SA516371583B1 - مركبات بينزو بيران وظيفية واستخدامها - Google Patents

مركبات بينزو بيران وظيفية واستخدامها Download PDF

Info

Publication number
SA516371583B1
SA516371583B1 SA516371583A SA516371583A SA516371583B1 SA 516371583 B1 SA516371583 B1 SA 516371583B1 SA 516371583 A SA516371583 A SA 516371583A SA 516371583 A SA516371583 A SA 516371583A SA 516371583 B1 SA516371583 B1 SA 516371583B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
cancer
compound
formula
compounds
group
Prior art date
Application number
SA516371583A
Other languages
English (en)
Inventor
هيتون اندريو
كيلى جراهام
برون ديفيد
Original Assignee
نوفوجين ليمتد
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by نوفوجين ليمتد filed Critical نوفوجين ليمتد
Publication of SA516371583B1 publication Critical patent/SA516371583B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي على نطاق واسع بعوامل مضادة للسرطان ‏anti-cancer agents‏. ‏بالتحديد، يتعلق الاختراع الحالي بمركبات بنزو بيران ‏benzopyran compounds‏ منتقاة، ‏تحضيرها، واستخدامها في طرق لعلاج السرطان ‏cancer‏ وخفض حدوث أو خطر تكرار السرطان.‏

Description

١ ‏مركبات بينزو بيران وظيفية واستخدامها‎
Functionalised Benzopyran Compounds and Use Thereof ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ ‏بالتحديد؛‎ anti-cancer agents ‏يتعلق الاختراع الحالي على نطاق واسع بعوامل مضادة للسرطان‎ ‏منتقاة؛ تحضيرهاء‎ benzopyran compounds ‏يتعلق الاختراع الحالي بمركبات بنزو بيران‎ ‏واستخدامها في طرق لعلاج السرطان وخفض حدوث أو خطر تكرار السرطان.‎ ‏يقتل السرطان الآلاف من الناس سنوباً في جميع أنحاء العالم. وكانت هناك اختراقات كبيرة حادثة‎ © ‏في العلاج والوقاية من مجموعة واسعة من السرطانات. على سبيل المثال تم تعريض سرطان‎ ‏الثدي لبرامج الفحص المبكر بالإضافة إلى مجموعة متنوعة من التقنيات الجراحية. ومع ذلك؛‎ ‏يثبت هذا غالبا ضعف جسدي ونفسي. وعلاوة على ذلك؛ في الغالب يواجه المرضى الذين خضعوا‎ ‏للجراحة والعلاج الكيميائي إعادة ظهور للمرض. في السنوات الأخيرة أشارت الأبحاث إلى إمكانية‎ ‏حدوث تكوّن للأورام غير المتجانسة من الخلايا السرطانية التي قد تؤدي إلى فرضية الخلايا‎ ٠ ‏وباختصارء؛ تنص هذه الفرضية أنه ليس هناك‎ .)05©( cancer stem cell ‏الجذعية السرطانية‎ estem cell ‏يكون له نفس سمات الخلية الجذعية‎ tumor ‏صغير من الخلايا دخل ورم‎ ola ‏سوى‎ ‏بما في ذلك إمكانية التكاثر غير المحدودة.‎ ‏أن الأورام تكون عبارة عن أنظمة تشبه الأعضاء غير‎ Tae ‏يدعم المزيد من الأدلة في الفن‎
Hae ‏بدلا من اعتبارها‎ hierarchical cellular organization ‏متجانسة ذات تنظيم خلوي هرمي‎ Vo -homogeneous single lineage ‏بنسل أحادي متجانسة‎ tumour cells ‏ورم‎ WIA ‏مجموعات من‎ ‏بالقدرة على توليد ذرية مختلفة بمستويات مختلفة‎ initiator tumour cell ‏تحتفظ الخلية البادئ للورم‎ progenitor cells ‏الأولية‎ WAN ‏من التمايزء من الخلايا الجذعية المحفزة غير المرتبطة؛ إلى‎
OB ‏وبهذه الطريقة؛‎ senescent descendent cells ‏المرتبطة؛ للتمييز الكامل لخلايا النسلية الهرمية‎ ‏مجموعة خلايا الورم نفسها تكون غير متجانسة» وتضيف تصميم متنوع يعظر بواسطة المناعة؛‎ ٠ ‏التي توجد أيضاً في الأورام. يكون لبعض‎ vascular cells ‏والأنسجة؛ وخلايا الأوعية الدموية‎ ‏أو الورم القدرة على استمرار التكاثر. يقترح‎ "cancer organ ‏الخلايا ضمن هذا "العضو السرطاني‎ ‏تناسل خلايا الأورام هذه بالتالي وجود مجموعة خلايا تحتفظ بالقدرة على التجدد الذاتي في حين‎
ا تمتلك في الغالب أيضاً بالقدرة على ‎alg‏ ذرية مختلفة. بالتالي؛ يتم تعريف الخلية الجذعية للسرطان بأنها خلية داخل ورم تمتلك قدرة على التجدد الذاتي ولإحداث ‎ADL‏ غير المتجانسة لخلايا السرطان التي تشتمل على الورم. في الحقيقة يؤكد دليل معملي أن حقن خلايا تشبه الخلايا الجذعية لسرطان المبيض ‎covarian‏ الدماغ ‎cbrain‏ القولون ‎ccolon‏ الثدي ‎breast‏ البروستاتا ‎prostate ©‏ أو البنكرياس ‎pancreatic‏ في ‎(ly‏ منقوصة المناعة يؤدي إلى تكوين أورام تكون بنمظ ظاهري مطابق للورم الأصلي ويحتوي على ‎AS‏ من خلايا تشبه الخلايا الجذعية وخلايا لا تشبه الخلايا الجذعية. بالتالي يوجد مجموعتين منفصلتين؛ مجموعة فرعية متمايزة جيداً نسبياً بسعة تكاثرية محدودة تشكل ‎ABS‏ من الورم حيث يميز نمطها الظاهري المرض» ومجموعة فرعة ثانية أصغرء أقل تباين» خاصية إضافية تساهم في طول عمرها وقوتها النقيلية عن طريق السماح لها ‎٠‏ بإبقاء المواد السامة؛ ‎Lay‏ في ذلك كثير من العقاقير الحالية المستخدمة لمعالجة السرطان. بالتالي توجد ‎dala‏ لتطوير علاجات تستهدف بشكل خاص قدرات التجدد الذاتي لمجموعة الخلايا الجذعية؛ بالتالي امتصاص مصدر تكرار الورم كنتيجة لمقاومة العلاجات التقليدية. تعكس مرمزات ‎markers‏ الخلايا الجذعية السرطانية الوهمية التي تم وصفها للأورام الخبيثة ‎malignancies‏ الأخرى ؛ بما في ذلك سرطان الدم التخاعي الحاد ‎acute myeloid leukemia‏ ‎٠‏ (034©-موجب/038©- ‎(lls‏ الثدي (0044-موجب/0024- ‎low/Lin—/clls‏ سالب)؛ سرطان البروستاتا (0044-موجب/_7_١-عالي/0133©-موجب)‏ والدماغ (00133-موجب/ نيستين موجب)؛ تلك المعبر عنها بواسطة الحالة الأصلية لأنسجتها المناظرة الطبيعية. يؤكد الدليل الحالي أن ‎WIA‏ +044 سرطان المبيض ‎ovarian cancer‏ تمتلك أيضاً قدرة على تشكيل أورام في فئران ناقصة المناعة. كما هو الحال مع الأنظام الظاهرية الخلايا الجذعية السرطانية الأخرى؛ ‎٠‏ تبطئ الخلايا الجذعية لسرطان المبيض ‎«gat‏ المقاومة الخيمرية وتشكيل الأورام في ‎all‏ ناقصة المناعة التي تكون بنمط ظاهري مطابق للورم الأصلي في أنه يوجد ‎WA‏ 0044-8 بشكل أساسي تشكل ‎ALS‏ الورم مع جيوب صغيرة من ‎WIA‏ 6++0044. تتكرر سرطانات كثيرة متقدمة بالرغم من استخدام الطرق العلاجية الكيميائية والإشعاعية التي تؤدي في البداية إلى استجابات علاجية. على سبيل المثال» يمكن أن يؤدي إشعاع أورام أرومية دبقية ‎glioblastomas ©‏ إلى استجابات تصوير إشعاعي ‎5S‏ حيث يحدث تكرار تلك الأورام بشكل ثابت وتؤدي إلى وفاة المريض. بشكل متكرر» تتكرر الأورام الأرومية الدبقية بنمط عقدي؛ مما يقترح
سا مصدر نسيلي أو متعدد النسيلة لخلايا الورم المتكررة التي تكون قادرة على تحمل العلاجات السامة للخلية التقليدية؛ بما في ذلك العلاج الإشعاعي؛ لتحدث تكرار المرض. علاوة على ذلك؛ توضح الأورام المتكررة أيضاً عدم تجانس ضمن مجموعة خلية الورم بالنسبة وجود ‎JS‏ من الخلايا الجذعية السرطانية وغير الخلايا الجذعية السرطانية بالإضافة إلى الاختلافات نسيجية ومولدة © للخلية. يقترح أن الخلايا الجذعية السرطانية الذي يزيد من الورم الأصلي يمكن أن يكون لها تداخل علاجي مقاوم لإعادة تكاثر الورم المتكرر حتى بعد إزالة كتلة الورم بواسطة البتر ‎resection‏ أو علاج كيميائي إشعاعي ‎«chemoradiation therapy‏ بالتالي يكون من المفهوم أن الخلايا الجذعية السرطانية هي مصدر تكرار الورم بعد العلاجي. يمكن أن يعزز التحول في الاستراتيجية العلاجية الذي يؤدي إلى تطوير عوامل مستهدفة فريدة تهاجم الخلايا الجذعية السرطانية من العناية ‎٠‏ بالسرطان وإطالة بقاء كثير من المرضى. اكتشف المخترعون الحاليون بشكل مدهش أن اختيار مركبات البنزو بيران يكون قادر على بذل تأثيرات حيوية قوية بخلاف الخلايا الجذعية السرطانية بالإضافة إلى الخلايا الجذعية السرطانية. تظهر تلك المركبات استراتيجيات علاجية كيمياثية ‎chemotherapeutic strategies‏ بديلة لعلاج السرطان وخفض حدوث أو خطر تكرار السرطان. ‎Vo‏ تكشف براءة الاختراع الدولية رقم 114609/7017 عن تركيبة صيدلانية تشتمل على أيزو فلاقونيد. وطرق لعلاج السرطان؛ الحساسية من السرطان خلايا السرطان؛ وحث موت الخلية المبرمج ‎apoptosis‏ في خلايا السرطان عن طريق إعطاء هذه التركيبات. تكشف براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎/Y NY‏ 751367 عن طريقة لخفض حدوث تكرار السرطان. تشتمل الطريقة على إعطاء شخص في تخفيف من سرطان الخلايا الظهارية ‎«epithelial cancer‏ ‎Yo‏ مثل سرطان المبيض أو سرطان الثدي. تكشف براءة الاختراع الدولية رقم 4900/7005 عن علاجات مجمعة تتضمن علاج إشعاعي ‎radiotherapy‏ وعلاج كيميائي ‎chemotherapy‏ تقدم استخدام أيزوفلافونات ‎isoflavones‏ ونظائرها في توليفة مع علاج إشعاعي أو علاج كيميائي في معالجة سرطان وأمراض وحالات طبية ذات صلة.
‎Qo _‏ _ تكشف براءة ‎f‏ لاختراع الدولية رقم ‎JAl eo)‏ الا اال عن مشتقات كرومان ومركبات وسيطة؛ تركيبات تحتوي عليهاء طرق لتحضيرها واستخدامها على هيئة عوامل علاجية؛ بالتحديد على هيئة عوامل مضادة للسرطان وانتقائية علاجية كيميائية. الوصف العام للاختراع © في سمة أولى يقدم الاختراع الحالي مركب بالصيغة العامة ‎(I)‏ ‏1ج ‏0 2ج ‎x‏ ‏1 1ج ‎SA‏ بحيلا 2 | 3ج ‎A R10‏ / 1 ‎R12‏ | ——15 ‎R‏ ‎SX ”‏ ‎R‏ ‎R13‏ ‏0 ‏أو ملح مقبول ‎(Yaa‏ هيدرات ‎chydrate‏ مشتق» ذوابة ‎solvate‏ أو عقار أولي 8م منهاء حيث: ‎٠‏ لج تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على: 11 وم©-.0 ألكيل ‎«C1-Co alkyl‏ ‎R?‏ تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على: ‎alkoxy (Soll C1-Cos OH‏ 66-:0؛ ع تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على: ‎H‏ م©-,© ألكيل وهالو ‎chalo‏ ‏"لجز إلى ‎RZ‏ تكون منتقاة بشكل مستقل من المجموعة التي تشتمل على: ‎«OH‏ م©-: ألكيل» ‎Ci-‏ ‎Cg‏ ألكوكسي وهالو ‎١‏ لج تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على: ‎C1-Cs «OH‏ ألكوكسي؛ ‎«NH:‏ 211111 ‎N(Me), «NHEt‏ و10 ‎R15 RM‏ تكون منتقاة بشكل مستقل من المجموعة التي تشتمل على: 11 ‎«OH‏ 0-6 ألكيل ‎slay‏ أو 3 وواحدة من ‎RM‏ وا سوباً تشكل البنية التالية: ‎af,‏ ‏0 ‎Yo‏ ها .
-؟- في سمة ثانية يقدم الاختراع ‎Mall‏ تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب بالصيغة )1( وفقاً للسمة الأولى سوياً مع مادة حاملة مقبولة صيدلانياً» مادة مخففة أو سواغ. في سمة ثالثة يقدم الاختراع الحالي طريقة لمعالجة السرطان في خاضع بحاجة لهاء تشتمل الطريقة على إعطاء الخاضع كمية فعّالة علاجياً من مركب بالصيغة ‎(I)‏ وفقاً للسمة الأولى» أو تركيبة وفقاً © للسمة الثانية. يمكن أن تشتمل الطريقة أيضاً على إعطاء عامل علاجي كيميائي ‎chemotherapeutic agent‏ ‎CAT‏ ‏يمكن أن يكون السرطان عبارة عن سرطان يكرر الظهور. يمكن أن يكون السرطان مقاوم لواحد أو ‎ST‏ من العوامل العلاجية الكيميائية. ‎٠‏ يمكن أن يكون السرطان عبارة عن سرطان البنكرياس ‎«pancreatic cancer‏ سرطان قولوني مستقيمي ‎ccolorectal cancer‏ ورم ميلانومي ‎¢melanoma‏ سرطان البروستاتا ‎«prostate cancer‏ سرطان الدماغ ‎La) brain cancer‏ في ذلك لدى الأطفال والبالغين)» سرطان المبيض ‎ovarian‏ ‎cancer‏ سرطان الثدي ‎cbreast cancer‏ سرطان الرئة ‎clung cancer‏ سرطان الكبد ‎liver cancer‏ سرطان رحمي ‎cuterine cancer‏ ورم أرومي عصبي ‎neuroblastoma‏ ورم الظهارة المتوسطة ‎¢mesothelioma ٠‏ الاستسقاء الخبيث ‎malignant ascites‏ أو سرطان الغشاء البريتوني ‎peritoneal‏ ‎.cancer‏ ‏في سمة رابعة يقدم الاختراع الحالي استخدام مركب بالصيغة ‎(I)‏ وفقاً للسمة الأولى في تصنيع دواء لعلاج السرطان. يمكن أن يشتمل الدواء أيضاً على؛ أو يمكن إعطاؤه باستخدام؛ عامل علاجي كيميائي آخر. ‎٠‏ في سمة خامسة يقدم الاختراع الحالي مركب بالصيغة ‎(I)‏ وفقاً للسمة الأولى للاستخدام في معالجة السرطان. في سمة سادسة يقدم الاختراع الحالي طريقة لخفض حدوث؛ أو خطرء؛ تكرار السرطان في خاضع يعتبر عرضة لخطر تكرار السرطان» تشتمل الطريقة على إعطاء الخاضع كمية ‎UE‏ من مركب بالصيغة (1) وفقاً للسمة الأولى» أو تركيبة وفقاً للسمة الثانية.
ل يمكن أن يكون الخاضع عبارة عن خاضع يكون في حالة تخفيف السرطان. يمكن أن يكون الخاضع في ‎Alla‏ تخفيف من سرطان المبيض؛ سرطان الدماغ أو بعض السرطانات الأخرى ‎Jie‏ ‏واحد أو أكثر من تلك المذكورة أعلاه. في سمة سابعة يقدم الاختراع الحالي استخدام مركب بالصيغة ‎(I)‏ وفقاً للسمة الأولى في تصنيع © دواء لخفض حدوث؛ أو خطرء تكرار السرطان في خاضع يعتبر عرضة لخطر تكرار السرطان. في سمة ثامنة يقدم الاختراع ‎all‏ مركب بالصيغة )1( وفقاً للسمة الأولى للاستخدام في خفض حدوث؛ أو خطرء تكرار السرطان في خاضع يعتبر عرضة لخطر تكرار السرطان. في سمة تاسعة يقدم الاختراع الحالي طريقة لحث موت الخلايا المبرمج في؛ أو تثبيط تكاثرء خلية جذعية لسرطان؛ تشتمل الطريقة على ملامسة الخلية الجذعية للسرطان مع كمية فغالة من مركب ‎٠‏ بالصيغة )1( وفقاً للسمة الأولى. ‎Ka‏ أن تكون الخلية الجذعية للسرطان عبارة عن خلية جذعية لسرطان المبيض ‎ovarian cancer‏ ‎stem cell‏ أو خلية جذعية لسرطان الدماغ ‎.brain cancer stem cell‏ في سمة عاشرة يقدم الاختراع الحالي استخدام مركب بالصيغة ‎(I)‏ وفقاً للسمة الأولى في تصنيع دواء لحث موت الخلايا المبرمج فيء أو تثبيط ‎«HIS‏ خلية جذعية لسرطان. ‎٠‏ في ‎dew‏ حادية عشر يقدم الاختراع الحالي طريقة لعلاج مرض في خاضع ناتج بواسطة الخلايا الجذعية للسرطان؛ تشتمل الطريقة على إعطاء الخاضع كمية فعّالة علاجياً من مركب بالصيغة (1) وفقاً للسمة الأولى» أو تركيبة وفقاً للسمة الثانية. يمكن أن يكون يمكن أن يكون المرض عبارة عن السرطان. يمكن أن يكون السرطان عبارة عن سرطان نقيلي. يمكن أن تكون الخلايا الجذعية للسرطان عبارة عن خلايا جذعية لسرطان المبيض ‎٠‏ أو ‎DA‏ جذعية لسرطان الدماغ. في سمة ثانية عشر يقدم الاختراع الحالي استخدام مركب بالصيغة ‎(I)‏ وفقاً للسمة الأولى في تصنيع دواء لعلاج مرض ناتج بواسطة الخلايا الجذعية للسرطان. في سمة ثالثة عشر يقدم الاختراع الحالي مركب بالصيغة ‎(I)‏ وفقاً للسمة الأولى للاستخدام في ‎dallas‏ مرض ناتج بواسطة الخلايا الجذعية للسرطان ‎.cancer stem cells‏ ‎YO‏ في ‎dew‏ رابعة عشر يقدم الاختراع الحالي طريقة لتحضير مركب بالصيغة ‎(I)‏ تشتمل على خطوات:
‎A —_‏ _ )( خفض مركب بالصيغة )1( لإنتاج مركب بالصيغة ‎HI)‏ ‏1ج 1ج ‎R2_A_O‏ مي ‎٠‏ #طلزة 1 1ج | 1 1ج ‎FP , Ya‏ ار ‎FP , Sa‏ ار 3 3 ‎R10‏ ل 22 ‎R10 R‏ ل 2 ‎R‏ ‎R12‏ | لاج ‎R12‏ | كاج ‎Nw 4 Nw 4‏ 3 1ج 3 ‎R1‏ ‎(1m) (11)‏ حيث في المركب بالصيغة ‎R15 RP GR! (I)‏ إلى ‎RI‏ هي كما تم تعريفها في السمة الأولى؛ © وثع1 هي ‎OAC‏ أو كما تم تعريفها في السمة الأولى؛ وفي المركب بالصيغة ‎(I)‏ لعا إلى ‎ROS RY‏ ‎RI)‏ هي كما تم تعريفها في السمة الأولى؛ و (ب) هدرجة مركب بالصيغة ‎(ITI)‏ لإنتاج مركب بالصيغة ‎(I)‏ ‏1 1 2 ‎R% ~° R , ~°‏ 1 1ج 1 ‎R1‏ ‏خا ‎SNF Ya KF‏ ‎“XL “03‏ ‎ZF “R10 FZ / FS R10‏ / 7 ‎R15 | R12 R15—— | R12‏ ‎NR NR‏ ‎R13 R13‏ )11( )1( ‎٠‏ حيث لع إلى 83 ‎RIS HRS‏ هي كما تم تعريفها في السمة الأولى. يمكن تنفيذ الخطوة (أ) عن طريق تفاعل مركب بالصيغة ‎(II)‏ مع كاشف بوران ‎cborane reagent‏ على سبيل المثال معقد بوران داي ميثيل كبريتيد ‎dimethylsulfide complex‏ عصةه» ديكبوران عصمتوطال» 3311-94 أو معقد بوران تترا هيدرو فيوران ‎.borane tetrahydrofuran complex‏ يمكن تنفيذ الخطوة (ب) عن طريق تفاعل مركب بالصيغة ‎(I)‏ مع محفز معدن غير متجانسة ‎ac heterogenous metal catalyst ٠‏ محفز معدن غير متجانسة ‏ تحت اجو من هيدروجين ‎-hydrogen‏ ‏فى أحد التجسيدات يمكن أن تشتمل الطريقة أيضاً على:
-- (ج) تفاعل مركب بالصيغة ‎(IV)‏ مع مركب بالصيغة ‎(V)‏ لإنتاج مركب بالصيغة ‎(I)‏ ‏1ج ‏مي0© 1 2 ‎RZ_ CH‏ 1ج > | ‎O OH SR"‏ حر ض ‎A‏ ل 2 ) ‎TT‏ ً ‎R10‏ حل , كل ‎well J R12 R‏ ‎N R™ NR‏ ‎R13 R13‏ 0 0( )1( حيث في المركب بالصيغة ‎R15 RP GR! (I)‏ إلى ‎RI‏ هي كما تم تعريفها في السمة الأولى؛ © وثع1 هي ‎OAC‏ أو كما تم تعريفها في السمة الأولى؛ وفي المركب بالصيغة ‎(IV)‏ ليا إلى فج و13 إلى ‎RS‏ هي كما تم تعريفها في السمة الأولى؛ وفي المركب بالصيغة ‎(V)‏ "ل18 إلى ‎RZ‏ هي كما تم تعريفها في السمة الأولى. يمكن تنفيذ الخطوة (ج) في وجود قاعدة. في تجسيد آخر يمكن أن تشتمل الطريقة أيضاً على: ‎٠‏ (د) تفاعل مركب بالصيغة ‎(VI)‏ مع مركب بالصيغة ‎(VID)‏ لإنتاج مركب بالصيغة ‎(IV)‏ ‏1ج ‎r2_A_ OH‏ م0 5 ‎or PS — br ©‏ ‎a el‏ 42 ماب ‎R3 R13 R‏ 3 1ج ‎(IV) (VII) (VI)‏ حيث لع إلى ‎RP RP‏ إلى ‎RIS‏ هي كما تم تعريفها في السمة الأولى. يمكن تنفيذ الخطوة (د) عن طريق تجميع المركبات ‎(VI)‏ و(1711) في وجود فوسفور أوكسي كلوريد ‎phosphorous oxychloride ٠‏ وكلوريد زنك ‎zine chloride‏ في تجسيد بديل يمكن تنفيذ الخطوة (د) عن طريق تفاعل المركب ‎(VII)‏ مع ثيونيل كلوريد ‎chloride‏ الإ00ن؛ يلي ذلك التفاعل مع كلوريد ألومينيوم ‎aluminium chloride‏ والمركب (171).
“ym ‏التعريفات‎ ‏فيما يلي يتم تقديم بعض التعريفات التي يمكن أن تكون مفيدة في فهم وصف الاختراع الحالي. من‎ ‏عن تعريفات عامة ويجب عدم تقييد مجال الاختراع الحالي بتلك التعبيرات‎ Sle ‏المقرر أن تكون‎ ‏فقطء ولكن تم ذكرها لفهم أفضل للوصف التالي.‎ ‏في جميع أنحاء ذلك الوصف؛ ما لم يتطلب السياق غير ذلك سوف يتم فهم أن الكلمة "تشتمل"؛‎ ‏'يشتمل"” أو 'يشمل"؛ بأنها توحي بتضمين عنصرء عدد أو خطوة مذكورة؛ أو‎ Jie ‏أو متغيراتها‎ ‏عدد أو خطوة أخرى؛‎ aie ‏مجموعة من العناصر؛ الأعداد أو الخطوات؛ ولكن لا تستثني أي‎ ‏أو مجموعة من العناصرء الأعداد أو الخطوات.‎ ‏هنا للإشارة إلى واحد أو أكثر (أي إلى واحد على الأقل) من‎ Man's ‏يتم استخدام التعبيرات "د"‎ ‏أو أكثر من‎ aly ‏يشير 'عنصر' إلى عنصر‎ oJ ‏المواضيع التحوية للمقال. على سبيل‎ ٠ ‏عنصر.‎ ‎hydrocarbon ‏إلى مجموعات هيدروكربون‎ "alkyl ‏في سياق ذلك الوصف؛ يشير التعبير "ألكيل‎ ‏بسلسلة مستقيمة أو سلسلة متفرعة بها‎ monovalent saturated ‏مشبعة أحادية التكافؤ‎ groups ‏تشتمل أمثلة مجموعات الألكيل؛ بدون حصرء‎ carbon atoms ‏العدد المذكورة من ذرات الكربون‎ 1- ‏بيوتيل‎ -١ isopropyl ‏بروييل 1-001» أيزو بروييل‎ -١ cethyl Ji emethyl diss ‏على‎ Vo ٠ amyl ‏أميل‎ ctert-butyl ‏تيرت- بيوتيل‎ cisobutyl ‏أيزو بيوتيل‎ 2-butyl ‏بيوتيل‎ —Y «butyl ¢1,1-dimethylpropyl ‏داي ميثيل بروبيل‎ =) ¢) ¢1,2-dimethylpropyl ‏داي ميثيل بروبيل‎ -" -١ «d-methylpentyl ‏ميثيل بنتيل‎ —¢ chexyl ‏هكسيل‎ cisopentyl ‏أيزو بنتيل‎ pentyl ‏بنتيل‎ ‎3- diy dif VY 2-methylpentyl ‏بنتيل‎ dive —Y ‏ميثيل بنتيل [نرادءم1رطاع-1»‎ 3,3- ‏داي ميثيل بيوتيل‎ =F «F 2,2-dimethylbutyl ‏داي ميثيل بيوتيل‎ =Y ¢Y ¢methylpentyl | ٠ 1,3- ‏داي ميثيل بيوتيل‎ =F »٠١ ¢1,2-dimethylbutyl ‏داي ميثيل بيوتيل‎ =Y »٠ cdimethylbutyl ‏تراي ميثيل‎ = »٠ ١٠ «1,2 2-trimethylpropyl ‏تراي ميثيل بروبيل‎ = 7 ¢) «dimethylbutyl «3-ethylpentyl ‏بنتيل‎ Ji) ‏؟-‎ 2-ethylpentyl ‏بنتيل‎ Ji) ‏؟-‎ ¢1,1,2-trimethylpropyl ug» 2,2- ‏بنتيل‎ dw gh = «Y cdl-methylhexyl ‏هكسيل‎ ليثيم_-١‎ cheptyl ‏هبتيل‎ ‎4,4- ‏داي ميثيل بنتيل‎ - 4 4 3,3-dimethylpentyl ‏داي ميثيل بنتيل‎ =Y 7 «dimethylpentyl 2 1,3- ‏؟- داي ميثيل بنتيل‎ »٠ ¢ 1,2-dimethylpentyl ‏داي ميثيل بنتيل‎ =Y «) «dimethylpentyl
-١١- ‏تراي ميثيل بيوتيل‎ =F 7 ٠ ‏داي ميثيل بنتيل 1لجاصعم1/رطاع10ل-1,4»‎ - 4 »١ «dimethylpentyl ‏؟- تراي‎ ٠ ٠ «1,1,2-trimethylbutyl ‏تراي ميثيل بيوتيل‎ =Y ٠ ١٠ ¢1,2,3-trimethylbutyl 1- ‏ميثيل هبتيل‎ -١ 5-methylheptyl ‏ميثيل هبتيل‎ -# ¢1,1,3-trimethylbutyl ‏ميثيل بيوتيل‎ .decyl ‏وديسيل‎ nonyl ‏تونيل‎ coctyl ‏أوكتيل‎ cmethylheptyl ‏حيث‎ O-alkyl ‏إلى مجموعات ©- ألكيل‎ "alkoxy ‏في سياق ذلك الوصف؛ يشير التعبير "ألكوكسي‎ © ‏بها تكون الألكيل كما تم تعريفها هنا. تشتمل أمثلة مجموعات الألكوكسي؛ بدون حصر؛ على‎ ‏أيزو بروبوكسي‎ en-propoxy ‏برويوكسي‎ -0« cethoxy ‏إيتوكسي‎ methoxy ‏ميثوكسي‎ ‎tert-butoxy ‏وتيرت- بيوتوكسي‎ sec-butoxy ‏سيك - بيوتوكسي‎ dsopropoxy ‏في سياق ذلك الوصف؛ يشير التعبير 'عقار أولي" إلى مركب حيث يكون قابل للتحويل في الجسم‎ ‏الحي بواسطة الأيض (على سبيل المثال بواسطة التحلل المائي؛ الاختزال أو الأكسدة) إلى مركب‎ ٠ ‏بمركب‎ ester prodrug ‏يمكن أن يتحلل عقار أولي من إستر‎ Jud ‏على سبيل‎ ٠ (I) ‏بالصيغة‎ ‏يحتوي على مجموعة هيدروكسي مائياً في الجسم الحي إلى الجزيء الأصلي. تكون‎ (I) ‏بالصيغة‎ ‏لاكتات‎ citrates ‏ستيارات‎ acetates ‏أسيتات‎ (JU ‏المناسبة هي على سبيل‎ esters ‏الإسترات‎ ‏ساليكيلات وعاد1نرعتلدي‎ coxalates ‏أوكسالات‎ cmalonates ‏مالونات‎ ctartrates ‏وعتماعهل» ترترات‎ .maleates ‏وماليات‎ fumarates ‏فيومارات‎ csuccinates ‏سكسينات‎ cpropionates ‏بروبيونات‎ ١٠ ‏على كمية غير سامة ولكن كافية من مركب‎ "NS ‏في سياق ذلك الوصف؛ يشتمل التعبير "كمية‎ ‏لتوفير التأثير المتكور. عند الاستخدام بالإشارة إلى تكرار السرطان تشير "كمية فعالة" إلى‎ Jl ‏مطلوية لخفض حدوث؛ أو خطر مواجهة شخص تكرار السرطان.‎ (I) ‏كمية من مركب بالصيغة‎ ‏سوف يدرك أولئك المهرة في المجال أن الكمية المحددة من المركب المطلوب سوف تتغير على‎ ‏فعلية" محددة. مع ذلك؛ بالنسبة‎ aS ‏أساس عدد من العوامل وبالتالي يكون من الممكن تحديد‎ ٠ ‏ملائمة بواسطة أحد ذوي المهارة العادية في المجال.‎ "AAS ‏لأي حالة محددة يمكن تحديد "كمية‎ ‏في سياق ذلك الوصفء يشتمل التعبير 'كمية فقالة علاجياً” على كمية غير سامة ولكن فقالة من‎ ‏لتوفير التأثير العلاجي المطلوب. سوف يدرك أولئك المهرة في المجال أن الكمية‎ Jas ‏مركب‎ ‏يكون من الممكن‎ Jilly ‏المحددة من المركب المطلوب سوف تتغير على أساس عدد من العوامل‎
Ad ‏فعلية. مع ذلك؛ بالنسبة لأي حالة محددة يمكن تحديد 'كمية‎ " Ladle ‏تحديد "كمية فعّالة‎ Yo ‏ملائمة بواسطة أحد ذوي المهارة العادية في المجال.‎ "Ladle vy ‏في سياق ذلك الوصف؛ تشير التعبيرات "علاج"؛ 'معالجة"؛ "الوقاية من" و"الوقاية' إلى أي وكل‎ ‏أو بصورة أخرى تمنع؛ تعيق؛‎ (lap) ‏الاستخدامات التي تداوي السرطان أو أعراضه؛ تمنع بداية‎ ‏تؤخر أو تعكس تقدم السرطان أو أعراض غير مطلوية أخرى بأي حال أياً كان. بالتالي؛ تم اعتبار‎ ‏'معالجة"؛ "الوقاية من" و'الوقاية" وما شابه في سياقها العريض. على سبيل‎ Cle’ ‏التعبيرات‎ ‏المثال؛ لا توحي المعالجة بالضرورة إلى معالجة الخاضع حتى الشفاء الكامل.‎ © ‏الحيوانات بخلاف البشر.‎ Lady ‏في سياق ذلك الوصف؛ يشتمل التعبير "خاضع” على البشر‎ ‏وعليه؛ بالإضافة إلى الاستفادة في معالجة السرطان في البشرء تفيد مركبات الاختراع الحالي أيضاً‎ ‏الحيوانات الأليفة‎ Jie ‏في معالجة السرطان في حيوانات بخلاف البشر؛ على سبيل المثال الثدييات‎ ‏وحيوانات المزرعة. تشتمل الأمثلة غير الحصرية للحيوانات الأليفة وحيوانات المزرعة على‎ ‏الكلاب؛ القطط» الخيول؛ البقرء الخروف والخنازير. بشكل مفضل؛ يكون الخاضع عبارة عن‎ ٠ ‏إنسان.‎ ‏في سياق ذلك الوصف يكون التعبير "تكرار ظهور” المتعلق بالسرطان مفهوم بأنه يعني عودة‎ ‏بعد معالجة الخلايا‎ cancerous tumour ‏و/ أو ورم سرطاني‎ cancerous cells ‏الخلايا السرطانية‎ ‏السرطانية و/ أو الورم السرطاني بنجاح مسبقاً.‎ "hl ‏في سياق ذلك الوصف يشتمل التعبير "إعطاء”" ومتغيرات من ذلك التعبير تتضمن‎ Ve ‏وضع؛ توصيل أو توفير مركب أو تركيبة الاختراع إلى كائن بأي‎ dade ‏على‎ Salley ‏وسيلة ملائمة.‎ ‏شرح مختصر للرسومات‎
GBM ol ‏النشاط التفاضلي للمركب ¥ مقابل زريعتين مشتقتين من مريض جي بي‎ :١ ‏الشكل‎ ‏(مربعات).‎ ODA14-RAV 5 ‏(أشكال معينات)‎ GBM14-CHA ‏مختلفتين؛‎ ٠
Uae ‏الشكل 7: النشاط التفاضلي للمركب ¥ ومتشاكلاته النقية مقابل الزريعة المشتقة من‎ ‏ميكرو متر)؛‎ ١,15١ = ICs0) ‏تمثل المريعات الصورة الراسيمية للمركب ؟‎ .031414 GBM ‏ميكرو متر)ء أشكال المعين تمثل‎ 55١ = ICs) ‏المثلثات تمثل إيتومير من المركب ؟‎ ‏ميكرو متر)‎ 7,57 = 1Cs0) ‏دايستومير من المركب ؟‎ ‏8)؛‎ (A) ‏باستخدام التجميع‎ OCSC-2 Wha ‏و *#ب: تحليل فعالية المركب 7 مقابل‎ IV ‏الشكلين‎ Yo
AUC ‏تم احتساب 1060 من مخططات أيهيو سي‎ .)0 »©( cell damage ‏وتصوير تلف الخلية‎
س١‏ للتجميع وشدة التفلور ‎fluorescence intensity‏ مقابل الزمن. تم تتفيذ احتسابات ‎ICs‏ بعد ‎VY‏ ‏ساعة استنبات. في اللوحتين (أ) و (ج) تتراوح تركيزات المركب ‎١‏ من 020091 إلى ‎٠١‏ ‏ميكروجرام/ مل. تمثل الدوائر المقارنة في اللوحة أ و المنحنى ذو أشكال المعين تمثل المقارنة في اللوحة ج. تكون ‎dad‏ 16.0 في اللوحة ب هي 0.057 ميكرو متر وتكون قيمة 16.0 في اللوحة د هي ‎05١‏ ميكرو متر الشكل ؛: تحليل فعالية المركب ¥ مقابل خلايا ‎OCSC-2‏ باستخدام التجميع. تم تنفيذ احتسابات ‎ICs‏ بعد ‎YY‏ ساعة استنبات. تمثل الدوائر المركب 9 وتمثل المثلثات المركب ‎AY‏ ‏الشكل 10 ‎andi‏ راسيمات ‎racemate‏ المركب ¥ ‎(C <A)‏ والإيتومير ‎cutomer‏ منه ‎(D ¢B)‏ مقابل سلالات خلية ‎A172‏ (ورم دبقي ‎OVCAR-35 (Bs A) (Glioma‏ (سرطان المبيض) ‎«(Ds C)‏ ‎٠‏ تكون 164 ل )1( هي ‎١17‏ ميكرو مترء 10 ل (ب) هي 00+ ميكرو ‎sie‏ ¢ 169 ل (ج) هي 7 ميكرو متر و 105ل (د) هي 077 ميكرو متر. الشكل 1: قدرة المركب ؟ لتأخير تكاثر ‎WIA‏ جذعية لسرطان المبيض ‎ovarian cancer stem‏ ‎.cells‏ ‏تمثل الدوائر غياب المركب ؟؛ تمثل المثلثات المركب ؟ عند تركيز ‎6,١‏ ميكرو جم/ مل؛ تمثل ‎٠‏ المريعات المركب ؟ عند تركيز ‎٠١‏ ميكرو جم/ مل؛ تمثل المثلثات المقلوية المركب ؟ عند تركيز ‎١‏ ميكرو جم/ مل. تكون المساحة في الصندوق الممثلة بواسطة الخطوط المتقطعة هي المرحلة المعالجة والمساحة خارج الصندوق تمثل مرحلة التعافي. الشكل 7: التقييم المجهري لخلايا او سي اس سي؟" 005062 معالجة بالمركب ؟ عند ‎١‏ ميكرو جم/ مل على مدار ‎YE‏ (ب) و8/؛ ساعة (ج) ‎Lyles‏ بعينة مقارنة» ‎VY‏ ساعة (أ). ‎Yo‏ الشكل ‎A‏ تصوير مجهري فلوري ‎Fluorescent microscopy‏ لمستنبتات مشتركة من خلايا جذعية ‎OCSC-2‏ مرمزة بجي إف بي ‎GFP‏ و0002 مرمزة ب ‎mCherry‏ معالجة بالمركب ‎Y‏ عند ‎١‏ ‏ميكرو ‎fan‏ مل على مدار ‎$A‏ ساعة (ب) مقارنة بعينة مقارنة (أ). الشكل 1: المركب 7 يدمر الخلية الجذعية لسرطان المبيض الكروية. ‎Lan‏ كريات 0252-2 باستخدام الطريقة القياسية ويتم تعريضها إلى زيادة تركيز المركب 7 على مدار ‎A del YE‏ ‎Yo‏ عينة مقارنة؛ © ‎١١‏ ميكرو جم/ مل - ‎YE‏ ساعة؛ ©؛ ‎١‏ ميكرو جم/ مل - ‎YE‏ ساعة تم تقييم البنية ‎dg SU‏ بواسطة المجهر.
yg ‏مجم/ كجم‎ ١ ‏عند‎ (VY) ‏تم ترميزها ب‎ Al) VV 59 7 7 ‏للمركبات‎ PK ‏سمة بي كيه‎ :٠١ ‏الشكل‎ ‏و الخط الفاتح هو‎ oF ‏صياغة ©0000501. يكون الخط الداكن هو المركب‎ 77٠0 ‏تم توصيلها في‎ .6 ‏الخط الممثل ب "- - -" هو المركب 4 وياقي الخط هو المركب‎ (oF) ‏المركب‎ ‎GBM ‏نموذج خاصرة من‎ lie 4 ‏لإيتومير المركب‎ all ‏الفعالية في الجسم‎ :١١ ‏الشكل‎ ‏الموصوف سابقاً؛ تم تقسيم الفئران إلى مجموعتين؛‎ UST ‏باستخدام نموذج خاصرة‎ .)087806( © ‏ومعطاة‎ cocoa-butter ‏(المركب 9 إيتومير) مصاغة في قاعدة تحميل زيدة كاكاو‎ dallas ‏مجموعة‎ ‏لعينة المقارنة و« = 4 للمركب‎ ٠١ = «( ‏مجم/ كجم ومجموعة مقارنة بتحميلة‎ ٠٠١ ‏يومياً عند‎ ‏يوم من المعالجة. عند‎ VY ‏ووزنها كل ثلاث أيام وتخديرها بعد‎ cles ‏تمت ملاحظة الفئران‎ .)4 ‏مجم/ كجم في صيغة‎ ٠٠١ ‏توقف المعالجة تم رفع الأورام ووزنها. تم إعطاء المركب 9 يومياً عند‎ ‏تحميلة في حين يتم إعطاء الحيوانات المقارنة جرعة من صياغة التحميلة فقط. كانت منحنيات نمو‎ ٠ ‏يوم) مختلفة‎ VY) ‏لمدى المعالجة‎ (SEM ‏(المتوسط + إس إي إم‎ Tumour growth curves ‏الورم‎ ‎Po) ‏بشكل كبير‎ Lad ‏بشكل كبير (قيم © المعروضة). تم خفض وزن الورم (متوسط ورياعي)‎ ‏الموضحة أعلى الرسم). يكون الخط العلوي هو عينة المقارنة و الخط السفلي هو إيتومير المركب‎
A
‏الفعالية في الجسم الحي لإيتومير المركب ؟ في نموذج حيواني لسرطان مبيض. تم‎ VY ‏الشكل‎ ٠ ‏ويعد ذلك إعطاء الجرعة على اليوم ؛‎ 005801-72 m-Cherry ‏تلقيح الحيوانات باستخدام خلايا‎
Vou) ‏إيتومير المركب ¥ المصاغ باستخدام نظامين مختلفين‎ Captisol® ‏بعد التلقيح باستخدام‎ ‏مجم/ كجم؛ داخل الغشاء البريتوني» مر باليوم» © مجم/ كجم؛ داخل الغشاء البريتوني) وفعالية‎
Average tumor fluorescence intensity ‏متوسط الكثافة الفلورية للورم‎ cA ‏بالمقارنة بعينة مقارنة.‎ ‏مقارنة‎ due © (Vivo FX Imaging system, ROI ‏(تم رؤية الأورام كل ثالث يوم باستخدام‎ ٠٠ ‏إيتومير‎ cA ‏إيتومير المركب 7 )04 مجم/ كجم داخل الغشاء البربتوني يومياً)؛‎ <M ¢Captisol® ‏متوسط عبء الورم الطرفي تم‎ B ‏مجم/ كجم داخل الغشاء البربتوني يومياً)؛‎ ٠٠١( 7 ‏المركب‎ ‏إيتومير المركب ؟‎ Captisol® ‏من عينة المقارنة و‎ AS ‏تقييمه عن طريق إزالة ووزن كل الأورام من‎ ‏مقارنة خاصة.‎ die ‏م < 40.0001 مقابل‎ FF ‏م > 0,07؛‎ »* calla) ‏المصاغ الحيوانات‎ ‏الوصف التفصيلي:‎ Yo
اج \ _ يتعلق الاختراع ‎Jal‏ بمركبات بنزو بيران منتقاة بالصيغة العامة ‎oT)‏ تحضير تلك المركبات واستخدامها فى معالجة السرطان وخفض حدوث تكرار السرطان ‎٠.‏ تمثل المركبات التى تم الكشف عنها في هذه الوثيقة اختيار الاختراع بالنسبة لبراءة الاختراع الأمريكية رقم ‎١751370/707‏ و براءة ‎f‏ لاختراع الدولية رقم ‎oY ed JAl VY‏ © في إحدى السمات يقدم الاختراع الحالي مركب بالصيغة العامة ‎(I)‏ ‏1ج ‏0 2ج ‎x‏ ‏1 1ج ‎SA‏ يلا ‎R3 | $i‏ ‎AF R10‏ / 2 ‎R12‏ | سبج 1ج بون ‎R13‏
(I) ‏ذوابة أو عفار أولى منهاء حيث:‎ ¢ Fide ‏هيدرات؛‎ Lay ‏أو ملح مقبول صيد‎ «JS ‏تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على: 11 وم©-©‎ R!
‎R? Yo‏ تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على : ‎Ci1-Cs 3 OH‏ ألكوكسي؛ 3 تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على: ‎H‏ م©-,© ألكيل وهالو "لجز إلى ‎RZ‏ تكون منتقاة بشكل مستقل من المجموعة التي تشتمل على: ‎«OH‏ م©-: ألكيل» ‎Ci-‏ ‎Co‏ ألكوكسي وهالو قا تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على: ‎C1-Cs «OH‏ ألكوكسي؛ ‎«NH:‏ 211111
‎(N(Et)2 § N(Me), «<NHEt Vo ‏ألكيل‎ 0-6 «OH 11 ‏تكون منتقاة بشكل مستقل من المجموعة التي تشتمل على:‎ R15 RM ‏أو‎ slay ‏تشكل البنية التالية:‎ Lg ‏و85‎ RM ‏وواحدة من‎ 7 7 ‏عاد‎
‏مما yi
C1-C; JI C-C35 H ‏على:‎ Jada ‏في أحد التجسيدات !1 تكون منتقاة من المجموعة التي‎ .alkyl
OH ‏هي‎ R? ‏أو 0118. في تجسيد آخر‎ OH ‏في تجسيد آخر 182 هي‎ ‏تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على: 11 :,©-,© ألكيل وهالو.‎ RP ‏في تجسيد آخر أيضاً‎ ‏و0.‎ F ‏ألكيل»‎ 0,-©, ¢H ‏تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على:‎ 83 AT ‏في تجسيد‎ © ‏وهالو. في‎ OMe «OH ‏تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على:‎ RI ‏أيضاً‎ AT ‏تجسيد‎ ‏و0©1. في تجسيد‎ 17 «OMe «OH ‏9ل18 تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على:‎ HAT ‏تجسيد‎ ‏و1.‎ OMe «OH ‏آخر أيضاً "ل18 تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على:‎
OH ‏تكون منتقاة بشكل مستقل من المجموعة التي تشتمل على:‎ R129 ‏في تجسيد آخر الع‎ ‏تكون منتقاة بشكل مستقل من‎ R25 RY ‏أيضاً‎ AT ‏بت ألكيل و©. في تجسيد‎ OMe ٠ ‏و1. في‎ tert-butyl ‏ميثيل الإطاع» تيرت- بيوتيل‎ «OMe OH ‏المجموعة التي تشتمل على:‎
OMe ‏و82 تكون منتقاة بشكل مستقل من المجموعة التي تشتمل على:‎ RY ‏تجسيد آخر أيضاً‎ ‏تكون منتقاة بشكل مستقل من‎ R125 RI ‏أيضاً‎ AT ‏في تجسيد‎ Fy ‏تيرت- بيوتيل‎ die ‏للج ولاج‎ Lad AT ‏في تجسيد‎ Fy ‏تيرت- بيوتيل‎ «OMe OH ‏المجموعة التي تشتمل على:‎
Fy ‏تيرت- بيوتيل‎ OMe ‏تكون منتقاة بشكل مستقل من المجموعة التي تشتمل على:‎ V0
NHEt ‏يتل‎ «OMe OH ‏في تجسيد آخر 1813 تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على:‎
N(Et) 9
Cl F H ‏و1857 تكون منتقاة بشكل مستقل من المجموعة التي تشتمل على:‎ RM AT ‏في تجسيد‎ ‏وميثيل.‎ ‏أيضاً 113 وواحدة من 1814 و15 تشكل البنية التالية:‎ AT ‏تجسيد‎ ٠ a tn . ‏هما‎ ‏في أحد التجسيدات يكون للمركبات بالصيغة )1( البنية التالية‎ vy
R1
HO > 0 > R11
R3 = , R10
NX R12
R14 R15 (Ta) R13 ‎R194 R3 (R! Cus‏ إلى ‎RIS‏ هي كما تم تعريفها أعلاه. ‏في أحد التجسيدات ‎RY‏ تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على: ‎H‏ وم©-© ألكيل. في تجسيد ‎AT‏ ل تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على: 11 و:0-,0 ألكيل © في تجسيد ‎RP AT‏ تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على: 11 م©-, ألكيل وهالو. في ‏تجسيد آخر 3 تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على: 11 ©-,© ألكيل» 7 و01. ‏في تجسيد ‎HAT‏ 9ل18 تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على: ‎OMe OH‏ وهالو. في تجسيد ‏آخر أيضاً 9ل تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل ‎F «OMe OH ile‏ وا©. في تجسيد ‏آخر ‎RY‏ تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على: ‎OMe «OH‏ و[. ‎٠‏ تجسيد آخر أيضاً ‎RY‏ تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على: تيرت- ‎OMe «ign‏ ميثيل وهالو. في تجسيد ‎AT‏ أيضاً ‎RY‏ تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على: تيرت- بيوتيل؛ ‎«OMe‏ ميثيل؛ ‎F‏ وا©. في تجسيد ‎RY liad AT‏ تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على: تيرت- بيوتيل» ‎«OMe‏ ميثيل ‎‘Fs‏ ‏في تجسيد آخر ‎RP‏ تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على: ‎OMe‏ تيرت- بيوتيل» ميثيل ‎Vo‏ وهالو. في تجسيد ‎AT‏ أيضاً ‎RZ‏ تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على: ‎OMe‏ تيرت- بيوتيل؛ ميثيل؛ 1 وا©. في تجسيد آخر أيضاً ‎RZ‏ تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على: ‎«OMe‏ ميثيل» تيرت- بيوتيل ‎Fg‏ ‏تجسيد آخر أيضاً ‎RY‏ تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على: تيرت- بيوتيل» ‎«OMe‏ وهالو. في تجسيد ‎AT‏ أيضاً ‎RM‏ تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على: تيرت- بيوتيل» ‎F «OMe‏ ‎٠‏ وا©. في تجسيد ‎RY clad AT‏ تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على: تيرت- بيوتيل؛ ‎.F 3 OMe‏
A= ‏تيرت- بيوتيل وهالو.‎ OMe ‏تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على:‎ 18!“ DAT ‏في تجسيد‎
F ‏تيرت- بيوتيل»‎ «OMe ‏في تجسيد آخر أيضاً “!1 تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على:‎ ‏تيرت-‎ OMe ‏تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على:‎ 182 Lad AT ‏و©. في تجسيد‎
Fy ‏بيوتيل‎ ‎1112 OMe «OH ‏تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على:‎ RP ‏في تجسيد آخر أيضاً‎ © -NEt> s NHEt ‏و1815 تكون منتقاة بشكل مستقل من المجموعة التي تشتمل على: 11؛ هالو‎ RM AT ‏في تجسيد‎
H ‏و1875 تكون منتقاة بشكل مستقل من المجموعة التي تشتمل على:‎ RY ‏وميثيل. في تجسيد آخر‎ ‏وميثيل.‎ © «F ‏وواحدة من 1814 و15 تشكل البنية التالية:‎ RZ ‏تجسيد آخر أيضاً‎ ٠ ‏اما‎ ‎. ‏لا‎ ‏تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على: 11 و:©-,© ألكيل؛ 83 تكون‎ RY ‏في أحد التجسيدات؛‎ ‏تكون منتقاة من المجموعة‎ RY «Clg F ‏منتقاة من المجموعة التي تشتمل على: 11 :©-,© ألكيل»‎ ‏تكون منتقاة بشكل مستقل من المجموعة التي‎ RZ ‏!لع‎ Fy OH «OMe ‏التي تشتمل على:‎ ‏تكون منتفاة من المجموعة التي تشتمل على:‎ RY (Fy OMe ‏تشتمل على: تيرت- بيوتيل؛ ميثيل»‎ Vo
Cl «F H ‏ولع تكون منتقاة بشكل مستقل من المجموعة التي تشتمل على:‎ Ry OH 5 OMe ‏وميثيل.‎ ‏في تجسيد آخرء !© تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على: 11 و:©-,© ألكيل؛ 13 تكون‎ ‏تكون منتقاة من المجموعة‎ RY «Clg F ‏منتقاة من المجموعة التي تشتمل على: 11 :©-,© ألكيل»‎ ‏تكون منتقاة بشكل مستقل من المجموعة التي‎ R25 ‏الع‎ Fy OH «OMe ‏التي تشتمل على:‎ Yo ‏تكون منتفاة من المجموعة التي تشتمل على:‎ RY (Fy OMe ‏تشتمل على: تيرت- بيوتيل؛ ميثيل»‎
Cl «F H ‏ولع تكون منتقاة بشكل مستقل من المجموعة التي تشتمل على:‎ Ry OH 5 OMe ‏تشكل البنية التالية:‎ RIS 5 RM ‏وميثيل» أو 1813 وواحدة من‎ ‏ام‎ ‎. ‏ما‎ ‎ETN
-١4- ‏ميثيل أو‎ (H ‏في تجسيد آخرء ا و13 تكون منتقاة بشكل مستقل من المجموعة التي تشتمل على:‎ ‏تكون منتقاة‎ R175 RM ‏و‎ OH «OMe ‏تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على:‎ RY ‏إيثيل؛‎ ‏تكون منتقاة‎ R' (Fg OMe ‏بشكل مستقل من المجموعة التي تشتمل على: تيرت- بيوتيل» ميثيل؛‎ ‏تكون منتقاة بشكل مستقل من المجموعة‎ RY 3 RM 5 ‏و011‎ OMe ‏من المجموعة التي تشتمل على:‎ ‏أو ميتا‎ ortho ‏وميثيل. في ذلك التجسيد 185 يمكن أن تكون عند أورثو‎ FH ‏التي تشتمل على:‎ ©
RB ‏إلى‎ meta ‏ميثيل أو‎ (H ‏و13 تكون منتقاة بشكل مستقل من المجموعة التي تشتمل على:‎ RY ¢ AT ‏في تجسيد‎ ‏و2ل18 تكون‎ R! (Fy OH «OMe ‏تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على:‎ 18" cethyl ‏إيثيل‎ ‏تكون‎ RP ‏و7‎ OMe ‏منتقاة بشكل مستقل من المجموعة التي تشتمل على: تيرت- بيوتيل؛ ميثيل»‎ ‏تكون منتقاة بشكل مستقل من‎ RP 5 ‏و011 و1814‎ OMe ‏متتقاة من المجموعة التي تشتمل على:‎ ٠ ‏و1815 تشكل البنية التالية:‎ RM ‏وميثيل؛ أو 1813 وواحدة من‎ 7 oH ‏المجموعة التي تشتمل على:‎ ‏ام م‎
Ad
Hide ‏في أحد التجسيدات؛ !© و13 تكون منتقاة بشكل مستقل من المجموعة التي تشتمل‎
RZ, ‏لل‎ «Fy OH OMe ‏تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على:‎ RIO ‏ميثيل أو إيثيل»‎ ‏تكون‎ RP Fy OMe ‏تكون منتقاة بشكل مستقل من المجموعة التي تشتمل على: تيرت- بيوتيل»‎ Vo ‏تكون منتقاة بشكل مستقل من‎ RP 5 RM 5 ‏و011‎ OMe ‏منتقاة من المجموعة التي تشتمل على:‎ ‏يمكن أن تكون عند أورثو إلى‎ RY ‏وميثيل. في ذلك التجسيد‎ FH ‏المجموعة التي تشتمل على:‎
R13 ‏ميثيل أو‎ (H ‏و13 تكون منتقاة بشكل مستقل من المجموعة التي تشتمل على:‎ RY ¢ AT ‏في تجسيد‎ ‏تكون منتقاة‎ R15 ‏و1 !لعز‎ OH «OMe ‏تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على:‎ 18!" (Ji) ٠ ‏تكون منتقاة من‎ RP (Fy OMe ‏بشكل مستقل من المجموعة التي تشتمل على: تيرت- بيوتيل»‎ ‏تكون منتقاة بشكل مستقل من المجموعة‎ RP 5 ‏و011 و+ا18‎ OMe ‏المجموعة التي تشتمل على:‎ ‏تشكل البنية التالية:‎ RIS 5 RM ‏وواحدة من‎ RY ‏وميثيل» أو‎ 1 eH ‏التي تشتمل على:‎ ‏ام‎ ‎Ad
١.2 ‏تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على: 11 و:©-,© ألكيل؛ 83 تكون‎ RY ‏في أحد التجسيدات؛‎ ‏تكون منتقاة من المجموعة‎ RY «Clg F ‏منتقاة من المجموعة التي تشتمل على: 11 :©-,© ألكيل»‎ ‏تكون منتقاة بشكل مستقل من المجموعة التي‎ RZ ‏!لع‎ Fy OH «OMe ‏التي تشتمل على:‎ ‏تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على:‎ RP Fy OMe ‏تشتمل على: تيرت- بيوتيل» ميثيل‎ ‏ولع تكون منتقاة بشكل مستقل من المجموعة التي‎ R' 5 NE sy NHEt ‏يلال‎ «OH «OMe © ‏تشتمل على: 11» 7 1© وميثيل.‎ ‏في تجسيد آخرء !© تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على: 11 و:©-,© ألكيل؛ 13 تكون‎ ‏تكون منتقاة من المجموعة‎ RY «Clg F ‏منتقاة من المجموعة التي تشتمل على: 11 :©-,© ألكيل»‎ ‏تكون منتقاة بشكل مستقل من المجموعة التي‎ RZ ‏!لع‎ Fy OH «OMe ‏التي تشتمل على:‎ ‏تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على:‎ RY Fs OMe ‏تشتمل على: تيرت- بيوتيل» ميثيل»‎ ٠ ‏تكون منتقاة بشكل مستقل من المجموعة التي‎ RY R™5 NEG s NHEt «NH «OH «OMe ‏و1805 تشكل البنية التالية:‎ RM ‏وميثيل» أو 13 وواحدة من‎ © GF oH ‏تشتمل على:‎ ‏ام‎ ‎Ad ‏تشتمل المركبات النموذجية وفقاً للصيغة )1( على:‎
> R i 3 N H
BS 0. ‏لحا‎ 3 WY 3 OY “IN he ‏1ج‎ FEY RY 0 La NS FN
HQ EE ‏ال‎ Tha ‏الال“ اا ري‎ : 0 : 0 H i 3 1 { HE 1 : { is H 8 i i i {IE i i $ it H 8 i H 1 =
HH Lv 1 Pan 13 or 8 ‏ب ا‎ JS RY ‏بم ب‎ ‏ال شان الام الا الات ا‎ NE Ca NUN. RU ‏ا ل اد اللا ا‎ ‏ناح “انين‎ Nt Ry es ne ‏ما‎ My r ‏ا‎ J + xy : : 1: H 0 : by i : 1 i 1 it 1 8 ‏ال‎ ‏يس د اتا الح مكحن الا ل 5 الخ الل لح‎ ‏اا ل ا ا‎ SE a dN ey PN, Eo OF fy 9 nT OH ‏الات‎ 70 : 1 : 3 ni 8 i 3 B ‏ب م الس‎ fe 5 ‏عر الي‎ oe > ‏اي الم راي ا ب بم بخ‎ 2 FEN 3 0 by i 1 1 3
Ln Les x 04 ‏وي‎ 4 ‏اا : ا ا الا 50 3 ا‎
ROL, ‏اق ص 46 ا‎ ROL ony oO i : $y + : 1 : : on 3 3 2 H i bY] H 0 i 2 : ‏نج جح‎ H 3 © i 2 : 3 ‏ال اا الام حب ا ب‎ aman ‏لخن الل وخ جحو الا 5 ا ا‎
NET a gr aE EE NR EE ty SN a ‏ابا‎ oy 1 oe [7
Poo Poon ER de Ra Pie Ea LU Re Shen, ‏اا ب‎ ‏ا الس ا ااا الي اس ا ال بير د الاح نا ا ا‎ ‏ال‎ hl |S ‏با اي + + ~ ب ان‎ OM
H 15 8 i 1 ¥ i b2t i 3 i a H i 1 : 2 :
EES 8 a de 3 ‏ع‎ oh 2 3
Ser ; ‏مي اج 3 اريخ اع‎ We £1 -~ ad 2H Ob OH : : : i : = H ox oN 58 ‏ب‎ aT b3 aN ‏اك الح الوط‎ HQ SN ‏اا ب ل‎ PE ‏امن انثا‎ ‏كن اا ا‎ Ty ; I AN ¢ 1 : 3 8 0 1 1 ‏نال 0 ل‎ 7 oi 8 ‏م‎ No el oF ‏5م‎ 0 ad i ~ {0
Poe ‏ان‎ Ren ‏يح ري ينبا 4 ا‎ a RA ‏ا لس ال‎ VL WE
R : “3 ; 3 0 : 3 > : | 1 i i 1 : i :
ES E51 on 0 ‏اش 1 8 ا اا اا‎ ‏اران - الاب‎ Ea PCN aa aS wi SIN MN, ee ‏الا‎ ‎ART wn, So Ra ee + ‏احا‎ 3 PCN a - ‏لاتيم‎ ‏اب‎ + 2 i i i £ i pt 1 DH i i N i i 3 : Ed 34 : i > EC = iL ke & ‏الب اا ا الست‎ ِ oS ‏ال ي‎
SS “ F 0 gy “ ; Nid Na
GH 018 ‏بخ‎ ‎4 ‏ا ل‎ Lae i oy [RIN 8 I
EE ER Se ‏ااا متاح ا‎ pe ‏ب‎ 4 yy yp 8 8 ‏ب‎ ‎i ; 1 i 1 1 i 8 8 i oi 1 0 i 1 0 ‏ام :0 1 ب‎ ‏ا ال ب يي‎ ig ‏ب 8 الجن‎ Ea NL ~~ FRAN ‏م حك الور‎ Nae ort ‏اا‎ nf Nae No Fae ka, N ‏مجن > يديه < تي‎ ROS Sebo
H 1 3 8 IN i i ba H
H 1 3 8 i i : 8 i : i! a4 . 8 1 i) : 3 A - i SON = ‏حر الت ا اليا ا مض ال‎ ‏يا لا‎ Bes. ey i EL ‏ال‎ Jay Np yo. ‏اا ا‎ INET ‏ا‎ ‎: i H 1 2 H H 1 ! 3
EC $i 1 A 8 ‏ال‎ ‎5 » BON 2 ‏ححا ا اب‎ HE . LA “Roy NL A ‏نم‎ ‏اا‎ Th ‏ا‎ ‎3 .
Ye A
So 5 i F ¥\
_ \ \ —_
HO 0 HO 0 HO ©. 0
C 02 Og @® ® OL C Oo. © OH © OH © OH
F EN F EN F EN yo OH OH OH
VY 1
HO 0 HO ©. 0 HO ©. 0 ® ©. Oo. C OJ cl @® Oo. © OH F © OH © OH . 0. . oO. ‏جح‎ O
OH OH OH
‏ااه م‎ YA
HO 0 HO 0 “Cr 2 . ‏ا‎ 0 0 ®
Le QT a> © OH O 0 0 HN ‏ب‎ 8
NH, 1 fo] yy YY ١
HO 0 HO 0 = oO = Co
SRS © cl os F Os
OH OH
Yo Y¢
HO 0 HO 0 (J or. ‏ز]‎ ‎qi 0 ‏"ل "بل‎
F F °< O0
OH OH
‏ف‎ 1 Ve
HO 0 HO 0 - qf - oi © OH © OH
EN F FON
OH OH
Ya YA
HO 0 "0 0 @® 0 © OL ‏رأ‎ >
F. © 0 OH © OH
OL : 0
OH OH vy 1
HO 0 HO 0 ©. ® SN ® ©. 0 © OH © OH 0 0 0 ‏ما‎ OH °
YY vy
Ho o HO 0 ® OL ® ©. 0
Or Qi
OK 0
OH OH
Ye A 0
SN @® ~ 0 ‏ب‎ a1” 0
F °< ~
OH OH ry 5 ١ yee
HO 0 HO 0
C C 0 © CC OH © » OH
Oo.
OH OH
4 YA
HO ©. 0 HO 0
C
© C OH © C OH
F
OH OH
2 2 ١ ‏من المجموعة التي تشتمل على: المركبات‎ (I) ‏في أحد التجسيدات يتم اختيار المركب بالصيغة‎ © ‏من‎ (I) ‏يتم اختيار المركب بالصيغة‎ AT ‏في تجسيد‎ .؟1-”١7و‎ YE 77-١8 OT ٠6 ‏إلى‎ ‏في تجسيد‎ .50-”١”7و‎ YE 77-١8 OT OE ‏إلى‎ ١ ‏المجموعة التي تشتمل على: المركبات‎ ‏16؛‎ ٠6 ‏إلى‎ ١ ‏يتم اختيار المركب بالصيغة )1( من المجموعة التي تشتمل على: المركبات‎ A ‏من المجموعة التي‎ (I) ‏في تجسيد آخر يتم اختيار المركب بالصيغة‎ .20-”١7و‎ YE 17-١ ‏يتم اختيار‎ AT ‏و1-77. في تجسيد‎ YE 7-١8 OT OE ‏إلى‎ ١ ‏تشتمل على: المركبات‎ ٠ ‏ملحت‎ AT ATF 3 35 ‏المركب بالصيغة (1) من المجموعة التي تشتمل على: المركبات ت‎ ‏و11-77. في تجسيد آخر يتم اختيار المركب بالصيغة (1) من المجموعة التي تشتمل على:‎ YE
Call ‏يتم اختيار‎ AT ‏في تجسيد‎ ETY YE 17-١8 OT OF 4 65 ‏المركبات 7ء‎
YE ‏للحتت‎ OT OF ‏ىك‎ oF ‏بالصيغة (1) من المجموعة التي تشتمل على المركبات‎ ‏من المجموعة التي تشتمل على‎ (I) ‏و21-77. في تجسيد آخر يتم اختيار المركب بالصيغة‎ Ve
Call ‏يتم اختيار‎ AT ‏في تجسيد‎ .30-7١7و‎ YE 7-١8 OT OF da ‏المركبات 7ء‎ (1) ‏يتم اختيار المركب بالصيغة‎ AT ‏في تجسيد‎ .4١ ‏و7؟ إلى‎ TY ‏بالصيغة )1( من المركبات‎ ‏يتم اختيار المركب بالصيغة )1( من المجموعة‎ HAT ‏و9. في تجسيد‎ FY FY ‏من المركبات‎ ‏التي تشتمل على المركبات 7 9 و77. في تجسيد آخر يتم اختيار المركب بالصيغة (1) من‎
"١0ه‎
المجموعة التي تشتمل على المركبات ‎ATT TY Ye 3 oY‏ تجسيد آخر يتم اختيار المركب بالصيغة ‎(I)‏ من المجموعة التي تشتمل على المركبات ‎(AFT FY ad oY‏ تجسيد آخر يتم اختيار المركب بالصيغة ‎(I)‏ من المجموعة التي تشتمل على المركبات ‎١“ OY‏ و36 إلى ‎١‏ في تجسيد آخر يتم اختيار المركب بالصيغة )1( من المجموعة التي تشتمل على المركبات ‎TTT 4:50‏ إلى ‎BLE‏ تجسيد ‎AT‏ يتم اختيار المركب بالصيغة ‎(I)‏ من المجموعة التي تشتمل على المركبات 7+ 65 9 ‎TY FT OY‏ و9©. في تجسيد ‎AT‏ يكون المركب بالصيغة )1( عبارة عن المركب 7. في تجسيد ‎AT‏ يكون المركب بالصيغة )1( ‎le‏ عن المركب 4 في تجسيد ‎AT‏ يكون المركب بالصيغة )1( ‎lee‏ عن المركب ‎TT‏ في تجسيدات بديلة يمكن
أن تكون المركب بالصيغة ‎(I)‏ عبارة عن أي توليفة من واحد أو أكثر من المركبات ‎١‏ إلى ‎A)‏
‎٠‏ تشتمل المركبات بالصيغة )0 على مركزين كيراليين ‎chiral centres‏ على الأقل. يشتمل الاختراع الحالي على كل المتشاكلات ‎enantiomers‏ ومزدوجات التجاسم ‎diastereoisomers‏ بالإضافة إلى خلائط منها بأي نسب. يمتد الاختراع أيضاً إلى المتشاكلات المفصولة أو أزواج من المتشاكلات. تكون طرق فصل المتشاكلات ومزدوجات التجاسم معروفة جيداً للأشخاص المهرة في المجال. في بعض التجسيدات تكون المركبات بالصيغة ‎(I)‏ هي خلائط راسيمية ‎racemic mixtures‏
‎Vo‏ تجسيدات أخرى يتم عرض المركبات بالصيغة )1( في صورة نقية ضوئياً. سوف يدرك ‎Lad‏ أولئك المهرة في المجال أنه في المركبات بالصيغة ‎(I)‏ يمكن أن تكون مجموعات استبدال الفينيل ‎phenyl‏ المرتبطة بحلقة السيكليك غير المتجانسة ‎heterocyclic ring‏ إما سيس ‎cis‏ أو ترانس 7005 بالنسبة لبعضها البعض. بشكل مفضل؛ في المركبات بالصيغة )1( سوف تكون مجموعات الاستبدال هذه سيس بالنسبة لبعضها البعض. على نحو بديلء في
‎٠‏ المركبات بالصيغة (1) يمكن أن تكون مجموعات الاستبدال هذه تراس بالنسبة لبعضها البعض. في بعض التجسيدات يكون للمركبات بالصيغة )1( التي تتضمن المركبات ‎١‏ إلى ١؟‏ البنية التالية:
م ‎Ry AO‏ ‎R11‏ ‎7S‏ بار ‎Rs | 2:‏ 810 / 7 ‎R12‏ | 7 وب ‎SN‏ ‎Ria‏ ‎Ris‏ ‏في تجسيدات أخرى يكون للمركبات بالصيغة )1( تتضمن المركبات ‎١‏ إلى ‎4١‏ البنية التالية: رن 0 > وم : الجا ‎“yy‏ ل / ‎SQN!‏ ‎FZ Rio‏ 5 = ‎Ris | 12‏ ‎NH‏ ‎R14‏ ‎Ris‏ ‏تم تحديد المركبات بالصيغة )1( أيضاً لتشتمل على هيدرات وذوابات ‎solvates‏ تكون الذوابات ‎Ble ©‏ عن معقدات مشكلة عن طريق ربط جزيئات مذيب مع مركب بالصيغة ‎(I)‏ في ‎As‏ ‏المركبات بالصيغة ‎(I)‏ التي تكون عبارة عن مواد صلبة؛ سوف يكون من المفهوم لأولئك المهرة في المجال أن تلك المركبات يمكن أن توجد في صور بلورية أو متعددة الهيئة مختلفة؛ من المقرر أن يمكن أن تكون المركبات بالصيغة (1) في صورة أملاح مقبولة صيدلانياً. تكون تلك الأملاح ‎٠‏ معروفة جيداً ‎Sly‏ المهرة في المجال. يصف ‎.S.
M.
Berge et al‏ أملاح مقبولة صيدلائياً بالتفصيل في 66:1-19 ,1977 ‎Sar WJ.
Pharmaceutical Sciences,‏ تحضير أملاح مقبولة صيدلانياً في الموقع أثناء الفصل النهائي ‎ding‏ المركبات بالصيغة (1)؛ أو بشكل منفصل عن طريق تفاعل مركب القاعدة الحرة مع حمض عضوي ‎organic acid‏ مناسب. يمكن تحضير أملاح إضافة ‎(aes‏ مقبولة صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable acid‏ مناسبة من مركبات الاختراع ‎yo‏ الحالي من حمض غير عضوي ‎inorganic acid‏ أو من حمض عضوي. تكون أمثلة تلك الأحماض غير العضوية ‎inorganic acids‏ هي حمض هيدروكلوربك ‎chydrochloric‏ هيدرويروميك ‎chydrobromic‏ هيدرونوديك ‎lyin chydroiodic‏ عتتاتص؛ كريونيك ‎carbonic‏ كبريتيك ‎esulfuric‏ ‏.1£0
ا وفوسفوريك ‎phosphoric‏ يمكن اختيار الأحماض العضوية ‎organic acids‏ الملائمة من فئات أليفاتية» سيكلو أليفاتية ‎cycloaliphatic‏ عطري» كريوكسيليك سيكليك غير متجانسة ‎heterocyclic‏ ‎carboxylic‏ وسلفونيك ‎sulfonic‏ من أحماض عضوية ‎corganic acids‏ تكون أمثلتها فورميك ‎formic‏ أسيتيك ‎acetic‏ بروديوثيك ‎«propionic‏ سكسينيك ‎succinic‏ جليكوليك ‎«glycolic‏ ‏© جلوكونيك ‎cgluconic‏ لاكتيك ‎dactic‏ ماليك ‎cmalic‏ ترتريك ‎ctartaric‏ سيتريك ‎ccitric‏ أسكورييك ‎cascorbic‏ جلوكورونيك ‎cglucoronic‏ فيوماريك ‎fumaric‏ مالييك ‎emaleic‏ بيروقيك ‎«pyruvic‏ ‎JI‏ سلفونيك ‎Jol calkyl sulfonic‏ سلفونيك ‎carylsulfonic‏ أسبارتيك ‎caspartic‏ جلوتاميك ‎cglutamic‏ بنزوبك ‎benzoic‏ أتثرانيليك ‎canthranilic‏ ميسيليك ‎cmesylic‏ ساليكيليك ‎esalicylic‏ ‎Tp‏ هيدروكسي بنزويك ‎p-hydroxybenzoic‏ فينيل أسيتيك ‎cphenylacetic‏ مانديليك ‎«mandelic‏ ‎٠‏ أمبونيك ‎cambonic‏ يامويك عتمصدم» بانتوثينيك ‎pantothenic‏ سلفونيليك ‎esulfanilic‏ سيكلو هكسيل أمينو ‎ccyclohexylaminosulfonic <li glu‏ ستياريك ‎«stearic‏ ألجينيك عنصدععاة» ‎—B‏ ‏هيدروكسي بيوتيريك ‎ f-hydroxybutyric‏ جالاكتاريك ‎cgalactaric‏ وأحماض جالاكتورونيك ‎.galacturonic acids‏ تشتمل أملاح إضافة القاعدة ‎Agia‏ صيدلاتياً ‎pharmaceutically‏ ‎acceptable base‏ المناسبة من مركبات الاختراع الحالي على أملاح معدنية ‎metallic salts‏ ‎V0‏ مصنوعة من ليثيوم ‎dithiom‏ صوديوم ‎sodium‏ بوتاسيوم ‎potassium‏ ماغنسيوم ‎magnesium‏ ‏كالسيوم ‎«calcium‏ ألومينيوم سستصتصتلة» وزنك ‎«zinc‏ وأملاح عضوية ‎organic salts‏ مصنوعة من قواعد عضوية ‎organic bases‏ مثل كولين ‎«choline‏ داي إيتانول أمين ‎«diethanolamine‏ ‏مورفولوين ‎morpholine‏ على نحو بديل؛ الأملاح العضوية المصنوعة من ‎“NN‏ داي بنزيل إيثيلين داي أمين ‎«N,N'-dibenzylethylenediamine‏ كلورو بروكاين ‎cchloroprocaine‏ كولين ‎«choline ٠‏ داي إيثانول أمين ‎«diethanolamine‏ إيثيلين داي أمين ‎cethylenediamine‏ ميجلومين ‎—N)‏ ميثيل جلوكامين) ‎«meglumine (N-methylglucamine)‏ بروكاين ‎«procaine‏ أملاح أمونيوم ‎cammonium salts‏ أملاح ‎Jie quaternary salts deb,‏ ملح تترا . ميثيل أمونيوم ‎ctetramethylammonium salt‏ أملاح إضافة حمض أميني ‎amino acid‏ مثل أملاح مع جليسين ‎glycine‏ وأرجينين ‎.arginine‏ ‎Yo‏ تتمتد المركبات بالصيغة ‎Load (I)‏ لتشتمل على كل مشتقات بمجموعات تاركة قابلة ‎Gall‏ ‏فسيولوجياً يمكن شقها في الجسم الحي لتوفير المركبات بالصيغة (). تشتمل المجموعات التاركة
YA
‏وبشكل‎ esulfonate ‏سلفونات‎ sulfate ‏كبربتات‎ phosphate ‏فوسفات‎ cacyl ‏المناسبة على أسيل‎ ‏يتم حماية واحدة أو‎ Cus ‏داي- وبير- أسيل أوكسي؛‎ sige ‏مفضل هي مركبات بها استبدال‎ ‏أكثر من مجموعات الهيدروكسي الملحقة بواسطة مجموعة أسيل؛ بشكل مفضل مجموعة أسيتيل‎ ‏قابلة للشق بسهولة إلى‎ acyloxy ‏نمطياً تكون المركبات التي بها استبدال بأوكسي أسيل‎ .acetyl ‏المركبات التي بها استبدال بالهيدروكسي المقابلة.‎ 5 ‏يمكن تخليق المركبات التمثيلية بالصيغة )1( كما تم وصفه أدناه.‎ benzophenone ‏في الخطوة الأولى من التخليق» تم تحضير مركب البنزوفينون الوسيط‎ ‏وحمض بنزوبك‎ (VI) ‏مناسب‎ functionalized phenol ‏من فينول وظيفي‎ (IV) intermediate .١ ‏لالمخطط‎ Gag (VII) ‏مناسب‎ functionalized benzoic acid ‏وظيفي‎ ‎R! ‏1ج‎ O° RY | XN OH
Oy ey — Hy 2 ‏ماك‎ © 15 2
R® RT R Ne
R13 ١" (IV) (VII) (VI) ‏تحضير مركب بنزوفينون وسيط‎ :١ ‏المخطط‎ ‏بالمركب‎ phenyl ring ‏وحلقة الفينيل‎ Ris Ris ‏يمكن اختيار الموقع النسبي لمجموعات الاستبدال‎ ‏بالمركب بالصيغة‎ d-phenyl ring ‏بناة على نمط الاستبدال المطلوب على حلقة ؟- فينيل‎ (VII ‏الذي يتم تحضيره. عند الملائمة أو الضرورة؛ يمكن استخدام مجموعات حامية. تكون‎ (I) Vo ‏مجموعات الحماية القياسية معروفة لأولئك المهرة في المجال وتشتمل على تلك الموصوفة؛ على‎ "Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora Greene and Peter ‏سبيل المخثال في‎ -Wats (Third edition, 1999, John Wiley and Sons) ‏ويتم‎ (VI) phenolic compound ‏نمطياً؛ في التفاعل المصور في المخطط )¢ مركب الفينوليك‎ ‏تحت ظروف أسيلة. على سبيل المثال؛ في أحد الطرق‎ (VI) ‏تفاعل مركب حمض البنزوبك‎ ٠ ‏يمكن تجميع مركب الفينوليك‎ Indian Journal of Chemistry, 1971, 619-62 ‏الموصوفة في‎
—v4— phosphorous oxychloride ‏مع فوسفور أوكسي كلوريد‎ (VII) ‏ومركب حمض البنزويك‎ (VI) ‏وتسخين الخليط لمدة زمنية كافية لتقدم التفاعل إلى الاكتمال إلى حدٍ‎ zine chloride ‏وكلوريد زنك‎ ‏الزمنية الدقيقة على نطاق التفاعل؛ مع ذلك سوف يمكن لأولئك المهرة في‎ Saal) ‏كبير. سوف تعتمد‎ ‏المجال بسهولة تحديد الزمن المناسب وظروف درجة الحرارة. في تفاعل نمطي؛ تم تسخين‎ ‏إلى ؟ ساعات. عند‎ ١ ‏درجة مئوية لمدة حوالي‎ 7٠١0 ‏عند درجة حرارة حوالي‎ reagents ‏الكواشف‎ ©
Gob ‏يتم تبريد خليط التفاعل» على سبيل المثال عن‎ AIS ‏الحكم على التفاعل بالاكتمال بشكل‎ ‏وتنقيته باستخدام تقنيات‎ (IV) ‏الصب في ثلج؛ بعد ذلك يمكن فصل مركب البنزوفينون الوسيط‎ ‏قياسية معروفة لأولئك المهرة في المجال.‎ ‏في إرجاء ثيونيل كلوريد لمدة حوالي ؟‎ (VID) ‏يمكن تقليب مركب حمض البنزويك‎ dl ‏في طريقة‎ ‏حفزي في‎ N,N-dimethylformamide ‏داي ميثيل فورماميد‎ -17 oN ‏ساعات؛ يليها إضافة‎ ١ ‏إلى‎ Ve ٠١ ‏لمدة حوالي‎ (dichloromethane ‏مذيب عضوي مناسب (على سبيل المثال داي كلورو ميثان‎ ‏ساعة. بعد إزالة بقايا ثيونيل كلوريد يتم تبريد الخليط نمطياً (على سبيل المثال في‎ ١ ‏دقيقة إلى‎ ‏وتقليب الخليط‎ (VI) ‏ومركب الفينوليك‎ aluminium chloride ‏ثلج) ثم إضافة كلوريد ألومينيوم‎ ales
Sha ‏ساعة؛ في حين يتم تدفئتها ببطء إلى درجة‎ VT ‏إلى‎ ١8 ‏لمدة زمنية مناسبة؛ نمطياً حوالي‎ ‏ساعات. تم تنفيذ التفاعل تحت جو خامل.‎ A ‏الغرفة؛ ثم التسخين عند الإرجاع لمدة حوالي 7 إلى‎ Vo ‏باستخدام تقنيات قياسية معروفة لأولئك المهرة في‎ (IV) ‏يمكن تنقية مركب البنزوفينون الوسيط‎ ‏بالترشيح, والغسل (على‎ (IV) ‏يمكن تجميع مركب البنزوفينون الوسيط‎ Jal ‏المجال. على سبيل‎ ‏سبيل المثال بالماء)؛ ثم إعادة التبلور من نظام مذيب مناسب. تشتمل أمثلة مذيبات إعادة البلورة‎ ‏الماء وخلائط منها. على نحو بديل؛ يمكن تنقية مركب‎ cethanol ‏إيثانول‎ cmethanol ‏على ميثانول‎ .column chromatography ‏بواسطة عمود كروماتوجراف‎ (IV) ‏البنزوفينون الوسيط‎ ٠
Ji ‏مع حمض‎ (IV) ‏تشتمل الخطوة التالية من التخليق على تفاعل مركب البنزوفينون الوسيط‎ benzopyranone ‏لتوفير بنزو بيرانون‎ (V) ‏وظيفي مناسب‎ phenylcarboxylic acid ‏كريوكسيليك‎ ‏ودر‎ Ru ‏(انظر المخطط 9). يمكن اختيار الموقع النسبي لمجموعات الاستبدال‎ (TT) ‏وظيفي‎ ‎3- dad oF ‏بناء على نمط الاستبدال المطلوب على حلقة‎ (V) ‏على حلقة الفينيل بالمركب‎ ‏يمكن‎ Big pall ‏الذي يتم تحضيره. عند الملائمة أو‎ (I) ‏من المركب بالصيغة‎ phenyl ring Yo ‏استخدام مجموعات حامية.‎
ل 1ج 1ج ‎OH‏ 2 ‎R > 0 - 5 NOP 0‏ ‎YANTRA‏ عه 1 ‎ad‏ ‎R10 R3 | Pp‏ حص 0 7 ‎R‏ ‎R12‏ | لوثم ‎RE J R‏ ‎N R14 NR‏ ‎R"3 R13‏ 0 0 0 المخطط ؟: تحضير بنزو بيرانون وظيفي نمطياًء في تفاعل التكثيف المصور في المخطط ¥ يتم تفاعل مركب البنزوفينون الوسيط ‎(IV)‏ مع © حمض ‎Jud‏ أسيتي الوظيفي ‎functionalized phenylacetic acid‏ المناسب ‎(V)‏ في وجود قاعدة وأسيتيك أتيهدريد ‎.acetic anhydride‏ نمطياً تكون القاعدة عبارة عن قاعدة غير أليفة للنواة ‎non-‏ ‎nucleophilic base‏ مثل ‎«N‏ 17- داي أيزو بروبيل إيثيل أمين ‎N.N-diisopropylethyl amine‏ ‎—N ٠» (DIEA)‏ ميثيل مورفولين ‎N-methylmorpholine‏ أو تراي ‎triethylamine (pel (Lif‏ أثناء ذلك التفاعل يمكن تحويل أي مجموعات استبدال هيدروكسي موجودة على حلقات الفينيل ‎phenyl‏ ‎rings ٠‏ إلى الأسيتيك المقابل. يتم تنفيذ التفاعل نمطياً باستخدام التسخين عند درجة حرارة ولمدة زمنية حتى الحكم على اكتمال التفاعل إلى حدٍ كبير (على سبيل المثال بواسطة تحليل تي ال سي ‎TLC‏ أو جي سي ‎(GC‏ سوف يعرف أولئك المهرة في المجال أن الفترات الزمنية المناسبة سوف تعتمد على نطاق التفاعل والكواشف الخاصة المستخدمة. ‎ha‏ يمكن تدفئة الكواشف عند درجة حرارة حوالي ‎10-5٠‏ درجة منوية (على سبيل المثال حوالي ‎*٠‏ درجة متوية) لمدة حوالي +7 إلى ‎Ve‏ 70 دقيقة لضمان أن كل الكواشف تكون في المحلول؛ ثم التسخين عند درجة حرارة أعلى؛ ‎Jie‏ ‏حوالي ‎١50-٠7١‏ درجة مئوية (على سبيل المثال حوالي ‎١728‏ درجة مثوية)؛ لمدة حوالي ‎١‏ إلى £4 ساعة (على سبيل المثال حوالي ‎VA‏ ساعة). يمكن فصل النزو بيرانون الوظيفي (11) بواسطة طرق ‎Ji dads‏ استخلاص المذيب ‎Jo)‏ سبيل المثال؛ باستخدام ‎ule‏ عضوي ‎dil Jie‏ أسيتات ‎ethyl acetate‏ كلوروفورم ‎chloroform‏ أو ما شابه ذلك)؛ والغسل باستخدام محلول قلوي ‎Y ٠‏ مائي ‎aqueous alkaline solution‏ (على سبيل المثال كريونات صوديوم ‎«sodium carbonate‏ أو محلول صوديوم هيدروجين كريونات ‎bv (sodium hydrogen carbonate solution‏ ذلك تنقية
و قياسية باستخدام تقنيات معروفة لأولئك المهرة في المجال» مثل عمود كروماتوجراف؛ إعادة البلورة من مذيب مناسب (على سبيل المثال إيثانول أو خليط إيثانول/ ماء)؛ أو معايرة باستخدام مذيب مناسب (على سبيل المثال ميثانول؛ إيثانول أو خلائط منها). تشتمل الخطوة التالية من التخليق على تفاعل لاكتون من البنزو بيرانون الوظيفي ‎(I)‏ لتوفير © مركب الكرومين الوظيفي (111) (انظر المخطط ؟). ا 1 ‎rR2_A_ O_O rR2_A_O‏ ‎RM | RM‏ ‎yd FF Ya SF SF Ya‏ ا 7 ‎pw Re‏ _2 © ‎R12‏ | كتج ‎R12‏ | لقامج ‎Nw 4 Nw 4‏ ‎R13 R13‏ )11( )111( المخطط ‎junsi.V‏ كرومين ‎chromene‏ وظيفي نمطياًء يتم تنفيذ تفاعل الاختزال ‎reduction reaction‏ عن طريق تسخين بنزو بيرانون ‎(II) benzopyranone ٠‏ باستخدام عامل اختزال ‎reducing agent‏ مناسب قادر على اختزال ‎ey‏ ‏الكيتون ‎ketone moiety‏ بحلقة البيرانون ‎.pyranone ring‏ بشكل مفضل؛ يختزل كاشف الاختزال ‎SEY) reducing reagent‏ جزءٍ الكيتون بحلقة البيرانون ولكن لا تخفض رابطة ‎oF‏ 4 مزدوجة. يمكن أن يؤدي الاختزال أيضاً إلى نزع حماية أي مجموعات هيدروكسي أسيلية ‎acylated‏ ‎hydroxy‏ موجودة على حلقات الفينيل ‎rings‏ اتإدعدام. سوف تكون عوامل الاختزال ‎reducing‏ ‎agents VO‏ المناسبة معروفة لأولئك المهرة في المجال وتشتمل على كواشف البوران ‎borane‏ ‎Jie reagents‏ على سبيل المثال معقد بوران ‎gh‏ ميثيل كبريتيد؛ ديكبوران ‎borane‏ ‎«dimethylsulfide complex‏ 3811-94 ومعقد بوران تترا هيدرو فيوران ‎.borane tetrahydrofuran‏ في بعض الجسيدات يكون عامل الاختزال ‎Ble‏ عن بوران ‎die gh‏ كبريتيد. يمكن مساعدة الاختزال بواسطة استخدام ‎sale‏ مساعدة كيرالية ‎chiral auxiliary‏ على سبيل المثال؛ يكون البوران ‎Ye‏ داي ميثيل كبريتيد قابل للتعديل إلى اختزال كيتون ‎ketone‏ غير متماثل باستخدام محفز أوكسا بوروليدين ‎Corey, E.J.; Helal, C.
J.
Angew.Chem. ) chiral oxazaborolidine catalyst (nS‏ ‎to.‏ py ‏تترا هيدرو‎ Jie corganic solvent ‏يمكن تنفيذ التفاعل في مذيب عضوي‎ (Ins Ed. 1998, 1986 ‏يمكن تنفيذ التفاعل تحت‎ chloroform ‏أو كلوروفورم‎ toluene ‏تولوين‎ ctetrahydrofuran ‏فيوران‎ ‎Vom ‏جو خامل عند درجة حرارة أقل من درجة حرارة الغرفة؛ نمطياً عند درجة حرارة من حوالي‎ ‏درجة‎ ٠ ‏درجة مئوية إلى حوالي‎ 0m ‏درجة مئوية؛ أو عند حوالي‎ ٠١ ‏درجة مئوية إلى حوالي‎ ‏دقيقة إلى حوالي ؛ ساعات؛ نمطياً لمدة‎ ١5 ‏درجة مئوية؛ لمدة حوالي‎ ٠ ‏مثوية؛ أو عند حوالي‎ © ‏دقيقة إلى حوالي ؟ ساعة. عند الحكم باكتمال تفاعل الاختزال (أو اكتماله إلى حدٍ‎ ١0 ‏حوالي‎ ‏كبير) يمكن فصل المنتج بواسطة تفاعل حمضي باستخدام طرق قياسية معروفة للشخص الماهرء‎ .column chromatography ‏عمود كروماتوجراف‎ Jie ‏ثم التنقية باستخدام تقنيات تقليدية‎ ‏النهائية‎ shall ‏محل الاهتمام؛ تشتمل‎ (II) ‏باستخدام مركب الكرومين منزوع الحماية العام‎ ‏من مركب الكرومين‎ olefin ‏للأوليفين‎ catalytic cisoid Gps wep ‏لاللتخليق على اختزال‎ ٠ .)4 ‏(انظر المخطط‎ (I) ‏للحصول على المركبات بالصيغة‎ (TIT) chromene compound ‏نج 1ج‎ ‏لق 0 ةك‎ 0 ‏ع‎ P 81 ‏ب‎ A
Re 2 ‏ل ض‎ Re FZ | Pp.
R15—— | R12 ‏نقتم‎ | R12
NR NR
R13 R13 0 (m) (1) ‏المخطط 4. اختزال حفزي لتوفير المركبات بالصيغة‎ ‏وظروف معروفة‎ reagents ‏يمكن تنفيذ اختزال الرابطة المزدوجة بواسطة الهدرجة باستخدام كواشف‎ Vo ‏جيداً لأولئك المهرة في المجال. تشتمل الكواشف المناسبة على محفزات المعدن غير المتجانسة‎ ‏في وجود‎ platinum ‏وبلاتينيوم‎ palladium ‏محفزات بالاديوم‎ Jie heterogenous metal catalysts 0/0 ‏بدون حصرء على‎ Ulla ‏تشتمل المحفزات المفضلة‎ hydrogen ‏جو هيدروجين‎
Jie Rh ‏بما في ذلك محفزات كيرالية‎ Rh ‏محفزات أر اتش‎ Raney ‏نيكل‎ PC 00/6 methanol ‏تشتمل أمثلة المذيبات المناسبة على ميثانول‎ .Wilkinsons ‏ومحفزات‎ Rh DIPAMP |٠٠ ‏وإيثانول 0001». يمكن تنفيذ التفاعل عند درجة حرارة الغرفة أو يمكن تسخين خليط التفاعل (على‎
الا _ سبيل المثال إلى حوالي 0 إلى 10 درجة مئوية). على نحو بديل؛ يمكن تنفيذ تفاعل الهدرجة تحت ضغط. سوف يمكن لأولئك المهرة في المجال بسهولة تحديد متى يكتمل التفاعل (أو اكتمال إلى حدٍ كبير) باستخدام تقنيات قياسية (على سبيل المثال ‎(TLC‏ جي سي- إم اس ‎(GC-MS‏ ‏يمكن تنقية المنتج باستخدام تقنيات قياسية ‎Ao)‏ سبيل المثال كروماتوجراف ‎.(chromatography‏
‎٠‏ بعد ‎A‏ يمكن أن تكون المركبات بالصيغة )1( ‎A‏ إلى حدٍ كبير. على سبيل ‎Ja‏ يمكن فصل المركبات بالصيغة (1) في صورة ‎Cun‏ تكون على الأقل حوالي 080ن ‎JAS (LA JAS‏ مقا كحك 7 أو 5ر744 ‎ol‏ ‏يمكن الحصول على المركبات بالصيغة ‎(I)‏ على هيئة خلائط راسيمية ‎racemic mixtures‏ يمكن فصل المتشاكلات باستخدام تقنيات معروفة لأولتك المهرة في المجال؛ تتضمن تحلل كيرالي؛
‎٠‏ كروماتوجراف مائع فوق الحرج ‎supercritical fluid chromatography‏ وتخليق انتقائي تشاكلي. يمكن فصل المتشاكلات المستقلة في صورة نقية إلى حدٍ كبير أو في زيادة تشاكلية ‎enantiomeric‏ ‎(ee) excess‏ على سبيل ‎(JU‏ في تجسيدات مفضلة ‎(Sa‏ فصل متشاكل في ‎sab)‏ تشاكلية حوالي .ان فال نمال فخال قال اخال محال تقال لاخال ححا ‎EVAL‏ أكبر من ‎AL‏
‏10 اكتشف المخترعون الحاليون أن المركبات بالصيغة )1( يكون قادر على بذل آثار حيوية قوية فائقة على ‎WIA‏ سرطان ‎cancer cells‏ متمايزة بالإضافة إلى ‎WIA‏ سرطان غير متمايزة؛ ‎Gus‏ يشار لها بشكل مختلف ب "الخلايا الجذعية للسرطان" أو ‎LA"‏ السرطان السلفية ‎"cancer progenitor cells‏ يمكن أن تشتمل الآثار الحيوية على تثبيط تكاثر ‎(ld‏ حث موت خلية؛ حث تباين خلوي وعكس سلوك متنحرف.
‎٠‏ تستخدم المركبات بالصيغة )1( بالتالي في معالجة السرطان. بالتحديد؛ يمكن استخدام المركبات بالصيغة ‎(I)‏ في معالجة السرطان حيث تكون مطلوية لاستهداف كلا من ‎WIA‏ سرطان غير متمايزة ومتمايزة؛ وحيث يمكن أن يكون التأثير على ‎AS‏ من نوعي خلية السرطان مختلفاً أو حتى متقابل. على سبيل المثال؛ يمكن أن تحث المركبات بالصيغة ‎(I)‏ موت خلية في ‎WA‏ سرطان متمايزة وتحث تباين خلوي في خلايا سرطان غير متمايزة. في تجسيدات أخرى يمكن أن ‎Lin‏
‎Yo‏ المركبات بالصيغة )1( تكاثر الخلايا الجذعية للسرطان والخلايا الجذعية المتمايزة للسرطان؛ مثل ‎LIA‏ سرطان جسدية ‎.somatic cancer cells‏
‎1£0.
يو يمكن استخدام المركبات بالصيغة )1( بالترافق مع؛ أو على نحو بديل في غياب؛ العوامل العلاجية الكيميائية ‎.chemotherapeutic agents GAY ١‏ يمكن استخدام المركبات بالصيغة (1) في معالجة السرطان المقاوم لواحد أو أكثر من العوامل العلاجية الكيميائية.
‎٠‏ بفضل آثارها الحيوية على خلايا السرطان غير المتمايزة تفيد المركبات بالصيغة )1( بشكل محدد في معالجة السرطان الذي يتكرر في خاضع وفي خفض حدوث؛ أو خطرء تكرار السرطان في خاضع يعتبر عرضة لخطر تكرار السرطان؛ على سبيل المثال خاضع يكون في حالة تخفيف السرطان. يمكن أن يكون الخاضع في ‎Alla‏ تخفيف من ورم صلب ‎solid tumour‏ كما هو محدد هنا. يمكن أن تفيد المركبات بالصيغة )1( أيضاً في حث موت الخلايا المبرمج في؛ أو تثبيط
‎٠‏ تكاثرء الخلايا الجذعية للسرطان. يمكن أن تفيد المركبات بالصيغة ‎(I)‏ أيضاً في معالجة أمراض ناتجة بواسطة الخلايا الجذعية للسرطان؛ مثل السرطان. يمكن أن يكون السرطان عبارة عن سرطان نقيلي ‎-metastatic cancer‏ علاوة على ذلك؛ يمكن أن ‎dia‏ المركبات بالصيغة ‎(I)‏ خواص صيدلانية فائقة؛ مثل مقاومة محسنة للترافق عن طريق ترانسفيرازات جلوكورونيل ‎glucuronyl transferases‏ وترانسفيرازات قابلة ‎٠‏ للذويان بالماء ‎water-solubilising transferases‏ أخرى ‎Jie‏ سلفازات ‎csulfases‏ حيث يمكن أن تكون معبر عنها بشكل زائد على خلايا تكاثرية ‎Jie 001160076 cells‏ خلايا السرطان. يمكن أن يمنح ذلك بشكل مميز خواص صيدلانية فائقة؛ ‎Jie‏ سمة حركية دوائية محسنة خلال اقتران منخفض وإزالة. في كل سمات الاختراع يمكن أن يكون السرطان ‎Ble‏ عن ورم صلب؛ مثل على سبيل المثال؛ ‎٠‏ سرطان ‎cll‏ الرئة السرطان ( ان اس سي إل ‎NSCLC om‏ و إس سي إل سي ‎(SCLC‏ سرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ سرطان المبيض؛ سرطان رحمي؛ سرطان الغشاء البريتوني ‎cperitoneal cancer‏ سرطان الدماغ (بما في ‎cell‏ على سبيل المثال؛ أورام دبقية ‎Jie gliomas‏ ورم أرومي ديقي ‎glioblastoma‏ ورم دبقي أساسي منتشر جسري ‎Diffuse Intrinsic Pontine‏ ‎(DIPG) Glioma‏ وورم أرومي نخاعي ‎(medulloblastoma‏ سرطان الجلد ‎cancer‏ 1610و سرطان © القولون ‎colon cancer‏ سرطان المثانة ‎bladder cancer‏ سرطان قولوني مستقيمي ‎colorectal‏ ‎cancer‏ سرطان معدي ‎«gastric cancer‏ سرطان الكبد ‎diver cancer‏ سرطان_البنكرياس
و ‎pancreatic cancer‏ سرطان الرأس والعنق ‎head and neck cancer‏ ورم ميلانومي ‎«melanoma‏ ‏الاستسقاء الخبيث» ورم الظهارة المتوسطة ‎mesothelioma‏ أو ورم أرومي عصبي ع0«مافه01::ع. يمكن أن يكون سرطان الدماغ لدى البالغين أو الأطفال. يمكن أن يكون الورم الدبقي مقاوم للتيموزولوميد ‎(TMZ) temozolomide‏ أو حساس للتيموزولوميد.
في التجسيدات المحددة يكون السرطان عبارة عن سرطان المبيض؛ ورم أرومي عصبي ‎cneuroblastoma‏ سرطان البروستاتا أو سرطان الدماغ (بما في ذلك؛ على سبيل المثال» أورام دبقية مثل ورم أرومي دبقي» ورم دبقي أساسي منتشر جسري وورم أرومي نخاعي). في تجسيدات أخرى يكون السرطان عبارة عن سرطان المبيض» سرطان البروستاتا أو سرطان الدماغ (بما في ذلك» على سبيل المثال» أورام دبقية ‎die‏ ورم أرومي ‎ma‏ ورم دبقي أساسي منتشر جسري وورم
‎٠‏ أرومي نخاعي). في تجسيدات إضافية يكون السرطان عبارة عن سرطان المبيض؛ ورم دبقي؛ سرطان قولوني مستقيمي؛ سرطان ‎Bling pl)‏ سرطان الثدي؛ سرطان الرئة؛ سرطان الكبد؛ ورم ميلاتنومي أو الاستسقاء الخبيث. في تجسيدات أخرى يمكن أن يكون السرطان عبارة عن سرطان البنكرياس؛ سرطان قولوني مستقيمي؛ ورم ميلانومي؛ سرطان البروستاتاء سرطان الدماغ (بما في ذلك ‎sal‏ الأطفال والبالغين)؛ سرطان المبيض؛ سرطان الثدي؛ سرطان ‎dil‏ سرطان الكبد؛
‎Vo‏ سرطان رحمي؛ ورم أرومي عصبيء؛ ورم الظهارة المتوسطة؛ الاستسقاء الخبيث أو سرطان الغشاء البريتوني. يمكن استخدام المركبات بالصيغة (1) في حث موت الخلايا المبرمج في؛ أو تثبيط تكاثر خلايا جذعية لسرطان المبيض. وفقاً لذلك» في أحد التجسيدات يقدم الاختراع طريقة لحث موت الخلايا المبرمج في؛ أو تثبيط تكاثر خلايا ‎Leds‏ لسرطان ‎(and)‏ تشتمل الطريقة على ملامسة الخلايا
‎٠‏ الجذعية لسرطان المبيض مع كمية فعّالة من مركب بالصيغة (آ). يمكن أن يكون المركب بالصيغة ‎(I)‏ عبارة عن أي توليفة من واحد أو أكثر من المركبات ‎١‏ إلى ‎.4١‏ يمكن أن يكون المركب بالصيغة ‎(I)‏ عبارة عن منتقى من المركبات ‎١‏ إلى ‎١6‏ و51-77؛ أو على نحو بديل يمكن أن يكون المركب بالصيغة ‎(I)‏ عبارة عن منتقى من المركبات ‎١‏ إلى ‎SET Ee‏ على نحو بديل يمكن أن يكون منتقى من المركبات ‎١‏ إلى ‎OE‏ أو على نحو بديل يمكن أن يكون
‎Yo‏ متتقى من المركبات ‎TTT A CTY‏ أو على نحو بديل يمكن أن يكون منتقى من المركبات ‎NT 9 7 +"‏ يمكن أن يكون المركب بالصيغة )1( عبارة عن المركب ؟. يمكن استخدام
Cee ‏في غياب العوامل العلاجية الكيميائية الأخرى. يمكن أن تكون المركبات في‎ (I) ‏المركبات بالصيغة‎ ‏الجذعية لسرطان المبيض مقاومة‎ WAY ‏يمكن أن تكوم‎ .)+( enantiomer ‏صورة المتشاكل‎ ‏داخل‎ (I) ‏يمكن إعطاء المركب بالصيغة‎ paclitaxel ‏و/ أو باكليتاكسيل‎ cisplatin ‏لسيسبلاتين‎ ‏الغشاء البريتوني.‎ ‏يمكن استخدام المركبات بالصيغة (1) في معالجة سرطان المبيض في خاضع. وفقاً لذلك؛ في أحد‎ © ‏التجسيدات يقدم الاختراع طريقة لمعالجة سرطان المبيض في خاضع بحاجة لهاء تشتمل الطريقة‎
Sle ‏على إعطاء الخاضع كمية فعّالة علاجياً من مركب بالصيغة ((). يمكن أن يكون السرطان‎ ‏عن أي توليفة من واحد أو‎ Ble (I) ‏عن سرطان يكرر الظهور. يمكن أن يكون المركب بالصيغة‎ ‏عبارة عن منتقى من‎ (I) ‏إلى )6 يمكن أن يكون المركب بالصيغة‎ ١ ‏أكثر من المركبات‎ ‏و7*-51؛ أو على نحو بديل يمكن أن يكون المركب بالصيغة )1( عبارة عن‎ ١4 ‏إلى‎ ١ ‏المركبات‎ ٠ ‏أو على نحو بديل يمكن أن يكون منتقى من المركبات‎ ETS ١6 ‏إلى‎ ١ ‏منتقى من المركبات‎ ‏و76 أو على‎ ١7 A TY ‏أو على نحو بديل يمكن أن يكون منتقى من المركبات‎ ٠5 ‏إلى‎ ١ ‏يمكن أن يكون المركب بالصيغة‎ NPs 9 TY ‏نحو بديل يمكن أن يكون منتقى من المركبات‎ ‏عن المركب 7. يمكن استخدام المركبات بالصيغة (1) في غياب العوامل العلاجية‎ Ble )( ‏الكيميائية الأخرى. يمكن أن تكون المركبات في صورة المتشاكل (+). يمكن أن يكون سرطان‎ ١ ‏المبيض مقاوم لسيسبلاتين و/ أو باكليتاكسيل. يمكن إعطاء المركب بالصيغة )1( داخل الغشاء‎ ‏البريتوني.‎ ‏يمكن استخدام المركبات بالصيغة (1) في خفض حدوث؛ أو خطرء تكرار السرطان في خاضع‎ ‏يعتبر عرضة لخطر تكرار السرطان. وفقاً لذلك» في أحد التجسيدات يقدم الاختراع طريقة لخفض‎ ‏تكرار السرطان في خاضع يعتبر عرضة لخطر تكرار السرطان» تشتمل الطريقة‎ ha ‏حدوث؛ أو‎ ٠ ‏على إعطاء الخاضع كمية فعالة من مركب بالصيغة )1( الخاضع الذي يعتبر في خطر تكرار‎ ‏يمكن أن يكون السرطان خاضع لتخفيف من سرطان المبيض أو خاضع لتخفيف من سرطان‎ ‏ورم دبقي. يمكن أن تشتمل الطريقة على خفض حدوث؛ أو خطر؛ تكرار السرطان‎ die ‏الدماغ»‎ ‏المبيض أو تكرار سرطان المخ في الخاضع. يمكن أن يكون المركب بالصيغة )1( عبارة عن أي‎ ‏يمكن أن يكون المركب بالصيغة )1( عبارة عن‎ .4١ ‏إلى‎ ١ ‏من المركبات‎ ST ‏توليفة من واحد أو‎ Yo 1 6 0 ‏أو على نحو بديل يمكن أن يكون منتقى من المركبات‎ ٠ ‏إلى‎ ١ ‏منتقى من المركبات‎
ال
‎IT‏ يمكن أن يكون المركب بالصيغة ‎(I)‏ عبارة عن المركب 7 أو المركب 4. يمكن استخدام المركبات بالصيغة ‎(I)‏ في غياب العوامل العلاجية الكيميائية الأخرى. يمكن أن تكون المركبات في
‏صورة المتشاكل )+( يمكن استخدام المركبات بالصيغة )1( في معالجة مرض في خاضع ناتج بواسطة خلايا جذعية ‎٠‏ لسرطان المبيض. وفقاً لذلك» في أحد التجسيدات يقدم الاختراع طريقة لعلاج مرض في خاضع ناتج بواسطة خلايا جذعية لسرطان المبيض» تشتمل الطريقة على إعطاء الخاضع كمية فعّالة علاجياً من مركب بالصيغة (1). يمكن أن يكون المرض عبارة عن السرطان. يمكن أن يكون السرطان عبارة عن سرطان المبيض أو بعض السرطانات الأخرى؛ على سبيل المثال سرطان نقيلي. يمكن أن يكون السرطان مقاوم لسيسبلاتين و/ أو باكليتاكسيل. يمكن إعطاء المركب ‎٠‏ بالصيغة ‎(I)‏ داخل الغشاء البريتوني. يمكن أن يكون المركب بالصيغة ‎(I)‏ عبارة عن أي توليفة من واحد أو أكثر من المركبات ‎١‏ إلى ‎.5١‏ يمكن أن يكون المركب بالصيغة ‎(I)‏ عبارة عن منتقى من المركبات ‎١‏ إلى ‎OE‏ أو على نحو بديل يمكن أن يكون منتقى من المركبات ‎TY‏ 4 و١.‏ يمكن أن يكون المركب بالصيغة )1( عبارة عن المركب 7. يمكن استخدام المركبات بالصيغة )1( في غياب العوامل العلاجية الكيميائية الأخرى. يمكن أن تكون المركبات في صورةٍ المتشاكل (+). ‎V0‏ يمكن استخدام المركبات بالصيغة (1) في حث موت الخلايا المبرمج في؛ أو تثبيط تكاثر خلايا جذعية لسرطان الدماغ؛ مثل خلايا جذعية لورم دبقي ‎stem cells‏ متصمناع. ‎Gy‏ لذلك؛ في أحد التجسيدات يقدم الاختراع طريقة لتثبيط تكاثر خلايا جذعية لسرطان الدماغ؛ مثل خلايا جذعية لورم ‎oi‏ تشتمل الطريقة على ملامسة ‎WAY‏ الجذعية لسرطان الدماخ مع كمية ‎Aad‏ من مركب بالصيغة (1). يمكن أن يكون المركب بالصيغة ‎Ble (I)‏ عن أي توليفة من واحد أو أكثر من ‎»٠‏ المركبات ‎١‏ إلى )8 يمكن أن يكون المركب بالصيغة ‎(I)‏ عبارة عن منتقى من المركبات ‎١‏ إلى 6 و1-77؛ أو على نحو بديل يمكن أن يكون المركب بالصيغة ‎(I)‏ عبارة عن منتقى من المركبات ‎١‏ إلى ‎ETT VE‏ أو على نحو بديل يمكن أن يكون منتقى من المركبات ‎١‏ إلى ؟٠؛‏ أو على نحو بديل يمكن أن يكون منتقى من المركبات 7 7 9 و7" أو على نحو بديل يمكن أن يكون منتقى من المركبات ‎A TY‏ أو على نحو بديل يمكن أن يكون منتقى من ‎Yo‏ المركبات ‎OTSA TOY‏ أو على نحو بديل يمكن أن يكون منتقى من المركبات ؟ و4. يمكن أن يكون المركب بالصيغة ‎(I)‏ عبارة عن المركب ‎(Ka‏ استخدام المركبات بالصيغة )1( في غياب eae .)+( ‏العوامل العلاجية الكيميائية الأخرى. يمكن أن تكون المركبات في صورة المتشاكل‎ ‏جذعية‎ WIA ‏في معالجة مرض في خاضع ناتج بواسطة‎ (I) ‏يمكن استخدام المركبات بالصيغة‎ ‏جذعية لورم دبقي. وفقاً لذلك» في أحد التجسيدات يقدم الاختراع طريقة‎ WDA Jie fled ‏لسرطان‎ ‏لعلاج مرض في خاضع ناتج بواسطة خلايا جذعية لسرطان الدماخ؛ مثل خلايا جذعية لورم دبقي؛‎ ‏تشتمل الطريقة على إعطاء الخاضع كمية فعّالة علاجياً من مركب بالصيغة (1). يمكن أن يكون‎ © ‏عن السرطان. يمكن أن يكون السرطان عبارة عن سرطان الدماغ أو بعض‎ Ble al
Sie (1) ‏السرطانات الأخرى؛ على سبيل المثال سرطان نقيلي. يمكن أن يكون المركب بالصيغة‎ (1) ‏إلى ١؟. يمكن أن يكون المركب بالصيغة‎ ١ ‏عن أي توليفة من واحد أو أكثر من المركبات‎
COA ‏و61-77؛ أو على نحو بديل يمكن أن يكون‎ ١4 ‏إلى‎ ١ ‏عن منتقى من المركبات‎ Ble ‏أو على نحو بديل يمكن أن‎ ETT VE ‏إلى‎ ١ ‏عن منتقى من المركبات‎ lie (I) ‏بالصيغة‎ ٠ ‏أو على نحو بديل يمكن أن يكون منتقى من المركبات ؟؛‎ OE ‏إلى‎ ١ ‏يكون منتقى من المركبات‎ ‏و71 أو على نحو بديل يمكن أن يكون منتقى من المركبات ؛ 6 و9؛ أو على نحو بديل‎ ‏أو على نحو بديل يمكن أن يكون منتقى من‎ OT 4 7 7 ‏يمكن أن يكون منتقى من المركبات‎ ‏يمكن استخدام‎ A ‏المركبات 7 و9. يمكن أن يكون المركب بالصيغة )1( عبارة عن المركب‎ ‏المركبات بالصيغة (1) في غياب العوامل العلاجية الكيميائية الأخرى. يمكن أن تكون المركبات في‎ ٠ .)+( ‏صورة المتشاكل‎ ‏تشتمل الطريقة على‎ del ‏في تجسيد آخر يقدم الاختراع طريقة لعلاج السرطان في خاضع بحاجة‎ ‏إعطاء الخاضع كمية فعّالة علاجياً من مركب بالصيغة (1). يمكن أن يكون السرطان عبارة عن‎ ‏سرطان قولوني مستقيمي؛ سرطان الدماغ (مثل على سبيل المثال» ورم دبقي؛ ورم دبقي أساسي‎ ‏منتشر جسري أو ورم أرومي نخاعي)؛ سرطان المبيض؛ سرطان البنكرياس؛ سرطان البروستاتاء‎ Yo ‏سرطان الكبد؛ ورم ميلانومي؛ ورم أرومي عصبي أو الاستسقاء‎ dill ‏سرطان‎ (gill ‏سرطان‎ ‏الخبيث. يمكن أن يكون سرطان الدماغ لدى البالغين أو الأطفال. يمكن أن يكون السرطان عبارة‎ ‏عن سرطان المبيض» سرطان البروستاتاء سرطان الدماغ أو ورم أرومي عصبي. يمكن أن يكون‎ ‏السرطان عبارة عن سرطان المبيض» سرطان البروستاتا أو سرطان الدماغ. يمكن أن يكون‎ ‏إلى )8 يمكن أن‎ ١ ‏عن أي توليفة من واحد أو أكثر من المركبات‎ Ble (I) ‏المركب بالصيغة‎ Yo ‏أو‎ 14 7-18 OT 0154 ‏إلى‎ ١ ‏عن منتقى من المركبات‎ Ble (1) ‏يكون المركب بالصيغة‎
وب 51-7 أو على نحو بديل يمكن أن يكون منتقى من المركبات ‎١‏ إلى 6 35 ماحات ‎٠‏ ‏أو ‎50-١‏ أو على نحو بديل يمكن أن يكون منتقى من المركبات ‎١‏ إلى 62 35 مالحا ؛؟ أو 1-77 أو على نحو بديل يمكن أن يكون منتقى من المركبات ‎١‏ إلى 14 16 ‎-١8‏ ‎YE (YY‏ أو ‎50-7١‏ أو على نحو بديل يمكن أن يكون منتقى من ‎WW 3 5 all‏ 0 و27 أو على نحو بديل يمكن أن يكون منتقى من المركبات ‎NF 9 CY‏ يمكن استخدام المركبات بالصيغة (1) في غياب العوامل العلاجية الكيميائية الأخرى. يمكن أن تكون المركبات في صورة المتشاكل (+). في تجسيد آخر يقدم الاختراع طريقة لعلاج سرطان الدماغ في خاضع بحاجة لهاء تشتمل الطريقة على إعطاء الخاضع كمية فعّالة علاجياً من مركب بالصيغة (1). يمكن أن يكون سرطان الدماغ ‎Ble ٠‏ عن ورم ‎cd‏ على سبيل المثال ورم أرومي دبقي؛ ورم دبقي أساسي منتشر جسري أو ورم أرومي نخاعي. يمكن أن يكون سرطان الدماغ لدى البالغين أو الأطفال. يمكن أن يكون السرطان ‎Ble‏ عن سرطان يكرر الظهور. يمكن أن يكون المركب بالصيغة ‎(I)‏ عبارة عن أي توليفة من واحد أو أكثر من المركبات ‎١‏ إلى )8 يمكن أن يكون المركب بالصيغة )1( عبارة عن منتقى من المركبات ‎١‏ إلى ‎١6‏ و51-77؛ أو على نحو بديل يمكن أن يكون المركب بالصيغة )1( ‎Ble‏ عن ‎V0‏ متتقى من المركبات ‎١‏ إلى ‎gE TYE‏ على نحو بديل يمكن أن يكون منتقى من المركبات ‎١‏ إلى 6٠؛‏ أو على نحو بديل يمكن أن يكون منتقى من المركبات ‎Fg TY‏ أو على نحو بديل يمكن أن يكون منتقى من المركبات 7 7 4 و١‏ أو على نحو بديل يمكن أن يكون منتقى من المركبات ‎TF‏ 35 أو على نحو بديل يمكن أن يكون منتقى من المركبات ‎AT 53 TY‏ أو على نحو بديل يمكن أن يكون منتقى من المركبات ‎١‏ و9. يمكن أن يكون المركب بالصيغة ‎(I) ٠‏ عبارة عن المركب 4. ‎(Sa‏ استخدام المركبات بالصيغة ‎(I)‏ في غياب العوامل العلاجية الكيميائية الأخرى. يمكن أن يكون الورم الدبقي مقاوم للتيموزولوميد أو عرضة للتيموزولوميد. يمكن أن تكون المركبات في صورة المتشاكل (+). تجسيد آخر ‎Lad‏ يقدم الاختراع طريقة لعلاج سرطان البروستاتا في خاضع بحاجة لهاء؛ تشتمل الطريقة على إعطاء الخاضع كمية فعّالة علاجياً من مركب بالصيغة (1). يمكن أن يكون المركب ‎Yo‏ بالصيغة )1( عبارة عن أي توليفة من واحد أو أكثر من المركبات ‎١‏ إلى ‎.4١‏ يمكن أن يكون المركب بالصيغة (1) عبارة عن منتقى من المركبات 7 657 8 ‎YE 7-١9‏ و”؟ إلى ‎Set)‏
م على نحو بديل يمكن أن يكون منتقى من المركبات 7ء 52 9 7-19 ‎YE‏ و إلى ‎Ee‏ ‏يمكن أن يكون المركب بالصيغة )1( عبارة عن منتقى من المركبات 7 إلى ١؛‏ أو من المركبات ‎FY‏ 560. يمكن أن يكون المركب بالصيغة ‎(I)‏ عبارة عن المركب 77 ‎TT‏ يمكن أن يكون المركب بالصيغة (1) عبارة عن المركب ‎TT‏ يمكن استخدام المركبات بالصيغة (1) في غياب © العوامل العلاجية الكيميائية الأخرى. يمكن أن تكون المركبات في صورة المتشاكل (+). يمكن إعطاء المركب بالصيغة (1) عبر المستقيم. تجسيد آخر أيضاً يقدم الاختراع طريقة لعلاج ورم أرومي عصبي في خاضع بحاجة ‎(lg‏ تشتمل الطريقة على إعطاء الخاضع كمية فعّالة علاجياً من مركب بالصيغة (1). يمكن أن يكون المركب بالصيغة ‎(I)‏ عبارة عن أي توليفة من واحد أو أكثر من المركبات ‎١‏ إلى ‎.4١‏ يمكن أن يكون ‎٠‏ المركب بالصيغة (1) عبارة عن منتقى من المركبات 7 65 9 ‎7-١9‏ 74 و”؟ إلى ‎Set)‏ ‏على نحو بديل يمكن أن يكون منتقى من المركبات 7ء 52 9 7-19 ‎YE‏ و إلى ‎Ee‏ ‏يمكن أن يكون المركب بالصيغة )1( عبارة عن المركب 4 أو المركب ‎TT‏ يمكن أن يكون الورم الأرومي العصبي عبارة عن ورم أرومي عصبي لدى الأطفال. يمكن استخدام المركبات بالصيغة (1) في غياب العوامل العلاجية الكيميائية الأخرى. يمكن أن تكون المركبات في صورة المتشاكل ‎٠‏ )+( تجسيد ‎HAT‏ أيضاً يقدم الاختراع طريقة لعلاج ورم ميلانومي في خاضع بحاجة لهاء تشتمل الطريقة على إعطاء الخاضع كمية فعّالة ‎Ladle‏ من مركب بالصيغة (1). يمكن أن يكون المركب بالصيغة (1) عبارة عن أي توليفة من واحد أو أكثر من المركبات ‎١‏ إلى ١؟.‏ يمكن أن يكون ‎CO‏ ‏بالصيغة (1) عبارة عن منتقى من المركبات ‎NYY SVE 77-19 9 CTY‏ )8( أو على نحو ‎٠‏ بديل يمكن أن يكون منتقى من المركبات ‎YE 77-194 69 67 oY‏ و؟؟ إلى 56. يمكن أن يكون المركب بالصيغة ‎(I)‏ عبارة عن المركب 4. يمكن استخدام المركبات بالصيغة ‎(I)‏ في غياب العوامل العلاجية الكيميائية الأخرى. يمكن أن تكون المركبات في صورة المتشاكل (+). في تجسيد آخر أيضاً يقدم الاختراع طريقة لعلاج الاستسقاء الخبيث في خاضع بحاجة لهاء تشتمل الطريقة على إعطاء الخاضع كمية فعّالة علاجياً من مركب بالصيغة (1). يمكن أن يكون المركب ‎Yo‏ بالصيغة )1( عبارة عن أي توليفة من واحد أو أكثر من المركبات ‎١‏ إلى ‎.4١‏ يمكن أن يكون المركب بالصيغة (1) عبارة عن منتقى من المركبات 7 657 8 ‎YE 7-١9‏ و”؟ إلى ‎Set)‏
على نحو بديل يمكن أن يكون منتقى من المركبات 7ء 52 9 7-19 ‎YE‏ و إلى ‎Ee‏ ‏يمكن أن يكون المركب بالصيغة ‎(I)‏ عبارة عن المركب ‎Y‏ أو المركب 4. يمكن أن يكون المركب بالصيغة ‎(I)‏ عبارة عن المركب ؟. يمكن استخدام المركبات بالصيغة ‎(I)‏ في غياب العوامل العلاجية الكيميائية الأخرى. يمكن أن تكون المركبات في صورة المتشاكل (+).
© في تجسيد ‎HAT‏ يقدم الاختراع طريقة لعلاج سرطان المبيض سرطان الغشاء البربتوني؛ الاستسقاء الخبيث؛ سرطان رحمي؛ سرطان البنكرياس؛ سرطان المعدة؛ سرطان قولوني مستقيمي»؛ سرطان ‎cas‏ سرطان الثدي؛ الرئة السرطان أو سرطان البروستاتاء في خاضع بحاجة لهاء تشتمل الطريقة على إعطاء الخاضع كمية فعّالة ‎Ladle‏ من المركب ؟. يمكن استخدام المركب في غياب العوامل العلاجية الكيميائية الأخرى. يمكن أن يكون المركب في صورة المتشاكل (+).
‎٠‏ في تجسيد آخر يقدم الاختراع طريقة لعلاج سرطان الدماغ؛ ورم أرومي ‎mae‏ ورم ميلانومي؛ سرطان المبيض» سرطان البنكرياس» سرطان الرئة؛ سرطان الكبد؛ القولون والمستقيم السرطان أو سرطان ‎(Bling ll‏ في خاضع بحاجة لهاء تشتمل الطريقة على إعطاء الخاضع كمية فعّالة ‎Ladle‏ ‏من المركب 9. يمكن أن يكون سرطان الدماغ ‎Ble‏ عن ورم دبقي؛ على سبيل المثال» ورم دبقي أساسي منتشر جسري. يمكن استخدام المركب في غياب العوامل العلاجية الكيميائية الأخرى.
‎.)+( ‏يمكن أن يكون المركب في صورة المتشاكل‎ Vo ‏يقدم الاختراع طريقة لعلاج سرطان البروستاتاء سرطان الدماغ» سرطان الرئة؛‎ AT ‏في تجسيد‎ ‏سرطان الثدي؛ ورم ميلانومي؛ سرطان البنكرياس» سرطان المبيض أو سرطان‎ aH ‏سرطان‎ ‎Ladle ‏قولوني مستقيمي؛ في خاضع بحاجة لهاء تشتمل الطريقة على إعطاء الخاضع كمية فعّالة‎ ‏يمكن أن يكون سرطان الدماغ عبارة عن ورم دبقي؛ على سبيل المثال» ورم دبقي‎ FT ‏من المركب‎
‎٠٠‏ أساسي منتشر جسري. يمكن استخدام المركب في غياب العوامل العلاجية الكيميائية الأخرى. يمكن أن يكون المركب في صورة المتشاكل (+). في تجسيد آخر يقدم الاختراع طريقة لعلاج سرطان الكبد في خاضع بحاجة لهاء تشتمل الطريقة على إعطاء الخاضع كمية فعّالة علاجياً من المركب ‎Ve‏ أو المركب ‎FY‏ يمكن استخدام المركبات في غياب العوامل العلاجية الكيميائية الأخرى. يمكن أن تكون المركبات في صورة المتشاكل (+).
‎Yo‏ سيدرك الشخص الماهر في ‎Jad)‏ أن المركبات والتركيبات الصيدلانية الخاصة بالاختراع الحالي يمكن أن يتم إعطاؤها من خلال أي طريقة تنقل مقدار فعال من المركبات إلى النسيج أو الموقع
وه المراد علاجه. بشكل عام يمكن أن يتم إعطاء المركبات والتركيبات بواسطة الطريق غير المعوي (على سبيل المثال عبر الوريد؛ داخل النخاع؛» تحت الجلد أو في العضل)؛ ‎Used‏ أو عن ‎Gob‏ ‏موضعي. يمكن أن يكون الإعطاء ‎len‏ مناطقياً أو موضعياً. في أحد التجسيدات يمكن أن يتم يكون الإعطاء عبر المستقيم. © ميعتمد أسلوب الإعطاء المحدد المراد استخدامه في أي ‎dla‏ محددة على عدد من العوامل؛ المتضمنة طبيعة السرطان المراد علاجه؛ حدة السرطان ومداه؛ الجرعة المطلوية من ‎Call‏ ‏المحدد المراد إعطاؤه والآثار الجانبية المحتملة للمركب. بشكل عام؛ يمكن أن يتم تحضير التركيبات المناسبة وفقاً للطرق المعروفة لذوي الخبرة العادية في المجال ويمكن أن تتضمن مواد حاملة ‎«carriers‏ مخففة ‎diluents‏ و/أو سواغات ‎excipients‏ مقبولة ‎٠‏ صيدلانياً. ينبغي أن تكون المواد الحاملة؛ المخففة والسواغات 'مقبولة" من حيث كونها متوافقة مع المكونات الأخرى من التركيبة؛ وليست خطرة على متلقيها. يتم نزع المعادن من أمثلة من المواد الحاملة أو المخففة المقبولة صيدلانياً أو الماء المقطر ‎¢distilled water‏ محلول ملحي ‎saline solution‏ زيوت أساسها نباتي مثل زبت الفول السوداني ‎peanut oil‏ زبت العصفر اذه ‎safflower‏ زبت الزيتون ‎«olive oil‏ زبت بذرة القطن ‎cottonseed‏ ‎coil VO‏ زيت الذرة ‎maize oil‏ أو ‎cw)‏ جوز ‎tcoconut oil igh‏ زيوت السيليكون ‎«silicone oils‏ المتضمنة مركبات ‎Jol‏ سيلوكسان ‎Jie cpolysiloxanes‏ ميثيل بولي سيلوكسان ‎methyl‏ ‏عصه»015110م» فينيل بولي سيلوكسان ‎phenyl polysiloxane‏ وميثيل فينيل بولي سيلوكسان ‎¢methylphenyl polysiloxane‏ مركبات سيليكون متطايرة ‎silicones‏ عل0ا018»؛_ زيوت معدنية ‎Jie mineral oils‏ البارافين السائل ‎dliquid paraffin‏ البارافين الطري ‎soft paraffin‏ أو السكولان ‎¢squalane | ٠‏ مشتقات السليلوز ‎cellulose derivatives‏ مثل سيليلوز الميقيل ‎«methyl cellulose‏ سيليلوز الإيثيل ‎cethyl cellulose‏ كريوكسي ميثيل سيليلوز ‎ccarboxymethyleellulose‏ صوديوم كريوكسي ميقيل سيليلوز ‎sodium carboxymethylcellulose‏ هيدوركسي بروبيل ميثيل سيليلوز ‎thydroxypropylmethylcellulose‏ كريمافور ‎¢Cremaphor‏ مركبات سيلكوديكسترين ‎cyclodextrins‏ ألكانولات منخفضة ‎dower alkanols‏ على سبيل المثال إيثانول أو :-برويانول 7 ‎¢propanol Yo‏ مركبات أرالكانول 05 منخفضة؛ مركبات جليكول بولي ‎polyalkylene (pls‏ منخفضة أو مركبات جليكول ألكيلين ‎alkylene glycols‏ منخفضة؛ على سبيل المثال
اسه بولي إيثيلين جليكول ‎cpolyethylene glycol‏ بولي برويلين جليكول ‎«polypropylene glycol‏ ‎(pli‏ جليكول ‎cethylene glycol‏ بروبلين جليكول ‎١ «propylene glycol‏ ؟- بيوتبيلين جليكول ‎1,3-butylene glycol‏ أو جليسين ‎fglycerin‏ إسترات حمض دهني ‎Jie fatty acid esters‏ أيزوبروبيل بالميتات ‎cisopropyl palmitate‏ أيزوبوييل ميرتستات ‎isopropyl myristate‏ أو أوليات ‎tethyl oleate Jil ©‏ بولي فينيل بيروبدون ‎¢polyvinylpyrridone‏ أجار عمدعة؛ كاراجنين ‎tcarrageenan‏ صمغ الكثيراء ‎gum tragacanth‏ أو صمغ الأكاسيا ‎gum acacia‏ وهلام البترول ‎Bale petroleum jelly‏ ستشكل المادة الحاملة ‎carrier‏ أو المواد الحاملة ما يتراوح من ‎7٠١8‏ إلى 4 بالوزن من التركيبات. يمكن أن تكون التركيبات الصيدلانية في صورة مناسبة للإعطاء عن طريق الحقن؛ في صورة ‎Vo‏ صيغة مناسبة للاهتضام الفموي (مثل الكبسولات ‎capsules‏ الأقراص ‎cablets‏ كبسولة قرصية ‎ccaplets‏ إكسير ‎celixirs‏ على سبيل المثال)» في صورة مرهم؛ كريم أو غسول مناسب للإعطاء الموضعي؛ في صورة مناسبة للتوصيل كقطرة عين ‎sexe drop‏ في صورة أيروسيلية ‎serosal‏ ‏مناسبة للإعطاء بواسطة الاستنشاق» ‎Jie‏ الاستنشاق داخل ‎intranasal inhalation ay!‏ أو الاستنشاق الفموي ‎coral inhalation‏ صورة مناسبة للإعطاء غير المعوي ‎parenteral‏ ‎¢administration ٠‏ أي ,+ الحقن تحت الجلد ‎¢subcutaneous‏ في العضل ‎intramuscular‏ أو في الوريد ‎.intravenous‏ ‏للإعطاء في صورة محلول أو معلق قابل للحقن؛ يمكن أن تتضمن المواد المخففة أو الحاملة المقبولة للإعطاء بالحقن غير السامة مركبات كريمافور سيكلوديكسترين ‎cyclodextrins‏ (على سبيل المثال ‎¢(Captisol®‏ محلول رينجرز ‎«Ringer's solution‏ محلول متساوي التوتر ‎isotonic‏ ‎saline Yo‏ محلول ملحي منظم بالفوسفات ‎phosphate buffered saline‏ إيثانول و١‏ © برويلين جليكول ‎propylene glycol‏ 1,2. للمساعدة في الحقن والتوصيل؛ يمكن كذلك أن تتم إضافة المركبات إلى الجسيمات الدهنية ‎liposomes‏ بي إي جي ‎PEG‏ وغير المعالجة ب ‎PEG‏ أو الجسيمات المذيلة ذات علامات الاستهداف المحددة المرتبطة ‎(PEG Gorin‏ مثل ببتيد ‎peptide‏ ‏أر جي دي ‎RGD‏ أو جلوتاثيون ‎glutathione‏ للمساعدة في المرور عبر ‎Jala‏ المخ الدموي ‎.blood brain barrier ©‏
وه تتضمن بعض الأمثلة من المواد الحاملة؛ المخففة؛ السواغات؛ والمواد المساعدة المناسبة للاستخدام الفموي مركبات سيكلوديكسترين؛ كريمافور» ‎cu)‏ الفول السوداني؛ البارافين السائل ‎liquid‏ ‎cparaffin‏ صوديوم كريوكسي ميثيل سيليلوز ‎«sodium carboxymethylcellulose‏ صوديوم ألجينات ‎¢sodium alginate‏ صمغ الأكاسيا ‎acacia‏ تع صمغ الكثيراء؛ الديكستروز ‎«dextrose‏ ‏© السكروز ‎sucrose‏ السوربيتول ‎sorbitol‏ المانيتول ‎emannitol‏ الجيلاتين ‎gelatine‏ واللستين ‎Lecithin‏ بالإضافة إلى ذلك يمكن أن تحتوي هذه الصيغ الفموية على عوامل إضافة نكهة وألوان مناسبة. عند استخدامها في صورة كبسولة يمكن أن يتم تغليف الكبسولات بمركبات مثل مونو ستيارات جليسيريل ‎glyceryl monostearate‏ أو داي ستيارات جليسريل ‎glyceryl distearate‏ يؤخر التفكك. ‎٠‏ تتضمن ‎Bale‏ المواد المساعدة؛ المواد الملطفة ‎cemollients‏ المستحلبات ‎emulsifiers‏ عوامل إكساب القوام ‎thickening agents‏ المواد الحافظة ‎preservatives‏ مبيدات البكتريا ‎bactericides‏ ‏والعوامل المنظمة ‎.buffering agents‏ يمكن أن تحتوي الصور الصلبة للإعطاء الفموي مواد رابطة مقبولة في الممارسة الصيدلانية البشرية والبيطرية» عوامل التحلية ‎sweeteners‏ عوامل التفتيت ‎agents‏ عصتاهع015016» المواد المخففة؛ مواد إكساب النكهة؛ عوامل التغليف ‎coating agents‏ المواد الحافظة»؛ المواد المزلقة ‎lubricants‏ و/أو عوامل تأخير الزمن ‎.time delay agents‏ تتضمن المواد الرابطة ‎binders‏ ‏المناسبة صمغ الأكاسياء الجيلاتين ‎cgelatine‏ نشا الذرة ‎ccorn starch‏ صمغ الكثيراء» ألجينات الصوديوم ‎(sodium alginate‏ كريبوكسي ‎(Lise‏ سيليلوز ‎carboxymethylcellulose‏ أو بولي إيثيلين جليكول ‎glycol‏ عصدعا7«ط©017م. تتضمن عوامل التحلية المناسبة السكروز ‎sucrose‏ اللاكتوز ‎dlactose ٠‏ الجلوكوز عووعناي» السبارتام ‎aspartame‏ أو السكارين ‎saccharin‏ تتضمن عوامل التفتيت المناسبة ‎Lis‏ الذرة؛ ميثيل سيليلوزء بولي فينيل بيروليدون ع1001710710717011000» صمغ ‎«lal‏ صمغ الزانثان ‎xanthan gum‏ البنتونايت ‎cbentonite‏ حمض ألجيني ‎alginic acid‏ أو ‎lal‏ «معه. تتضمن المواد المخففة المناسبة اللاكتوز» السوربيتول ‎¢sorbitol‏ المانيتول ‎«mannitol‏ ‏الديكستروز ‎dextrose‏ الكاولين ‎ckaolin‏ السيليلوز ‎«cellulose‏ كريونات الكالسيوم ‎calcium‏ ‎carbonate Yo‏ سيليكات الكالسيوم ‎calcium silicate‏ أو فوسفات ‎(gla‏ كالسيوم ‎dicalcium‏ ‎phosphate‏ تتضمن عوامل إكساب النكهة المناسبة ‎cu)‏ النعناع البستاني؛ ‎cu)‏ شاي كنداء
هه الكرزء عامل إكساب نكهة برتقال أو توت عليق. تتضمن عوامل التغليف المناسبة البوليمرات ‎polymers‏ أو البوليمرات المشتركة ‎copolymers‏ من الحمض الأكريليكي ‎acrylic acid‏ و/أو حمض الميث ‎methacrylic acid lb‏ و/أو إسترات ‎esters‏ منهاء شموع» كحولات دهنية ‎fatty‏ ‎alcohols‏ الزين» الشيلاك ‎shellac‏ أو الجلوتين 10160ع8. تتضمن المواد الحافظة المناسبة بنزوات © الصوديوم ‎sodium benzoate‏ فيتامين © ألفا-توكوفيرول ‎calpha-tocopherol‏ حمض أسكورييك ‎ascorbic acid‏ ميثيل بارابين ‎«methyl paraben‏ بروبيل بارابين ‎propyl paraben‏ أو صوديوم بايكبربتيت ‎sodium bisulphite‏ تتضمن _ المزلفات ‎Jubricants‏ المناسبة ستيارات الماغنسيوم ‎cmagnesium stearate‏ حمض ستياريك ‎stearic acid‏ أوليات الصوديوم ‎¢sodium oleate‏ كلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ أو التلك ‎Ltale‏ تتضمن عوامل تأخير الزمن المناسبة مونو ستيارات ‎٠‏ جليسيريل ‎glyceryl monostearate‏ أو داي ستيارات جليسريل ‎glyceryl distearate‏ يمكن أن تحتوي الصور السائلة للإعطاء الفموي؛ بالإضافة إلى العوامل أعلاه؛ ‎sale‏ حاملة سائلة ‎liquid carrier‏ تتضمن المواد الحاملة المناسبة الماء؛ الزيوت مثل زيت الزبتون؛ زبت الفول السوداني» زيت السمسم؛ ‎abe Cu)‏ الشمس؛ زيت العصفرء زبت جوز الهند؛ البارافين السائل؛ إيثلين جليكول ‎(big cethylene glycol‏ جليكول ‎«propylene glycol‏ بولي إيثلين جليكول ‎polyethylene glycol ٠‏ إيثانول»؛ أيزوبرويانول ‎isopropanol‏ جليسرول 176©01ع» كحولات دهنية؛ تراي جليسريدات ‎triglycerides‏ أو خلائط منها. يمكن كذلك أن تشتمل المعلقات ‎Suspensions‏ للإعطاء الفموي عوامل مشتتة ‎«dispersing agents‏ و/أو عوامل تعليق ‎suspending agents‏ تتضمن عوامل التعليق المناسبة صوديوم كربوكسي ميثيل سيليلوزء ميثيل سيليلوز ©006016610108» هيدوركسي بروبيل ميثيل سيليلوز ‎chydroxypropylmethylcellulose | ٠‏ بولي فينيل بيروليدون» ألجينات الصوديوم ‎sodium alginate‏ أو كحول أسيتيل ‎.acetyl alcohol‏ تتضمن عوامل التشتيت المناسبة اللستين ‎dlecithin‏ إسترات بولي أوكسي إيقيلين ‎polyoxyethylene esters‏ للأحماض الدهنية ‎Jie fatty acids‏ حمض ستياريك ‎¢stearic acid‏ بولي أوكسي إيثيلين سورييتول ‎polyoxyethylene sorbitol mono sis‏ أو داي أوليات ‎di-oleate‏ -ستيارات 80607066 لوريات ‎claurate‏ بولي أوكسي إيثيلين سوربيتان مونو ‎Yo‏ أو ‎gla‏ أوليات؛ ستيارات أو -لوربات وما شابه.
PR
‏من عوامل‎ JST ‏يمكن كذلك أن تشتمل المستحلبات الخاصة بالإعطاء الفموي على واحد أو‎ ‏الاستحلاب. تتضمن عوامل الاستحلاب المناسبة عوامل تشتت كما وردت أعلاه أو أصماغ طبيعية‎ . ‏صمغ الجوار؛ صمغ الأكاسيا أو صمغ الكثيراء‎ Jie ‏تعد طرق تحضير التركيبات التي يمكن أن يتم إعطاؤها عن طريق الحقن واضحة لذوي الخبرة في‎
Remington's Pharmaceutical ‏المجال؛ ويتم وصفها بشكل أكثر تفصيلاً في؛ على سبيل المثال؛‎ ‏الذي تم تضمينه في هذا الطلب‎ (Science, 150 ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. ‏كمرجع.‎ ‏يمكن أن تشتمل الصيغ الموضعية على مكون فعال مع واحدة أو أكثر من المواد الحاملة المقبولة؛‎ ‏أي من المكونات العلاجية الأخرى. تتضمن الصيغ المناسبة للإعطاء الموضعي‎ Lass ‏مستحضرات سائلة أو شبه سائلة مناسبة للتغلغل في الجلد حتى موقع المعالجة المطلوية؛ مثل‎ ٠ ‏أو المعاجين‎ ointments ‏الدهانات‎ creams ‏الغسول 1000068 الكريمات‎ cliniments ‏المراهم‎ ‏0515م والقطرات المناسبة للإعطاء بالعين» الأذن أو الأنف.‎ ‏يمكن أن تشتمل القطرات وفقاً للاختراع الحالي على محاليل أو معلقات مائية أو زيتية معقمة.‎
LAKH ‏يمكن أن يتم تحضيرها بواسطة إذابة المكون الفعال في محلول مائي من مبيد‎ ‏و/أو أي مادة حافظة‎ fungicidal agent ‏و/أو العامل المضاد للفطريات‎ bactericidal ٠ ‏يمكن‎ .5071066 active agent ‏مناسبة أخرى؛ واختيارياً تتضمن عامل نشط السطح‎ preservative ‏من ثم أن تتم تصفية المحلول الناتج بواسطة الترشيح؛ نقله إلى حاوية مناسبة وتعقيمه. يمكن أن‎ ‏يتم تحقيق التعقيم بواسطة جهاز تعقيم بالبخار المضغوط أو الحفاظ على درجة الحرارة 98 درجة‎ ‏لمدة نصف ساعة؛ أو بواسطة الترشيح؛ متبوع بنقل الحاوية بواسطة‎ gta ‏درجة‎ ٠٠١ ‏مئوية إلى‎ ‏تفنية تعقيمية. تتمثل أمثلة العوامل المبيدة للبكتيريا والمبيدة للفطريات المناسبة للتضمين في‎ Vo ‏كلوريد‎ ¢(Z 0.0 + ¥) acetate ‏أو أسيتات‎ phenylmercuric nitrate ‏القطرات في نترات فينيل زثبقي‎ chlorhexidine acetate ‏وأسيتات كلورهكسيدين‎ )70.00( benzalkonium chloride ‏بنزالكونيوم‎ ‏الكحول‎ (glycerol ‏تتضمن المذيبات المناسبة لتحضير محلول زبتي الجليسرول‎ .)750.0( .propylene glycol ‏ويروبلين جليكول‎ diluted alcohol ‏المخفف‎ ‏تتضمن أنواع الغسول وفقاً للاختراع الحالي تلك المناسبة للاستخدام على الجلد أو العين. يمكن أن‎ Yo ‏يحتوي اختيارياً‎ sterile aqueous solution ‏على محلول مائي معقم‎ eye lotion ‏يشتمل غسول عين‎
على مبيد ‎(Sarg bactericide Li‏ أن يتم تحضيره بواسطة الطرق المماثلة لتلك الموصوفة أعلاه فيما يتعلق بتحضير القطرات. يمكن كذلك أن تتضمن أنواع الغسول أو المراهم للاستخدام على الجلد عامل للتعجيل بالتجفيف وتبريد ‎calall‏ مثل الكحول أو الأسيتون ‎Ss cacetone‏ مرطب ‎Jie moisiteriser‏ الجليسرول»؛ أو زبت ‎die‏ زيت الزيتون.
‎٠‏ تتمثل الكريمات؛ المراهم أو المعاجين وفق الاختراع الحالي في صيغ شبه صلبة من المكون الفعال للاستخدام الخارجي. يمكن أن يتم تصنيعها بواسطة خلط المكون الفعال في صورة مقسمة بشكل دقيق أو مسحوقية؛ بمفردها أو في محلول أو معلق في سائل مائي أو غير مائي؛ مع قاعدة دهنية أو غير دهنية. يمكن أن تشتمل القاعدة على الهيدروكريونات ‎Jie‏ البارافين الصلبة؛ الطرية أو السائلة؛ الجليسرول؛ شمع ‎(Jail‏ صابون معدني؛ مذاب الصمغ في الماء؛ زيت من أصل طبيعي
‎Ys‏ مثل ‎lll‏ الذرة؛ الأراكيس» زيت الخروع أو زبت الزبتون؛ دهن الصوف أو مشتقاته؛ أو حمض دهني ‎Ji‏ حمض الأوليك أو الستياريك ‎stearic or oleic acid‏ مع الكحول؛ ‎Jie‏ جليكول بروبلين ‎propylene glycol‏ أو مركبات ماكروجول ‎.macrogols‏ ‏يمكن أن تتضمن التركيبة أي ‎sale‏ خافضة للتوتر السطحي ‎surfactant‏ مناسبة ‎sale Jie‏ خافضة للتوتر السطحي أنيونتية عتصمتئصة» كاتيونية ‎cationic‏ أو غير أيونية 00-0012 ‎Jie‏ إسترات ‎Vo‏ السوربيتات ‎sorbitan esters‏ أو مشتقات البولي أوكسي إيظين ‎polyoxyethylene‏ منها. يمكن كذلك أن يتم تضمين عوامل تعليق مثل الأصماغ الطبيعية؛ مشتقات السيليلوز ‎cellulose derivatives‏ أو ‎algal‏ غير العضوية ‎Jie inoraganic materials‏ سيليكاسيوسيليكاس ‎esilicaceous silicas‏ ومكونات أخرى مثل ‎Janolin clei‏ في بعض التجسيدات يتم إعطاء التركيبات في صورة تحاميل ‎suppositories‏ مناسبة للإعطاء عبر ‎٠‏ المستقيم لمركبات الصيغة (). يتم تحضير هذه التركيبات بواسطة مزج المركب الذي له الصيغة () مع سواغ غير مهيج ‎non-irritating excipient‏ مناسب يكون صلباً في درجات الحرارة العادية ولكنه يصبح سائلاً في درجة حرارة المستقيم وسيذوب بالتالي في المستقيم لإطلاق المركب الذي له الصيغة ‎(I)‏ تتضمن هذه المواد زيدة الكاكاو ‎cocoa butter‏ الجيلاتين المعالج بالجليسرين ‎gelatin‏ لعتمصتهه:راع» الزيوت النباتية المهدرجة ‎hydrogenated vegetable oils‏ خلائط من ‎Yo‏ مركبات بولي إيثلين جليكول ‎polyethylene glycols‏ ذات أوزان جزيئية مختلفة وإسترات حمض دهني ‎fatty acid esters‏ من البولي إيثلين جليكول ‎.polyethylene glycol‏
م+-
يمكن كذلك أن يتم إعطاء التركيبة أو توصيلها إلى الخلايا المستهدفة في صورة جسيمات دهنية.
يتم بشكل عام اشتقاق الأجسام الدهنية من الشحوم الفوسفورية ‎phospholipids‏ أو المواد الدهنية الأخرى ‎lly‏ يتم تكوينها بواسطة بلورات سائلة مميهة أحادية أو متعددة الرقائق والتي يتم تشتيتها
في وسط مائي. تعد الأمثلة المحددة من الأجسام الدهنية المستخدمة في إعطاء التركيبة أو
© توصيلها إلى الخلايا المستهدفة عبارة عن كوليسترول تخليقي ‎«(Sigma) synthetic cholesterol‏ الشحم الفوسفوري ‎phospholipid‏ )« "-داي ستيارويل- «و-جليسرو- ؟-فوسفوكولين -1,2 ‎«(Avanti Polar Lipids ¢(DSPC) distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine‏ الشحم من ‎PEG‏ ‏*- 88-[(ميثوكسي بولي(إيثيلين جليكول) ‎dasa »٠-]لينوبرك )٠٠٠١‏ أوكسي-بروييل
3-N-[(-methoxy poly(ethylene glycol)2000)carbamoyl]-1,2-dimyrestyloxy- ‏أمين‎
- ‏0-أوكتا ديسينيل‎ -ياد-١‎ ٠ cationic lipid ‏والشحم الكاتيوني‎ ((PEG-cDMA) propylamine ٠ 1,2-di-o-octadecenyl-3-(N,N-dimethyl)aminopropane ‏أمينو برويان‎ (Jie ‏17-داي_‎ N)-Y
1,2- ‏”-دايلينوليل أوكسي-7-(00 7<-داي_ميثيل) أمينو بروبان‎ ٠١ ‏أو‎ (DODMA) :٠١ 100 ‏في النسب المولارية‎ (DLinDMA) dilinoleyloxy-3-(N,N-dimethyl)aminopropane ‏17-[(ميثوكسي بولي(إيثيلين جليكول)‎ =F PEG ‏على التوالي»؛‎ «Fe :7 :٠ EA ‏أو‎ ٠ ٠ ‏ديسينيل-؟-‎ Blo ‏7-داي-‎ ١ pal ‏؟-دايميرستيل أوكسي-بروبيل‎ »٠-]لينوبرك‎ )٠0080 Ve ‏"-دايلينوليل أوكسي-7-(0 17-داي_ميثيل) أمينو‎ Vy ‏ت<-داي_ميثيل) أمينو برويان‎ —sn ‏"-داي ستيارويل-‎ ١ ‏متكوناً من‎ liposome ‏برويان. يمكن أن يكون الجسيم الدهني‎ 1,2- ]٠٠٠١ ‏فوسفو إيثانول أمين- 87-[(ميثوكسي (بولي إيثيلين جليكول)-‎ == gla distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-2000]
‎(DSPE PEG2000) ٠‏ وفوسفاتيديل كولين ‎phosphatidylycholine‏ مشتق من الصويا والمهدرج بين ‎2100-٠‏ على سبيل المثال الصويا 06-75 أو الصويا ‎PC-100‏ يمكن أن يتم استخدام مركبات ‎PEG‏ ذات أوزان جزيئية متباينة وريطها تساهمياً بعوامل مستهدفة محددة مختلفة ‎Jie‏ ‏جلوتاثيون؛ ببتيدات ‎RGD peptides‏ أو عوامل مستهدفة لجسيم دهني متعرف عليها أخرى. يمكن
‏أن يتم استخدام أي شحم غير سام؛ ومقبول فسيولوجياً وقابل للتأيض قادر على تكوين جسيمات
‎Yo‏ دهنية. يمكن أن تحتوي التركيبات في الجسيم الدهني على مثبتات؛ مواد حافظة؛ سواغات وما شابه. يتمثل التفضيل في الشحوم الفوسفورية ‎phospholipids‏ ومركبات فوسفاتيديل كولين
Pr
‎phosphatidyl cholines‏ (مركبات اللستين ‎¢(lecithing‏ كل من الطبيعية والتخليقية. تعد طرق تكوين الجسيمات الدهنية معروفة في ‎clad‏ وفيما يتعلق بذلك؛ تتم الإشارة بشكل خاص إلى: ‎Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y.‏
‎p. 33 et seq.‏ ,)1976( والذي تم تضمينه في هذا الطلب كمرجع. يمكن كذلك أن يتم إعطاء التركيبات في صورة جسيمات بحجم الميكرو أو جسيمات بحجم النانو. تم بشكل مكثف استخدام الجسيمات التي بحجم الميكرو القابلة للتحلل ‎Biodegradable‏ ‎microparticles‏ المتكونة من بولي لاكتيد ‎do (PLA) polyactide‏ لاكتيد-مشترك-جليكوليد ‎ «(PLGA) polylactide-co-glycolide‏ وإيبسيلون-كاريولاكتون ‎epsilon-caprolactone‏ )¢— كاريولاكتون) في صورة مواد حاملة للعقاقير ‎sabi‏ نصف ‎jee‏ البلازما ‎plasma‏ وبالتالي فعالية
‎I‏ امتداد التأثير )234-258 )3(2 ‎٠. (R.
Kumar, M., 2000, J.
Pharm.
Pharmaceut.
Sci.‏ تمت صياغة جسيمات بحجم الميكرو للتوصيل لمدى من المرشحات من العقاقير المتضمنة اللقاحات وعصنهعة»»؛ المضادات الحيوية ‎cantibiotics‏ و دنا ‎.DNA‏ علاوة على ذلك؛ تم تطوير هذه الصيغ لطرق التوصيل المختلفة المتضمنة الحقن تحت الجلد غير المعوي؛ الحقن داخل الوريد والاستنشاق.
‎٠‏ يمكن أن تتضمن التركيبات ‎AS‏ للإطلاق المتحكم به والمتكونة من أيزوبيوترات أسيتات سكروز ‎(SAIB) sucrose acetate isobutyrate‏ ومذيب عضوي أو خليط من مذيبات عضوية ‎organic‏ ‎-solvents‏ يمكن أن تتم إضافة مواد الإضافة من البوليمر إلى المادة الناقلة في صورة مادة معدلة للإطلاق من أجل الزيادة الإضافية للزوجة وإبطاء معدل الإطلاق. تعد أيزوبيوترات أسيتات سكروز معروفة على أنها ‎sale‏ إضافة للطعام. تعد غير آلفة للماء بشكل كبير؛ مشتق سكروز ‎sucrose‏
‎٠‏ كامل المعالجة ‎YL‏ عند معدل أسمي من ستة أيزوبيوترات إلى اثنتين من مجموعات الأسيتات. وكإستر مخلوط» لا يتبلر أيزوبيوترات أسيتات سكروز لكنه يوجد في صورة سائل لزج صافٍ. يقلل خلط أيزوبيوترات أسيتات سكروز مع مذيب عضوي مقبول صيدلانياً؛ مثل الإيثانول أو كحول البنزيل من لزوجة الخليط بشكل ‎GIS‏ للسماح بالحقن. يمكن أن تتم إضافة مكون صيدلاني فعال إلى مادة ناقلة لتوصيل أيزوبيوترات أسيتات سكروز لتكوين محلول أيزوبيوترات
‎Lo ‏أسيتات سكروز أو صيغ معلق. عندما يتم حقن الصيغة تحت الجلد؛ يختلف المذيب عن الكتلة‎ Yo
Con
يسمح لخلائط من أيزوبيوترات أسيتات سكروز-العقار أو أيزوبيوترات أسيتات سكروز -العقار-
بوليمر ‎polymer‏ بالترسب كما في ‎dlls‏ صيغة مدخرة متكونة في موضعها.
لأغراض الاختراع الحالي يمكن أن يتم إعطاء المركبات والتركيبات للخاضعين إما علاجياً أو
وقائياً. في التطبيق العلاجي يتم إعطاء التركيبات للمريض الذي يعاني بالفعل من السرطان بمقدار 0 كافٍ لعلاج أو على الأقل الإيقاف الجزئي للسرطان ومضاعفاته. ينبغي أن توفر التركيبة كمية من
المركب أو العامل كافية للمعالجة بشكل فعال للخاضع.
سيعتمد المقدار الفعال ‎Ladle‏ لأي خاضع محدد على مجموعة مختلفة من العوامل التي تتضمن:
السرطان المراد علاجه وحدته؛ نشاط المركب الذي تم إعطاؤه؛ التركيبة التي يوجد فيها المركب؛
العمرء وزن الجسم؛ الصحة العامة؛ النوع والنظام الغذائي للخاضع؛ زمن الإعطاء؛ طريقة ‎٠‏ الإعطاء؛ معدل تنحية أيونات المركب؛ ‎sae‏ المعالجة؛ العقاقير المستخدمة في توليفة أو متوافقة مع
‎«Sal‏ مع عوامل ذات صلة أخرى معروفة في مجال الطب.
‏سيكون بمقدور الشخص الماهر بالمجال؛ بواسطة التجارب الروتينية؛ لتحديد مقدار فعال؛ غير سام
‏من المركب المطلوب لعلاج من سرطان محدد أو الوقاية منه.
‏بصفة عامة؛ من المتوقع أن تكون جرعة فعالة في النطاق من حوالي ‎05000٠١‏ مجم إلى حوالي ‎٠0080 5‏ مجم لكل كجم من وزن الجسم لكل ‎YE‏ ساعة؛ نمطياً؛ حوالي ‎0500١‏ مجم إلى حوالي
‎Vou‏ مجم لكل كجم من وزن الجسم لكل ‎YE‏ ساعة؛ ‎loa‏ 01 مجم إلى حوالي ‎55٠0‏ مجم لكل
‏كجم من وزن الجسم لكل ‎YE‏ ساعة؛ حوالي ‎١٠‏ مجم إلى حوالي ‎508٠0‏ مجم لكل كجم من وزن
‏الجسم لكل ‎YE‏ ساعة؛ حوالي ‎١01‏ مجم إلى حوالي ‎You‏ مجم لكل كجم من وزن الجسم لكل ‎YE‏
‏ساعة؛ حوالي ‎٠١‏ مجم إلى حوالي ‎You‏ مجم لكل كجم من وزن الجسم لكل ‎YE‏ ساعة. نمطياً ‎٠‏ أكثرء من المتوقع توقع أن يكون نطاق الجرعة الفعّال في النطاق من حوالي ‎٠١‏ مجم إلى حوالي
‎٠٠‏ مجم لكل كجم من وزن الجسم لكل ‎YE‏ ساعة؛ حوالي ‎٠١‏ مجم إلى حوالي ‎٠٠١‏ مجم لكل
‏كجم من وزن الجسم لكل ‎YE‏ ساعة؛ حوالي ‎٠0١‏ مجم إلى حوالي ‎5٠‏ مجم لكل كجم من وزن
‏الجسم لكل ‎YE‏ ساعة؛ حوالي ‎٠١‏ مجم إلى حوالي ‎Yo‏ مجم لكل كجم من وزن الجسم لكل ‎YE‏
‏ساعة؛ حوالي ,© مجم إلى حوالي ‎5٠‏ مجم لكل كجم من وزن الجسم لكل ‎YE‏ ساعة؛ حوالي ‎5,١6 Yo‏ مجم إلى حوالي ‎٠١‏ مجم لكل كجم من وزن الجسم لكل ‎YE‏ ساعة؛ حوالي ‎5.٠‏ مجم إلى
‏حوالي ‎١١‏ مجم لكل كجم من وزن الجسم لكل ‎YE‏ ساعة.
oy ‏بصفة عامة؛ من المتوقع‎ Ta ‏مجم/‎ ©08٠0 ‏على نحو بديل» يمكن أن تصل جرعة فعّال إلى حوالي‎ ‏بشكل مفضل حوالي‎ Ta ‏مجم/‎ ©08٠0 ‏إلى حوالي‎ Yo ‏أن تكون جرعة فعّالة في النطاق من حوالي‎ ‏م"؛ بشكل‎ fame Ton ‏حوالي‎ (NYO ‏بشكل مفضل أكثر حوالي‎ Tp ‏مجم/‎ You ‏إلى حوالي‎ YO ‏إلى‎ ٠٠ ‏حوالي‎ Lad ‏بشكل مفضل أكثر‎ Ta ‏مجم/‎ You ‏إلى حوالي‎ Yo ‏حوالي‎ Lad ‏مفضل أكثر‎
Tp ‏مجم/‎ 5١ ‏وبشكل مفضل أكثر أيضاً حوالي 5 إلى حوالي‎ Tp ‏مجم/‎ You ‏حوالي‎ © عادةً؛ في التطبيقات العلاجية؛ يمكن أن تكون المعالجة لفترة حالة المرض. كذلك سيتضح للشخص الماهر بالاختراع أن الكمية المثلى والتباعد بين الجرعات المنفردة سيتم تحديده وفقاً لطبيعة ومدى السرطان ‎dade hall‏ صورة؛ طريقة وموقع الإعطاء؛ وطبيعة ‎Dll‏ ‏الذي تتم معالجته. كذلك؛ يمكن أن يتم تحديد الحالات المثلى المذكورة بواسطة التقنيات التقليدية. ‎٠‏ يمكن أن يتم استخدام مركبات الصيغة ‎(I)‏ بمفردها في معالجة السرطان؛ أو بشكل بديل في توليفة مع العلاج الإشعاعي و/أو الجراحة و/أو العوامل العلاجية الأخرى؛ على سبيل المثال العوامل الكيميائية العلاجية والعوامل المستثيرة للمناعة ‎dimmunostimulatory agents‏ كجزء من العلاج التوليفي. يمكن أن تجعل المركبات التي لها الصيغة (1) ‎WAN‏ السرطانية غير المتمايزة حساسة للعوامل الكيميائية العلاجية و/أو العلاج الإشعاعي. ‎٠5‏ .من المقصود من مصطلحي "العلاج التوليفي" و"العلاج بمادة مساعدة” أن يتضمنا إعطاء عوامل متعددة علاجية بأسلوب متتابع في نظام سيعطي تأثيرات مفيدة ويهدف إلى تضمين إعطاء هذه العوامل إما في صيغة منفردة أو صيغ منفصلة. يمكن أن ينطوي العلاج التوليفي على المكونات النشطة التي يتم إعطاؤها معاً؛ بشكل متتابع؛ أو متباعدة حسب ما هو ملائم في كل حالة. يمكن أن تكون توليفات العوامل النشطة المتضمنة ‎٠‏ المكونات الخاصة بالاختراع تأزرية. يمكن أن يتم تحقيق الإعطاء المشترك للمركبات التي لها الصيغة ‎(I)‏ مع عامل (عوامل) ‎he‏ ‏آخر بواسطة المركب الذي له الصيغة (1) والذي يكون في نفس وحدة الجرعة كما العامل (العوامل) العلاجي الأخر؛ أو يمكن أن يوجد المركب الذي له الصيغة ‎(I)‏ والعامل (العوامل) العلاجي الأخر في صور جرعات منفردة ومنفصلة يتم إعطاؤها بالتتابع؛ في الوقت ذاته؛ أو في وقت مماثل. يمكن ‎Yo‏ أن يكون الإعطاء المتتابع بأي ترتيب حسب المطلوب؛ ويمكن أن يتطلب تأثير فسيولوجي مستمر للعامل الأول أو الأولي ليكون حالي عندما يتم إعطاء العامل الثاني أو ‎Lala AY)‏ حيث يكون
هن من المرغوب إحداث تأثير تراكمي أو تآزري. عندما يتم الإعطاء بشكل منفصل؛ سيكون من المفضل أن يتم إعطاء المركب الذي له الصيغة ‎(I)‏ والعامل الآخر بواسطة نفس طريقة الإعطاء؛ على الرغم من أنه ليس من الضروري القيام بذلك. وفقاً للتجسيدات المختلفة من الاختراع الحالي يمكن أن يتم تضمين واحد أو أكثر من مركبات لها 0 الصيغة () في علاج توليفي مع الجراحة و/أو العلاج الإشعاعي و/أو واحد أو أكثر من العوامل الكيميائية العلاجية. يوجد عدد كبير من العوامل الكيميائية العلاجية التي يتم استخدامها حالياً؛ في التقييم المعملي وفي التطوير ما قبل المعملي؛ والتي يمكن أن يتم اختيارها لمعالجة أنواع السرطان في توليفة مع المركبات التي مركبات لها الصيغة (0). تقع هذه العوامل ضمن العديد من الفئات الرئيسية؛ أي؛ ‎٠‏ يمكن أن يتم استخدام عوامل من النوع المضاد الحيوي ‎cantibiotic-type agents‏ عوامل الألكلة ‎alge calkylating agents‏ مضادة لتكوين نواتج الأيض ‎canti-metabolite agents‏ عوامل هرمونية ‎chormonal agents‏ عوامل مناعية ‎dimmunological agents‏ عوامل من نوع إنترفيرون ‎interferon-type agents‏ مثل مثبطات أنواع بروتياز ميتالوماتريكس ‎metallomatrix proteases‏ ‎(MMP)‏ تتضمن العوامل المناسبة التي يمكن أن يتم استخدامها في العلاجات التوليفية تلك ‎Vo‏ الواردة» على سبيل المثال» في ‎Merck Index, An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and‏ ‎«Biologicals, 12th Ed., 1996‏ والذي تم تضمين محتواه بالكامل في هذا الطلب كمرجع. عند استخدامها في معالجة الأورام الصلبة ‎solid tumours compounds‏ يمكن أن يتم إعطاء المركبات التي لها الصيغة )1( مع واحد أو ‎SST‏ من العوامل الكيميائية العلاجية التالية: أدريميسين ‎cadriamycin‏ التاكسول 1مجها» دوسيتاكسول ‎cdocetaxel‏ الفلورويوراسيل ‎efluorouracil‏ ملفلان ‎melphalan ٠٠‏ سيسبلاتين ‎cisplatin‏ ألفا إنترفيرون ‎alpha interferon‏ سي أو ‎al‏ بي ‎COMP‏ ‏(سيكلوفوسفاميد ‎cyclophosphamide‏ فينكريستين ‎cvincristine‏ الميثوتريكسيت ‎methotrexate‏ ‏ويريدنيزون ‎«(prednisone‏ إيتوبوسيد ‎al cetoposide‏ بي أيه سي أو دي ‎mBACOD‏ ‏(ميثوتريكسات ‎emethotrexate‏ بليوميسين ‎bleomycin‏ دوكسوروبيسين ‎«doxorubicin‏ ‏سيكلوفوسفاميد ‎«cyclophosphamide‏ فينكريستين ‎vincristine‏ وديكساميثازون ‎«(dexamethasone‏ ‎Yo‏ أم أو بي بي ‎/MOPP‏ بي أر أو أم ايه سي إي ‎PROMACE‏ (بريدنيزون ‎prednisone‏ ‏ميثوتريكسات ‎methotrexate‏ (مع/ إنقاذ _ليوكوفين ‎¢(leucovin‏ دوكسوروبيسين ‎«doxorubicin‏
‎Ad —‏ جم سيكلوفوسفاميد | ‎cyclophosphamide‏ التاكسول | ‎ ctaxol‏ إيتويوسيد/ ميكلوريثامين ‎cetoposide/mechlorethamine‏ فينكربستين ‎evincristine‏ بريدنيزون ‎prednisone‏ وبروكاريازين ‎٠» (procarbazine‏ فينكريستين ‎cvincristine‏ فينبلاستين ‎cvinblastine‏ أتجيونيهيبين ‎cangioinhibins‏ ‎ofr w i wa‏ جو ‎¢TNP 470‏ بنتاوسابولي سولفات ‎cpentosan polysulfate‏ عامل الصفائح الدموية £ ‎platelet‏ ‏ع ‎factor 4 ©‏ أنجيوستاتين ‎«CM 101 «SU 101 LM 609 c<angiostatin‏ تشجالات ‎«Techgalan‏ ‏الثاليدومايد ‎cthalidomide‏ إس بي-بي جي ‎SP- PG‏ وما شابه. ع ع ع يتم وصف الاختراع ‎all‏ أكثر أدناه بالإشارة إلى الأمثلة غير الحصرية التالية. ع الأمثلة ‎ES‏ ا حرا ‎wo‏ تت ‎“a.‏ ‏المتال ‎١‏ - تخليق المركبات بالصيغة )1 ‎٠٠١‏ تم تحضير المركبات ‎J‏ لتمثيلية بالصيغة ‎(I)‏ كما يلى . 3 بخ ‎Bo Ra T‏ قط > ؛ ‎Ty IY i By‏ ‎Fa A A =, = 5 Fa‏ خططوة ‎a sn,‏ - ا 272 بي ‎i 1 IK‏ يها ‎+R‏ ييا 5 ‎es‏ ٍِ ابيع ‎jig of rd‏ ‎Rg Ef‏ 4 ب ب ‎Rp =H Rios WHA‏ ال ‎By Re‏ لذ ‎Ry Re Ro Bp =H R= UR‏ اله ب ‎fe‏ ‎Rom E Ry Ry Ro =HE =0H‏ عت حا ‎=F R=‏ مقت ‎BRR Re Rp‏ ‎le R= E.R RHR, = 2 SH UR =B RRR AR=HE =0H‏ تاد و 2 وماج رقية ‏ د بت ‎hottie‏ علا حي ‎WER, Ro Rr‏ تدم ‎WEST‏ اب الا متمق ‎Som‏ ا ل ال ل ‎tt Eee‏ تقد تا ‎Et: ye pp‏ نالمعي ‎eo FRM LER H‏ ل ‎EE rh A‏ ‎KR, =H R,=FF =O‏ ام م كي ‎nR mada Ry By Ro =H Kp B= O00 RE = Ma‏ ‎RR RSME XE‏ تاد حي ‎HR =e Ro REHR, RoE SIE WR ENR‏ ‎{eF, =3a Fy = EU Fy Bus = HE ide B= 08‏ ‎HE SME EEC RRL SHE, =F Eo‏ ‎Ty =‏ ‎TL a a ia, Fas‏ جلت : جا الاج حا 2 القيع مع لمات ‎ekg‏ اله تك ايت ‎TREL‏ حر ‎ight ala‏ ؟ ‎i Ry — i I ١ i Fas‏ 1 1 = جه وبال | [ 0 ج تي 0 الي > ‎Ho a‏ ا ع كرد الي نيا ‎Rod‏ ‎pa )‏ لين " ‎ne‏ يا لوي اا ا ا ‎Ry x |‏ ‎Tog‏ و ‎SE‏ ‎EPRI TRE ANAS‏ اا ا ا ا ل م جا كع لج ‎ER HF‏ ا ‎Wg WE‏ ادع د ا ا ا ل ‎TR, =‏ الجا كني ‎PAH EL BEER.‏ ام ا ‎SR‏ تح اا جا جا ايا و الاير ‎RRS‏ منج ب ‎R= THE = WHE‏ كلش حوب جا ‎oH‏ ديت ريت ‎RA‏ وال ‎sR =e‏ دح 1 1 متي 3 ‎PEN‏ ‏رك ‎Te BL Ro =e TOR,‏ ا ‎R La PREM TLE TL‏ جع 7 ‎Ysa”‏ ال اخ ‎NEA EE‏ مو ل ‎hes‏ ال ‎EI I EN Se GEES Ry Ne SE SER be Ne‏ ‎NE‏ ل ‎oN‏ ال ا ل ‎CEE WE ed‏ ‎PRIA Rao Be Bas Rp ER Ale ml ph RG SRE BRIE Be Rasa Bo Bas UH‏ ‎Fam Re Fe Naa SH BAT A Re Ke = Sx RR, =I‏ اذا ‎ARES Re Rea Ties na SE ST O85 Ne Ne.
Fue‏ يا 1 ‎EB 0H‏ دقاح ميق ‎Ea Ba Ep =O E.R.
ROSH FE EAE ER RK SHE =TLE,‏ كاه ‎ER BeBe‏ ناح ‎oR‏ ل ل عبية ‎Reco‏ ويا اا بتي لديا ‎TERR MEE FAR mRARR RSH ASME‏ ‎OER Sum‏ ل ل ‎ESHER CR YER RAP RR sR mi can AiR EB cH‏ ل ا ‎Rn Ro RE FLA STR, FON ESR EE WE cA FRE BT a Ens MBL BE BB, Sh‏ وي اتج بدت ‎GF, = he Ro=Ea Rg Rus TH Fup Pas = 00d, Fim WE RR = 0H‏ ‎=H Ra Rota Bo oF Ro Rp = O08‏ لات حا ‎S3R, = Ma‏ ف
— جم
الخطوة ‎٠١ POCL3 «ZnCl; .١‏ درجة مئوية؛ ¥ ساعة؛ الخطوة ‎١١ ¢Ac2O «DiPEA .V‏ درجة
مثوية؛ ‎YA‏ ساعة. الخطوة ‎WV‏ تترا هيدرو فيوران» 511:.148:5 في تترا هيدرو فيوران» ‎Vo‏ درجة
مثوية» ‎VA‏ ساعة؛ الخطوة 4. ‎(EtOH «Pd/C Ha‏ ؟ بارء 50 درجة مثوية؛ ‎YA‏ ساعة.
الخطوة ‎oT) ١‏ 4- داي هيدروكسي -©- ميثيل فينيل)(؟- هيدروكسي فينيل) ميثانون -2,4)
‎Dihydroxy-3-methylphenyl)(4-hydroxyphenyl)methanone ©‏ (1-لم)
‏تمت إضافة ‎—V‏ ميثيل ريسوريكينول ‎2-Methylresorcinol‏ )04 جم؛ ‎(AK)‏ حمض 4-
‏هيدروكسي بنزويك ‎4-hydroxybenzoic acid‏ )00,0 جم؛ ‎١‏ مكافئ)؛ كلوريد زنك ‎VY)‏ جم
‎YY‏ مكافئ) ودل©00 )+00 مل) إلى دورق تحت ‎No‏ والإبقاء تحت التقليب. تم تسخين الخليط
‏إلى ‎Ye‏ درجة مثوية لمدة ‎١‏ ساعة والتبريد إلى درجة حرارة الغرفة والصب على الثلج/ الماء ) 4 ‎Vo‏ لتر) مع ‎dads‏ درجة الحرارة عند <» ؟ درجة متوية. تم ترشيح المادة الصلبة؛ الغسل بالماء (؟ ‎X‏
‎٠‏ مل). ثم تم ‎sale)‏ بلورة المادة صلبة الرطبة من اى ‎al‏ أس ‎(Je You) IMS‏ والتجفيف
‏للحصول على المنتج في صورة مادة صلبة بلون برتقالي 45 جم ‎(LAY)‏
‎'H NMR (300 MHz, 1480-40 ‏ة‎ 12.91 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 7.28 (d, J
‎= 8.9 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H). Vo
‏تم تحضير النظائر الأخرى بواسطة تلك الطريقة:
‎)2,4- ‏-؛- هيدروكسي فينيل) ميثانون‎ Hh ‏هيدروكسي فينيل)(؟"-‎ gla EY)
‎.)7 597( )ط١1-١(‎ Dihydroxyphenyl)(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)methanone
‎'"H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 6 11.90 (bs, 1H), 7.51-7.32 (m, 3H), 7.09 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.45-6.33 (m, 2H). ٠
‎)2,4- ‏؛- داي هيدروكسي -؟- ميثيل فينيل)(؟- فلورو -؛ - هيدروكسي فينيل) ميثانون‎ (Y)
‎(%€Y) ‏(لحا)‎ Dihydroxy-3-methylphenyl)(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)methanone
‎'"H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 6 12.72 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 7.43 (dd,
‎J=1.96, 11.74 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.00 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.41 Hz, 1H), 6.45 (d, J =9.00 Hz, 1H), 1.99 (s, 3H). Yeo
‏)1 = داي هيدروكسي -؟- ميثيل فينيل)(؟- ميثوكسي =( 0— داي ميثيل فينيل) ميثانون
‎)01-١( (2.4-Dihydroxy-3-methylphenyl)(4-methoxy-3,5-dimethylphenyl)methanone
‎(77)
‎'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) § 12.89 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 7.38-7.15 (m, 3H), 6.52-6.43 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.28 (s, 6H). ٠٠
‎1£0.
‎oT)‏ ©- داي فلورو -؟- هيدروكسي فينيل)(7؛ ‎=f‏ داي هيدروكسي -©- ميثيل فينيل) ميثانون ‎(eV) (3,5-Difluoro-4-hydroxyphenyl)(2,4-dihydroxy-3-methylphenyl)methanone‏ ‎£Y)‏ 7( ‎(s, 1H), 10.84 (bs, 1H), 9.70 (bs, 1H), 7.23-‏ 12.61 ة ‎'H NMR (300 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(m, 2H), 6.98-6.85 (m, 1H), 2.20 (s, 3H). ©‏ 7.10 (7؛ 4- داي هيدروكسي ‎—i- T=‏ بروييل فينيل)(؟- فلورو -؛ - هيدروكسي فينيل) ميثانون -2,4) ‎)21-١( Dihydroxy-3-i-propylphenyl)(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)methanone‏ (7). ‎(bs, 1H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.31 (d, J =‏ 12.88 ة ‎'H NMR (300 MHz, DMSO-d6)‏ ‎Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.65 (m,‏ 8.4 ‎2H), 1.2 (t,] = 9.1Hz, 3H). ٠‏ ‎(Y)‏ ؛؟- داي هيدروكسي —0— ‎Ji)‏ فينيل)(؟- فلورو -؛؟- هيدروكسي فينيل) ميثانون -2,4) ‎(YY) (g)—") Dihydroxy-5-ethylphenyl)(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)methanone‏ ‎'"H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 7.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.4 Hz, 1H),‏ ‎7.22(dd, J = 1.2, 8.2 Hz), 7.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.51 (q, J =‏ ‎Hz, 2H), 1.22 (t, J] = 9.2 Hz, 3H). Vo‏ 9.1 ‎oY)‏ 4- داي هيدروكسي -7- ميثيل فينيل)("-؟- ميثيلين دايوكسي فينيل) ميثانون -2,4) ‎(YY) (hY-)) Dihydroxy-3-methylphenyl)(3-4-methylenedioxyphenyl)methanone‏ ‎'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) § 12.65 (br s, 1H), 9.87 (br s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2Hz.‏ ‎1H), 7.25 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 2.02‏ ‎(s,3H). Y+‏ ‎oY)‏ ؛- داي هيدروكسي ‎T=‏ ميثيل_فينيل)(؟- نيترو فينيل) ميثانون ‎Dibydroxy3-‏ 2.4( ‎(YA) )11-١( methylphenyl)(4-nitrophenyl)methanone‏ ‎'"H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 12.96 (br s, 1H), 8.33 (d, J =8.7 Hz, 2H), 7.97 (d, J =‏ ‎Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H).‏ 8.8 ‎Yo‏ (١؛‏ ؛- ‎gla‏ هيدروكسي -7- ميثيل فينيل)(؛ - أسيتاميد فينيل) ميثانون ‎(2,4-Dihydroxy-3-‏ ‎(YA) )01-١( methylphenyl)(4-acetamidephenyl)methanone‏ ‎(br s, 1H), 9.66 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz,‏ 13.21 ة ‎'H NMR (300 MHz, DMSO-d6)‏ ‎2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.10 (s,‏ ‎1H), 2.09 (s, 3H), 2.02 (s, 3H).‏ ‎(٠‏ 4- داي هيدروكسي ‎—o-‏ إيثيل -©- ميثيل فينيل)(؟- هيدروكسي فينيل) ميثانون -2,4) ‎Dihydroxy-5-ethyl-3-methylphenyl)(4-hydroxyphenyl)methanone‏ (لحاء) ‎(Z€Y)‏ ‎'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) § 13.55 (s, 1H), 11.20 (br, 1H), 10.90 (br, 1H), 7.44 (d.‏ ‎J = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.45 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 2.2 (s,‏ ‎3H), 1.34 (t, J = 8.0 Hz, 3H).‏ .1£0
‎h —‏ جم ‎(Y)‏ ؛؟- ‎(gla‏ هيدروكسي -؟- ‎Ji)‏ فينيل)(؛ - هيدروكسي فينيل) ميثانون ‎(2,4-Dihydroxy-3-‏ ‎ethylphenyl)(4-hydroxyphenyl)methanone‏ (11-1) ‎'"H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 12.2 (s, 1H), 7.43 (d, J =8.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J =8.4‏ ‎Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.4Hz, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.8‏ ‎Hz, 3H). ©‏ ‎(Y)‏ ؛؟- ‎(gh‏ هيدروكسي —0— ميثيل فينيل)(؛ - هيدروكسي فينيل) ميثانون ‎(2,4-Dihydroxy-5-‏ ‎(mY) methylphenyl)(4-hydroxyphenyl)methanone‏ ‎'"H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 11.90 (s, 1H), 10.90-95 (br, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz,‏ ‎2H), 7.33 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 2.05 (s, 3H).‏ ‎٠‏ (7؛ 2— ‎(gla‏ هيدروكسي —0— فلورو فينيل)(؟- فلورو -؟- هيدروكسي فينيل) ميثانون -2,4) ‎(n)—V) Dihydroxy-5-flourophenyl)(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)methanone‏ ‎'"H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 7.99 (m, 1H), 7.55-7.35 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 6.55‏ ‎(s. 1H).‏ )0— كلورو ‎(Y—‏ 2— داي هيدروكسي فينيل)("- فلورو -؛- هيدروكسي فينيل) ميثانون -5( ‎chloro-2,4-Dihydroxyphenyl)(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)methanone | ٠‏ (01-1) ‎'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 11.11 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.55-45 (m, 2H), 7.11 (s,‏ ‎1H), 6.5 (s, 1H).‏ ‎(Y)‏ 2— داي هيدروكسي ‎—V—‏ ميثيل فينيل)(”- كلورو -؛؟- هيدروكسي فينيل) ميثانون -2,4) ‎Dihydroxy-3-methylphenyl)(3-chloro-4-hydroxyphenyl)methanone‏ (١-1م)‏ ‎'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 12.91 (s, 1H), 11.11 (br, 1H), 10.65 (br, 1H), 7.90 (s, ٠٠١‏ ‎1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J =8.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.23 (d,‏ ‎J =8.2Hz, 1H) 2.05 (s, 3H).‏ ‎(Y)‏ ؛؟- داي هيدروكسي —0— ‎Ji)‏ -؟- ميثيل فينيل)(؟- فلورو -؛- هيدروكسي فينيل) ميثانون ‎(2,4-Dihydroxy-5-ethyl-3-methylphenyl)(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)methanone‏ ‎Yo‏ (١او)‏ (1:7) ‎'"H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 13.55 (s, 1H), 11.20 (br, 1H), 10.90 (br, 1H), 7.55-‏ ‎(m, 2H), 7.11 (brs, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.45 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 2.2 (s, 3H), 1.34 (¢, J‏ 7.45 ‎Hz, 3H).‏ 8.0 = (7 4- داي هيدروكسي ‎am‏ إيثيل -©- ميئيل ‎T(t‏ ميقيل £0 هيدروكسي فييل) ‎٠‏ ميثانون ‎(2,4-Dihydroxy-5-ethyl-3-methylphenyl)(3-methyl-4-hydroxyphenyl)methanone‏ ‎١ ) (r ٠-١ )‏ 0 .1£0
—oy— 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) § 9.55 (s, 1H), 8.20 (br, 1H), 7.90 (br, 1H), 6.65 (d, J = 7.1Hz, 1H), 6.60 (dd, J =7.1, 2.1 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.35 (d, J =2.1 Hz, 1H), 3.15 (q,
J =7.9 Hz, 2H), 2.2 (s, 3H), 1.14 (t, J = 8.0 Hz, 3H). ‏ميثيل فينيل)("- ميثيل -؛؟- هيدروكسي فينيل)‎ —F= ‏هيدروكسي -0— إيثيل‎ gh —E (Y) (2,4-Dihydroxy-5-ethyl-3-methylphenyl)(2-methyl-4-hydroxyphenyl)methanone (glia © (YY) (sVY) 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) § 9.59 (s, 1H), 8.60 (br, 1H), 7.95 (br, 1H), 6.68 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.56 (d, J =7.Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 3.25 (q,
J =7.8 Hz, 2H), 2.2 (s, 3H), 1.24 (t, J = 8.0 Hz, 3H). ‏هيدروكسي —0— إيثيل -7- ميثيل فينيل)(؟"- فلورو -؛؟- هيدروكسي فينيل)‎ gla ‏؛-‎ (00 (2,4-Dihydroxy-5-ethyl-3-methylphenyl)(2-fluoro-4-hydroxyphenyl)methanone ‏ميثانون‎ ‎(ZYA) (VY) 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) & 10.9 (s, 1H), 9.16 (br, 1H), 7.95 (br, 1H), 6.78 (dd J =6.9, 6.2 Hz, 1H), 6.62 (brd, J = 7.1 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.45 (brd, J = 6.9 Hz, 1H), 3.28 ‏.و)‎ 17.8 Hz, 2H), 2.2 (s, 3H), 1.14 (t, J =8.0 Hz, 3H). ١٠٠ “A= (did ‏داي ميثوكسي فينيل)-؛-(؟- أسيتوكسي‎ =O ‏7-(؟- أسيتوكسي -7؛‎ LY ‏الخطوة‎ ‎3-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-4- ‏يل أسيتات‎ -١7- ‏ميقيل -؟- أوكسو -117- كرومين‎ (aY—)) (4-acetoxyphenyl)-8-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl acetate )2,4- ‏ميثيل فينيل)(؟- هيدروكسي فينيل) ميثانون‎ T= ‏داي هيدروكسي‎ -4 oY) ‏تمت إضافة‎ ‏مكافئ) وحمض‎ ١ ‏جم؛‎ Y,A) Dihydroxy-3-methylphenyl)(4-hydroxyphenyl)methanone | ٠ 3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenylacetic ‏أسيتيك‎ Jad ‏داي ميثوكسي -؛- هيدروكسي‎ -© (YF ‏مع تقليب داي‎ ٠ ‏مل)‎ ٠١ +) acetic anhydride ‏مكافئ)؛ إلى أسيتيك أتيهدريد‎ ١ cpa YY) acid ‏جم 0,£ مكافئ) ثم الإضافة على مدار‎ 14,4( diisopropylethylamine ‏أيزو بروبيل إيثيل أمين‎ ‏ساعة ثم التبريد إلى درجة‎ YA ‏درجة مثوية لمدة‎ ١56-17١ ‏دقائق. تم تسخين التفاعل إلى‎ © ‏مل). تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام داي كلورو‎ Vou) ‏حرارة الغرفة والصب على الماء‎ Yeo
Yoo) ‏مل)؛ والغسل بالماء )000 مل)؛ براين‎ You x Y) (DCM) Dichloromethane ‏ميثان‎ ‏ثم الكسح للحصول على مادة صلبة لزجة بلون بني داكن. تمت‎ (MSOs ‏مل)؛ التجفيف فوق‎ ‏مل)؛ التقليب؛ التسخين إلى الإرجاع والتبريد؛ فصل‎ ٠٠00١( ‏معالجة المادة الخام باستخدام 6م20‎ ‏للحصول على مادة صلبة‎ (Je 0+) ‏بالثلج‎ Sue ‏المادة الصلبة بالترشيح والغسل باستخدام م20‎ ‏التقيلب عند‎ (Je ٠٠١( EtOAc XY ‏جم). تمت معالجة المادة الصلبة‎ TT) ‏-بلون أصفر باهت‎ Yo
‎A —‏ جم ‏درجة حرارة الغرفة لمدة ‎(dad) ٠ ١‏ والترشيح للحصول على مادة صلبة بلون أبيض ) 17 جم؛ ‎NAL‏ ‎'H NMR (300 MHz, CDCI3) § 7.18-7.07 (m, 5H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H).‏ ‎(s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).‏ 3.62 ‏© تم تحضير النظائر الاخرى بواسطة تلك الطريقة: 4-(7- أسيتوكسي -8- ‎die‏ -7- أوكسو -7-(»؛ ‎=o of‏ تراي ميثوكسي فينيل)-17]- كرومين -؛- ‏ يل) فينيل أسيتات ‎4-(7-Acetoxy-8-methyl-2-0x0-3-(3.4,5-‏ ‎(bY—)) trimethoxyphenyl)-2H-chromen-4-yl)pheny! acetate‏ (611). ‎'H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7.17-7.06 (m, 5H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H),‏ ‎3.80 (s, 3H), 3.65 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). ٠٠١ ‏داي- تيرت- بيوتيل فينيل)-؛ -(؟- أسيتوكسي فينيل)-8- ميثيل‎ =o ‏"-(4؟- أسيتوكسي -7»؛‎ 3-(4-Acetoxy-3,5-di-tert-butylphenyl)-4-(4- ‏يل أسيتات‎ -١7- ‏-؟- أوكسو -117- كرومين‎ ‎(ZY) ‏(احت)‎ acetoxyphenyl)-8-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl acetate ‎'H NMR (300 MHz, CDCI3) § 7.20-7.00 (m, 7H), 6.94-6.86 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.44 (s, OH), 1.09 (s, OH). )© ‎—V)—¢‏ أسيتوكسي -8- ميثيل -7- أوكسو -7-( 4 #- تراي فلورو فينيل)-117- كرومين ‏-؛- ‎(bh‏ فينيل أسيتات ‎4-(7-Acetoxy-8-methyl-2-0x0-3-(3.4,5-trifluorophenyl)-2H-‏ ‎(ZY +) )07-١( chromen-4-yl)phenyl acetate ‎'H NMR (300 MHz, CDCI3) § 7.18-7.08 (m, 5H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80-6.71 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). ٠ ‏؟-(- أسيتوكسي -7- أوكسو -7-(©؛ ‎cf‏ 0— تراي فلورو فينيل)-117- كرومين -4- يل)- ‎4-(7-Acetoxy-2-0x0-3-(3,4,5-trifluorophenyl)-2H-chromen-4-yl)- ‏فلورو فينيل أسيتات‎ —Y ‎(ZY) ‏(احا)‎ 2-fluorophenyl acetate ‎'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) § 7.57-7.29 (m, 4H), 7.21-7.10 (m, 4H), 2.31 (s, 6H).
X(t ‏داي ميثوكسي فينيل)-؟-(؟- أسيتوكسي -؟- فلورو‎ -* (FT ‏©-(؛- أسيتوكسي‎ Yo ‏أوكسو -117- كرومين ‎-١7-‏ يل أسيتات ‎3-(4-Acetoxy-3.5-dimethoxyphenyl)-4-(4-acetoxy-‏ ‎(ZA) )21-١( 3-fluorophenyl)-2-oxo-2H-chromen-7-yl acetate 'H NMR (300 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 731-720 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 1H), 7.07-6.98 (m, 2H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.38 (s, 2H), 3.64 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (s, ‎3H). ٠ 1£0.
‎q —‏ جم 4-(7- أسيتوكسي -7- أوكسو -7-(3») 4 ‎=O‏ تراي ميثوكسي فينيل)-117- كرومين ‎—t=‏ ‏يل)- "- فلورو فينيل أسيتات ‎4-(7-Acetoxy-2-0x0-3-(3.4,5-trimethoxyphenyl)-2H-‏ ‎.)50١( )ع7-١( chromen-4-yl)-2-fluoropheny! acetate‏ ‎(m, 2H), 7.18-7.05 (m, 1H), 7.08-6.90 (m,‏ 732-722 ة ‎'H NMR (300 MHz, CDCI3)‏ ‎3H), 6.33 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 6H), 2.38 (s, 6H). ©‏ ؟-(؟- أسيتوكسي ‎—F-‏ فلورو فينيل)-8- ميثيل -7- أوكسو -7-(» 4 #- تراي فلورو فينيل)- 7- كرومين ‎-١7-‏ يل أسيتات ‎4-(4-Acetoxy-3-fluorophenyl)-8-methyl-2-0x0-3-‏ ‎(3.4,5-trifluorophenyl)-2H-chromen-7-yl acetate‏ (احتط) )£43 7%( ‎'H NMR (300 MHz, CDCI13) 6 7.37-7.05 (m, 4H), 7.03-6.88 (m, 2H), 6.81-6.70 (m,‏ ‎1H), 6.38 (s, 1H), 2.36 (bs, OH). 0٠‏ '-(؟- أسيتوكسي -7؛ ‎m0‏ داي ميثوكسي فينيل)-؟-(؟- أسيتوكسي -7- فلورو فينيل)-8/- ميقيل -؟- أوكسو -117- كرومين ‎-١7-‏ يل أسيتات ‎3-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-4-‏ ‎)71-١( (4-acetoxy-3-fluorophenyl)-8-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl acetate‏ )%€7( ‎(m, 5H), 6.39 (s, 2H), 3.66 (s, 6H), 2.38 ).‏ 7.18-6.87 ة ‎'H NMR (300 MHz, CDCI3)‏ ‎3H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). ©‏ ؛-(؟- أسيتوكسي -؟- فلورو فينيل)-8- ميثيل -7- أوكسو -7-(3 4 ‎m0‏ تراي ميثوكسر فينيل)- 7- كرومين ‎-١7-‏ يل أسيتات ‎4-(4-Acetoxy-3-fluorophenyl)-8-methyl-2-0x0-3-‏ ‎)7-١( (3.4.5-trimethoxyphenyl)-2H-chromen-7-yl acetate‏ (5؟ ). ‎(m, 5H), 6.34 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.68 ).‏ 7.16-6.89 ة ‎'H NMR (300 MHz, CDCI3)‏ ‎6H), 2.38 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). 0 ٠‏ ‎—)-Y‏ أسيتوكسي -7؛ #- داي ميثوكسي فينيل)-؛-(؛؟- ميثوكسي ‎die gy =o (F—‏ فينيل)-8- ‎die‏ -7- أوكسو -117- كرومين -72- يل أسيتات ‎3-(4-Acetoxy-3,5-‏ ‎dimethoxyphenyl)-4-(4-methoxy-3,5-dimethylphenyl)-8-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-‏ ‎(ZY) (kY=)) yl acetate‏ ‎'"H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 ١٠٠‏ ‎(s, 2H), 6.42 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H),‏ ‎(s, 6H).‏ 2.20 4-(؟- ميثوكسى =( 5- داي ميثيل فينيل)-8- ميثيل -7- أوكسو ‎=o 4 (TF)‏ تراي ميثوكسي فينيل)- ‎—HY‏ كرومين ‎-١7-‏ يل أسيتات ‎4-(4-Methoxy-3,5-dimethylphenyl)-8-‏ ‎)17-١( methyl-2-0x0-3-(3.4,5-trimethoxyphenyl)-2H-chromen-7-yl acetate ٠٠‏ ( 77).
_ h «= 'H NMR (300 MHz, CDCI3) § 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J] = 8.7 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.66 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (s, 6H). ‏داي ميثوكسي‎ =O Fm ‏أسيتوكسى -» ©- داي فلورو فينيل)-7-(؛؟- أسيتوكسي‎ — 8) 4-(4-Acetoxy-3,5- ‏أسيتات‎ dy -7- ‏فينيل)-8- ميثيل -”- أوكسو -117- كرومين‎ 5 difluorophenyl)-3-(4-acetoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl (ZY +) )ص07-١(‎ acetate 'H NMR (300 MHz, CDC13) § 7.03-6.90 (m, 3H), 6.84-6.76 (m, 1H), 6.47 (s, 2H), 3.73 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). ‏داي فلورو فينيل)-/- ميثيل -؟- أوكسو -7-(؛ 4 #- تراي‎ mo ‏4-(؛- أسيتوكسي -3؛‎ ٠ 4-(4-Acetoxy-3,5-difluorophenyl)-8- ‏ميثوكسي فينيل)-117- كرومين -7- يل أسيتات‎ (Z¥Y) ‏(1-كه)‎ methyl-2-0x0-3-(3.4,5-trimethoxyphenyl)-2H-chromen-7-yl acetate 'H NMR (300 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 7.03-6.77 (m, 4H), 6.40 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
A (Ji ‏داي ميثوكسي فينيل)-؛-(©- فلورو -؟- أسيتوكسي‎ 0 (Tm ‏+-(©؛- أسيتوكسي‎ 5 3-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxyphenyl)- ‏يل أسيتات‎ -١7- ‏بروييل -7- أوكسو -117- كرومين‎ .)77 ( (0Y—") 4-(3-fluoro-4-acetoxyphenyl)-8-propyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl acetate 'H NMR (300 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15-09 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 3.73 (s, 6H), 2.75 (1, J = 7.6Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.06 (t, J =7.6 Hz, 3H). ٠ ‏داي ميثوكسي فينيل)-؛-(؟- فلورو -؛- أسيتوكسي فينيل)-7-‎ m0 ‏'-(؟- أسيتوكسي -7؛‎ 3-)4- Acetoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-4- ‏يل أسيتات‎ -١7- ‏-؟"- أوكسو -117- كرومين‎ da .)77 ( )م7-١(‎ (3-fluoro-4-acetoxyphenyl)-6-ethyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl acetate 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7.18 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.35 (s, 2H), 3.56 (s, 6H), 2.56 (q, J = Y© 7.6 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.04 (t, J = 7.7Hz, 3H). ‏داي ميثوكسي فينيل)-؛-(3؛ ؛- ميثيلين دايوكسى فينيل)--‎ 0 (Fm ‏أسيتوكسى‎ —£)-Y 3-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-4- ‏يل أسيتات‎ -١7- ‏ميقيل -؟- أوكسو -117- كرومين‎ .)719( )و؟-١(‎ (3.4-methylenedioxyphenyl)-8-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl acetate 'H NMR (300 MHz, CDCI3) § 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 675 ٠ (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.58 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.65 (s, 3H). 1£0.
)8 — أسيتوكسي ‎(T=‏ *- داي ميثوكسي فينيل)-؟-(©- نيترو فينيل)-4- ميثيل -؟- أوكسو -117- كرومين ‎-١7-‏ يل أسيتات ‎3-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-4-(4-nitrophenyl)-‏ ‎8-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl acetate‏ (احت) )£8( ‎(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96‏ 8.25 ة ‎'H NMR (300 MHz, CDCI3)‏ ‎(m, 2H), 6.34 (s, 2H), 3.67 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.89 (s, 3H). ٠‏ ‎—€)T‏ أسيتوكسي ‎(T=‏ 5- داي ميثوكسي فينيل)-؟-(©- إيثيل أمينو فينيل)-4- ميثيل ‎Y=‏ ‏أوكسو -117- كرومين -7- يل أسيتات ‎3-(4-Acetoxy-3.5-dimethoxyphenyl)-4-(4-‏ ‎):7-١( ethylaminophenyl)-8-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl acetate‏ )%€8(. ‎'H NMR (300 MHz, CDCI3) § 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09‏ ‎(d, 1 = 8.2 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.43 ) 2H), 3.61 (s, 6H), 2.42 (s, 3H), ٠‏ ‎(s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).‏ 2.25 "-(؟- أسيتوكسي ‎(gh m0 (Fm‏ ميثوكسي فينيل)-؛-(؟- أسيتوكسي فينيل)-7- إيثيل ‎—A=‏ ‏ميقيل -؟- أوكسو -117- كرومين ‎-١7-‏ يل أسيتات ‎3-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-4-‏ ‎)7-١( (4-acetoxyphenyl)-6-ethyl-8-methyl-2-ox0-2H-chromen-7-yl acetate‏ )£8( م 83 = ‎'H NMR (300 MHz, CDCI3) § 7.18 ) J = 8.2 Hz, 2H), 6.96 ) 1H), 6.87 (d, J‏ ‎Hz, 2H), 6.35 (s, 2H), 3.61 (s, 6H), 2.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H),‏ ‎(s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H).‏ 2.16 "-(؟- أسيتوكسي ‎(gh m0 (Fm‏ ميثوكسي فينيل)-؛-(؟- أسيتوكسي فينيل)-8- إيثيل -؟- أوكسو -117- كرومين -7- يل أسيتات ‎3-(4-Acetoxy-3.5-dimethoxyphenyl)-4-(4-‏ ‎acetoxyphenyl)-8-ethyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl acetate ~~ ٠‏ (١-7ه)‏ )%€2(. ‎'H NMR (300 MHz, CDC13) § 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.97‏ ‎(d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 3.61 (s, 6H), 2.81 (q, J = 7.2‏ ‎Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.1Hz, 3H).‏ ‎—£)-F‏ أسيتوكسي -7؛ ‎=o‏ داي ميثوكسي فينيل)-؟-(؟- أسيتوكسي فينيل)-7- ميثيل -؟- ‎Yo‏ أوكسو -؟117- ‎wg‏ -7- يل أسيتات ‎3-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-4-(4-‏ ‎acetoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl acetate‏ (لحت») )%28(. ‎'H NMR (300 MHz, CDCI3) § 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07‏ ‎(m, 1H), 6.88 (m,1H), 6.34 (s, 2H), 3.61 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 3H),‏ ‎(s, 3H).‏ 1.96 © 7-؛- أسيتوكسي -7؛ ‎m0‏ داي ميثوكسي فينيل)-؟-(؟- أسيتوكسي -7- فلورو فينيل)-05- فلورو ‎—Y—‏ أوكسو -117- كرومين ‎-١7-‏ يل أسيتات ‎Acetoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-4-‏ -4)-3 ‎.)7١( (wY=)) (4-acetoxy-3-fluorophenyl)-5-fluoro-2-oxo-2H-chromen-7-yl acetate‏ .1£0
'H NMR (300 MHz, CDCI3) § 7.07-7.02 (m, 2H), 696-86 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 3.61 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). “Y= ‏داي ميثوكسي فينيل)-؛-(؟- أسيتوكسي فينيل)-7- كلورو‎ =O (Fo ‏أسيتوكسي‎ —£)-F 3-(4-Acetoxy-3.5-dimethoxyphenyl)-4-(4- ‏أوكسو -117- كرومين -7- يل أسيتات‎ .(%€2) (xY=Y) acetoxyphenyl)-6-chloro-2-oxo-2H-chromen-7-yl acetate ~~ © 'H NMR (300 MHz, CDCI3) & 7.21 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 1.4, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 1.2, 8.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 1.3, 8.6 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 3.61 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). ‏داي ميثوكسي فينيل)-؛-(؟- أسيتوكسي -7- كلورو فينيل)-8/-‎ =O (Fm ‏أسيتوكسي‎ —£)-F 3-)4- Acetoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-4- ‏يل أسيتات‎ -١7- ‏ميثيل -؟- أوكسو -117- كرومين‎ ٠ (#22) )را١(‎ (4-acetoxy-3-chlorophenyl)-8-methyl-2-oxo0-2H-chromen-7-yl acetate 'H NMR (300 MHz, CDCI3) § 7.31 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.45 (s, 2H), 3.66 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). ‏داي ميثوكسي فينيل)-؟-(؟- أسيتوكسي -7- فلورو فينيل)-7-‎ m0 ‏'-(؟- أسيتوكسي -7؛‎ 3-(4-Acetoxy-3.5- ‏يل أسيتات‎ -١7- ‏ميثيل -؟- أوكسو -؟11- كرومين‎ -8- dal ٠ dimethoxyphenyl)-4-(4-acetoxy-3-fluorophenyl)-6-ethyl-8-methyl-2-oxo-2H-chromen- .)70( )27-١( 7-yl acetate 'H NMR (300 MHz, CDCI3) § 7.07-7.02 (m, 2H), 696-88 ‏بس‎ 1H), 6.86 (s, 1H), 6.35 (s, 2H), 3.61 (s, 6H), 2.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.05 (t, J=7.2 Hz, 3H). ٠ ‏داي ميثوكسي فينيل)-؟-(؟- أسيتوكسي -7- ميثيل فينيل)-7-‎ =o ‏أسيتوكسي -7؛‎ —£)-F 3-(4-Acetoxy-3,5- ‏أوكسو -117- كرومين -7- يل أسيتات‎ -7- Jie -8- Jd dimethoxyphenyl)-4-(4-acetoxy-3-methylphenyl)-6-ethyl-8-methyl-2-oxo-2H-chromen- (YA) (aa¥—V) 7-yl acetate 'H NMR (300 MHz, CDCI3) § 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), ٠٠ 6.45 (s, 1H), 6.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 3.61 (s, 6H), 2.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.05 (t, J =7.2 Hz, 3H). ‏داي ميثيل فينيل)-؛-(4- أسيتوكسي -7- ميثيل فينيل)-7- إيثيل‎ = (P= ‏"-(؟- أسيتوكسي‎ 3-(4-Acetoxy-3.5- ‏يل أسيتات‎ Y= ‏-؟- أوكسو -11- كرومين‎ die SAS dimethylphenyl)-4-(4-acetoxy-3-methylphenyl)-6-ethyl-8-methyl-2-oxo-2H-chromen-7- ٠١ (ZA) (bb¥—V) yl acetate 'H NMR (300 MHz, CDCI3) § 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.23 (s, 2H), 2.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.98 (s, 3H), 1.15 (t, ] = 7.2 Hz, 3H). 1£0.
م '-(؟- أسيتوكسي -7؛ ‎(gl m0‏ ميثوكسي فينيل)-؟-(؟- أسيتوكسي -7- ميثيل فينيل)-7- إيثيل -8-_ميثيل -7- أوكسو ‎HY‏ كرومين ‎Y=‏ ايل أسيتات ‎3-(4-Acetoxy-35-‏ ‎dimethoxyphenyl)-4-(4-acetoxy-2-methylphenyl)-6-ethyl-8-methyl-2-oxo-2H-chromen-‏ ‎(ccY—Y) 7-yl acetate‏ (771). ‎'H NMR (300 MHz, CDCI3) § 6.68 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.46 (d, ] = 7.Hz, ©‏ ‎1H), 6.30 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.65 (s, 6H), 2.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H),‏ ‎(s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).‏ 2.2 "-(؟- ‎Fail‏ ©- داي ميثيل فينيل)-؛-(©- أسيتوكسي -؟- فلورو فينيل)-7- إيثيل <م-. ‎-Y- Jie‏ أوكسو -117- كرومين -7- .يل أسيتات ‎3-(4-Acetoxy-3,5-‏ ‎dimethylphenyl)-4-(4-acetoxy-2-fluorophenyl)-6-ethyl-8-methyl-2-oxo0-2H-chromen-7- ٠‏ ‎)007-١( yl acetate‏ (77). ‎'H NMR (300 MHz, CDCI3) § 6.88 (dd J = 6.9, 6.5 Hz, 1H), 6.66 (brd, J = 7.0 Hz, 1H),‏ ‎6.56(s, 1H), 6.45 (brd, J = 6.5 Hz, 1H), 2.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s,‏ ‎3H), 2.14 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.95 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).‏ ‎١‏ الخطوة ‎LY‏ 7-(؛- هيدروكسي -7؛ ‎gla =o‏ ميثوكسي فينيل)-؛ -(4 - هيدروكسي فينيل)-/- ‎hw‏ -؟11- كرومين -7- أول ‎3-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-4-(4-‏ ‎hydroxyphenyl)-8-methyl-2H-chromen-7-ol‏ (1-كة) تمت إضافة 7-(؟- أسيتوكسي -7؛ ‎=o‏ داي ميثوكسي فينيل)-؛-(؛؟- أسيتوكسي ‎“A= (did‏ ميقيل -؟- أوكسو -117- كرومين ‎-١7-‏ يل أسيتات ‎3-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-4-‏ ‎YE) (4-acetoxyphenyl)-8-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl acetate | ٠‏ جم؛ ‎١‏ مكافئ)» و تترا هيدرو فيوران ‎(Je YO vv) (THF) Tetrahydrofuran‏ إلى دورق تحت ‎No‏ والتبريد إلى © درجة مثوية. تمت إضافة معقد بوران داي ميثيل كبريتيد ‎Y Borane dimethyl sulfide complex‏ مولار فى تترا هيدرو فيوران ) 68 ‎YA ce‏ مكافئ) على مدار ‎Ye‏ دقائق. تم تقليب المحلول لمدة ‎١‏ ‏ساعة عند نفس درجة الحرارة ثم التسخين إلى 560 درجة ‎Augie‏ 0/0. تم صب الخليط على ؟ مولار ‎(a 700١( HOI Yo‏ عند < 10 درجة مئوية» ثم الاستخلاص باستخدام 6م010 ‎(Je ٠٠٠١ xT)‏ تم غسل المواد العضوية المجمعة بالماء ) ‎«(Ja ١ * ١ + '¢ Y‏ براين ¢ والتجفيف (50ع11) ثم الكسح إلى الجفاف للحصول على خام ‎(aT)‏ على هيئة مادة صلبة لزجة بلون أصفر. تم تثقية المادة بواسطة عمود كروماتوجراف ‎column chromatography‏ بتصفية تتابعية باستخدام هبتان ‎heptane‏
)757 ‏تم كسح أجزاء المنتج للحصول على مركب العنوان )8,8 جم‎ .7 :7 BOA ‏إلى هبتان/‎ ‏في صورة مادة صلبة بلون برتقالي.‎ 'H NMR (300 MHz, Acetone-d6) 6 8.39 (bs, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.35 ) 2H), 5.07 (s, 2H), 3.61 (s, 6H), 2.12 (s, 3H). © ‏تم تحضير النظائر الأخرى بواسطة تلك الطريقة:‎ - ‏هيدروكسي فينيل)-/- ميثيل -؟-(©» 4 #- تراي ميثوكسي فينيل)-117- كرومين‎ -(-4 4-(4-Hydroxyphenyl)-8-methyl-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2H-chromen-7-o0l Js! =v . 0 ‏و‎ ) (bY = ) 'H NMR (300 MHz, Acetone-d6) ‏ة‎ 8.38 (bs, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = ٠ 8.8 Hz, 2H), 6.53 (d, J =7.9 Hz, 1H), 6.43-6.35 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.61 (s. 6H). 2.22 (s, 3H). ‏ميثيل‎ —A (dad ‏"-(؛ 0 داي- تيرت- بيوتيل -4 - هيدروكسي فينيل)-؛ -(؟ - هيدروكسي‎ 3-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(4-hydroxyphenyl)-8- ‏أول‎ -١7- ‏كرومين‎ -117- (ZY) )-١( methyl-2H-chromen-7-0l ٠ 'H NMR (300 MHz, Acetone-d6) 5 8.36-8.29 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 1H), 6.94-6.77 (m, 5H), 6.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.30 (s, 9H). -١- ‏تراي فلورو فينيل)-117- كرومين‎ = cf ‏هيدروكسي فينيل)-4- ميقيل -؟-(©»‎ - 4-4 )07-١( 4-(4-Hydroxyphenyl)-8-methyl-3-(3,4,5-trifluorophenyl)-2H-chromen-7-ol ‏أول‎ ٠ . 0 ١ ) 'H NMR (300 MHz, Acetone-d6) § 8.52 (bs, 1H), 8.50 (bs, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.90-6.80 (m, 4H), 6.54 (d, J =7.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J =7.9 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.12 (s, 3H). -١7- ‏كرومين‎ THY (did ‏تراي فلورو‎ —0 of ‏4-(؟- فلورو -؟- هيدروكسي فينيل)-7-(؛‎ Yo )آ-١(‎ 4-(3-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-3-(3,4,5-trifluorophenyl)-2H-chromen-7-ol ‏أول‎ ‎.)775( ‎'H NMR (300 MHz, Acetone-d6) & 8.80 (bs, 1H), 8.66 (bs, 1H), 7.05-6.77 (m, SH), 6.74-6.66 (m, 1H), 6.45-6.34 (m, 2H), 5.03 (s, 2H). ‏داي ميثوكسي فينيل)-‎ m0 ‏4-(؟- فلورو -؟- هيدروكسي فينيل)-7-(؟ - هيدروكسي -7؛‎ 0 ٠ 4-(3-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxy-3,5- ‏كرومين لا أول‎ -HY (% £¢) )-١( dimethoxyphenyl)-2H-chromen-7-ol 1£0.
— ‏اج أ‎ 'H NMR (300 MHz, Acetone-d6) ‏ة‎ 8.72 (bs, 1H), 8.57 (bs, 1H), 7.20 (bs, 1H), 7.06- 6.96 (m, 1H), 6.91-6.80 (m, 2H), 6.81-6.75 (m, 1H), 6.45-6.37 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 3.63 (s, 6H). - ‏فلورو -؟- هيدروكسي فينيل)-7-(©» 4» 0— تراي ميثوكسي فينيل)-117- كرومين‎ -©(-4 4-(3-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-3-(3.4,5-trimethoxyphenyl)-2H-chromen-7-ol Js -7 oo (ZEN) (g¥Y) 'H NMR (300 MHz, Acetone-d6) ‏ة‎ 8.74 (bs, 1H), 8.59 (bs, 1H), 7.04-6.80 (m, 3H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.48-6.37 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.62 (s, 6H). ‏؛4-(7- فلورو -؛- هيدروكسي فينيل)-/- ميثيل -7-(7؛ 4؛ 0 تراي فلورو فينيل)-؟11-‎ 4-(3-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-8-methyl-3-(3,4,5-trifluorophenyl)-2H- ‏أول‎ -١7- ‏كرومين‎ ٠ (%&A) )ط7-١(‎ chromen-7-ol 'H NMR (300 MHz, Acetone-d6) & 8.80 (bs, 1H), 8.57 (bs, 1H), 7.04-6.75 (m, SH), 6.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.12 (s, 3H).
A (Ji ‏داي ميثوكسي‎ -5 (Fm ‏فلورو -؛- هيدروكسي فينيل)-7-(؟- هيدروكسي‎ 7) 4-(3-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxy-3,5- ‏أول‎ —Y— ‏ميثيل -؟117- كرومين‎ ٠ .)57( )7-١( dimethoxyphenyl)-8-methyl-2H-chromen-7-ol 'H NMR (300 MHz, Acetone-d6) ‏ة‎ 8.66 (bs, 1H), 8.37 (bs, 1H), 7.19 (bs, 1H), 7.06- 6.76 (m, 3H), 6.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.45-6.35 (m, 3H), 5.07 (s, 2H), 3.63 (s, 6H), 2.17 (s, 3H). ‏تراي ميثوكسي فينيل)-117-‎ -# of »(-7- ‏فلورو -؛- هيدروكسي فينيل)-8/- ميثيل‎ —T)=¢ ٠ 4-(3-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-8-methyl-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- ‏أول‎ -١7- ‏كرومين‎ ‎.(%€4) (j¥-) 2H-chromen-7-ol 'H NMR (300 MHz, Acetone-d6) ‏ة‎ 8.68 (bs, 1H), 8.49 (bs, 1H), 7.04-6.77 (m, 3H), 6.53 (d, J =8.5 Hz, 1H), 6.48-6.36 (m, 3H), 5.07 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.65 (s, 6H), 2.13 (s, 3H). Yo ‏داي_ميثيل‎ =o - ‏داي ميثوكسي فينيل)-؟-(؟- ميثوكسى‎ —0 Fm ‏*-(؟- هيدروكسي‎ 3-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-4-(4- ‏أول‎ -١7- ‏كرومين‎ -117- (ise ‏فينيل)-8/-‎ ‎(Z¥Y) ‏(لح)‎ methoxy-3.5-dimethylphenyl)-8-methyl-2H-chromen-7-ol 'H NMR (300 MHz, Acetone-d6) ‏ة‎ 8.37 (bs, 1H), 7.21 (bs, 1H), 6.32 (s, 2H), 6.49-6.34 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.60 (s, 6H), 2.22 (s, 6H), 2.13 (s, 3H). ٠ 1£0.
-؟؟- 4-(؟- ميثوكسي ‎gla =O (Fm‏ ميثيل فينيل)-8- ميثيل -7-(©) ‎=O cf‏ تراي ميثوكسي فينيل)- ‎—HY‏ كرومين ‎—Y—‏ أول ‎4-(4-Methoxy-3,5-dimethylphenyl)-8-methyl-3-(3.4,5-‏ ‎.)71١( )17-1( trimethoxyphenyl)-2H-chromen-7-ol‏ '"H NMR (300 MHz, Acetone-d6) 6 8.41 (bs, 1H), 6.81 (s, 2H), 6.49-6.36 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 2.22 (s, 6H), 2.12 (s, 3H). © ‎mo (4‏ داي فلورو -؛؟- هيدروكسي فينيل)- 7-(؟- هيدروكسي ‎(Vm‏ 70 داي ميثوكسي فينيل)-8/- ‎(iin‏ -117- كرومين ‎-١7-‏ أول ‎4-(3,5-Difluoro-4-hydroxyphenyl)-3-(4-‏ ‎-(%€Y) (mY) hydroxy-3.5-dimethoxyphenyl)-8-methyl-2H-chromen-7-ol‏ ‎'H NMR (300 MHz, Acetone-d6) 5 6.86-6.74 (m, 2H), 6.47-6.36 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), ‎(s, 6H), 2.13 (s, 3H). \ +‏ 3.66 ‎(TF)‏ ©- داي فلورو -؛- هيدروكسي فينيل)-4- ميثيل -©-(©» ‎of‏ ©- تراي ميثوكسي فينيل)- ‎—HY‏ كرومين ‎-١7-‏ أول ‎4-(3,5-Difluoro-4-hydroxyphenyl)-8-methyl-3-(3,4,5-‏ ‎.(%28) (n¥—") trimethoxyphenyl)-2H-chromen-7-ol 'H NMR (300 MHz, Acetone-d6) 5 6.86-6.75 (m, 2H), 6.49-6.37 (m, 4H), 5.12 ) 2H), ‎3.66 (s, 9H), 2.14 (s, 3H). Vo ‏داي‎ mo (Fm ‏؟-(- فلورو -؛- هيدروكسي فينيل)-4- بروبيل -7؟-(؛- هيدروكسي‎ 4-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-8-propyl-3-(4- Js -١7- ‏ميثوكسي فينيل)-117- كرومين‎ ‎(£¥7) ‏(1-ه)‎ hydroxy-3.5-dimethoxyphenyl)-2H-chromen-7-ol 'H NMR (300 MHz, Acetone-d6) ‏ة‎ 8.72 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.95-78 (m, 2H), 6.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 8.1Hz, 2H), 6.41 (s, 2H), ٠ 5.02 (s, 2H), 3.71 (s, 6H), 2.65 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.06 (t, J = 7.1Hz, 3H). ‏داي ميثوكسي‎ -# (Fm ‏إيثيل -7-(4؛- هيدروكسي‎ ST (did ‏؟-(- فلورو -؟- هيدروكسي‎ 4-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-6-ethyl-3-(4-hydroxy-3,5- ‏أول‎ -١7- ‏فينيل)- 7- كرومين‎ .(%o%) )م؟-١(‎ dimethoxyphenyl)-2H-chromen-7-ol 'H NMR (300 MHz, Acetone-d6) ‏ة‎ 8.54 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.05 (m, Yo 1H), 6.78 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.65 (s, 6H), 2.45 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
A (i ‏داي ميثوكسي فينيل)-؛-(» ؟- ميثيلين دايوكسي‎ 0 Typ ‏»-(؟-‎ ‎3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-4-(3.4- ‏أول‎ “Y= ‏ميثيل -؟117- كرومين‎ .)5 4( )و؟-١(‎ methylenedioxyphenyl)-8-methyl-2H-chromen-7-ol ٠١
'H NMR (300 MHz, Acetone-d6) & 8.23 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), 6.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.57 (s, 6H), 1.78 (s, 3H).
HY ‏"-(؟- هيدروكسي -» #- داي ميثوكسي فينيل)-؟-(©- نيترو فينيل)-4- ميثيل‎ 3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-4-(4-nitrophenyl)-8-methyl-2H- ‏أول‎ -١7- ‏كرومين‎ © (££) )7-١( chromen-7-ol 'H NMR (300 MHz, Acetone-d6) ‏ة‎ 8.23 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 6.32 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.56 (s, 6H), 2.01 (s, 3H). - ‏هيدروكسي -» #- داي ميثوكسي فينيل)-؛-(©- إيثيل أمينو فينيل)-»- ميثيل‎ -©-© ٠ 3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-4-(4-ethylaminophenyl)-8- ‏أول‎ -١7- ‏كرومين‎ —HY (YY) )؟-١(‎ methyl-2H-chromen-7-ol 'H NMR (300 MHz, Acetone-d6) ‏ة‎ 8.23 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.45 (s, 6H), 3.05 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.6 Hz, 3H). ١٠ ‏داي ميثوكسي‎ -# (Fm ‏هيدروكسي فينيل)-76- إيثيل -48- ميثيل -7-(4- هيدروكسي‎ - 4-4 4-(4-hydroxyphenyl)-6-cthyl-8-methyl-3-(4-hydroxy-3,5- ‏أول‎ -١7- ‏فينيل)- 7- كرومين‎ -(Z¥Y) )-١( dimethoxyphenyl)-2H-chromen-7-ol 'H NMR (300 MHz, Acetone-d6) ‏ة‎ 8.67 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.45 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.56 (s, 6H), 2.55 (m, ٠ 2H), 2.05 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ‏داي ميثوكسي فينيل)-‎ -5 (Tm ‏هيدروكسي فينيل)-- إيثيل )6 هيدروكسي‎ - 4-4 4-(4-hydroxyphenyl)-8-ethyl-3-(4-hydroxy-3.5- ‏كرومين لا أول‎ —HY .)611( (u¥-") dimethoxyphenyl)-2H-chromen-7-ol 'H NMR (300 MHz, Acetone-d6) ‏ة‎ 8.34 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.26 ) 1H), 7.01 (m, Yo 2H), 6.76 (m, 2H), 6.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.45 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.47 (s, 6H), 2.65 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H). ‏هيدروكسي فينيل)-7- ميثيل -؟-(©- هيدروكسي -» #- داي ميثوكسي فينيل)-‎ - 4-4 4-(4-hydroxyphenyl)-6-methyl-3-(4-hydroxy-3,5- Js! ‏كرومين لا‎ —HY (ZA) (v¥—))dimethoxyphenyl)-2H-chromen-7-0l ٠ 'H NMR (300 MHz, Acetone-d6) ‏ة‎ 8.88 (s, 1H), 8.23 ) 1H), 7.33 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.56 (s, 6H), 2.07 (s, 3H). 1£0.
؛-(7- فلورو -؛؟- هيدروكسي ‎mo (id‏ فلورو -7-(؟- هيدروكسي -7؛ ‎=O‏ داي ميثوكسي فينيل)- 7- كرومين ‎-١7-‏ أول ‎4-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-5-fluoro-3-(4-hydroxy-3,5-‏ ‏1ه-7-معسمسط-211-(الإمعطدرس<دطاعصسنة( ‎(YY) )»” ١‏ ‎'H NMR (300 MHz, Acetone-d6) § 8.12 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.88-76 (m, 3H), 6.50 (s.‏ ‎1H), 6.45 (s, 2H), 6.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.56 (s, 6H). ٠‏ ‎-١‏ كلورو ‎ST)‏ فلورو -؛؟- هيدروكسي فينيل)-؟-(؟- هيدروكسي -؛ 0 تراي ميثوكسي فينيل)- ‎—HY‏ كرومين ‎-١-‏ أول ‎6-chloro-4-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-3-(4-‏ ‎(x¥—))hydroxy-3,5-trimethoxyphenyl)-2H-chromen-7-ol‏ (77). ‎'"H NMR (300 MHz, Acetone-d6) 6 7.32 (m, 1H), 7.16-09 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.59 (s,‏ ‎1H), 6.39 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.65 (s, 6H). ٠‏ 4-(©- كلورو -؟- هيدروكسي فينيل)-؟-(؟- هيدروكسي -» ‎=O‏ داي ميثوكسي ( ‎CA‏ ‎Jin‏ -؟11- ‎Y= (mes‏ أول ‎4-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxy-3,5-‏ ‎-(Z€Y) (y¥—")dimethoxyphenyl)-8-methyl-2H-chromen-7-ol‏ ‎'H NMR (300 MHz, Acetone-d6) & 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H),‏ ‎(dd, J =1.2,8.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J =8.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J =8.1 Hz, 1H), 6.42 (s, ٠‏ 6.88 ‎2H), 5.11 (s, 2H), 3.65 (s, 6H), 2.05 (s, 3H).‏ ‎pT)‏ -4- هيدروكسي ‎T(J‏ إيثيل ‎A=‏ ميثيل -3-(4- هيدروكسي ‎T=‏ 6“ ‎(gla‏ ميثوكسي فينيل) -11- كرومين ‎-١7-‏ أول ‎4-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-6-ethyl-8-‏ ‎(%€Y) (2¥-Y)methyl-3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-2H-chromen-7-ol‏ ‎'"H NMR (300 MHz, Acetone-d6) § 8.77 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.98 (brs, 0 ٠‏ ‎1H), 6.65 (s, 1H), 6.45 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.56 (s, 6H), 2.55 (m, 2H), 2.05 (s, 3H),‏ ‎(t, J =7.2 Hz, 3H).‏ 1.07 ‎TT)‏ ميثيل -4- هيدروكسي ‎(di‏ إيثيل -4- ميثيل -3-(4- ‎Tua‏ 5- داي ميثوكسي فينيل)- ‎—HY‏ كرومين ‎-١7-‏ أول ‎4-(3-methyl-4-hydroxyphenyl)-6-cthyl-8-‏ ‎(aa¥-Y)methyl-3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-2H-chromen-7-ol Yo‏ (77). ‎'H NMR (300 MHz, CDCI3) & 8.22 (br , 2H), 7.66 (s, 1H), 6.62 (d, J = 7.1 Hz, 1H),‏ ‎(dd, 12 7.1, 2.3 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.51‏ 6.55 ‎(s, 6H), 2.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.92 (s, 3H),‏ ‎(t, J = 7.2 Hz, 3H).‏ 1.05 © 4-(©- فلورو -؟- هيدروكسي فينيل)-+- إيثيل -8- ميثيل -3-(4- هيدروكسي ‎“oT‏ ‎(gla‏ ميثوكسي فينيل) -11- كرومين ‎-١7-‏ أول ‎4-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-6-ethyl-8-‏ ‎(bbY-Y)methyl-3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-2H-chromen-7-ol‏ (77).
"H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.23 (s, 2H), 2.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.98 (s, 3H), 1.15 (t, ] = 7.2 Hz, 3H). '"-(4- أسيتوكسي -7» 0— داي ميثيل فينيل)-؛-(؟- أسيتوكسي -7- ميثيل فينيل)-7- إيثيل ‎ie -A- ©‏ -؟- أوكسو -117- كرومين -7- ايل أسيتات ‎3-(4-Acetoxy-3,5-‏ dimethylphenyl)-4-(4-acetoxy-3-methylphenyl)-6-ethyl-8-methyl-2-oxo-2H-chromen-7- .)7171( )ءآ-١(‎ yl acetate "H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 6.68 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.46 (d, J =7 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.65 (s, 6H), 2.33 ‏.و)‎ J = 7.2Hz, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H). ٠ ‏*-(؟- أسيتوكسي -؛ ©- داي ميثيل فينيل)-؟-(؟- أسيتوكسي -؟- فلورو فينيل)-7- إيثيل‎ 3-(4-Acetoxy-3.5- ‏يل أسيتات‎ Y= ‏-؟- أوكسو -11- كرومين‎ die SAS dimethylphenyl)-4-(4-acetoxy-2-fluorophenyl)-6-ethyl-8-methyl-2-oxo0-2H-chromen-7- (ZYA) )007-١( yl acetate "H NMR (300 MHz, CDCI3) § 9.08 (br 1H), 8.65 (s, 1H), 8.22 (br 1H), 6.81 (dd J =6.6, Yo 6.3 Hz, 1H), 6.62 (brd, J = 7.0 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.35 (brd, J = 6.5 Hz, 1H), 2.31 (q,
J =7.2 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.95 (s, 3H), 1.17 (t, J =7.2 Hz, 3H). ‏فينيل)- 4 -(4 - هيدروكسي فينيل)-8-‎ oS gine ‏داي‎ =o »- ‏الخطوة 4. 7-(5- هيدروكسي‎ 3-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-4-(4-hydroxyphenyD)-8- ‏أول‎ —V— ‏ميثيل كرومان‎ Yo )ةك-٠(‎ (Y ‏(المركب‎ methylchroman-7-ol ‏تمت إضافة ١-(؟- هيدروكسي -؛ #- داي ميثوكسي فينيل)-؛ -(5- هيدروكسي فينيل)-8/-‎ 3-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-4-(4- ‏أيل‎ —V— ‏ميقيل -؟11- كرومين‎
Pd/Cy (Je *٠٠( IMS ‏مكافئ)‎ ١ ‏(/,؛ جم؛‎ hydroxyphenyl)-8-methyl-2H-chromen-7-ol ‏بار . تم‎ Y,o H» ‏جم) إلى وحدة هدرجة والتعبئة باستخدام‎ 9,١ ) 777 ‏من النوع عجينة‎ VAR Yo ‏التحول. تم فصل المحفز بالترشيح‎ JUS) ‏طوال الليل وأوضح‎ dougie ‏ترك التفاعل عند 560 درجة‎ ‏وكسح نواتج الترشيح إلى الجفاف. تم مزج الدفعات الثلاثة المتساوية وتجفيفها للحصول على‎ ‏صلبة بلون أبيض مائل للإسمرار.‎ sale ‏من المركب ؟ على هيئة‎ (FAA) ‏جم‎ 7 "H NMR (300 MHz, Acetone-d6) § 6.65-6.51 (m, 5H), 6.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.44-4.35 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.64 (s, 6H), 3.46-3.37 (m, 1H), 2.15 (s, ٠ 3H). ‏بالصيغة )1( بواسطة تلك الطريقة:‎ GAY) ‏تم تحضير المركبات‎
١ «= ‏أول‎ -١- ‏تراي ميثوكسي فينيل) كرومان‎ =o ‏هيدروكسي فينيل)-4- ميثيل -3-(©؛‎ - 4-4 )١ ‏(المركب‎ 4-(4-Hydroxyphenyl)-8-methyl-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chroman-7-ol . 0 4 ) (b &—) ) '"H NMR (300 MHz, Acetone-d6) 6 6.63-6.49 (m, SH), 6.36 (d, J =7.9 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.46-4.36 (m, 1H), 4.25-4.17 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.63 (s, 6H), 3.49-3.40 (m, © 1H), 2.15 (s, 3H). ‏ميثيل‎ —A (dad ‏"-(؛ 0 داي- تيرت- بيوتيل -4 - هيدروكسي فينيل)-؛ -(؟ - هيدروكسي‎ 3-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-(4-hydroxyphenyl)-8- Js! Y= leg S (ZY) (c€=Y) )١ ‏(المركب‎ methylchroman-7-ol '"H NMR (300 MHz, Acetone-d6) 6 8.10 (bs 1H), 8.05 (bs, 1H) 7.28-7.20 (m, 1H), 6.63- ٠٠١ 6.52 (m, 3H), 6.43-6.36 (m, 2H), 6.04 (s, 2H), 4.47-4.35 (m, 1H), 4.24-4.09 (m, 2H), 3.64 (s, 6H), 3.78-3.66 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.32 (s, 9H). 4- ‏؛؟-(؟- هيدروكسي فينيل)-8- ميثيل -7-(؛ 4 #- تراي فلورو فينيل) كرومان -7- أول‎ -١( (¢ ‏(المركب‎ (4-Hydroxyphenyl)-8-methyl-3-(3,4,5-trifluorophenyl)chroman-7-ol (£90) )06 ٠ 'H NMR (300 MHz, Acetone-d6) ‏ة‎ 6.67-6.52 (m, TH), 6.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.48- 4.40 (m, 1H), 4.35-4.26 (m, 2H), 3.64-3.55 (m, 1H), 2.15 (s, 3H). 4- ‏؛؟-(3- فلورو -؟- هيدروكسي فينيل)-7-(؛ 4 #- تراي فلورو فينيل) كرومان -7- أول‎ (et) )* ‏(المركب‎ (3-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-3-(3,4,5-trifluorophenyl)chroman-7-ol
R 0 Oa ) Y ٠ 'H NMR (300 MHz, Acetone-d6) ‏ة‎ 6.84-6.65 (m, 4H), 6.49-6.30 (m, 4H), 4.48-4.18 (m, 3H), 3.67-3.56 (m, 1H). ‏؟-(؟- فلورو -؛؟- هيدروكسي فينيل)-7-(؟- هيدروكسي -؛ 0— داي ميثوكسي فينيل)‎ 4-(3-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxy-3,5- ‏كرومان -لا أول‎ .)795( )]1-١( )١ ‏(المركب‎ dimethoxyphenyl)chroman-7-0l > 'H NMR (300 MHz, Acetone-d6) ‏ة‎ 6.80-6.74 (m, 2H), 6.44-6.32 (m, 4H), 6.08 (s, 2H), 4.41-4.33 (m, 1H), 4.24-4.12 (m, 2H), 3.66 (s, 6H), 3.52-3.38 (m, 1H). ‏أول‎ -١- ‏تراي ميثوكسي فينيل) كرومان‎ -* cf ‏فلورو -4- هيدروكسي فينيل)-؟-(»‎ -©(-4 (Y بكرملا(‎ 4-(3-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chroman-7-ol (ZY) (g€-)Y) 9١
'H NMR (300 MHz, Acetone-d6) § 6.80-6.72 (m, 2H), 6.48-6.33 (m, 4H), 6.11 (s, 2H), 444-435 (m, 1H), 4.25-4.14 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 6H), 3.52-3.45 (m, 1H). ‏تراي فلورو فينيل) كرومان‎ =o ¢& ‏فلورو -؛- هيدروكسي فينيل)-/- ميثيل -7-(؛‎ =F) ¢ 4-(3-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-8-methyl-3-(3,4,5-trifluorophenyl)chroman-7- Js! ‏لا‎ ‎(Zor) (he)) (A ‏1ه (المركب‎ © 'H NMR (300 MHz, Acctone-d6) ‏ة‎ 6.81-6.65 (m, 3H), 6.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.49- 6.40 (m, 2H), 6.39-6.30 (m, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 4.38-4.30 (m, 2H), 3.66-3.55 (m, 1H), 2.16 (s, 3H). ‏داي ميثوكسي فينيل)-/-‎ 0 (To ‏فلورو -؟- هيدروكسي فينيل)-؟-(؟- هيدروكسي‎ -©(-4 4-(3-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxy-3,5- ‏أول‎ -v- ‏ميثيل كرومان‎ ٠ .)610( (i£7)) (3 ‏(المركب‎ dimethoxyphenyl)-8-methylchroman-7-ol 'H NMR (300 MHz, Acctone-d6) ‏ة‎ 6.78-6.70 (m, 1H), 6.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.46- 6.32 (m, 3H), 6.07 (s, 2H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.28-4.17 (m, 2H), 3.65 (s, 6H), 3.49- 3.41 (m, 1H), 2.20 (s, 3H). ‏فينيل)‎ Sohn lf 0 4 7(-7- ‏فلورو -؛- هيدروكسي فينيل)-46- ميثيل‎ -©(-4 Vo 4-(3-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-8-methyl-3-(3,4,5- Js! ‏كرومان لا‎ .)4( )4-١( )٠١ ‏(المركب‎ rimethoxyphenyl)chroman-7-ol 'H NMR (300 MHz, Acctone-d6) ‏ة‎ 6.80-6.71 (m, 1H), 6.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.46- 6.32 (m, 4H), 6.10 (s, 2H), 4.48-4.38 (m, 1H), 4.31-4.22 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.65 (s, 6H), 3.53-3.41 (m, 1H), 2.17 (s, 3H). ٠ ‏ميثيل‎ gy —0 OF ‏*-(؟- هيدروكسي -» 0— داي ميثوكسي فينيل)-؛-(؟- ميثوكسى‎ 3-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-4-(4-methoxy- ‏أول‎ -١7- ‏كرومان‎ dine ‏فينيل)-8-‎ ‎A(ZAY) (k€=Y) (VY ‏(المركب‎ 3,5-dimethylphenyl)-8-methylchroman-7-ol 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) § 6.52 ) J = 8.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 5.91 (s, 2H), 4.34-4.24 (m, 1H), 4.18-4.05 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.50 (s, Yo 6H), 3.48-3.33 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.03 (s, 6H). ‏داي ميثيل فينيل)-4- ميثيل -3-(3» 4» ©- تراي ميثوكسي فينيل)‎ -© (T= ‏ميثوكسي‎ -4(-4 4-(4-Methoxy-3,5-dimethylphenyl)-8-methyl-3-(3,4,5- Js! ‏كرومان لا‎ .)6949( (1£Y) (VY ‏(المركب‎ trimethoxyphenyl)chroman-7-ol 'H NMR (300 MHz, Acetone-d6) ‏ة‎ 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), ٠ 6.33 (s, 2H), 6.05 (s, 2H), 4.52-4.37 (m, 1H), 4.25-4.12 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.11 (s, 6H), 3.50-3.39 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.07 (s, 6H).
4-(؛ ؟- داي فلورو ‎Eo‏ هيدروكسي فينيل)- 7-(؟- هيدروكسي ‎(Vm‏ 70 داي ميثوكسي فينيل)-8- ‎ise‏ كرومان ‎-١7-‏ أول ‎4-(2,3-Difluoro-4-hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxy-3,5-‏ ‎dimethoxyphenyl)-8-methylchroman-7-ol‏ (المركب ‎(VY‏ (احكص) (10). ‎'"H NMR (300 MHz, Acetone-d6) 6 6.73-6.68 (m, 1H), 6.64-6.57 (m, 1H), 6.55-6.49 (m,‏ ‎1H), 6.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.59-4.55 (m, 1H), 4.46-4.36 (m, 1H), 4.25- ©‏ ‎(m, 1H), 3.63 (s, 6H), 3.53-3.47 (m, 1H), 2.14 (s, 3H).‏ 4.21 ‎TY)‏ داي فلورو -؟- هيدروكسي فينيل)-4- ميثيل ‎=f GT)‏ تراي ميثوكسي فينيل) كرومان ‎4-(2,3-Difluoro-4-hydroxyphenyl)-8-methyl-3-(3,4,5- لوأ —V—‏ ‎trimethoxyphenyl)chroman-7-ol‏ (المركب ؟٠١)‏ (احكة) )£77( ‎(m, 1H), 6.60 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6552 0٠‏ 6.74-6.68 ة ‎'H NMR (300 MHz, Acetone-d6)‏ ‎(m, 1H), 6.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.61-4.57 (m, 1H), 4.48-4.36 (m,‏ 6.47 ‎1H), 4.29-4.22 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.64 (s, 6H), 3.58-3.48 (m, 1H), 2.14 (s, 3H).‏ ‎5h)‏ -؟- هيدروكسي فينيل)--(©- هيدروكسي -3» = داي ميثوكسي فينيل)-/- بروييل كرومان لا أول ‎4-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxy-3.5-‏ ‎dimethoxyphenyl)-8-propylchroman-7-0l ٠‏ (المركب ‎)١١‏ (1-كه) ‎(ZA)‏ ‎(m, 1H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.45-33 (m,‏ 6.76 ة ‎'H NMR (300 MHz, Acetone-d6)‏ ‎3H), 6.05 (s, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.56 (s, 6H), 3.45 (m, 1H), 2.65 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H).‏ 1.67 ؛؟-(7- فلورو -؛- هيدروكسي فينيل)-7-(؛- هيدروكسي ‎m0 Fm‏ داي ميثوكسي فينيل)-1- ‎٠١‏ ليثيل كرومان لا ‎4-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxy-3,5- Js!‏ ‎dimethoxyphenyl)-6-ethylchroman-7-ol‏ (المركب ‎(ZA) )مكح١( (VA‏ ‎'"H NMR (300 MHz, Acetone-d6) 6 6.76 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.56-38 (m, 3H), 6.05 (s,‏ ‎2H), 4.45 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.55 (s, 6H), 3.45 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 1.05 (t, J =‏ ‎Hz, 3H).‏ 7.1 ‎Yo‏ 4-(©؛ ؛- ميثيلين دايوكسي فينيل)-7-(؟- هيدروكسي ‎(Fm‏ 0 داي ‎Sse‏ فينيل)-6- ميثيل كرومان -لا أول ‎4-(3,4-methylenedioxyphenyl)-3-(4-hydroxy-3,5-‏ ‎dimethoxyphenyl)-8-methylchroman-7-ol‏ (المركب ‎(ZA) )و5-١( (YY‏ ‎'H NMR (300 MHz, Acetone-d6) 5 8.08 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.71 (m, 2H), 6.55 (d, J =‏ ‎Hz, 1H), 6.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.06 (s, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.65 (s,‏ 8.2 ‎6H), 3.46 (m, 1H), 2.05 (s, 3H). ٠٠‏
- ‏ميثيل كرومان‎ A (ih ‏؟-(؟- أمينو فينيل)-7-(©- هيدروكسي -» *- داي ميثوكسي‎ 4-(4-aminophenyl)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-methylchroman-7-ol ‏أول‎ =v (ZV) (rE) )١١ ‏(المركب‎ ‎'H NMR (300 MHz, Acetone-d6) ‏ة‎ 6.67(m, 1H), 6.45-33 (m, 5H), 6.09 (s, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.64 (s, 6H), 3.35 (m, 1H), 2.06 (s, 3H). © ‏داي_ميثوكسي فينيل)-+- ميثيل‎ =O (Tm ‏؛-(©- إيثيل أمينو فينيل)--(؟- هيدروكسي‎ 4-(4-ethylaminophenyl)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8- ‏كرومان -7ا- أول‎ ‏(8ا7).‎ (s€=Y) (YY ‏(المركب‎ methylchroman-7-ol '"H NMR (300 MHz, Acetone-d6) 66.65 (m, 1H), 6.51-39 (m, 5H), 6.01 (s, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.65 (s, 6H), 3.45 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.06 ) » 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
A ‏؟-(؟- هيدروكسي فينيل)-7-(©- هيدروكسي -» 0 داي ميثوكسي فينيل)-7- إيثيل‎ 4-(4-hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-6- ‏أول‎ —Y— ‏ميقيل كرومان‎ (ZA) )4-١( (YY ‏(المركب‎ ethyl-8-methylchroman-7-ol '"H NMR (300 MHz, Acetone-d6) 6 6.75 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.45 (m, 3H), 6.01 (s, Vo 2H), 4.45 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.65 (s, 6H), 3.45 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.07 (t, J =7.1 Hz, 3H). ‏داي ميثوكسي فينيل)-8- إيثيل‎ m0 ‏4-(؛- هيدروكسي فينيل)-7-(؛؟- هيدروكسي -7؛‎ 4-(4-hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8- لوأ‎ -٠2- نامورك‎ (ZAT) (ug) (YE ‏(المركب‎ ethylchroman-7-0l ٠٠ 'H NMR (300 MHz, Acetone-d6) 86.72 (m, 1H), 6.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.50-33 (m, 4H), 6.01 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.65 (s, 6H), 3.45 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ‏ميثوكسي فينيل)-7- ميثيل‎ gh -# »- ‏4-(؟- هيدروكسي_ فينيل)-7-(؟- هيدروكسي‎ 4-(4-hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-6- لوأ‎ ~~ —Y— lg Yo (£27) (ve) (Yo ‏(المركب‎ methylchroman-7-ol '"H NMR (300 MHz, Acetone-d6) 6 6.67 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.45-32 (m, 4H), 6.01 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.45 (m, 1H), 2.06 (s, 3H). ‏فلورو -؟- هيدروكسي فينيل)-7-(4- هيدروكسي -» = داي ميثوكسي فينيل)-5-‎ T) 4-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxy-3,5- ‏فلورو كرومان لا أول‎ Yo (£77) (we) )١١؟ ‏(المركب‎ dimethoxyphenyl)-5-fluorochroman-7-ol 1£0.
'"H NMR (300 MHz, Acetone-d6) § 6.67 (m, 1H), 6.45 (m, 2H), 6.25 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.67 (s, 6H), 3.45 (m, 1H). (ih ‏داي ميثوكسي‎ -* (Fm ‏؛-(©- فلورو -4- هيدروكسي فينيل)-7-(4- هيدروكسي‎ 4-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxy-3,5- ‏كلورو كرومان لا أول‎ .)53( (x=) )٠١ ‏(المركب‎ dimethoxyphenyl)-6-chlorochroman-7-ol © 'H NMR (300 MHz, Acetone-d6) ‏ة‎ 8.16 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.45 (m, 1H),
CA ( ‏داي ميثوكسي‎ =O »- ‏كلورو -؟- هيدروكسي فينيل)-؟-(؟- هيدروكسي‎ -©(-4 4-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxy-3,5- Jd -v- ‏كرومان‎ die ٠ (277) )1ح١(‎ )١؟ ‏(المركب‎ dimethoxyphenyl)-8-methylchroman-7-ol 'H NMR (300 MHz, Acetone-d6) 88.1 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.65-50 (m, 4H), 6.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.64 (s, 6H), 3.46 (m, 1H). ‏داي ميثوكسي فينيل)-1-‎ 70 Fm ‏4-(؟- فلورو -؛- هيدروكسي فينيل)-7-(؟- هيدروكسي‎ No 4-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxy-3,5- Js! -7- ‏إيثيل -8-_ميثيل كرومان‎ (ZA) )25-1( )١ ‏(المركب‎ dimethoxyphenyl)-6-ethyl-8-methylchroman-7-ol '"H NMR (300 MHz, Acetone-d6) 6 6.75 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.45 (m, 3H), 6.01 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.65 (s, 6H), 3.45 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.07 (t,J=7.1 Hz, 3H). ٠ (ih ‏داي ميثوكسي‎ -* (Fm ‏ميثيل -4- هيدروكسي فينيل)-7-(4- هيدروكسي‎ -©(-4 4-(3-methyl-4-hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxy-3,5- Js! -١7- ‏ميثيل كرومان‎ —A— ‏إيقيل‎ ‎.)7( )ةقك-١(‎ (YY ‏(المركب‎ dimethoxyphenyl)-6-ethyl-8-methylchroman-7-ol 'H NMR (300 MHz, CDCI3) § 8.22 (br, 2H), 7.66 (s, 1H), 6.62 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 7.1, 2.3 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.48 (m, Yo 1H), 4.21 (m, 2H), 3.61 (s, 6H), 3.45 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.1
Hz, 3H). -5 Tua -4(-3- ‏إيثيل -4- ميثيل‎ (di ‏ميثيل -4- هيدروكسي‎ TT) 4-(3-methyl-4-hydroxyphenyl)-6-ethyl-8- ‏أول‎ -١7- ‏داي ميثيل فينيل)-17- كرومين‎ (bbe) (YA Syl) methyl-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-2H-chromen-7-01 ~~ ٠
NA
—Vvo- 'H NMR (300 MHz, CDC13) § 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, ] = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.23 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.01 (s, 3H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H). =O ‏إيثيل -8- ميثيل -7-(4؛- هيدروكسي -؛‎ ST (did ‏هيدروكسي‎ —E ‏؟-(- ميثيل‎ 4-(2-methyl-4-hydroxyphenyl)-6-ethyl-8- ‏أول‎ -١7- ‏داي ميثوكسي فينيل)-117- كرومين‎ © (cect) ‏(المركب ؟)‎ methyl-3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-2H-chromen-7-ol
NAR) 'H NMR (300 MHz, CDCI3) § 6.68 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.46 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.65 (s, 6H), 3.41 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.01(t, J = 7.1 Hz, 3H). ٠ ‏ه-‎ T= ‏فلورو -4- هيدروكسي فينيل)-+- إيثيل -/- ميثيل -7-(©- هيدروكسي‎ -7(-4 4-(2-fluoro-4-hydroxyphenyl)-6-ethyl-8- ‏ميثيل فينيل)-؟11- كرومين -7- أول‎ gla (dd¢=Y) (¢+ Syl) methyl-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-2H-chromen-7-ol
NADY
'H NMR (300 MHz, CDCI3) § 9.1 (br 1H), 8.75 (s, 1H), 7.22 (br 1H), 6.85 (dd J = 6.6, © 6.1 Hz, 1H), 6.58 (brd, J = 7.3 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.25 (brd, J = 6.1 Hz, 1H), 4.35 (m, TH), 4.13 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.11(s, 3H), 1.05 (t, J = 7.1Hz, 3H). ‏بطور‎ Chiralcel OD-H ‏تم تحضير متشاكلات من المركب ¥ بواسطة تحلل كيرالي على عمود‎ ‏مم » © ميكرون. يشير تحليل المركب بادنى زمن احتجاز على ذلك العمود‎ You X ١ ‏عادي‎ Yo ‏التالية:‎ Optical Rotation ‏إلى خواص الدوران البصري‎ [075895255 ‏دوران بصري‎ ‏جه لارام"‎ : ‏المذيب: ميثانول‎
A \ yr ‏التركيز‎ ‏يكون للمتشاكل ذو أطول زمن احتجاز على ذلك العمود خواص الدوران البصري التالية.‎ [075895255 ‏دوران بصري‎
OYVYV, ‏حا‎ . . ‏المذيب: ميثانول‎
A \ yr ‏التركيز‎
‎h —‏ 7 — تم تحضير متشاكلات من المركب 1 بواسطة تحلل كيرالي على عمود ‎Chiralcel OD-H‏ بطور عادي؛ ‎YOu XT‏ مم؛ © ميكرون. يشير تحليل المركب بأدنى زمن احتجاز (المتشاكل ‎)١‏ على ذلك العمود إلى خواص الدوران البصري التالية: دوران بصري 075895255[ : اده اللا المذيب: ميثانول التركيز: ‎١‏ 7 يكون للمتشاكل ذو أطول زمن احتجاز (المتشاكل 7) على ذلك العمود خواص الدوران البصري © التالية: دوران بصري 075895255[ : -617ر4ه؟" المذيب: ميثانول التركيز: ‎١‏ 7 تم تحضير متشاكلات من المركب 4 بواسطة تحلل كيرالي على عمود 00-11 ‎Chiralcel‏ بطور عادي؛ ‎cae YO XT‏ © ميكرون. يشير تحليل المركب بادنى زمن احتجاز (المتشاكل ‎)١‏ على ذلك العمود إلى خواص الدوران البصري التالية: دوران بصري نوعيوه: [0] ‎OYoY,YYV+‏ ‏المذيب: ميثانول التركيز: ‎١‏ 7 ‎Yo‏ ‏يكون للمتشاكل ذو أطول زمن احتجاز (المتشاكل 7) على ذلك العمود خواص الدوران البصري التالية: دوران بصري نوعيوه: [0] . سات أ ‎OYAY,‏ ‏المذيب: ميثانول التركيز: ‎Ze)‏
للا المثال ؟ = اختبار في المعمل تم تقييم النشاط المضاد للسرطان ‎anti-cancer activity‏ للمركب ‏ (الصورة الراسيمية وايتومير ‎eutomer‏ منقى ودايستومير ‎(distomer‏ بواسطة ‎XenTech‏ في زريعتين مشتقتين من مريض متعددة الأشكال من ورم أرومي ‎Law‏ من خزعات الورم ‎tumour biopsies‏ باتباع الطريقة المفصلة. © تم الحصول على مستنبتات خلية أولية ‎Primary cell cultures‏ من طعوم خارجية ‎ODA14-RAV‏ ‎GBMI4-CHA‏ مزروعة ومفصولة. تم إذابة الخلايا بسرعة في حمام ماء ‎TV‏ درجة مثوية. تم تخفيف دورق واحد من الخلايا ‎٠١-(‏ مليون خلية) في ‎٠١‏ مل من وسط نمو كامل ‎complete‏ ‎growth medium‏ (دي ام إي ام 112/011214مستكمل ب ‎ZA‏ مصل جنين بقري ‎foetal bovine‏ ‎٠٠١ serum‏ ميكرو ‎fan‏ مل بنسيلين 6 صوديوم ‎٠٠١ cpenicillin 6 sodium‏ ميكرو ‎[o>‏ مل ‎٠‏ ستريتوميسين كبريتات ‎(streptomycin sulfate‏ بعد الطرد المركزي عند ‎sad xg) or‏ © دقائق تم إعادة تعليق كرية الخلية في وسط نمو كامل ووضعها في طبق بكثافة على الأقل ‎١5000080‏ ‏خلية/ سم" في دورق استنبات ‎Tan Vo LDA‏ تم حفظ الخلايا عند ‎TY‏ درجة مئوية في جو رطب باستخدام 708 :00 لمدة اسبوع واحد. ثم تم تجميع الخلايا ونشرها في أطباق ذات 976 عين ‎BES‏ ‎"٠٠5‏ خلية/ العين لتجارب تسمم الخلية. تم احتضان الخلايا لمدة ‎$A‏ ساعة عند ‎YY‏ درجة ‎Lge V0‏ قبل إضافة مركبات الاختبار. تمت إضافة مركبات الاختبار عند تركيزات نهائية مطلوية والاحتضان مرة أخرى لمدة ‎VY‏ ساعة. تم ‎puis‏ بقاء الخلية قبل إضافة مركبات الاختبار (10) وبعد ‎VY‏ ساعة بواسطة قياس محتوى خلية ‎ATP‏ الخلوي باستخدام ‎CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay (Promega)‏ وفقاً لتعليمات المصنْع. ‎٠‏ .تم تسمية 00814 بالدرجة 117 (محددة بواسطة التشريح المرضي) العرضة ل لتيموزولوميد عند التقييم في دراسات الطعم الخارجي؛ طفرة 053 النوع البري ‎pTEN‏ ولها التعبير الوراثي إي جي إف أر ‎EGFR‏ المضخم. تم تسمية 01414 بمقاوم لتيموزولوميد» ‎p53 wi‏ طفرة 01181 ‎EGFR‏ ‎awit‏ لا تكون درجة ‎GBM‏ معروفة. بعد ‎VY‏ ساعة من التعرض إلى المركب ؟؛ تمت ملاحظة ‎ICs dad‏ تبلغ ‎١,٠4‏ ميكرو مولار مقابل 6114114 3 ‎A‏ ميكرو مولار مقابل 01814. تم عرض ‎Yo‏ النتائج في الشكل ‎.١‏ بعد ‎YY‏ ساعة من التعرض إلى الإيتومير من المركب 7 تمت ملاحظة قيمة 1# تبلغ ‎0,05١‏ ميكرو مولار؛ بينما على النقيض يكون للدايستومير من المركب ؟ ‎dad‏ 1050
م١‏ تبلغ 3,457 ميكرو مولار (انظر الشكل ‎Jae (Y‏ سلالة خلية ‎.GBMI4-CHA‏ توضح تلك البيانات أن الإيتومير من المركب ؟ (المتشاكل +( يكون إلى حدٍ ما ‎7-١‏ أضعاف أكثر نشاطاً مقابل ‎GBM14-CHA‏ مقارنة براسيمات المركب ¥ و>760 أضعاف أكثر نشاطاً من الدايستومير من المركب ؟ (المتشاكل -). © تم تقييم المتشاكلات من المركبات 1 و9 أيضاً مقابل ‎GBMI4-CHA‏ سلالة خلية ورم أرومي دبقي باستخدام الطريقة الموصوفة أعلاه. تم عرض النتائج أدناه في الجدول ‎.١‏ ‏الجدول ‎lily :١‏ 160 للمركب الراسيمي والصور الكيرالية من المركبات 6 و9 مقابل سلالة خلية ورم أرومي دبقي ‎GBM14-CHA glioblastoma cell line‏ ‎1Cso‏ )9.5% المركب الصورة الكيرالية مولار) : ‎٠‏ كما تمت ملاحظته للمركب ؟»؛ تكون الإيتوميرات ‎eutomers‏ من المركب 1 و9 أكثر نشاطاً بشكل كبير من الدايستوميرات ‎Able) distomers‏ تم تقييم النشاط المضاد للتكاثر للمركب ؟ ‎Lad‏ في سلالات خلية ‎ALE‏ للتعرض للتيموزولوميد ‎(U87-S 5 054-5(‏ أو مقاومة له ‎D54-R)‏ و087) متطابقة ) ‎Hong Kong University, Dr‏ ‎(Gilberto Leung‏ تؤكد البيانات أن التيموزولوميد لها فعالية منخفضة مقابل نسائل فرعية مقاومة ‎Vo‏ للتيموزولوميد من ‎JS‏ من ‎UST‏ و054 بالمقارنة بنسائلها الفرعية الحساسة للتيموزولوميد الخاصة. على النقيض من التيموزولوميد» يوضح المركب ؟ والإيتومير منه نشاط مضاد للتاكثر متساوي الفعالية مقابل ‎DIS‏ من سلالات الخلية 054 5 ‎UST GBM‏ بغض النظر عن ‎Alla‏ مقاومتها للتيموزولوميد. تم استخدام الطريقتين (اس أر بي ‎SRB‏ و ‎pl‏ تي تي ‎(MTT‏ لتقييم البقاء وكلاهما va ‏بقاء الخلية بغض النظر عن‎ GBM ‏يوضح أن المركب ؟ يكون فعّال بشكل متساوي عند كبت‎ ‏مع‎ MTT ‏إلى التقدير المفرط لسمية الخلية بالمقارنة ب‎ SRB ‏حالة المقاومة ل التيموزولوميد. تميل‎ ‏ميكرو مولار بغض النظر عن الطريقة؛ سلالة الخلية؛ وحالة‎ +, FT ‏كانت قيم »16 أقل من‎ cell ‏تكون قيم 1050 للمركب 7 لذلك؛ أقل بكثير من‎ LY ‏التيموزولوميد عند المعالجة بالمركب‎ ‏التيموزولوميد» حتى مقابل النسائل الفرعية الحساسة للتيموزولوميد. يكون إيتومير المركب ؟‎ © ‏متساوي الفعالية مقابل نسائل فرعية مقاومة وحساسة للتيموزولوميد؛ ولكن تكون الفعالية ضد‎
Vee ‏أقل من‎ ICs) ‏السرطان أكثر قوة للمتشاكل الفعّال عن الراسيمات 80:816ع8. كانت قيم‎ .)١ ‏وحالة التيموزولوميد (انظر الجدول‎ cell line ‏ميكرو مولار بغض النظر عن سلالة الخلية‎ ‏مقاومة وحساسة للتيموزولوميد بعد المعالجة‎ D545 UST ‏الجدول ؟: بقاء خلية نسائل فرعية‎
FY ‏أو إيتومير المركب‎ oY ‏باستخدام التيموزولوميد؛ المركب‎ ٠
Y ‏المركب‎ ‎dE) [Ya] Yad | ‏لهل |لتيموزولوميد‎ (MTT) (MTT) | (SRB) (SRB)
U8?
U8?
D54
D54 ‏هو‎ LS) MTT ‏أو‎ SRB ‏ساعة بعد المعالجة بواسطة‎ VY ‏عند‎ (ICsp) ‏تم قياس بقاء الخلية‎ * ‏مشار إليه). 10 في ميكرو مولار.‎ ‏المضاد للتكاثر للإيتومير من المركب 9 (المتشاكل +( أيضاً واكتشاف أنه متساوي‎ Talal) ‏تم تقييم‎ ‏ومشابه‎ D545 UBT ‏الفعالية مقابل نسائل فرعية مقاومة وحساسة للتيموزولوميد من كل من‎ ‏أقل من 0565 ميكرو مولار بغض النظر عن سلالة‎ ICs) ‏للإيتومير من المركب ؟؛ كانت قيم‎ ١ ‏الخلية وحالة التيموزولوميد.‎ ‏ف‎
‎A «=‏ _ تم أيضاً اختبار فعالية الإيتوميرات من المركبات 4 و76 أيضاً مقابل سلالات خلية ورم أرومي عصبي لدى الأطفال. تتراوح قيم ‎TCs‏ من 50780 ميكرو مولار إلى ‎AA‏ ميكرو مولار لإيتومير المركب 45 ومن ‎VEY‏ ميكرو مولار إلى 1954© ميكرو مولار لإيتومير المركب ‎FU‏ ‏(انظر الجدول 7). تم تقييم نوعين سرطان عصبي ‎(sal‏ الأطفال ‎paediatric neural cancers‏ © إضافيين لتحديد الحساسية للإيتومير من المركب 9. توضح الدراسات في المعمل أيضاً ‎dag‏ ‏ميكرومولار متخفضة لفعالية أقل من الميكرومولار مقابل سلالة الخلية ورم دبقي أساسي منتشر جسري؛ وفعالية النانو مولار مقابل سلالات خلية ورم أرومي نخاعي ‎medulloblastoma cell lines‏ ‎D283L)‏ = 0997 ميكرو مولار؛ 5471 = 017 ميكرو مولار؛ و ‎٠0٠ = D425L‏ ميكرو مولار). بالترافق مع الدراسات السابقة باستخدام سلالات الخلية ‎GBM‏ ومستنبتات بي دي أكس ‎PDX)»‏ تقترح تلك النتائج أن المركب 4 يكون له قوة كبيرة مقابل نطاق من السرطانات العصبية ‎neural cancers‏ بما في ذلك سرطانات الأطفال الرئيسية. الجدول 7: التسمم الخلوي لإيتوميرات المركب 9 و ؟ مقابل ورم أرومي عصبي ‎neuroblastoma‏ ‏* ‏المركب 4 المركب ‎YU‏ ‏لالة الخلية ‎HE‏ (المتشاكل +( | (لمتشاكل +( ‎IC IC‏ جالة 50 (ميكرو | 50 (ميكرو ‎CHLA-20‏ بدون 7" نوع بري 1 ‎ve‏ ‏تضخيم ‎CHLA-90‏ بدون 0 طفرة ‎AA‏ ‎SK-N-‏ مي مضخمة $ ان ‎٠ AN A ٠‏ ‎Be(2)‏ طفرة * تم تقييم بقاء الخلية بعد ‎YY‏ ساعة تتم تحقيق قابلية المركبات ‎١‏ إلى ‎VE‏ لتثبيط تكاثر خلايا جذعية لسرطان المبيض من زريعات مشتقة من مربض. قم مختبر ‎(Yale University) Dr Gil Mor‏ بتعريف نوعين من ‎WIA‏ سرطان
‎“AY —‏ المبيض الظهارية: يكون ‎WIA 1 gall‏ سرطان المبيض ‎CD444ve‏ مقاومة للعلاج الكيميائي؛ ظهارية ‎(EOC) epithelial ovarian cancer‏ 55( النوع 1 ‎WIA‏ ع»-044©سرطان المبيض ظهارية حساسة للعلاج الكيميائي. يتم تحضير خلايا جذعية لسرطان المبيض كما تم وصفها سابقاً ‎er al., 2009)‏ 0ت «لظ). تم تقييم تكائر الخلية باستخدام ‎Kinetic Imaging System‏ عا106016. تم © تقييم تأثير تسمم الخلية للمركبات بشكل متزامن باستخدام تجرية تسمم الخلية ‎CellPlayer‏ باستخدام ‎(Promega, Cat#: G8731) CellTox™‏ .تم معالجة ‎WAY‏ أحادية الطبقة ‎Monolayer cells‏ بالتريبسين ووضعها في أطباق ذات 976 عين. بعد ‎YE‏ ساعة؛ بمجرد وضع الخلاياء تم وضع المعالجة في ‎Jf‏ بي أم آى ‎RPMI‏ مع ‎FBS 7٠0‏ كانت تركيزات العقار المستخدمة: ‎cope)‏ ‎١ coy)‏ اء و١٠‏ ميكرو ‎fan‏ مل. تمت إضافة مخفف ‎adhe‏ من كاشف ‎:١( CellTox™‏ ‎(Veer ٠‏ إلى كل عين بعد إضافة مركب الاختبار. تم وضع أطباق الاستنبات فوراً في نظام ‎Incucyte‏ وتصويرها كل ؟ ساعة باستخدام اختيار ‎"Fluorescence and Phase contrast’‏ على معدة ع1100271. تم احتساب منحنيات النمو كقياس لتجميع الخلية باستخدام خوارزم تجميع مدمج كبديل لعدد الخلايا لتحديد معدل التكاثر. تم استخدام المساحة تحت المنحنى المحتسبة من مخطط ‎CstiTox‏ عدة/ ‎ae‏ بمرور الوقت لاحتساب 1050. في تجارب مكررة تم اكتشاف أن المركب ‏ له ‎٠‏ معظم ‎sll‏ لتثبيط تكاثر ‎DA‏ جذعية لسرطان المبيض بتركيزات بين 0.0 - ‎١١‏ ميكرو جم/ مل لذ ‎.0CSC-25 OCSC-1‏ تكون المركبات 6 9 و١‏ قوية أيضاً عند تثبيط تكاثر خلايا 0680-2 بتركيزات بين ‎١‏ و١‏ ميكرو جم/ مل (الجدول 4؛). يظهر المركب ؟ أيضاً تأثير مشابه مقابل خلايا ‎F2‏ عند تركيزات أعلى ‎fsb‏ مضاعف )0 - ‎١‏ ميكرو ‎fan‏ مل). عند التقييم؛ تظهر كل النظائر الأخرى نشاط مضاد للتكاثر ‎٠١ - ١‏ ميكرو جم/ مل (انظر الجدول 4). ‎٠‏ الجدول ؟: تأثير مضاد للسرطان لمجموعة من المركبات مقابل ‎Leds WE‏ لسرطان المبيض ‎ovarian cancer stem cells‏ وى ‎EY‏ ‏المركب
-م- : ل ‎I‏ ‎NT‏ = غير مختبر توضح دراسات التأكد باستخدام دراسات تجميع ‎Incucyte‏ التي تستخدم عدد أكبر من التركيزات أن المركب ؟ له قيمة ‎ICs‏ تبلغ 0,057 ميكرو ‎fan‏ مل مقابل 005©2. تم تأكيد تلك الملاحظة أيضاً باستخدام ‎Cytotox‏ أخضرء كاشف صبغة حيث يستخدم سلامة الغشاء المتكاملة لخلية ميتة ‎«dead cell ©‏ مع كاشف قادر على عبور الغشاء والارتباط ب ‎DNA‏ بالتالي تحرير إشارة تفلور ‎fluorescence signal‏ يمكن تحديد كميتها. كانت 10:0 للمركب ¥ باستخدام ‎CellTox‏ أخضر هي ‎05١‏ ميكرو جم/ مل. توضح تلك البيانات أن المركب ‎Y‏ يكون عبارة عن مركب مضاد للسرطان ‎le anti-cancer compound‏ النشاط تم تقييمه بواسطة طريقتين مختلفتين. تم توليد قيم ‎ICs‏ تبلغ ‎fan ١٠7‏ مل ‎Lad‏ للمركبات 4 و3١‏ (انظر الشكلين ؟ و4). ‎٠‏ تم دراسة قابلية المركبات_المنتقاة لتثبيط تكاثر خلايا السرطان التي تمثل الورم الميلانومي ‎¢melanoma‏ سرطان الرئة بالخلية غير الصغيرة ‎¢non-small cell lung cancer‏ سرطان قولوني مستقيمي ‎«colorectal cancer‏ الثدي السرطان (مستقبل ‎Estogen‏ سالب ‎TNBC - ER - ¢ER-ve)‏ ‎eve‏ مستقبل بروجيستيرون سالب وسالب لتضخيم إي جي إف أر ‎(EGFR‏ سرطان البروستاتاء سرطان الكبد؛ سرطان ‎canal‏ البنكرياس السرطان وسرطان الدماغ. تم احتساب عدد محدد ‎٠‏ مسبقاً من الخلايا من تجارب نمو الخلية لكل من سلالات الخلية المستخدمة التي تم نشرها داخل
‎A Ad —_‏ _ وسائط استنباتها الخاصة (باستخدام متغيرات الاستنبات أيه ‎OS‏ سى سى ‎ATCC‏ - ‎(http://www .atce.org‏ والاستنبات لمدة ‎YE‏ ساعة عند ‎TV‏ درجة ‎Lge‏ و75 :0 فى أطباق استنبات ذات 9576 عين. بمجرد الوضع؛ يتم تعريض كل سلالة خلية بعد ذلك إلى تركيزات مختلفة لكل نظير ‎A NES IPS ) sald‏ و ‎ve‏ ميكرو مولار) ¢ مستنيبت لمدة إضافية ‎YY‏ ساعة © والتعريض لكاشف 300 بعيار خلية ‎٠٠١(‏ ميكرو/ عين) لمدة أخرى ‎٠‏ ؟ دقيقة). تم التقاط التلألؤ باستخدام قارئ متعدد الرمز ‎EnVision‏ ومقارنة البيانات لكل تركيز نظير بعينة مقارنة. تم تحضير مخططات شبه لوغاريتمية للنسبة المتوية لعينة المقارنة مقابل التركيز وتحديد 1050 باستخدام تحليل اتحدار خطى ‎٠‏ تم عرض البيانات فى الجداول © و١.‏ فى الجدول 6؛ تكون المركب ١؛‏ المركب ‎Y‏ ‏والمركب ؟ عبارة عن مركبات مقارنة لها البنيات التالية: ‎A ~~‏ ا مه أي 0 ‎HO‏ ‏الو 0 ‎L A‏ الم 0 ‎AL‏ 1 ‎Be 1 AL‏ 0 1 0 بج <> 6 ‎TE‏ و ‎Ny 8 eg, 0‏ 1 1 ‎OH‏ اي مركب ؟ مركب + اال" ‎i Pre-N‏ ا 1 ‎er J 5‏ بي ضح يحم ‎a‏ خا ‎OMe‏ ‏مركب * أ الجدول 10 تقييم مجموعة من المركبات لتحديد قابليتها لتثبيط تكاثر نطاق من ‎WE‏ سرطان جسدي ‎somatic cancer cells‏ ‎ICso | Spall‏ )95% مولار) .1£0
) ‏والمسة | ميلانومي‎
NSCL . ‏قيم‎ ‎(C ‎MDA- ‎HepG MCF | 1 SK- 2 A549 MB- 7 45 PC3 Mel-28 HT-29 231 <
Yae< 9> ‏لاا‎ ١ ١ ١> | ١> ١> AR \ 7١ ‏ل‎ J 3 v0 ‏ا ا الى‎ ALY Y
A 5
Vo, < ١> ‏لاب | علا بلا‎ ١> ‏ه إلا‎ 7 ١ 79١ < 7 1.4 9.4) .> | ¢,0 7> 1 ¢ 7١ < ١> Ag ‏أ‎ Yeo] ١ ١> ١> 1,7 7١
EB
< > > > > > ‏ك7 ك7‎ \% 7١ 0 0
Y,v AY YY ١> ‏و‎ 1,0 5
Y Y
Yo,
Yi,4 AY ¥4,4 ١> ١ 7> 4 Ye
Y
‏ا‎ ‎< ‎١> ١> ١> Yeo] ١ ١> ١> ١> VY 7١
هم - #71 YY ‏ام‎ vo<| vo oA vo<| | ١ < 3" ك١‏ كا > | »>. ‎v.<| ٠‏ ا ب ‎Yo‏ ‎Y. WV] ١‏ 8,4 5,2 AA 81 Vi el ‏دارا‎ A
A Y
Y,o ١
Y,V¢ 2,48 Y,YA ١ LEY | ١ ‏ارا‎ YA 9 Y oY ٠, ‎٠, ٠ Y,V¢ Ya‏ ثم 7 ا 2 \ ‎oY oA‏ ‎١ 5 57١ ‏رض نل أ مم‎ Yo at ‏هه‎ ‎1 ‏ع‎ ‎Yo A oY 0 oY 9١١ ‏ص‎ ‎2 Y ‏ع‎ 1 ‎AY A, AY YY, ‏لما‎ ١ ‏,ص‎ YY 2 ¥ ‏ا ك-1ى‎ 45 ‎YY, YY] Yo 4 7 Y, Y,e1 A‏ لاا ¥ 2 ‎oY oY‏ ‎٠,١ ‏ا 8,1 أعقصض‎ Y, YA 79 9 2 1 ١ ,ً ‎AY VV ‏ليا ا دا احلا أ‎ Ye
Y ‏ل‎ ‏أ لا‎ ‎Yo‏ 2,74 فض 7 7/3 ادرو تيا ‎Y‏ ل
_ A ‏أ‎ _ ‏لا اق ا‎ ٠ 4 ٠ o
NT 4 ay NT 7 NT ‏ب‎ ‎¢ 7 0,0 ١ , 4
NT ‏بنارا‎ | ١7 NT Y.< NT YA ١ ٠ ‏لا‎ ‎NT ‏اا ا‎ NT ‘oY NT vq 9 7
Y,o VY
NT Y,9Y] ١٠6 NT 9> NT 120
Y ١ ‏غير مختبرة‎ = NT ‏سرطان‎ Wa ‏الجدول 6: تقييم مجموعة من المركبات لتحديد قابليتها لتثبيط تكاثر نطاق من‎ ‏جسدي‎ ‏(ميكرو مولار)‎ ICso ‏المركب الدماغ المبيض‎ ‏البنكرياس‎ ae
SK- OVCA MiaPaC
A27 Al72 7-M am
_AV—
Yet eV ‏كت‎ | NYY ‏م م‎ Y
BE
‏غير مختبرة‎ = NT ‏ميكرو مولار) مقابل‎ ١< = ICs0) ‏توضح البيانات أن المركب ¥ يظهر نشاط مضاد للتكاثر قوي‎ ‏وسرطان_البروستاتا‎ (MDA-MB-231) TNBC ¢(A549) NSCLC ‏سلالات الخلية الممثلة لذ‎ (HepG2) liver cancer cells ‏سرطان الكبد‎ WIA ‏كان المركب ؟ بنشاط معتدل ضد‎ .)010-145( ‏ميكرو مولار).‎ VA 51©( © يهر المركب 6 و9 أيضاً نشاط قوي ‎١< = ICs0)‏ ميكرو مولار) مقابل ‎(A549) NSCLC‏ وكلاً من سلالات خلية سرطان البروستاتا ‎PC3) prostate cancer cell lines‏ و01-145)؛ على النقيض من المركب ؟ الذي يكون نشط فقط ضد 017-145. تكون المركبات 76 و9 بنشاط معتدل أيضاً ضد ‎Y> ICs0) MDA-MB-231‏ ميكرو مولار) 5 ‎ICs0) HepG2‏ >£ ميكرو مولار). 8172 ‏باستخدام نفس الطريقة تم تقييم راسيمات المركب ؟ ومتشاكلاته مقابل ورم أرومي دبقي‎ ٠ ‏أعلاه؛‎ GBM ‏كما تم اختصاره في دراسة استنبات‎ .OVCAR-3 ‏وسلالات خلية سرطان المبيض‎ ‏كان الإيتومير من المركب ؟ هو على الأقل ¥ ضعف أكثر نشاطاً مقابل كلا من سلالاتي الخلية‎ ‏نشاطاً مقارنة‎ Ji ‏بالمقارنة بالراسيمات (انظر الشكل 00( يكون الدايستومير >5 أضعاف‎ ‏بالراسيمات (غير موضح).‎
AA
‏سالفة السرطان البنائية داخل المعالجة التالية للورم تكون مسؤولة عن‎ WIA ‏بالنظر إلى مفهوم أن‎ ‏انعكاس الورم» استراتيجية علاجية حرجة لاستمرار البقاء هي لاستئصال خلايا سالفة للورم تنتج‎
OCSC ‏استئصال. تم تنفيذ الدراسات في المعمل لتحديد إذا كان المركب ¥ قادر على تثبيط تكاثر‎ ‏ميكرو جم/ مل من‎ ٠١و‎ ١ 0.١ ‏ب‎ OCSC2 WIA ‏بمجردٍ إزالة ضغط العقار. يتم معالجة‎ ‏ساعة‎ 5 ٠ ‏أخرى‎ sad ‏ساعة؛ والغسل باستخدام وسط استنبات وتركها لتشفى‎ YE ‏المركب ؟ لمدة‎ © ‏والتصوير‎ Incucyte ‏في نظام‎ Bilas ‏تحت ظروف احتضان قياسية. تم وضع أطباق الاستنبات‎ ‏كل ؟ ساعة. تم احتساب منحنيات النمو كمقياس لتجمع الخلية باستخدام خورازم مدمجة كبديل‎ ‏لعدد الخلية لتحديد معدل التكاثر.‎ ‏المعالجة بمادة ناقلة؛ تفشل تلك الخلايا التي تم معالجتها مسبقاً‎ 0650-2 WA ‏على النقيض من‎ ‏ساعة إضافية للاستنبات في وسط‎ $A ‏ساعة في دخول النمو الخوارزمي بعد‎ YE ‏بالمركب ؟ لمدة‎ ٠ ‏نمو بدون عقار (انظر الشكل 6). تظهر تلك الخلايا من الناحية الشكلية بشكل دائري ولها أجسام‎ ‏ساعة تعرض (انظر‎ YE ‏معززة للموت المبرمج تقترح أن الخلايا لم تعمد قادرة على الحياة من‎ .)١7 ‏الشكل‎ ‏؟ - دراسات الخلية‎ Jbl ‏بواسطة إصابة الخليا‎ OCC2 ‏مرمزة ب‎ mCherry s GFP ‏مرمزة ب‎ OCSC2 WA ‏تم تكوين‎ Vo
Craveiro et ( fluorescent proteins ‏باستخدام فيروس بطيء يعبر وراثياً عن البروتينات الفلورية‎ ١ ‏ب‎ OCC2 +mCherry 3 00502 +GFP ‏.1ه). تمت معالجة الاستنباتات المشتركة ل‎ 3 ‏ساعة. تم تحديد‎ YY ‏ساعة وتركها لتنتعش لمدة أخرى‎ $A ‏ميكرو جم/ مل من المركب ؟ لمدة‎
OCSC2 ‏أعداد الخلية الجذعية ل‎ fluorescence microscopy ‏التفلور بواسطة المجهر الفلوري‎ ‏ناتجة لتدور‎ OCC2 ‏مرمزة ب‎ mCherry ‏منخفضة بشكل كبير من المركب ¥ وخلايا‎ GFP ‏مرمزة ب‎ Yo ‏تكاثر‎ Jay ‏تشير تلك البيانات إلى أن المركب ؟‎ (A ‏لأعلى وتقلع سطح الاستنبات (انظر الشكل‎ ‏كلا من الخلايا الجذعية لسرطان المبيض والخلايا الجسدية لسرطان المبيض.‎ ‏تم الحصول على كرويات الخلية الجذعية لسرطان المبيض من نمو المستنبتات تحت الظروف‎ ‏بشكل مختصر؛ تم‎ .)1»©0 er al., 2009) ‏الخاصة يتم اختيارها للخلايا ذات قوة التجدد الذاتي‎ ‏في نظام تعليق يتكون من أنبوب زجاجي في دوران مستمر لمنع‎ 0044+ WIA ‏احتضان‎ Yo ‏ساعة والأجسام الكروية المدمجة في ؛ يوم. ثم‎ EA ‏الالتصاق. تشكل تلك الخلايا مجموعات في‎
تم تعريض الأجسام الكروية إلى ‎١١‏ و١‏ ميكرو جم/ مل من المركب ¥ وفحصها مجهرياً بعد ‎Ye‏ ‏ساعة. بعد ‎YE‏ ساعة من التعرض إلى المركب ؟ عند )+ ميكرو ‎fan‏ مل تم بدء تأسيس الأجسام الكروية لسرطان المبيض للتفتيت. عند ‎١‏ ميكرو جم/ مل من المركب ؟ تم تدمير البنية الكروية تقريباً بالكامل. توضح تلك البيانات أن المركب ؟ يكون قادر على اختراق الجسم الكروي 0 وتدير أساسه (انظر الشكل 4( ويقترح أن المركب يجب أن يكون قادر على دخول البيئة الدقيقة للورم. المراجع ‎Craveiro, V., Yang-Hartwich, Y., Holmberg, J.
C., Sumi, N.
J., Pizzonia, J., Grffin, B.,‏ ‎Sliasi, D-A., Azodi, M., Rutherford, T., Alvero, A, B., Mor, G. (2013).‏ كا ‎Gill., S.‏ ‎“Phenotypic modifications in ovarian cancer stem cells following Paclitaxel treatment” ٠‏ ‎Cancer Medicine, 2(6), 751-762.‏ ‎Alvero A . B., Chen R, Fu H . H, Montagna M., Schwartz P.
E., Rutherford T., Silasi D.‏ ‎A., Steffensen K.
D., Waldstrom M., Visintin I, Mor G. (2009) “Molecular‏ ‎phenotyping of human ovarian cancer stem cells unravels the mechanisms for repair and‏ ‎chemoresistance” Cell Cycle. 2009 Jan 1;8(1):158-66. ٠‏ المثال ؛ — اختبار ‎LS all‏ الدوائية ‎Pharmacokinetic testing‏ تم تنفيذ دراسة سلوك حركية دوائية للمركبات 7 7 ‎AY 0d‏ توضح النتائج أن المركبات يمكن توصيلها وتحقق تركيزات بالبلازما ‎plasma‏ مع نافذة الفعالية الدوائية المقترحة. تتكون الدراسة من المرحلة ١؛‏ تضمن دراسة صياغة أولية أن كل المركبات تكون ‎ALE‏ للذويان فى ‎Yo‏ 270 محلول ‎®Captisol‏ وتشكيل خليط متجانس مناسب للتوصيل عبر الوريد. تم تطوير عدد من طرق ‎LC-MS‏ وتقييمها ‎Wks‏ لضمان أن كل ناتج تحليل يمكن تحديد كميته من مصفوفة البلازما وأنه لا يوجد أي تداخل بين أي من نتائج التحليل. تتكون المرحلة ‎١‏ من دارسة العمر حيث تتأقلم جرذان ‎Sprague-Dawley‏ لمدة ثلاثة أيام قبل حقنها في وريد الذيل باستخدام جرعة من أريع مركبات؛ كل منها بتركيز نهائي ‎١‏ مجم/ كجم. تم استخدام إجمالي ثلاث جرذان في ‎Yo‏ الدراسة مع سحب عينات الدم باستخدام أنابيب مضادة للتجلط عند © دقائق؛ ‎Vo‏ دقيقة؛ ‎١‏ ساعة؛ ‎dala ¥‏ ؛ ساعات؛ ‎١‏ ساعات ‎Ag‏ ساعات. تكون المرحلة الثالثة من الدراسة هي التحليل الحيوي لنواتج التحليل. تم فصل عينات الدم بالطرد المركزي عند ‎١١٠٠١‏ لفة بالدقيقة لمدة ‎٠١‏ دقائق عند ؛؟ درجة مئوية. بعد فصل أر بي سي أس ‎RBCs‏ والبلازماء تم تخزين البلازما عند -80 درجة ‎dosha‏ حتى المعالجة والحقن في أل سي- أم سي ‎LC-MS‏ تم معالجة العينات من الجرذان
المستقلة على هيئة العينات المستقلة باستخدام سمة ‎PK‏ مولدة من متوسط البيانات من الجرذان الثلاثة. تم عرض النتائج في الشكل ‎.٠١‏ ‏المثال © - الفعالية في الجسم الحي باستخدام نموذج الخاصرة ‎UST‏ الموصوف سابقاً؛ يثير توصيل تحميل من الإيتومير من المركب 4 © عند ‎٠٠١‏ مجم/ كجم يومياً تأثير مضاد للورم قوي. تم عرض النتائج في الشكل ‎NY)‏ يشير ‎ANOVA‏ ثنائي الاتجاه مع تصحيح ‎Sidak‏ لعدة مقارنات إلى أن حجم الورم يكون أصغر بشكل كبير فقط بمرور 7 أيام بعد بداية المعالجة ويستمر ذلك حتى اليوم ‎١١‏ (نقطة الزمن النهائية المقيمة). تم خفض معدل نمو الورم أيضاً بشكل كبير بواسطة الإيتومير من المركب 4. تم خفض وزن الورم عند نقطة النهاية بشكل كبير بواسطة الإيتومير من المركب 4 بالمقارنة بعينة مقارنة ‎Captisol® ٠‏ (اختبار ؛ غير مقترن» © = 0776 0,0( لا تكون أوزان الفأر النهائية في مجموعات المعالجة والمقارنة مختلفة بشكل كبير؛ ومع ذلك مات ؟ ‎Oh‏ في مجموعة المعالجة من أصل ‎V‏ ‏فتران (تكون كل الحيوانات التي ماتت ضمن الريع السفلي لنطاق وزن الحيوان). تعرض تلك الفتران انخفاض كبير في نمو الورم» بالرغم من أنه؛ من أجل ‎(Gulia)‏ تمت ‎A)‏ البيانات من تلك الحيوانات من كل البيانات المعروضة ومن التحليل الإحصائي. كما هو الحال مع ترتيب إعطاء ‎٠‏ الجرعة السابق؛ لم يتم ملاحظة أي علامات سريرية واضحة للسمية (أي؛ انتصاب الشعر؛ ‎(are‏ ‏إسهال). يستمر التحليل المرضي النسيجي لتعريف سبب الوفاة. كانت أعداد الدم طبيعية. المثال + - الفعالية في الجسم الحي تم استخدام نموذج حيواني لسرطان المبيض لتقييم الفعالية في الجسم الحي للمركب ؟ الذي يتكون من حقن داخل الصفاق ل ‎٠٠١ x ١‏ من ‎WIA‏ جذعية لسرطان المبيض ‎mCherry-CD44+‏ داخل ‎Ye‏ فئران منزوعة الغدة الصعترية. في ذلك النموذج» يكرر تكوين الورم تشكيل سرطان المبيض البشري؛ الذي يعطي زيادة لنشر الأورام التي تشتمل على كلاً من +0044 و044©- ‎«OCC‏ مما يؤكد أن الخلايا الجذعية للسرطان المحقونة يمكن أن تشكل أورام غير متجانسة. في ذلك النموذج من القوارض» يتم تمييز تقدم الورم بواسطة المرض السرطاني المنتشر حيث تم اكتشاف الأورام في المبايض ‎covaries‏ غشاء المساريقا ‎cmesentery‏ الصفاق ««(ع(«200م؛ الحجاب الحاجز ‎cdiaphragm Yo‏ الكبد ‎diver‏ البنكرياس ‎pancreas‏ والطحال ‎spleen‏ يحاكي النموذج أيضاً السمة السريرية لسرطان المبيض وبتميز باستجابة جزئية مبدئية للباكليتاكسيل ‎paclitaxel‏ أو السيسبلاتين
-١1؟4-‏ ‎Cus cisplatin‏ يلي ذلك تكرار ظهور ومقاومة للعلاج الأصلي. يتم مراقبة تقدم الورم بواسطة تصوير العمر باستخدام نظام تصوير ‎Bruker fluorescence/X-Ray‏ من نيع ‎Vivo FX System‏ ‎.(Craveiro et al. 2013) (Bruker Corp., Billerica, MA)‏ بالمقارنة بحيوانات المقارنة المعالجة ب ‎cCaptisol® 77١8‏ يثير الإيتومير من المركب ؟ المعطى © بنمط يومي داخل الغشاء البربتوني المصاغ في سيكلوديكسترين ‎cyclodextrin‏ انخفاض ‎aS‏ ‏معتمد على الجرعة في معدل تكاثر الورم (الشكل ‎(WY‏ وعبء الورم الطرفي (الشكل ١١ب).‏ وقد لاحظنا استجابة تعتمد على التركيز عند إعطاء الحيوانات المركب ¥ عند 00 مجم/ كجم و١٠٠‏ مجم/ كجم ذات انخفاض 7165 و>7/80 في عبء الورم على التوالي مقارنةٌ بعينة مقارنة. المرجع ‎Craveiro, V., Yang-Hartwich, Y., Holmberg, J.
C., Sumi, N.
J., Pizzonia, J., Grffin, B., ٠١‏ ‎Sliasi, D-A., Azodi, M., Rutherford, T., Alvero, A, B., Mor, G. (2013).‏ كا ‎Gill., S.‏ ‎“Phenotypic modifications in ovarian cancer stem cells following Paclitaxel treatment”‏ ‎Cancer Medicine, 2(6), 751-762.‏ يجب عدم تفسير ذكر أي مرجع بأنه اعتراف بأن ذلك المرجع يكون متاح كمجال سابق للطلب ‎١‏ الحالي. علاوة على ذلك؛ لا تكون الإشارة في ذلك الوصف إلى أي منشور سابق (أو معلومات مشتقة منه)؛ أو إلى أي موضوع معروف» ولا يجب أن تؤخذ كتسليم أو اعتراف أو أي صورة من اقتراح أن المنشور السابق (أو المعلومات المشتقة منه) أو الموضوع المعروف يشكل ‎on‏ من المعرفة العامة الشائعة في المجال الذي يسعى إليه ذلك الوصف ذي الصلة. سوف يدرك أولئك المهرة في المجال أن الاختراع الموصوف في هذه الوثيقة يكون عرضة ‎"٠‏ ا للاختلافات والتعديلات بخلاف تلك الموصوفة بشكل خاص. وبكون من المفهوم أن الاختراع يشتمل على كل تلك الاختلافات والتعديلات. يشتمل الاختراع ‎Load‏ على كل الخطوات؛ والسمات والتركيبات والمركبات المشار إليها أو المذكورة في ذلك الوصف؛ بشكل مستقل أو بشكل مجمع؛ وأي وكل توليفات من أي اثنين أو أكثر من الخطوات» والسمات؛ والتركيبات والمركبات المذكورة. ‎Yeo‏ قائمة التتابع: 0 نسبة عينة المقارنة "ب" تركيز راسميات المركب ؟ (ميكرو مولار)
_qy— ‏التركيز (ميكرو مولار)‎ "z" ‏اد" تجميع جسم المرحلة‎ ‏"هر" الزمن (ساعة)‎ (AUC) ‏التجميع‎ "5 ‏رز" الجرعة (لوغ ميكرو جم/مل)‎
‎en‏ عدد الأجسام الخضراء كثافة التفلور الأخضر ‎(AUC)‏ ‎gel‏ ‏"كك" راسيمات المركب ؟
‎0٠‏ "ل" إيتومير ‎١‏ من المركب ؟ 0 تركيز العقار (ميكرو مولار) أن التجميع (0) ‎"0d‏ حجم الورم (حجم مم ") "ع ونث الورم (جم)
‏5 "ف" اليوم ‎"Ua‏ عينة المقارنة 3 إيتومير المركب 5 ‎٠٠١(‏ مجم/كجم) ‎ROI4slue)mCherry FL "J‏ ( لش" الأيام
‏رد الا متوسط وزن الورم (جم) اث" إيتومير المركب 7 )0 مجم/كجم) اخ إيتومير المركب ؟ ‎٠٠١(‏ مجم/كجم)

Claims (1)

  1. ‎q Ad —_‏ _ عناصر الحماية ‎-١‏ مركب بالصيغة العامة (1) 1ج 0 2ج ‎XX‏ ‏1 1ج يخا بلا ‎R3 | 2‏ ‎F R10‏ / 2 ‎R12‏ | لويم ‎SX ”‏ ‎R‏ ‎R1 3‏ 0 أو ملح مقبول صيد ‎day‏ هيدرات ‎chydrate‏ مشتقء أو ذوابة ‎die solvate‏ حيث: ‎R! 2‏ تكون منتقاة من المجموعة التي تتكون من: ‎H‏ و0-4 ألكيل ‎calkyl‏ ‏2 تكون منتقاة من المجموعة التي تتكون من: ‎OH‏ وم©-© الكوكسي ‎alkoxy‏ ‏3م تكون منتقاة من المجموعة التي تتكون من: ‎C1-Co (H‏ ألكيل ‎alkyl‏ وهالو ‎chalo‏ ‎RY‏ تكون منتقاة من المجموعة التي تتكون من: 011؛ ‎C1-Co‏ الكوكسي ‎«<NHMe (NH; alkoxy‏ ‎«N(Et)2 9 N(Me), «NHEt‏ ‎RH RM ٠‏ تكون منتقاة بشكل مستقل من المجموعة التي تتكون من: ‎C1-Co OHH‏ ألكيل ‎alkyl‏ ‏وهالو ‎halo‏ أو 3 وواحدة من 114 و15 تشكل البنية التالية: مط ‎oh‏ ‏فشا ‎RY‏ هي 011؛ و ‎Vo‏ !لبي و82 تكون منتقاة بشكل مستقل من المجموعة التي تتكون من: ‎«OMe «OH‏ ت- ألكيل
    ‎.F 5 alkyl‏ "- المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎Cam)‏ !8 تكون منتقاة من المجموعة التي تتكون من: ‎Cis H‏ ‎C3‏ ألكيل ‎.alkyl‏ ‎Ye‏
    ‎q ¢ —_‏ _ *- المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ أو عنصر الحماية ‎of‏ حيث ‎OH R?‏ ؛- المركب وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎oF‏ حيث 3 تكون منتقاة من المجموعة التي تتكون من: ‎(H‏ ت©-ر© ألكيل ‎alkyl‏ وهالو م1د. ‎o‏ ‎—o‏ المركب وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ؛؛ حيث ‎RM‏ و12 تكون منتقاة بشكل مستقل من المجموعة التي تتكون من: ‎«OMe OH‏ تيرت- بيوتيل ‎ctert-butyl‏ ميثيل ‎-F 5 methyl‏ 7- المركب وفقاً لعنصر الحماية 0 حيث ‎RM‏ و"!8 تكون منتقاة بشكل مستقل من المجموعة التى ‎٠‏ تتكون من: ‎«OMe‏ تيرت- بيوتيل ‎Fg ctert-butyl‏ ‎-١‏ المركب وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى 1 حيث ‎RP‏ تكون منتقاة من المجموعة التي تتكون من: ‎«OMe «OH‏ متتل ‎N(Et)25 NHEt‏ ‎٠‏ +- المركب وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎١‏ حيث ‎RRM‏ تكون منتقاة بشكل مستقل من المجموعة التي تتكون من: ‎FH‏ © وميثيل 1إ0161. 4- المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يكون المركب بالصيغة ‎(Ta)‏ له البنية التالية: ‎R1‏ ‎HO > 0‏ 11 " حر ‎R3‏ ‎R10‏ , 7 ‎R1 2‏ ب > ‎R1 5‏ 4 اج ‎(Ta) R1 3‏ ‎Yo‏ حيث ‎RR‏ قي و"لج إلى ‎ARP‏ كما تم تعريفها في عنصر الحماية ‎.١‏ ‎-٠‏ المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث المركب تكون منتقاة من المجموعة ‎Al‏ تتكون من:
    _ q ‏اج‎ ‎5 3 Lia 0 ‏ا‎ : Fs i 5 M3 ‏اين‎ pe Sy ‏من فط‎ “in = LN $ y 8 > 1 1 ; : 8 1 { Ng BS 0 ww a 3 oR i oi 8 8 5 8 ‏م‎ ‏الت الا‎ Te ‏اللا الس الا‎ ey Ne RN a RE ‏ب المي لي الي‎ i 8 i i ER 8 i i ‏ب‎ i 3 58 3 ‏ل‎ EE لا ‏ال و ان‎ EC ‏ا م او‎ Sl TE AC ST © ; i 3 0 i Nn ‏التي مي اللا كب‎ ‏اج ب + عي ا‎ Ngee” = 3 Sw : ٌ 8 4 ‏اخ ال اا‎ 84 ‏ب‎
    ‎. ‎3 ‏ب 3 ا‎ 4 3 1 2 HO ‏ا ال لل اا اا‎ FN Ning 9 8 Nay 5> > EN HN H 3% # 1 5 EY A H = SN oN, 3% ‏حي مت يا ماتيا‎ > Non Ngo Rigen H 1: ‏ب‎ 7 { H i i i : N 5 3 3 i i a SE A, SN TEN oa Nn ma FT oY "OH A 0 © 8 it 3 it H it ~ di ph + Awe, ‏سب 3 ا‎ or LES iad RY whi, ETON 03 ‏بي‎ ‎: N OM 014 ‏ا‎ Kh 0 3 RS LAN od 55, HE Noo NN HO oi oP NTT a 5 Py 0 2 - ‏ا‎ ra ‏ا الل الا يحل امار‎ ‏الت ان ا‎ rN ‏ا مر صب تي اي‎ 1 ‏دزا‎ bs
    I i. Nn ‏م‎ ‎0 A oi, a Fa SENG ‏اا‎ ‏العاف‎ MEN ‏د‎ 7 3 TO i ‏ل‎ R hE Lo ‏الل يجا‎ © An oh ‏اذا حاف لحف ان‎ 3 ‏مم"‎ he ag = Qu ‏ب > م‎ > 1 OM (ON + Vy HO 0 HO 0 HO ® 0 - - 0 ‏ر‎ . ® . ® 1 © OH OH OH 0 0 0 F ~ 3 ~ 3 ~ OH OH OH ‏لا‎ 3 Yo 2
    _ q ‏أ‎ _ HO 0 HO >. 0 HO 0 9 oC ١ = 0 © OH F © OH © OH ‏ح 0 جح‎ oO. ‏ح‎ 0 OH OH OH
    Ye. V4 YA HO 0 "0 0 ‏ر‎ © = 0. 7 OC 0 © OH © OH C >
    0. 0 © OH HN ~_N SN 1 1 ‏عل‎ ‎Yy YY ‏ص‎ ‎HO 0 HO 0 = 0 َِ oC ‏ب‎ RG: F 9 cl 9 OH OH ‏هه‎ ‎Yo Y¢ HO 0 "0 0 ‏ر)‎ oh ® oh AX OC EN F FON OH OH Yv A HO 0 HO 0 © 0 ‏"ل تين‎ F AN EON OH OH 3 YA ye
    "0 0 HO 0
    ® . ‏رز‎ ‎© 296
    F. ©: © F OL OL OH OH vy Y. HO 0 "0 0 َِ CO ~ CO © ©)" 0 2 0 OH ‏دما‎ ‎YY YY 2 HO 0 HO. 0 - Co > CO ORS: © 0 0 OH OH Ye A HO 0 "0 0 ‏ل زر‎ 0 SN @® ~ A oe 0 F °< ~ OH OH vv v1 HO 0 "0 0 ّّ 0 ََ C © OH © OH OL OH OH ye
    Ya YA HO 1 0 HO 9 0 ‏سانا سان‎ F OH OH ١ 4 ؛٠١ ‏إلى‎ ١ ‏لأي من عناصر الحماية‎ Wy (1) ‏تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب بالصيغة‎ -١١ © ‏مقبولة صيدلانياً.‎ excipient ‏أو سواغ‎ diluent ‏بالترافق مع مادة حاملة «عتصده» أو مخففة‎ ‏للاستخدام في طريقة لمعالجة‎ ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏لأي من عناصر الحماية‎ Tg (I) ‏مركب بالصيغة‎ -١ Ladle ‏تشتمل الطريقة على إعطاء الخاضع كمية فعّالة‎ Lgl ‏في خاضع بحاجة‎ cancer ‏سرطان‎ ‎(1) ‏من المركب المذكور بالصيغة‎ ٠ ‏حيث يتم اختيار السرطان‎ OY ‏المركب للاستخدام في طريقة للمعالجة وفقاً لعنصر الحماية‎ -١ ‏سرطان قولوني‎ pancreatic cancer ‏من المجموعة التي تتكون من: سرطان البنكرياس‎ cancer «prostate cancer ‏سرطان البروستاتا‎ ¢melanoma ‏ورم ميلاتومي‎ colorectal cancer ‏مستقيمي‎ ‎ovarian ‏في ذلك بالأطفال والبالغين)؛ سرطان المبيض‎ Le) brain cancer ‏سرطان الدماغ‎ Vo liver cancer ‏سرطان الكبد‎ clung cancer ‏سرطان الرئة‎ cbreast cancer gill ‏سرطان‎ cancer ‏ورم الظهارة المتوسطة‎ neuroblastoma ‏ورم أرومي عصبي‎ uterine cancer ‏سرطان الرحم‎ peritoneal ‏أو سرطان الغشاء البربتوني‎ malignant ascites ‏الاستسقاء الخبيث‎ cmesothelioma .cancer Ye ‏للاستخدام فى طريقة‎ ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏مركب بالصيغة )1( وفقاً لأي من عناصر الحماية‎ -4 ‏في خاضع‎ cancer ‏للمعالجة؛ حيث تكون المعالجة لخفض حدوث 3 او خطر 3 تكرار السرطان‎
    يعتبر عرض لخطر تكرار السرطان ‎cancer‏ تشتمل الطريقة على إعطاء الخاضع كمية فعّالة من المركب المذكور بالصيغة ‎(I)‏ ‏- مركب بالصيغة )1( وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎٠١‏ للاستخدام في طريقة لعلاج © مرض في خاضع ناتج بواسطة ‎WIA‏ سرطان جذعية ‎cancer stem cells‏ تشتمل الطريقة على إعطاء الخاضع كمية فغّالة علاجياً من المركب المذكور بالصيغة (1).
    ١ 4 ¥ ov H H H Is H 8 H : H 1 : H 0 i H 1 i N 1 ‏لبد‎ ‎H i nt H 1 : H : H [ H H + J j H BH ‏ل‎ ‎N 0 8 : N ” > H H > ‏ا‎ a R 7 ٍ 0 rh H > i i N era . 0 H N : hoe B a i i ¥ & 3 ne 8 5 ‏باختنا‎ 1 > - be : h H x B if 1 : ®N\ H 1 8 H B 3 H 3 8 : hs : ‏:ال“‎ 7 H 1 8 1 H : 8 1 H H i
    N .
    N . H - H : . H i 1 H : H 1 : A i 3 i x 1 1 8 E H : ! H : § 1 . H H H : H H N LS H H 1 H H N 1 H H H H H N 1 1 H L N 1 | # + 1 : 1 ‏إ‎ ! H 1 H H ] H H 3 N i H H N 3 1 H H H H H 1 H ‏د‎ ‎H ‎N 1 N : H } . H $ 1 3 EE + ; H H b H + H \ 8 H : H H N |< H hy : : 0 H 1 : H : H 1 H H H _ N TN N 3 ¥ i + ‏وا‎ . X 8 ; ‏؟#‎ ِ 1 H ‏ل‎ . : H ke H : : H H H H H H H H H H H H H H H H H H 8 * 3 CI. ‏اا ل‎ x h | ' ‏أ‎ 3 3 x ‏أ‎ Fa » Y ‏شكل‎ ‏أ"‎ 0.
    EAE a Aaa Wy, \ LS} sr 1% OS . Ve ‏ض ض‎ ‏اند‎ ‏ب‎ ‎Yo |] ‏لا‎ AN AEE A A 0 ‏و‎ oy vv, ٠.1١ ١ 0 0 « ‏زم‎ ‎3 ‎١ ‏شكل‎
    - ١ 0 \ - As i Va 4 ‏ب«‎ x , ‏رق‎ ‎[CO] ’ ‏د‎ 8 + * y = _ 5 0: Brain x pr ges r : yr 7 oe ] 3 2 ‏يم = ا اسم‎ 7 Zo re» Zs rors Yoo Eee gore" TEN ‏بمميف قف يقبي‎ ١ ‏م‎ ‎4 A JIS Yo ¥. ‏و‎ 8 " Vo. €&$ » id bd Y LEE o 3 “9” ¥ LI ‏ده‎ ‎3 LI * ٠“ [) i= r. ¥.. ١. ٠ ¥ 1 66+ 3 IY ‏شكل‎ 3
    - ١ he Ad & ‏ع ا‎ AA EY a! ‏سمج - | سينا‎ 0 ‏تبر‎ ee ie ° 7 ‏مرت‎ - ‏ع»‎ a» 7 ‏مي سوس‎ . z ps > ¢ * iH fF 7 I pi = 4 ar gl
    A
    *. 7 = Wo. % a HTH : 1 2 7 ¢ i ACS a ¥ * AF 8 ‏فيو ."م سي‎ 0 2 2 3 RO A pA y ُ ‏مير ور بر‎ ٠ Pores on " pI rs * | [ * Ye Ye Ye. $a & "a Va £5 72 J o ¥ ERE oer o “b” ra. [Te Yew eww 0 0 ‏وو بج‎ i. Fo ‏9ه ؟‎ 6 ١ ‏؟‎ ‏و“‎
    ‎. > of ‏شكل‎
    Aa ٠ ‏ف‎ ‏بد .له‎ « _»
    Se... \ ET PE SE ٠ ٠ AI ¢ € + 33 J ‏شكل ؛‎
    _ \ ‏مج‎ ‎١ + 3 LI 2 i + ‏لاه‎
    ‎. 0 “gf” AE "x 4 ‏د‎ £
    Yo. ¥ oe * . il © 0 ‏13ج‎ * ] % ; 3 0 i LES AE 3 FES Ye a vo Yoo PE (3. ‏و‎ A Lx Ya gb A Ys 4
    YY. vy, ‏ب‎ a 3 * 3 § LI Bi Aa As > & i» ix 1 J fa ‏ا‎ ‎Yo ¥, [J 1 ] 7 a | ‏بلى.‎ ‎* $ J 1] > i 0 a, § 0 i! orb 3 ‏ايع‎ # ١ ‏و« ند د‎ % + § ES i LE % CECI a [24 ‏م‎ 3 ‏شكل ه‎
    _ \ ٠ h — TR p— nthe eal mT RN ‏ان ان‎ Yue i — - - rm ! LA ‏رض‎ ‎A IEE EE SVE ‏لصم - بلاءم‎ JM ‏ل لهام‎ «yy ‏ا سس‎ ‏نا آل‎ Na ANNI.
    RNA. ¢ Hd od _ ‏اليا‎ AL AER LL esl AL ‏فاك‎ Ag an ‏مد يو اه د‎ NEE ay ‏ل‎ ‎* i * * is ٠ 3 * & x i! ٠. ‏ب‎ ٠ 3 ‏ا‎ ‎Js H)
    ! = a 8
    -١ ‏حم‎
    8 rod
    €¢ HY, 1 ‏ال‎
    \ حأ vod)
    CTY
    ماع 1 ‎PO‏ اا
    “ a » ٠١ ‏شكل‎
    -١١.4- 1 ‏ما‎ ‏شن‎ ١ ' ‏ع‎ 0: 0 8 ‏يق صر"‎ 1% 2 ٠ 2 ‏ع و‎ “© tI » w ‏ف‎ « » S ‏ص‎ ‎٠١ ‏شكل‎
    -١١١- ‏ووو"‎ i 4 NT ‏ب‎ ‎: «A ¥en va # © T *# ow 3 1 J ¥% 2 + ‏م‎ y «4 ¥ :] # a Pe IE oY ‏ا‎ :**
    : . = La 1 FS ET : EO eh 1 1 . | ْ « * ® Ya i ¥- Ye © aM : ‏ص* سن‎ »n “> «ww VY ‏شكل‎
    مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA516371583A 2014-02-07 2016-07-31 مركبات بينزو بيران وظيفية واستخدامها SA516371583B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461937368P 2014-02-07 2014-02-07
US201461987323P 2014-05-01 2014-05-01
PCT/AU2015/050040 WO2015117202A1 (en) 2014-02-07 2015-02-05 Functionalised benzopyran compounds and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA516371583B1 true SA516371583B1 (ar) 2019-04-18

Family

ID=53777071

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA516371583A SA516371583B1 (ar) 2014-02-07 2016-07-31 مركبات بينزو بيران وظيفية واستخدامها

Country Status (25)

Country Link
US (2) US9701655B2 (ar)
EP (1) EP2953938B1 (ar)
JP (1) JP6570042B2 (ar)
KR (1) KR102395543B1 (ar)
CN (2) CN108484559A (ar)
AU (1) AU2015213484B2 (ar)
BR (1) BR112016018099B8 (ar)
CA (1) CA2936012C (ar)
CL (1) CL2016001937A1 (ar)
DK (1) DK2953938T3 (ar)
ES (1) ES2643407T3 (ar)
HK (1) HK1218914A1 (ar)
IL (1) IL241515B (ar)
LT (1) LT2953938T (ar)
MX (1) MX368063B (ar)
MY (1) MY195739A (ar)
NZ (1) NZ711603A (ar)
PH (1) PH12016501422B1 (ar)
PL (1) PL2953938T3 (ar)
PT (1) PT2953938T (ar)
RU (1) RU2676766C2 (ar)
SA (1) SA516371583B1 (ar)
SG (2) SG11201506988TA (ar)
SI (1) SI2953938T1 (ar)
WO (1) WO2015117202A1 (ar)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2953938B1 (en) * 2014-02-07 2017-08-02 Novogen Ltd. Functionalised benzopyran compounds and use thereof
AU2016215515B2 (en) 2015-02-02 2020-04-30 Mei Pharma, Inc. Combination therapies
US10265294B2 (en) * 2016-03-31 2019-04-23 Yale University Compositions and methods for treating epithelial cancer
AU2017247006B2 (en) * 2016-04-06 2022-05-12 Noxopharm Limited Radiotherapy improvements
AU2017247008B2 (en) 2016-04-06 2022-04-07 Noxopharm Limited Isoflavonoid composition with improved pharmacokinetics
CN106943397B (zh) * 2017-03-01 2020-08-04 浙江大学 雄激素受体拮抗剂及其应用
JP2023519990A (ja) 2020-03-30 2023-05-15 ノクソファーム リミティド 感染に関連する炎症の治療のための方法
US20230233519A1 (en) * 2020-06-11 2023-07-27 Mei Pharma, Inc. Combination therapies
WO2023235929A1 (en) * 2022-06-08 2023-12-14 Noxopharm Limited Functionalised benzopyran compounds and uses thereof
CN118005594A (zh) * 2023-05-24 2024-05-10 内蒙古大学 3-羟基苯并二氢吡喃衍生物的合成及其抗肿瘤活性

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3340276A (en) 1964-04-01 1967-09-05 Ciba Geigy Corp 3, 4-diphenyl-chromans
US3822287A (en) 1969-04-17 1974-07-02 Rexall Drug Chemical Process for preparation of substituted 3,4-(diphenyl)chromans
US4447622A (en) 1981-09-22 1984-05-08 Council Of Scientific And Industrial Research Rafi Marg Preparation of l- and d-isomers of dl-3,4-trans-2,2-disubstituted-3,4-diarylchromans and derivatives thereof
BE891562A (fr) 1981-12-21 1982-04-16 Council Scient Ind Res Isomeres 1 et d de d1-3, 4-trans-3, 4-diarylchromanes 2, 2-disubstitues et leurs derives, leur preparation et leur utilisation
US5451603A (en) 1993-03-11 1995-09-19 Zymogenetics, Inc. 3,4-diarylchromans for treatment of dermatitis
US5280040A (en) 1993-03-11 1994-01-18 Zymogenetics, Inc. Methods for reducing bone loss using centchroman derivatives
CA2208859A1 (en) 1995-01-13 1996-07-18 Novo Nordisk A/S Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of hyperlipoproteinaemia, hypertriglyceridaemia, hyperlipidaemia or hypercholesterolaemia or arteriosclerosis or for anticoagulative treatment
HUP9702244A3 (en) 1995-01-13 1999-12-28 Novo Nordisk As Use of 3,4-diphenyl chromans for manufacture of a pharmaceutical composition for treatment or prophylaxis of gynaecological disorders
WO1996021442A1 (en) 1995-01-13 1996-07-18 Novo Nordisk A/S Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of prophylaxis of idiopathic or physiologic gynaecomastia
CA2208856A1 (en) 1995-01-20 1996-07-25 Novo Nordisk A/S Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of cerebral degenerative disorders
TW448046B (en) 1995-01-20 2001-08-01 Novo Nordisk As Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of obesity
JPH10513154A (ja) 1995-01-20 1998-12-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 血管拡張治療または予防用の医薬組成物の製造への３，４−ジフェニルクロマンの使用
CN1207038A (zh) 1996-01-11 1999-02-03 诺沃挪第克公司 3,4－二苯基苯并二氢吡喃在生产预防或治疗绝经症状的药物组合物中的应用
US5883118A (en) 1996-01-11 1999-03-16 Nova Nordisk A/S Prostatic carcinoma
HUP9902683A3 (en) 1996-01-11 2001-08-28 Novo Nordisk As Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of menopausal symptoms
US5726202A (en) 1996-01-11 1998-03-10 Novo Nordisk A/S Benign prostatic hypertrophy
US5747059A (en) 1996-01-11 1998-05-05 Novo Nordisk A/S Atrophy of skin/mucous membrane
US5756539A (en) 1996-07-11 1998-05-26 Novo Nordis A/S 3, 4-diphenyl chromans for inhibiting one or more psychiatric disorders
US5780502A (en) 1996-07-12 1998-07-14 Novo Nordisk A/S Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for inhibiting one or more symptoms of premenstrual syndrome
US5919817A (en) 1996-10-28 1999-07-06 Novo Nordisk A/S Cis-3, 4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes
CA2270113A1 (en) * 1996-10-28 1998-05-07 Poul Jacobsen Novel cis-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes
US6043269A (en) 1996-10-28 2000-03-28 Novo Nordisk A/S cis-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes
ATE231141T1 (de) 1996-10-28 2003-02-15 Novo Nordisk As (-)-enantiomere von cis-3,4-chromanderivaten zur vorbeugung oder behandlungvon oestrogenbezogenen krankheiten oder syndromen
US5925771A (en) 1996-10-28 1999-07-20 Novo Nordisk A/S Process for the preparation of (-)-3,4-trans-diarylchromans
AU5550398A (en) 1997-01-29 1998-08-25 Novo Nordisk A/S Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical compositionfor inhibiting senescence-associated motor impairment
AU5550298A (en) 1997-01-29 1998-08-25 Novo Nordisk A/S Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical compositionfor increasing libido in post-menopausal women
US6184005B1 (en) 1998-04-28 2001-02-06 Novo Nordisk A/S Enzymatic resolvation for obtaining a (−)-3,4-trans-diarylchroman
RU2232758C2 (ru) * 1998-09-23 2004-07-20 Рисерч Дивелопмент Фаундейшн Токоферолы, токотриенолы и другие производные хромана и боковых цепей и способы лечения с их использованием
AU6315300A (en) 1999-07-26 2001-02-13 Shionogi & Co., Ltd. Benzene derivatives and immunopotentiating compositions or drug-sensitivity restoring agents containing the same
US7226945B2 (en) 2000-10-13 2007-06-05 Astrazeneca Ab Estrogen receptor-β ligands
WO2002074307A1 (en) 2001-03-16 2002-09-26 Novogen Research Pty Ltd Treatment of restenosis
US20050119301A1 (en) 2001-03-16 2005-06-02 Alan Husband Treatment of restenosis
WO2003063859A1 (en) 2002-01-14 2003-08-07 Nordic Bioscience A/S Suppression of cartilage degradation via the estrogen receptor
US20040167165A1 (en) 2003-01-16 2004-08-26 Geetha Shankar Methods of treating conditions associated with an Edg-7 receptor
WO2004108944A1 (ja) 2003-06-04 2004-12-16 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. 光学活性クロマンカルボン酸エステルの製造方法
EP1686981A4 (en) * 2003-11-19 2011-02-23 Novogen Res Pty Ltd COMPOSITIONS AND METHODS FOR COMBINED RADIATION THERAPY AND CHEMOTHERAPY
EP1809618B1 (en) * 2004-09-21 2013-07-17 Marshall Edwards, Inc. Chroman derivatives, medicaments and use in therapy
ATE532777T1 (de) 2004-09-21 2011-11-15 Marshall Edwards Inc Substituierte chromanderivate, medikamente und anwendungen in der therapie
ES2516067T3 (es) * 2004-09-21 2014-10-30 Mei Pharma, Inc. Derivados de cromano sustituidos, medicamentos y utilización en terapia
JP4976649B2 (ja) * 2004-09-21 2012-07-18 マーシャル エドワーズ，インク． 化合物
US8080675B2 (en) 2004-09-21 2011-12-20 Marshall Edwards, Inc. Chroman derivatives, medicaments and use in therapy
US7528267B2 (en) 2005-08-01 2009-05-05 Girindus America, Inc. Method for enantioselective hydrogenation of chromenes
AU2007217529A1 (en) 2006-02-21 2007-08-30 Trigen Limited Heterocyclic compounds and their use in the treatment of cardiovascular disease
EP2084141A4 (en) 2006-10-30 2010-07-21 Novogen Res Pty Ltd PREVENTION AND REVERSION OF CHEMOTHERAPY-INDUCED PERIPHERAL NEUROPATHY
CN101210012B (zh) 2006-12-31 2011-09-14 南华大学 新的含烟酸异黄酮酯衍生物及其制造方法和用途
CA2738328A1 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Novogen Research Pty Ltd Immunomodulating activities
CN102596196A (zh) 2008-10-22 2012-07-18 诺沃根研究控股有限公司 用于诱导程序性细胞死亡的方法
AU2008230055A1 (en) 2008-10-22 2010-05-06 Novogen Research Pty Ltd Methods for Inducing Programmed Cell Death
EP2548017A2 (en) 2010-03-15 2013-01-23 Genus Oncology, Llc Small molecule inhibitors of muc1 and methods of identifying the same
WO2011156889A1 (en) 2010-06-14 2011-12-22 Trt Pharma Inc. Novel modulators of nrf2 and uses thereof
CA2816322A1 (en) * 2010-11-01 2012-05-10 Marshall Edwards, Inc. Isoflavonoid compositions and methods for the treatment of cancer
CN102153535A (zh) 2011-03-04 2011-08-17 中国海洋大学 一种抗肿瘤多药耐药抑制剂苯并吡喃-3-醇酯化衍生物及其制备方法和应用
US20120251630A1 (en) * 2011-03-29 2012-10-04 Marshall Edwards, Inc. Remission therapy of cancer with isoflavonoids
WO2013026942A1 (en) * 2011-08-25 2013-02-28 The Provost, Fellows, Foundation Scholars, And The Other Members Of Board, Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth, Near Dublin Tubulin binding agents
CA2875964C (en) 2012-06-07 2018-01-02 Georgia State University Research Foundation, Inc. Seca inhibitors and methods of making and using thereof
CN103408528B (zh) 2013-08-13 2015-04-29 浙江大学 一种色满化合物及其制备方法和应用
CN103450142B (zh) 2013-09-04 2015-03-25 浙江大学 一种色满化合物及其提取方法和应用
CN103585145A (zh) 2013-11-28 2014-02-19 常州科立信医疗器械有限公司 Artoxanthochromane在治疗前列腺癌药物中的应用
CN103690525A (zh) 2013-12-02 2014-04-02 常州科立信医疗器械有限公司 Artoxanthochromane在治疗舌癌药物中的应用
CN103638008B (zh) 2013-12-02 2015-09-16 刘艳娇 Artoxanthochromane在治疗皮肤癌药物中的应用
CN103705503A (zh) 2013-12-04 2014-04-09 常州科立信医疗器械有限公司 Artoxanthochromane在治疗乳腺癌药物中的应用
EP2953938B1 (en) * 2014-02-07 2017-08-02 Novogen Ltd. Functionalised benzopyran compounds and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PL2953938T3 (pl) 2017-12-29
WO2015117202A1 (en) 2015-08-13
EP2953938A1 (en) 2015-12-16
CN105980372A (zh) 2016-09-28
SG11201604490SA (en) 2016-07-28
EP2953938B1 (en) 2017-08-02
CN108484559A (zh) 2018-09-04
LT2953938T (lt) 2017-10-10
MX2016010137A (es) 2017-02-15
IL241515B (en) 2019-06-30
EP2953938A4 (en) 2016-08-10
SI2953938T1 (en) 2018-01-31
HK1218914A1 (zh) 2017-03-17
AU2015213484A1 (en) 2015-09-17
NZ711603A (en) 2017-05-26
PH12016501422A1 (en) 2016-08-31
KR102395543B1 (ko) 2022-05-09
DK2953938T3 (en) 2017-10-02
US20180141925A1 (en) 2018-05-24
CA2936012A1 (en) 2015-08-13
ES2643407T3 (es) 2017-11-22
JP6570042B2 (ja) 2019-09-04
RU2016133731A3 (ar) 2018-08-08
CN105980372B (zh) 2018-05-08
PT2953938T (pt) 2017-10-09
BR112016018099B1 (pt) 2022-10-11
JP2017507175A (ja) 2017-03-16
MY195739A (en) 2023-02-08
RU2016133731A (ru) 2018-03-12
US9701655B2 (en) 2017-07-11
US20160340329A1 (en) 2016-11-24
RU2676766C2 (ru) 2019-01-11
KR20160110427A (ko) 2016-09-21
US10370349B2 (en) 2019-08-06
PH12016501422B1 (en) 2016-08-31
CL2016001937A1 (es) 2017-01-20
MX368063B (es) 2019-09-18
IL241515A0 (en) 2015-11-30
SG11201506988TA (en) 2015-10-29
CA2936012C (en) 2023-03-07
AU2015213484B2 (en) 2015-11-05
BR112016018099B8 (pt) 2023-01-17
BR112016018099A2 (pt) 2017-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA516371583B1 (ar) مركبات بينزو بيران وظيفية واستخدامها
CN104136419B (zh) 能够形成药物封装微球的在n末端上官能化的氨基酸衍生物
CN102018698B (zh) 治疗雌激素受体相关疾病的化合物及其方法
KR102030207B1 (ko) 폴리하이드록시 크로메논 화합물의 합성 및 이의 항종양 효과
CN102558164B (zh) 苯并吡喃酮类雌激素受体调节剂
CN101305010A (zh) Raf抑制剂化合物及其用法
ZA200607756B (en) Piperidinyl targeting compounds that selectively bind integrins
Xie et al. Synthesis, characterization, and evaluation of mPeg–sN38 and mPeg–Pla–sN38 micelles for cancer therapy
CN108349959B (zh) 4位取代的香豆素衍生物及其制备方法和用途
JP7018191B2 (ja) 細胞内物質移送システムおよびその利用
KR20150099655A (ko) 벤조일옥시신남알데히드-폴리에틸렌글리콜 결합 마이셀에 아연 프로토포르피린을 담지한 pH 감응형 항암 전구약물 및 이의 제조방법
CN104592182A (zh) 一种咖啡酸苯乙酯类化合物及其制备方法及应用
US11833128B2 (en) Ketone carbonyl-containing hydrophobic antitumor drug and conjugate thereof as well as nano preparation containing conjugate, preparation method therefor, and application thereof
CN106905275B (zh) 一种4-芳基吡喃衍生物及其制备和应用
CN106966970B (zh) 具有抗癌作用及抗幽门螺杆菌活性的化合物及其制造方法、以及其用途
CA2888379A1 (fr) Composes 3,4-bis(catechol)pyrrole-n-substitues, leur preparation et utilisation dans le traitement du cancer
TWI715909B (zh) 提高傳送治療藥物到治療位置的方法
Zhang et al. A tumor microenvironment-stimuli responsive nano-prodrug for overcoming gemcitabine chemoresistance by co-delivered miRNA-21 modulator
SA116370418B1 (ar) مركبات بنزو- ثيازول- إيميدازول واستخداماتها
Zhang et al. Engineering a porphyrin COFs encapsulated by hyaluronic acid tumor-targeted nanoplatform for sequential chemo-photodynamic multimodal tumor therapy
CN114026098A (zh) 苯并吡喃基化合物、方法及其用途
CN102731565B (zh) 一种二苯乙烯类化合物的水溶性衍生物及其制备方法和用途
CN103965173A (zh) 治疗雌激素受体相关疾病的化合物及其方法
CN102731565A (zh) 一种二苯乙烯类化合物的水溶性衍生物及其制备方法和用途