KR20160110427A - 기능화된 벤조피란 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 대체로 항암제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 선택된 벤조피란 화합물, 이의 제조, 그리고 암을 치료하고 암 재발의 발생률 또는 위험을 감소시키기 위한 방법에 있어서 이의 용도에 관한 것이다.

Description

기능화된 벤조피란 화합물 및 이의 용도{FUNCTIONALISED BENZOPYRAN COMPOUNDS AND USE THEREOF}
본 발명은 대체로 항암제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 선택된 벤조피란 화합물, 이의 제조, 그리고 암을 치료하고 암 재발의 발생률 또는 위험을 감소시키기 위한 방법에 있어서 이의 용도에 관한 것이다.
암은 전 세계에서 매년 수많은 사람들을 사망에 이르게 한다. 다양한 암의 치료 또는 예방에 있어서 중요한 돌파구가 이루어졌다. 예를 들어, 유방암은 다양한 수술 기법뿐 아니라 조기 스크리닝 프로그램이 시행된다. 그러나, 이들은 종종 육체적으로 정서적으로 약화시키는 것으로 판명된다. 더욱이, 수술 및 후속되는 화학요법을 받는 환자들은 종종 재발을 경험한다. 최근의 연구에서는 암 줄기세포(cancer stem cell, CSC) 가설을 유도하는 암세포의 이종 종양형성 가능성이 나타났다. 간단히 말해서, 이 가설은 종양 내 세포의 단지 일부만이 무제한 증식 가능성을 포함하는 줄기세포 유사 특성을 갖는다고 적시한다.
문헌에서의 추가 증거는 종양이 단순히 동종의 단일 계통 종양 세포의 무리라기보다는 계층적 세포 조직을 갖는 복잡한 이종 기관-유사 시스템이라는 개념을 지지한다. 개시자 종양 세포는 부동의 만능 줄기세포로부터 위탁 전구 세포까지, 완전 분화된 노화 후손 세포까지, 분화의 다양한 수준에서 다양한 자손을 발생시키는 능력을 보유한다. 이러한 방식으로, 종양 세포 집단은 그 자체가 이종으로, 종양에 또한 존재하는 면역, 기질, 및 혈관 세포에 의해 제공되는 다양한 구조를 덧붙인다. 이러한 "암 기관(cancer organ)" 또는 종양 내의 세포 일부는 지속적 증식의 잠재력을 갖는다. 따라서, 이들 종양 세포의 계통 발생학은, 분화하는 자손을 발생시키는 능력을 종종 소유하면서 자기-재생 능력을 보유하는 세포 집단의 존재를 제시한다. 그러므로, 암 줄기세포는 종양을 포함하는 암세포의 이종 계통을 야기하는 능력 및 자기-재생 능력을 소유하는 종양 내의 세포로서 정의된다. 사실 실험실적 증거에서는, 단리된 난소, 뇌, 대장, 유방, 전립선 또는 췌장의 암 줄기세포-유사 세포를 면역손상된 마우스에 주입하여 원래의 종양과 동일한 표현형이고 줄기세포-유사 세포 및 비-줄기세포-유사 세포 둘 다를 포함하는 종양의 형성을 야기한 것이 확인된다. 따라서, 두 가지 별개의 집단: 질환을 표현형으로 특징짓는 종양의 대부분을 형성하는 제한된 증식 능력을 갖는 비교적 잘-분화된 서브셋, 그리고 두 번째로, 클론원성 CSC를 포함하는 더 작고, 덜 분화된 서브셋이 존재한다. 중요하게는, CSC는 암 치료에 현재 사용되는 많은 약물을 포함하는 독성 손상에서 생존하게 함으로써 수명 및 전이 가능성에 기여하는 추가적인 성질인 다중-약물 내성을 나타낸다. 따라서, 줄기세포 집단의 자기-재생 능력을 특이적으로 표적화하고, 이에 의해 통상적인 치료법에 대한 내성의 결과로서의 종양 재발의 근원을 없애는 치료법에 대한 개발 요구가 존재한다.
급성 골수성 백혈병(CD34-양성/CD38-음성), 유방암(CD44-양성/CD24-음성/-저/Lin음성), 전립선암(CD44-양성/_2_1-고/CD133-양성) 및 뇌종양(CD133-양성/네스틴양성)을 포함하는 다른 악성 종양에 대하여 기술된 추정 상의 CSC 표지는 이들의 정상적인 조직 대응부의 원래 상태로 발현되는 것을 반영하였다. 최근의 증거는 CD44+ 난소암 세포 역시 면역손상된 마우스에서 종양을 형성하는 능력을 소유하는 것을 확인한다. 다른 CSC 표현형과 같이, 난소암 줄기세포는 서서히 성장하고, 화학내성이고, 작은 집단의 CD44+ve 세포와 함께 종양의 대부분을 형성하는 CD44-ve 세포가 주로 존재한다는 점에서 원래의 종양과 표현형에서 동일한 종양을 면역 손상된 마우스에서 형성한다.
초기에 치료적 반응을 유도하는 방사선 양식 및 화학요법의 사용에도 불구하고 많은 진행된 암이 재발한다. 예를 들어, 교아종의 방사선 조사는 유의미한 방사선 반응을 유도할 수 있지만, 이들 종양은 변함 없이 재발하고 환자의 사망을 유도한다. 종종, 교아종은 결절성 패턴으로 재발하여, 방사선 요법을 포함하는 통상적인 세포독성 치료법에 저항하여 질환의 재발을 야기할 수 있는 재발성 종양 세포의 클론성 또는 다클론성 근원을 제시한다. 더욱이, 재발성 종양은 또한 조직학적 및 세포유전학적 차이뿐 아니라 CSC 및 비-CSC 둘 다의 존재와 관련하여 종양 세포 집단 내의 이종성을 입증한다. 이는 원래의 종양을 구성하는 CSC가 종양의 대부분이 절제 또는 화학방사선 요법에 의해 제거된 후에도 재발 종양을 재구성하도록 치료적 간섭에 저항할 수 있어, CSC가 치료-후 종양 재발의 근원이라는 개념을 제시한다. CSC를 공격하는 고유의 표적화된 물질의 개발을 유도하는 치료적 전략으로의 전환이 암 치료를 증진시키고 많은 환자의 생존을 연장시킬 수 있다.
본 발명자들은 놀랍게도 벤조피란 화합물의 선택이 CSC 뿐만 아니라 비-CSC에도 강력한 생물학적 효과를 발휘할 수 있음을 발견하였다. 이러한 화합물은 암을 치료하고 암 재발의 발생률 또는 위험을 감소시키기 위한 대안적인 화학요법 전략을 제공한다.
제1 양태에서 본 발명은 일반 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 유도체, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00001
여기에서:
R1은 H 및 C1-C6 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고,
R2는 OH 및 C1-C6 알콕시로 구성되는 그룹으로부터 선택되고,
R3는 H, C1-C6 알킬 및 할로로 구성되는 그룹으로부터 선택되고,
R10 내지 R12는 독립적으로 OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로로 구성되는 그룹으로부터 선택되고,
R13은 OH, C1-C6 알콕시, NH2, NHMe, NHEt, N(Me)2 및 N(Et)2로 구성되는 그룹으로부터 선택되고,
R14 및 R15은 독립적으로 H, OH, C1-C6 알킬 및 할로로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나, 또는
R13과 R14 및 R15 중 하나는 함께 다음 구조를 형성한다:
Figure pct00002
.
제2 양태에서 본 발명은 제1 양태에 따른 구조식 (I)의 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
제3 양태에서 본 발명은 필요로 하는 대상에서 암의 치료 방법을 제공하는데, 이 방법은 치료적으로 유효한 양의 제1 양태에 따른 구조식 (I)의 화합물 또는 제2 양태의 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
이 방법은 다른 화학요법제의 투여를 추가로 포함할 수 있다.
암은 재발된 암일 수 있다.
암은 하나 이상의 화학요법제에 내성일 수 있다.
암은 췌장암, 대장암, 흑색종, 전립선암, 뇌종양(소아 및 성인 뇌종양 포함), 난소암, 유방암, 폐암, 간암, 자궁암, 신경아세포종, 중피종, 악성 복수 또는 복막암일 수 있다.
제4 양태에서 본 발명은 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 제1 양태에 따른 구조식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
이 약제는 다른 화학요법제를 추가로 포함할 수 있거나, 이와 함께 투여될 수 있다.
제5 양태에서 본 발명은 암의 치료에서의 사용을 위한 제1 양태에 따른 구조식 (I)의 화합물을 제공한다.
제6 양태에서 본 발명은 암 재발의 위험이 있는 것으로 간주되는 대상에서 암 재발의 발생률 또는 위험을 감소시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 유효량의 제1 양태에 따른 구조식 (I)의 화합물 또는 제2 양태의 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
대상은 암에 차도가 있는 대상일 수 있다. 대상은 난소암, 뇌종양 또는 하나 이상의 위에 열거된 것과 같은 다른 암으로부터 차도가 있는 대상일 수 있다.
제7 양태에서 본 발명은 암 재발의 위험이 있는 것으로 간주되는 대상에서 암 재발의 발생률 또는 위험을 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서 제1 양태에 따른 구조식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
제8 양태에서 본 발명은 암 재발의 위험이 있는 것으로 간주되는 대상에서 암 재발의 발생률 또는 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한 제1 양태에 따른 구조식 (I)의 화합물을 제공한다.
제9 양태에서 본 발명은 암 줄기세포에서 세포자멸(apoptosis)을 유도하거나 암 줄기세포의 증식을 저해하기 위한 방법을 제공하는데, 이 방법은 암 줄기세포를 유효량의 제1 양태에 따른 구조식 (I)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
암 줄기세포는 난소암 줄기세포 또는 뇌종양 줄기세포일 수 있다.
제10 양태에서 본 발명은 암 줄기세포에서 세포자멸을 유도하거나 암 줄기세포의 증식을 저해하기 위한 약제의 제조에 있어서 제1 양태에 따른 구조식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
제11 양태에서 본 발명은 암 줄기세포에 의해 야기되는 대상에서의 질환을 치료하기 위한 방법을 제공하는데, 이 방법은 치료적으로 유효한 양의 제1 양태에 따른 구조식 (I)의 화합물 또는 제2 양태의 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
이 질환은 암일 수 있다. 암은 전이성 암일 수 있다. 암 줄기세포는 난소암 줄기세포 또는 뇌종양 줄기세포일 수 있다.
제12 양태에서 본 발명은 암 줄기세포에 의해 야기되는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 제1 양태에 따른 구조식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
제13 양태에서 본 발명은 암 줄기세포에 의해 야기되는 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 제1 양태에 따른 구조식 (I)의 화합물을 제공한다.
제14 양태에서 본 발명은 다음 단계를 포함하는 구조식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
(a) 구조식 (II)의 화합물을 환원시켜 구조식 (III)의 화합물을 생산하고:
Figure pct00003
여기에서, 구조식 (II)의 화합물에서 R1, R3, 및 R10 내지 R15는 제1 양태에서 정의되는 바와 같고, R2는 OAc 또는 제1 양태에서 정의되는 바와 같고, 구조식 (III)의 화합물에서 R1 내지 R3 및 R10 내지 R15는 제1 양태에서 정의되는 바와 같고, 그리고
(b) 구조식 (III)의 화합물을 수소화하여 구조식 (I)의 화합물을 생산하는데,
Figure pct00004
여기에서, R1 내지 R3, 및 R10 내지 R15는 제1 양태에서 정의되는 바와 같다.
단계 (a)는 구조식 (II)의 화합물을 보란 시약, 예를 들어 보란 디메틸설파이드 복합체, 데크보란, 9-BBN 또는 보란 테트라하이드로푸란 복합체와 반응시키는 것에 의해 실시될 수 있다.
단계 (b)는 구조식 (III)의 화합물을 수소 분위기 하에서 불균질 금속 촉매와 반응시키는 것에 의해 실시될 수 있다.
하나의 구현예에서 이 방법은 다음 단계를 추가로 포함할 수 있다:
(c) 구조식 (IV)의 화합물을 구조식 (V)의 화합물과 반응시켜 구조식 (II)의 화합물을 생산하는데,
Figure pct00005
여기에서, 구조식 (II)의 화합물에서 R1, R3, 및 R10 내지 R15는 제1 양태에서 정의되는 바와 같고, R2는 OAc 또는 제1 양태에서 정의되는 바와 같고, 구조식 (IV)의 화합물에서 R1 내지 R3 및 R13 내지 R15는 제1 양태에서 정의되는 바와 같고, 구조식 (V)의 화합물에서 R10 내지 R12는 제1 양태에서 정의되는 바와 같다.
단계 (c)는 염기의 존재 중에 실시될 수 있다.
다른 구현예에서 이 방법은 다음 단계를 추가로 포함할 수 있다:
(d) 구조식 (VI)의 화합물을 구조식 (VII)의 화합물과 반응시켜 구조식 (IV)의 화합물을 생산하는데,
Figure pct00006
여기에서, R1 내지 R3, 및 R13 내지 R15는 제1 양태에서 정의된 바와 같다.
단계 (d)는 옥시염화인 및 염화아연의 존재 중에서 화합물 (VI) 및 (VII)을 결합시키는 것에 의해 실시될 수 있다. 대안적인 구현예에서 단계 (d)는 화합물 (VII)를 염화티오닐과 반응시킨 다음에 염화알루미늄 및 화합물 (VI)과 반응시키는 것에 의해 실시될 수 있다.
정의
다음은 본 발명의 설명을 이해하는 데 도움이 될 수 있는 일부 정의이다. 이들은 일반적인 정의로서 의도되고 결코 본 발명의 범위를 이들 용어만으로 제한하여서는 안되고 다음 설명의 더 나은 이해를 위해 제시된다.
본 명세서 전체에 걸쳐, 문맥에서 달리 요구하지 않는 한, 단어 "포함하다(comprise)", 또는 "포함하다(comprises)"나 "포함하는(comprising)"과 같은 변형은 언급된 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소, 정수 또는 단계의 그룹을 포함하지만, 임의의 다른 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소, 정수 또는 단계의 그룹의 배제는 아님을 시사하는 것으로 이해될 것이다.
용어 "a" 및 "an"은 본원에서 문법 목적의 관사의 하나 또는 하나보다 많은 것(즉, 적어도 하나)을 말한다. 예로서, "요소(an element)"는 하나의 요소 또는 하나보다 많은 요소를 의미한다.
본 명세서의 문맥에서 용어 "알킬"은 열거된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 1가의 포화된 탄화수소 그룹을 의미하도록 이해된다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 이소프로필, 1-부틸, 2-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 아밀, 1,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 4-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 1,2,2-트리메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, 헵틸, 1-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 4,4-디메틸펜틸, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,4-디메틸펜틸, 1,2,3-트리메틸부틸, 1,1,2-트리메틸부틸, 1,1,3-트리메틸부틸, 5-메틸헵틸, 1-메틸헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서의 문맥에서 용어 "알콕시"는 알킬이 본원에 정의된 바와 같은 O-알킬 그룹을 의미하도록 이해된다. 알콕시 그룹의 예로는 메톡시,에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, sec-부톡시 및 tert-부톡시가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서의 문맥에서 용어 "전구약물(prodrug)"은 생체내 대사적 수단(예를 들어, 가수분해, 환원 또는 산화)에 의해 구조식 (I)의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 하이드록시 그룹을 갖는 구조식 (I)의 화합물의 에스테르 전구약물은 모체 분자로 생체내 가수분해될 수 있다. 적절한 에스테르는, 예를 들어 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트 및 말리에이트이다.
본 명세서의 문맥에서 용어 "유효량"은 비-독성이지만 명시된 효과를 제공하기에 충분한 활성 화합물의 양을 포함한다. 암 재발과 관련하여 사용될 때 "유효량"은 개인의 암 재발 경험의 발생률 또는 위험을 감소시키기 위해 요구되는 구조식 (I)의 화합물의 양을 의미한다. 해당 분야의 당업자는 요구되는 화합물의 정확한 양이 많은 인자에 기초하여 변할 것이고, 따라서 정확한 "유효량"을 명시하는 것은 불가능하다는 것을 인정할 것이다. 그러나, 임의의 주어진 경우에 적절한 "유효량"은 해당 분야의 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서의 문맥에서 용어 "치료적으로 유효한 양"은 비-독성이지만 요망되는 치료적 효과를 제공하기에 충분한 활성 화합물의 양을 포함한다. 해당 분야의 당업자는 요구되는 화합물의 정확한 양이 많은 인자에 기초하여 변할 것이고 따라서 정확한 "치료적으로 유효한 양"을 명시하는 것은 불가능하다는 것을 인정할 것이다. 그러나, 임의의 주어진 경우에 적절한 "치료적으로 유효한 양"은 해당 분야의 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서의 문맥에서 용어 "치료하는", "치료", "예방하는" 및 "예방"은 어떤 방법이든 암 또는 이의 증상을 교정, 암의 형성을 방지, 또는 달리 암 또는 다른 원치 않는 증상의 진행을 방지, 저해, 지연 또는 역전시키는 임의의 모든 사용을 말한다. 따라서, 용어 "치료하는", "치료", "예방하는" 및 "예방" 등은 이들의 가장 넓은 맥락으로 고려될 것이다. 예를 들어, 치료는 반드시 대상이 완전한 회복까지 치료되는 것을 시사하는 것은 아니다.
본 명세서의 문맥에서 용어 "대상"은 인간 및 또한 비-인간 동물을 포함한다. 이와 같이, 인간에서 암의 치료에 유용한 것에 더하여, 본 발명의 화합물은 또한 비-인간 동물, 예를 들어 반려 동물 및 사육 동물과 같은 포유류에서 암의 치료에 있어서의 용도가 발견된다. 반려 동물 및 사육 동물의 비-제한적 예는 개, 고양이, 말, 소, 양 및 돼지를 포함한다. 바람직하게는, 대상은 인간이다.
본 명세서의 문맥에서 용어 "재발(recurrence)"은 암과 관련될 경우 암의 세포 및/또는 암의 종양이 이전에 성공적으로 치료된 후 암의 세포 및/또는 암의 종양의 복귀를 의미하는 것으로 이해된다.
본 명세서의 문맥에서 용어 "투여하는 것", 그리고 "투여하다" 및 "투여"를 포함하는 이 용어의 변형은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 임의의 적절한 수단에 의해 유기체로 접촉, 적용, 전달 또는 제공하는 것을 포함한다.
도 1: 두 가지 상이한 GBM 환자-유래의 외식편; GBM14-CHA(다이아몬드) 및 ODA14-RAV(사각형)에 대한 화합물 2의 활성 차이.
도 2: GBM14 GBM 환자-유래의 외식편에 대한 화합물 2 및 이의 정제된 거울상이성질체의 활성 차이.
도 3: 융합(A, B) 및 세포 손상(C, D) 이미징을 사용한 OCSC-2 세포에 대한 화합물 2의 효능 분석. IC50은 시간에 대한 형광 강도 및 융합에서의 AUC 플롯으로부터 계산되었다. IC50 계산은 72 시간 배양 후에 시행되었다.
도 4: 융합을 사용한 OCSC-2 세포에 대한 화합물 2의 효능 분석. IC50 계산은 72 시간 배양 후에 시행되었다. GAD 305는 본원에서 화합물 9이고 GAD 310은 본원에서 화합물 13이다.
도 5: A172(신경교종)(A 및 B) 및 OVCAR-3(난소암)(C 및 D) 세포주에 대한 화합물 2의 라세미체(A, C) 및 이의 유토머(eutomer)(B, D)의 평가.
도 6: 난소암 줄기세포의 증식을 지연시키는 화합물 2의 능력.
도 7: 대조군 72 시간(A)과 비교하여 1 μg/mL의 화합물 2로 24 시간(B) 및 48 시간(C) 넘게 처리된 OCSC2 세포의 현미경 평가.
도 8: 대조군(A)과 비교하여 1 μg/mL의 화합물 2로 48 시간(B) 넘게 처리된 GFP-표지 OCSC-2 줄기세포 및 mCherry-표지 OCC2 공동-배양의 형광 현미경.
도 9: 화합물 2는 난소암 줄기세포 타원체를 파괴한다. OCSC-2 타원체는 표준 방법론을 사용하여 형성되었고 증가하는 농도의 화합물 2에 24 시간 넘게 노출되었다. A, 대조군; B, 0.1 ㎍/mL - 24 시간; C, 1 ㎍/mL - 24 시간. 타원체 구조는 현미경으로 평가되었다.
도 10: 30% Captisol® 제형으로 전달되는 1 mg/kg의 화합물 2, 6, 9 및 13(이는 31로 표시됨)의 PK 프로파일.
도 11: GBM 측면 모델(U87MG)에 대한 화합물 9 유토머의 생체내 효능. 앞서 기술한 U87 측면 모델을 사용하여, 코코아-버터 좌제 기재로 제형화하여 매일 100 mg/kg 투여하는 처치군(화합물 9 유토머) - 및 좌제 대조군의 두 그룹으로 마우스를 나누었다(대조군은 n = 10, 화합물 9는 n = 4). 마우스를 매일 관찰하고, 3 일마다 체중을 재고 처치 12 일 후에 안락사시켰다. 처치의 종결시, 종양을 절제하고 무게를 쟀다. 화합물 9는 좌제 제형으로 매일 100 mg/kg 투여된 한편, 대조 동물은 좌제 제형만이 투여되었다. 처치의 정도(12 일)에서의 종양 성장 곡선(평균±SEM)은 유의미하게 상이하였다(P 값 나타냄). 종양 중량(중앙값 및 사분위수) 역시 유의미하게 감소되었다((P 값은 위의 그래프에 나타냄)
도 12: 난소암 동물 모델에서 화합물 2 유토머의 생체내 효능. 동물들을 OCSC1-F2 m-Cherry 세포로 접종한 다음 접종-후 4 일에 Captisol® 제형화된 화합물 2 유토머를 두 가지 상이한 요법(100 mg/kg, i.p., qd, 50 mg/kg, i.p.)을 사용하여 투여하고 효능을 대조군과 비교하였다. 평균 종양 형광 강도(종양은 Vivo FX 이미징 시스템, ROI을 사용하여 가시화하였다) ●, Captisol® 대조군; ■, 화합물 2 유토머(50 mg/kg i.p. 매일); ▲, 화합물 2 유토머(100 mg/kg i.p. 매일); B, 평균 말기 종양 부담은 대조군 및 Captisol® 제형화된 화합물 2 유토머 처치된 동물 둘 다로부터 모든 종양을 제거하고 중량을 재는 것에 의해 평가하였다, *, p < 0.02; **, p < 0.0001; 각각의 대조군에 대하여.
본 발명은 일반 구조식 (I)의 선택된 벤조피란 화합물, 이러한 화합물의 제조, 그리고 암을 치료하고 암 재발의 발생률을 감소시키는 데 있어서 이들의 용도에 관한 것이다. 본원에 개시되는 화합물은 US2012/0251630 및 WO2012/061409에 대한 선택 발명에 해당한다.
제1 양태에서 본 발명은 일반 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 유도체, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00007
여기에서:
R1은 H 및 C1-C6 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고,
R2는 OH 및 C1-C6 알콕시로 구성되는 그룹으로부터 선택되고,
R3는 H, C1-C6 알킬 및 할로로 구성되는 그룹으로부터 선택되고,
R10 내지 R12는 독립적으로 OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로로 구성되는 그룹으로부터 선택되고,
R13은 OH, C1-C6 알콕시, NH2, NHMe, NHEt, N(Me)2 및 N(Et)2로 구성되는 그룹으로부터 선택되고,
R14 및 R15은 독립적으로 H, OH, C1-C6 알킬 및 할로로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나, 또는
R13과 R14 및 R15 중 하나는 함께 다음 구조를 형성한다:
Figure pct00008
.
하나의 구현예에서 R1은 H 및 C1-C3 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서 R2는 OH 또는 OMe이다. 추가의 구현예에서 R2는 OH이다.
또 다른 구현예에서 R3는 H, C1-C3 알킬 및 할로로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 추가의 구현예에서 R3는 H, C1-C3 알킬, F 및 Cl로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
다른 추가의 구현예에서 R10은 OH, OMe 및 할로로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 다른 구현예에서 R10은 OH, OMe, F 및 Cl로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서 R10은 OH, OMe 및 F로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
추가의 구현예에서 R11 및 R12는 독립적으로 OH, OMe, C1-C4 알킬 및 F로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서 R11 및 R12는 독립적으로 OH, OMe, 메틸, tert-부틸 및 F로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 다른 추가의 구현예에서 R11 및 R12는 독립적으로 OMe, 메틸, tert-부틸 및 F로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서 R11 및 R12는 독립적으로 OH, OMe, tert-부틸 및 F로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 다른 추가의 구현예에서 R11 및 R12는 독립적으로 OMe, tert-부틸 및 F로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서 R13은 OH, OMe, NH2, NHEt 및 N(Et)2로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
추가의 구현예에서 R14 및 R15는 독립적으로 H, F, Cl 및 메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
다른 추가의 구현예에서 R13과 R14 및 R15 중 하나는 다음 구조를 형성한다:
Figure pct00009
.
하나의 구현예에서 구조식 (I)의 화합물은 다음 구조를 갖는다.
Figure pct00010
여기에서, R1, R3 및 R10 내지 R15는 위에 정의되는 바와 같다.
하나의 구현예에서 R1은 H 및 C1-C6 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 다른 구현예에서 R1은 H 및 C1-C3 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
추가의 구현예에서 R3는 H, C1-C6 알킬 및 할로로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 추가의 구현예에서 R3는 H, C1-C3 알킬, F 및 Cl로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서 R10은 OH, OMe 및 할로로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 다른 추가의 구현예에서 R10은 OH, OMe, F 및 Cl로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 다른 구현예에서 R10은 OH, OMe 및 F로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
다른 추가의 구현예에서 R11은 tert-부틸, OMe, 메틸 및 할로로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서 R11은 tert-부틸, OMe, 메틸, F 및 Cl로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, R11은 tert-부틸, OMe, 메틸 및 F로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
추가의 구현예에서 R12는 OMe, tert-부틸, 메틸 및 할로로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서 R12는 OMe, tert-부틸, 메틸, F 및 Cl로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 다른 추가의 구현예에서 R12는 OMe, 메틸, tert-부틸 및 F로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
다른 추가의 구현예에서 R11은 tert-부틸, OMe, 및 할로로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서 R11은 tert-부틸, OMe, F 및 Cl로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, R11은 tert-부틸, OMe 및 F로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
추가의 구현예에서 R12는 OMe, tert-부틸 및 할로로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서 R12는 OMe, tert-부틸, F 및 Cl로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 다른 추가의 구현예에서 R12는 OMe, tert-부틸 및 F로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서 R13은 OH, OMe, NH2, NHEt 및 NEt2로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서 R14 및 R15는 독립적으로 H, 할로 및 메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 다른 구현예에서 R14 및 R15는 독립적으로 H, F, Cl 및 메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
다른 추가의 구현예에서 R13과 R14 및 R15 중 하나는 다음 구조를 형성한다:
Figure pct00011
.
하나의 구현예에서, R1은 H 및 C1-C3 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, R3는 H, C1-C3 알킬, F 및 Cl로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, R10은 OMe, OH 및 F로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, R11 및 R12는 독립적으로 tert-부틸, 메틸, OMe 및 F로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, R13은 OMe 및 OH로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 그리고 R14 및 R15는 독립적으로 H, F, Cl 및 메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, R1은 H 및 C1-C3 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, R3는 H, C1-C3 알킬, F 및 Cl로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, R10은 OMe, OH 및 F로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, R11 및 R12는 독립적으로 tert-부틸, 메틸, OMe 및 F로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, R13은 OMe 및 OH로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 그리고 R14 및 R15는 독립적으로 H, F, Cl 및 메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R13과 R14 및 R15 중 하나는 다음 구조를 형성한다:
Figure pct00012
.
추가의 구현예에서, R1 및 R3는 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, R10은 OMe, OH 및 F로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, R11 및 R12는 독립적으로 tert-부틸, 메틸, OMe 및 F로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, R13은 OMe 및 OH로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 그리고 R14 및 R15는 독립적으로 H, F 및 메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 이 구현예에서 R15는 R13에 대하여 오르토 또는 메타일 수 있다.
다른 구현예에서, R1 및 R3는 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, R10은 OMe, OH 및 F로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, R11 및 R12는 독립적으로 tert-부틸, 메틸, OMe 및 F로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, R13은 OMe 및 OH로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 그리고 R14 및 R15는 독립적으로 H, F 및 메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R13과 R14 및 R15 중 하나는 다음 구조를 형성한다:
Figure pct00013
.
하나의 구현예에서, R1 및 R3는 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, R10은 OMe, OH 및 F로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, R11 및 R12는 독립적으로 tert-부틸, OMe 및 F로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, R13은 OMe 및 OH로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 그리고 R14 및 R15는 독립적으로 H, F 및 메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 이 구현예에서 R15는 R13에 대하여 오르토일 수 있다.
다른 구현예에서, R1 및 R3는 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, R10은 OMe, OH 및 F로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, R11 및 R12는 독립적으로 tert-부틸, OMe 및 F로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, R13은 OMe 및 OH로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 그리고 R14 및 R15는 독립적으로 H, F 및 메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R13과 R14 및 R15 중 하나는 다음 구조를 형성한다:
Figure pct00014
.
하나의 구현예에서, R1은 H 및 C1-C3 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, R3는 H, C1-C3 알킬, F 및 Cl로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, R10은 OMe, OH 및 F로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, R11 및 R12는 독립적으로 tert-부틸, 메틸, OMe 및 F로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, R13은 OMe, OH, NH2, NHEt 및 NEt2로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 그리고 R14 및 R15는 독립적으로 H, F, Cl 및 메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, R1은 H 및 C1-C3 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, R3는 H, C1-C3 알킬, F 및 Cl로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, R10은 OMe, OH 및 F로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, R11 및 R12는 독립적으로 tert-부틸, 메틸, OMe 및 F로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, R13은 OMe, OH, NH2, NHEt 및 NEt2로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 그리고 R14 및 R15는 독립적으로 H, F, Cl 및 메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R13와 R14 및 R15 중 하나는 다음 구조를 형성한다:
Figure pct00015
.
구조식 (I)에 따른 예시적인 화합물은 다음을 포함한다:
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
하나의 구현예에서 구조식 (I)의 화합물은, 화합물 1 내지 14, 16, 18-22, 24 및 32-41로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 다른 구현예에서 구조식 (I)의 화합물은, 화합물 1 내지 14, 16, 18-22, 24 및 32-40으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 다른 구현예에서 구조식 (I)의 화합물은, 화합물 1 내지 14, 16, 18-22, 24 및 32-35로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 다른 구현예에서 구조식 (I)의 화합물은, 화합물 1 내지 14, 16, 18-22, 24 및 32-36으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 다른 구현예에서 구조식 (I)의 화합물은, 화합물 2, 6, 9, 13, 16, 18-22, 24 및 32-41로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 다른 구현예에서 구조식 (I)의 화합물은, 화합물 2, 6, 9, 13, 16, 18-22, 24 및 32-40으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 추가의 구현예에서 구조식 (I)의 화합물은, 화합물 2, 6, 9, 13, 16, 18-22, 24 및 32-36으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 추가의 구현예에서 구조식 (I)의 화합물은, 화합물 2, 6, 9, 13, 16, 18-22, 24 및 32-35로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 추가의 구현예에서 구조식 (I)의 화합물은, 화합물 33 및 36 내지 41로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 추가의 구현예에서 구조식 (I)의 화합물은, 화합물 33, 36, 37 및 39로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 다른 구현예에서 구조식 (I)의 화합물은, 화합물 2, 9 및 36으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 다른 구현예에서 구조식 (I)의 화합물은, 화합물 2, 9, 20, 33 및 36으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 다른 구현예에서 구조식 (I)의 화합물은, 화합물 2, 9, 33 및 36으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 다른 구현예에서 구조식 (I)의 화합물은, 화합물 2, 6, 9, 13 및 36 내지 41로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 다른 구현예에서 구조식 (I)의 화합물은, 화합물 2, 6, 9, 13 및 36 내지 40으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 다른 구현예에서 구조식 (I)의 화합물은, 화합물 2, 6, 9, 13, 36, 37 및 39로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 다른 구현예에서 구조식 (I)의 화합물은, 화합물 2이다. 다른 구현예에서 구조식 (I)의 화합물은, 화합물 9이다. 다른 구현예에서 구조식 (I)의 화합물은, 화합물 36이다. 대안적인 구현예에서 구조식 (I)의 화합물은, 하나 이상의 화합물 1 내지 41의 임의의 조합일 수 있다.
구조식 (I)의 화합물은 적어도 2 개의 키랄 중심을 포함한다. 본 발명은 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 뿐만 아니라 임의 비율의 이의 혼합물을 포함한다. 본 발명은 또한 단리된 거울상이성질체 또는 거울성이성질체의 쌍까지 확장된다. 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 분리하는 방법은 해당 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. 일부 구현예에서 구조식 (I)의 화합물은 라세미 혼합물이다. 다른 구현예에서 구조식 (I)의 화합물은 광학적으로 순수한 형태로 존재한다.
구조식 (I)의 화합물에서 헤테로환 고리에 부착된 페닐 치환기는 서로에 대하여 시스 또는 트랜스일 수 있음이 해당 분야의 당업자에 의해 또한 인식될 것이다. 바람직하게는, 구조식 (I)의 화합물에서 이들 치환기는 서로에 대하여 시스일 것이다. 대안으로서, 구조식 (I)의 화합물에서 이들 치환기는 서로에 대하여 트랜스일 수 있다.
일부 구현예에서 화합물 1 내지 41을 포함하는 구조식 (I)의 화합물은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00020
다른 구현예에서 화합물 1 내지 41을 포함하는 구조식 (I)의 화합물은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00021
구조식 (I)의 화합물은 또한 수화물 및 용매화물을 포함하는 것으로 이해된다. 용매화물은 구조식 (I)의 화합물과 용매의 분자의 결합에 의해 형성되는 복합체이다. 고체인 구조식 (I)의 화합물의 경우, 이러한 화합물은 상이한 결정 또는 다형으로 존재할 수 있음이 해당 분야의 당업자에 의해 이해될 것이고, 이들 모두는 본 발명의 범위 내인 것으로 의도된다.
구조식 (I)의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태일 수 있다. 이러한 염은 해당 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. S. M. Berge 등은 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1-19에서 약제학적으로 허용 가능한 염을 구체적으로 기술한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 구조식 (I)의 화합물의 최종 단리 및 정제 중 원위치에서 제조되거나, 또는 유리 염기 화합물을 적절한 유기산과 반응시킴으로써 별개로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 적절한 산 부가염은 무기산으로부터, 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기산의 예는 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 카본산, 황산, 및 인산이다. 적절한 유기산은 지방족, 지환족, 방향족, 헤테로환 카복실산 및 설폰산 계열의 유기산으로부터 선택될 수 있고, 이의 예로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산, 말산, 주석산, 구연산, 아스코르빈산, 글루쿠론산, 푸마르산, 말레산, 피루브산, 알킬 설폰산, 아릴설폰산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 살리실산, p-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 암본산, 파모산, 판토텐산, 설파닐산, 사이클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알긴산, β-하이드록시부티르산, 갈락타르산, 및 갈락투론산이다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 적절한 염기 부가염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄, 및 아연으로부터 만들어지는 금속염, 및 콜린, 디에탄올아민, 모르폴린과 같은 유기 염기로부터 만들어지는 유기염을 포함한다. 대안으로서, 유기염은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 프로카인, 암모늄염, 테트라메틸암모늄염과 같은 4급 염, 글리신 및 아르기닌과의 염과 같은 아미노산 부가염으로부터 만들어질 수 있다.
구조식 (I)의 화합물은 또한 구조식 (I)의 화합물을 제공하도록 생체내 절단될 수 있는 생리적으로 절단 가능한 이탈기를 갖는 모든 유도체를 포함한다. 적절한 이탈기는 아실, 인산염, 황산염, 설폰산염을 포함하고, 바람직하게는 모노-, 디- 및 퍼-아실 옥시-치환된 화합물로, 여기에서 하나 이상의 펜던트 하이드록시 그룹은 아실기, 바람직하게는 아세틸기에 의해 보호된다. 전형적으로, 아실옥시 치환된 화합물은 상응하는 하이드록시-치환된 화합물로 용이하게 절단 가능하다.
구조식 (I)의 대표적인 화합물은 아래 기술되는 바와 같이 합성될 수 있다.
합성의 제1 단계에서는, 반응식 1에 따라 적절하게 기능화된 페놀 (VI)과 적절하게 기능화된 벤조산 (VII)으로부터 벤조페논 중간체 (IV)가 제조된다.
Figure pct00022
반응식 1: 벤조페논 중간체의 제조
화합물 (VII)의 페닐 환에서 치환기 R14 및 R15의 상대적 위치는 제조되는 화합물 (I)의 4-페닐 환에서 요구되는 치환 패턴에 기초하여 선택될 수 있다. 적절하거나 필요한 곳에, 보호기가 이용될 수 있다. 표준적인 보호기는 해당 분야의 당업자에게 알려져 있고, 예를 들어 Theodora Greene 및 Peter Wuts의 'Protective Groups in Organic Synthesis'(Third edition, 1999, John Wiley and Sons)에 기술된 것을 포함한다.
전형적으로, 반응식 1에 나타낸 반응에서, 페놀 화합물 (VI)과 벤조산 화합물 (VII)은 아실화 조건 하에서 반응한다. 예를 들어, Indian Journal of Chemistry, 1971, 619-62에 기술된 하나의 방법에서, 페놀 화합물 (VI)과 벤조산 화합물 (VII)은 옥시염화인 및 염화아연과 결합될 수 있고 혼합물은 실질적으로 완료까지 진행하는 반응에 충분한 시간 동안 가열된다. 정확한 시간은 반응의 규모에 의존할 것이지만, 해당 분야의 당업자는 적절한 시간 및 온도 조건을 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 전형적인 반응에서, 시약은 약 70℃의 온도에서 약 1 내지 3 시간 동안 가열된다. 반응이 충분히 완료된 것으로 판단될 때 반응 혼합물을, 예를 들어, 얼음 위에 따라서 냉각시키고, 이후 벤조페논 중간체 (IV)를 해당 분야의 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 단리 및 정제할 수 있다.
대안적인 방법에서, 벤조산 화합물 (VII)은 환류 염화티오닐에서 약 2 내지 6 시간 동안, 다음에 적절한 유기 용매(예를 들어, 디클로로메탄) 중 촉매적 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하여 약 20 분 내지 1 시간 동안 교반될 수 있다. 잔류 염화티오닐을 제거한 후 혼합물을 통상적으로 냉각(예를 들어, 빙욕에서)한 다음 염화알루미늄 및 페놀 화합물 (VI)을 첨가하고 혼합물을 적절한 시간, 전형적으로 약 18 내지 36 시간 동안 서서히 실온까지 가온시키면서 교반한 다음, 환류로 약 2 내지 8 시간 동안 가열한다. 반응은 불활성 분위기 하에서 수행될 수 있다.
벤조페논 중간체 (IV)는 해당 분야의 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 정제할 수 있다. 예를 들어, 벤조페논 중간체 (IV)는 여과에 의해 수집하고, (예를 들어, 물로) 세척한 다음, 적절한 용매 시스템으로부터 재결정할 수 있다. 재결정 용매의 예로는 메탄올, 에탄올, 물 및 이의 혼합물이 포함된다. 대안으로서, 벤조페논 중간체 (IV)는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.
합성의 다음 단계는 기능화된 벤조피라논 (II)을 제공하기 위한 벤조페논 중간체 (IV)와 적절하게 기능화된 페닐카복실산 (V)의 반응을 포함한다(반응식 2 참조). 화합물 (V)의 페닐 환에서 치환기 R11 및 R12의 상대적 위치는 제조되는 구조식 (I)의 화합물의 3-페닐 환에서 요구되는 치환 패턴에 기초하여 선택될 수 있다. 적절하거나 필요한 곳에, 보호기가 이용될 수 있다.
Figure pct00023
반응식 2: 기능화된 벤조피라논의 제조
전형적으로, 반응식 2에 나타낸 축합 반응에서, 벤조페논 중간체 (IV)는 염기 및 무수 아세트산의 존재 중에 적절하게 기능화된 페닐아세트산 (V)와 반응한다. 전형적으로, 염기는 비-친핵성 염기, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸 아민(DIEA), N-메틸모르폴린 또는 트리에틸아민이다. 이 반응 동안 페닐 환에 존재하는 임의의 하이드록시 치환기는 상응하는 아세테이트로 전환될 수 있다. 반응은 전형적으로 반응이 실질적으로 완료된 것으로 판단될 때까지(예를 들어, TLC 또는 GC 분석에 의해) 임의 시간 동안 임의 온도로 가열하여 실시된다. 해당 분야의 당업자는 적절한 시간이 반응의 규모 및 이용되는 특정 시약에 의존할 것임을 인지할 것이다. 전형적으로, 모든 시약이 용액 중에 있도록 시약은 약 40-60℃(예를 들어, 약 50℃)로 약 20 내지 30 분 동안 가온된 다음, 130-150℃와 같은 더 높은 온도(예를 들어 약 135℃)로 약 6 내지 48 시간(예를 들어, 약 18 시간) 동안 가열될 수 있다. 기능화된 벤조피라논 (II)은 통상적인 수단, 예를 들어 용매 추출(예를 들어, 에틸아세테이트, 클로로포름 등과 같은 유기 용매를 사용한), 그리고 알칼리 수용액(예를 들어, 탄산나트륨, 또는 탄산수소나트륨 용액)으로 세척한 다음, 컬럼 크로마토그래피, 적절한 용매(예를 들어, 에탄올 또는 에탄올/물 혼합물)로부터 재결정 또는 적절한 용매(예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 이의 혼합물)로 습제하는 것과 같이, 해당 분야의 당업자에게 알려진 기술을 사용한 표준 정제로 단리될 수 있다.
합성의 다음 단계는 기능화된 크로멘 화합물 (III)을 제공하기 위한 기능화된 벤조피라논 (II)의 락톤의 환원을 포함한다(반응식 3 참조).
Figure pct00024
반응식 3. 기능화된 크로멘의 제조
전형적으로, 환원 반응은 피라논 환의 케톤 모이어티를 환원시킬 수 있는 적절한 환원제로 벤조피라논 (II)를 처리하는 것에 의해 실시된다. 바람직하게는, 환원제는 피라논 환의 케톤 모이어티를 선택적으로 환원시키지만 3,4 이중 결합은 환원시키지 않는다. 환원은 또한 페닐 환에 존재하는 임의의 아실화된 하이드록시 그룹을 탈보호시킬 수 있다. 적절한 환원제는 해당 분야의 당업자에게 알려져 있고, 예를 들어 보란 디메틸설파이드 복합체, 데크보란, 9-BBN 및 보란 테트라하이드로푸란 복합체와 같은 보란 시약을 포함한다. 일부 구현예에서 환원제는 보란 디메틸설파이드이다. 환원은 키랄 보조제의 사용에 의해 용이하게 될 수 있다. 예를 들어, 보란 디메틸설파이드는 키랄 옥사자보롤리딘 촉매를 사용한 비대칭 케톤 환원을 잘 받아들인다(Corey, E.J.; Helal, C. J. Angew . Chem . Int . Ed. 1998, 1986). 이 반응은 테트라하이드로푸란, 톨루엔 또는 클로로포름과 같은 유기 용매에서 실시될 수 있다. 이 반응은 실온 아래의 온도에서, 전형적으로 약 -10℃ 내지 약 10℃의 온도에서, 또는 약 -5℃ 내지 약 0℃에서, 또는 약 0℃에서, 약 15 분 내지 약 4 시간, 전형적으로 약 30 분 내지 약 2 시간 동안 불활성 분위기 하에서 수행될 수 있다. 환원 반응이 완료(또는 실질적으로 완료)된 것으로 판단될 때, 산물은 당업자에게 알려진 표준 방법을 사용하여 산성 후처리에 의해 단리된 다음 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술을 사용하여 정제될 수 있다.
전체 탈보호된 크로멘 화합물 (III)을 가지고, 합성의 최종 단계는 구조식 (I)의 화합물을 얻기 위한 크로멘 화합물 (III)의 올레핀의 촉매적 시스형 환원을 포함한다(반응식 4 참조).
Figure pct00025
반응식 4. 구조식 (I)의 화합물을 제공하기 위한 촉매적 환원
이중 결합의 환원은 해당 분야의 당업자에게 잘 알려진 시약 및 조건을 사용한 수소화에 의해 수행될 수 있다. 적절한 시약에는 수소 분위기의 존재 중 팔라듐 및 백금 촉매와 같은 이종 금속 촉매가 포함된다. 현재 바람직한 촉매는 Pd/C, Pd(OH)2/C, Pt/C, 라니 니켈, 윌킨슨 촉매(Wilkinsons catalyst) 및 Rh DIPAMP와 같은 키랄 Rh 촉매를 포함하는 Rh 촉매를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적절한 용매의 예는 메탄올 및 에탄올을 포함한다. 반응은 실온에서 수행될 수 있거나, 또는 반응 혼합물이 가열(예를 들어, 약 50 내지 60℃까지)될 수 있다. 대안으로서, 수소화 반응은 압력 하에서 수행될 수 있다. 해당 분야의 당업자는 표준 기술(예를 들어 TLC, GC-MS)을 사용하여 반응이 완료(또는, 실질적으로 완료)되는 때를 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 산물은 표준 기술(예를 들어, 크로마토그래피)을 사용하여 정제될 수 있다.
정제 후, 구조식 (I)의 화합물은 실질적으로 순수할 수 있다. 예를 들어, 구조식 (I)의 화합물은 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 순수한 형태로 단리될 수 있다.
구조식 (I)의 화합물은 라세미 혼합물로서 얻어질 수 있다. 거울상이성질체는 키랄 분할, 초임계 유체 크로마토그래피 및 거울상이성질체 선택적 합성을 포함하는, 해당 분야의 당업자에게 알려진 기술을 사용하여 단리될 수 있다. 각각의 거울상이성질체는 실질적으로 순수한 형태 또는 거울상이성질체 과잉(enantiomeric excess, ee)으로 단리될 수 있다. 예를 들어, 바람직한 구현예에서 하나의 거울상이성질체는 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 99% 보다 큰 거울상이성질체 과잉으로 단리될 수 있다.
본 발명자는 구조식 (I)의 화합물이 놀랍게도 분화된 암세포뿐 아니라, "암 줄기세포" 또는 "암 전구세포"로 다양하게 언급되는 미분화된 암세포에 대하여 강력한 생물학적 효과를 발휘할 수 있다는 것을 발견하였다. 생물학적 효과는 암 증식의 저해, 세포 사멸의 유도, 세포 분화의 유도 및 이상 행동의 역전을 포함할 수 있다.
이에 따라, 구조식 (I)의 화합물은 암의 치료에서의 용도를 발견한다. 특히, 구조식 (I)의 화합물은 미분화 및 분화된 암세포 둘 다를 표적으로 하는 것이 요망되고 두 암세포 유형에 대한 효과가 다르거나 정반대일 수 있는 암의 치료에 사용될 수 있다. 예를 들어, 구조식 (I)의 화합물은 분화된 암세포에서 세포 사멸을 유도하고 미분화된 암세포에서 세포 분화를 유도할 수 있다. 다른 구현예에서, 구조식 (I)의 화합물은 암 줄기세포 및 분화된 암 줄기세포, 예를 들어 체세포 암세포의 증식을 저해할 수 있다.
구조식 (I)의 화합물은 다른 화학요법제와 함께, 또는 이의 부재시 대안으로서 사용될 수 있다.
구조식 (I)의 화합물은 하나 이상의 화학요법제에 저항성인 암의 치료에 사용될 수 있다.
미분화된 암세포에 대한 이들의 생물학적 효과 덕분에 구조식 (I)의 화합물은 대상에서 재발된 암을 치료하고 암 재발의 위험이 있는 것으로 간주되는 대상, 예를 들어 암 차도가 있는 대상에서 암의 재발의 발생률 또는 위험을 감소시키는 데 있어서 특정 용도를 발견한다. 대상은 본원에서 정의되는 고형 종양으로부터 차도가 있을 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 또한 암 줄기세포에서 세포자멸을 유도하거나, 암 줄기세포의 증식을 저해하는 데 있어서 용도를 발견할 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 또한 암과 같이 암 줄기세포에 의해 야기되는 질환을 치료하는 데 있어서 용도를 발견할 수 있다. 암은 전이성 암일 수 있다.
또한, 구조식 (I)의 화합물은 글루쿠로닐 트랜스퍼라제 및 암세포와 같은 증식성 세포에서 과-발현될 수 있는 설파제와 같은 다른 수용성 트랜스퍼라제를 통한 접합에 대한 개선된 저항성과 같은 우수한 약제학적 성질을 가질 수 있다. 이는 유리하게도 감소된 접합 및 제거를 통한 증진된 약물동력학적 프로파일과 같은 우수한 약제학적 성질을 부여할 수 있다.
본 발명의 모든 양태에서 암은 고형 종양, 예를 들어 유방암, 폐암(NSCLC 및 SCLC), 전립선암, 난소암, 자궁암, 복막암, 뇌종양(예를 들어, 신경교종, 예를 들어 교아세포종, 산재성 내재성 뇌교종(DIPG, Diffuse Intrinsic Pontine Glioma) 및 수아세포종을 포함하는), 피부암, 결장암, 방광암, 대장암, 위암, 간암, 췌장암, 두경부암, 흑색종, 악성 복수, 중피종 또는 신경아세포종일 수 있다. 뇌종양은 성인 또는 소아 뇌종양일 수 있다. 신경교종은 테모졸로마이드(TMZ) 저항성 또는 TMZ 민감성일 수 있다.
특정 구현예에서 암은 난소암, 신경아세포종, 전립선암 또는 뇌종양(예를 들어, 신경교종, 예를 들어 교아세포종, DIPG 및 수아세포종을 포함하는)이다. 다른 구현예에서 암은 난소암, 전립선암 또는 뇌종양(예를 들어, 신경교종, 예를 들어 교아세포종, DIPG 및 수아세포종을 포함하는)이다. 추가의 구현예에서 암은 난소암, 신경교종, 대장암, 전립선암, 유방암, 폐암, 간암, 흑색종 또는 악성 복수일 수 있다. 다른 구현예에서 암은 췌장암, 대장암, 흑색종, 전립선암, 뇌종양(소아 및 성인 뇌종양을 포함하는), 난소암, 유방암, 폐암, 간암, 자궁암, 신경아세포종, 중피종, 악성 복수 또는 복막암일 수 있다.
구조식 (I)의 화합물은 난소암 줄기세포에서 세포자멸을 유도하거나, 암 줄기세포의 증식을 저해하는 데 있어서 용도를 발견할 수 있다. 따라서, 하나의 구현예에서 본 발명은 난소암 줄기세포에서 세포자멸을 유도하거나, 암 줄기세포의 증식을 저해하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 난소암 줄기세포를 유효량의 구조식 (I)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 1 내지 41의 하나 이상의 임의의 조합일 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 1 내지 14 및 32-41로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 구조식 (I)의 화합물은 화합물 1 내지 14 및 32-40로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 화합물 1 내지 14로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 화합물 2, 6, 9, 13 및 36으로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 화합물 2, 6, 9 및 13으로부터 선택될 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 2일 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 다른 화학요법제 없이 사용될 수 있다. 화합물은 (+) 거울상이성질체의 형태일 수 있다. 난소암 줄기세포는 시스플라틴 및/또는 파클리탁셀에 대하여 저항성일 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 복막내 투여될 수 있다.
구조식 (I)의 화합물은 대상에서 난소암을 치료하는 데 있어서 용도를 발견할 수 있다. 따라서, 하나의 구현예에서 본 발명은 필요로 하는 대상에서 난소암의 치료를 위한 방법을 제공하는데, 이 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 1 내지 41의 하나 이상의 임의의 조합일 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 1 내지 14 및 32-41로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 구조식 (I)의 화합물은 화합물 1 내지 14 및 32-40로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 화합물 1 내지 14로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 화합물 2, 6, 9, 13 및 36으로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 화합물 2, 6, 9 및 13으로부터 선택될 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 2일 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 다른 화학요법제 없이 사용될 수 있다. 화합물은 (+) 거울상이성질체의 형태일 수 있다. 난소암은 시스플라틴 및/또는 파클리탁셀에 대하여 저항성일 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 복막내 투여될 수 있다.
구조식 (I)의 화합물은 암 재발의 위험이 있는 것으로 간주되는 대상에서 암 재발의 발생률 또는 이의 위험을 감소시키는 데 있어서 용도를 발견할 수 있다. 따라서, 하나의 구현예에서 본 발명은 암 재발의 위험이 있는 것으로 간주되는 대상에서 암 재발의 발생률 또는 이의 위험을 감소시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 유효량의 구조식 (I)의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 암 재발의 위험이 있는 것으로 간주되는 대상은 난소암으로부터 차도가 있는 대상 또는 신경교종과 같은 뇌종양으로부터 차도가 있는 대상일 수 있다. 이 방법은 대상에서 난소암 재발 또는 뇌종양 재발의 발생률 또는 이의 위험을 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 1 내지 41의 하나 이상의 임의의 조합일 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 1 내지 14로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 화합물 2, 6, 9 및 13으로부터 선택될 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 2 또는 화합물 9일 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 다른 화학요법제 없이 사용될 수 있다. 화합물은 (+) 거울상이성질체의 형태일 수 있다.
구조식 (I)의 화합물은 대상에서 난소암 줄기세포에 의해 야기되는 질환을 치료하는 데 있어서 용도를 발견할 수 있다. 따라서, 하나의 구현예에서 본 발명은 대상에서 난소암 줄기세포에 의해 야기되는 질환을 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 질환은 암일 수 있다. 암은 난소암 또는 어떤 다른 암, 예를 들어 전이성 암일 수 있다. 암은 시스플라틴 및/또는 파클리탁셀에 대하여 저항성일 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 복막내 투여될 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 1 내지 41의 하나 이상의 임의의 조합일 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 1 내지 14로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 화합물 2, 6, 9 및 13으로부터 선택될 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 2일 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 다른 화학요법제 없이 사용될 수 있다. 화합물은 (+) 거울상이성질체의 형태일 수 있다.
구조식 (I)의 화합물은 신경교종 줄기세포와 같은 뇌종양 줄기세포의 세포자멸을 유도하거나, 또는 암 줄기세포의 증식을 저해하는 데 있어서 용도를 발견할 수 있다. 따라서, 하나의 구현예에서 본 발명은 신경교종 줄기세포와 같은 뇌종양 줄기세포의 증식을 저해하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 뇌종양 줄기세포를 유효량의 구조식 (I)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 1 내지 41의 하나 이상의 임의의 조합일 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 1 내지 14 및 32-41로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 구조식 (I)의 화합물은 화합물 1 내지 14 및 32-40로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 화합물 1 내지 14로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 화합물 2, 6, 9 및 36으로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 화합물 2, 6 및 9로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 화합물 2, 6, 9 및 13으로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 화합물 2 및 9로부터 선택될 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 9일 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 다른 화학요법제 없이 사용될 수 있다. 화합물은 (+) 거울상이성질체의 형태일 수 있다.
구조식 (I)의 화합물은 대상에서 신경교종 줄기세포와 같은 뇌종양 줄기세포에 의해 야기되는 질환을 치료하는 데 있어서 용도를 발견할 수 있다. 따라서, 하나의 구현예에서 본 발명은 대상에서 신경교종 줄기세포와 같은 뇌종양 줄기세포에 의해 야기되는 질환을 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 질환은 암일 수 있다. 질환은 뇌종양 또는 어떤 다른 암, 예를 들어 전이성 암일 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 1 내지 41의 하나 이상의 임의의 조합일 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 1 내지 14 및 32-41로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 구조식 (I)의 화합물은 화합물 1 내지 14 및 32-40로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 화합물 1 내지 14로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 화합물 2, 6, 9 및 36으로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 화합물 2, 6 및 9로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 화합물 2, 6, 9 및 13으로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 화합물 2 및 9로부터 선택될 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 9일 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 다른 화학요법제 없이 사용될 수 있다. 화합물은 (+) 거울상이성질체의 형태일 수 있다.
또 다른 구현예에서 본 발명은 필요로 하는 대상에서 암을 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 암은 대장암, 뇌종양(예를 들어, 신경교종, DIPG 또는 수아세포종과 같은), 난소암, 췌장암, 전립선암, 유방암, 폐암, 간암, 흑색종, 신경아세포종 또는 악성 복수일 수 있다. 뇌종양은 성인 또는 소아 뇌종양일 수 있다. 암은 난소암, 전립선암, 뇌종양 또는 신경아세포종일 수 있다. 암은 난소암, 전립선암 또는 뇌종양일 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 1 내지 41의 하나 이상의 임의의 조합일 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 1 내지 14, 16, 18-22, 24 또는 32-41로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 화합물 1 내지 14, 16, 18-22, 24 또는 32-40으로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 화합물 1 내지 14, 16, 18-22, 24 또는 32-36으로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 화합물 1 내지 14, 16, 18-22, 24 또는 32-35로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 화합물 2, 6, 9, 13 및 36으로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 화합물 2, 6, 9 및 13으로부터 선택될 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 다른 화학요법제 없이 사용될 수 있다. 화합물은 (+) 거울상이성질체의 형태일 수 있다.
또 다른 구현예에서 본 발명은 필요로 하는 대상에서 뇌종양을 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 뇌종양은 신경교종, 예를 들어 교아세포종, DIPG 또는 수아세포종일 수 있다. 뇌종양은 성인 또는 소아 뇌종양일 수 있다. 암은 재발된 암일 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 1 내지 41의 하나 이상의 임의의 조합일 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 1 내지 14 및 32-41로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 구조식 (I)의 화합물은 화합물 1 내지 14 및 32-40로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 화합물 1 내지 14로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 화합물 2, 6, 9 및 36으로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 화합물 2, 6, 9 및 13으로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 화합물 2, 6 및 9로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 화합물 2, 6, 9 및 13으로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 화합물 2 및 9로부터 선택될 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 9일 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 다른 화학요법제 없이 사용될 수 있다. 신경교종은 TMZ-저항성 또는 TMZ에 대한 민감성일 수 있다. 화합물은 (+) 거울상이성질체의 형태일 수 있다.
또 다른 추가의 구현예에서 본 발명은 필요로 하는 대상에서 전립선암을 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 1 내지 41의 하나 이상의 임의의 조합일 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 2, 6, 9, 19-22, 24 및 32 내지 41로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 화합물 2, 6, 9, 19-22, 24 및 32 내지 40으로부터 선택될 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 33 내지 41, 또는 화합물 33 내지 40으로부터 선택될 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 33 또는 36일 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 36일 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 다른 화학요법제 없이 사용될 수 있다. 화합물은 (+) 거울상이성질체의 형태일 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 직장으로 투여될 수 있다.
또 다른 추가의 구현예에서 본 발명은 필요로 하는 대상에서 신경아세포종을 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 1 내지 41의 하나 이상의 임의의 조합일 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 2, 6, 9, 19-22, 24 및 32 내지 41로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 화합물 2, 6, 9, 19-22, 24 및 32 내지 40으로부터 선택될 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 9 또는 화합물 36일 수 있다. 신경아세포종은 소아 신경아세포종일 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 다른 화학요법제 없이 사용될 수 있다. 화합물은 (+) 거울상이성질체의 형태일 수 있다.
또 다른 추가의 구현예에서 본 발명은 필요로 하는 대상에서 흑색종을 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 1 내지 41의 하나 이상의 임의의 조합일 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 2, 6, 9, 19-22, 24 및 32 내지 41로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 화합물 2, 6, 9, 19-22, 24 및 32 내지 40으로부터 선택될 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 9일 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 다른 화학요법제 없이 사용될 수 있다. 화합물은 (+) 거울상이성질체의 형태일 수 있다.
또 다른 구현예에서 본 발명은 필요로 하는 대상에서 악성 복수를 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 1 내지 41의 하나 이상의 임의의 조합일 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 2, 6, 9, 19-22, 24 및 32 내지 41로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안으로서 화합물 2, 6, 9, 19-22, 24 및 32 내지 40으로부터 선택될 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 2 또는 화합물 9일 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 화합물 2일 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 다른 화학요법제 없이 사용될 수 있다. 화합물은 (+) 거울상이성질체의 형태일 수 있다.
또 다른 구현예에서 본 발명은 필요로 하는 대상에서 난소암, 복막암, 악성 복수, 자궁암, 췌장암, 위암, 대장암, 간암, 유방암, 폐암 또는 전립선암을 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 치료적으로 유효한 양의 화합물 2를 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 화합물은 다른 화학요법제 없이 사용될 수 있다. 화합물은 (+) 거울상이성질체의 형태일 수 있다.
또 다른 구현예에서 본 발명은 필요로 하는 대상에서 뇌종양, 신경아세포종, 흑색종, 난소암, 췌장암, 폐암, 간암, 대장암 또는 전립선암을 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 치료적으로 유효한 양의 화합물 9를 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 뇌종양은 신경교종, 예를 들어 DIPG일 수 있다. 화합물은 다른 화학요법제 없이 사용될 수 있다. 화합물은 (+) 거울상이성질체의 형태일 수 있다.
또 다른 구현예에서 본 발명은 필요로 하는 대상에서 전립선암, 뇌종양, 폐암, 간암, 유방암, 흑색종, 췌장암, 난소암 또는 대장암을 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 치료적으로 유효한 양의 화합물 36을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 뇌종양은 신경교종, 예를 들어 DIPG일 수 있다. 화합물은 다른 화학요법제 없이 사용될 수 있다. 화합물은 (+) 거울상이성질체의 형태일 수 있다.
또 다른 구현예에서 본 발명은 필요로 하는 대상에서 간암을 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 치료적으로 유효한 양의 화합물 20 또는 화합물 33을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 화합물은 다른 화학요법제 없이 사용될 수 있다. 화합물은 (+) 거울상이성질체의 형태일 수 있다.
해당 분야의 당업자는 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 치료되는 조직 또는 부위에 유효량의 화합물을 전달하는 임의의 경로를 통해 투여될 수 있음을 인식할 것이다. 일반적으로, 화합물 및 조성물은 비경구(예를 들어 정맥내, 척수내, 피하 또는 근육내), 경구 또는 국소적 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여는 전신적, 부위적 또는 국소적일 수 있다. 하나의 구현예에서 투여는 직장 투여일 수 있다.
임의의 주어진 환경에서 사용되는 특정 투여 경로는 치료되는 암의 성질, 암의 중증도 및 규모, 전달되는 특정 화합물의 요구되는 투여량 및 화합물의 잠재적 부-작용을 포함하는 많은 인자에 의존할 것이다.
일반적으로, 적절한 조성물은 해당 분야의 당업자에게 알려진 방법에 따라 제조될 수 있고 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함할 수 있다. 담체, 희석제 및 부형제는 조성물의 다른 성분과 화합 가능한 점에서 "허용 가능"이어야 하고 이의 수용자에게 유해해서는 안된다.
약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제의 예는 탈이온수 또는 증류수; 식염수 용액; 식물 기반의 오일, 예를 들어 낙화생유, 홍화유, 올리브유, 면실유, 옥수수 기름 또는 코코넛 오일; 폴리실록산, 예를 들어 메틸 폴리실록산, 페닐 폴리실록산 및 메틸페닐 폴리실록산을 포함하는 실리콘 오일; 휘발성 실리콘; 광유, 예를 들어 유동 파라핀, 바셀린 또는 스쿠알렌; 셀룰로오스 유도체, 예를 들어 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 소듐 카복시메틸 셀룰로오스 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스; 크레머포어; 사이클로덱스트린; 저급 알칸올, 예를 들어 에탄올 또는 i-프로판올; 저급 아르알칸올; 저급 폴리알킬렌 글리콜 또는 저급 알킬렌 글리콜, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜 또는 글리세린; 지방산 에스테르, 예를 들어 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트 또는 에틸 올리에이트; 폴리비닐피롤리돈; 한천; 카라기난; 트라가칸타 검 또는 아카시아 검 및 바셀린이다. 전형적으로, 담체 또는 담체들은 조성물의 10% 내지 99.9 중량%를 형성할 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 주사에 의한 투여를 위해 적절한 형태, 경구 섭취를 위해 적절한 제형의 형태(예를 들어, 캡슐제, 정제, 당의정, 엘릭서제와 같은), 국소적 투여를 위해 적절한 연고제, 크림제 또는 로션제의 형태, 점안제로서 전달을 위해 적절한 형태, 비강내 흡입 또는 구강내 흡입과 같은 흡입에 의한 투여를 위해 적절한 에어졸 형태, 비경구 투여, 즉 피하, 근육내 또는 정맥내 주사를 위해 적절한 형태일 수 있다.
주사 가능 용액 또는 현탁액으로서 투여를 위해, 비-독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체는 사이클로덱스트린(예를 들어, Captisol®), 크레머포어, 링거액, 등장성 식염수, 인산염 완충된 식염수, 에탄올 및 1,2 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 주사 및 전달을 돕기 위해, 화합물은 또한 혈액 뇌 장벽의 통과를 돕기 위한 RGD 펩티드 또는 글루타치온과 같은 PEG 모이어티에 부착된 특이적 표적화된 태그와 함께 PEG 및 비-PEG화된 리포좀 또는 미셀에 첨가될 수 있다.
경구 사용을 위한 적절한 담체, 희석제, 부형제 및 보조제의 일부 예는 사이클로덱스트린, 크레머포어, 낙화생유, 유동 파라핀, 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 메틸 셀룰로오스, 알긴산나트륨, 아카시아 검, 트라가칸타 검, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 젤라틴 및 레시틴을 포함한다. 또한, 이들 경구 제형은 적절한 풍미제 및 착색제를 포함할 수 있다. 캡슐 형태로 사용될 때, 캡슐은 붕해를 지연시키는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 화합물로 코팅될 수 있다.
보조제는 전형적으로 완화제(emollients), 유화제, 점증제, 보존제, 살균제 및 완충제를 포함한다.
경구 투여를 위한 고체 형태는 인간 및 수의과의 약제학적 업무에 허용 가능한 결합제, 감미제, 붕해제, 희석제, 풍미제, 코팅제, 보존제, 활택제 및/또는 시간 지연제를 포함할 수 있다. 적절한 결합제는 아카시아 검, 젤라틴, 옥수수 전분, 트라가칸타 검, 알긴산나트륨, 카복시메틸 셀룰로오스 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 적절한 감미제는 수크로스, 유당, 포도당, 아스파탐 또는 사카린을 포함한다. 적절한 붕해제는 옥수수 전분, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 구아 검, 잔탄 검, 벤토나이트, 알긴산 또는 한천을 포함한다. 적절한 희석제는 유당, 소르비톨, 만니톨, 덱스트로스, 카올린, 셀룰로오스, 탄산칼슘, 규산칼슘 또는 인산 이칼슘을 포함한다. 적절한 풍미제는 페퍼민트 오일, 윈터그린 오일, 체리, 오렌지 또는 산딸기 풍미제를 포함한다. 적절한 코팅제는 아크릴산 및/또는 메타크릴산 및/또는 이의 에스테르의 폴리머 또는 코폴리머, 왁스, 지방산, 제인, 쉘락 또는 글루텐을 포함한다. 적절한 보존제는 안식향산나트륨, 비타민 E, 알파-토코페롤, 아스코르빈산, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 또는 아황산수소나트륨을 포함한다. 적절한 활택제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 올레산나트륨, 염화나트륨 또는 탈크를 포함한다. 적절한 시간 지연제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 포함한다.
경구 투여를 위한 액체 형태는, 위의 물질에 추가하여, 액체 담체를 포함할 수 있다. 적절한 액체 담체는 물, 오일, 예를 들어 올리브유, 낙화생유, 참기름, 해바라기씨유, 홍화유, 코코넛 오일, 유동 파리핀, 에틸렌글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 글리세롤, 지방산 알코올, 트리글리세라이드 또는 이의 혼합물을 포함한다.
경구 투여를 위한 현탁액은 추가로 분산제 및/또는 현탁화제를 포함할 수 있다. 적절한 현탁화제는 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨 또는 아세틸 알코올을 포함한다. 적절한 분산제는 레시틴, 스테아르산과 같은 지방산의 폴리옥시에틸렌 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노- 또는 디-올레이트, -스테아레이트 또는 -라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모조- 또는 디-올레이트, -스테아레이트 또는 -라우레이트 등을 포함한다.
경구 투여를 위한 유제는 추가로 하나 이상의 유화제를 포함할 수 있다. 적절한 유화제는 위에 예시된 것과 같은 분산제 또는 천연 검, 예를 들어 구아 검, 아카시아 검 또는 트라가칸타 검을 포함한다.
비경구 투여 가능한 조성물을 제조하는 방법은 해당 분야의 당업자에게 명백하고, 예를 들어, 본원에 참조로 도입되는 Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa.에 더욱 구체적으로 기술되어 있다.
국소 제형은 활성 성분을 하나 이상의 허용 가능한 담체, 및 선택적으로 임의의 다른 치료 성분과 함께 포함할 수 있다. 국소 투여를 위해 적절한 제형은 치료를 요하는 위치까지 피부를 통해 침투하기에 적절한 액체 또는 반-액체 제제, 예를 들어 도찰제, 로션제, 크림제, 연고제 또는 파스타제, 그리고 눈, 귀 또는 코로 투여하기에 적절한 점적제를 포함한다.
본 발명에 따른 점적제는 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 이들은 활성 성분을 살균제 및/또는 살진균제 및/또는 임의의 다른 적절한 보존제, 그리고 선택적으로 계면활성제를 포함하는 수성 용액에 용해시키는 것에 의해 제조할 수 있다. 다음에 생성된 용액을 여과에 의해 투명하게 하고 적절한 용기에 옮겨 멸균시킬 수 있다. 멸균은 오토클레이브하거나 90℃ 내지 100℃에서 반 시간 동안 유지하거나, 또는 여과한 다음 무균 기법에 의해 용기로 옮기는 것에 의해 달성될 수 있다. 점적제에 함유시키기에 적절한 살균제 및 살진균제의 예는 페닐머큐릭 니트레이트 또는 아세테이트(0.002%), 염화벤잘코늄(0.01%) 및 아세트산 클로르헥시딘(0.01%)이다. 유성 용액의 제조에 적절한 용매는 글리세롤, 희석된 알코올 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
본 발명에 따른 로션제는 피부 또는 눈에 적용하기에 적절한 것을 포함한다. 안과용 로션제는 선택적으로 살균제를 포함하는 멸균 수용액을 포함할 수 있고, 점적제의 제조와 관련하여 위에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 피부로의 적용을 위한 로션제 또는 도찰제는 또한 건조를 촉진하고 피부를 냉각시키기 위한 물질, 예를 들어 알코올 또는 아세톤 및/또는 보습제, 예를 들어 글리세롤 또는 올리브유와 같은 오일을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 크림제, 연고제 또는 파스타제는 외용을 위한 활성 성분의 반-고형 제형이다. 이들은 미분 또는 분말 형태의 활성 성분을 단독으로, 또는 용액이나 수성 또는 비-수성 액체 중의 현탁액 중에서, 유성 또는 비-유성 기재와 혼합하는 것에 의해 만들어질 수 있다. 기재는 탄화수소, 예를 들어 경화, 연화 또는 유동 파라핀, 글리세롤, 밀납, 금속 비누; 점액; 천연 기원의 오일, 예를 들어 알몬드, 옥수수, 땅콩, 피마자 또는 올리브 유; 양모지 또는 이의 유도체, 또는 지방산, 예를 들어 스테아르산 또는 올레산을 알코올, 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 마크로골과 함께 포함할 수 있다.
본 조성물은 임의의 적절한 계면활성제, 예를 들어 음이온성, 양이온성 또는 비-이온성 계면활성제, 예를 들어 소르비탄 에스테르 또는 이의 폴리옥시에틸렌 유도체를 포함할 수 있다. 현탁화제, 예를 들어 천연 검, 셀룰로오스 유도체 또는 무기 물질, 예를 들어 규질 실리카, 그리고 라놀린과 같은 다른 성분도 포함될 수 있다.
일부 구현예에서 본 조성물은 구조식 (I)의 화합물의 직장 투여에 적절한 좌제의 형태로 투여된다. 이들 조성물은 상온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이고, 따라서 직장에서 용해되어 구조식 (I)의 화합물을 방출하는 적절한 비-자극성 부형제와 구조식 (I)의 화합물을 혼합하는 것에 의해 제조된다. 이러한 물질에는 코코아 버터, 글리세린화된 젤라틴, 경화된 식물유, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르가 포함된다.
본 조성물은 또한 리포솜의 형태로 투여되고 표적 세포로 전달될 수 있다. 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유래되고 수성 매질에 분산되는 단층- 또는 다층-박막의 수화된 액정으로 형성된다. 표적 세포까지 조성물을 전달 또는 투여하는 데 사용되는 리포솜의 특정 예는 합성 콜레스테롤(Sigma), 인지질 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC); Avanti Polar Lipids), PEG 지질 3-N-[(-메톡시폴리(에틸렌글리콜)2000)카바모일]-1,2-디미리스틸옥시-프로필아민(PEG-cDMA), 및 양이온성 지질 1,2-디-o-옥타데세닐-3-(N,N-디메틸)아미노프로판(DODMA) 또는 1,2-디리놀레일옥시-3-(N,N-디메틸)아미노프로판(DLinDMA), 각각 분자량 비율 55:20:10:15 또는 48:20:2:30, PEG-cDMA, DODMA 및 DLinDMA이다. 리포솜은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌글리콜)-2000](DSPE PEG2000) 및 대두 유래이고 50-100% 사이로 경화된 포스파티딜콜린, 예를 들어 Soy PC-75 또는 Soy PC-100으로부터 구성될 수 있다. 상이한 MW의 PEG가 다양한 특이적 표적화제, 예를 들어 글루타치온, RGD 펩티드 또는 다른 알려진 리포솜 표적화제와 공유적으로 결합되고 사용될 수 있다. 임의의 비-독성이고 생리적으로 허용 가능하고 대사 가능한 리포솜을 형성할 수 있는 지질이 사용될 수 있다. 리포솜 형태의 본 조성물은 안정화제, 보존제, 부형제 등을 포함할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성 둘 다의 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이다, 리포솜 형성 방법은 해당 분야에 알려져 있고, 이와 관련하여, 그 내용이 본원에 참조로 도입되는 Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq.를 특히 참조한다.
본 조성물은 또한 마이크로입자 또는 나노입자의 형태로 투여될 수 있다. 폴리락타이드(PLA), 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 및 입실론-카프롤락톤(ε-caprolactone)으로부터 형성되는 생분해성 마이크로입자는 혈장 반감기를 증가시키고 이에 의해 효능을 연장시키기 위한 약물 담체로서 광범위하게 사용된다(R. Kumar, M., 2000, J. Pharm . Pharmaceut . Sci .3(2) 234-258). 마이크로입자는 백신, 항생제, 및 DNA를 포함하는 넓은 약물 후보의 전달을 위해 제형화되고 있다. 더욱이, 이들 제형은 비경구 피하 주사, 정맥내 주사 및 흡입을 포함하는 다양한 전달 경로를 위해 개발되고 있다.
본 조성물은 수크로스 아세테이트 이소부티레이트(SAIB) 및 유기 용매 또는 유기 용매 혼합물로 구성되는 방출 제어 매트릭스를 포함할 수 있다. 폴리머 첨가제는 점도를 더욱 증가시키고 방출 속도를 저하시키기 위해 방출 조절제로서 비히클로 첨가될 수 있다. SAIB는 잘 알려진 식품 첨가제이다. 이는 6 개 이소부티레이트와 2 개 아세테이트 그룹의 공칭 비율로 매우 소수성이고 전체 에스테르화된 수크로스 유도체이다. 혼합된 에스테르로서, SAIB는 결정화하지 않지만 투명한 점성 액체로서 존재한다. SAIB를 에탄올이나 벤질알코올과 같은 약제학적으로 허용 가능한 유기 용매와 혼합하면 혼합물의 점도를 주사 가능한 정도로 충분히 저하시킨다. 활성 약제학적 성분을 SAIB 전달 비히클로 첨가하여 SAIB 용액 또는 현탁액 제형을 형성할 수 있다. 제형이 피하 주사될 때, 용매는 매트릭스와 달리 SAIB-약물 또는 SAIB-약물-폴리머 혼합물이 원위치 형성 데포(depot)로서 구성되도록 허용한다.
본 발명의 목적을 위해 화합물 및 조성물은 대상에게 치료적으로, 또는 예방적으로 투여될 수 있다. 치료적 적용에서 조성물은 이미 암으로 고통받는 환자에게 암 및 이의 합병증을 치료하거나 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 투여된다. 본 조성물은 대상을 효과적으로 치료하기에 충분한 양의 화합물 또는 물질을 제공하여야 한다.
임의의 특정 대상에게 치료적으로 유효한 양은 치료되는 암 및 이의 증증도; 투여되는 화합물의 활성; 화합물이 존재하는 조성물; 대상의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이; 투여 시간; 투여 경로; 화합물의 격리 속도; 치료의 지속 기간; 화합물과 조합 또는 동시 사용되는 약물을 포함하는 다양한 인자와 함께, 의료 분야에서 잘 알려진 다른 관련된 인자에 의존할 것이다.
해당 분야의 당업자는 일상적인 실험에 의해 특정 암을 치료 또는 예방하기 위해 요구될 화합물의 유효한, 비-독성 양을 결정할 수 있을 것이다.
일반적으로, 유효 용량은 24 시간 당 체중 kg 당 약 0.0001 mg 내지 약 1000 mg; 전형적으로, 24 시간 당 체중 kg 당 약 0.001 mg 내지 약 750 mg; 24 시간 당 체중 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 500 mg; 24 시간 당 체중 kg 당 약 0.1 mg 내지 약 500 mg; 24 시간 당 체중 kg 당 약 0.1 mg 내지 약 250 mg; 24 시간 당 체중 kg 당 약 1.0 mg 내지 약 250 mg의 범위로 예상된다. 더욱 전형적으로, 유효 용량 범위는 24 시간 당 체중 kg 당 약 1.0 mg 내지 약 200 mg; 24 시간 당 체중 kg 당 약 1.0 mg 내지 약 100 mg; 24 시간 당 체중 kg 당 약 1.0 mg 내지 약 50 mg; 24 시간 당 체중 kg 당 약 1.0 mg 내지 약 25 mg; 24 시간 당 체중 kg 당 약 5.0 mg 내지 약 50 mg; 24 시간 당 체중 kg 당 약 5.0 mg 내지 약 20 mg; 24 시간 당 체중 kg 당 약 5.0 mg 내지 약 15 mg으로 예상된다.
대안으로서, 유효 용량은 약 500 mg/㎡까지일 수 있다. 일반적으로, 유효 용량은 약 25 내지 약 500 mg/㎡, 바람직하게는 약 25 내지 약 350 mg/㎡, 더욱 바람직하게는 약 25 내지 약 300 mg/㎡, 한층 더 바람직하게는 약 25 내지 약 250 mg/㎡, 훨씬 더 바람직하게는 약 50 내지 약 250 mg/㎡, 그리고 한층 훨씬 더 바람직하게는 약 75 내지 약 150 mg/㎡ 범위로 예상된다.
전형적으로, 치료적 적용에서 처치는 질환 상태의 지속 기간 동안일 것이다.
추가로, 개별 투여의 최적 함량 및 간격은 치료되는 암의 성질 및 정도, 투여의 형태, 경로 및 위치, 그리고 치료되는 특정 개인의 성질에 의해 결정될 것임은 해당 분야의 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 이러한 최적 조건은 통상적인 기술에 의해 결정될 수 있다.
구조식 (I)의 화합물은 암의 치료에서 단독으로, 또는 대안으로서 방사선요법 및/또는 수술 및/또는 다른 치료제, 예를 들어 화학요법제 및 면역자극제와 조합하여, 조합 요법의 일부로서 사용될 수 있다. 구조식 (I)의 화합물은 미분화된 암세포를 다른 화학요법제 및/또는 방사선요법에 대하여 감작시킬 수 있다.
용어 "조합 요법(combination therapy)" 및 "보조 요법(adjunct therapy)"은 유리한 효과를 제공할 요법에서 순차적 방식으로 복수 치료제의 투여를 포함하도록 의도되고, 단일 제형 또는 별개 제형 중 하나로 이들 약제의 투여를 포함하도록 의도된다.
조합 요법은 각각의 경우에 적절하게는 함께, 순차적으로, 또는 간격을 두고 투여되는 활성 물질을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물을 포함하는 활성 물질의 조합은 상승적일 수 있다.
구조식 (I)의 화합물과 다른 치료제(들)의 공동-투여는 다른 치료제(들)와 같은 단위 제형인 구조식 (I)의 화합물에 의해 야기될 수 있고, 또는 구조식 (I)의 화합물 및 다른 치료제(들)가 순차적으로, 동시에, 또는 유사한 시기에 투여되는 별개의 분리된 단위 제형에 존재할 수 있다. 순차적 투여는 필요에 따라 임의의 순서일 수 있고, 특히 축적되거나 상승된 효과가 요망되는 경우, 두 번째 또는 나중의 물질이 투여될 때 첫 번째 또는 처음의 물질의 진행중인 생리적 효과를 요구할 수 있다. 별개로 투여될 때, 비록 이것이 필수적은 아니라 하더라도, 구조식 (I)의 화합물 및 다른 물질은 동일한 투여 경로에 의해 투여되는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 다양한 구현예에 따라, 하나 이상의 구조식 (I)의 화합물은 수술 및/또는 방사선요법 및/또는 하나 이상의 화학요법제와 조합 요법으로 포함될 수 있다.
구조식 (I)의 화합물과 조합하여 암의 치료를 위해 선택될 수 있는 임상적 평가 및 전-임상 개발에서 현재 사용되는 많은 화학요법제가 있다. 이러한 물질은 몇 가지 주요 카테고리, 즉 항생제-유형 물질, 알킬화제, 항-대사성 물질, 호르몬제, 면역학적 물질, 인터페론-유형 물질 및 기타 물질의 카테고리로 나뉜다. 대안으로서, 다른 화학요법제, 예를 들어 메탈로매트릭스 프로테아제(MMP) 저해제가 사용될 수 있다. 조합 요법에 사용될 수 있는 적절한 물질은, 예를 들어, 전체 내용이 본원에 참조로 도입되는 Merck Index, An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs 및 Biologicals, 12th Ed., 1996에 수록된 것을 포함한다.
고형 종양의 치료에 사용시 구조식 (I)의 화합물은 다음 화학요법제의 하나 이상과 함께 투여될 수 있다: 아드리아마이신, 탁솔, 도세탁셀, 플루오로우라실, 멜팔란, 시프플라틴, 알파 인터페론, COMP(사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 메토트렉세이트 및 프레드니손), 에토포시드, mBACOD(메토트렉세이트, 블레오마이신, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴 및 덱사메타손), PROMACE/MOPP(프레드니손, 메토트렉세이트(w/류코빈 레스큐), 독소루비신, 사이클로포스파미드, 탁솔, 에토포시드/메클로레타민, 빈크리스틴, 프레드니손 및 프로카바진), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 안지오인히빈, TNP 470, 펜토산 폴리설페이트, 혈소판 인자 4, 안지오스타틴, LM 609, SU 101, CM 101, Techgalan, 탈리도마이드, SP-PG 등.
본 발명은 다음 비-제한적 실시예를 참고로 하여 아래에 추가로 기술된다.
실시예
실시예 1 - 구조식 (I)의 화합물의 합성
대표적인 구조식 (I)의 화합물은 다음과 같이 제조되었다.
Figure pct00026
단계 1. ZnCl2, POCl3, 70℃, 2 시간; 단계 2. DiPEA, Ac2O, 135℃, 18 시간. 단계 3. THF, THF 중 BH3.Me2S, 35℃, 18 시간; 단계 4. H2, Pd/C, EtOH, 3 bar, 40℃, 18 시간.
단계 1. (2,4-디하이드록시-3-메틸페닐)(4-하이드록시페닐)메탄온(1-1a)
2-메틸레조르시놀(50 g, 1 eq.), 4-하이드록시벤조산(55.5 g, 1 eq.), 염화아연(120 g, 2.2 eq) 및 POCl3(550 mL)를 N2 하에 플라스크에 첨가하고 교반하였다. 혼합물을 70℃까지 2 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하여 얼음/물(4 L)로 따라 온도를 <30℃로 유지하였다. 고형물을 여과하고, 물(3 x 500 mL)로 세척하였다. 다음에 젖은 고형물을 IMS(250 mL)로부터 재결정하여 산물을 등색 고체 85 g(87%)로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H).
이 방법으로 제조되는 다른 유사체:
(2,4-디하이드록시페닐)(3-플루오로-4-하이드록시페닐)메탄온(1-1b)(47%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (bs, 1H), 7.51-7.32 (m, 3H), 7.09 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.45-6.33 (m, 2H).
(2,4-디하이드록시-3-메틸페닐)(3-플루오로-4-하이드록시페닐)메탄온(1-1c) (41%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 1.96, 11.74 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.00 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.41 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 1.99 (s, 3H).
(2,4-디하이드록시-3-메틸페닐)(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)메탄온(1-1d) (63%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 7.38-7.15 (m, 3H), 6.52-6.43 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.28 (s, 6H).
(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)(2,4-디하이드록시-3-메틸페닐)메탄온(1-1e)(43%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H), 10.84 (bs, 1H), 9.70 (bs, 1H), 7.23-7.10 (m, 2H), 6.98-6.85 (m, 1H), 2.20 (s, 3H).
(2,4-디하이드록시-3-i-프로필페닐)(3-플루오로-4-하이드록시페닐)메탄온(1-1f)(18%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (bs, 1H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.2 (t, J = 9.1Hz, 3H).
(2,4-디하이드록시-5-에틸페닐)(3-플루오로-4-하이드록시페닐)메탄온(1-1g) (77%) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 1.2, 8.2 Hz), 7.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.51 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 9.2 Hz, 3H).
(2,4-디하이드록시-3-메틸페닐)(3-4-메틸렌디옥시페닐)메탄온(1-1h)(22%) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (br s, 1H), 9.87 (br s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 2.02 (s, 3H).
(2,4-디하이드록시-3-메틸페닐)(4-니트로페닐)메탄온(1-1i)(38%) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (br s, 1H), 8.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H).
(2,4-디하이드록시-3-메틸페닐)(4-아세트아미드페닐)메탄온(1-1j)(38%) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (br s, 1H), 9.66 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.10 (s, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.02 (s, 3H).
(2,4-디하이드록시-5-에틸-3-메틸페닐)(4-하이드록시페닐)메탄온(1-1k)(42%) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.55 (s, 1H), 11.20 (br, 1H), 10.90 (br, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.45 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 2.2 (s, 3H), 1.34 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
(2,4-디하이드록시-3-에틸페닐)(4-하이드록시페닐)메탄온(1-1l) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.2 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.4Hz, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
(2,4-디하이드록시-5-메틸페닐)(4-하이드록시페닐)메탄온(1-1m) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 10.90-95 (br, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 2.05 (s, 3H).
(2,4-디하이드록시-5-플루오로페닐)(3-플루오로-4-하이드록시페닐)메탄온(1-1n) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (m, 1H), 7.55-7.35 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 6.55 (s, 1H).
(5-클로로-2,4-디하이드록시페닐)(3-플루오로-4-하이드록시페닐)메탄온(1-1o) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.55-45 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.5 (s, 1H).
(2,4-디하이드록시-3-메틸페닐)(3-클로로-4-하이드록시페닐)메탄온(1-1p) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 11.11 (br, 1H), 10.65 (br, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 8.2Hz, 1H) 2.05 (s, 3H).
(2,4-디하이드록시-5-에틸-3-메틸페닐)(3-플루오로-4-하이드록시페닐)메탄온(1-1q)(42%) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.55 (s, 1H), 11.20 (br, 1H), 10.90 (br, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.11 (brs, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.45 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 2.2 (s, 3H), 1.34 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
(2,4-디하이드록시-5-에틸-3-메틸페닐)(3-메틸-4-하이드록시페닐)메탄온(1-1r)(41%) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.20 (br, 1H), 7.90 (br, 1H), 6.65 (d, J = 7.1Hz, 1H), 6.60 (dd, J =7.1, 2.1 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.15 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 2.2 (s, 3H), 1.14 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
(2,4-디하이드록시-5-에틸-3-메틸페닐)(2-메틸-4-하이드록시페닐)메탄온(1-1s)(32%) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1H), 8.60 (br, 1H), 7.95 (br, 1H), 6.68 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.56 (d, J= 7.Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 3.25 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 2.2 (s, 3H), 1.24 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
(2,4-디하이드록시-5-에틸-3-메틸페닐)(2-플루오로-4-하이드록시페닐)메탄온(1-1t)(38%) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.9 (s, 1H), 9.16 (br, 1H), 7.95 (br, 1H), 6.78 (dd J = 6.9, 6.2 Hz, 1H), 6.62 (brd, J = 7.1 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.45 (brd, J = 6.9 Hz, 1H), 3.28 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 2.2 (s, 3H), 1.14 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
단계 2. 3-(4- 아세톡시 -3,5- 디메톡시페닐 )-4-(4- 아세톡시페닐 )-8- 메틸 -2-옥소-2 H -크로멘-7-일 아세테이트(1-2a)
(2,4-디하이드록시-3-메틸페닐)(4-하이드록시페닐)메탄온(36.8 g, 1 eq.) 및 3,5-디메톡시-4-하이드록시페닐아세트산(32 g, 1 eq.)을 무수 아세트산(110 mL)에 첨가하고, 교반하면서 디이소프로필에틸아민(64.4 g, 4.5 eq.)을 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 130-140℃까지 18 시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각하고 물(750 mL)로 따랐다. 수층을 DCM(2 x 750 mL)으로 추출하고, 물(500 mL), 염수(300 mL)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조한 다음 분리하여 암갈색의 접착성 고체를 얻었다. 조(crude) 물질을 EtOAc(200 mL)로 처리하고, 교반하고, 환류 가열한 후 냉각하고, 고형물을 여과하고 빙냉 EtOAc(50 mL)로 세척하여 미황색 고체(66 g)를 얻었다. 고체를 2 x EtOAc(100 mL) 처리하고 실온에서 30 분 동안 교반하고, 여과하여 백색 고체(62 g, 76%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.07 (m, 5H), 6.93 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 3.62 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
이 방법을 통해 제조되는 다른 유사체:
4-(7-아세톡시-8-메틸-2-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2H-크로멘-4-일)페닐 아세테이트(1-2b)(61%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.17-7.06 (m, 5H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
3-(4-아세톡시-3,5-디-tert-부틸페닐)-4-(4-아세톡시페닐)-8-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 아세테이트(1-2c)(21%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.00 (m, 7H), 6.94-6.86 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.09 (s, 9H).
4-(7-아세톡시-8-메틸-2-옥소-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2H-크로멘-4-일)페닐 아세테이트(1-2d)(20%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.08 (m, 5H), 7.01 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.80-6.71 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
4-(7-아세톡시-2-옥소-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2H-크로멘-4-일)-2-플루오로페닐 아세테이트(1-2e)(76%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.57-7.29 (m, 4H), 7.21-7.10 (m, 4H), 2.31 (s, 6H).
3-(4-아세톡시-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-아세톡시-3-플루오로페닐)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 아세테이트(1-2f)(68%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.20 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 1H), 7.07-6.98 (m, 2H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.38 (s, 2H), 3.64 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
4-(7-아세톡시-2-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2H-크로멘-4-일)-2-플루오로페닐 아세테이트(1-2g)(50%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.22 (m, 2H), 7.18-7.05 (m, 1H), 7.08-6.90 (m, 3H), 6.33 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 6H), 2.38 (s, 6H).
4-(4-아세톡시-3-플루오로페닐)-8-메틸-2-옥소-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2H-크로멘-7-일 아세테이트(1-2h)(49%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.05 (m, 4H), 7.03-6.88 (m, 2H), 6.81-6.70 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 2.36 (bs, 9H).
3-(4-아세톡시-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-아세톡시-3-플루오로페닐)-8-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 아세테이트(1-2i)(46%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.18-6.87 (m, 5H), 6.39 (s, 2H), 3.66 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
4-(4-아세톡시-3-플루오로페닐)-8-메틸-2-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2H-크로멘-7-일 아세테이트(1-2j)(49%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.16-6.89 (m, 5H), 6.34 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
3-(4-아세톡시-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-8-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 아세테이트(1-2k)(30%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.42 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (s, 6H).
4-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-8-메틸-2-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2H-크로멘-7-일 아세테이트(1-2l)(34%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.66 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (s, 6H).
4-(4-아세톡시-3,5-디플루오로페닐)-3-(4-아세톡시-3,5-디메톡시페닐)-8-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 아세테이트(1-2m)(30%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.03-6.90 (m, 3H), 6.84-6.76 (m, 1H), 6.47 (s, 2H), 3.73 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
4-(4-아세톡시-3,5-디플루오로페닐)-8-메틸-2-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2H-크로멘-7-일 아세테이트(1-2n)(22%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.03-6.77 (m, 4H), 6.40 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
3-(4-아세톡시-3,5-디메톡시페닐)-4-(3-플루오로-4-아세톡시페닐)-8-프로필-2-옥소-2H-크로멘-7-일 아세테이트(1-2o)(34%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15-09 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 3.73 (s, 6H), 2.75 (t, J = 7.6Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.06 (t, J =7.6 Hz, 3H).
3-(4-아세톡시-3,5-디메톡시페닐)-4-(3-플루오로-4-아세톡시페닐)-6-에틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 아세테이트(1-2p)(34%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.18 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.35 (s, 2H), 3.56 (s, 6H), 2.56 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.04 (t, J = 7.7Hz, 3H).
3-(4-아세톡시-3,5-디메톡시페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-8-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 아세테이트(1-2q)(75%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.58 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.65 (s, 3H).
3-(4-아세톡시-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-니트로페닐)-8-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 아세테이트(1-2r)(25%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.96 (m, 2H), 6.34 (s, 2H), 3.67 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).
3-(4-아세톡시-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-에틸아미노페닐)-8-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 아세테이트(1-2s)(45%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.43 (s, 2H), 3.61 (s, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).
3-(4-아세톡시-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-아세톡시페닐)-6-에틸-8-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 아세테이트(1-2t)(25%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.87 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.35 (s, 2H), 3.61 (s, 6H), 2.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
3-(4-아세톡시-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-아세톡시페닐)-8-에틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 아세테이트(1-2u)(45%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 3.61 (s, 6H), 2.81 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.1Hz, 3H).
3-(4-아세톡시-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-아세톡시페닐)-6-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 아세테이트(1-2v)(55%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.88 (m,1H), 6.34 (s, 2H), 3.61 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).
3-(4-아세톡시-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-아세톡시-3-플루오로페닐)-5-플루오로-2-옥소-2H-크로멘-7-일 아세테이트(1-2w)(15%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.07-7.02 (m, 2H), 6.96-86 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 3.61 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
3-(4-아세톡시-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-아세톡시페닐)-6-클로로-2-옥소-2H-크로멘-7-일 아세테이트(1-2x)(45%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 1.4, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J= 1.2, 8.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 1.3, 8.6 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 3.61 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
3-(4-아세톡시-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-아세톡시-3-클로로페닐)-8-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 아세테이트(1-2y)(55%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.45 (s, 2H), 3.66 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
3-(4-아세톡시-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-아세톡시-3-플루오로페닐)-6-에틸-8-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 아세테이트(1-2z)(35%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.07-7.02 (m, 2H), 6.96-88 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.35 (s, 2H), 3.61 (s, 6H), 2.32 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
3-(4-아세톡시-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-아세톡시-3-메틸페닐)-6-에틸-8-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 아세테이트(1- 2aa )(38%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 3.61 (s, 6H), 2.38 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
3-(4-아세톡시-3,5-디메틸페닐)-4-(4-아세톡시-3-메틸페닐)-6-에틸-8-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 아세테이트(1- 2bb )(38%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.23 (s, 2H), 2.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.98 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
3-(4-아세톡시-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-아세톡시-2-메틸페닐)-6-에틸-8-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 아세테이트(1-2cc)(36%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.68 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.46 (d, J = 7.Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.65 (s, 6H), 2.33 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
3-(4-아세톡시-3,5-디메틸페닐)-4-(4-아세톡시-2-플루오로페닐)-6-에틸-8-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 아세테이트(1- 2dd )(38%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.88 (dd J = 6.9, 6.5 Hz, 1H), 6.66 (brd, J = 7.0 Hz, 1H), 6.56(s, 1H), 6.45 (brd, J = 6.5 Hz, 1H), 2.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.95 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 3. 3-(4- 하이드록시 -3,5- 디메톡시페닐 )-4-(4- 하이드록시페닐 )-8- 메틸 -2 H -크로멘-7-올(1-3a)
3-(4-아세톡시-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-아세톡시페닐)-8-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 아세테이트(24 g, 1 eq) 및 THF(1500 mL)를 N2 하에서 플라스크에 첨가하고 5℃로 냉각하였다. THF(400 ml, 18 eq) 중 보란 디메틸설파이드 복합체 2 M을 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 이 온도에서 2 시간 동안 교반한 다음 40℃까지 밤새 가열하였다. 혼합물을 2 M HCl(2000 mL)로 < 15℃에서 따른 다음 EtOAc(2 x 1000 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 물(2 x 1000 mL), 염수로 세척하고 건조(MgSO4)한 다음 분리 건조하여 조 (1-3a)를 접착성의 황색 고체로서 얻었다. 물질을 컬럼 크로마토그래피에서 헵탄으로부터 헵탄/EtOAc 3:2로 용출하여 정제하였다. 산물 분획을 분리하여 표제 화합물(9.5 g, 53%)을 등색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 8.39 (bs, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.61 (s, 6H), 2.12 (s, 3H).
이 방법에 의해 제조되는 다른 유사체:
4-(4-하이드록시페닐)-8-메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2H-크로멘-7-올(1-3b)(47%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 8.38 (bs, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.43-6.35 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 2.22 (s, 3H).
3-(3,5-디-tert-부틸-4-하이드록시페닐)-4-(4-하이드록시페닐)-8-메틸-2H-크로멘-7-올(1-3c)(36%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 8.36-8.29 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 1H), 6.94-6.77 (m, 5H), 6.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.39 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.30 (s, 9H).
4-(4-하이드록시페닐)-8-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2H-크로멘-7-올(1-3d)(41%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 8.52 (bs, 1H), 8.50 (bs, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.90-6.80 (m, 4H), 6.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.12 (s, 3H).
4-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2H-크로멘-7-올(1-3e)(34%).
1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 8.80 (bs, 1H), 8.66 (bs, 1H), 7.05-6.77 (m, 5H), 6.74-6.66 (m, 1H), 6.45-6.34 (m, 2H), 5.03 (s, 2H).
4-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-2H-크로멘-7-올(1-3f)(44 %). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 8.72 (bs, 1H), 8.57 (bs, 1H), 7.20 (bs, 1H), 7.06-6.96 (m, 1H), 6.91-6.80 (m, 2H), 6.81-6.75 (m, 1H), 6.45-6.37 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 3.63 (s, 6H).
4-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2H-크로멘-7-올 (1-3g)(48%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 8.74 (bs, 1H), 8.59 (bs, 1H), 7.04-6.80 (m, 3H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.48-6.37 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.62 (s, 6H).
4-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-8-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2H-크로멘-7-올(1-3h)(48%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 8.80 (bs, 1H), 8.57 (bs, 1H), 7.04-6.75 (m, 5H), 6.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.12 (s, 3H).
4-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-메틸-2H-크로멘-7-올(1-3i)(53%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 8.66 (bs, 1H), 8.37 (bs, 1H), 7.19 (bs, 1H), 7.06-6.76 (m, 3H), 6.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.45-6.35 (m, 3H), 5.07 (s, 2H), 3.63 (s, 6H), 2.17 (s, 3H).
4-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-8-메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2H-크로멘-7-올(1-3j)(49%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 8.68 (bs, 1H), 8.49 (bs, 1H), 7.04-6.77 (m, 3H), 6.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48-6.36 (m, 3H), 5.07 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.65 (s, 6H), 2.13 (s, 3H).
3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-8-메틸-2H-크로멘-7-올(1-3k)(22%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 8.37 (bs, 1H), 7.21 (bs, 1H), 6.32 (s, 2H), 6.49-6.34 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.60 (s, 6H), 2.22 (s, 6H), 2.13 (s, 3H).
4-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-8-메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2H-크로멘-7-올(1-3l)(15%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 8.41 (bs, 1H), 6.81 (s, 2H), 6.49-6.36 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 2.22 (s, 6H), 2.12 (s, 3H).
4-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)-3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-메틸-2H-크로멘-7-올(1-3m)(47%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 6.86-6.74 (m, 2H), 6.47-6.36 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 3.66 (s, 6H), 2.13 (s, 3H).
4-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)-8-메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2H-크로멘-7-올(1-3n)(55%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 6.86-6.75 (m, 2H), 6.49-6.37 (m, 4H), 5.12 (s, 2H), 3.66 (s, 9H), 2.14 (s, 3H).
4-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-8-프로필-3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-2H-크로멘-7-올(1-3o)(36%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.95-78 (m, 2H), 6.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 8.1Hz, 2H), 6.41 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.71 (s, 6H), 2.65 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.06 (t, J = 7.1Hz, 3H).
4-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-6-에틸-3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-2H-크로멘-7-올(1-3p)(54%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.65 (s, 6H), 2.45 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-8-메틸-2H-크로멘-7-올(1-3q)(54%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), 6.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.57 (s, 6H), 1.78 (s, 3H).
3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-니트로페닐)-8-메틸--2H-크로멘-7-올(1-3r)(24%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 8.23 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 6.32 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.56 (s, 6H), 2.01 (s, 3H).
3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-에틸아미노페닐)-8-메틸-2H-크로멘-7-올(1-3s)(21%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.34 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.45 (s, 6H), 3.05 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
4-(4-하이드록시페닐)-6-에틸-8-메틸-3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-2H-크로멘-7-올(1-3t)(31%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 8.67 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.45 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.56 (s, 6H), 2.55 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
4-(4-하이드록시페닐)-8-에틸-3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-2H-크로멘-7-올(1-3u)(61%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 8.34 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 6.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.45 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.47 (s, 6H), 2.65 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
4-(4-하이드록시페닐)-6-메틸-3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-2H-크로멘-7-올(1-3v)(68%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.33 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.56 (s, 6H), 2.07 (s, 3H).
4-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-5-플루오로-3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-2H-크로멘-7-올(1-3w)(21%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.88-76 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.45 (s, 2H), 6.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.56 (s, 6H).
6-클로로-4-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-3-(4-하이드록시-3,5-트리메톡시페닐)-2H-크로멘-7-올(1-3x)(21%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 7.32 (m, 1H), 7.16-09 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.65 (s, 6H).
4-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-메틸-2H-크로멘-7-올(1-3y)(41%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 1.2, 8.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.65 (s, 6H), 2.05 (s, 3H).
4-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-6-에틸-8-메틸-3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-2H-크로멘-7-올(1-3z)(41%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 8.77 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.98 (brs, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.45 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.56 (s, 6H), 2.55 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
4-(3-메틸-4-하이드록시페닐)-6-에틸-8-메틸-3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-2H-크로멘-7-올(1-3aa)(38%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (br , 2H), 7.66 (s, 1H), 6.62 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 7.1, 2.3 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.51 (s, 6H), 2.32 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
4-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-6-에틸-8-메틸-3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-2H-크로멘-7-올(1-3bb)(38%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.23 (s, 2H), 2.31 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.98 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
3-(4-아세톡시-3,5-디메틸페닐)-4-(4-아세톡시-3-메틸페닐)-6-에틸-8-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 아세테이트(1-3cc)(36%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.68 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.46 (d, J =7 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.65 (s, 6H), 2.33 (q, J= 7.2Hz, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
3-(4-아세톡시-3,5-디메틸페닐)-4-(4-아세톡시-2-플루오로페닐)-6-에틸-8-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 아세테이트(1- 3dd )(38%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.08 (br 1H), 8.65 (s, 1H), 8.22 (br 1H), 6.81 (dd J = 6.6, 6.3 Hz, 1H), 6.62 (brd, J = 7.0 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.35 (brd, J = 6.5 Hz, 1H), 2.31 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.95 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 4. 3-(4- 하이드록시 -3,5- 디메톡시페닐 )-4-(4- 하이드록시페닐 )-8- 메틸크 로만-7-올(화합물 2)(1-4a)
3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-하이드록시페닐)-8-메틸-2H-크로멘-7-올(4.8 g, 1 eq), IMS(500 mL) 및 Pd/C 10 % 유형 338 페이스트(3.0 g)를 수소화 장치(hydrogenator)로 첨가하고 H2 2.5 bar를 채웠다. 반응물을 40℃에서 밤새 방치하여 전환 완료를 나타내었다. 촉매를 여과하고 여액을 분리 건조하였다. 3 개의 동일 배치를 혼합하고 건조하여 12.6 g(88%)의 화합물 2를 황백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 6.65-6.51 (m, 5H), 6.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.44-4.35 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.64 (s, 6H), 3.46-3.37 (m, 1H), 2.15 (s, 3H).
이 방법에 의해 제조되는 다른 구조식 (I)의 화합물:
4-(4-하이드록시페닐)-8-메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)크로만-7-올(화합물 1)(1-4b)(99%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 6.63-6.49 (m, 5H), 6.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.46-4.36 (m, 1H), 4.25-4.17 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.63 (s, 6H), 3.49-3.40 (m, 1H), 2.15 (s, 3H).
3-(3,5-디-tert-부틸-4-하이드록시페닐)-4-(4-하이드록시페닐)-8-메틸크로만-7-올(화합물 3)( 1-4c)(33%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 8.10 (bs 1H), 8.05 (bs, 1H) 7.28-7.20 (m, 1H), 6.63-6.52 (m,3H), 6.43-6.36 (m, 2H), 6.04 (s, 2H), 4.47-4.35 (m, 1H), 4.24-4.09 (m, 2H), 3.64 (s, 6H), 3.78-3.66 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.32 (s, 9H).
4-(4-하이드록시페닐)-8-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)크로만-7-올(화합물 4)( 1-4d)(95%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 6.67-6.52 (m, 7H), 6.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.35-4.26 (m, 2H), 3.64-3.55 (m, 1H), 2.15 (s, 3H).
4-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)크로만-7-올(화합물 5)( 1-4e)(50%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 6.84-6.65 (m, 4H), 6.49-6.30 (m, 4H), 4.48-4.18 (m, 3H), 3.67-3.56 (m, 1H).
4-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)크로만-7-올(화합물 6)( 1-4f)(39%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 6.80-6.74 (m, 2H), 6.44-6.32 (m, 4H), 6.08 (s, 2H), 4.41-4.33 (m, 1H), 4.24-4.12 (m, 2H), 3.66 (s, 6H), 3.52-3.38 (m, 1H).
4-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)크로만-7-올(화합물 7)( 1-4g)(22%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 6.80-6.72 (m, 2H), 6.48-6.33 (m, 4H), 6.11 (s, 2H), 4.44-4.35 (m, 1H), 4.25-4.14 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 6H), 3.52-3.45 (m, 1H).
4-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-8-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)크로만-7-올(화합물 8)( 1-4h)(50%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 6.81-6.65 (m, 3H), 6.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.49-6.40 (m, 2H), 6.39-6.30 (m, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 4.38-4.30 (m, 2H), 3.66-3.55 (m, 1H), 2.16 (s, 3H).
4-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-메틸크로만-7-올(화합물 9)( 1-4i)(60%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 6.78-6.70 (m, 1H), 6.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.46-6.32 (m, 3H), 6.07 (s, 2H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.28-4.17 (m, 2H), 3.65 (s, 6H), 3.49-3.41 (m, 1H), 2.20 (s, 3H).
4-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-8-메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)크로만-7-올(화합물 10)( 1-4j)(44%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 6.80-6.71 (m, 1H), 6.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.46-6.32 (m, 4H), 6.10 (s, 2H), 4.48-4.38 (m, 1H), 4.31-4.22 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.65 (s, 6H), 3.53-3.41 (m, 1H), 2.17 (s, 3H).
3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-8-메틸크로만-7-올(화합물 11)( 1-4k)(83%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 5.91 (s, 2H), 4.34-4.24 (m, 1H), 4.18-4.05 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.50 (s, 6H), 3.48-3.33 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.03 (s, 6H).
4-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-8-메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)크로만-7-올(화합물 12)( 1-4l)(99%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 2H), 6.05 (s, 2H), 4.52-4.37 (m, 1H), 4.25-4.12 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.11 (s, 6H), 3.50-3.39 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.07 (s, 6H).
4-(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)-3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-메틸크로만-7-올(화합물 13)( 1-4m)(60%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 6.73-6.68 (m, 1H), 6.64-6.57 (m, 1H), 6.55-6.49 (m, 1H), 6.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.59-4.55 (m, 1H), 4.46-4.36 (m, 1H), 4.25-4.21 (m, 1H), 3.63 (s, 6H), 3.53-3.47 (m, 1H), 2.14 (s, 3H).
4-(2,3-디플루오로-4-하이드록시페닐)-8-메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)크로만-7-올(화합물 14)( 1-4n)(66%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 6.74-6.68 (m, 1H), 6.60 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.55-6.47 (m, 1H), 6.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.61-4.57 (m, 1H), 4.48-4.36 (m, 1H), 4.29-4.22(m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.64 (s, 6H), 3.58-3.48 (m, 1H), 2.14 (s, 3H).
4-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-프로필크로만-7-올(화합물 16)( 1-4o)(80%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 6.76 (m, 1H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.45-33 (m, 3H), 6.05 (s, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.56 (s, 6H), 3.45 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
4-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-6-에틸크로만-7-올(화합물 18)( 1-4p)(80%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 6.76 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.56-38 (m, 3H), 6.05 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.55 (s, 6H), 3.45 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-메틸크로만-7-올(화합물 32)( 1-4q)(80%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.71 (m, 2H), 6.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.06 (s, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.65 (s, 6H), 3.46 (m, 1H), 2.05 (s, 3H).
4-(4-아미노페닐)-3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-메틸크로만-7-올(화합물 21)( 1-4r)(70%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 6.67(m, 1H), 6.45-33 (m, 5H), 6.09 (s, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.64 (s, 6H), 3.35 (m, 1H), 2.06 (s, 3H).
4-(4-에틸아미노페닐)-3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-메틸크로만-7-올(화합물 22)( 1-4s)(78%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 6.65 (m, 1H), 6.51-39 (m, 5H), 6.01 (s, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.65 (s, 6H), 3.45 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
4-(4-하이드록시페닐)-3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-6-에틸-8-메틸크로만-7-올(화합물 33)( 1-4t)(80%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 6.75 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.45 (m, 3H), 6.01 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.65 (s, 6H), 3.45 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
4-(4-하이드록시페닐)-3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-에틸크로만-7-올(화합물 34)( 1-4u)(86%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 6.72 (m, 1H), 6.56 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.50-33 (m, 4H), 6.01 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.65 (s, 6H), 3.45 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
4-(4-하이드록시페닐)-3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-6-메틸크로만-7-올(화합물 35)( 1-4v)(96%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 6.67 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.45-32 (m, 4H), 6.01 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.45 (m, 1H), 2.06 (s, 3H).
4-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-5-플루오로크로만-7-올(화합물 19)( 1-4w)(66%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 6.67 (m, 1H), 6.45 (m, 2H), 6.25 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.67 (s, 6H), 3.45 (m, 1H).
4-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-6-클로로크로만-7-올(화합물 20)( 1-4x)(56%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 8.16 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.45 (m, 1H).
4-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-메틸크로만-7-올(화합물 24)( 1-4y)(66%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 8.1 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.65-50 (m, 4H), 6.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.64 (s, 6H), 3.46 (m, 1H).
4-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-6-에틸-8-메틸크로만-7-올(화합물 36)( 1-4z)(80%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 6.75 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.45 (m, 3H), 6.01 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.65 (s, 6H), 3.45 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
4-(3-메틸-4-하이드록시페닐)-3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-6-에틸-8-메틸크로만-7-올(화합물 37)( 1- 4aa )(88%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (br, 2H), 7.66 (s, 1H), 6.62 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 7.1, 2.3 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.61 (s, 6H), 3.45 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
4-(3-메틸-4-하이드록시페닐)-6-에틸-8-메틸-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)-2H-크로멘-7-올(화합물 38)( 1- 4bb )(80%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.23 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 2.55 (m, 2H),2.15 (s, 6H), 2.01 (s, 3H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
4-(2-메틸-4-하이드록시페닐)-6-에틸-8-메틸-3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-2H-크로멘-7-올(화합물 39)( 1-4cc)(76%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.68 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.46 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.65 (s, 6H), 3.41 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.01(t, J = 7.1 Hz, 3H).
4-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-6-에틸-8-메틸-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)-2H-크로멘-7-올(화합물 40)( 1- 4dd )(70%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.1 (br 1H), 8.75 (s, 1H), 7.22 (br 1H), 6.85 (dd J = 6.6, 6.1 Hz, 1H), 6.58 (brd, J = 7.3 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.25 (brd, J = 6.1 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 2.45 (m, 2H),2.18 (s, 6H), 2.11(s, 3H), 1.05 (t, J = 7.1Hz, 3H).
화합물 2의 거울상이성질체는 순상 Chiralcel OD-H, 30 x 250 mm, 5 마이크론 컬럼에서 키랄 분할에 의해 제조하였다. 이 컬럼에서 최저 유지 시간을 갖는 화합물의 분석은 다음 선광 특성을 나타내었다:
Figure pct00027
이 컬럼에서 가장 긴 유지 시간을 갖는 거울상이성질체는 다음 선광 특성을 가졌다.
Figure pct00028
화합물 6의 거울상이성질체는 순상 Chiralcel OD-H, 30 x 250 mm, 5 마이크론 컬럼에서 키랄 분할에 의해 제조하였다. 이 컬럼에서 최저 유지 시간을 갖는 화합물(거울상이성질체 1)의 분석은 다음 선광 특성을 나타내었다:
Figure pct00029
이 컬럼에서 가장 긴 유지 시간을 갖는 거울상이성질체(거울상이성질체 2)는 다음 선광 특성을 가졌다:
Figure pct00030
화합물 9의 거울상이성질체는 순상 Chiralcel OD-H, 30 x 250 mm, 5 마이크론 컬럼에서 키랄 분할에 의해 제조하였다. 이 컬럼에서 최저 유지 시간을 갖는 화합물(거울상이성질체 1)의 분석은 다음 선광 특성을 나타내었다:
Figure pct00031
이 컬럼에서 가장 긴 유지 시간을 갖는 거울상이성질체(거울상이성질체 2)는 다음 선광 특성을 가졌다:
Figure pct00032
실시예 2 - 시험관내 시험
화합물 2(라세미 형태 및 정제된 유토머 및 디스토머)의 항암 활성을 구체적인 방법론에 따라 종양 생검으로부터 형성된 2 개의 교아종 다형 환자-유래의 외식편에서 XenTech에 의해 평가하였다. 1차 세포 배양물을 외식되고 분리된 ODA14-RAV 및 GBM14-CHA 이종이식으로부터 얻었다. 세포를 37℃ 수욕에서 신속하게 해동하였다. 1 바이알의 세포(~10 백만 세포)를 10 mL의 완전 성장 배지(8% 우태혈청, 100 ㎍/mL 페니실린 G 소듐, 100 ㎍/mL 황산스트렙토마이신으로 보충된 F12/DMEM)로 희석하였다. 150xg에서 5 분 동안 원심분리한 후, 세포 펠렛을 완전 성장 배지에 재현탁하고 75 ㎠ 세포 배양 플라스크에 적어도 140,000 세포/㎠의 밀도로 플레이팅하였다. 세포를 적어도 1 주일 동안 5% CO2가 있는 습한 분위기에서 37℃로 유지하였다. 다음에 세포를 수확하고 세포독성 분석을 위해 96-웰 플레이트에 2.5×103 세포/웰의 밀도로 접종하였다. 시험 화합물들의 첨가 전에 세포를 48 시간 동안 37℃에서 배양하였다. 시험 화합물들을 요망되는 최종 농도로 첨가하고 추가로 72 시간 동안 배양하였다.
세포 생존능을 시험 화합물 첨가 전(T0) 및 72 시간 후에 제조자의 지침에 따라 CellTiter-Glo® 발광 세포 생존능 분석(Promega)을 사용하여 세포의 ATP 세포 함량을 측정함으로써 평가하였다.
ODA14를 이종이식 연구에서 평가시 TMZ에 민감한 등급 III(조직병리학에 의해 결정), p53 돌연변이, pTEN 야생형으로 지정하고 EGFR 발현 증폭시켰다. GBM14를 TMZ 저항성, p53 wt, pTEN 돌연변이, EGFR wt으로 지정하였다. GBM 등급은 미지였다. 화합물 2에 72 시간 노출시킨 후, GBM14에 대한 0.14 μM 및 ODA14에 대한 48 μM의 IC50가 관찰되었다. 결과는 도 1에 나타낸다. GBM14-CHA 세포주에 대하여, 화합물 2의 유토머에 72 시간 노출 후 0.051 μM의 IC50가 관찰된 반면, 대조적으로 화합물 2의 디스토머는 3.43 μM의 IC50를 가졌다(도 2 참조). 이들 데이터는 GBM14-CHA에 대하여 화합물 2의 유토머(+ 거울상이성질체)가 화합물 2의 라세미체와 비교하여 약 2-3 배 더 활성이고 화합물 2의 디스토머(- 거울상이성질체)보다 >60 배 더 활성인 것을 나타낸다.
화합물 6 및 9의 거울상이성질체를 또한 위에 기술된 방법론을 사용하여 GBM14-CHA 교아종 세포주에 대하여 평가하였다. 결과는 아래 표 1에 나타낸다.
Figure pct00033
화합물 2에서 관찰된 것과 같이, 화합물 6 및 9의 유토머는 상응하는 디스토머보다 극적으로 더욱 활성이었다.
화합물 2의 항-증식 활성을 또한 부합하는 TMZ 민감성(D54-S 및 U87-S) 또는 저항성(D54-R 및 U87-R) 세포주(Hong Kong University, Dr Gilberto Leung)에서 평가하였다. 데이터는 TMZ이 각각의 TMZ-감응성 서브클론과 비교하여 U87 및 D54 둘 다의 TMZ-저항성 서브클론에 대하여 감소된 효능을 갖는 것을 확인한다. TMZ과 대조적으로, 화합물 2 및 이의 유토머는 TMZ 저항성 상태와 무관하게 D54 및 U87 GBM 세포주 둘 다에 대하여 동등한 효력의 항-증식 활성을 나타내었다. 두 가지 방법론(SRB 및 MTT)이 생존능을 평가하기 위해 사용되었고, 둘 다 화합물 2가 TMZ 저항성 상태와 무관하게 GBM 세포 생존능을 억제하는 데 동등하게 효과적인 것을 보여주었다. SRB는 MTT와 비교하여 세포독성을 과대평가하는 경향이 있었다. 그러나, 화합물 2로 처치될 때 방법론, 세포주, 및 TMZ 상태와 무관하게, IC50 값은 0.36 μM 아래였다. 따라서, 화합물 2의 IC50 값은 TMZ 감응성 서브클론에 대해서조차 TMZ 보다 크게 더 낮다. 화합물 2 유토머는 또한 TMZ-저항성 및 감응성 서브클론에 대하여 동등한 효력이지만, 항암 효능은 라세미체보다 활성 거울상이성질체에서 더욱 강력하였다. IC50 값은 세포주 및 TMZ 상태와 무관하게 0.065 μM 아래였다(표 2 참조).
Figure pct00034
화합물 9의 유토머(+ 거울상이성질체)의 항-증식 활성도 평가하였고, U87 및 D54 둘 다의 TMZ-저항성 및 -감응성 서브클론에 대하여 동등한 효력인 것이 발견되었으며, 화합물 2의 유토머와 유사하게 IC50 값은 세포주 및 TMZ 상태와 무관하게 0.065 μM 아래였다.
화합물 9 및 36의 유토머의 효능을 또한 소아 신경아세포종 세포주에 대하여 시험하였다. IC50 값은 화합물 9 유토머에서 0.020 μM 내지 0.088 μM 범위였고 화합물 36 유토머에서 0.243 μM 내지 0.698 μM 범위였다(표 3 참조). 두 가지 추가 소아 신경계 암에서 화합물 9의 유토머에 대한 감응성을 평가하였다. 시험관내 연구는 또한 DIPG 세포주에 대하여 낮은 마이크로몰 내지 서브-마이크로몰 효능을, 그리고 수아세포종 세포주에 대하여 나노몰 효능을 보여주었다(D283L = 0.097 μM; 547L = 0.063μM; 및 D425L = 0.101 μM). GBM 세포주 및 PDX 배양을 사용한 이전의 연구와 함께, 이들 결과는 화합물 9가 주요 소아암을 포함하는 광범위한 신경계 암에 대하여 상당한 효력을 갖는 것을 제시한다.
Figure pct00035
난소암 줄기세포의 증폭을 저해하는 화합물 1 내지 14의 능력을 환자-유래의 외식으로부터 설정하였다. Dr. Gil Mor(Yale University) 연구실에서는 두 가지 유형의 상피성 난소암 세포를 확인하였다: 유형 I은 화학내성, CD44+ve 상피성 난소암(EOC) 세포이고 유형 II는 화학민감성 CD44-ve EOC 세포이다. 난소암 줄기세포를 이전에 기술된 바와 같이 준비하였다(Alvero et al., 2009). 세포 증식은 Incucyte Kinetic Imaging System을 사용하여 평가하였다. 화합물의 세포독성 효과는 CellToxTM(Promega, Cat#: G8731)를 사용한 CellPlayer 세포독성 분석을 사용하여 동시에 평가하였다. 단층 세포를 트립신 처리하고 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 24 시간 후, 일단 세포가 부착되면 10% FBS를 함유하는 RPMI에 분산시켰다. 약물 농도는 다음과 같다: 0.001, 0.01, 0.1, 1, 및 10 ㎍/mL. 시험 화합물을 첨가한 후 적절한 희석도의 CellToxTM 시약(1:1000)을 각각의 웰에 첨가하였다. 배양 플레이트를 즉시 Incucyte 시스템에 놓고 Incucyte 장치에서 "형광 및 상 콘트라스트(Fluorescence and Phase contrast)" 옵션을 사용하여 2 시간마다 촬영하였다. 증식률을 결정하기 위해 세포수의 대용으로서 통합된 융합 알고리즘을 사용하여 세포 융합의 척도로서 성장 곡선을 계산하였다. 다음에 시간 경과에 따른 CsttTox 계수/㎟의 플롯으로부터 계산된 곡선 아래 면적을 사용하여 IC50을 계산하였다. 이중 실험에서 화합물 2는 0.01 - 0.1 ㎍/mL 사이의 농도에서 OCSC-1 및 OCSC-2에 대하여 난소암 줄기세포의 증식을 저지하는 데 가장 강력한 것이 발견되었다. 화합물 6, 9 및 13 또한 0.1 내지 1 ㎍/mL 사이의 농도에서 OCSC-2 세포의 증식을 저해하는 데 강력하였다(표 4). 화합물 2도 로그-배수의 더 높은 농도(0.1-1 ㎍/mL)에서 F2 세포에 대하여 유사한 효과를 이끌어냈다. 평가에서, 모든 다른 유사체는 1-10 ㎍/mL의 항-증식 활성을 나타내었다(표 4 참조).
Figure pct00036
더 큰 수의 농도를 채용한 Incucyte 융합 연구를 사용한 확인 연구에서 화합물 2는 OCSC2에 대하여 0.052 ㎍/mL의 IC50을 갖는 것으로 나타났다. 이 관찰은 멤브레인을 가로질러 DNA에 결합하여 정량될 수 있는 형광 신호를 방출할 수 있는 시약과 함께, 죽은 세포의 손상된 멤브레인 온전성을 이용하는 염색 시약인 Cytotox 그린을 사용하여 추가로 확인되었다. CellTox 그린을 사용한 화합물 2의 IC50은 0.051 ㎍/mL이었다. 이들 데이터는 화합물 2가 두 가지 상이한 방법론에 의해 평가되듯이 높은 활성의 항암 화합물임을 나타낸다. 0.12 g/mL의 IC50 값이 또한 화합물 9 및 13에서 생성되었다(도 3 및 4 참조).
흑색종, 비-소세포 폐암, 대장암, 유방암(에스트로겐 수용체 음성(ER-ve, TNBC - ER -ve, 프로게스테론 수용체 음성 및 EGFR 증폭에 대하여 음성), 전립선암, 간암, 난소암, 췌장암 및 뇌종양으로 대표되는 암세포의 증식을 저해하는 선택된 화합물의 능력을 연구하였다. 채용된 각각의 세포주에 대한 세포 성장 분석으로부터 계산된 미리-결정된 수의 세포를 각각의 배양 배지로 접종하고(ATCC 배양 파라미터를 사용 - http://www.atcc.org) 96-웰 배양 플레이트에서 37℃ 및 5% CO2로 24 시간 동안 배양하였다. 일단 부착된 다음, 각각의 세포주를 다양한 농도의 각각의 유사체에 노출시키고(30, 3, 0.3 및 0.03 μM), 추가로 72 시간 동안 배양하고 세포-역가 발광 시약(100 μ/웰)에 추가로 30 분 동안 노출시켰다. EnVision 다중표지 판독기를 사용하여 발광을 포착하고 각각의 유사체 농도의 데이터를 대조군과 비교하였다. 농도에 대한 대조 백분율의 세미-로그 플롯을 제작하고 선형 회귀 분석을 사용하여 IC50을 결정하였다. 데이터를 표 5 및 6에 나타낸다. 표 6에서, 화합물 Comp 1, Comp 2 및 Comp 3는 다음 구조를 갖는 비교 화합물이다:
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
데이터는 화합물 2가 NSCLC(A549), TNBC(MDA-MB-231) 및 전립선암(DU-145)의 대표적인 세포주에 대하여 강력한 항-증식 활성(IC50 = <1 μM)을 나타낸 것을 보여준다. 화합물 2는 간암세포(HepG2)에 대하여 중등도로 활성이었다(IC50 = 1.9 μM).
화합물 6 및 9 또한, DU-145에 대해서만 활성인 화합물 2와 달리 전립선암 세포주 둘 다(PC3 및 DU-145) 및 NSCLC(A549)에 대하여 강력한 활성(IC50 = <1 μM)을 나타낸다. 화합물 6 및 9도 MDA-MB-231(IC50<2 μM) 및 HepG2(IC50<4 μM)에 대하여 중등도로 활성이었다.
동일한 방법론을 사용하여 화합물 2의 라세미체 및 이의 거울상이성질체를 A172 교아세포종 및 OVCAR-3 난소암 세포주에 대하여 평가하였다. 위의 GBM 외식 연구에서 관찰된 바와 같이, 화합물 2의 유토머는 라세미체와 비교시 세포주 둘 다에 대하여 적어도 2-배 더 활성이었다(도 5 참조). 디스토머는 라세미체와 비교하여 >5 배 덜 활성이었다(도시되지 않음).
처치-후 종양 내 잔류하는 암 전구세포가 종양 재발에 책임이 있다는 개념을 고려할 때, 생존을 연장시키기 위해 매우 중요한 치료적 전략은 재발로 몰아가는 이들 종양 전구세포를 박멸하는 것이다. 일단 약물 스트레스가 제거된 후 화합물 2가 OCSC 증식을 저해할 수 있는지 여부를 결정하기 위해 시험관내 연구를 수행하였다. OCSC-2 세포를 0.1, 1 및 10 ㎍/mL의 화합물 2로 24 시간 동안 처리하고, 배양 배지로 세척하고 표준 배양 조건 하에서 추가로 50 시간 동안 회복되도록 하였다. 배양 플레이트를 즉시 Incucyte 시스템에 놓고 2 시간마다 촬영하였다. 증식률을 결정하기 위해 세포수의 대용으로서 통합된 융합 알고리즘을 사용하여 세포 융합의 척도로서 성장 곡선을 계산하였다.
비히클로 처리된 OCSC-2 세포와 대조적으로, 화합물 2로 24 시간 동안 전-처치된 세포는 약물 없는 배지에서 추가 48 시간의 배양 후 대수 성장에 들어가지 못하였다(도 6 참조). 형태상으로 이들 세포는 둥글게 보이고 세포자멸 사체를 가져 세포가 24 시간 노출로부터 더 이상 생존하지 않음을 제시하였다(도 7 참조).
실시예 3 - 세포 연구
형광 단백질을 발현하는 렌티바이러스로 세포를 감염시킴으로써 GFP-표지된 OCSC2 및 mCherry-표지된 OCC2 세포를 형성하였다(Craveiro et al. 2013). GFP+ OCSC2 및 mCherry+ OCC2의 공동-배양물을 1 ㎍/mL의 화합물 2로 48 시간 동안 처리하고 추가 72 시간 동안 회복되도록 하였다. 형광 현미경으로 형광을 측정하였다. 화합물 2는 GFP-표지된 OCSC2 줄기세포 수를 현저하게 감소시켰으며 mCherry-표지된 OCC2 세포가 모여서 배양물 표면으로 올라오게 만들었다(도 8 참조). 이들 데이터는 화합물 2가 난소암 줄기세포 및 난소암 체세포 둘 다의 증식을 방해하는 것을 나타낸다.
난소암 줄기세포 타원체를 자기-회복 잠재력을 갖는 세포를 위하여 선택된 특이적 조건 하에서 성장한 배양물로부터 얻었다(Alvero et al., 2009). 간단하게는, CD44+ 세포를 부착을 방지하기 위해 연속적으로 회전하는 유리관으로 구성되는 현탁 시스템에서 배양하였다. 이들 세포는 48 시간에 무리를 형성하고 4 일에 조밀한 타원체를 형성하였다. 다음에 타원체를 0.1 및 1 ㎍/mL의 화합물 2에 노출시키고 24 시간 후에 현미경으로 검사하였다. 0.1 ㎍/mL의 화합물 2에 24 시간 노출시킨 후 난소암 타원체 기반구조는 붕괴되기 시작하였다. 1 ㎍/mL의 화합물 2에서 타원체 구조는 거의 전체적으로 파괴되었다. 이들 데이터는 화합물 2가 타원체에 침투하여 이의 기반구조를 파괴할 수 있고(도 9 참조) 이 화합물이 종양 미소-환경에 들어갈 수 있음을 제시하는 것을 나타낸다.
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실시예 4 - 약물동력학적 시험
화합물 2, 6, 9, 13의 약물동력학적 거동의 연구를 수행하였다. 결과는 이들 화합물이 제시된 약제학적 효능 윈도우를 가지고 전달되고 혈장 농도를 달성할 수 있음을 보여준다.
본 연구는 모든 화합물이 30% Captisol® 용액에 가용성이고 i.v 전달에 적절한 균질 혼합물을 형성하는 것을 보장하는 전제형화 연구 제1 상을 포함한다. 각각의 분석물이 혈장 매트릭스로부터 정량화될 수 있고 임의의 분석물 사이에 간섭이 없음을 확보하기 위해 많은 LC-MS 방법이 개발되고 부분적으로 검증되었다. 제2 상은 생전 연구를 포함하는데, 여기에서는 Sprague-Dawley 래트를 3 일 동안 적응시킨 후 각각 최종 농도 1 mg/kg으로 4 개 화합물의 카세트 용량을 꼬리 정맥으로 주사하였다. 이 연구에서는 총 3 마리 래트를 사용하여 5 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간 및 8 시간에 항응고제 관으로 혈액을 채취하였다. 연구의 제3 상은 분석물의 생분석이었다. 혈액 샘플을 1200 rpm으로 10 분 동안 4℃에서 원심분리하였다. RBC와 혈장이 분리된 후, 혈장을 처리하여 LC-MS로 주입할 때까지 -80℃에 저장하였다. 각각의 래트로부터의 샘플을 개별 샘플로서 3 마리 래트로부터의 데이터 평균으로부터 생성된 PK 프로파일로 처리하였다. 결과는 도 10에 나타낸다.
실시예 5 - 생체내 효능
앞서 기술한 U87 측면 모델을 사용한, 1 일 100 mg/kg의 화합물 9의 유토머의 좌제 전달은 강한 항-종양 효과를 유도하였다. 결과는 도 11에 나타낸다. 다중 비교를 위한 Sidak의 보정이 있는 이원 변량분석은 종양 크기가 처치 개시 후 7 일만에 유의미하게 더 작았고 이는 12 일(평가된 최종 시점)까지 유지된 것을 나타냈다. 종양 성장의 속도 또한 화합물 9의 유토머에 의해 유의미하게 감소되었다. 종점에서 종양 중량은 Captisol® 대조군과 비교하여 화합물 9의 유토머에 의해 유의미하게 감소되었다(언페어드 t 검정, P = 0.0036). 처치군과 대조군에서 최종 마우스 체중은 유의미하게 다르지 않았지만, 원래의 7 처치군에서 3 마우스가 사망하였다(사망한 모든 동물은 동물 체중 범위의 더 낮은 사분위 내에 있었다). 비록 일관성을 위해 이들 동물로부터의 데이터는 제시된 모든 데이터 및 통계 분석으로부터 제거하였지만, 이들 마우스는 또한 종양 중량에서 유의미한 감소를 보였다. 앞서의 투약 계획에서와 같이, 독성의 명시적인 임상 징후(즉, 입모, 사망률, 설사)는 주목되지 않았다. 사망의 원인을 확인하기 위해 조직병리학적 분석이 진행 중이다. 혈구 수치는 정상이었다.
실시예 6 - 생체내 효능
화합물 2의 생체내 효능을 평가하기 위해 사용된 난소암 동물 모델은 무흉선 마우스로의 7×106 mCherry-CD44+ 난소암 줄기세포의 복막내 주사로 이루어진다. 이 모델에서, 종양 형성은 인간 난소암의 형태학을 모사하여, CD44+ 및 CD44- OCC 둘 다를 포함하는 다발성 종양을 야기하여, 주사된 암 줄기세포가 이종 종양을 형성할 수 있음을 확인한다. 이 설치류 모델에서, 종양 진행은 종양이 난소, 장간막, 복막, 횡경막, 간, 췌장, 및 비장에서 발견되는 다발성 암종증을 특징으로 한다. 이 모델은 또한 난소암의 임상적 프로파일을 모방하고 파클리탁셀 또는 시스플라틴에 대한 초기 부분적 반응을 특징으로 하는데, 다음에 원래의 치료에 대한 저항성 및 재발이 뒤따른다. 종양 진행은 Bruker 형광/X-선 이미징 시스템 Vivo FX 시스템(Bruker Corp., Billerica, MA)을 사용하여 생존 이미징으로 모니터링한다(Craveiro et al. 2013).
20% Captisol®로 처리된 대조 동물과 비교하여, 사이클로덱스트린으로 제형화되어 매일 i.p. 계획으로 투약된 화합물 2의 유토머는 종양 증식의 속도(도 12A) 및 말기 종양 중량(도 12B)에 있어서 유의미한 용량-의존적 감소를 유도하였다. 본 발명자들은 화합물 2를 50 mg/kg 및 100 mg/kg로 투여한 동물에서 대조군과 비교하여 각각 종양 중량에서 65% 및 >80% 감소를 갖는 농도-의존적 반응을 관찰하였다.
참고문헌
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본원에서 임의의 참고문헌의 인용은 이러한 참고문헌이 본 출원의 선행기술로서 사용될 수 있다는 인정으로서 해석되어서는 안된다. 또한, 임의의 선행 공보(또는 이로부터 유래되는 정보), 또는 알려진 임의의 사항에 대한 본 명세서에서의 선행문헌은 이 선행 공보(또는 이로부터 유래되는 정보) 또는 알려진 사항이 본 명세서가 관련되는 활동 분야에서 통상의 일반적인 기술의 일부를 형성한다는 인정이나 시인 또는 임의 형태의 제안으로서 간주되는 것이 아니고 간주되어서도 안된다.
해당 분야의 당업자는 본원에 기술되는 발명이 구체적으로 기술된 것과 다른 변화 및 변경이 용이하다는 것을 인정할 것이다. 본 발명은 이러한 모든 변화 및 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 본 발명은 또한 본 명세서에서 개별적으로나 집합적으로 언급되거나 지적된 모든 단계, 특징, 조성물 및 화합물, 그리고 상기 단계, 특징, 조성물 및 화합물의 임의의 둘 이상의 임의의 모든 조합을 포함한다.

Claims (59)

  1. 일반 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 유도체, 용매화물 또는 전구약물:
    Figure pct00041

    여기에서:
    R1은 H 및 C1-C6 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고,
    R2는 OH 및 C1-C6 알콕시로 구성되는 그룹으로부터 선택되고,
    R3는 H, C1-C6 알킬 및 할로로 구성되는 그룹으로부터 선택되고,
    R10 내지 R12는 독립적으로 OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로로 구성되는 그룹으로부터 선택되고,
    R13은 OH, C1-C6 알콕시, NH2, NHMe, NHEt, N(Me)2 및 N(Et)2로 구성되는 그룹으로부터 선택되고,
    R14 및 R15은 독립적으로 H, OH, C1-C6 알킬 및 할로로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나, 또는
    R13과 R14 및 R15 중 하나는 함께 다음 구조를 형성한다:
    Figure pct00042
    .
  2. 제1항에 있어서, R1은 H 및 C1-C3 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2는 OH 또는 OMe인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R2는 OH인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 H, C1-C3 알킬 및 할로로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R3는 H, C1-C3 알킬, F 및 Cl로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R10은 OH, OMe 및 할로로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R10은 OH, OMe, F 및 Cl로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R10은 OH, OMe 및 F로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R10은 OH인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R11 및 R12는 독립적으로 OH, OMe, C1-C4 알킬 및 F로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R11 및 R12는 독립적으로 OH, OMe, tert-부틸, 메틸 및 F로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R11 및 R12는 독립적으로 OMe, tert-부틸, 메틸 및 F로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  14. 제12항에 있어서, R11 및 R12는 독립적으로 OMe, tert-부틸 및 F로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R13은 OH, OMe, NH2, NHEt 및 N(Et)2로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R13은 OH인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R14 및 R15는 독립적으로 H, F, Cl 및 메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R13과 R14 및 R15 중 하나는 다음 구조를 형성하는 화합물:
    Figure pct00043
    .
  19. 다음 구조를 갖는 구조식 (I)의 화합물:
    Figure pct00044

    여기에서, R1, R3 및 R10 내지 R15는 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에서 정의되는 바와 같다.
  20. 제19항에 있어서, R1은 H 및 C1-C3 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, R3는 H, C1-C3 알킬, F 및 Cl로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R10은 OH, OMe 및 F로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 tert-부틸, OMe, 메틸 및 F로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  24. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 OMe, tert-부틸, 메틸 및 F로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  25. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R11 및 R12는 독립적으로 OMe, tert-부틸 및 F로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  26. 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R13은 OH, OMe, NH2, NHEt 및 NEt2로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R13은 OH인 화합물.
  28. 제19항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R14 및 R15는 독립적으로 H, F, Cl 및 메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  29. 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R13과 R14 및 R15 중 하나는 다음 구조를 형성하는 화합물:
    Figure pct00045
    .
  30. 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 구조식 (I)의 화합물:
    Figure pct00046

    Figure pct00047

    Figure pct00048

    Figure pct00049

    Figure pct00050
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 구조식 (I)의 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  32. 필요로 하는 대상에서의 암의 치료 방법에 있어서, 치료적으로 유효한 양의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 구조식 (I)의 화합물 또는 제31항에 따른 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 암은 재발된 암인 방법.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 암은 하나 이상의 화학요법제에 내성인 방법.
  35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 췌장암, 대장암, 흑색종, 전립선암, 뇌종양(소아 및 성인 뇌종양 포함), 난소암, 유방암, 폐암, 간암, 자궁암, 신경아세포종, 중피종, 악성 복수 또는 복막암으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 암은 난소암인 방법.
  37. 제35항에 있어서, 암은 뇌종양인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 암은 신경교종인 방법.
  39. 제35항에 있어서, 암은 전립선암인 방법.
  40. 제35항에 있어서, 암은 신경아세포종인 방법.
  41. 제35항에 있어서, 암은 간암인 방법.
  42. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화합물 2, 6, 9 및 13으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 방법.
  43. 제39항에 있어서, 화합물은 화합물 33 또는 화합물 36인 방법.
  44. 제40항에 있어서, 화합물은 화합물 9 또는 화합물 36인 방법.
  45. 제41항에 있어서, 화합물은 화합물 20 또는 화합물 33인 방법.
  46. 암 재발의 위험이 있는 것으로 간주되는 대상에서 암 재발의 발생률 또는 위험을 감소시키는 방법에 있어서, 유효량의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 구조식 (I)의 화합물 또는 제31항에 따른 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 암 재발의 위험이 있는 것으로 간주되는 대상은 암에 차도가 있는 대상인 방법.
  48. 제47항에 있어서, 대상은 난소암 또는 뇌종양으로부터 차도가 있는 대상인 방법.
  49. 암 줄기세포에서 세포자멸(apoptosis)을 유도하거나 암 줄기세포의 증식을 저해하기 위한 방법에 있어서, 암 줄기세포를 유효량의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 구조식 (I)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  50. 제49항에 있어서, 암 줄기세포는 난소암 줄기세포 또는 뇌종양 줄기세포인 방법.
  51. 암 줄기세포에 의해 야기되는 대상에서의 질환을 치료하는 방법에 있어서, 치료적으로 유효한 양의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 구조식 (I)의 화합물 또는 제31항에 따른 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 질환은 암인 방법.
  53. 제52항에 있어서, 암은 전이성 암인 방법.
  54. 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 줄기세포는 난소암 줄기세포 또는 뇌종양 줄기세포인 방법.
  55. 제46항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화합물 2, 6, 9 및 13으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 방법.
  56. 제55항에 있어서, 화합물은 화합물 2 또는 화합물 9인 방법.
  57. 다음 단계를 포함하는 제1항에서 정의되는 구조식 (I)의 화합물의 제조 방법:
    (a) 구조식 (II)의 화합물을 환원시켜 구조식 (III)의 화합물을 생산하고:
    Figure pct00051

    여기에서, 구조식 (II)의 화합물에서 R1, R3, 및 R10 내지 R15는 제1항에서 정의되는 바와 같고, R2는 OAc 또는 제1항에서 정의되는 바와 같고, 구조식 (III)의 화합물에서 R1 내지 R3 및 R10 내지 R15는 제1항에서 정의되는 바와 같고, 그리고
    (b) 구조식 (III)의 화합물을 수소화하여 구조식 (I)의 화합물을 생산하는데,
    Figure pct00052

    여기에서, R1 내지 R3, 및 R10 내지 R15는 제1항에서 정의되는 바와 같다.
  58. 제57항에 있어서, 단계 (a)는 구조식 (II)의 화합물을 보란 시약과 반응시키는 것에 의해 실시되는 방법.
  59. 제57항 또는 제58항에 있어서, 단계 (b)는 구조식 (III)의 화합물을 수소 분위기 하에서 불균질 금속 촉매와 반응시키는 것에 의해 실시되는 방법.
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