JP2017507175A - 官能化ベンゾピラン化合物およびその使用 - Google Patents
官能化ベンゾピラン化合物およびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、誘導体、溶媒和物もしくはプロドラッグ[式中、
R1は、HおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R2は、OHおよびC1〜C6アルコキシからなる群から選択され、
R3は、H、C1〜C6アルキルおよびハロからなる群から選択され、
R10〜R12は、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシおよびハロからなる群から独立に選択され、
R13は、OH、C1〜C6アルコキシ、NH2、NHMe、NHEt、N(Me)2およびN(Et)2からなる群から選択され、
R14およびR15は、H、OH、C1〜C6アルキルおよびハロからなる群から独立に選択されるか、または
R13と、R14およびR15の一方とは、一緒になって下記の構造:
(a)式(II)の化合物を還元して、式(III)の化合物:
[式中、式(II)の化合物では、R1、R3およびR10〜R15は、第1の態様において定義されている通りであり、R2は、OAcまたは第1の態様において定義されている通りであり、式(III)の化合物では、R1〜R3およびR10〜R15は、第1の態様において定義されている通りである]
を生成する工程と、
(b)式(III)の化合物を水素化して、式(I)の化合物
(c)式(IV)の化合物を、式(V)の化合物と反応させて、式(II)の化合物
[式中、式(II)の化合物では、R1、R3およびR10〜R15は、第1の態様において定義されている通りであり、R2は、OAcまたは第1の態様において定義されている通りであり、式(IV)の化合物では、R1〜R3およびR13〜R15は、第1の態様において定義されている通りであり、式(V)の化合物では、R10〜R12は、第1の態様において定義されている通りである]
を生成することをさらに含んでよい。
(d)式(VI)の化合物を、式(VII)の化合物と反応させて、式(IV)の化合物
下記は、本発明の記述を理解するのに役立てることができるいくつかの定義である。これらは、一般的定義として意図されており、本発明の範囲をそれらの用語だけにいかようにも限定すべきではではなく、下記の記述のより良好な理解のために提案されるものである。
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、誘導体、溶媒和物もしくはプロドラッグ[式中、
R1は、HおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R2は、OHおよびC1〜C6アルコキシからなる群から選択され、
R3は、H、C1〜C6アルキルおよびハロからなる群から選択され、
R10〜R12は、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシおよびハロからなる群から独立に選択され、
R13は、OH、C1〜C6アルコキシ、NH2、NHMe、NHEt、N(Me)2およびN(Et)2からなる群から選択され、
R14およびR15は、H、OH、C1〜C6アルキルおよびハロからなる群から独立に選択されるか、または
R13と、R14およびR15の一方とは、一緒になって下記の構造:
式(I)の代表的な化合物は、次の通りに調製した。
2−メチルレゾルシノール(50g、1当量)、4−ヒドロキシ安息香酸(55.5g、1当量)、塩化亜鉛(120g、2.2当量)およびPOCl3(550mL)をN2下でフラスコに添加し、撹拌させた。混合物を70℃に2時間加熱し、室温に冷却し、温度を30℃未満に保ちながら、氷/水(4L)上に注いだ。水(3×500mL)で洗浄しながら固体を濾過した。次いで、湿った固体をIMS(250mL)から再結晶させ、乾燥させて、生成物を橙色固体85g(87%)として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 12.91(s,1H)、10.59(s,1H)、10.30(s,1H)、7.28(d,J=8.9Hz,2H)、7.18(d,J=7.8Hz,1H)、6.46(d,J=8.9Hz,2H)、6.24(d,J=7.8Hz,1H)、2.02(s,3H)。
(2,4−ジヒドロキシフェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)メタノン(1−1b)(47%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 11.90(bs,1H)、7.51〜7.32(m,3H)、7.09(t,J=8.5Hz,1H)、6.45〜6.33(m,2H)。
(2,4−ジヒドロキシ−3−メチルフェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)メタノン(1−1c)(41%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 12.72(s,1H)、10.76(s,1H)、10.65(s,1H)、7.43(dd,J=1.96,11.74Hz,1H)、7.33(d,J=9.00Hz,2H)、7.06(t,J=8.41Hz,1H)、6.45(d,J=9.00Hz,1H)、1.99(s,3H)。
(2,4−ジヒドロキシ−3−メチルフェニル)(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)メタノン(1−1d)(63%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 12.89(s,1H)、10.67(s,1H)、10.15(s,1H)、7.38〜7.15(m,3H)、6.52〜6.43(m,1H)、3.72(s,3H)、2.28(s,6H)。
(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)(2,4−ジヒドロキシ−3−メチルフェニル)メタノン(1−1e)(43%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 12.61(s,1H)、10.84(bs,1H)、9.70(bs,1H)、7.23〜7.10(m,2H)、6.98〜6.85(m,1H)、2.20(s,3H)。
(2,4−ジヒドロキシ−3−i−プロピルフェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)メタノン(1−1f)(18%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 12.88(bs,1H)、7.62(d,J=8.9Hz,2H)、7.31(d,J=8.4Hz,1H)、7.12(d,J=8.9Hz,2H)、6.47(d,J=8.4Hz,1H)、1.95(m,2H)、1.65(m,2H)、1.2(t,J=9.1Hz,3H)。
(2,4−ジヒドロキシ−5−エチルフェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)メタノン(1−1g)(77%)1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 7.41(d,J=1.2Hz,1H)、7.32(d,J=1.4Hz,1H)、7.22(dd,J=1.2,8.2Hz)、7.08(d,J=1.2Hz,1H)、7.00(d,J=8.1Hz,1H)、2.51(q,J=9.1Hz,2H)、1.22(t,J=9.2Hz,3H)。
(2,4−ジヒドロキシ−3−メチルフェニル)(3−4−メチレンジオキシフェニル)メタノン(1−1h)(22%)1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 12.65(br s,1H)、9.87(br s,1H)、7.38(d,J=8.2Hz,1H)、7.25(m,2H)、7.05(d,J=8.3Hz,1H)、6.43(d,J=8.2Hz,1H)、6.06(s,2H)、2.02(s,3H)。
(2,4−ジヒドロキシ−3−メチルフェニル)(4−ニトロフェニル)メタノン(1−1i)(38%)1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 12.96(br s,1H)、8.33(d,J=8.7Hz,2H)、7.97(d,J=8.8Hz,2H)、7.09(d,J=8.12Hz,1H)、6.90(d,J=8.2Hz,1H)、2.05(s,3H)。
(2,4−ジヒドロキシ−3−メチルフェニル)(4−アセトアミドフェニル)メタノン(1−1j)(38%)1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 13.21(br s,1H)、9.66(br s,1H)、7.88(d,J=8.1Hz,2H)、7.44(d,J=8.4Hz,1H)、6.56(d,J=8.2Hz,1H)、6.50(d,J=8.3Hz,2H)、6.10(s,1H)、2.09(s,3H)、2.02(s,3H)。
(2,4−ジヒドロキシ−5−エチル−3−メチルフェニル)(4−ヒドロキシフェニル)メタノン(1−1k)(42%)1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 13.55(s,1H)、11.20(br,1H)、10.90(br,1H)、7.44(d,J=8,2Hz,2H)、7.11(s,1H)、6.99(d,J=8.2Hz,2H)、3.45(q,J=7.9Hz,2H)、2.2(s,3H)、1.34(t,J=8.0Hz,3H)。
(2,4−ジヒドロキシ−3−エチルフェニル)(4−ヒドロキシフェニル)メタノン(1−1l)1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 12.2(s,1H)、7.43(d,J=8.3Hz,1H)、7.35(d,J=8.4Hz,2H)、7.11(d,J=8.2Hz,1H)、6.55(d,J=8.4Hz,2H)、2.65(m,2H)、1.04(t,J=7.8Hz,3H)。
(2,4−ジヒドロキシ−5−メチルフェニル)(4−ヒドロキシフェニル)メタノン(1−1m)1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 11.90(s,1H)、10.90〜95(br,2H)、7.40(d,J=8.3Hz,2H)、7.33(s,1H)、7.11(d,J=8.3Hz,2H)、6.33(s,1H)、2.05(s,3H)。
(2,4−ジヒドロキシ−5−フルオロフェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)メタノン(1−1n)1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 7.99(m,1H)、7.55〜7.35(m,3H)、7.05(m,1H)、6.55(s,1H)。
(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)メタノン(1−1o)1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 11.11(s,1H)、7.89(m,1H)、7.55〜45(m,2H)、7.11(s,1H)、6.5(s,1H)。
(2,4−ジヒドロキシ−3−メチルフェニル)(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)メタノン(1−1p)1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 12.91(s,1H)、11.11(br,1H)、10.65(br,1H)、7.90(s,1H)、7.55(d,J=8.2Hz,1H)、7.36(d,J=8.3Hz,1H)、7.11(d,J=8.3Hz,1H)、6.23(d,J=8.2Hz,1H) 2.05(s,3H)。
(2,4−ジヒドロキシ−5−エチル−3−メチルフェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)メタノン(1−1q)(42%)1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 13.55(s,1H)、11.20(br,1H)、10.90(br,1H)、7.55〜7.45(m,2H)、7.11(brs,1H)、7.01(s,1H)、3.45(q,J=7.9Hz,2H)、2.2(s,3H)、1.34(t,J=8.0Hz,3H)。
(2,4−ジヒドロキシ−5−エチル−3−メチルフェニル)(3−メチル−4−ヒドロキシフェニル)メタノン(1−1r)(41%)1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 9.55(s,1H)、8.20(br,1H)、7.90(br,1H)、6.65(d,J=7.1Hz,1H)、6.60(dd,J=7.1,2.1Hz,1H)、6.45(s,1H)、6.35(d,J=2.1Hz,1H)、3.15(q,J=7.9Hz,2H)、2.2(s,3H)、1.14(t,J=8.0Hz,3H)。
(2,4−ジヒドロキシ−5−エチル−3−メチルフェニル)(2−メチル−4−ヒドロキシフェニル)メタノン(1−1s)(32%)1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 9.59(s,1H)、8.60(br,1H)、7.95(br,1H)、6.68(d,J=7.1Hz,1H)、6.60(s,1H)、6.56(d,J=7.Hz,1H)、6.35(dd,J=6.9,2.1Hz,1H)、3.25(q,J=7.8Hz,2H),2.2(s,3H)、1.24(t,J=8.0Hz,3H)。
(2,4−ジヒドロキシ−5−エチル−3−メチルフェニル)(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)メタノン(1−1t)(38%)1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 10.9(s,1H)、9.16(br,1H)、7.95(br,1H)、6.78(dd J=6.9,6.2Hz,1H)、6.62(brd,J=7.1Hz,1H)、6.56(s,1H)、6.45(brd,J=6.9Hz,1H)、3.28(q,J=7.8Hz,2H)、2.2(s,3H)、1.14(t,J=8.0Hz,3H)。
(2,4−ジヒドロキシ−3−メチルフェニル)(4−ヒドロキシフェニル)メタノン(36.8g、1当量)および3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル酢酸(32g、1当量)を、無水酢酸(110mL)に撹拌しながら添加し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン(64.4g、4.5当量)を5分間かけて添加した。反応物を130〜140℃に18時間加熱し、次いで、室温に冷却し、水(750mL)上に注いだ。水性物(aqeous)をDCM(2×750mL)で抽出し、水(500mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、次いで、揮散させて、暗褐色粘性固体を得た。粗材料をEtOAc(200mL)で処理し、撹拌し、還流まで加熱し、冷却し、固体を濾過除去し、氷冷EtOAc(50mL)で洗浄して、淡黄色固体(66g)を得た。固体を室温で撹拌しながら2×EtOAc(100mL)で30分間処理し、濾過して、白色固体(62g、76%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.18〜7.07(m,5H)、6.93(d,J=8.3Hz,1H)、6.37(s,2H)、3.62(s,6H)、2.38(s,3H)、2.36(s,3H)、2.30(s,3H)、2.28(s,3H)。
4−(7−アセトキシ−8−メチル−2−オキソ−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2H−クロメン−4−イル)フェニルアセテート(1−2b)(61%)。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.17〜7.06(m,5H)、6.91(d,J=8.3Hz,1H)、6.34(s,2H)、3.80(s,3H)、3.65(s,6H)、2.38(s,3H)、2.36(s,3H)、2.30(s,3H)。
3−(4−アセトキシ−3,5−ジ−tert−ブチルフェニル)−4−(4−アセトキシフェニル)−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−7−イルアセテート(1−2c)(21%)。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.20〜7.00(m,7H)、6.94〜6.86(m,2H)、2.36(s,3H)、2.34(s,3H)、2.29(s,3H)、1.44(s,9H)、1.09(s,9H)。
4−(7−アセトキシ−8−メチル−2−オキソ−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2H−クロメン−4−イル)フェニルアセテート(1−2d)(20%)。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.18〜7.08(m,5H)、7.01(d,J=8.8Hz,1H)、6.80〜6.71(m,2H)、2.38(s,3H)、2.36(s,3H)、2.33(s,3H)。
4−(7−アセトキシ−2−オキソ−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2H−クロメン−4−イル)−2−フルオロフェニルアセテート(1−2e)(76%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 7.57〜7.29(m,4H)、7.21〜7.10(m,4H)、2.31(s,6H)。
3−(4−アセトキシ−3.5−ジメトキシフェニル)−4−(4−アセトキシ−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−2H−クロメン−7−イルアセテート(1−2f)(68%)。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.31〜7.20(m,2H)、7.17〜7.10(m,1H)、7.07〜6.98(m,2H)、6.94〜6.88(m,1H)、6.38(s,2H)、3.64(s,6H)、2.36(s,3H)、2.34(s,3H)、2.29(s,3H)。
4−(7−アセトキシ−2−オキソ−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2H−クロメン−4−イル)−2−フルオロフェニルアセテート(1−2g)(50%)。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.32〜7.22(m,2H)、7.18〜7.05(m,1H)、7.08〜6.90(m,3H)、6.33(s,2H)、3.72(s,3H)、3.69(s,6H)、2.38(s,6H)。
4−(4−アセトキシ−3−フルオロフェニル)−8−メチル−2−オキソ−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2H−クロメン−7−イルアセテート(1−2h)(49%)。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.37〜7.05(m,4H)、7.03〜6.88(m,2H)、6.81〜6.70(m,1H)、6.38(s,1H)、2.36(bs,9H)。
3−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4−(4−アセトキシ−3−フルオロフェニル)−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−7−イルアセテート(1−2i)(46%)。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.18〜6.87(m,5H)、6.39(s,2H)、3.66(s,6H)、2.38(s,3H)、2.36(s,3H)、2.33(s,3H)、2.29(s,3H)。
4−(4−アセトキシ−3−フルオロフェニル)−8−メチル−2−オキソ−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2H−クロメン−7−イルアセテート(1−2j)(49%)。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.16〜6.89(m,5H)、6.34(s,2H)、3.82(s,3H)、3.68(s,6H)、2.38(s,3H)、2.34(s,3H)、2.31(s,3H)。
3−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−7−イルアセテート(1−2k)(30%)。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.20(d,J=8.4Hz,1H)、6.92(d,J=8.4Hz,1H)、6.77(s,2H)、6.42(s,2H)、3.72(s,3H)、3.61(s,6H)、2.38(s,3H)、2.36(s,3H)、2.30(s,3H)、2.20(s,6H)。
4−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)−8−メチル−2−オキソ−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2H−クロメン−7−イルアセテート(1−2l)(34%)。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.15(d,J=8.7Hz,1H)、6.90(d,J=8.7Hz,1H)、6.76(s,2H)、6.38(s,2H)、3.80(s,3H)、3.71(s,3H)、3.66(s,6H)、2.39(s,3H)、2.37(s,3H)、2.30(s,3H)、2.20(s,6H)。
4−(4−アセトキシ−3,5−ジフルオロフェニル)−3−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−7−イルアセテート(1−2m)(30%)。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.03〜6.90(m,3H)、6.84〜6.76(m,1H)、6.47(s,2H)、3.73(s,6H)、2.39(s,3H)、2.37(s,3H)、2.34(s,3H)、2.28(s,3H)。
4−(4−アセトキシ−3,5−ジフルオロフェニル)−8−メチル−2−オキソ−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2H−クロメン−7−イルアセテート(1−2n)(22%)。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.03〜6.77(m,4H)、6.40(s,2H)、3.77(s,3H)、3.71(s,6H)、2.38(s,3H)、2.36(s,3H)、2.34(s,3H)。
3−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4−(3−フルオロ−4−アセトキシフェニル)−8−プロピル−2−オキソ−2H−クロメン−7−イルアセテート(1−2o)(34%)。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.18(d,J=8.2Hz,2H)、7.15〜09(m,2H)、6.87(d,J=8.2Hz,2H)、6.82(d,J=8.5Hz,1H)、6.36(s,2H)、3.73(s,6H)、2.75(t,J=7.6Hz,2H)、2.13(s,3H)、2.10(s,3H)、2.05(s,3H)、1.65(m,1H)、1.06(t,J=7.6Hz,3H)。
3−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4−(3−フルオロ−4−アセトキシフェニル)−6−エチル−2−オキソ−2H−クロメン−7−イルアセテート(1−2p)(34%)。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.18(s,1H)、7.16(m,1H)、7.08(s,1H)、7.04(dd,J=8.2,1.5Hz,1H)、6.95(dd,J=8.3,2.5Hz,1H)、6.35(s,2H)、3.56(s,6H)、2.56(q,J=7.6Hz,2H)、2.12(s,3H)、2.10(s,3H)、2.09(s,3H)、1.04(t,J=7.7Hz,3H)。
3−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−7−イルアセテート(1−2q)(75%)。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.20(d,J=8.3Hz,1H)、6.96(d,J=8.2Hz,1H)、6.75(d,J=8.2Hz,1H)、6.56(d,J=8.3Hz,1H)、6.51(s,1H)、6.34(s,2H)、5.96(s,1H)、5.91(s,1H)、3.58(s,6H)、2.25(s,3H)、2.20(s,3H)、1.65(s,3H)。
3−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4−(4−ニトロフェニル)−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−7−イルアセテート(1−2r)(25%)。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.25(d,J=8.6Hz,2H)、7.35(d,J=8.4Hz,2H)、6.96(m,2H)、6.34(s,2H)、3.67(s,6H)、2.25(s,3H)、2.21(s,3H)、1.89(s,3H)。
3−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4−(4−エチルアミノフェニル)−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−7−イルアセテート(1−2s)(45%)。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.51(d,J=8.2Hz,2H)、7.17(d,J=8.2Hz,1H)、7.09(d,J=8.2Hz,2H)、6.87(d,J=8.3Hz,1H)、6.43(s,2H)、3.61(s,6H)、2.42(s,3H)、2.25(s,3H)、2.12(s,3H)、1.96(s,3H)。
3−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4−(4−アセトキシフェニル)−6−エチル−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−7−イルアセテート(1−2t)(25%)。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.18(d,J=8.2Hz,2H)、6.96(s,1H)、6.87(d,J=8.3Hz,2H)、6.35(s,2H)、3.61(s,6H)、2.32(q,J=7.2Hz,2H)、2.25(s,3H)、2.21(s,3H)、2.16(s,3H)、1.95(s,3H)、1.05(t,J=7.2Hz,3H)。
3−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4−(4−アセトキシフェニル)−8−エチル−2−オキソ−2H−クロメン−7−イルアセテート(1−2u)(45%)。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.21(d,J=8.2Hz,2H)、7.10(d,J=8.4Hz,1H)、6.97(d,J=8.3Hz,2H)、6.91(d,J=8.4Hz,1H)、6.41(s,2H)、3.61(s,6H)、2.81(q,J=7.2Hz,2H)、2.25(s,3H)、2.21(s,3H)、2.18(s,3H)、1.25(t,J=7.1Hz,3H)。
3−(4−アセトキシ−3.5−ジメトキシフェニル)−4−(4−アセトキシフェニル)−6−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−7−イルアセテート(1−2v)(55%)。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.21(d,J=8.2Hz,2H)、7.18(d,J=8.2Hz,2H)、7.07(m,1H)、6.88(m,1H)、6.34(s,2H)、3.61(s,6H)、2.28(s,3H)、2.21(s,3H)、2.18(s,3H)、1.96(s,3H)。
3−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4−(4−アセトキシ−3−フルオロフェニル)−5−フルオロ−2−オキソ−2H−クロメン−7−イルアセテート(1−2w)(15%)。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.07〜7.02(m,2H)、6.96〜86(m,1H)、6.58(s,1H)、6.50(s,1H)、6.36(s,2H)、3.61(s,6H)、2.23(s,3H)、2.21(s,3H)、2.18(s,3H)。
3−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4−(4−アセトキシフェニル)−6−クロロ−2−オキソ−2H−クロメン−7−イルアセテート(1−2x)(45%)。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.21(m,2H)、7.18(dd,J=1.4,1.2Hz,1H)、7.02(dd,J−1.2,8.1Hz,1H)、6.96(dd,J=1.3,8.6Hz,1H)、6.41(s,2H)、3.61(s,6H)、2.45(s,3H)、2.35(s,3H)、2.21(s,3H)。
3−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4−(4−アセトキシ−3−クロロフェニル)−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−7−イルアセテート(1−2y)(55%)。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.31(s,1H)、7.10(m,2H)、7.05〜7.01(m,2H)、6.45(s,2H)、3.66(s,6H)、2.35(s,3H)、2.21(s,3H)、2.18(s,3H)。
3−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4−(4−アセトキシ−3−フルオロフェニル)−6−エチル−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−7−イルアセテート(1−2z)(35%)。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.07〜7.02(m,2H)、6.96〜88(m,1H)、6.86(s,1H)、6.35(s,2H)、3.61(s,6H)、2.32(q,J=7.2Hz,2H)、2.25(s,3H)、2.21(s,3H)、2.16(s,3H)、1.95(s,3H)、1.05(t,J=7.2Hz,3H)。
3−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4−(4−アセトキシ−3−メチルフェニル)−6−エチル−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−7−イルアセテート(1−2aa)(38%)。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 6.68(d,J=7.5Hz,1H)、6.65(dd,J=7.1,2.1Hz,1H)、6.45(s,1H)、6.35(d,J=2.1Hz,1H)、5.98(s,2H)、3.61(s,6H)、2.38(q,J=7.2Hz,2H)、2.26(s,3H)、2.18(s,3H)、2.16(s,3H)、1.95(s,3H)、1.05(t,J=7.2Hz,3H)。
3−(4−アセトキシ−3,5−ジメチルフェニル)−4−(4−アセトキシ−3−メチルフェニル)−6−エチル−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−7−イルアセテート(1−2bb)(38%)。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 6.68(d,J=7.5Hz,1H)、6.65(dd,J=7.1,2.1Hz,1H)、6.45(s,1H)、6.35(d,J=2.1Hz,1H)、6.23(s,2H)、2.31(q,J=7.2Hz,2H)、2.23(s,3H)、2.15(s,3H)、2.14(s,3H)、2.11(s,6H)、1.98(s,3H)、1.15(t,J=7.2Hz,3H)。
3−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4−(4−アセトキシ−2−メチルフェニル)−6−エチル−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−7−イルアセテート(1−2cc)(36%)。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 6.68(d,J=7.1Hz,1H)、6.60(s,1H)、6.46(d,J=7.Hz,1H)、6.30(dd,J=6.9,2.1Hz,1H)、5.92(s,2H)、3.65(s,6H)、2.33(q,J=7.2Hz,2H)、2.2(s,3H)、2.18(s,3H)、2.16(s,3H)、1.95(s,3H)、1.15(t,J=7.2Hz,3H)。
3−(4−アセトキシ−3.5−ジメチルフェニル)−4−(4−アセトキシ−2−フルオロフェニル)−6−エチル−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−7−イルアセテート(1−2dd)(38%)。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 6.88(dd J=6.9,6.5Hz,1H)、6.66(brd,J=7.0Hz,1H)、6.56(s,1H)、6.45(brd,J=6.5Hz,1H)、2.31(q,J=7.2Hz,2H)、2.29(s,3H)、2.18(s,3H)、2.14(s,3H)、2.12(s,6H)、1.95(s,3H)、1.17(t,J=7.2Hz,3H)。
3−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4−(4−アセトキシフェニル)−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−7−イルアセテート(24g、1当量)およびTHF(1500mL)をN2下でフラスコに添加し、5℃に冷却した。THF中のボラン硫化ジメチル錯体2M(400ml、18当量)を10分間かけて添加した。溶液をこの温度で2時間撹拌し、次いで、40℃に終夜加熱した。混合物を15℃未満で2M HCl(2000mL)上に注ぎ、次いで、EtOAc(2×1000mL)で抽出した。合わせた有機物を、水(2×1000mL)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、次いで、揮散乾固させて、粗製物(1−3a)を粘性黄色固体として得た。材料を、ヘプタン〜ヘプタン/EtOAc 3:2で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を揮散除去して、表題化合物(9.5g、53%)を橙色固体として得た。1H NMR(300MHz,アセトン−d6)δ 8.39(bs,2H)、7.14(s,1H)、6.98(d,J=8.6Hz,2H)、6.82(d,J=8.6Hz,2H)、6.54(d,J=7.9Hz,1H)、6.40(d,J=7.9Hz,1H)、6.35(s,2H)、5.07(s,2H)、3.61(s,6H)、2.12(s,3H)。
4−(4−ヒドロキシフェニル)−8−メチル−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2H−クロメン−7−オール(1−3b)(47%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 8.38(bs,2H)、6.98(d,J=8.8Hz,2H)、6.81(d,J=8.8Hz,2H)、6.53(d,J=7.9Hz,1H)、6.43〜6.35(m,3H)、5.08(s,2H)、3.66(s,3H)、3.61(s,6H)、2.22(s,3H)。
3−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−ヒドロキシフェニル)−8−メチル−2H−クロメン−7−オール(1−3c)(36%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 8.36〜8.29(m,2H)、7.50〜7.42(m,1H)、6.94〜6.77(m,5H)、6.52(d,J=7.9Hz,1H)、6.39(d,J=7.9Hz,1H)、5.97(s,1H)、5.09(s,2H)、2.13(s,3H)、1.51(s,9H)、1.30(s,9H)。
4−(4−ヒドロキシフェニル)−8−メチル−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2H−クロメン−7−オール(1−3d)(41%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 8.52(bs,1H)、8.50(bs,1H)、6.98(d,J=8.3Hz,2H)、6.90〜6.80(m,4H)、6.54(d,J=7.9Hz,1H)、6.47(d,J=7.9Hz,1H)、5.05(s,2H)、2.12(s,3H)。
4−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2H−クロメン−7−オール(1−3e)(34%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 8.80(bs,1H)、8.66(bs,1H)、7.05〜6.77(m,5H)、6.74〜6.66(m,1H)、6.45〜6.34(m,2H)、5.03(s,2H)。
4−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−2H−クロメン−7−オール(1−3f)(44%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 8.72(bs,1H)、8.57(bs,1H)、7.20(bs,1H)、7.06〜6.96(m,1H)、6.91〜6.80(m,2H)、6.81〜6.75(m,1H)、6.45〜6.37(m,4H)、5.08(s,2H)、3.63(s,6H)。
4−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2H−クロメン−7−オール(1−3g)(48%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 8.74(bs,1H)、8.59(bs,1H)、7.04〜6.80(m,3H)、6.84〜6.82(m,1H)、6.48〜6.37(m,4H)、5.08(s,2H)、3.70(s,3H)、3.62(s,6H)。
4−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−8−メチル−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2H−クロメン−7−オール(1−3h)(48%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 8.80(bs,1H)、8.57(bs,1H)、7.04〜6.75(m,5H)、6.54(d,J=8.2Hz,1H)、6.43(d,J=8.2Hz,1H)、5.06(s,2H)、2.12(s,3H)。
4−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−メチル−2H−クロメン−7−オール(1−3i)(53%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 8.66(bs,1H)、8.37(bs,1H)、7.19(bs,1H)、7.06〜6.76(m,3H)、6.53(d,J=8.5Hz,1H)、6.45〜6.35(m,3H)、5.07(s,2H)、3.63(s,6H)、2.17(s,3H)。
4−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−8−メチル−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2H−クロメン−7−オール(1−3j)(49%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 8.68(bs,1H)、8.49(bs,1H)、7.04〜6.77(m,3H)、6.53(d,J=8.5Hz,1H)、6.48〜6.36(m,3H)、5.07(s,2H)、3.68(s,3H)、3.65(s,6H)、2.13(s,3H)。
3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)−8−メチル−2H−クロメン−7−オール(1−3k)(22%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 8.37(bs,1H)、7.21(bs,1H)、6.32(s,2H)、6.49〜6.34(m,4H)、5.08(s,2H)、3.71(s,3H)、3.60(s,6H)、2.22(s,6H)、2.13(s,3H)。
4−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)−8−メチル−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2H−クロメン−7−オール(1−3l)(15%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 8.41(bs,1H)、6.81(s,2H)、6.49〜6.36(m,4H)、5.08(s,2H)、3.73(s,3H)、3.66(s,3H)、3.61(s,6H)、2.22(s,6H)、2.12(s,3H)。
4−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−メチル−2H−クロメン−7−オール(1−3m)(47%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 6.86〜6.74(m,2H)、6.47〜6.36(m,4H)、5.10(s,2H)、3.66(s,6H)、2.13(s,3H)。
4−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−8−メチル−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2H−クロメン−7−オール(1−3n)(55%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 6.86〜6.75(m,2H)、6.49〜6.37(m,4H)、5.12(s,2H)、3.66(s,9H)、2.14(s,3H)。
4−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−8−プロピル−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−2H−クロメン−7−オール(1−3o)(36%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 8.72(s,1H)、8.12(s,1H)、7.05(s,1H)、7.01(m,1H)、6.95〜78(m,2H)、6.48(d,J=8.1Hz,2H)、6.45(d,J=8.1Hz,2H)、6.41(s,2H)、5.02(s,2H)、3.71(s,6H)、2.65(m,1H)、1.65(m,1H)、1.06(t,J=7.1Hz,3H)。
4−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−6−エチル−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−2H−クロメン−7−オール(1−3p)(54%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 8.54(s,1H)、8.05(s,1H)、7.29(s,1H)、7.05(m,1H)、6.78(m,1H)、6.66(s,1H)、6.45(s,1H)、6.34(s,2H)、5.04(s,2H)、3.65(s,6H)、2.45(m,2H)、1.06(t,J=7.1Hz,3H)。
3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−8−メチル−2H−クロメン−7−オール(1−3q)(54%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 8.23(s,1H)、7.31(s,1H)、6.82(d,J=8.01Hz,1H)、6.66(d,J=8.1Hz,1H)、6.61(s,1H)、6.50(d,J=8.2Hz,1H)、6.42(s,2H)、6.40(d,J=8.2Hz,1H)、6.04(s,2H)、5.11(s,2H)、3.57(s,6H)、1.78(s,3H)。
3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4−(4−ニトロフェニル)−8−メチル−−2H−クロメン−7−オール(1−3r)(24%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 8.23(s,1H)、8.23(d,J=8.6Hz,2H)、7.45(d,J=8.4Hz,2H)、7.25(s,1H)、6.38(s,2H)、6.32(s,2H)、5.04(s,2H)、3.56(s,6H)、2.01(s,3H)。
3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4−(4−エチルアミノフェニル)−8−メチル−2H−クロメン−7−オール(1−3s)(21%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 8.23(s,1H)、7.22(d,J=8.2Hz,1H)、6.97(d,J=8.2Hz,2H)、6.66(d,J=8.3Hz,2H)、6.34(d,J=8.2Hz,1H)、6.34(s,2H)、5.04(s,2H)、3.45(s,6H)、3.05(m,2H)、1.06(t,J=7.6Hz,3H)。
4−(4−ヒドロキシフェニル)−6−エチル−8−メチル−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−2H−クロメン−7−オール(1−3t)(31%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 8.67(s,H)、7.45(s,1H)、7.05(d,J=8.3Hz,2H)、6.98(d,J=8.3Hz,2H)、6.65(s,1H)、6.45(s,2H)、5.08(s,2H)、3.56(s,6H)、2.55(m,2H)、2.05(s,3H)、1.07(t,J=7.2Hz,3H)。
4−(4−ヒドロキシフェニル)−8−エチル−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−2H−クロメン−7−オール(1−3u)(61%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 8.34(s,1H)、8.11(s,1H)、7.26(s,1H)、7.01(m,2H)、6.76(m,2H)、6.56(d,J=8.1Hz,1H)、6.50(d,J=8.2Hz,1H)、6.45(s,2H)、5.10(s,2H)、3.47(s,6H)、2.65(m,2H)、1,06(t,J=7.5Hz,3H)。
4−(4−ヒドロキシフェニル)−6−メチル−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−2H−クロメン−7−オール(1−3v)(68%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 8.88(s,1H)、8.23(s,1H)、7.33(d,J=3Hz,1H)、7.05(m,2H)、6.78(m,2H)、6.65(s,1H)、6.34(s,2H)、5.11(s,2H)、3.56(s,6H)、2.07(s,3H)。
4−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−フルオロ−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−2H−クロメン−7−オール(1−3w)(21%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 8.12(s,1H)、7.23(s,1H)、6.88〜76(m,3H)、6.50(s,1H)、6.45(s,2H)、6.05(d,J=8.2Hz,1H)、4.89(s,2H)、3.56(s,6H)。
6−クロロ−4−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−ヒドロキシ−3,5−トリメトキシフェニル)−2H−クロメン−7−オール(1−3x)(21%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 7.32(m,1H)、7.16〜09(m,2H)、6.94(s,1H)、6.59(s,1H)、6.39(s,2H)、5.10(s,2H)、3.65(s,6H)。
4−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−メチル−2H−クロメン−7−オール(1−3y)(41%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 7.11(d,J=1.6Hz,1H)、6.96(d,J=8.1Hz,1H)、6.88(dd,J=1.2,8.2Hz,1H)、6.55(d,J=8.2Hz,1H)、6.45(d,J=8.1Hz,1H)、6.42(s,2H)、5.11(s,2H)、3.65(s,6H)、2.05(s,3H)。
4−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−6−エチル−8−メチル−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−2H−クロメン−7−オール(1−3z)(41%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 8.77(s,1H)、7.49(s,1H)、7.15(m,2H)、6.98(brs,1H)、6.65(s,1H)、6.45(s,2H)、5.08(s,2H)、3.56(s,6H)、2.55(m,2H)、2.05(s,3H)、1.07(t,J=7.2Hz,3H)。
4−(3−メチル−4−ヒドロキシフェニル)−6−エチル−8−メチル−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−2H−クロメン−7−オール(1−3aa)(38%)。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.22(br,2H)、7.66(s,1H)、6.62(d,J=7.1Hz,1H)、6.55(dd,J=7.1,2.3Hz,1H)、6.41(s,1H)、6.38(d,J=2.5Hz,1H)、5.95(s,2H)、3.51(s,6H)、2.32(q,J=7.2Hz,2H)、2.21(s,3H)、2.18(s,3H)、2.14(s,3H)、1.92(s,3H)、1.05(t,J=7.2Hz,3H)。
4−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−6−エチル−8−メチル−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−2H−クロメン−7−オール(1−3bb)(38%)。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 6.68(d,J=7.5Hz,1H)、6.65(dd,J=7.1,2.1Hz,1H)、6.45(s,1H)、6.35(d,J=2.1Hz,1H)、6.23(s,2H)、2.31(q,J=7.2Hz,2H)、2.23(s,3H)、2.15(s,3H)、2.14(s,3H)、2.11(s,6H)、1.98(s,3H)、1.15(t,J=7.2Hz,3H)。
3−(4−アセトキシ−3.5−ジメチルフェニル)−4−(4−アセトキシ−3−メチルフェニル)−6−エチル−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−7−イルアセテート(1−3cc)(36%)。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 6.68(d,J=7.1Hz,1H)、6.60(s,1H)、6.46(d,J=7Hz,1H)、6.30(dd,J=6.9,2.1Hz,1H)、5.92(s,2H)、3.65(s,6H)、2.33(q,J=7.2Hz,2H)、2.2(s,3H)、2.18(s,3H)、2.16(s,3H)、1.95(s,3H)、1.15(t,J=7.2Hz,3H)。
3−(4−アセトキシ−3,5−ジメチルフェニル)−4−(4−アセトキシ−2−フルオロフェニル)−6−エチル−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−7−イルアセテート(1−3dd)(38%)。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 9.08(br 1H)、8.65(s,1H)、8.22(br 1H)、6.81(dd J=6.6,6.3Hz,1H)、6.62(brd,J=7.0Hz,1H)、6.46(s,1H)、6.35(brd,J=6.5Hz,1H)、2.31(q,J=7.2Hz,2H)、2.29(s,3H)、2.18(s,3H)、2.14(s,3H)、2.12(s,6H)、1.95(s,3H)、1.17(t,J=7.2Hz,3H)。
3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4−(4−ヒドロキシフェニル)−8−メチル−2H−クロメン−7−オール(4.8g、1当量)、IMS(500mL)およびPd/C10%338型ペースト(3.0g)を、水素化装置に添加して、H2 2.5バールで満たした。反応物を40℃で終夜放置すると、完全変換を示した。触媒を濾過除去し、濾液を揮散乾固させた。3つの等しいバッチをブレンドし、乾燥させて、化合物2 12.6g(88%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(300MHz,アセトン−d6)δ 6.65〜6.51(m,5H)、6.40(d,J=7.9Hz.1H)、6.04(s,2H)、4.44〜4.35(m,1H)、4.25〜4.15(m,2H)、3.64(s,6H)、3.46〜3.37(m,1H)、2.15(s,3H)。
4−(4−ヒドロキシフェニル)−8−メチル−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)クロマン−7−オール(化合物1)(1−4b)(99%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 6.63〜6.49(m,5H)、6.36(d,J=7.9Hz,1H)、6.04(s,2H)、4.46〜4.36(m,1H)、4.25〜4.17(m,2H)、3.68(s,3H)、3.63(s,6H)、3.49〜3.40(m,1H)、2.15(s,3H)。
3−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−ヒドロキシフェニル)−8−メチルクロマン−7−オール(化合物3)(1−4c)(33%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 8.10(bs 1H)、8.05(bs,1H) 7.28〜7.20(m,1H)、6.63〜6.52(m,3H)、6.43〜6.36(m,2H)、6.04(s,2H)、4.47〜4.35(m,1H)、4.24〜4.09(m,2H)、3.64(s,6H)、3.78〜3.66(m,1H)、2.15(s,3H)、1.45(s,9H)、1.32(s,9H)。
4−(4−ヒドロキシフェニル)−8−メチル−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)クロマン−7−オール(化合物4)(1−4d)(95%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 6.67〜6.52(m,7H)、6.42(d,J=7.8Hz,1H)、4.48〜4.40(m,1H)、4.35〜4.26(m,2H)、3.64〜3.55(m,1H)、2.15(s,3H)。
4−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)クロマン−7−オール(化合物5)(1−4e)(50%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 6.84〜6.65(m,4H)、6.49〜6.30(m,4H)、4.48〜4.18(m,3H)、3.67〜3.56(m,1H)。
4−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)クロマン−7−オール(化合物6)(1−4f)(39%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 6.80〜6.74(m,2H)、6.44〜6.32(m,4H)、6.08(s,2H)、4.41〜4.33(m,1H)、4.24〜4.12(m,2H)、3.66(s,6H)、3.52〜3.38(m,1H)。
4−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)クロマン−7−オール(化合物7)(1−4g)(22%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 6.80〜6.72(m,2H)、6.48〜6.33(m,4H)、6.11(s,2H)、4.44〜4.35(m,1H)、4.25〜4.14(m,2H)、3.70(s,3H)、3.64(s,6H)、3.52〜3.45(m,1H)。
4−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−8−メチル−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)クロマン−7−オール(化合物8)(1−4h)(50%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 6.81〜6.65(m,3H)、6.60(d,J=8.6Hz,1H)、6.49〜6.40(m,2H)、6.39〜6.30(m,1H)、4.50〜4.42(m,1H)、4.38〜4.30(m,2H)、3.66〜3.55(m,1H)、2.16(s,3H)。
4−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−メチルクロマン−7−オール(化合物9)(1−4i)(60%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 6.78〜6.70(m,1H)、6.60(d,J=8.2Hz,1H)、6.46〜6.32(m,3H)、6.07(s,2H)、4.45〜4.35(m,1H)、4.28〜4.17(m,2H)、3.65(s,6H)、3.49〜3.41(m,1H)、2.20(s,3H)。
4−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−8−メチル−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)クロマン−7−オール(化合物10)(1−4j)(44%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 6.80〜6.71(m,1H)、6.60(d,J=8.2Hz,1H)、6.46〜6.32(m,4H)、6.10(s,2H)、4.48〜4.38(m,1H)、4.31〜4.22(m,2H)、3.69(s,3H)、3.65(s,6H)、3.53〜3.41(m,1H)、2.17(s,3H)。
3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−4−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)−8−メチルクロマン−7−オール(化合物11)(1−4k)(83%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 6.52(d,J=8.5Hz,1H)、6.33(d,J=8.5Hz,1H)、6.25(s,2H)、5.91(s,2H)、4.34〜4.24(m,1H)、4.18〜4.05(m,2H)、3.57(s,3H)、3.50(s,6H)、3.48〜3.33(m,1H)、2.05(s,3H)、2.03(s,6H)。
4−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)−8−メチル−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)クロマン−7−オール(化合物12)(1−4l)(99%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 6.58(d,J=8.8Hz,1H)、6.42(d,J=8.8Hz,1H)、6.33(s,2H)、6.05(s,2H)、4.52〜4.37(m,1H)、4.25〜4.12(m,2H)、3.68(s,3H)、3.65(s,3H)、3.11(s,6H)、3.50〜3.39(m,1H)、2.15(s,3H)、2.07(s,6H)。
4−(2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−メチルクロマン−7−オール(化合物13)(1−4m)(60%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 6.73〜6.68(m,1H)、6.64〜6.57(m,1H)、6.55〜6.49(m,1H)、6.42(d,J=9.6Hz,1H)、6.08(s,2H)、4.59〜4.55(m,1H)、4.46〜4.36(m,1H)、4.25〜4.21(m,1H)、3.63(s,6H)、3.53〜3.47(m,1H)、2.14(s,3H)。
4−(2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−8−メチル−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)クロマン−7−オール(化合物14)(1−4n)(66%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 6.74〜6.68(m,1H)、6.60(d,J=9.5Hz,1H)、6.55〜6.47(m,1H)、6.44(d,J=9.5Hz,1H)、6.13(s,2H)、4.61〜4.57(m,1H)、4.48〜4.36(m,1H)、4.29〜4.22(m,1H)、3.67(s,3H)、3.64(s,6H)、3.58〜3.48(m,1H)、2.14(s,3H)。
4−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−プロピルクロマン−7−オール(化合物16)(1−4o)(80%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 6.76(m,1H)、6.65(d,J=8.1Hz,1H)、6.45〜33(m,3H)、6.05(s,2H)、4.44(m,1H)、4.27(m,1H)、3.56(s,6H)、3.45(m,1H)、2.65(m,2H)、1.67(m,2H)、1.07(t,J=7.1Hz,3H)。
4−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−6−エチルクロマン−7−オール(化合物18)(1−4p)(80%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 6.76(m,1H)、6.66(s,1H)、6.56〜38(m,3H)、6.05(s,2H)、4.45(m,1H)、4.12(m,1H)、3.55(s,6H)、3.45(m,1H)、2.51(m,2H)、1.05(t,J=7.1Hz,3H)。
4−(3.4−メチレンジオキシフェニル)−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−メチルクロマン−7−オール(化合物32)(1−4q)(80%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 8.08(s,1H)、7.01(s,1H)、6.71(m,2H)、6.55(d,J=8.2Hz,1H)、6.23(d,J=8.1Hz,2H)、6.06(s,2H)、4.47(m,1H)、4.18(m,1H)、3.65(s,6H)、3.46(m,1H)、2.05(s,3H)。
4−(4−アミノフェニル)−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−メチルクロマン−7−オール(化合物21)(1−4r)(70%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 6.67(m,1H)、6.45〜33(m,5H)、6.09(s,2H)、4.47(m,1H)、4.13(m,1H)、3.64(s,6H)、3.35(m,1H)、2.06(s,3H)。
4−(4−エチルアミノフェニル)−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−メチルクロマン−7−オール(化合物22)(1−4s)(78%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 6.65(m,1H)、6.51〜39(m,5H)、6.01(s,2H)、4.65(m,1H)、4.45(m,1H)、4.40(m,1H)、3.65(s,6H)、3.45(m,1H)、3.11(m,2H)、2.06(s,3H)、1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
4−(4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−6−エチル−8−メチルクロマン−7−オール(化合物33)(1−4t)(80%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 6.75(m,1H)、6.61(s,1H)、6.45(m,3H)、6.01(s,2H)、4.45(m,1H)、4.23(m,2H)、3.65(s,6H)、3.45(m,1H)、2.55(m,2H)、2.01(s,3H)、1.07(t,J=7.1Hz,3H)。
4−(4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−エチルクロマン−7−オール(化合物34)(1−4u)(86%)。1H NMR(300MHz,アセトン−db) δ 6.72(m,1H)、6.56(d,J=8.2Hz,1H)、6.50〜33(m,4H)、6.01(s,2H)、4.51(m,1H)、4.32(m,2H)、3.65(s,6H)、3.45(m,1H)、2.65(m,2H)、1.06(t,J=7.1Hz,3H)。
4−.(4−.ヒドロキシフェニル)−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−6−メチルクロマン−7−オール(化合物35)(1−4v)(96%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 6.67(m,1H)、6.56(s,1H)、6.45〜32(m,4H)、6.01(s,2H)、4.45(m,1H)、4.32(m,2H)、3.67(s,6H)、3.45(m,1H)、2.06(s,3H)。
4−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−5−フルオロクロマン−7−オール(化合物19)(1−4w)(66%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 6.67(m,1H)、6.45(m,2H)、6.25(m,1H)、6.18(m,1H)、6.01(s,2H)、4.50(m,1H)、4.35(m,1H)、4.27(m,1H),3.67(s,6H)、3.45(m,1H)。
4−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−6−クロロクロマン−7−オール(化合物20)(1−4x)(56%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 8.16(s,1H)、7.89(s,1H)、7.21(s,1H)、6.96(s,1H)、6.75(m,1H)、6.60(s,1H)、6.45(m,1H)、6.01(s,2H),4.45(m,1H)、4.30(m,2H)、3.67(s,6H)、3.45(m,1H)。
4−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−メチルクロマン−7−オール(化合物24)(1−4y)(66%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 8.1(s,1H)、7.6(s,1H)、7.0(s,1H)、6.65〜50(m,4H)、6.42(d,J=8.2Hz,1H)、6.01(s,2H)、4.41(m,1H)、4.35(m,2H)、3.64(s,6H)、3.46(m,1H)。
4−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−6−エチル−8−メチルクロマン−7−オール(化合物36)(1−4z)(80%)。1H NMR(300MHz,アセトン−d6) δ 6.75(m,1H)、6.61(s,1H)、6.45(m,3H)、6.01(s,2H)、4.45(m,1H)、4.23(m,2H)、3.65(s,6H)、3.45(m,1H)、2.55(m,2H)、2.01(s,3H)、1.07(t,J=7.1Hz,3H)。
4−(3−メチル−4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−6−エチル−8−メチルクロマン−7−オール(化合物37)(1−4aa)(88%)。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.22(br,2H)、7.66(s,1H)、6.62(d,J=7.1Hz,1H)、6.55(dd,J=7.1,2.3Hz,1H)、6.41(s,1H)、6.38(d,J=2.5Hz,1H)、5.95(s,2H)、4.48(m,1H)、4.21(m,2H)、3.61(s,6H)、3.45(m,1H)、2.55(m,2H)、2.01(s,3H)、1.07(t,J=7.1Hz,3H)。
4−(3−メチル−4−ヒドロキシフェニル)−6−エチル−8−メチル−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−2H−クロメン−7−オール(化合物38)(1−4bb)(80%)。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 6.68(d,J=7.5Hz,1H)、6.65(dd,J=7.1,2.1Hz,1H)、6.45(s,1H)、6.35(d,J=2.1Hz,1H)、6.23(s,2H)、4.45(m,1H)、4.23(m,2H)、3.45(m,1H)、2.55(m,2H)、2.15(s,6H)、2.01(s,3H)、1.02(t,J=7.1Hz,3H)。
4−(2−メチル−4−ヒドロキシフェニル)−6−エチル−8−メチル−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−2H−クロメン−7−オール(化合物39)(1−4cc)(76%)。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 6.68(d,J=7.1Hz,1H)、6.60(s,1H)、6.46(d,J=7Hz,1H)、6.30(dd,J=6.9,2.1Hz,1H)、5.92(s,2H)、4.42(m,1H)、4.31(m,2H)、3.65(s,6H)、3.41(m,1H)、2.51(m,2H)、2.11(s,3H)、1.01(t,J=7.1Hz,3H)。
4−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−6−エチル−8−メチル−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−2H−クロメン−7−オール(化合物40)(1−4dd)(70%)。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 9.1(br 1H)、8.75(s,1H)、7.22(br 1H)、6.85(dd J=6.6,6.1Hz,1H)、6.58(brd,J=7.3Hz,1H)、6.42(s,1H)、6.25(brd,J=6.1Hz,1H)、4.35(m,1H)、4.13(m,2H)、3.35(m,1H)、2.45(m,2H)、2.18(s,6H)、2.11(s,3H)、1.05(t,J=7.1Hz,3H)。
化合物2(ラセミ形態ならびに精製したユートマーおよびジストマー)の抗がん活性は、腫瘍生検から確立された2つの多形膠芽腫患者由来の外植片中、XenTechにより、詳述されている方法論に準拠して査定した。初代細胞培養物は、移植し解離したODA14−RAVおよびGBM14−CHA異種移植片から取得した。細胞を、37℃の水浴中で急速に解凍した。細胞の1つのバイアル(細胞約1000万個)を、完全成長培地10mL(8%のウシ胎仔血清、ペニシリンGナトリウム100μg/ml、硫酸ストレプトマイシン100μg/mlを補充したF12/DMEM)中に希釈した。150×gで5分間の遠心分離後、細胞ペレットを完全成長培地に再懸濁し、75cm2の細胞培養フラスコ中、少なくとも140,000細胞/cm2の密度で平板培養した。細胞を、5%CO2の加湿雰囲気中、37℃で少なくとも1週間維持した。次いで、細胞を収穫し、細胞毒性アッセイのために2.5×103細胞/ウェルの密度で96ウェルプレート中に播種した。細胞を37℃で48時間インキュベートした後、試験化合物を添加した。試験化合物を所望の最終濃度で添加し、72時間さらにインキュベートした。
GFP標識OCSC2およびmCherry標識OCC2細胞は、細胞に蛍光タンパク質を発現しているレンチウイルスを感染させることによって確立した(Craveiroら、2013)。GFP+OCSC2およびmCherry+OCC2の共培養物を、化合物2 1μg/mlで48時間処理し、もう72時間回復させた。蛍光顕微鏡法によって蛍光を決定した。化合物2は、GFP標識OCSC2幹細胞数を著しく低減させ、mCherry標識OCC2細胞を集めて培養表面を持ち上げさせた(図8参照)。これらのデータは、化合物2が、卵巣がん幹細胞および卵巣がん体細胞両方の増殖を中断させることを示している。
Craveiro, V. , Yang-Hartwich, Y., Holmberg, J. C , Sumi, N. J. , P!zzonia, J. , Grffin, B.,
Gill. , S. K. , Siiasi, D-A. , Azodi, M. , Rutherford, T. , Alvero, A, B. , or, G. (2013). "Phenotypic modifications in ovarian cancer stem cells following Paciitaxel treatment" Cancer Medicine, 2(6), 751 -762.
Alvero A . B., Chen R, Fu H . H, Montagna M.. Schwartz P. E., Rutherford T., Silasi D. A., Steffensen K. D., Waldstrom M. , Visintin !., Mor G. (2009) "Molecular phenotyping of human ovarian cancer stem cells unravels the mechanisms for repair and chemoresistance" Cell Cycle. 2009 Jan 1 ;8(1 ): 158-66.
化合物2、6、9、13の薬物動態挙動の研究を実施した。結果は、化合物が送達されて、有効性の薬学的領域が提案されている血漿濃度を達成できることを実証するものであった。
先述したU87側腹モデルを使用して、化合物9のユートマー100mg/kgの毎日の坐剤送達は、強い抗腫瘍効果を引き出した。結果を図11に示す。複数の比較のためのシダックの補正を伴う二元ANOVAは、治療開始後わずか7日までに腫瘍サイズが有意に小さくなり、これが12日目まで継続することを示した(最終時点を査定した)。腫瘍成長速度も化合物9のユートマーによって有意に低減した。終点における腫瘍重量は、化合物9のユートマーにより、Captisol(登録商標)対照と比較して有意に低減した(対応のないt検定、P=0.0036)。処置群および対照群における最終マウス重量は有意に異なってはいなかったが、元は7匹であった処置群のうち3匹のマウスが死亡した(死亡したすべての動物は、動物重量範囲の下位四分位内であった)。これらのマウスは、腫瘍成長の有意な低減も示したが、一貫性を保つために、これらの動物からのデータを、提示されているすべてのデータからおよび統計的分析から除去した。これまでの投薬スケジュールと同様に、毒性の明白な臨床兆候(すなわち、立毛、病的状態、下痢)は見られなかった。死因を同定するために病理組織学的分析が進行中である。血球数は正常であった。
化合物2のin vivo有効性を査定するために使用される卵巣がん動物モデルは、無胸腺マウスへの7×106 mCherry−CD44+卵巣がん幹細胞の腹腔内注射からなる。このモデルにおいて、腫瘍形成は、ヒト卵巣がんの形態学を複製して、CD44+およびCD44−OCCの両方を含む播種性腫瘍を生じさせ、注射されたがん幹細胞が異種腫瘍を形成できることを裏付けている。このげっ歯類モデルにおいて、腫瘍進行は、腫瘍が、卵巣、腸間膜、腹膜、横隔膜、肝臓、膵臓および脾臓において見られる、播種性癌腫症を特徴とする。このモデルは、卵巣がんの臨床プロファイルも模倣しており、パクリタキセルまたはシスプラチンへの部分奏効、続いて、再発および元の療法に対する抵抗性を特徴とする。腫瘍進行は、Bruker蛍光/X線イメージングシステムVivo FXシステム(Bruker Corp.、Billerica、MA)を使用する寿命イメージングによってモニターする(Craveiroら、2013)。
Craveiro, V. , Yang-Hartwich, Y. , Holmberg, J. C , Suml, N. J. , Pizzonia, J. , Grffin, EL, Gill. , S. K., Siiasi, D-A. , Azodi, M. , Rutherford, T., Alvero, A, B., Mor, G. (2013). "Phenotypic modifications in ovarian cancer stem cells following Paclitaxel treatment' Cancer Medicine. 2(6), 751 -762.
Claims (59)
- 一般式(I)
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、誘導体、溶媒和物もしくはプロドラッグ[式中、
R1は、HおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R2は、OHおよびC1〜C6アルコキシからなる群から選択され、
R3は、H、C1〜C6アルキルおよびハロからなる群から選択され、
R10〜R12は、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシおよびハロからなる群から独立に選択され、
R13は、OH、C1〜C6アルコキシ、NH2、NHMe、NHEt、N(Me)2およびN(Et)2からなる群から選択され、
R14およびR15は、H、OH、C1〜C6アルキルおよびハロからなる群から独立に選択されるか、または
R13と、R14およびR15の一方とは、下記の構造:
を形成する]。 - R1が、HおよびC1〜C3アルキルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2が、OHまたはOMeである、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R2がOHである、請求項3に記載の化合物。
- R3が、H、C1〜C3アルキルおよびハロからなる群から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、H、C1〜C3アルキル、FおよびClからなる群から選択される、請求項5に記載の化合物。
- R10が、OH、OMeおよびハロからなる群から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- R10が、OH、OMe、FおよびClからなる群から選択される、請求項7に記載の化合物。
- R10が、OH、OMeおよびFからなる群から選択される、請求項8に記載の化合物。
- R10がOHである、請求項9に記載の化合物。
- R11およびR12が、OH、OMe、C1〜C4アルキルおよびFからなる群から独立に選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R11およびR12が、OH、OMe、tert−ブチル、メチルおよびFからなる群から独立に選択される、請求項11に記載の化合物。
- R11およびR12が、OMe、tert−ブチル、メチルおよびFからなる群から独立に選択される、請求項12に記載の化合物。
- R11およびR12が、OMe、tert−ブチルおよびFからなる群から独立に選択される、請求項12に記載の化合物。
- R13が、OH、OMe、NH2、NHEtおよびN(Et)2からなる群から選択される、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
- R13がOHである、請求項15に記載の化合物。
- R14およびR15が、H、F、Clおよびメチルからなる群から独立に選択される、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、HおよびC1〜C3アルキルからなる群から選択される、請求項19に記載の化合物。
- R3が、H、C1〜C3アルキル、FおよびClからなる群から選択される、請求項19または請求項20に記載の化合物。
- R10が、OH、OMeおよびFからなる群から選択される、請求項19から21のいずれか一項に記載の化合物。
- R11が、tert−ブチル、OMe、メチルおよびFからなる群から選択される、請求項19から22のいずれか一項に記載の化合物。
- R12が、OMe、tert−ブチル、メチルおよびFからなる群から選択される、請求項19から23のいずれか一項に記載の化合物。
- R11およびR12が、OMe、tert−ブチルおよびFからなる群から独立に選択される、請求項19から22のいずれか一項に記載の化合物。
- R13が、OH、OMe、NH2、NHEtおよびNEt2からなる群から選択される、請求項19から25のいずれか一項に記載の化合物。
- R13がOHである、請求項26に記載の化合物。
- R14およびR15が、H、F、Clおよびメチルからなる群から独立に選択される、請求項19から27のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から30のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を、薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤とともに含む、医薬組成物。
- 必要とする対象におけるがんの治療のための方法であって、対象への、治療有効量の、請求項1から30のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または請求項31に記載の組成物の投与を含む、方法。
- がんが、再発したがんである、請求項32に記載の方法。
- がんが、1つまたは複数の化学療法剤に抵抗性である、請求項32または請求項33に記載の方法。
- がんが、膵臓がん、結腸直腸がん、黒色腫、前立腺がん、脳がん(小児および成人を包含する)、卵巣がん、乳がん、肺がん、肝臓がん、子宮がん、神経芽細胞腫、中皮腫、悪性腹水または腹膜がんからなる群から選択される、請求項32から34のいずれか一項に記載の方法。
- がんが卵巣がんである、請求項35に記載の方法。
- がんが脳がんである、請求項35に記載の方法。
- 脳がんがグリオーマである、請求項37に記載の方法。
- がんが前立腺がんである、請求項35に記載の方法。
- がんが神経芽細胞腫である、請求項35に記載の方法。
- がんが肝臓がんである、請求項35に記載の方法。
- 化合物が、化合物2、6、9および13からなる群から選択される、請求項36から38のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物が、化合物33または化合物36である、請求項39に記載の方法。
- 化合物が、化合物9または化合物36である、請求項40に記載の方法。
- 化合物が、化合物20または化合物33である、請求項41に記載の方法。
- がん再発のリスクがあると認められる対象における、がん再発の発生率またはリスクを低減させるための方法であって、対象への、有効量の、請求項1から30のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または請求項31に記載の組成物の投与を含む、方法。
- がん再発のリスクがあると認められる対象が、がん寛解状態にある対象である、請求項46に記載の方法。
- 対象が、卵巣がんまた脳がんから寛解している状態にある、請求項47に記載の方法。
- がん幹細胞におけるアポトーシスを誘導するため、またはその増殖を阻害するための方法であって、がん幹細胞を、有効量の、請求項1から30のいずれか一項に記載の式(I)の化合物と接触させることを含む、方法。
- がん幹細胞が、卵巣がん幹細胞または脳がん幹細胞である、請求項49に記載の方法。
- がん幹細胞によって引き起こされた対象における疾患を治療するための方法であって、対象への、治療有効量の、請求項1から30のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または請求項31に記載の組成物の投与を含む、方法。
- 疾患ががんである、請求項51に記載の方法。
- がんが転移性がんである、請求項52に記載の方法。
- 幹細胞が、卵巣がん幹細胞または脳がん幹細胞である、請求項51から53のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物が、化合物2、6、9および13からなる群から選択される、請求項46から54のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物が、化合物2または化合物9である、請求項55に記載の方法。
- 請求項1において定義されている式(I)の化合物を調製するための方法であって、
(a)式(II)の化合物を還元して、式(III)の化合物:
[式中、式(II)の化合物では、R1、R3およびR10〜R15は、請求項1において定義されている通りであり、R2は、OAcまたは請求項1において定義されている通りであり、式(III)の化合物では、R1〜R3およびR10〜R15は、請求項1において定義されている通りである]
を生成する工程と、
(b)式(III)の化合物を水素化して、式(I)の化合物
[式中、R1〜R3およびR10〜R15は、請求項1において定義されている通りである]
を生成する工程と
を含む、方法。 - 工程(a)が、式(II)の化合物をボラン試薬と反応させることによって行われる、請求項57に記載の方法。
- 工程(b)が、式(III)の化合物を、不均一金属触媒と、水素雰囲気下で反応させることによって行われる、請求項57または請求項58に記載の方法。
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