JP2022509047A - Ｙａｐ－ｔｅａｄ結合を阻害する化合物、およびそれを有効成分として含有する癌の予防または治療用医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ＹＡＰ（Yes associated protein）－ＴＥＡＤ（transcriptional enhancer associate domain）結合を阻害する化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩、およびそれを有効成分として含有する組成物に関し、本発明に係る化合物は、癌の発生過程で核心的な役割をするヒッポ経路においてＹＡＰ－ＴＥＡＤ結合を直接的に阻害することができる阻害剤として作用することができる。
Description
本発明は、ＹＡＰ（Yes associated protein）－ＴＥＡＤ（transcriptional enhancer associate domain）結合を阻害する化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩、およびそれを有効成分として含有する、癌の予防または治療用医薬組成物に関する。
現在まで開発された最新の抗癌剤らは、通常、癌細胞の発生および成長に重要に関与するタンパク質の機能を選択的に阻害する物質を主要成分として開発されてきた。例えば、癌細胞の成長において非常に重要な役割をする多数のチロシンキナーゼ受容体（ＲＴＫ、receptor tyrosine kinase）の中でも、ＥＧＦＲ（epidermal growth factor receptor）やＶＧＦＲ（vascular endothelial growth factor）などに対する阻害剤の開発は、非常に励みになる臨床結果につながっている。それにもかかわらず、癌細胞の発生と成長には依然として多くの信号伝逹体系が関与しており、この中には、未だに阻害剤の開発に成功していない場合が多い。このようなまだ開発されていない、細胞信号伝達体系を調節可能な新規な阻害剤が開発される場合、現在までの抗癌剤では治療が不可能であった患者への治療効果の改善が期待される。
癌細胞の発生、成長において非常に重要な信号体系であると知られた「ヒッポシグナリング（Hippo signaling）」は、細胞周期を調節することで成長を抑える信号経路（例えば、p５３ pathway、ＡＰＣ（adenomatous polyposis coli） gene、ＮＦ２（neurofibromatosis type ２） geneなどが関与する信号経路）の１つであり、１９９５年にショウジョウバエで最初に発見された後、今まで研究が進行されている（非特許文献１）。ヒッポ経路（Hippo Pathway）は、「Salvador－Warts－Hippo pathway」とも知られており、細胞増殖および細胞死滅を調節し、器官の大きさを決定する重要な信号伝逹経路かつ細胞増殖過程である。
ヒッポ経路は、１０年前にショウジョウバエ（Drosophila）およびマウス（Mouse）の組織の大きさを調節する信号伝逹体系であることが明らかになった後、最近、哺乳動物細胞（Mammalian Cell）における強力な腫瘍抑制因子（Tumor Suppressor）として注目され始めた。ヒッポ経路は、ＭＳＴ１／２－ＬＡＴＳ１／２のキナーゼカスケード（Kinase Cascade）からなっており、腫瘍遺伝子（Oncogene）であるＹＡＰ／ＴＡＺ転写コアクチベーター（Transcriptional Coactivator）をリン酸化させることで抑制している。ヒッポ経路が抑制されると、ＹＡＰ／ＴＡＺは活性化されてＴＥＡＤ転写調節因子と結合することで、細胞周期および成長、幹細胞および再生医学を始めとして、種々の癌腫の発生、転移、薬物抵抗性、および再発において重要な役割を果たしている。
すなわち、ヒッポシグナリングが活性化されると、ＭＳＴ（Mammalian Sterile２０－like）キナーゼは、ＳＡＶ１（Salvador Family WW Domain Containing Protein １）と複合体を成してＬＡＴＳ（Large tumor suppressor）キナーゼをリン酸化させ、ＬＡＴＳキナーゼとＭＯＢ１ cofactorは、その下位ターゲットであるＹＡＰをリン酸化させる。リン酸化されたＹＡＰは、１４－３－３タンパク質と結合して細胞質で分解される。ＹＡＰが分解されることにより、核内におけるＴＥＡＤ familyとの結合が阻害される。すなわち、ヒッポシグナリングが活性化されると、ＹＡＰが抑制され、ＹＡＰと結合する遺伝子発現が抑制されることで、細胞と組織の成長が制限される。一方、ヒッポシグナリングの非活性は、ＹＡＰが核内に入って転写因子であるＴＥＡＤと複合体を成し、遺伝子発現を起こして、ＣＴＧＦ（connective tissue growth factor）、Ｃｙｒ６１（cystein－rich ６１）、ＦＧＦ（fibroblast growth factor）のような成長因子を分泌することで細胞の成長を促進し、細胞死滅を抑制することになる（非特許文献２）。癌細胞の発生および成長においては、このＹＡＰタンパク質が核内に入って転写因子であるＴＥＡＤタンパク質と結合して転写複合体を成し、ＣＴＧＦ、ＦＧＦなどの多様な成長因子を過量で生産することになり、これによって癌細胞の増殖、成長を促進すると考えられる。そのため、ＴＥＡＤタンパク質の転写因子としての機能が過度に活性化されることを防ぐことが非常に重要であることが分かる（非特許文献３）。一例として、前立腺癌（prostate cancer）では、高いＴＥＡＤ１の過発現が、患者の良くない予後と関連しており（非特許文献４）、その他にも、基底様乳癌（basal－like breast cancer）、卵管癌（fallopian tube carcinoma）、および生殖細胞腫瘍（germ cell tumor）のような種々のヒトの癌に関連すると報告されている（非特許文献５）。
ヒッポ経路は、癌細胞と腫瘍の増殖、および従来の１次処方治療剤である化学療法（chemotheraphy）に対する抵抗性の発現にも関与できるため、癌治療において非常に重要な機序であると評価されている。最近の研究によると、ＹＡＰ－ＴＥＡＤの転写が、lung cancer developおよびＥＧＦＲ－ＴＫＩ（epidermal growth factor receptor－tyrosine kinase inhibitor）に対する抵抗性の発現において非常に重要な役割をすると報告されており（非特許文献６；非特許文献７）。
また、ＹＡＰ－ＴＥＡＤタンパク質による転写ターゲットのうち、癌組織中の免疫環境を調節できる重要なタンパク質として、ＰＤ－Ｌ１（Programmed death－ligand １）があるという重要な研究報告がある（非特許文献８；非特許文献９）。該論文の研究結果によると、ＹＡＰ－ＴＥＡＤだけでなくＴＡＺ－ＴＥＡＤ転写複合体が、癌患者で癌細胞によって免疫回避機序として活用される最も重要なタンパク質の１つであるＰＤ－Ｌ１の過発現において核心的な役割をすることが報告された。その他にも、ヒッポシグナリングの免疫調節に関する多数の報告があった。一例として、ＣＤ８＋Dendritic cellsの機能を調節する重要なシグナル経路が最近報告された（非特許文献１０）。ＣＤ８＋Dendritic cellsは、樹状細胞の中でも、抗腫瘍免疫（anti－tumor immunity）において重要な役割をすると知られた細胞であるが、ヒッポシグナリングを非活性化させる場合に、抗腫瘍免疫が著しく低下することを実験により確認した。また、ヒトの肺癌細胞で解糖作用（glycolysis）の増加によりラクテート（lactate）が増加する場合、ＴＡＺ－ＴＥＡＤの転写が活性化され、ＰＤ－Ｌ１とＧＰＲ８１（G protein－coupled receptor ８１）の発現が大きく増加するという報告がある（非特許文献１１）。大多数の癌組織における代謝変化は必然的な過程であり、それによる免疫機能の低下が密接に連結されているということを示す重要な研究結果であって、ＴＥＡＤタンパク質による転写が、この過程で非常に重要であることが分かる。最後に、ＹＡＰ－ＴＥＡＤタンパク質は、癌組織において免疫回避機序の核心的な要素であるTreg細胞（regulatory T cell）を増加させるという重要な報告があった（非特許文献１２）。
このような多様な報告によると、ＴＥＡＤタンパク質は、癌組織における免疫回避機序において非常に重要な役割をする転写因子であることが分かる。
上述の癌細胞の発生、成長、免疫回避機序におけるＴＥＡＤタンパク質の重要な役割は、臨床的にもその重要性が立証されている。臨床的に、ＹＡＰ－ＴＥＡＤ、ＴＡＺ－ＴＥＡＤ転写タンパク質が癌発生過程および予後と相関関係を有するという事実が報告されたが、癌患者の臨床検体の分析結果、ヒッポ経路の主要因子であるＹＡＰ（Yes associated protein）、ＴＡＺ（transcriptional coactivator with PDZ－binding motif）、ＴＥＡＤ（transcriptional enhancer associate domain）などが過発現されていて、これらの発現程度と癌患者の生存期間が統計学的な有意を示すと報告された（非特許文献１３；非特許文献１４）。
したがって、癌の発生過程で核心的な役割をするヒッポ経路において、ＹＡＰ－ＴＥＡＤ結合を直接的に阻害することができる阻害剤の開発が求められており、これにより、高い治療効果および低い毒性を有する抗癌剤の開発が可能になると判断される（非特許文献１５；非特許文献１６）。
Genes Dev、Vol．９；pp．５３４－５４６
Genes Dev，Vol．２６；pp．１３００－１３０５
Cancer Res．２００７；６７：９０５５－６５
Br J Cancer ２００８；９９：１８４９－５８
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Oncotarget Vol．９（２０１８），pp．４６３７－４６４６
Cancer Res．２０１８ Mar １５；７８（６）：１４５７－１４７０
Oncotarget．２０１７ Dec ９；８（７０）：１１４５７６－１１４５８７
Nature ２０１８，Jun，５５８（７７０８）
Oncogene ２０１７ Oct １９；３６
Cancer discovry ２０１８， Jun １５
Sci． Rep． Vol．８ （２０１８），２７１．
Oncotarget Vol．９（２０１８）， pp．４６３７－４６４６
Trends in biochem． Sci．２０１７， ４２， ８６２－８７２．
Int． J． of Mol． Sci． ２０１６， １７， １３８
そこで、本発明者らは、特定構造の化合物が、癌細胞の発生および成長において非常に重要な信号体系であると知られたヒッポシグナリングの最も核心転写因子であるＴＥＡＤタンパク質を直接的に阻害することを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明の一目的は、ＹＡＰ－ＴＥＡＤ結合を阻害する化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を提供することにある。
本発明の他の目的は、前記ＹＡＰ－ＴＥＡＤ結合を阻害する化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、癌の予防または治療用医薬組成物を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、前記化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、またはその塩を有効成分として含有する、ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤組成物を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、前記化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、癌の予防または改善用健康機能食品組成物を提供することにある。
上記の目的を達成するために、ＹＡＰ－ＴＥＡＤ結合を効果的に阻害する下記化学式１で表される化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
［化学式１］
（前記化学式１中、
Ｒａは、水素または－Ｌ－Ｒ３であり；
Ｒ１は、水素または－（ＣＨ２）ｎ－Ｒであり；
Ｒは、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニルオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルファニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルファニル、スルファニル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシＣ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシＣ１－Ｃ１０アルコキシＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルＣ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールＣ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、スルホ、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキル、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールアミノカルボニル、スルファモイル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールアミノスルホニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシカルボニル、カルボキシル、ホルミル、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロアリール、またはＣ３－Ｃ２０ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｒのアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルファニル、ハロＣ１－Ｃ１０アルキルスルファニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルファニル、ジＣ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルＣ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールＣ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキル、カルボキシル、スルホ、ホルミル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニルオキシ、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロアリール、およびＣ３－Ｃ２０ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒａ１およびＲａ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルＣ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールＣ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、スルホ、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキル、またはスルファモイルであり；
ｎは、１～１０の整数であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキルオキシＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、またはＣ６－Ｃ２０アリールオキシＣ１－Ｃ１０アルキルであり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、－ＣＨ２－または－ＣＯ－であり；
Ｌは、－ＳＯ２－、－ＳＯ２－Ｌ’－、－ＮＨＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、Ｃ１－Ｃ１０アルキレン、または－ＣＯ－であり；
Ｌ’は、－ＮＨ－または
であり；
Ｌａは、Ｃ１－Ｃ１０アルキレンであり；
ｎ１は、１～３の整数であり；
ｍ１は、０または１の整数であり；
但し、（ｉ）ＸがＣＨである場合、Ｌは－ＳＯ２－ＮＨ－であり、
（ｉｉ）ＬがＣ１－Ｃ１０アルキレンである場合、Ｒ３がＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、またはＣ６－Ｃ２０アリールオキシである場合は除き；
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシ、Ｃ３－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、またはＣ２－Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記Ｒ３のヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ハロＣ１－Ｃ１０アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニルアミノ、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニルアミノ、アミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、ハロＣ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシＣ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニル、ハロＣ１－Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシカルボニル、カルボキシル、ホルミル、スルファニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルファニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルファニル、ジＣ１－Ｃ１０アルキルアミノＣ１－Ｃ１０アルコキシ、ジヒドロキシアミノスルファニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルＣ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールＣ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、スルホ、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールアミノカルボニル、スルファモイル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールアミノスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニルオキシ、およびＣ３－Ｃ２０ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ４は、ハロゲン、ハロＣ１－Ｃ１０アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシ、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロアリールオキシ、ハロＣ１－Ｃ１０アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはアミノＣ１－Ｃ１０アルキルであり；
ｄは０～５の整数であって、ｄが２以上の整数である場合、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく；
ａおよびｂは、それぞれ独立して、０、１、または２の整数であり、ａ＋ｂは１、２、または３の整数であり；
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む。）
Ｒａは、水素または－Ｌ－Ｒ３であり；
Ｒ１は、水素または－（ＣＨ２）ｎ－Ｒであり；
Ｒは、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニルオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルファニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルファニル、スルファニル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシＣ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシＣ１－Ｃ１０アルコキシＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルＣ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールＣ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、スルホ、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキル、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールアミノカルボニル、スルファモイル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールアミノスルホニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシカルボニル、カルボキシル、ホルミル、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロアリール、またはＣ３－Ｃ２０ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｒのアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルファニル、ハロＣ１－Ｃ１０アルキルスルファニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルファニル、ジＣ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルＣ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールＣ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキル、カルボキシル、スルホ、ホルミル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニルオキシ、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロアリール、およびＣ３－Ｃ２０ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒａ１およびＲａ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルＣ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールＣ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、スルホ、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキル、またはスルファモイルであり；
ｎは、１～１０の整数であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキルオキシＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、またはＣ６－Ｃ２０アリールオキシＣ１－Ｃ１０アルキルであり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、－ＣＨ２－または－ＣＯ－であり；
Ｌは、－ＳＯ２－、－ＳＯ２－Ｌ’－、－ＮＨＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、Ｃ１－Ｃ１０アルキレン、または－ＣＯ－であり；
Ｌ’は、－ＮＨ－または
Ｌａは、Ｃ１－Ｃ１０アルキレンであり；
ｎ１は、１～３の整数であり；
ｍ１は、０または１の整数であり；
但し、（ｉ）ＸがＣＨである場合、Ｌは－ＳＯ２－ＮＨ－であり、
（ｉｉ）ＬがＣ１－Ｃ１０アルキレンである場合、Ｒ３がＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、またはＣ６－Ｃ２０アリールオキシである場合は除き；
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシ、Ｃ３－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、またはＣ２－Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記Ｒ３のヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ハロＣ１－Ｃ１０アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニルアミノ、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニルアミノ、アミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、ハロＣ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシＣ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニル、ハロＣ１－Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシカルボニル、カルボキシル、ホルミル、スルファニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルファニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルファニル、ジＣ１－Ｃ１０アルキルアミノＣ１－Ｃ１０アルコキシ、ジヒドロキシアミノスルファニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルＣ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールＣ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、スルホ、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールアミノカルボニル、スルファモイル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールアミノスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニルオキシ、およびＣ３－Ｃ２０ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ４は、ハロゲン、ハロＣ１－Ｃ１０アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシ、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロアリールオキシ、ハロＣ１－Ｃ１０アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはアミノＣ１－Ｃ１０アルキルであり；
ｄは０～５の整数であって、ｄが２以上の整数である場合、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく；
ａおよびｂは、それぞれ独立して、０、１、または２の整数であり、ａ＋ｂは１、２、または３の整数であり；
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む。）
また、本発明は、前記化学式１の化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、癌の予防または治療用医薬組成物を提供する。
また、前記化学式１の化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤組成物を提供する。
また、前記化学式１の化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、癌の予防または改善用健康機能食品組成物を提供する。
本発明に係る化学式１の化合物は、癌細胞の発生、成長において非常に重要な信号体系であると知られたヒッポ経路で、ＹＡＰ－ＴＥＡＤ結合を効率的に阻害することで、癌細胞の増殖および成長を著しく抑制することができ、正常細胞に対して低い毒性を有している。したがって、本発明に係る化学式１の化合物は、癌を治療または予防する医薬組成物の有効成分として有用に使用可能である。
以下、本発明についてより具体的に説明する。ここで用いられる技術用語および科学用語において、別に定義しない限り、この発明が属する技術分野において通常の知識を有する者が通常理解している意味を有し、下記の説明において、本発明の要旨を不明瞭にする可能性のある公知機能および構成についての説明は省略する。
本明細書において用いられた下記の用語は次のように定義されるが、これは単に例示的なものにすぎず、本発明、出願、または用途を限定しようとするものではない。
本明細書の用語「置換基（substituent）」、「ラジカル（radical）」、「基（group）」、「モイアティ（moiety）」、および「断片（fragment）」は、互いに置き換えて用いることができる。
本明細書の用語「ＣＡ－ＣＢ」は、「炭素数がＡ以上Ｂ以下」であることを意味する。
本明細書の用語「アルキル」は、炭素および水素原子のみから構成された一価の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素ラジカルを意味する。前記アルキルは、１～１０個の炭素原子、または１～６個の炭素原子、または１～４個の炭素原子を有することができる。前記アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
本明細書の用語「シクロアルキル」は、一つ以上の環から構成された一価の飽和または不飽和炭素環式ラジカルであり、芳香族ではない。前記シクロアルキルは、単環式であるか、縮合、スピロ、または架橋二環式環系であってもよい。前記シクロアルキルは、３～２０個、好ましくは３～１０個、より好ましくは３～７個の炭素原子を有してもよい。具体的に、単環式シクロアルキル環は、環中に３～１０個の炭素原子、好ましくは３～７個の炭素原子を含む。二環式シクロアルキル環は、環中に７～１７個の炭素原子、好ましくは７～１２個の炭素原子を含む。好ましい二環式シクロアルキル環は、５－、６－、または７－員の環に、４－、５－、６－、または７－員の環が縮合されたものを含む。シクロアルキルの具体的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書の用語「アリール」は、１つの水素除去により芳香族炭化水素から誘導された有機ラジカルであり、各環に、好適には４～７個、好ましくは５または６個の環原子を含む単一または縮合環系を含み、多数個のアリールが単一結合により連結されている形態も含む。具体的な例として、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、インデニル、フルオレニルなどを含むが、これらに限定されない。
本明細書の用語「ヘテロアリール」は、芳香族環骨格原子としてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、残りの芳香族環骨格原子が炭素であるアリール基を意味するものであって、単一または縮合環系を含み、部分的に飽和されていてもよい。また、本明細書におけるヘテロアリールは、１つ以上のヘテロアリールが単一結合により連結された形態も含む。前記ヘテロアリール基の例としては、ピロール、キノリン、イソキノリン、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、ベンゾフラン、イミダゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾールなどの芳香族ヘテロ環の一価ラジカルを含むが、これらに限定されない。
本明細書の用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む非芳香族ヘテロ環の一価ラジカルであり、前記非芳香族ヘテロ環は、飽和または不飽和の単一環、多重環、またはスピロ環の形態を何れも含み、ヘテロ原子または炭素原子を介して結合されることができる。非芳香族ヘテロ環ラジカル中の窒素、炭素、酸素、または硫黄原子は多様な酸化状態であり、場合に応じて酸化されてもよい。また、非芳香族ヘテロ環ラジカル中の窒素原子は、場合によって４級化されてもよい。このようなヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、アジリジン、ピロリジン、ピロリジノン、アゼチジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン、ナフタレン－２（１Ｈ）－オン、２Ｈ－クロメン－２－オン、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン、２－アザスピロ［４．４］ノナンなどの非芳香族ヘテロ環の一価ラジカルを含んでもよい。
本明細書の用語「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキルラジカルであり、１～１０個の炭素原子、好ましくは１～６個の炭素原子、より好ましくは１～４個の炭素原子を有してもよい。ここで、「アルキル」は、上記の定義のとおりである。具体的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ－ブトキシなどを含むが、これらに限定されない。
本明細書の用語「アリールオキシ」は、－Ｏ－アリールラジカルを意味するものであって、ここで、「アリール」は、上記の定義のとおりである。このようなアリールオキシラジカルの例としてはフェノキシなどが含まれるが、これに限定されない。
本明細書の用語「ハロ」または「ハロゲン」は、ハロゲン族元素を指し、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
本明細書の用語「ハロアルキル」または「ハロアルコキシ」はそれぞれ、１つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換されたアルキルまたはアルコキシ基を意味するものであって、ここで、アルキルおよびハロゲンは、上記の定義のとおりである。例えば、ハロアルキルとしては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、パーフルオロエチルなどが挙げられ、ハロアルコキシとしては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシなどが挙げられる。
本明細書の用語「ヒドロキシ」は－ＯＨを意味し、「アミノ」は－ＮＨ２を意味し、「ニトロ」は－ＮＯ２を意味し、「シアノ」は－ＣＮを意味し、「カルボキシル」は－ＣＯＯＨを意味し、「ホルミル」は－ＣＯＨを意味し、「スルファニル（またはメルカプト）」は－ＳＨを意味し、「スルホ」は－ＳＯ３Ｈを意味し、「スルファモイル」は－ＳＯ２ＮＨ２を意味し、「カルバモイル」は－ＣＯＮＨ２を意味する。
本明細書の用語「アルキルスルファニル」は、－Ｓ－アルキルラジカルを意味するものであって、ここで、「アルキル」は、上記の定義のとおりである。このようなアルキルスルファニルラジカルの例としてはメチルスルファニル、エチルスルファニルなどを含むが、これらに限定されない。
本明細書の用語「アリールスルファニル」は、－Ｓ－アリールラジカルを意味するものであって、ここで、「アリール」は、上記の定義のとおりである。このようなアリールスルファニルラジカルの例としてはフェニルスルファニル、ナフチルスルファニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書の用語「アルキルスルホニル」は、－ＳＯ２－アルキルラジカルを意味するものであって、ここで、「アルキル」は、上記の定義のとおりである。このようなアルキルスルホニルラジカルの例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどを含むが、これらに限定されない。
本明細書の用語「アルキルアミノ」は、１つまたは２つのアルキルが置換されたアミノラジカルを意味するものであって、具体的な例としては、メチルアミノ（－ＮＨＭｅ）、ジメチルアミノ（－ＮＭｅ２）、エチルアミノ（－ＮＨＥｔ）、ジエチルアミノ（－ＮＥｔ２）などを含むが、これらに限定されない。
本明細書の用語「アリールアミノ」は、１つまたは２つのアリールが置換されたアミノラジカルを意味するものであって、具体的な例としては、フェニルアミノ（－ＮＨＰｈ）、ジフェニルアミノ（－ＮＰｈ２）などを含むが、これらに限定されない。
本明細書の用語「アルキルカルボニル」は、－Ｃ（＝Ｏ）アルキルラジカルを意味するものであって、ここで、「アルキル」は、上記の定義のとおりである。このようなアルキルカルボニルラジカルの例としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔ－ブチルカルボニルなどを含むが、これらに限定されない。
本明細書の用語「アルコキシカルボニル」は、－Ｃ（＝Ｏ）アルコキシラジカルを意味するものであって、ここで、「アルコキシ」は、上記の定義のとおりである。このようなアルコキシカルボニルラジカルの例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニルなどを含むが、これらに限定されない。
本明細書の用語「アルキルカルボニルオキシ」は、－ＯＣ（＝Ｏ）アルキルラジカルを意味するものであって、ここで、「アルキル」は、上記の定義のとおりである。このようなアルキルカルボニルオキシラジカルの例としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｔ－ブチルカルボニルオキシなどを含むが、これらに限定されない。
本明細書の用語「アルコキシカルボニルオキシ」は、－ＯＣ（＝Ｏ）アルコキシラジカルを意味するものであって、ここで、「アルコキシ」は、上記の定義のとおりである。このようなアルコキシカルボニルオキシラジカルの例としては、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ、ｔ－ブトキシカルボニルオキシなどを含むが、これらに限定されない。
本明細書の用語「アリールアルキル」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、「アミノアルキル」、または「（アルキルアリール）アルキル」は、少なくとも１つのＲで置換されたアルキルラジカル、すなわち、－（アルキル）－Ｒを意味するものであって、Ｒは、上記で定義されたアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、またはアルキルアリールであり、ここで、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、またはアルキルアリールは、上記の定義のとおりである。
本明細書の用語「アルコキシアルコキシ」または「ヒドロキシアルコキシ」は、少なくとも１つのＲで置換されたアルコキシラジカル、すなわち、－Ｏ－（アルキル）－Ｒを意味するものであって、Ｒは、上記で定義されたアルコキシまたはヒドロキシであり、ここで、アルキル、アルコキシ、またはヒドロキシは、上記の定義のとおりである。
本明細書の用語「薬学的に許容される」とは、前記組成物に曝露される細胞やヒトなどの個体に毒性を示さない特性を表すことであって、医薬製剤として用いるのに適することを意味し、一般に、このような使用のために安全であると見なされ、このような使用のために国家の管理機関から公式的に承認を受けたか、韓国薬局方または米国薬局方の名簿にあることを意味する。
本明細書の用語「薬学的に許容される塩」とは、患者に比較的非毒性であり、かつ無害な有効作用を有する濃度であって、その塩に起因した副作用が、本発明の化合物自体が有する有益な効能を低下させない、本発明の化合物の任意の有機または無機付加塩を両方とも意味する。
本明細書の用語「癌」は、調節されない、または異常調節された細胞増殖、減少された細胞性分化、周囲の組織に侵入する不適切な能力、および／または異所性部位で新規成長を確立する能力を特徴とする細胞性障害を意味する。
本明細書の用語「予防」は、本発明の組成物の投与により、癌疾患の発生、拡散、および再発を抑制または遅延させる全ての行為を意味する。
本明細書の用語「治療」は、本発明の組成物の投与により、癌疾患の症状が好転または完治される全ての行為を意味する。
本明細書の用語「改善」とは、本発明の組成物の投与により治療される状態に関連したパラメーター、例えば、症状の程度を少なくとも減少させる全ての行為を意味する。
本明細書の用語「個体」は、癌疾患が発病したか、発病する可能性のあるヒトを含む全ての動物を意味する。前記動物は、ヒトだけでなく、これと類似の症状の治療を必要とするウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、カモシカ、イヌ、ネコなどの哺乳動物であってもよいが、これらに制限されない。また、本発明において、個体としてヒトが除かれてもよいが、これに制限されない。
本明細書の用語「投与」は、ある適切な方法により本発明の組成物を個体に導入することを意味し、本発明の組成物の投与経路は、目的の組織に到達できる限り、経口または非経口の多様な経路を介して投与されてもよい。
本明細書の用語「薬学的に有効な量」は、医学的治療に適用可能な合理的な受益／危険の比率で、疾患の治療に十分であって副作用を起こさない程度の量を意味する。
本明細書の用語「食品」とは、肉類、ソーセージ、パン、チョコレート、キャンディ類、スナック類、お菓子類、ピザ、ラーメン、その他の麺類、ガム類、アイスクリーム類を含む酪農製品、各種スープ、飲み物、お茶、ドリンク剤、アルコールドリンク、ビタミン複合剤、健康機能食品、および健康食品などがあり、通常の意味での食品を何れも含む。
本明細書の用語「健康機能食品」は、健康機能食品に関する法律第６７２７号に基づく、人体に有用な機能性を有する原料や成分を用いて製造および加工した食品を意味し、「機能性」とは、人体の構造および機能に関連して栄養素を調節したり、生理学的作用などのような保健用途に有用な効果を得る目的で摂取することを意味する。
本発明は、下記化学式１で表される化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
［化学式１］
（前記化学式１中、
Ｒａは、水素または－Ｌ－Ｒ３であり；
Ｒ１は、水素または－（ＣＨ２）ｎ－Ｒであり；
Ｒは、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニルオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルファニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルファニル、スルファニル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシＣ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシＣ１－Ｃ１０アルコキシＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルＣ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールＣ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、スルホ、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキル、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールアミノカルボニル、スルファモイル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールアミノスルホニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシカルボニル、カルボキシル、ホルミル、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロアリール、またはＣ３－Ｃ２０ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｒのアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルファニル、ハロＣ１－Ｃ１０アルキルスルファニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルファニル、ジＣ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルＣ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールＣ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキル、カルボキシル、スルホ、ホルミル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニルオキシ、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロアリール、およびＣ３－Ｃ２０ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒａ１およびＲａ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルＣ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールＣ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、スルホ、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキル、またはスルファモイルであり；
ｎは、１～１０の整数であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキルオキシＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、またはＣ６－Ｃ２０アリールオキシＣ１－Ｃ１０アルキルであり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、－ＣＨ２－または－ＣＯ－であり；
Ｌは、－ＳＯ２－、－ＳＯ２－Ｌ’－、－ＮＨＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、Ｃ１－Ｃ１０アルキレン、または－ＣＯ－であり；
Ｌ’は、－ＮＨ－または
であり；
Ｌａは、Ｃ１－Ｃ１０アルキレンであり；
ｎ１は、１～３の整数であり；
ｍ１は、０または１の整数であり；
但し、（ｉ）ＸがＣＨである場合、Ｌは－ＳＯ２－ＮＨ－であり、
（ｉｉ）ＬがＣ１－Ｃ１０アルキレンである場合、Ｒ３がＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、またはＣ６－Ｃ２０アリールオキシである場合は除き；
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシ、Ｃ３－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、またはＣ２－Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記Ｒ３のヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ハロＣ１－Ｃ１０アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニルアミノ、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニルアミノ、アミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、ハロＣ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシＣ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニル、ハロＣ１－Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシカルボニル、カルボキシル、ホルミル、スルファニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルファニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルファニル、ジＣ１－Ｃ１０アルキルアミノＣ１－Ｃ１０アルコキシ、ジヒドロキシアミノスルファニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルＣ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールＣ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、スルホ、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールアミノカルボニル、スルファモイル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールアミノスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニルオキシ、およびＣ３－Ｃ２０ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ４は、ハロゲン、ハロＣ１－Ｃ１０アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシ、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロアリールオキシ、ハロＣ１－Ｃ１０アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはアミノＣ１－Ｃ１０アルキルであり；
ｄは０～５の整数であって、ｄが２以上の整数である場合、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく；
ａおよびｂは、それぞれ独立して、０、１、または２の整数であり、ａ＋ｂは１、２、または３の整数であり；
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む。）
Ｒａは、水素または－Ｌ－Ｒ３であり；
Ｒ１は、水素または－（ＣＨ２）ｎ－Ｒであり；
Ｒは、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニルオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルファニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルファニル、スルファニル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシＣ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシＣ１－Ｃ１０アルコキシＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルＣ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールＣ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、スルホ、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキル、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールアミノカルボニル、スルファモイル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールアミノスルホニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシカルボニル、カルボキシル、ホルミル、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロアリール、またはＣ３－Ｃ２０ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｒのアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルファニル、ハロＣ１－Ｃ１０アルキルスルファニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルファニル、ジＣ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルＣ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールＣ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキル、カルボキシル、スルホ、ホルミル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニルオキシ、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロアリール、およびＣ３－Ｃ２０ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒａ１およびＲａ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルＣ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールＣ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、スルホ、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキル、またはスルファモイルであり；
ｎは、１～１０の整数であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキルオキシＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、またはＣ６－Ｃ２０アリールオキシＣ１－Ｃ１０アルキルであり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、－ＣＨ２－または－ＣＯ－であり；
Ｌは、－ＳＯ２－、－ＳＯ２－Ｌ’－、－ＮＨＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、Ｃ１－Ｃ１０アルキレン、または－ＣＯ－であり；
Ｌ’は、－ＮＨ－または
Ｌａは、Ｃ１－Ｃ１０アルキレンであり；
ｎ１は、１～３の整数であり；
ｍ１は、０または１の整数であり；
但し、（ｉ）ＸがＣＨである場合、Ｌは－ＳＯ２－ＮＨ－であり、
（ｉｉ）ＬがＣ１－Ｃ１０アルキレンである場合、Ｒ３がＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、またはＣ６－Ｃ２０アリールオキシである場合は除き；
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシ、Ｃ３－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、またはＣ２－Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記Ｒ３のヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ハロＣ１－Ｃ１０アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニルアミノ、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニルアミノ、アミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、ハロＣ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシＣ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニル、ハロＣ１－Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシカルボニル、カルボキシル、ホルミル、スルファニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルファニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルファニル、ジＣ１－Ｃ１０アルキルアミノＣ１－Ｃ１０アルコキシ、ジヒドロキシアミノスルファニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルＣ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールＣ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、スルホ、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールアミノカルボニル、スルファモイル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールアミノスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニルオキシ、およびＣ３－Ｃ２０ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ４は、ハロゲン、ハロＣ１－Ｃ１０アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシ、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロアリールオキシ、ハロＣ１－Ｃ１０アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはアミノＣ１－Ｃ１０アルキルであり；
ｄは０～５の整数であって、ｄが２以上の整数である場合、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく；
ａおよびｂは、それぞれ独立して、０、１、または２の整数であり、ａ＋ｂは１、２、または３の整数であり；
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む。）
一実施形態において、前記化学式１の化合物は、下記化学式２で表されることができる。
［化学式２］
（前記化学式２中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｚ、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４、ａ、ｂ、およびｄは、前記化学式１における定義のとおりである。）
本発明に係る前記化学式１の化合物、特に好ましくは、化学式２の化合物は、癌細胞の発生および成長において非常に重要な信号体系であると知られたヒッポシグナリングの最も核心転写因子であるＴＥＡＤタンパク質を直接的に阻害する。すなわち、前記化学式１の化合物、特に好ましくは、化学式２の化合物は、ヒッポ経路においてＹＡＰ－ＴＥＡＤ結合阻害活性を示すため、ＹＡＰ－ＴＥＡＤ結合により媒介される疾患である癌の治療剤および予防剤として有用である。すなわち、前記化学式１の化合物、特に好ましくは、化学式２の化合物は、ＹＡＰと競合的にＴＥＡＤに結合してＹＡＰ－ＴＥＡＤ相互作用を抑えることで、ヒッポ経路を活性化させて癌細胞の成長を制御することができる。また、本発明に係る化学式１の化合物は、正常細胞に対して低い毒性を示す。
一実施形態に係る前記化学式２において、前記ａ＋ｂは１または２の整数であってもよい。
一実施形態に係る前記化学式２において、前記ＸはＮであり、ａは１または２の整数であり、ｂは０の整数であってもよい。
一実施形態に係る前記化学式２において、前記ＸはＮであり、ａは０の整数であり、ｂは１の整数であってもよい。
一実施形態に係る前記化学式２において、前記ＸはＮであり、ａは１の整数であり、ｂは１の整数であってもよい。
一実施形態に係る前記化学式２において、前記ＸはＮであり、ａは０の整数であり、ｂは２の整数であってもよい。
前記化学式１の化合物は、具体的に、下記化学式３、化学式４、化学式５、化学式６、または化学式７で表される化合物であってもよい。
［化学式３］
［化学式４］
［化学式５］
［化学式６］
［化学式７］
（前記化学式３～７中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４、およびｄは、前記化学式２における定義のとおりである。）
一実施形態に係る前記化学式２において、前記ＸはＣＨであり、ａは０の整数であり、ｂは２の整数であり、Ｌは－ＳＯ２－ＮＨ－であってもよい。
一実施形態に係る前記化学式２において、前記ＸはＣＨであり、ａは１の整数であり、ｂは１の整数であり、Ｌは－ＳＯ-２－ＮＨ－であってもよい。
一実施形態に係る前記化学式２において、前記ＸはＣＨであり、ａは２の整数であり、ｂは０の整数であり、Ｌは－ＳＯ２－ＮＨ－であってもよい。
前記化学式２の化合物は、具体的に、下記化学式８、化学式９、または化学式１０で表される化合物であってもよい。
［化学式８］
［化学式９］
［化学式１０］
（前記化学式８～１０中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｄは、前記化学式２における定義のとおりである。）
一実施形態に係る前記化学式２において、前記ＸはＮであり、ａは１の整数であり、ｂは０の整数であり、Ｚは－ＣＨ２－であり、Ｌは－ＳＯ２－であってもよい。
一実施形態に係る前記化学式２において、前記ＸはＮであり、ａは１の整数であり、ｂは０の整数であり、Ｚは－ＣＯ－であり、Ｌは－ＳＯ２－またはＣ１－Ｃ５アルキレンであってもよい。
一実施形態に係る前記化学式２において、前記ＸはＮであり、ａは０の整数であり、ｂは１の整数であり、Ｚは－ＣＨ２－であり、Ｌは－ＳＯ２－であってもよい。
一実施形態に係る前記化学式２において、前記ＸはＮであり、ａは２の整数であり、ｂは０の整数であり、Ｌは、－ＳＯ２－、－ＣＯ－、－ＮＨＣＯ－、
、または
であり、ＬａはＣ１－Ｃ５アルキレンであってもよい。
一実施形態に係る前記化学式２において、前記ＸはＮであり、ａは１の整数であり、ｂは１の整数であり、Ｌは、－ＳＯ２－、
、または
であり、ＬａはＣ１－Ｃ５アルキレンであってもよい。
一実施形態に係る前記化学式２において、前記ＸはＮであり、ａは０の整数であり、ｂは２の整数であり、Ｌは、－ＳＯ２－、
、または
であり、ＬａはＣ１－Ｃ５アルキレンであってもよい。
前記化学式３の化合物は、具体的に、下記化学式１１、化学式１２、または化学式１３で表される化合物であってもよい。
［化学式１１］
［化学式１２］
［化学式１３］
（前記化学式１１～１３中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｄは、前記化学式２における定義のとおりであり；
Ｒ３ａは、Ｃ３－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、またはＣ２－Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記Ｒ３ａのヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ハロＣ１－Ｃ１０アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニルアミノ、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニルアミノ、アミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、ハロＣ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシＣ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニル、ハロＣ１－Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニル、カルボキシル、ホルミル、スルファニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルファニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルファニル、ジＣ１－Ｃ１０アルキルアミノＣ１－Ｃ１０アルコキシ、ジヒドロキシアミノスルファニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルホニル、スルホ、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールアミノカルボニル、スルファモイル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールアミノスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロアリール、およびＣ３－Ｃ２０ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい。）
Ｒ３ａは、Ｃ３－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、またはＣ２－Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記Ｒ３ａのヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ハロＣ１－Ｃ１０アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニルアミノ、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニルアミノ、アミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、ハロＣ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシＣ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニル、ハロＣ１－Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニル、カルボキシル、ホルミル、スルファニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルファニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルファニル、ジＣ１－Ｃ１０アルキルアミノＣ１－Ｃ１０アルコキシ、ジヒドロキシアミノスルファニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルホニル、スルホ、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールアミノカルボニル、スルファモイル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールアミノスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロアリール、およびＣ３－Ｃ２０ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい。）
前記化学式４の化合物は、具体的に、下記化学式１４で表される化合物であってもよい。
［化学式１４］
（前記化学式１４中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｄは、前記化学式２における定義のとおりである。）
前記化学式５の化合物は、具体的に、下記化学式１５、化学式１６、化学式１７、化学式１８、または化学式１９で表される化合物であってもよい。
［化学式１５］
［化学式１６］
［化学式１７］
［化学式１８］
［化学式１９］
（前記化学式１５～１９中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｄは、前記化学式２における定義のとおりであり；
ＬａはＣ１－Ｃ５アルキレンである。）
ＬａはＣ１－Ｃ５アルキレンである。）
前記化学式６の化合物は、具体的に、下記化学式２０、化学式２１、または化学式２２で表される化合物であってもよい。
［化学式２０］
［化学式２１］
［化学式２２］
（前記化学式２０～２２中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｄは、前記化学式２における定義のとおりであり；
ＬａはＣ１－Ｃ５アルキレンである。）
ＬａはＣ１－Ｃ５アルキレンである。）
前記化学式７の化合物は、具体的に、下記化学式２３、化学式２４、または化学式２５で表される化合物であってもよい。
［化学式２３］
［化学式２４］
［化学式２５］
（前記化学式２３～２５中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｄは、前記化学式２における定義のとおりであり；
ＬａはＣ１－Ｃ５アルキレンである。）
ＬａはＣ１－Ｃ５アルキレンである。）
一実施形態に係る前記化学式８～２５の化合物において、
Ｒ１は、水素または－（ＣＨ２）ｎ－Ｒであり；
Ｒは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールスルファニル、スルファニル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールスルホニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１２アリールスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールＣ１－Ｃ６アルキルスルホニル、スルホ、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシカルボニル、カルボキシル、ホルミル、Ｃ２－Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ３－Ｃ１２ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｒのアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールスルホニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１２アリールスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールＣ１－Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキシル、スルホ、ホルミル、カルバモイル、スルファモイル、およびアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒａ１およびＲａ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールスルホニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１２アリールスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールＣ１－Ｃ６アルキルスルホニル、スルホ、またはスルファモイルであり；
ｎは、１～５の整数であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキル、またはＣ６－Ｃ１２アリールオキシＣ１－Ｃ６アルキルであり；
ルオキシ、Ｃ３－Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、またはＣ２－Ｃ１２ヘテロアリールであり；
Ｒ３ａは、Ｃ３－Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、またはＣ２－Ｃ１２ヘテロアリールであり；
前記Ｒ３およびＲ３ａのヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ６－Ｃ１２アリールカルボニルアミノ、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、ハロＣ１－Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールカルボニル、カルボキシル、ホルミル、スルファニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールスルファニル、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノＣ１－Ｃ６アルコキシ、ジヒドロキシアミノスルファニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールスルホニル、スルホ、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールアミノカルボニル、スルファモイル、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールアミノスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３－Ｃ１２ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｌａは、Ｃ１－Ｃ５アルキレンであり；
Ｒ４は、ハロゲン、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ２－Ｃ１２ヘテロアリールオキシ、ハロＣ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはアミノＣ１－Ｃ６アルキルであり；
ｄは０～５の整数であって、ｄが２以上の整数である場合、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよい。
Ｒ１は、水素または－（ＣＨ２）ｎ－Ｒであり；
Ｒは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールスルファニル、スルファニル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールスルホニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１２アリールスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールＣ１－Ｃ６アルキルスルホニル、スルホ、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシカルボニル、カルボキシル、ホルミル、Ｃ２－Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ３－Ｃ１２ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｒのアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールスルホニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１２アリールスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールＣ１－Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキシル、スルホ、ホルミル、カルバモイル、スルファモイル、およびアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒａ１およびＲａ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールスルホニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１２アリールスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールＣ１－Ｃ６アルキルスルホニル、スルホ、またはスルファモイルであり；
ｎは、１～５の整数であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキル、またはＣ６－Ｃ１２アリールオキシＣ１－Ｃ６アルキルであり；
ルオキシ、Ｃ３－Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、またはＣ２－Ｃ１２ヘテロアリールであり；
Ｒ３ａは、Ｃ３－Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、またはＣ２－Ｃ１２ヘテロアリールであり；
前記Ｒ３およびＲ３ａのヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ６－Ｃ１２アリールカルボニルアミノ、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、ハロＣ１－Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールカルボニル、カルボキシル、ホルミル、スルファニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールスルファニル、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノＣ１－Ｃ６アルコキシ、ジヒドロキシアミノスルファニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールスルホニル、スルホ、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールアミノカルボニル、スルファモイル、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールアミノスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３－Ｃ１２ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｌａは、Ｃ１－Ｃ５アルキレンであり；
Ｒ４は、ハロゲン、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ２－Ｃ１２ヘテロアリールオキシ、ハロＣ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはアミノＣ１－Ｃ６アルキルであり；
ｄは０～５の整数であって、ｄが２以上の整数である場合、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよい。
一実施形態において、前記化学式２の化合物は、好ましくは、前記化学式８～２５から選択される化合物であってもよい。
一実施形態に係る前記化合物において、前記Ｒ１は、水素または－（ＣＨ２）ｎ－Ｒであり；
Ｒは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルファニル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシカルボニル、Ｃ２－Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ３－Ｃ１２ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｒのアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールスルホニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１２アリールスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールＣ１－Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキシル、スルホ、およびホルミルからなる群から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒａ１およびＲａ２は、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、またはＣ６－Ｃ１２アリールスルホニルであり；
ｎは、１～３の整数であり；
Ｒ２は、水素またはＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、またはＣ２－Ｃ１２ヘテロアリールであり；
Ｒ３ａは、Ｃ３－Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、またはＣ２－Ｃ１２ヘテロアリールであり；
前記Ｒ３およびＲ３ａのヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ６－Ｃ１２アリールカルボニルアミノ、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、ハロＣ１－Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールカルボニル、カルボキシル、ホルミル、スルファニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールスルファニル、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノＣ１－Ｃ６アルコキシ、ジヒドロキシアミノスルファニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールスルホニル、スルホ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３－Ｃ１２ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ４は、ハロゲン、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ２－Ｃ１２ヘテロアリールオキシ、ハロＣ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはアミノＣ１－Ｃ６アルキルであり；
ｄは０～５の整数であって、ｄが２以上の整数である場合、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよい。
Ｒは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルファニル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシカルボニル、Ｃ２－Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ３－Ｃ１２ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｒのアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールスルホニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１２アリールスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールＣ１－Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキシル、スルホ、およびホルミルからなる群から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒａ１およびＲａ２は、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、またはＣ６－Ｃ１２アリールスルホニルであり；
ｎは、１～３の整数であり；
Ｒ２は、水素またはＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、またはＣ２－Ｃ１２ヘテロアリールであり；
Ｒ３ａは、Ｃ３－Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、またはＣ２－Ｃ１２ヘテロアリールであり；
前記Ｒ３およびＲ３ａのヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ６－Ｃ１２アリールカルボニルアミノ、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、ハロＣ１－Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールカルボニル、カルボキシル、ホルミル、スルファニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールスルファニル、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノＣ１－Ｃ６アルコキシ、ジヒドロキシアミノスルファニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールスルホニル、スルホ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３－Ｃ１２ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ４は、ハロゲン、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ２－Ｃ１２ヘテロアリールオキシ、ハロＣ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはアミノＣ１－Ｃ６アルキルであり；
ｄは０～５の整数であって、ｄが２以上の整数である場合、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよい。
一実施形態に係る前記化合物において、前記Ｒ１は水素であってもよい。
一実施形態に係る前記化合物において、好ましくは、前記Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１１、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＮ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ１、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ１３Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ１３－ＳＯ２Ｒ１５、－（ＣＨ２）ｎ－Ｌ１－ＯＲ１１、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１６、または－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７であるか、下記構造から選択されるものであってもよい。
Ｘ１は、ハロゲンであり；
Ｒ１２～Ｒ１４は、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ２０は、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ６－Ｃ１２アリールであり；
Ｌ１は、Ｃ１－Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ１８およびＲ１９は、互いに独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ、カルボキシル、スルホ、またはホルミルであり；
Ｒ’は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｑは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
ｎは、１～３の整数であり；
ｐは０～５の整数であって、ｐが２以上の整数である場合、Ｒ１８は互いに同一でも異なっていてもよく；
ｑは０～４の整数であって、ｑが２以上の整数である場合、Ｒ１９は互いに同一でも異なっていてもよい。）
より好ましく、前記Ｒ１は、下記構造から選択されるものであってもよい。
一実施形態に係る前記化合物において、前記Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、またはＣ２－Ｃ１２ヘテロアリールであり、前記Ｒ３のヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロＣ１－Ｃ６アルキルカルボニル、カルボキシル、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノＣ１－Ｃ６アルコキシ、ジヒドロキシアミノスルファニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、およびＣ２－Ｃ１２ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい。
一実施形態に係る前記化合物において、前記Ｒ２は、水素またはＣ１－Ｃ４アルコキシＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、または下記構造から選択されるものであり；
Ｒ２１～Ｒ２６は、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１－Ｃ４アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ６－Ｃ１２アリールカルボニルアミノ、アミノ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシＣ１－Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキルカルボニル、ハロＣ１－Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールカルボニル、カルボキシル、ホルミル、スルファニル、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルファニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールスルファニル、ジＣ１－Ｃ４アルキルアミノＣ１－Ｃ４アルコキシ、ジヒドロキシアミノスルファニル、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールスルホニル、スルホ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ３－Ｃ１２ヘテロシクロアルキルであり；
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、ＮＲ’’、Ｏ、またはＳであり；
Ｚは、－（ＣＲ２７Ｒ２８）ｘ－であり；
Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはハロゲンであり；
ｘは、１～３の整数であり；
Ｔは、ＣＨ２またはＯであり；
Ｒ’’は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
ｒは０～３の整数であって、ｒが２以上の整数である場合、Ｒ２１は互いに同一でも異なっていてもよく；ｓは０～２の整数であって、ｓが２の整数である場合、Ｒ２２は互いに同一でも異なっていてもよく；ｔは０～４の整数であって、ｔが２以上の整数である場合、Ｒ２３は互いに同一でも異なっていてもよく；ｕは０～５の整数であって、ｕが２以上の整数である場合、Ｒ２４は互いに同一でも異なっていてもよく；ｖは０～６の整数であって、ｖが２以上の整数である場合、Ｒ２５は互いに同一でも異なっていてもよく；ｗは０～７の整数であって、ｗが２以上の整数である場合、Ｒ２６は互いに同一でも異なっていてもよく；
Ｒ４は、ハロゲン、ハロＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ａｒ１、ＨＥＴ１、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｏ－Ａｒ１、－Ｏ－ＨＥＴ１、ハロＣ１－Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはアミノＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ａｒ１は、フェニル、ビフェニル、またはナフチルであり；
ＨＥＴ１は、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾトリアゾリルであり；
ｄは０～３の整数であって、ｄが２以上の整数である場合、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよい。
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、または下記構造から選択されるものであり；
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、ＮＲ’’、Ｏ、またはＳであり；
Ｚは、－（ＣＲ２７Ｒ２８）ｘ－であり；
Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはハロゲンであり；
ｘは、１～３の整数であり；
Ｔは、ＣＨ２またはＯであり；
Ｒ’’は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
ｒは０～３の整数であって、ｒが２以上の整数である場合、Ｒ２１は互いに同一でも異なっていてもよく；ｓは０～２の整数であって、ｓが２の整数である場合、Ｒ２２は互いに同一でも異なっていてもよく；ｔは０～４の整数であって、ｔが２以上の整数である場合、Ｒ２３は互いに同一でも異なっていてもよく；ｕは０～５の整数であって、ｕが２以上の整数である場合、Ｒ２４は互いに同一でも異なっていてもよく；ｖは０～６の整数であって、ｖが２以上の整数である場合、Ｒ２５は互いに同一でも異なっていてもよく；ｗは０～７の整数であって、ｗが２以上の整数である場合、Ｒ２６は互いに同一でも異なっていてもよく；
Ｒ４は、ハロゲン、ハロＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ａｒ１、ＨＥＴ１、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｏ－Ａｒ１、－Ｏ－ＨＥＴ１、ハロＣ１－Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはアミノＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ａｒ１は、フェニル、ビフェニル、またはナフチルであり；
ＨＥＴ１は、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾトリアゾリルであり；
ｄは０～３の整数であって、ｄが２以上の整数である場合、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよい。
一実施形態に係る前記化合物において、好ましくは、前記Ｒ４は、ハロゲン、ハロＣ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４アルコキシであってもよい。
一実施形態に係る前記化合物において、前記Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、または下記構造から選択されるものであってもよい。
Ｚは、－（ＣＲ２７Ｒ２８）ｘ－であり；
Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはハロゲンであり；
ｘは、１～３の整数であり；
Ｒ’’は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
ｒは０～３の整数であって、ｒが２以上の整数である場合、Ｒ２１は互いに同一でも異なっていてもよく；ｓは０～２の整数であって、ｓが２の整数である場合、Ｒ２２は互いに同一でも異なっていてもよく；ｔは０～４の整数であって、ｔが２以上の整数である場合、Ｒ２３は互いに同一でも異なっていてもよく；ｕは０～５の整数であって、ｕが２以上の整数である場合、Ｒ２４は互いに同一でも異なっていてもよく；ｖは０～６の整数であって、ｖが２以上の整数である場合、Ｒ２５は互いに同一でも異なっていてもよく；ｗは０～７の整数であって、ｗが２以上の整数である場合、Ｒ２６は互いに同一でも異なっていてもよい。）
より具体的に、前記Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシであるか、下記構造から選択されるものであってもよい。
より具体的に、前記Ｒ４は、ブロモ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、Ａｒ１、ＨＥＴ１、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｏ－Ａｒ１、－Ｏ－ＨＥＴ１、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、またはアミノプロピルであり；Ａｒ１は、フェニル、ビフェニル、またはナフチルであり；ＨＥＴ１は、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾトリアゾリルであり；ｄは０～３の整数であって、ｄが２以上の整数である場合、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよい。
一実施形態において、前記化学式１の化合物は、下記化学式２６で表されることができる。
［化学式２６］
（前記化学式２６中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｚ、Ｒ４、ａ、ｂ、およびｄは、前記化学式１における定義のとおりである。）
一実施形態に係る化学式２６の化合物において、前記ＸはＮであり、ａは２の整数であり、ｂは０の整数であってもよい。
一実施形態に係る化学式２６の化合物において、前記ＸはＮであり、ａは１の整数であり、ｂは１の整数であってもよい。
一実施形態に係る化学式２６の化合物において、前記ＸはＮであり、ａは０の整数であり、ｂは２の整数であってもよい。
前記化学式２６の化合物は、具体的に、下記化学式２７、化学式２８、または化学式２９で表される化合物であってもよい。
［化学式２７］
［化学式２８］
［化学式２９］
（前記化学式２７～２９中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびｄは、前記化学式１における定義のとおりである。）
一実施形態に係る前記化合物は、さらに好ましくは、下記化合物群から選択されるものであってもよく、これらに限定されるものではない。
前記化学式１の化合物は、その置換体の種類によって公知の多様な方法により製造可能であるが、当業界で公知の方法を用いてもよく、適宜変更して行ってもよいことは、当業者にとって明らかである。
本発明の化合物は、生体内への吸収を増進させるか、溶解度を増加させるために、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、および薬学的に許容される塩の形態として用いることができるため、本発明の範疇には、前記化学式１の化合物だけでなく、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、またはその塩の形態も含まれる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で用いることができ、薬学的に許容される塩は、当該技術分野において通常の方法により製造された塩であって、その製造方法は当業者に公知されている。具体的に、前記薬学的に許容される塩は、薬理学的または生理学的に許容される下記遊離酸（free acid）および塩基から誘導された塩を含むが、これに制限されない。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、当該技術分野における通常の方法により製造された塩を意味し、このような製造方法は当業者に公知されている。具体的に、前記薬学的に許容される塩は、薬理学的または生理学的に許容される下記無機酸と有機酸および塩基から誘導された塩を含むが、これに制限されない。
酸付加塩は、通常の方法、例えば、本発明の化合物を過量の酸水溶液に溶解させ、この塩を、水混和性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトン、またはアセトニトリルを用いて沈殿させて製造する。同モル量の化合物および水中の酸またはアルコール（例えば、グリコールモノメチルエーテル）を加熱し、次いで、前記混合物を蒸発させて乾燥させるか、または析出された塩を吸引濾過させることができる。この際、遊離酸としては有機酸と無機酸が使用可能であり、無機酸としては、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸、スズ酸などが使用でき、有機酸としては、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸（maleic acid）、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸（fumaric acid）、マンデル酸、プロピオン酸（propionic acid）、クエン酸（citric acid）、乳酸（lactic acid）、グリコール酸（glycollic acid）、グルコン酸（gluconic acid）、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタール酸（glutaric acid）、グルクロン酸（glucuronic acid）、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸（hydroiodic acid）などが使用できるが、これらに制限されない。
また、塩基を用いて薬学的に許容される金属塩を製造することができる。アルカリ金属塩またはアルカリ土金属塩は、例えば、本発明の化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土金属水酸化物溶液中に溶解させ、溶解されなかった本発明の化合物塩を濾過した後、濾液を蒸発、乾燥させて得る。この際、金属塩としては、特に、ナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩を製造することが製薬上好滴であるが、これらに制限されるものではない。また、これに対応する銀塩は、アルカリ金属またはアルカリ土金属塩を適当な銀塩（例えば、硝酸銀）と反応させて得ることができる。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、他に指示されない限り、前記化学式１の化合物に存在し得る酸性または塩基性基の塩を含む。例えば、薬学的に許容される塩としては、ヒドロキシ基のナトリウム、カルシウム、およびカリウム塩などが含まれ、アミノ基のその他の薬学的に許容される塩としては、ヒドロブロミド、硫酸塩、水素硫酸塩、リン酸塩、水素リン酸塩、二水素リン酸塩、アセテート、サクシネート、シトレート、タータレート、ラクテート、マンデレート、メタンスルホネート（メシレート）、およびｐ－トルエンスルホネート（トシレート）塩などがあり、当業界において公知の塩の製造方法により製造されてよい。
本発明の化合物の水和物は、非共有分子間力（non－covalent intermolecular force）により結合された化学量論的（stoichiometric）または非化学量論的（non－stoichiometric）量の水を含んでいる本発明の化合物またはその塩を意味する。
本発明の化合物の溶媒和物は、非共有分子間力により結合された化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含んでいる本発明の化合物またはその塩を意味する。それに関する好ましい溶媒としては、揮発性、非毒性溶媒がある。
本発明の化合物は、ヒトまたは動物の体内に分解され、本発明の化合物を有効成分として提供するプロドラッグの形態で投与されることができる。プロドラッグは、親化合物の物理的および／または薬動学的プロファイルを変更および／または改善するのに用いられることができ、親化合物がプロドラッグを形成するように誘導され得る適した基または置換体を含有する場合に形成されることができる。
もし、ある化合物（プロドラッグ（prodrug））が体内に分離されて本発明の化合物またはその塩を生成することになると、その化合物も本発明の範疇に含まれる。本明細書において用いられる用語「プロドラッグ（prodrug）」は、別に指摘されない限り、活性化合物、特に、本発明の化合物を供給するために加水分解され、酸化され、生物学的条件（生体外または生体内）下でそれ以外の反応を起こすことができる本発明の化合物を意味する。プロドラッグの例としては、生加水分解性（biohydrolyzable）アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート（carbamates）、生加水分解性炭酸塩、生加水分解性ウレイド（ureides）、および生加水分解性リン酸塩類似体のような生加水分解性部分を含む、生加水分解されて本発明の化合物を生成する化合物を含むが、このような具体的な態様に限定されるものではない。好ましくは、カルボキシル官能基を有している化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボキシリックエステルは、通常、分子に存在するカルボン酸部分の一部をエステル化することにより形成される。プロドラッグは、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery ６thed．（Donald J． Abrahamed．， ２００１， Wiley）およびDesign and Application of Prodrugs（H． Bundgaard ed．， １９８５， Harwood Academic Publishers Gmfh）に記載されているような周知の方法を用いて容易に製造されることができる。
また、本発明は、前記化学式１の化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、癌の予防または治療用医薬組成物を提供する。
ここで、前記化学式１、好ましくは化学式２の化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩は、ヒッポ経路においてＹＡＰ－ＴＥＡＤ結合阻害活性によって癌を予防または治療することができる。すなわち、前記化学式１、好ましくは化学式２の化合物は、ＹＡＰと競合的にＴＥＡＤに結合し、ＹＡＰ－ＴＥＡＤ相互作用を抑えることで、ヒッポ経路を活性化させて癌の成長を効率的に制御することができる。
一実施形態に係る医薬組成物において、前記癌は、肺癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、血液癌、白血病、骨髄性白血病、リンパ腫、子宮頚癌（cervical carcinoma）、骨肉腫（osteosarcoma）、膠芽腫（glioblastoma）、黒色腫（melanoma）、膵臓癌、胃癌、肝癌、腎臓癌、胆嚢癌、胆道癌、食道癌、卵巣癌、または神経芽細胞腫（neuroblastoma）であってもよく、好ましくは、大腸癌、結腸癌、または直腸癌であってもよい。
一実施形態において、前記医薬組成物は、前記有効成分以外に、通常の無毒性の薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤をさらに含み、薬学的分野において通常の製剤、すなわち、経口投与用製剤または非経口投与用製剤に剤型化されることができる。
前記薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシアゴム、アルジネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、マグネシウムステアレート、または鉱物油などが挙げられる。
本発明の医薬組成物は、使用目的に応じて、通常の方法により、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、エマルション、シロップ、エアゾールなどの経口剤型、滅菌注射溶液の注射剤など、多様な形態で剤型化して使用可能であり、経口投与してもよく、静脈内、腹腔内、皮下、直腸、局所投与などを含む多様な経路を介して投与してもよい。
また、本発明の医薬組成物は、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤、防腐剤などをさらに含んでもよい。
経口投与のための固形製剤としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、このような固形製剤は、前記組成物に少なくとも１つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム、スクロース、ラクトース、ゼラチンなどを混合して剤型化する。また、単純な賦形剤以外に、マグネシウムステアレート、タルクのような潤滑剤が用いられてもよい。
経口用液状製剤としては、懸濁剤、内溶液剤、乳剤、シロップ剤などが例示され、多く用いられる単純希釈剤である水、液体パラフィン以外に、種々の賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれてもよい。
非経口投与のための製剤としては、滅菌された水溶液剤、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物性油、エチルオレエートのような注射可能なエステルなどが使用可能である。坐剤の基剤としては、ウィテップゾール、マクロゴール、ツイン６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどが使用できる。一方、注射剤には、溶解剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、防腐剤などのような従来の添加剤が含まれてもよい。
本発明の医薬組成物は、滅菌されているか、防腐剤、安定化剤、増粘剤、水和剤、または乳化促進剤、浸透圧調節のための塩、および／または緩衝剤などの補助剤をさらに含んでもよく、その他の治療に有用な物質をさらに含んでもよく、溶解、分散、ゲル化などの通常の方法により製剤化されることができる。
本発明の医薬組成物は、薬学的に有効な量を投与する。本発明の医薬組成物は、個別治療剤として投与しても、他の治療剤と併用して投与してもよく、従来の治療剤と順にもしくは同時に投与してもよく、単一または多重投与してもよい。上記の要素を全て考慮して、副作用がないように最小限の量で最大の効果が得られる量を投与することが重要であり、これは、当業者によって容易に決定されることができる。
具体的に、本発明の組成物において、化合物の有効量は、患者の年齢、性別、体重によって変わるが、一般には、体重ｋｇ当たり１～１００ｍｇ、好ましくは５～６０ｍｇを毎日または隔日投与するか、または１日１～３回に分けて投与してもよい。しかし、投与経路、疾病の重症度、性別、体重、年齢などによって増減可能であるため、前記投与量は如何なる方法によっても本発明の範囲を限定するものではない。
また、本発明は、前記医薬組成物を、癌疾患が発病したか発病する危険のある個体に投与するステップを含む、癌疾患の予防または治療方法を提供する。
本発明の医薬組成物は、薬学的に有効な量を投与する。
有効用量の水準は、患者の性別、年齢、体重、健康状態、疾病の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する敏感度、投与方法、投与時間、投与経路、および排出の割合、治療期間、配合または同時に用いられる薬物を含む要素、およびその他の医学分野で周知の要素に応じて、当業者によって容易に決定されることができる。本発明の医薬組成物は、個別治療剤として投与しても、他の治療剤と併用して投与してもよく、従来の治療剤と順にまたは同時に投与してもよく、単一または多重投与してもよい。上記の要素を全て考慮して、副作用がないように最小の量で最大の効果が得られる量を投与することが重要であり、これは、当業者によって容易に決定されることができる。
本発明の医薬組成物を投与する投与経路および投与方式は特に制限されず、前記組成物を含む組成物が目的の該当部位に到達できる限り、任意の投与経路および投与方式を用いてもよい。具体的に、前記組成物は、経口または非経口の種々の経路を介して投与してもよく、その投与経路の非制限的な例としては、口腔、直腸、局所、静脈内、腹腔内、筋肉内、動脈内、経皮、鼻側内、または吸入などにより投与することが挙げられる。
また、本発明の癌の予防または治療方法は、手術、放射線治療、ホルモン治療、化学治療、および生物学的反応調節剤を用いる方法と併用してもよい。
また、本発明は、活性成分として有効量の前記化学式１で表される化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤組成物を提供する。
また、本発明は、活性成分として有効量の前記化学式１で表される化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、癌の予防または改善用健康機能食品組成物を提供する。
前記健康機能食品組成物は、粉末、顆粒、錠剤、カプセル、シロップ、またはドリンクの形態で提供されてもよく、前記健康機能食品は、有効成分である前記化学式１の化合物以外に、他の食品または食品添加物とともに用いられ、通常の方法により適宜使用可能である。有効成分の混合量は、その使用目的、例えば、予防、健康、または治療的処置によって適宜決定されてよい。
前記健康機能食品組成物に含有されている前記化学式１の化合物は、前記医薬組成物の有効用量に準じて使用可能であるが、健康および衛生を目的とする場合や、健康調節を目的とする長期間の摂取の場合には、前記範囲以下であってもよく、有効成分は安全性の点から何ら問題がないため、上記の範囲以上の量で使用してもよいことはいうまでもない。
前記健康機能食品組成物は、肉類、ソーセージ、パン、チョコレート、キャンディ類、スナック類、お菓子類、ピザ、ラーメン、その他の麺類、ガム類、アイスクリーム類を含む酪農製品、各種スープ、飲み物、お茶、ドリンク剤、アルコールドリンク、およびビタミン複合剤などのような多様な剤型で剤型化されてもよい。
以下、好ましい実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する。但し、これは、本発明の例示として提示されるものであって、如何なる意味でも、これにより本発明の権利範囲が限定されるものではなく、本発明の権利範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ定義される。
製造例Ａ
試薬会社から購入可能なベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（Benzo［cd］indol－２（１H）－one）を出発物質とし、ニトロ化（Nitration）反応させて中間体a－１を得、N－alkylationによりアルキル化された中間体b－１－１を得た後、ニトロ基の還元反応によりアミン中間体であるc－１－１を得た。これをBocで保護されたピペリジンカルボン酸（piperidine carboxylic acid）化合物d－１－１とamide couplingさせることで、中間体e－１－１を得た。その後、Boc－deprotection後に得られたアミンf－１－１をスルホニルクロリド化合物とSulfonylation反応させることで、最終化合物であるg－１－１を得た。各反応の一般的な方法を下記に明示した。
試薬会社から購入可能なベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（Benzo［cd］indol－２（１H）－one）を出発物質とし、ニトロ化（Nitration）反応させて中間体a－１を得、N－alkylationによりアルキル化された中間体b－１－１を得た後、ニトロ基の還元反応によりアミン中間体であるc－１－１を得た。これをBocで保護されたピペリジンカルボン酸（piperidine carboxylic acid）化合物d－１－１とamide couplingさせることで、中間体e－１－１を得た。その後、Boc－deprotection後に得られたアミンf－１－１をスルホニルクロリド化合物とSulfonylation反応させることで、最終化合物であるg－１－１を得た。各反応の一般的な方法を下記に明示した。
ステップ１：化合物a－１の合成
ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（１０ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）を酢酸（４５ｍＬ）に溶かした後、１０℃で撹拌した。硝酸（６０％、５．８８ｍＬ、７６．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと入れた後、５０℃で２４時間撹拌した。前記反応混合物を常温に冷却した後、水を加えて濾過し、水で洗浄することで、黄土色固体の化合物a－１を得た（１２．６ｇ、１００％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（１０ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）を酢酸（４５ｍＬ）に溶かした後、１０℃で撹拌した。硝酸（６０％、５．８８ｍＬ、７６．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと入れた後、５０℃で２４時間撹拌した。前記反応混合物を常温に冷却した後、水を加えて濾過し、水で洗浄することで、黄土色固体の化合物a－１を得た（１２．６ｇ、１００％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
ステップ２：化合物b－１－１の合成
前記ステップ１で製造した化合物a－１（５．２４ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした後、０℃で撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（６．７６ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）と１－ブロモ－３－メトキシプロパン（３．０１ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温して２４時間撹拌した。前記反応混合物を常温に冷却した後、水を加えて濾過してから、水で洗浄することで、黄土色固体の化合物b－１－１を得た（６．９９ｇ、１００％）。
前記ステップ１で製造した化合物a－１（５．２４ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした後、０℃で撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（６．７６ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）と１－ブロモ－３－メトキシプロパン（３．０１ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温して２４時間撹拌した。前記反応混合物を常温に冷却した後、水を加えて濾過してから、水で洗浄することで、黄土色固体の化合物b－１－１を得た（６．９９ｇ、１００％）。
ステップ３：化合物c－１－１の合成
前記ステップ２で製造した化合物b－１－１（３．６３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）をメタノール／エチルアセテート（１／１ｖ／ｖ、４０ｍＬ）に溶かした後、Palladium １０％ on Carbon（３６３ｍｇ）を添加し、水素気体下で２４時間撹拌した。前記反応混合物をセライトにて濾過し、減圧濃縮することで、赤色固体の化合物c－１－１を得た（９０％～１００％）。
前記ステップ２で製造した化合物b－１－１（３．６３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）をメタノール／エチルアセテート（１／１ｖ／ｖ、４０ｍＬ）に溶かした後、Palladium １０％ on Carbon（３６３ｍｇ）を添加し、水素気体下で２４時間撹拌した。前記反応混合物をセライトにて濾過し、減圧濃縮することで、赤色固体の化合物c－１－１を得た（９０％～１００％）。
ステップ４：化合物d－１－１の合成
ピペリジンカルボン酸（Piperidine carboxylic acid）（８０３ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（２／１ｖ／ｖ、１５ｍＬ）に溶かして撹拌しながらＮａＯＨ（２７４ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で撹拌した。Boc anhydride（１．５７ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）を加え、常温で２４時間撹拌した後、減圧濃縮して溶媒を僅かに残し、０℃に冷却した。１ＭのＨＣｌで酸性化（acidify）してｐＨ＝２に調節した後、エチルアセテート（１０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、減圧濃縮することで、白色固体の化合物d－１－１を得た（１．４２ｇ、１００％）。
ピペリジンカルボン酸（Piperidine carboxylic acid）（８０３ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（２／１ｖ／ｖ、１５ｍＬ）に溶かして撹拌しながらＮａＯＨ（２７４ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で撹拌した。Boc anhydride（１．５７ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）を加え、常温で２４時間撹拌した後、減圧濃縮して溶媒を僅かに残し、０℃に冷却した。１ＭのＨＣｌで酸性化（acidify）してｐＨ＝２に調節した後、エチルアセテート（１０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、減圧濃縮することで、白色固体の化合物d－１－１を得た（１．４２ｇ、１００％）。
ステップ５：化合物e－１－１の合成
前記ステップ４で製造した化合物d－１－１（１１１ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かし、０℃で撹拌した。ＤＩＥＡ（２５２μＬ、１．４５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６７ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）を添加して１時間撹拌した。前記ステップ３で製造された化合物c－１－１（１２４ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、前記反応混合物にゆっくりと添加した後、６０℃に昇温させて２４時間撹拌した。水を加えて反応で終結させた後、エチルアセテート（５ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、フラッシュクロマトグラフィー（Flash chromatography）により精製することで、黄色固体の化合物e－１－１を得た（４０％～７７％）。
前記ステップ４で製造した化合物d－１－１（１１１ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かし、０℃で撹拌した。ＤＩＥＡ（２５２μＬ、１．４５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６７ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）を添加して１時間撹拌した。前記ステップ３で製造された化合物c－１－１（１２４ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、前記反応混合物にゆっくりと添加した後、６０℃に昇温させて２４時間撹拌した。水を加えて反応で終結させた後、エチルアセテート（５ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、フラッシュクロマトグラフィー（Flash chromatography）により精製することで、黄色固体の化合物e－１－１を得た（４０％～７７％）。
ステップ６：化合物f－１－１の合成
前記ステップ５で製造された化合物e－１－１（１７０ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かして０℃で撹拌した。トリフルオロ酢酸（２７８μＬ、３．６４ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で撹拌した。反応が終了した後、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３でｐＨ８にbasifyした後、ＣＨＣｌ３で抽出し（１０ｍＬ×３）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してから、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固体の化合物f－１－１を得た（７８％～９７％）。
前記ステップ５で製造された化合物e－１－１（１７０ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かして０℃で撹拌した。トリフルオロ酢酸（２７８μＬ、３．６４ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で撹拌した。反応が終了した後、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３でｐＨ８にbasifyした後、ＣＨＣｌ３で抽出し（１０ｍＬ×３）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してから、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固体の化合物f－１－１を得た（７８％～９７％）。
ステップ７：化合物g－１－１の合成
前記ステップ６で製造された化合物f－１－１（１７．８ｍｇ、０．０４８４ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２ｍＬ）に溶かした後、０℃で撹拌した。トリエチルアミン（１０μＬ、０．０７２７ｍｍｏｌ）および化合物Ａｒ－スルホニル－Ｃl（１．２ｅｑ）を加えて１２時間常温で撹拌した。前記反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去した後、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固体の化合物g－１－１を得た（２０％～９９％）。
前記ステップ６で製造された化合物f－１－１（１７．８ｍｇ、０．０４８４ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２ｍＬ）に溶かした後、０℃で撹拌した。トリエチルアミン（１０μＬ、０．０７２７ｍｍｏｌ）および化合物Ａｒ－スルホニル－Ｃl（１．２ｅｑ）を加えて１２時間常温で撹拌した。前記反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去した後、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固体の化合物g－１－１を得た（２０％～９９％）。
製造例Ｂ
製造例Ａとは異なって、ピペリジン酸を先にSulfonylationして中間体d－１－２を得た後、アミン中間体であるC－１－２とamide couplingすることで、最終化合物であるg－１－２を合成した。
製造例Ａとは異なって、ピペリジン酸を先にSulfonylationして中間体d－１－２を得た後、アミン中間体であるC－１－２とamide couplingすることで、最終化合物であるg－１－２を合成した。
ステップ１：化合物ｄ－１－２の合成
ピペリジンカルボン酸（１ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝１／１（ｖ／ｖ）（１００ｍＬ）に溶かし、０℃で撹拌しながらＮａ２ＣＯ３（１７ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した後、化合物Ａｒ－スルホニル－Ｃｌ（１．２ｅｑ）を入れて１２時間撹拌した。前記反応混合物をエテール（１５０ｍＬ×２）で抽出して得られた水層に、ＫＨＳＯ４ solidを入れてｐＨを３に調節した後、エチルアセテート（１５ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧濃縮することで、化合物d－１－２を得た（１００％）。
ピペリジンカルボン酸（１ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝１／１（ｖ／ｖ）（１００ｍＬ）に溶かし、０℃で撹拌しながらＮａ２ＣＯ３（１７ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した後、化合物Ａｒ－スルホニル－Ｃｌ（１．２ｅｑ）を入れて１２時間撹拌した。前記反応混合物をエテール（１５０ｍＬ×２）で抽出して得られた水層に、ＫＨＳＯ４ solidを入れてｐＨを３に調節した後、エチルアセテート（１５ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧濃縮することで、化合物d－１－２を得た（１００％）。
ステップ２：化合物g－１－２の合成
ステップ１で製造した化合物d－１－２（１ｅｑ）をＭｅＣＮに溶かした後、０℃で撹拌しながら３－ピコリン（２．２ｅｑ）および メタンスルホニルクロリド（１．２ｅｑ）を加えて１時間撹拌した。化合物c－１－２（１．２ｅｑ）をＭｅＣＮに溶かしてゆっくりと加えた後、常温で２４時間撹拌した。前記反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去した後、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固体の化合物g－１－２を得た（２０％～７０％）。
ステップ１で製造した化合物d－１－２（１ｅｑ）をＭｅＣＮに溶かした後、０℃で撹拌しながら３－ピコリン（２．２ｅｑ）および メタンスルホニルクロリド（１．２ｅｑ）を加えて１時間撹拌した。化合物c－１－２（１．２ｅｑ）をＭｅＣＮに溶かしてゆっくりと加えた後、常温で２４時間撹拌した。前記反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去した後、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固体の化合物g－１－２を得た（２０％～７０％）。
製造例Ｃ
ステップ１：化合物c－１－５の合成
前記製造例Ａのステップ３の化合物b－１－１の代りに化合物a－１を使用したことを除き、前記製造例Ａのステップ３と同様に反応させて化合物c－１－５を得た。
前記製造例Ａのステップ３の化合物b－１－１の代りに化合物a－１を使用したことを除き、前記製造例Ａのステップ３と同様に反応させて化合物c－１－５を得た。
ステップ２：化合物g－１－４の合成
前記製造例Ｂのステップ２の化合物c－１－２の代りに化合物c－１－５を使用し、化合物d－１－２の代りに化合物d－１－３を使用したことを除き、前記製造例Ｂのステップ２と同様に反応させて化合物g－１－４を得た。
前記製造例Ｂのステップ２の化合物c－１－２の代りに化合物c－１－５を使用し、化合物d－１－２の代りに化合物d－１－３を使用したことを除き、前記製造例Ｂのステップ２と同様に反応させて化合物g－１－４を得た。
ステップ３：化合物g－１－５の合成
３－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）－プロパノール（３９ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５４ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かして０℃で撹拌した。化合物g－１－４（３０ｍｇ、０．０６７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かして添加した後、１５分間同温度で撹拌した。ＤＩＡＤ（４０μＬ、０．２０４ｍｍｏｌ）を添加した後、７０℃に昇温して１２時間撹拌した。前記反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去した後、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色液体の化合物g－１－５を得た。
３－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）－プロパノール（３９ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５４ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かして０℃で撹拌した。化合物g－１－４（３０ｍｇ、０．０６７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かして添加した後、１５分間同温度で撹拌した。ＤＩＡＤ（４０μＬ、０．２０４ｍｍｏｌ）を添加した後、７０℃に昇温して１２時間撹拌した。前記反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去した後、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色液体の化合物g－１－５を得た。
ステップ４：化合物４５の合成
化合物g－１－５（６７ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かして、０℃で撹拌しながらＴＢＡＦ（１．０Ｍ、３２８μＬ、０．３２８ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で撹拌した。前記反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去した後、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して黄色固体の化合物４５を得た（５．７ｍｇ、１７％）。
化合物g－１－５（６７ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かして、０℃で撹拌しながらＴＢＡＦ（１．０Ｍ、３２８μＬ、０．３２８ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で撹拌した。前記反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去した後、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して黄色固体の化合物４５を得た（５．７ｍｇ、１７％）。
［実施例１～１６９］
前記製造例Ａ～Ｃの方法により、下記表１の化合物１～１６９を製造した。製造された化合物１～１６９の同定データを下記表２に記載した。
前記製造例Ａ～Ｃの方法により、下記表１の化合物１～１６９を製造した。製造された化合物１～１６９の同定データを下記表２に記載した。
＜実験例１＞ＹＡＰ－ＴＥＡＤ結合阻害効果の測定
文献［Cancers ２０１８，１０（５），１４０］に既報告されたＹＡＰ－ＴＥＡＤの阻害程度を測定できるルシフェラーゼアッセイ（luciferase assay）を用いて、ＹＡＰ－ＴＥＡＤの試験管内の結合阻害率を測定した。
文献［Cancers ２０１８，１０（５），１４０］に既報告されたＹＡＰ－ＴＥＡＤの阻害程度を測定できるルシフェラーゼアッセイ（luciferase assay）を用いて、ＹＡＰ－ＴＥＡＤの試験管内の結合阻害率を測定した。
American Type Culture CollectionからHEK２９３T細胞を購入し、１０％のＦＢＳ、Ｌ－グルタミンおよびペニシリン／ストレプトマイシンを含むDMEM mediaで培養した。このHEK２９３T細胞を１×１０５の密度で２４ ウェルプレートにシードした後、ポリエチレンアミン（１０μｇ／ｍＬ）でコーティングした。この細胞を、ＴＥＡＤ luciferase reporter plasmidである８XGTIIC－Ｌuciferase（Addgene reference ３４６１５）とcontrol β－galactosidase plasmid CMV－β－Galで、lipofectamine ２０００ reagent（Life Technologies，Inc．）を用いて製造社のマニュアルに従ってトランスフェクションした。その後、本発明の化合物を１０μＭの濃度で２４時間処理した後、細胞をReporter lysis buffer（Promega、France）を用いてリシス（lysis）させた後、luciferase activityをMithras LB９４０ plate readerにより読み取った後、β－ガラクトシダーゼでnormalizeした。その結果を下記表３に記載した。
前記表３の結果から、本発明の化合物は、１０μＭの濃度で５０％以上の抑制率を示すことが分かり、本発明の化合物の構造的特徴により、ＹＡＰ－ＴＥＡＤの結合阻害によるＴＥＡＤ－dependent transcriptionを効果的に阻害することができることを確認した。したがって、本発明の化合物は、ＴＥＡＤ－dependent transcriptionの主ターゲット遺伝子のうち、発癌過程で重要な役割をするcyr６１、CTGF、およびPD－Ｌ１などの発現を抑え、抗癌活性を示すことができる。
＜実験例２＞MTT assayによる抗癌活性の測定
市中で購入可能な大腸癌細胞株（cell line）であるHT－２９をトリプシン－EDTA処理して培養した後、９６ウェルプレートにシードした。２４時間恒温処理した後、各細胞を、最終濃度が０～２μＭになるように候補化合物（本発明の化合物）で処理した。処理した細胞を追加的に７２時間培養し、細胞生存度（cell viability）をATP detection method（CellTiter－Glo（登録商標） LuminescentCell Viability Assay、Promega）により測定した。
市中で購入可能な大腸癌細胞株（cell line）であるHT－２９をトリプシン－EDTA処理して培養した後、９６ウェルプレートにシードした。２４時間恒温処理した後、各細胞を、最終濃度が０～２μＭになるように候補化合物（本発明の化合物）で処理した。処理した細胞を追加的に７２時間培養し、細胞生存度（cell viability）をATP detection method（CellTiter－Glo（登録商標） LuminescentCell Viability Assay、Promega）により測定した。
本発明に係る化合物の抗癌効果を確認するために、上記の方法により、大腸癌細胞株であるHT２９細胞に対する増殖アッセイ（proliferation assay）を行い、その結果であるIC５０値を下記表４に記載した。
前記表４の結果から、本発明の化合物は４５．４μＭ以下、具体的には２．２～４５．４μＭのIC５０値を示し、本発明の化合物が、ＹＡＰ－ＴＥＡＤの結合を阻害することで大腸癌細胞株であるHT２９細胞の細胞増殖を抑えることを確認した。
＜実験例３＞ＡＯＭ／ＤＳＳ orthotopic syngenic mouse modelを用いた抗癌活性評価実験
大腸で免疫が存在している状態での抗癌効果を測定するために、従来に知られたＡＯＭ／ＤＳＳモデルを用いて抗癌活性を測定した（J．Vis．Exp．（６７），e４１００ １０．３７９１／４１００，Ｃell Death & Dis．２０１８，９，１５３．）。
大腸で免疫が存在している状態での抗癌効果を測定するために、従来に知られたＡＯＭ／ＤＳＳモデルを用いて抗癌活性を測定した（J．Vis．Exp．（６７），e４１００ １０．３７９１／４１００，Ｃell Death & Dis．２０１８，９，１５３．）。
B６マウスを１週間動物室に適応させた後、ＡＯＭ（azoxymethane）を腹腔注射（１０mg per Kg基準 ）した。１週後、２．５％ＤＳＳ（dextran sulfate sodium）水溶液を１週間給水した後、新鮮な水で代替して２週間給水することを３回繰り返して大腸癌を誘発させた。大腸癌誘発後、本発明のＹＡＰ－ＴＥＡＤ阻害化合物１７を週５回ずつ３週間腹腔注射（５０mg per Kg基準）した。投薬期間の終了後、外科的に大腸組織を摘出し、大腸組織中の癌組織の個数および大きさを測定して定量分析し、その結果を図１から図３に示した。
本発明の化合物の投与による腫瘍の大きさおよび個数を観察した結果を図１に示した。これから、本発明の化合物を投与した時の腫瘍の大きさの増加程度をみると、投与していない場合に比べて大きさおよび個数が著しく減少したことが確認された。また、上記の実験中に、全個体で正常な体重増加が観察され、実験後の剖検結果、各組織および臓器で特異事項は観察されなかった。
また、本発明の化合物の潜在的毒性を確認するために、薬物処理の全区間で体重を計測し、その結果を図２に示した。ＤＳＳを処理していないグループに比べてＤＳＳのみを処理したグループの体重が減少したが、本発明の化合物の投与による格別な追加的な体重減少は観察されなかった。
また、癌組織での免疫抑制において重要な役割をするTreg細胞の割合を確認するために、ＦＡＣＳ分析をした。その方法としては、腸組織中の癌組織を切開した後、コラゲナーゼ（collagenase）を活用してsingle cellとしてから、CD４、Fop３標識に対する抗体染色を行った後、ＦＡＣＳ分析をした。その結果を図３に示した。
腫瘍微小環境（Tumor microenvironment）での免疫抑制において重要な役割をすると知られたTreg細胞が、ＡＯＭ／ＤＳＳ誘発大腸癌組織で大きく増加した。しかし、本発明の化合物１７を腹腔に３週間投与したグループでは、Treg細胞が減少することを確認することができた。このことから、本発明の化合物は、大腸癌発癌過程でTregの過発現による免疫抑制を減少させ、免疫抗癌活性を増加させることが分かった。
Claims (17)
- 下記化学式１で表される化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
［化学式１］
Ｒａは、水素または－Ｌ－Ｒ３であり；
Ｒ１は、水素または－（ＣＨ２）ｎ－Ｒであり；
Ｒは、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニルオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルファニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルファニル、スルファニル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシＣ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシＣ１－Ｃ１０アルコキシＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルＣ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールＣ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、スルホ、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキル、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールアミノカルボニル、スルファモイル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールアミノスルホニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシカルボニル、カルボキシル、ホルミル、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロアリール、またはＣ３－Ｃ２０ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｒのアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルファニル、ハロＣ１－Ｃ１０アルキルスルファニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルファニル、ジＣ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルＣ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールＣ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキル、カルボキシル、スルホ、ホルミル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニルオキシ、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロアリール、およびＣ３－Ｃ２０ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒａ１およびＲａ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルＣ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールＣ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、スルホ、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキル、またはスルファモイルであり；
ｎは、１～１０の整数であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキルオキシＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、またはＣ６－Ｃ２０アリールオキシＣ１－Ｃ１０アルキルであり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、－ＣＨ２－または－ＣＯ－であり；
Ｌは、－ＳＯ２－、－ＳＯ２－Ｌ’－、－ＮＨＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、Ｃ１－Ｃ１０アルキレン、または－ＣＯ－であり；
Ｌ’は、－ＮＨ－または
Ｌａは、Ｃ１－Ｃ１０アルキレンであり；
ｎ１は、１～３の整数であり；
ｍ１は、０または１の整数であり；
但し、（ｉ）ＸがＣＨである場合、Ｌは必ず－ＳＯ２－ＮＨ－であり、
（ｉｉ）ＬがＣ１－Ｃ１０アルキレンである場合、Ｒ３がＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、またはＣ６－Ｃ２０アリールオキシである場合は除き；
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシ、Ｃ３－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、またはＣ２－Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記Ｒ３のヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ハロＣ１－Ｃ１０アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニルアミノ、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニルアミノ、アミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、ハロＣ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシＣ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニル、ハロＣ１－Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシカルボニル、カルボキシル、ホルミル、スルファニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルファニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルファニル、ジＣ１－Ｃ１０アルキルアミノＣ１－Ｃ１０アルコキシ、ジヒドロキシアミノスルファニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルＣ６－Ｃ２０アリールスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールＣ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、スルホ、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールアミノカルボニル、スルファモイル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールアミノスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニルオキシ、およびＣ３－Ｃ２０ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ４は、ハロゲン、ハロＣ１－Ｃ１０アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシ、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロアリールオキシ、ハロＣ１－Ｃ１０アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはアミノＣ１－Ｃ１０アルキルであり；
ｄは０～５の整数であって、ｄが２以上の整数である場合、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく；
ａおよびｂは、それぞれ独立して、０、１、または２の整数であり、ａ＋ｂは１、２、または３の整数であり；
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む。） - 下記化学式２で表される、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
［化学式２］
- 下記化学式３、化学式４、化学式５、化学式６、または化学式７で表される、請求項２に記載の化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
［化学式３］
- 下記化学式８、化学式９、または化学式１０で表される、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
［化学式８］
- 下記化学式１１～化学式２５から選択される何れか１つで表される、請求項３に記載の化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
［化学式１１］
Ｒ３ａは、Ｃ３－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、またはＣ２－Ｃ２０ヘテロアリールであり、前記Ｒ３ａのヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ハロＣ１－Ｃ１０アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニルアミノ、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニルアミノ、アミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、ハロＣ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシＣ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６－Ｃ２０アリールオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルカルボニル、ハロＣ１－Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールカルボニル、カルボキシル、ホルミル、スルファニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルファニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルファニル、ジＣ１－Ｃ１０アルキルアミノＣ１－Ｃ１０アルコキシ、ジヒドロキシアミノスルファニル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールスルホニル、スルホ、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノカルボニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールアミノカルボニル、スルファモイル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリールアミノスルホニル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロアリール、およびＣ３－Ｃ２０ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｌａは、Ｃ１－Ｃ５アルキレンである。） - Ｒ１は、水素または－（ＣＨ２）ｎ－Ｒであり；
Ｒは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールスルファニル、スルファニル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールスルホニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１２アリールスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールＣ１－Ｃ６アルキルスルホニル、スルホ、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシカルボニル、カルボキシル、ホルミル、Ｃ２－Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ３－Ｃ１２ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｒのアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールスルホニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１２アリールスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールＣ１－Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキシル、スルホ、ホルミル、カルバモイル、スルファモイル、およびアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒａ１およびＲａ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールスルホニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１２アリールスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールＣ１－Ｃ６アルキルスルホニル、スルホ、またはスルファモイルであり；
ｎは、１～５の整数であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキル、またはＣ６－Ｃ１２アリールオキシＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ３－Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、またはＣ２－Ｃ１２ヘテロアリールであり；
Ｒ３ａは、Ｃ３－Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、またはＣ２－Ｃ１２ヘテロアリールであり；
前記Ｒ３およびＲ３ａのヘテロシクロアルキル、アリール、および、ヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ６－Ｃ１２アリールカルボニルアミノ、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、ハロＣ１－Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールカルボニル、カルボキシル、ホルミル、スルファニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールスルファニル、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノＣ１－Ｃ６アルコキシ、ジヒドロキシアミノスルファニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールスルホニル、スルホ、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールアミノカルボニル、スルファモイル、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールアミノスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３－Ｃ１２ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｌａは、Ｃ１－Ｃ５アルキレンであり；
Ｒ４は、ハロゲン、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ２－Ｃ１２ヘテロアリールオキシ、ハロＣ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはアミノＣ１－Ｃ６アルキルであり；
ｄは０～５の整数であって、ｄが２以上の整数である場合、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよい、請求項４または５に記載の化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記Ｒ１は、水素または－（ＣＨ２）ｎ－Ｒであり；
Ｒは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルファニル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシカルボニル、Ｃ２－Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ３－Ｃ１２ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｒのアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールスルホニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１２アリールスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールＣ１－Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキシル、スルホ、およびホルミルからなる群から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒａ１およびＲａ２は、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、またはＣ６－Ｃ１２アリールスルホニルであり；
ｎは、１～３の整数であり；
Ｒ２は、水素またはＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、またはＣ２－Ｃ１２ヘテロアリールであり；
Ｒ３ａは、Ｃ３－Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、またはＣ２－Ｃ１２ヘテロアリールであり；
前記Ｒ３およびＲ３ａのヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ６－Ｃ１２アリールカルボニルアミノ、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、ハロＣ１－Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールカルボニル、カルボキシル、ホルミル、スルファニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールスルファニル、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノＣ１－Ｃ６アルコキシ、ジヒドロキシアミノスルファニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ６－Ｃ１２アリールスルホニル、スルホ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３－Ｃ１２ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ４は、ハロゲン、ハロＣ１－Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ２－Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ２－Ｃ１２ヘテロアリールオキシ、ハロＣ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはアミノＣ１－Ｃ６アルキルであり；
ｄは０～５の整数であって、ｄが２以上の整数である場合、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよい、請求項６に記載の化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記Ｒ１は水素である、請求項７に記載の化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＲ１１、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＮ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ１、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＲ１２、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ１３Ｒ１４、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ１３－ＳＯ２Ｒ１５、－（ＣＨ２）ｎ－Ｌ１－ＯＲ１１、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２Ｒ１６、または－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７であるか、下記構造から選択されるものである、請求項７に記載の化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｘ１は、ハロゲンであり；
Ｒ１２～Ｒ１４は、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ２０は、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ６－Ｃ１２アリールであり；
Ｌ１は、Ｃ１－Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ１８およびＲ１９は、互いに独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ、カルボキシル、スルホ、またはホルミルであり；
Ｒ’は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｑは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
ｎは、１～３の整数であり；
ｐは０～５の整数であって、ｐが２以上の整数である場合、Ｒ１８は互いに同一でも異なっていてもよく；
ｑは０～４の整数であって、ｑが２以上の整数である場合、Ｒ１９は互いに同一でも異なっていてもよい。） - 前記Ｒ２は、水素またはＣ１－Ｃ４アルコキシＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、または下記構造から選択されるものであり；
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、ＮＲ’’、Ｏ、またはＳであり；
Ｚは、－（ＣＲ２７Ｒ２８）ｘ－であり；
Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはハロゲンであり；
ｘは、１～３の整数であり；
Ｔは、ＣＨ２またはＯであり；
Ｒ’’は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
ｒは０～３の整数であって、ｒが２以上の整数である場合、Ｒ２１は互いに同一でも異なっていてもよく；ｓは０～２の整数であって、ｓが２の整数である場合、Ｒ２２は互いに同一でも異なっていてもよく；ｔは０～４の整数であって、ｔが２以上の整数である場合、Ｒ２３は互いに同一でも異なっていてもよく；ｕは０～５の整数であって、ｕが２以上の整数である場合、Ｒ２４は互いに同一でも異なっていてもよく；ｖは０～６の整数であって、ｖが２以上の整数である場合、Ｒ２５は互いに同一でも異なっていてもよく；ｗは０～７の整数であって、ｗが２以上の整数である場合、Ｒ２６は互いに同一でも異なっていてもよく；
Ｒ４は、ハロゲン、ハロＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ａｒ１、ＨＥＴ１、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｏ－Ａｒ１、－Ｏ－ＨＥＴ１、ハロＣ１－Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはアミノＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ａｒ１は、フェニル、ビフェニル、またはナフチルであり；
ＨＥＴ１は、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾトリアゾリルであり；
ｄは０～３の整数であって、ｄが２以上の整数である場合、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよい、請求項７に記載の化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、または下記構造から選択されるものである、請求項１０に記載の化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｚは、－（ＣＲ２７Ｒ２８）ｘ－であり；
Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはハロゲンであり；
ｘは１～３の整数であり；
Ｒ’’は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
ｒは０～３の整数であって、ｒが２以上の整数である場合、Ｒ２１は互いに同一でも異なっていてもよく；ｓは０～２の整数であって、ｓが２の整数である場合、Ｒ２２は互いに同一でも異なっていてもよく；ｔは０～４の整数であって、ｔが２以上の整数である場合、Ｒ２３は互いに同一でも異なっていてもよく；ｕは０～５の整数であって、ｕが２以上の整数である場合、Ｒ２４は互いに同一でも異なっていてもよく；ｖは０～６の整数であって、ｖが２以上の整数である場合、Ｒ２５は互いに同一でも異なっていてもよく；ｗは０～７の整数であって、ｗが２以上の整数である場合、Ｒ２６は互いに同一でも異なっていてもよい。） - 前記化合物は、下記から選択される何れか１つである、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、癌の予防または治療用医薬組成物。
- 前記癌は、肺癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、血液癌、白血病、骨髄性白血病、リンパ腫、子宮頚癌（cervical carcinoma）、骨肉腫（osteosarcoma）、膠芽腫（glioblastoma）、黒色腫（melanoma）、膵臓癌、胃癌、肝癌、腎臓癌、胆嚢癌、胆道癌、食道癌、卵巣癌、甲状腺癌、皮膚癌、または神経芽細胞腫（neuroblastoma）である、請求項１３に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
- 請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ阻害剤組成物。
- 請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、癌の予防または改善用健康機能食品組成物。
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