JPH07502972A - 抗増殖性置換ナフタレン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、酵素チミジル酸シンターゼ（“ＴＳ”）を阻害する特定の置換ナフタ レン化合物、これらナフタレン化合物を含む医薬組成物、及びＴＳの阻害に由来 するすべての効果を含むＴＳを阻害するためのこれらの化合物の使用に関する。 ＴＳの阻害に由来する効果には、高等生物、及び酵母や真菌のような微生物の生 長と増殖の阻害が含まれる。このような効果には、抗腫瘍活性が含まれる。本発 明の置換ナフタレン化合物の調製のための過程も明らかにされる。 大きなグループの抗増殖性薬には、代謝拮抗物質がある。ａｎｔｉｆｏｌａｔｅ ｓまたは“ａｎｔｉｆｏｌｓ”　として知られる特殊な小さいグループの代謝拮 抗物質は、ビタミンである葉酸の拮抗物質である。典型的な場合には、Ｈｉｉｆ ｏｌａｔｅｓは、葉酸に特徴的なｐ−ベンゾイルグルタメート部分をはじめとし て、葉酸の構造に酷似している。 ＴＳは、長い間、抗腫瘍剤のデザインと合成における重要な標的酵素であると考 えられていて、多数の葉酸類縁体が合成され、それらのＴＳ阻害能が検討されて いる。 ｏｆ　Ｔｈｙｍｉｄｙｌａｔｅ　５ｙｎｔｈａｓｅ、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　 ３０　、　６７５（１９８７）；　Ｊｏｎｅｓ　ｅｔ　ａｌ、、Ｑｕｉｎａｚｏ ｌｉｎｅ　ＡｎｔｉｆｏｌａｔｅｓＩｎｈｉｂｉｔｉｎｇ　Ｔｈｙｍｉｄｙｌａ ｔｅ　５ｙｎｔｈａｓｅ　：　Ｂｅｎｚｏｙｌ　ＲｉｎｇＭｏｄｉｆｉｃａｔｉ ｏｎｓ、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、２９．　４６８　（１９８６）　：　Ｊｏｎ ｅｓ　ｅｔ　ａｌ、、Ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ　Ａｎｔｉｆｏｌａｔｅｓ６　） 　；　ａｎｄ　Ｊｏｎｅｓ　ら、Ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ　Ａｎｔｉｆｏｌａｔ ｅｓＩｎｈｉｂｉｔｉｎｇＴｈｙｍｉｄｙｌａｔｅ　５ｙｎｔｈａｓｅ　：　Ｖ ａｒｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅＮ”　５ｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ、　Ｊ、　Ｍｅ ｄ、　Ｃｈｅｍ、２８．　Ｉ　４６８　（１９８５）：及び、米国特許出願連続 番号０７／４３２，３３８　ｆｉｌｅｄ　Ｎｏｖｅｍｂｅｒ　６．　１９８９に 出願を参照のこと。 本発明の要約 本発明は、葉酸の構造に特に類似してはいないが、予想に反して酵素ＴＳを阻害 する新しいグループの置換ナフタレン化合物を導入する。本発明は、これらの置 換ナフタレン化合物を含む医薬品組成物、及びＴＳの阻害に由来するすへての効 果を含むこれらの化合物の使用に関する。ＴＳの阻害に由来する効果には、高等 生物、及び酵母や真菌のような微生物の細胞の生長と増殖の阻害が含まれる。こ のような効果には、抗腫瘍性活性も含まれる。本発明の置換ナフタレン化合物の 調製のための工程も明らかにされる。 発明の詳細な説明 本発明は、以下の化学構造式を存し、チミジル酸シンターゼを阻害することがで きる抗増殖性ナフタレン化合物に関する： 式中、ＺまたはＷのいずれかが窒素またはイ才つであるとき、他方は置換または 未置換アルキル基であるという条件つきで、ＺとＷは、独立して窒素、イ才つ、 または置換、または無置換アルキル基である；Ａ「は、（１）置換、または無置 換アリル（ａｒｙｌ）環、及び（２）置換、または無置換異項環からなる基から 選択された１個以上の環を含む基である； Ｒは、水素、または置換、または無置換アルキル基であり； Ｒ１は、水素、または置換、または無置換低級アルキル基、または置換、または 無置換アミノ基である；Ａは、Ａが炭素、窒素、またはイ才つであるとき、Ａは 、それ自身置換、または無置換アルキル基で置換されていてよいという条件つき で、水素、炭素、窒素またはイオウ原子である；そして、 ＸとＹはともに、それ自身置換されていても置換されていなくてもよい窒素を含 む５員環または６員環の異項環を形成する。 ここにおいて使用されているように、′チミジル酸シンターゼを阻害できる化合 物”は、阻害定数Ｋｉがｌｏ−４Ｍ以下である化合物を意味する。本発明の化合 物は、好ましくは、Ｋｌ値が約１０−’Ｍ未満の範囲にあり、さらに好ましくは 、約１０−＠Ｍ未満であり、さらに一層好ましくは、ＩＯ−”Ｍ未満てあり、最 も好ましくは、約ｔｏ−１２から約１０−”Ｍの範囲にあることである。 上記の化学構造式中のＺは、Ｗが、窒素、またはイオウであるとき、Ｚが、置換 、または無置換アルキレン基であるという条件つきて、窒素、イ才つ、もしくは 置換、または無置換アルキレン基であってよい。好ましくは、Ｚは窒素原子であ り、最も好ましくは、ＲとＷと共にｔｅｒｔアミンを形成する窒素である。 上記の化学構造式中のＷは、Ｚが、窒素またはイオウであるとき、Ｗが、メチレ ン、エチレン、ハイドロキエチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、クロロ プロピレン及び他の同様な基のような置換、または無置換基であるという条件つ きて、窒素、イオウ、または置換、または無置換アルキレン基であってよい。好 ましくは、Ｗは無置換アルキレン基であり、最も好ましくはメチレン基である。 上に示されているように、Ａｒは、（１）置換、または無置換アリル（ａｒｙｌ ）環、及び（２）　Ｉ！換、または無置換の異項環からなる基から選ばれた多数 の環状化合物のいずれかの１つであってよい。有用な環状基の例には、フェニル 、１．　２．　３．　４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、フエナントリル、 アントリル、及びその他の同様な基がある。典型的な異項環には、チェニル、ピ ロリル、２Ｈ−ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル 、フラザニル、イソオキサシリル、及び他の類似環状基のような５員環の単環基 ：ビリジル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及び他の類似 環状基のような６−員環単環基；及びベンゾ［ｂ）チェニル、ナフト（２，３， −ｂ）チェニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテ ニル、フェノキサチイニル、イントリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリ ル、インドリル、イミダゾリル、プリニル、４Ｈ−キリノジニル、イソキノリル 、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、 ジノリニル、ブテノジニル、４Ｈ−カルバゾリル、カルバゾリル、ベータカルボ リニル、フェノキサジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フエナントロリニル 、フタラジニル、イソチアジル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、及び同 様な環状基のような多環性異項環がある。 好ましくは、Ａｒは、単環または２環性の置換、または無置換、アリル（ａｒｙ ｌ）または異項芳香環である。より好ましくは、Ａｒはフェニル、ナフチル、ま たは異項芳香環であり、最も好ましくはフェニルである。Ａｒは、置換されてい なくてもよく、多種多様の電子供与基または電子吸引基の１つ以上で置換されて いてもよい。典型的な置換基には、ハロゲン、ハイドロキシ、アルコキシ、アル キル、ハイドロキシアルキル、フルオロアルキル、アミノ、−ＣＮ、−ＮＯ，、 カルバルコキシ、カルバミル、カルニル、カルホキジルジオキシ、カルボキシ、 アミノ酸カルボニル、アミノ酸スルホニル、スルファミル、スルフアニリル、ス ルフヒドリル、カルフィノ、スルフィニル、スルフォ、スルフォンアミド、スル フォニル、置換、または無置換フェニルスルフォニル、フェニルメルカプト、ホ スフィニコ、ホスフィニコ、ホスフィノ、ホスフォ、ホスフォノ、ホスホロ、ホ スホロソ、 より好ましい態様においては、Ａｒは、−Ｎｏ！　、　−ＣＮ。 スルホニル、カルボキシ、ハロゲン、メルカプトアリル及びその他の類似置換基 のような、少くとも１個の電子吸引基で置換されている。さらに１層好ましくは 、Ａｒは、置換または無置換フェニルまたは異項環に直接結合したスルフォニル 基のような〉Ｃ＝０または、〉３０２基で置換されている。最も好ましくは、Ａ ｒは、ノくう位に（すなわち、４−位）、スルフォニルフェニル基で置換されて いる。 Ａｒかスルフォニルフェニル基で置換されたフェニル基であるとき、スルフォニ ルフェニル基のフェニル環それ自体も、ハイドロキシ、アルコキシ、アミノ、カ ルボキシ、ハロゲン及びその他の同様な置換基で置換されてｐｚてよいというこ とに注意すべきである。 Ａｒについての特に好ましい構造には：本発明の置換ナフタレンにおけるＲは、 水素である力）、メチル、エチル、ハイドロキシエチル、ｎ−プロピル、イソプ ロピル、ノ１イドロキシブ口ビル、ＣＨ，−Ｓ　−ＣＨ２、ｎ−ブチル、ｔｅｒ ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル及びその他の同様な基のような多数の置換、ま たは無置換アルキル基のうちのいずれか１つてあってよし）。 上の構造式中のＲ１は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、ｎ−プロピ ル、イソプロピル、／Ｘイドロキンプロビル、及びその他の同様な置換基のよう な、置換、または無置換の低級アルキル基；または、−ＮＨ，、メチルアミン、 ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチ ルアミン、ｎ−プロピルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、トリーｎ−プロピル アミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ベ ンジルアミン、及びその他の同様な置換基のような置換、または無置換のアミノ 基であってよい。好ましくは、Ｒは水素原子である。 上記の構造式におけるＡは、水素原子：塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原 子；例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅ ｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルのようなアルキルの一部であってもよく、ま たはアルコキシメチル、ハイドロキシエチル、または他の同様な基のような置換 アルキル基の部分であってよい炭素原子；または、例えば、置換、または無置換 のアミノか、ニトロ基の１部であってよい窒素原子：またはイオウ原子、例えば ＳＨ，メチルサルファイド、エチルサルファイド及び他の同様な基のようなアル キルサルファイドであってよい。しかし、Ａが、炭素、窒素、またはイオウ原子 であるときは、Ａは、それ自身、置換、または無置換アルキル基で置換されてい てよいことに注意すべきである。 好ましくは、Ａは水素原子、ハロゲン、または炭素原子であり、さらに一層好ま しくは水素原子、塩素原子、または適切な数の水素原子とともに取りあげると、 メチル基のような低級アルキル基を形成する炭素原子である。 最も好ましくは、Ａは、３つの水素原子とともに、メチル基を形成する炭素原子 である。 上記の化学構造式におけるＸは、Ｙと共にそれ自身が置換されているか、または 置換されていない窒素含有の５員環、または６員環の異項環を形成している。好 ましくは、Ｘは例えば、Ｑが水素原子、置換、または無置換アルキル基、アミノ 基、またはハイドロキシ基である＝　＝　Ｃ（ＮＨＱ）−基の一部として；＞Ｃ ＝Ｏの基の部分として、＞ＮＨ基の一部として；または二Ｎ−の一部としての炭 素原子または窒素原子のいずれかである。 上記の化学構造式におけるＹは、Ｘとともに、それ自身、置換されているか、置 換されていない窒素を含む５員環、または６員環の異項環を形成する。好ましく は、Ｙは、−ＣＨ，−：　＞Ｃ＝Ｏ；　＞Ｃ＝Ｓ　；例えばＱか水素原子、置換 、もしくは無置換アルキル基；アミノ基、またはハイドロキシル基である＝Ｃ（ ＮＨＱ）−；及び−Ｃ（ＣＨ，）−；　−−Ｎ＝＝または＞ＮＨの部分としての 炭素原子、または窒素原子である。さらに好ましくは、Ｙは−ＣＨ２−＋　＞ｃ ＝ｏ、＞ｃ＝ｓ、　＝Ｃ（ＮＨ２）−、または＝Ｃ（ＣＨｓ）−基の一部である 。最も好ましくは、Ｙは＝Ｃ（ＮＨ２）基である。 ＸとＹの両者で、置換されているか、置換されていなくてもよい窒素を含む５員 環または６員環の異項環を形成する。このような異項環の例には、例えば、ビロ ール、２Ｈ−ビロール、イミダゾール、ピラゾール、ヒリジン、ピラジン、ピリ ミジン、ピリダジン、イソチアゾール、イソオキサゾール、またはフラザン環が ある。好ましくは、ＸとＹの両方によって形成される異項環化合物は、以下から 成立つ群から選択される： 式中、Ｐは水素原子、置換、または無置換アルキル基またはアミノ基： 式中、Ｑは水素原子、置換、または無置換アルキル基、またはアミノまたはハイ ドロキシ基： 本発明による特に好ましい態様において、Ｚは窒素原子であり；Ｗは無置換アル キレン基であり；Ａｒは単環、もしくは二環性である。置換、または無置換アリ ル（ａｒｙｌ）　、または、異項芳香環であり、Ｒ１は水素原子であり：Ａは水 素、ハロゲンまたは炭素原子であり、Ｘは窒素原子である。さらに一層好ましい ナフタレン環状化合物は、Ｗかメチレン基であり、Ａか水素原子であり、水素原 子とともに−ＮＨ＝基を形成する窒素原子てあり、そして、Ｙか炭素原子である 化合物である。この最初の態様における最も好ましい置換ナフタレン環化合物は 、上記のパラメーター内に入り、そこでは、附加的にＲはメチルてあり、Ａｒは 、４−フェニルスルホニル基であり、そしてＹは＝Ｃ（ＮＨ２）−基を形成する へくアミノ基で置換された炭素原子である化合物である。 本発明の２番目の態様においては、本発明による好ましい置換ナフタレン化合物 は、Ｚが窒素原子であり；Ｗか無置換アルキレン基であり：Ａｒが電子吸引性部 分で置換されたフェニル基であり、　Ｒｌは水素原子であり；Ａは水素、ハロゲ ンまたは炭素原子であり：Ｒは、メチル、エチル、ハイドロキシエチル、ｎ−プ ロピル、イソプロビル、ハイドロキシプロピル、及び−ＣＨ２Ｓ　ＣＨＩであり ：そして、ＸとＹは独立して、それぞれ炭素原子、または窒素原子である化合物 である。この２番目の態様において、さらに一層好ましい化合物は、Ｗがメチレ ン基であり：電子吸引部分が、直接アミノ酸基に結合した〉Ｃ＝０または〉８０ ２基、無置換アリル基、置換また（よ無置換のアルキル基、置換または無置換異 項環基であり；及び、Ａは水素原子、または炭素原子である化合物である。 この２番目の態様において、ＸとＹは、両方で２つの窒素原子を含む置換された 、または置換されてｐ）ｆ：Ｉ、ｚ異項環を形成してもよい。好ましくは、Ａｒ か、２番目のフェニル基に直接に結合した〉ＳＯ１基でノくう位に置換されたフ ェニル基であり：Ａは水素原子であり：Ｙ（よ窒素原子であり：ＸとＹは共に以 下の化学構造式をもつ異項環を形成する。 ｄ 式中、Ｐは水素原子、置換、または無置換アルキル基、またはアミノ基である。 最も好ましくは、Ｐはメチル基である。 二者選−的に、上記のより好ましいグループの化合物においては、Ａは、置換、 または無置換のアルキル基の一部を形成する炭素原子である。そのとき、好まし くは、Ａは３つの水素原子とともにメチル基を形成する炭素原子である。 この２番目の態様における２番目のグループの化合物には、ＸとＹか一緒に、置 換、または無置換の１つの窒素原子を含む異項環を形成する置換ナフタレン環化 合物かある。より好ましくは、Ａｒは、２番目のフェニル基に直接結合した〉Ｓ Ｏ７基で、バラ位に置換されたフェニル基であり、Ａは、水素原子、ハロゲン原 子、または他の原子とともに、置換、または無置換アルキル基を形成する炭素原 子であり、Ｘは窒素原子であり；Ｙは炭素原子てあり、そして、ＸとＹは、両者 で以下の化学構造式を有する異項環を形成し： 式中、Ｑは水素原子、置換、または無置換アルキル基、またはアミノ、またはハ イドロキシ基である。最も望ましくは、Ａは水素原子、塩素原子、または３つの 水素原子とともにメチル基を形成する炭素原子であり；そして、Ｑは水素原子、 またはメチル、またはハイドロキシ基である。 二者選−的に、Ｘは炭素原子であり：Ｙは窒素原子であり：そして、ＸとＹはと もに以下の化学構造式を有する異項環を形成してよい： 式中、Ｑは水素原子、置換、または無置換アルキル基、またはアミノ、またはハ イドロキシ基である。そのとき、最も好ましくは、Ａは水素原子であり、Ｑは水 素原子である。 さらになお、ＸとＹはともに以下の構造式を有する異項環を形成してよい： そのとき、最も好ましくは、Ａは水素原子、または３つの水素原子とともにメチ ル基を形成する炭素原子である。 本発明の３番目の態様においては、Ａｒは、置換または無置換異項環に直接結合 した電子吸引性＞Ｃ＝Ｏまたは〉３０２基で置換されている。異項環は、より好 ましくは、ピリミジン、ピロリジン、ピロール、及びインドールからなるグルー プから選ばれる。 さらに一層好ましくは、このより好ましい化合物のこのグループについて、Ａは 水素原子、ハロゲン原子、または池の原子とともに置換または無置換アルキル基 を形成する炭素原子であり：Ｘは窒素原子てあり；Ｙは炭素原子であり、ＸとＹ は、ともに以下の化学構造式を有する異項環を形成する： 式中、Ｑは水素原子、置換、または無置換アルキル基、またはアミノ基、または ハイドロキシ基である。最も好ましくは、Ａは、水素原子、塩素原子、または３ つの水素原子とともにメチル基を形成する炭素原子であり；そして、Ｑはメチル 、またはハイドロキシ基である。 本発明の有用化合物の例には、本文書によって提供された作業例、及び以下のさ らなる具体例に関する表■に見られる化合物を含んでいる： ０１−　ＣＩ（ 本発明は、Ｚか窒素原子である本発明の化合物を、以下の化学構造式を有するア ニリンの連続０タアルキルイヒ（こよって作る工程にも関する。 式中、Ａ、Ｘ及びＹは、上に定義した如くである。連続的アルキル化は、上記の アニリンを活性化されたグループ、Ｒ−Ａｃｔと反応させることによって行われ る。Ｒ−Ａｃｔにおいて、Ｒは上に定義した如くであり、ＡＣｔは、より好まし くは、ブロモ、クロロ、またはヨードのようなハロゲン、スルホネート、芳香族 、またはアルキル、アルデヒド、及びその他の類似化合物からなるグループから 選ばれる活性化グループである。特に、ハロゲンは活性化グループである。より 好ましくは、アルキル化は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１．２−ジメト キシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、またはその他の同様 な溶剤のような、適当な存機溶剤中で起る。特別に好ましい溶剤には、ジメチル ホルムアミドとジメチルアセトアミドがある。 最初のアルキル化のステップは、好ましくは例えばトリメチルアミン、トリエチ ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチル−５ｅＣ−ブチルアミン、Ｎ −メチル−Ｎ−エチルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ジアゾバイサイク リックウンデソン、トリブチルアミン、または同類：または、炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム及び／または炭酸カルシウム；そして、同類のような無機炭酸塩と いったような有機、または無機の弱塩基の存在においても起る。 最初のアルキル化のステップの温度は、広く変動するが、典型的には約６５°Ｃ から約１３０℃の範囲にある。 反応に要する時間は、使用された温度と出発物質の相対的反応性に大きく依存す るが、典型的には約１時間から２０時間まで変動する。 そのとき、最初のアルキル化ステップの生成物は、典型的には同様な条件で、　 Ａｃｔ、　Ｗ、及びＡｒが上記の如く定義された化合物Ａｃｔ−Ｗ−Ａｒと反応 させ、２番目にアルキル化された化合物を形成する。 −Ｒと−Ａｒの１つ以上が、最初のアルキル化ステップ（１）、または、２番目 のアルキル化ステップ（２）の前か、後か、その最中に。 （ａ）保護基によって保護されるか （ｂ）存在する１つ以上の保護基か除去されることがあることに注意すべきであ る。 Ａｒに含まれることがあるような環の窒素のための適切な保護基は、例えば、水 酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって除去できるピバロイルオキシ メチル基：塩酸や）・リフルオロ酢酸のような酸、またはテトラ−ｎ−ブチルア ンモニウムフルオライド（“ＴＢＡＦ”）、または水酸化リチウムのような、塩 基による加水分解によって除去されることができるｔｅｒｔ−ブチロキシカルボ ニル基；または、ＴＢＡＦまたは塩酸のような酸によって除去することができる ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基である。 ハイドロキシル基のための適切な保護基は、例えば、水酸化ナトリウムのような 、塩基で加水分解によって除去することができるアセチル、またはベンゾイルの ようなエステル化を行う基である。二者選−的には、出発物質中に存在する他の 基が、アルケニル、またはアルキニル基を含まない場合は、例えば保護基は、成 木上のパラジウム、または、ラネーニッケルのような触媒の存在において、水素 添加することによって除去されることができるベンジル基のようなα−アリル− アルキル基である。 ハイドロキシル基に対するさらなる保護基は、ＴＢＡＦでの処理によって除去す ることができるｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（Ｓｉ　ｔ　Ｂｕ　Ｐｈ２） のような基である。 メルカプト基に対する適切な保護基は、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基 での加水分解によって除去されることができるアセチル基のようなエステル化の 基である。 アミノ基に対する適切な保護基は、還元触媒の存在下で、水素ガス処理によるか 、硝酸、硫酸、または塩酸のような無機酸で処理することによって除去すること ができるアセチル基のようなアルキルカルボニル基であってよい。アミノ基に対 する別の保護基は、メトキシカルボニルやｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル基の ようなアルコキシカルボニル基である。これらの基はトリフルオロ酢酸のような 有機酸で処理することによって除去することができる。 一級アミン基に対する適切な基は、例えば、硝酸、硫酸のような無機酸で処理す ることによって除去されることができるアセチル基か、ジメチル−アミノプロピ ルアミンのようなアルキルアミン、またはヒドラジンで処理することによって除 去されることができるフタロイル基である。 カルボキシ基のための適切な保護基は、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基 での加水分解によって除去することかできるメチルやエチル基のようなエステル 化基であってよい。もう１つの有用な保護基は、ｔｅｒｔ−ブチル基てあって、 トリフルオロ酢酸のような有機酸で処理することによって除去することができる 。 より好ましい保護基には、α−アリルアルキル基、アルキルカルボキシル基、置 換、または無置換アルコキシカルボニル基、フタロイル基、ピバロイルオキシメ チル基、メトキノメチル、または、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルの ようなメチルオキシエーテルー型の基、または、ｔｅｒｔ−ブチリジフェニルシ リル基のようなシリコン基かある。 本発明の特殊な面は、以下の化学構造式を有し、チミジル酸シンターゼを阻害す ることができるナフタレン環化合物を作る工程に関する： 式中、Ｚ、Ｗ、Ａｒ、Ｒ，Ｒ’　、Ａは、本発明の化合物について上に定義され ている如くであり、ＸとＹは、両方で以下の化学構造式のうちの１つを有する異 項環を形成する： ＸとＹか、化学構造式（Ａ）の環を形成するとき、置換基Ａは、電子吸引基では ないことにも注意すべきである。 いずれにせよ、Ａは、より好ましくは、他の原子とともに、置換、または無置換 アルキル基を形成する炭素原子である。最も好ましくは、Ａは３つの水素原子と ともに、メチル基を形成する炭素原子である。 このグループの置換ナフタレンの化合物を作る工程は、以下のステップからなっ てよい： （＋）　式中、Ｒ１とＡが上述の如く定義されている化学構造式（Ｉａ）または （Ｉｌａ）を有する化合物を：最初の溶剤中で低級アルキルハロホルメートと塩 基で処理し、活性化酸誘導体を形成する； （２）　活性化酸誘導体を、室温より低い温度で、ナトリウムアンドで処理して 、ナフチルアジドを形成させる； （３）　ナフチルアシルアジドを、第２の溶剤中で加熱して、イソシアネートを 形成させ；そして、（４）　イソシアネートを、ルイス酸で処理して、化学構造 式（［）または（ＩＩ）を有する化合物を形成させる：（５）　構造式（１）ま たは（

【【）の化合物から誘導された化合物を、Ｒ−Ａｃｔが、上の如く定義さ れたＲ−Ａｃｔ化合物と反応させて、最初のアルキル化合物を形成させ：そして 、 （６）　最初のアルキル化化合物を、Ａｃｔ、　ＷとＡ「が、上に定義された化 合物、Ａｃｔ−Ｗ−Ａｒと反応させ、２番目のアルキル化化合物を形成させる。 “活性化酸誘導体”　という言葉は、酸クロライド、カーボネート、イミダゾリ ド、混合ホスフェートとカーボン型の混合無水物、及び、他の既知の酸誘導体の ような酸の誘導体を指す。 最初のステップにおいては、構造式（Ｉａ）または（Ｉｌａ）の化合物を、第１ の溶剤中低級アルキルハロホルメートと塩基で処理する。低級アルキルハロホル メートは、エチル　クロロホルメート、ベンジル　クロロホルメート、メチル　 クロロホルメート、または、同類であってよいか、より好ましくは、エチル　ク ロロホルメートである。第一の溶剤は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジク ロロメタン、ベンゼン、アセトン、トルエン、及び同類であってよいが、最も好 ましくは、アセトンである。最初のステップが起る温度は、室温を少し越えた温 度から、約−７８°Ｃまで広く変動してよいが、より好ましくは、約−５°Ｃの ように、室温より十分低い温度で起る。この最初のステップの間に産生された活 性化酸誘導体は、典型的には、続くステップにおいて、産生物を単離することな く、または、最初の溶剤を除去するだけで、直接使用される。 最初のステップ中で産生された活性化酸誘導体を、室温より低温でナトリウムア ジドで処理する２番目のステップは、−７８°Ｃから約２５°Ｃの範囲で行うこ とか出来るが、より好ましくは、約−２０°Ｃから約ｌＯ°Ｃて行われ、最も好 ましくは、約−５°Ｃで行われる。最初のステップにおいて産生された活性化酸 誘導体が、単離を企てることなく、直接使用されたならば、それか何であるにせ よ、最初のステップにおいて使用された溶剤が熱論使用される。最初のステップ の結果としての活性化酸誘導体が単離されたならば、または、最初の溶剤が除去 されたならば、追加量の最初の溶剤、または、テトラヒドロフラン、ジオキサン 、ジクロロメタン、ベンゼン、アセトン、トルエン、及び同類のような他の同様 な溶剤が、典型的には使用される。 ２番目のステップの結果として形成されたナフチルアシルアジドを加熱して、イ ソシアネートを形成する３番目のステップは、約２４０°までの、はぼいずれの 温度でも使用することができる。しかし、温度は、典型的には、約５０℃から約 １６０″Ｃまで変動し、より好ましくは、約８０°Ｃから約１４０°Ｃまでであ り、最も好ましくは、約１１５°Ｃから約１３５℃である。より好ましくは、温 度は、その中て反応か起る２番目の溶剤の沸点において維持される。２番目の溶 剤は、やはり完全に無水（すなわち、約０．１％未満の水を含む）であるへきで あり、出発物のナフチルアジド、または、反応のイソシアネート産物のいずれと も反応してはならない。より好ましい溶剤には、ニトロベンゼン、メチレンクロ ライド、クロロベンゼン、ジクロロエタン、及びそれらの混合物の様な溶剤かあ る。最も好ましくは、２番目の溶剤は、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、また は、その混合物である。また、より好ましくは、３番目のステップは、窒素、ア ルゴン、またはヘリウムの雰囲気のような、乾燥した不活性の雰囲気中で行われ る。最も好ましくは、３番目のステップは、窒素またはアルゴンの雰囲気下で行 われる。 ４番目のステップは、３番目のステップの結果とし、て形成されたイソシアネー トを、ルイス酸で処理して、化学構造式（Ｄ、または（１１）の化合物を形成さ せることを含む。４番目のステップにおいて使用されるルイス酸は、典型的には 、三塩化臭素、塩化アルミニウム、三塩化臭素エーテル化物、四塩化チタン、及 び４塩化錫からなるグループから選ばれた１つである。より好ましくは、ルイス 酸は、三塩化硼素である。４番目のステップは、クロロベンゼン、ジクロロベン ゼン、ニトロベンゼン、ジクロロエタン、または、その混合物のような有機溶剤 の存在下で起ることができる。 最初のアルキル化ステップであるステップ（５）は、構造式（１）または（［［ ）の化合物から誘導された化合物を、化合物Ｒ−Ａｃｔと反応させることを含み 、そして、２番目のアルキル化ステップであるステップ（６）は、上に詳細に述 へたように、最初のアルキル化ステップの産生物を、Ａｒ−Ｗ−Ａｃｔと反応さ せ、２番目のアルキル化化合物を形成させることを含んでいる。ステップ（５） と（６）は、順序を逆にして行うこともできる。 １つのより好ましい態様において、生した２番目のアルキル化化合物は、ｈＳｓ かＬｏｗｓｓｏｎ試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチ ア−２，４−ノホスホタンー２，４−ジスルフィド）で処理して、以下のように 、相当するチオノ化合物を形成させる・次に、結果として得られたチオノ化合物 をアルキルノ１ライドと反応させて、例えば：下記の反応によって、相当するア ルキル化チオラクタムを形成させる：相当するアルキル化チオノラクタムそれ自 体は、次に、アンモニア、アルキルアミン、アルコキシアミン、ヒドロキシアミ ン、及びヒドラジンのような多数の核試薬のいずれか１つと反応させ、相当する アミジン、アルキル化アミジン、ハイドロキシル化アミジン、及びアミノ化アミ ジン環を形成させる。 本発明の別の面は、以下の化学構造式の置換ナフタレン化合物を作る工程に関す る。 式中、Ｗ、Ａｒ、Ｒ，Ｒ’　、Ａ及びＰは、本発明の化合物について、上に定義 されたようであり、ＸとＹは、ペリミジン環を形成している。このグループのナ フタレン化合物を作るより好ましい工程は、以下のステップからなる・ （１）　化合物Ｒ−Ｚ−Ｗ−Ａｒを以下の構造の出発ナフタレン化合物と反応さ せる： 式中りは、ＦまたはＣ１のようなハロゲン原子である脱離基であり、２つのニト ロ基を有する以下の中間体が形成される： （２）中間体の２つのニトロ基を還元して、相当するアミン基を形成し；そして 、 （３）その結果生じたアミノ基を閉環して、ＸとＹがペリミジン環を形成してい る本発明の望む置換ナフタレン化合物を形成させる。 化合物Ｒ−Ｚ−Ｗ−Ａｒを出発ナフタレン化合物と反応させる第１段階は、広く 変化に富んだ条件で行うことができるか、典型的には、ジメチルスルホキシド、 ジオキサン、またはジメトキシエタンのような溶剤の存在下、炭酸カルシウム、 炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸センラム、または３置換アミンのような中 和剤の存在下で、及び室温から約１８０°Ｃまで広く変動する温度で、より好ま しくは、約１００°Ｃから約１５０°Ｃで、最も好ましくは、約１３０°Ｃにお いて行われる。 還元ステップである２番目のステップは、広く変化に富んだ還元条件下で遂行さ れるが、より好ましくは、水中、またはエタノール、メタノール、酢酸エチル、 テトラヒドロフラン、また、酢酸のような存機溶剤中で、ヒドラジン化合物、１ 気圧以上の蒸気圧水素ガスのような還元剤の存在下で行われる。より好ましくは 、ラネーニッケル、炭木上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、または 同類のような還元触媒も使用される。 閉環ステップである３番目のステップにおいては、閉環を誘発するために使用さ れた試薬が、結果として生ずる置換ナフタレンのペリミジン環上の置換基Ｐを決 定する。例えば、閉環試薬は、無水酢酸、トリメチルオルソホルメート、トリエ チルオルソホルメート、または、シアノ−ジエンブロマイドのような広い範囲の 種々の化合物であり得るが、典型的には、無水酢酸のような有機酸無水物である 。例えば、使用される閉環試薬が無水酢酸であるならば、その結果生ずるペリミ ジン環上のＰはメチル基である。他方、シアノ−ジエンブロマイドのような閉環 試薬が試用されるならば、Ｐはアミノ基であろう。 本発明の別の面は、本発明による、少くとも１つの化合物をチミジル酸シンター ゼを阻害するのに効果的な量において組合わせた医薬的に容認できる希釈剤また は担体からなる医薬品組成物に関する。本組成物は、好ましくは、治療効果のた めに適切である全量において本発明の化合物を含んでいる。 本発明の医薬組成物に用いられる本発明の置換ナフタレン化合物は、上に記述し た化合物のすべて、ならびにこれらの化合物の医薬的に容認できる塩を含んでい る。 塩基性基を含んでいる本発明の化合物の医薬的に容認できる酸添加塩は、この分 野の技術にとって知られている方法により、適宜、強いか、中程度に強い有機酸 か、無機酸で塩基性アミンの存在下において形成される。本発明に含まれる酸添 加塩の代表例は、マレエート、フマレート、ラクテート、オキザレート、メタン スルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、タルクレート、サ イトレート、ハイドロクロライド、ハイドロブロマイド、サルフェート、ホスフ ェート及びナイトレート塩である。酸性基を含む本発明の化合物の医薬的に容認 できる塩基付加の塩は、有機及び無機塩基から既知の方法によって調製され、例 えば、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウム、水酸化アン モニウムのような無毒性のアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩基、及びトリエ チルアミン、ブチリルアミン、ピペラジン、及びトリ（ハイドロキシメチル）− メチルアミンのような無毒性の有機塩基が含まれている。 上記の如く、本発明の化合物は、抗増殖性活性を存しており、抗腫瘍活性の形で 具現され得る性質である。本発明の化合物は、それ自体が活性であるか、もしく は生体内で活性化合物に転換されるプロドラッグであるかもしれない。本発明の より好ましい化合物は、細胞培養で生育できるマウスの白血病細胞系であるＬＩ ２１０細胞系の生長を阻害する上で活性である。本発明のかかる化合物は、培養 で生育させることができるグラム陰性細菌であるＥ、　Ｃｏ１１のような細菌の 生長を阻害する上でも活性である。 本発明による置換ナフタレン化合物、ならびに医薬的に認め得るそれらの塩は、 カプセル、錠剤、または注射用製剤のような都合のよい投与形に組込むことがで きる。 固体、または液体の医薬的に容認できる担体を使用してよい。固形の担体には、 澱粉、ラクトース、硫酸カルシウム２水和物、テラアルバ、蔗糖、タルク、ゼラ チン、寒天、ペクチン、アカシア、マグネシウムステアレート、及びステアリン 酸がある。液体の担体には、シラツブ、ビーナツツ油、オリーブ油、食塩水、及 び水がある。同様に、担体、または希釈剤には、単独、またはワックスとともに 使用されるグリセリルモノステアレート、またはジステアレートのように、いか なる除数剤が含まれていてよい。液体の担体が用いられるとき、製剤は、シラツ ブ、エリクシル、乳剤、ソフトゼラチンカプセル、アンプルのような無菌注射用 液（例えば、溶液）、または水性、または非水性液体懸濁物の形をとってよい。 医薬的製剤は、経口、非経口、局所、膣内、鼻腔内、気管支内、眼内、耳内、及 び直腸投与のための望ましい製剤を与えるために、混合する、顆粒化する、必要 な場合は錠剤形成のために圧縮する、または、適宜成分を混合し、充填し、溶解 するようなステップを含む薬剤化学者の、ありきたりの技術にしたがって作られ る。 本発明の組成物は、さらに、存糸分裂阻害剤（例えば、ビンブラスチン）、アル キル化剤（例えば、シスプラチン、カルポプラチン及びサイクロホスファミド） 、ＤＨＰＲ阻害剤（例えば、メトトレキセート、ピリドレキシム、または、トリ メトレキセート）、代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル及びシトシンア ラビノシド）、インターカレーティング抗生物質（例えば、アドリアマイシン及 びブレオマイン）、酵素（アスパラギナーゼ）、トポイソモラーゼ阻害剤（例え ば、エトポシド）、または、バイオロジカル　レスポンスモディファイヤー（例 えば、インターフェロンのような抗腫瘍剤である他の化合物の１つ以上を含むこ とがある。 本発明の組成物は、また、抗細菌剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤、抗ウィルス剤、抗 乾癖剤及び抗コクシジウム剤を含む１つ以上の他の化合物を含むことがある。代 表的な抗細菌剤には、例えば、スルファメトキサゾール、スルファディアジン、 スルファメーター、または、スルファトキシンのようなスルフォンアミド：トリ メトキソブリム、ブロモディアブリム、または、トリメトレキセートのようなり ＨＦＲ阻害剤：ペニシリン類；セファロスポリン類二アミノグリコシド類：蛋白 合成の静細菌性阻害剤：キノロンカルボン酸とそれらのフユーズドイツチアゾロ 類縁体がある。 本発明の別の面は、その過程が哺乳類や鳥類のようなを椎動物の宿主に、本発明 によるナフタレン化合物のチミジル酸シンターゼを阻害するのに有効な量を投与 することからなるチミジル酸シンターゼを阻害する治療過程に関する。本発明の 化合物は、ヒト宿主のような哺乳類宿主の治療に特に有用であり、鳥類の宿主の 治療にも有用である。 上述の置換ナフタレン化合物、または、その医薬的に容認できる塩のいずれもが 、本発明の治療過程に用いられる。本発明の化合物は、上述されたような希釈剤 、または担体を含む医薬的に容認できる組成物の形で、本発明の治療過程におい て投与されることができる。より好ましくは、本化合物の用量は、活性化化合物 の有効量を含む医薬投与単位からなる。有効量とは、ＴＳを阻害するのに足り、 １つ以上の医薬投与単位の投与によって、そこからを益な効果を誘導する量のこ とである。を椎動物のための代表的な日毎の投与単位は、を椎動物宿主の体表面 積の平方米あたり活性化合物の約５．０００ｍｇまでの量からなる。 選択された用量は、チミジル酸シンターゼ阻害で媒介される治療が必要な場合に 、温血動物、または、哺乳類、例えばヒトの患者に、局所（例えば、軟膏、また はクリーム）、経口、経直腸（例えば、座薬）、非経口的に、注射、または連続 点滴注入、膣内、鼻孔内、気管支内、耳内、または眼内を含む、知られているど のような投与方法によっても投与することができる。 本発明による置換ナフタレン化合物は、抗細菌作用、抗寄生虫作用、抗ウィルス 作用、抗乾磨作用、抗原虫作用、抗コクシジウム作用、または、抗真菌作用の効 果など抗増殖効果のいずれか１つ以上を示すことをさらに特徴とすることができ る。本化合物は、腫瘍を宿しているを椎動物宿主における抗腫瘍効果を産み出す のに、特に有用である。 本発明の化合物は、コファクターである葉酸の拮抗剤であり、したがって、他の １つ以上の葉酸依存酵素系にも影響するものと思われる。影響を受ける可能性が ある他の葉酸依存酵素系の例には、５．１０−メチレンテトラヒドロフォーレー ト　レダクターゼ、セリン　ハイドロキシメチル　トランスフェラーゼ、及びグ リシンアミンリボチド　トランスホルミラーゼがある。 以下の例は、本発明の詳細な説明するが、本発明の範囲と精神は、それらによっ て限定されない。 例 本発明のすべての化合物の構造は陽子核磁気共鳴スペクトル法、赤外スペクトル 法、元素微量分析および、場合によっては質量分析法によって確認した。 陽子核磁気共鳴スペクトルはジェネラルエレクトリックＱＥ−３００スペクトロ メーターを用い磁場強度３゜ＯＭＨｚでオペレートして測定した。化学シフトは ｐｐｍ（ｄ）で表わし、ｃｏｃｋｓ中てのＣＨＣｌ、のピーク７、２６　ｐｐｍ およびり、ＤＭＳＯ中のＤＭＳＯのピーク２．４９　ｐｐｍを基準とした。 標準および各種ピークの名称は以下の通りである：Ｓ。 シングレット、ｄ、ダブレット、　ｄｄ、ダブレットのダブレット；ｔ、トリブ レット；　ｂｒｓ、ブロードシングレット；　ｂｒｄ、ブロードダブレット：　 ｂｒ、ブロードシグナル：ｍ、マルチブレット。 質量スペクトルはＶＧ７０７０Ｅ−ＨＦ高分解能質量スペクトロメーターを用い 、直接挿入法、７０ｅｖのイオン化電圧および２００°Ｃのイオンソース温度を 用いて測定した。赤外吸収スペクトルはパーキン−エルマー４５７スペクトロメ ーターで測定した。元素微量分析は理論値の±０．４％で述べられている元素に 関して結果を与えた。 全般の操作は以下の通りであった Ｎ、Ｎ−ツメチルフォルムアミド（“ＤＦＡ″）を活性化（２５０）３−大分子 篩上て乾燥した。Ｎ、Ｎ〜ジメチルアセｉ−アミＦ’　（”ＤＭＡ’　）　（Ａ ｌｄｒｉｃｈ　ＧｏｌｄＬａｂｅｌ　グレート）を同じように乾燥した。窒素気 流中、テトラヒドロフラン（“ＴＨＦ”　）をベンゾフェノンケチルナトリウム から蒸溜した。“エーテル”という語はジエチルエーテルを指す。 フラソンユクロマトグラフ法はシリカゲル６０　（ＭｅｒｃｋＡｒｔ９３８５） を用いて実施した。粗製の固体か選んだ溶離液に不溶のときはより極性の溶媒に 溶がしＭｅｒｃｋＡｒｔ７７３４ノリ力を添加した。スラリーを粗グラスフリッ トをはめてシリカか飛び散らないようにした回転蒸発器上で蒸発させて乾燥した 。ついて被覆シリカをカラムに吹きつけた。薄層クロマトグラフ（“ＴＬＣ”　 ）はシリカ６０　Ｆ　ｚｓ４（ＭｅｒｃＫ　Ａｒｔ５７１９　）の前被覆シート 上で実施した。抽出液は無水ＮａｔＳＯ４またはＭｇ５Ｌ上で乾燥させた。融点 はＭｅｔ−Ｔｅｍｐ装置で測定し較正はしなか化合物ｌから６までを以下の反応 スキームに従って調製した： 化合物ｌの調製−一 ６−ニトロベンツ（ｃｄ）インドール−２（ＩＨ）−ｏｎｅ １５０ｍｌの氷酢酸中３３．９ｇ（０，２００モル）ベンツ（ｃｄ）インドール −２（Ｉ　Ｈ）−ｏｎｅの混合物に７０％硝酸１６．５ｍｌ　（０，２６０モル ）を１滴づつ添加した。最初は発熱はごく僅かであったが、１時間経過したとこ ろで反応温度は５０″Ｃに上昇した。反応混合液を冷ウォーターバスで室温にま で徐々に冷却した。その結果厚い暗緑色ペーストが得られた。この混合物を濾過 し５０％酢酸水溶液で洗滌し、吸引してできるだけ乾燥させた。その結果得られ た湿ったフィルターケーキを６００ｍ１メタノール中で還流し、ついで０″Ｃに まで冷却した。混合物を濾過し、冷メタノールで洗滌、ついで真空乾燥により２ ２．２ｇ＜理論値の５１％）の６−二トロベンツ（ｃｄ）インドール−２−ｏｎ ｅを得た。Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＣＨＣ１＊　：　Ｍｅｎ）１９５：５）により生成物は 本質的に１個のスポットを示す純粋なものであることがわかった。 分析的に純粋な試料はＩＯ，５２ｇの６−二トロベンツ（ｃｄ）インドール−２ （Ｉ　Ｈ）−ｏｎｅを３５０ｍ１のＴＨＦ中で還流して得た。３０分間還流後、 混合物を濾過、ついで濾液を乾個近くまで蒸発させた。その結果得られた湿った 固体を２００ｍ１のメタノール中で撹拌し、ついて乾個近くまで蒸発させた。メ タノールスラリーと蒸発をくり返した。最後に、湿ったケーキを２００ｍ１メタ ノール中に取り上げ、加熱還流し、ついで終夜−４°Ｃで冷却した。混合物を濾 過し、ついでフィルターケーキを冷メタノールで洗滌、そのあと真空乾燥してオ レンジ色の固体８．９７ｇ（理論値の８５％）を得た：融点と核磁気共鳴値は叱 ｐ、　２９８−３００″Ｃ（文献値２９７７２９８°Ｃ）　；　’ＨＮＭＲ（ｄ 、−ＤＭＳＯＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）　：　７．１０　（ｄ、　１）１．　Ｊ＝９ Ｈｚ）、　８．０５（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝６）（ｚ）、８．１６（ｄ、　ＩＨ ，Ｊ＝６Ｈｚ）、　８．６１　（ｄ、　ＩＨ。 Ｊ＝６Ｈｚ）、　ａｎｄ　８．８５　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９１（ｚ）。 化合物２の調製−− ６−アミノベンツ（ｃｄ）インドール−２（ＩＨ）−〇口ｅ塩酸塩 ３００ｍ１のＴＨＦ中４．００　ｇ　（１８，７ｍｍｏｌ）　６−ニトロベンツ （ｃｄ）インドール−２（Ｉ　Ｈ）　−ｏｎｅ（１）の溶液をＰａｒｒ水素化ボ トル中へ濾過した。不溶物は廃棄した。 Ｐａｒｒホトル中の溶液に０．４４ｇ５％Ｐｄ／Ｃ（たとえば木炭上のパラジウ ム）を添加した。この混合物を撹拌しながら終夜Ｐａｒｒ水素化装置上４０　ｐ ｓ！　Ｈ２て水素化させた。 翌朝、水素圧は３７ｐｓｉにまで低下した。Ｐａｒｒボトルのフタをあけて反応 混合物を“セライト”の商品名で市販されている珪藻土を通して濾過し、濾液を 蒸発させた。 残渣を熱いエタノール中に取り上げ、濾過、ついでＨＣＩ（ｇ）で飽和したエタ ノールで酸性化した。すると沈澱が生成した。この混合物に５００ｍ１のジエチ ルエーテルを１ｍづつ添加した。混合物を濾過し、そこで得られたフィルターケ ーキをジエチルエーテルで洗滌、ついで真空乾燥により赤味かかった固体３．４ ４ｇを得た。この物質を１５０ｍ１のエタノール中で還流して冷却、ついて５０ ０ｍ１のジエチルエーテルを１滴づつ添加した。得られた沈澱を集め、ジエチル エーテルで洗滌、そのあと真空乾燥して３．１６ｇ（理論値の７７％）の６−ア ミノベンツ（ｃｄ）−インドール−２（Ｉ　Ｈ）−ｏｎｅ塩酸塩を得た。 ＴＬＣ（ＣＨＣｌ、　：　ＭｅＯＨ：　ＨＯＡｃ　Ｉ　９　：　５　：　１）に よりこの物質は純粋なことか示された。 遊離塩基の試料は１．５１ｇの塩酸塩を２００ｍ１の水に溶かし、重炭酸イオン 水溶液で飽和した溶液で塩基性にすることにより調製した。生成した沈澱を集め 、水で洗滌してのち真空乾燥して１．２１ｇの６−アミノベンツ（ｃｄ）インド ール−２（ｌ　Ｈ）−ｏｎｅを得た。融点と核磁気共鳴吸収値は以下の通りであ る：ｍ、ｐ、　２４０−２４２°Ｃ（文献値　２４４°Ｃ）；　’ＨＮＭＲ（Ｄ ＊　−Ａｃｅｔｏｎｅ　／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：　２．８５　（ｂｓ、　２Ｈ ）、　５．２１　（ｂｓ、　ＩＨ）、　６．６４　（ｄ、　ＩＩ（。 Ｊ＝９Ｈｚ）、　６．７６　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ・９）１ｚ）、　７．７１　（ｄ ｄ、　１）１．　、ｌ’６Ｈｚ）。 ７．８７　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝６Ｈｚ）、ａｎｄ　８．２２　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ ＝６Ｈｚ）。 化合物３の調製−− Ｎ＠−エチル−６−アミノベンツ（ｃｄ）インドール−２（ＩＨ）−ｏｎｅ塩酸 塩 ３．２６　ｇ　（０，０１４８ｍｏｌ　）の６−アミノベンツ〔ｃｄ）インドー ル−２（Ｉ　Ｈ）　−ｏｎｅ塩酸塩（２）　、　４．１８ｇ　（０，０３０３ｍ ｏｌ　）の無水炭酸カリウム、および６０ｍ１のＤＭＦに１．７７ｍｌ　（０， ０２２２ｍｏｌ　）の沃化エチルを添加した。この混合物を７０−１００°Ｃで ８時間加熱したのち室温にまで冷却、酢酸エチルで希釈、濾過して蒸発乾個した 。得られた残渣をクロロホルム：メタノール９：１中に取り、溶離液としてクロ ロホルム：メタノール９：ｌを用いてフラッシュグレードシリコン上でクロマト グラフにかけた。純粋な生成物だけを含む両分を一緒にして蒸発させ、粗生成物 ２．６３　ｇを得た。この物質を酢酸エチル／メタノール中に取り、ＨＣＩ（ｇ ）で飽和した酢酸エチルで酸性化した。この混合体に対して生成物を沈澱させる のに十分なジエチルエーテルを１滴づつ添加した。沈澱を集め、ジエチルエーテ ルで洗滌し、ついて真空乾燥して２．２５ｇ（理論値の６１％）のＮ８−エチル −６−アミノベンツ（ｃｄ）インドール−２（ＩＨ）−ｏｎｅ塩酸塩を得た。融 点２６１．５−２６３°Ｃで分析値と核磁気共鳴値は以下の通りである。 分　析　理論値　実測値 Ｃ６２，７８６２，６３ Ｈ５，２７５，４４ Ｎ　Ｉ　１．２６　１１．２３ ＣＩ　１４．２５　＋　４．　ＯＯ ’ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：　１．３０　（ｔ、　３ Ｈ，Ｊ□６Ｈｚ）。 ３．３６　（ｑ、　２）１．　Ｊ＝６Ｈｚ）、　４．０　（ｂｓ、　２Ｈ）、　 ６．９８　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．３５　（ｂｓ、　ＩＨ）、　７ ．８７　（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、　８．０８（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝６Ｈ ｚ）、　８．５１　（ｄ、　Ｉｔ（、Ｊ□９Ｈｚ）、　ａｎｄ　１０．８６　（ Ｓ。 ＩＨ）。 化合物４の調製−−Ｎ６−ニチルーＮ６−　（４−（Ｎ。 Ｎ−１−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジニル）スルファモイル〕ベンジル− ６−アミノベンツ（ｃｄ）インドール−２（Ｉ　Ｈ）　−ｏｎｅ ｏ、３７１ｇの４−ブロモメチル（Ｎ、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラ ジニル〕ベンゼンスルフアノミド（１２）　（純度約７０％、０．６１９ｍｍｏ ｌ）、０．１７１ｇ（１，２４ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウム、０．１５４ｇ（ ０，６１９ｍｏｌ）のＮ＠−エチル−６−アミノベンツ（ｃｄ）インドール−２ （ｌ　Ｈ）−ｏｎｅ塩酸塩および２０ｍ１のＤＭＦを一定量のＴＬＣ（酢酸エチ ル）の出発物質がすへて流出するまで１００″Ｃに熱した。反応混合物を室温に まで冷却して１００ｒｎｌの水に添加した。少量の飽和塩化ナトリウム溶液を固 体に添加して凝固させた。濾過により沈澱を集め、水で洗滌、そのあと真空乾燥 して０．３７　ｇの不純生成物を得た。この物質をクロロホルムに溶解し、溶離 液として酢酸エチル、ヘキサンｌ：１を用いてフラッシュグレードシリカ上クロ マトグラフ法により精製した。純粋生成物を含む両分を一緒にして蒸発させ純粋 グラス０゜１６ｇ（理論値の４７％）を得た。核磁気共鳴吸収値はつぎの通りで あった：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：　１．１２　（ｔ 、　３Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、　１．４０　（Ｓ、　９Ｈ）、２．９５　（ｍ。 ４８）、３．２５　（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝９Ｈ２）、３．５０　（叱　４Ｈ）、４． ４３　（Ｓ、２Ｈ）、　６．８４　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ）、　６．９２　（ ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．５４（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．６ ７　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．７５　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ）、 ８．０９　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ）、ａｎｄ　８．３０　（ｍ、２Ｈ）。 化合物５の調製−−Ｎ＠−（４−（Ｎ、　Ｎ−ピペラジニル）スルファモイル〕 ベンジル−６−アミノベンツ（ｃｄ）インドール−２（Ｉ　Ｈ）　−ｏｎｅｌ　 ０　ｍｌ　ＭｅＯ）１中、Ｏ，ｌ　６　ｇ　（０，２９２ｍｍｏｌ）　Ｎ＠−エ チル−Ｎ”−（４−（Ｎ、Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジニル） スルファモイル〕ベンジル−６−アミノベンツ（ｃｄ）インドール−２（ｌ　Ｈ ）　−ｏｎｅ　）　（４）の溶液をＨＣＩ（ｇ）で飽和したメタノールで酸性化 した。この溶液を室温で撹拌してＴＣＬ　（酢酸エチル）で出発物質すへてか消 費されるまで続けた。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とク ロロホルムに分配させた。生成物のクロロホルム溶液を蒸発させ、残渣を新鮮な りロロホルムに取り上げ、溶離液としてクロロホルム　メタノール９５５を用い フラッシュグレードシリカ上でクロマトグラフ法により精製した。純粋生成物を 含む両分を一緒にして蒸発させ、０．１２４ｇの黄色固体（理論収率の９４％） を得た。核磁気共鳴吸収値はつぎの通りである：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ２／Ｔ ＭＳ）δ（ｐｐｍ）：　１．１１　（ｔ。 ３ｔ（、Ｊ＝９Ｈｚ）、　２．９３　（ｍ、　８１（）、　３．２４　（ｑ、　 ２Ｈ，Ｊ＝９１（ｚ）、４．４２（ｓ、　２１（）、　６．８６　（ｄ、　Ｉｆ ｔ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　６．９４　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ）。 ７．５５　（、ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝９Ｈ２）、　７．６７　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝９ Ｈｚ）、　７．７３　（ｄｄ。 ＩＨ，Ｊ＝６Ｈ２）、　８．０９　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝６Ｈｚ）、　８．２９　 （ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝６１（ｚ）、　ａｎｄ　８．５６　（ｓ、　Ｉｔ（）分析の 目的で、遊離塩基１０２ｍｇを５ｍｌの酢酸エチル中に取り入れ、ＨＣＩ（ｇ） で飽和した酢酸エチルで酸性化した。ジエチルエーテルを加えて生成物を沈澱さ せた。黄色固体を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗滌したのち真空乾燥 して９２ｍｇの塩酸塩を得た。 分　析　理論値　実測値 Ｃ５５，０７５４，９３ Ｈ５，３９５，４３ Ｎ　１０．７５　１０．５８ ３　６、１３　５．９５ ＣＩ　１３．５４　１３．６１ 化合物６の調製−− Ｎ６−ニチルーＮ’　（（４−Ｎ、　Ｎ−ピペラジニル）スルファモイル〕ベン ジル−６−アミノベンツ（ｃｄ）インドール−２（Ｉ　Ｈ）　−ｔｈｉｏｎｅ Ｏ，１２４ｇ　（０，２７５ｍｍｏｌ）　Ｎ’−エチル−Ｎ’−（４−（Ｎ、Ｎ −ピペラジニル）スルファモイル〕ベンジル−６−アミノベンツ（ｃｄ）インド ール−２（ｌ　Ｈ）　−ｏｎｅ（５）　、０．０６１　ｇ　（０，］　５１　ｍ ｍｏｌ）　Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（たとえば２．４−ビス（４−メトキシフェニ ル）−１，３−ジチア−２，４−ジフオスフエタンー２，４−ジスルファイト） および１０ｍ１のトルエンの混合物を１時間還流した。溶媒を蒸発させた。残渣 をクロロホルムに溶かしクロロホルム、メタノール９５：５を溶離液としフラ・ ソノユグレードノリ力上りロマトグラフ法により精製した。 純粋生成物を含む両分を一緒にして蒸発させ紫色の固体０．１００ｇ（理論値の ７８％）を得た。正確な質量スペクトル法からの要求４６６．１４９８に対して 実測値は４６６．１５１８であった。核磁気共鳴吸収値はつぎの通りであった。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，／ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）　１．１５　（ｔ、　３８．　 Ｊ＝６Ｈｚ）、２．９６　（ｍ、８Ｈ）、３．２９　（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ） 、４．４８　（ｓ。 ２Ｈ）、　６．８８　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ）、　６．９７　（ｄ、　ＩＨ ，Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．５３　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．７０　（ｍ 、　３Ｈ）、　８．２７　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ）、　ａｎｄ　８．３１　 （ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ）。 例２　化合物７および８の調製 化合物７および８は以下の反応スキームにより調製された゛ 化合物７の調製−一 ４−ブロモメチルジフェニルスルホン ３００ｍ１のＣＣ１，中８５°Ｃで１５　ｇ　（６４，６ｍｍｏｌ）のフェニル Ｐ−４リスルホン溶液を速やかに撹拌しなからＮ−プロモサクシンイミド１１． ５　ｇ　（６４，６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２００Ｗの熱ランプで３０ 分間照射した。 冷却後、混合物を濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗残渣を酢酸エチル／石油 エーテル（１５・８５）でフラッシュシリカゲル（５００ｇ）上でクロマトグラ フした。 この方式で望みのブロマイド１７．４ｇ（８６％）を白色固体として得たがそれ には対応するジブロマイド約ｌＯ％が汚染物として混入していた。クロマトの繰 返しと再結晶によっても汚染は取除かれず、その物質は以下のステップで次のも のとして使用した。赤外吸収（ＫＢｒ）　１２９０゜１１４０、１１００．７２ ０　ｃｍ−’；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ４．４５　（ｓ、　２Ｈ。 −ＣＨ２Ａｒ）、７．５１−７．６２　（ｍ、５Ｈ）、ａｎｄ　７．９０−８． ００　（ｍ、４Ｈ）。 高分解能、質量スペクトル、理論値、ｆｏｒ　Ｃ＋ｓＨ＋＋０ｚＳＢｒ：３０９ 、９６６３．実測値：　３０９．９６４８゜化合物８の調製−− Ｎ−（４−（フェニルスルホニル）ベンジル）−Ｎ−エチル−６−アミノベンツ （ｃｄ）インドール−２（ＩＨ）　−ｏｎｅ ＤＭＦ４０ｍｌ中１．９　ｇ　（７，６０ｍｍｏｌ）のＮ−エチル−６−アミノ ベンツ（ｃｄ）インドール−２（Ｉ　Ｈ）　−ｏｎｅ塩酸塩（３）の溶液を速や かに撹拌しながらジイソプロピルエチルアミン３．２　ｍｌ　（１８，２ｍｍｏ ｌ）と４−ブロモメチルジフェニルスルホン（７）　２．８５　ｇ　（９，１０ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０°Ｃで３時間加熱し、次いで水（５００ｍ ｌ）中へ注いだ。水層を酢酸エチル（３Ｘ４００ｍｌ）で抽出し、結合を機層を 乾燥させた（無水Ｎａｔ　５Ｏ４）。 減圧上溶媒を除去して後、粗残渣をＣ）１．Ｃ１，中で酢酸エチルの０−２０％ グラジェントでフラッシュシリカゲル（２００ｇ）上でクロマトグラフにかけた 。この方式で、望みの生成物２．７ｇ（８１％）をオレンジ色固体として得た： 　ｍ、ｐ、　２１３−２１６°Ｃ；赤外吸収（ＫＢｒ）　３］４０．１３００゜ １１４０、７２５　ｃｍ　”’、’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｘ）δ１．０８　（ｔ、 　３Ｈ，Ｊ＝７Ｈ２，−ＣＨ５）、　３．２０　（ｑ、　２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、　 −Ｃｔ（ｚ−）、　４．３８　（ｓ、　２Ｈ。 −ＣＨｚＡｒ）、　６．８１　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ□７．５Ｈｚ）、　６．９０　 （ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４５−７．６０　（ｍ、５Ｈ）、７．７ ０　（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝７１（ｚ）、７．８１（ｂｒｓ、ＩＨ，Ｎ−旧、　７．８ ７　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈ２）、　７．９３　（ｄｄ。 ２）１．　Ｊ＝６．８．１．９）１ｚ）、　８．０７　（ｄ、　１）１．　Ｊ＝ ７Ｈｚ）、　ａｎｄ　８．２６（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ）、分析、計算 値、ｆｏｒ　Ｃ２５ＨｘＪ２０ｓＳ、０゜５Ｈ２０：　Ｃ，６９，１６：　Ｈ， ５，１３；　Ｎ、　６．２０；　Ｓ、　７．１０．　Ｆｏｕｎｄ　：Ｃ，６８， ８８：　Ｈ，５，１３；　Ｎ、　５．９６；　Ｓ、　７．０７．高分解、能質量 スペクトル、理論値、ｆｏｒ　Ｃ２＠Ｈ＊ＪｔＯｚＳ：　４４２．１３５１．実 測値４４２．１３３１゜ 例３　化合物９から１６までの調製 化合物９から１６を以下の反応スキームに従って調製した・ 化合物９の調製−− Ｎ、Ｎ−（ｔ−ブチル−１−ビペラジンカルボキシレ−Ｉ−）−４−カルボキシ −ベンゼンスルホンアミド乾燥ＴＨＦ　３００ｍｌ中、４０　ｇ　（２１５ｍｍ ｏｌ）のｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレートと１８．５　ｍｌ（１２ ８ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを２５°Ｃで速やかに撹拌しながら 乾燥ＴＨＦ２００ｍｌ中２３．７ｇ（１０７ｍｍｏｌ）の４−（クロロスルホニ ル）安息香酸の溶液を１時間にわたり１滴づつ添加した。得られた混合物をさら に１時間撹拌し、ついでＨＪ　（１０００ｍ１）中に注いだ。酢酸エチル（廃棄 した３００ｍ１）で抽出後、水層を濃縮ＨＣＩでｐＨ１に酸性化し、ついで酢酸 エチル（３ｘｌＯＯＯｍｌ）で抽出した。結合有機層を乾燥させ（無水Ｎａ２５ Ｏ４）　、ついで減圧下溶媒を除去した。この方式で望みの酸２１ｇ（５３％） をオフホワイト色の固体として得た。’ＨＮＭＲ（Ｄ、ＤＭＳＯ）δ１．３３　 （Ｓ、　９Ｈ）、　２．８９（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．４０　（ｂｒｍ、４８）、 ７．８６　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９　Ｈｚ）。 および８．１７　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）　。この物質は次のステップでメ チルエステルとして完全に特性化された。 化合物ＩＯの調製−− Ｎ、Ｎ−（ｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキンレート）−４−メトキシカル ボニルーベンゼンスルホンアミド ＤＭＦ　３００ｍｌ中、２１　ｇ　（５６，７ｍｍｏｌ）の酸（９）とか２３． ５　ｇ　（１７０ｍｍｏｌ）のＫｚＣＯｉを２５°Ｃで速やかに撹拌し、その溶 液に沃化メチル５．３　ｍｌ　（８５，Ｉ　ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、 混合物をＨＪ　（１０００ｍ１）中に注ぎ、水層を酢酸エチル（３Ｘ１０００ｍ ｌ）で抽出した。 結合有機層を乾燥させ（無水ＮａｔＳＯ４）　、減圧下で溶媒を除去した。粗残 渣をフラッシュシリカゲル（６００ｇ）上、ＥｔＯＡｃ／ＣＨｚＣ１ｚ　（５： 　９５　）でクロマトグラフにかけた。この方式で、望みのエステル１９．８ｇ （９１％）を白色固体として得た：ｍ、ｐ、　１７３．５−１７４．５℃（Ｅｔ ＯＡｃ／ＣＨｚＣ１ｚ３　：　１　）　；　ＩＲ（ＫＢｒ）　２９８０．２８７ ０．１６８８．１２７０．１１６０、１１＋０．９４０．７５０ｃｍ　−＋　； 　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬｓ）δ１．４０　（ｓ。 ９Ｈ）　２．９９　（ｂｒｔ、　４Ｈ，Ｊ□５．３Ｈｚ）、　３．５０　（ｂｒ ｔ、　４Ｈ，ｈ５．３Ｈｚ）、　３゜９６　（ｓ、　３１４）、　７．８２　（ ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、　ａｎｄ　８．２０　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝７． ４１（ｚ）、分析、理論値、ｆｏｒ　ＣｌＪｚ４ＮｔＯ＊Ｓ；Ｃ，５３，１１： 　Ｈ，６，２９；　Ｎ、　７．２９；　Ｓ、　８．３４．実測値：Ｃ９５３，２ １；　Ｈ，６，３４；　Ｎ、　７．１４　；　Ｓ、　８．１１　。 化合物１１の調製−− Ｎ、Ｎ−（ｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレート）−４−ヒドロキシメ チル−ベンゼンスルホンアミド ＴＨＦ４７５ｍｌ中、１９．７　ｇ　（５１，０ｍｍｏｌ）メチルエステル（１ ０）をアルゴンガス気流中Ｏ°Ｃで速やかに撹拌しなからその溶液にヘキサン中 ジイソブチルアルミニウムハイドライドの１Ｍ溶液を５分間かけて添加した。３ ０分後、カリウムの飽和水溶液と酒石酸ナトリウムを添加し、得られた混合物を １０分間撹拌した。ついで混合物を５００ｍ１のＩ：ＩＨ，０／飽和カリウム、 酒石酸ナトリウム中に注ぎ、水層をＣＨ２Ｃ１ｚ　（４Ｘ　４００　ｍｌ）で抽 出した。有機層を一緒にして乾燥させ（無水Ｎａｎ５ｏ＜）　、そのあと減圧下 で溶媒を除去した。粗残渣をＥｔＱＡｃ／ＣＨｚＣＩ−（１：４）でフラッソユ シリカゲル（５００ｇ）上でクロマトグラフにかけた。この方式で、望みのアル コール１７．０ｇ（９３％）を白色固体として得た：　ｍ、　ｐ、　１７０−１ ７１．５°Ｃ（ＥｔＯＡＣ／ＣＨ，ＣＩ、、　ｌ　：　Ｉ）　：赤外吸収（ＫＢ ｒ）　３４５０．２９８０゜１６６０、１４３０．１３４５．１２７０．１１６ ０．９３０．７２０ｃｍ　−’：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ１．３９　（Ｓ 、　９ｈ）、　２．１０（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、　−０Ｈ）。 ２．９５　（ｔ、　４Ｈ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ）、　３．４９　（ｔ、　４Ｈ，Ｊ ＝４．９４Ｈｚ）、　４゜８０　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、　７．５３　 （ｄ、　２８．　Ｊ・８．２Ｈｚ）、　７．７２（ｄ。 ２８、　Ｊ＝８．２Ｈｚ）、分析、理論値、ｆｏｒ　Ｃ＋ａＨｚ＋Ｎ２０ｓＳ： Ｃ，５３゜９１；　Ｈ，６，７９；　Ｎ、　７．８６　；　Ｓ、　９．００．実 測値・Ｃ，５４，１０；Ｈ，６，７０；　Ｎ、　７．６３　：　３．８．７２゜ 化合物１２の調製−− Ｎ、Ｎ−（ｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレート）−４−ブロモメチル ベンゼンスルホンアミドＣＨ２Ｃｌ２８０　ｍｌ中、４．４　ｇ　（１６，８ｍ ｍｏｌ）　トリフェニルフ矛スフィンと５．６　ｇ　（１６，８ｍｍｏｌ）のＣ Ｂｒ４を２５°Ｃて速やかに撹拌しなから、その溶液に固体として４．０ｇ（Ｉ 　１．２　ｍｍｏｌ）のアルコール（ＩＩ）を添加した。２０分後、混合物を水 （４００ｍｌ）に注ぎ、ついて水層をＣＩ（２ＣＩ□（２Ｘ　４００ｍ１）で抽 出した。有機層を一緒にして乾燥させ（無水ＮａｔＳＯ＋）　、ついて減圧下で 溶媒を除去した。粗残渣をＥｔ２０　／ＣＨ，Ｃｌ２（１，５：　９８．５　） でフランソユンリ力（２００ｇ）上でクロマトグラフにかけた。 この方式で、望みのブロマイド４．５３ｇ（９６％）が白色固体として得られた ：　ｍ、　ｐ、　１５５−１５６°Ｃ（分解）、赤外吸収（ＫＢｒ）　２９８０ ．２８６０１６８０．１４１０．１３５０．１２４０．１１６０．９３０、８４ ５．７４０．７３０ｃｍ　−’：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬｓ）δ１．４０　（ｓ 、　９Ｈ）、　２．９８　（ｔ、　４Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、　３．５０　（ｔ 、　４Ｈ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ）。 ４．４９　（ｓ、　２Ｈ，−ＣＨ２Ｂｒ）、　７．５６　（ｄ、　２Ｍ、　Ｊ＝ ８．３Ｈｚ）、　ａｎｄ７．７２　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、分析、理 論値、ｆｏｒ　ＣｌｓＨｉ＊Ｎｚ０４ＳＢｒ　、　Ｃ，４５，８３：　Ｈ，５， ５３；　Ｎ、　６．６８　；　Ｂｒ、　１９．０６．実測値：Ｃ，４５，６６； 　Ｈ，５，５９；　Ｎ、　６．４４　：　Ｂｒ、　！９．０４゜、化合物１３の 調製−一 ２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルエーテル−１−ヨードエタン ２−ヒドロキシ−１−ヨードエタン（２，２６ｍ１．２９゜Ｉ　ｍｍｏｌ）をｔ ｅｒｔ−ブチルクロロジフェニル−シラン（８゜７９　ｇ、３２．０ｍｍｏｌ） 、トリエチルアミン（５，２６ｍ１３７、８　ｍｍｏｌ）およびメチレンクロラ イド中触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（０，１８３ｇ、　１．１５ｍｍｏ ｌ）を含む１００ｍ１の丸いボトムフラスコに０°Ｃて添加した。 ２−ヒドロキシ−１−ヨードエタン添加後沈澱が生成した。溶液を０°Ｃて１． ５時間撹拌した。ついで反応を停止させ、固体を濾過した。濾液を含むフラスコ に蒸溜水（３０ｍｌ）を加え、有機層を分離した。ついで水層をメチレンクロラ イド（２０ｍｌＸ３）で抽出した。有機部分を一緒にして無水Ｎａ２５Ｏ＜で乾 燥させた。ローター蒸発を通して溶媒を除去してＩ　１．９　ｇの油を得た。 ’ＨＮＭＲ：　ｄ　１．０７（９Ｈ，ｓ）、３．１９−３．２４（２Ｈ，ｔ、Ｊ ＝６．７Ｈｚ）。 ３．８４−３．８８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．３６−７．４４（６Ｈ ，ｍ）　、ａｎｄ７．６５−７．６９（４Ｈ，ｍ）、赤外吸収（Ｃｍ−’）　、 　３５００（Ｗ）、　３０６０−３０８０（ｗ）、　２９６０（ｍ）、２９４０ （ｍ）　、２８８８（ｍ）、２８６０（ｍ）、１７００−１９５０（ｗ）、１４ ６０−１４７０（ｍ）、１２７０（ｍ）、１１９０（ｍ）、１１７０（ｍ）。 １０８０−１１００（Ｓ）、７００（Ｓ）、５００（Ｓ）。 化合物１４の調製−− Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシエチル）−６−アミノベンツ（ ｃｄ）インドール−２（ＩＨ）−ＤＭＦｌＯｍｌ中、７００　ｍｇ　（３，１７ ｍｍｏｌ）の６−アミノベンツ（ｃｄ）インドール−２（ｌ　Ｈ）−ｏｎｅ塩酸 塩（２）およびジイソプロピルエチルアミン１．４　ｍｌ　（９，９０ｍｍｏｌ ）を１２０°Ｃで速やかに攪拌しなから２−　ｔｅｒｔ　−ブチルジフェニルシ ロキシ−ｌ−ヨードエタン（１３）１、８６　ｇ　（４，５ｍｍｏｌ）を添加し た。３時間後、反応物を８２０　（１５０ｍ１）に注ぎ、ついで水層を酢酸エチ ル（３×９０ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にして乾燥させ（無水Ｎａ！５Ｏ ４）　、減圧下で溶媒を除去した。粗残渣をＥｔＯＡｃ　／　ＣＨ２Ｃｌ２　（ ＋　５　：　８５　）を用いフラッシュシリカゲル（１５０ｇ）上でクロマトグ ラフにかけた。この方式で、望みの生成物５８１ｍｇ（３８％）を赤／オレンジ 泡として得た： 赤外吸収（ＫＢｒ）３２００．２９３０．２８６０．１６３０．１４５０．１２ ６０゜１０８０、７００　ｃｍ−’：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６１．５８　 （ｓ　、　９ｔ（）。 ３．３８　（ｍ、　２Ｈ，−ＮＣＨ，−）　、　４．０２　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝ ５Ｈｚ、　−０ＣＨｚ−）　。 ４．８５　（ｂｒｓ、ＩＨ，−ＮＨ−）　、６．３１　（ｄ、ＩＨ、Ｊ＝７．７ Ｈｚ）、６゜７８　（ｄ、１）１．　Ｊ□７．７Ｈｚ）、７．３０−７．４８　 （ｍ、６Ｈ）、７．６３−７．７１（ｍ、５Ｈ）、７．９１　（ｄ、１）１．　 Ｊ・８゜２Ｈｚ）、８．１０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、高分解能、質量 スペクトル、理論値Ｃ＊ＪｓｏＮＪｔＳｉ　：４６６、２０７７、実測値：　４ ６６、２０７６゜化合物１５の調製−− Ｎ−（４−（Ｎ、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルスルファモイル）ベ ンジル）−Ｎ−（２−ｔ−ブチルジフェニルシロキシエチル）−６−アミノベン ツ（ｃｄ）インドール−２（Ｉ　Ｈ）　−ｏｎｅＤＭＦ５ｍｌ中、５７５ｍｇ　 （１，２ｍｍｏｌ）のアミン（１４）とｏ、　２７ｍｌ　（１，５６ｍｍｏｌ） のジイソプロピルエチルアミンを９０°Ｃで速やかに攪拌し、その溶液に５５７ ｍ１（１，３３ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−（ｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシ レート）−４−ブロモメチルベンゼンスルホンアミド（１２）を添加した。３時 間後、さらに５５ｍｇ　（０，１３ｍｍｏｌ）のブロマイドを加えた。さらに２ 時間後、混合物を水（１２０ｍｌ）に注ぎ、水層を酢酸エチル（３×１００ｍ１ ）で抽出した。有機層を一緒にして乾燥させ（無水ＮａｔＳＯ４）　、ついで減 圧下で溶媒を除去した。 粗残渣をＥｔＪ／　ＣＨ２Ｃｌ２　（１：　４　）を用いフラッシュシリカゲル （５０ｇ）上でクロマトグラフにかけた。この方式で、望みの生成物８７８ｍｇ （９０％）をオレンジ色の泡として得た： 赤外吸収（ＫＢｒ）２９３０．２８６０．１６８０．１６４０．１２４０．９２ ０，７００　ｃｍ−’　：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）６　１．０２（ｓ、９Ｈ ）　、１．４０　（ｓ。 ９ｔ（）、２．９３（ｔ、４Ｍ、Ｊ＝５．０　Ｈｚ　）　、３．４１　（ｔ、２ ８　、Ｊ＝５．４Ｈｚ）　、３．４９　（ｔ、４Ｈ，Ｊ＝４．　８Ｈｚ）　、３ ．８１（ｔ、２８．　Ｊ＝５．６Ｈｚ）　、４．５１（ｓ、２Ｈ）　、６．７０ 　（ｄ、ＩＮ、Ｊ＝　７．５　Ｈ２）　、６．８１（ｄ、　Ｉｆ（、Ｊ＝７．５ 　１イｚ　）　、　７．２０−７．３０（ｍ、　４Ｈ）、　７．３４−８．０２ （ｍ、２Ｈ）、　７．５５（ｄ、　４Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ　）　、　７．６０− ７．７３（ｍ、　３Ｈ）。 ７．８０　（ｂｒｓ、　ＩＨ，−ＮＨ−）　、８．０８　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝６． ９Ｈｚ）　、８．３８（ｄ、　Ｉｔ（、Ｊ＝８．１Ｈｚ）　、高分解能、質量ス ペクトル、理論値、Ｃ＜ｓＨ！ｚＮ４０ｇＳＳ】：　８０４．３３７７、実測値 ：　８０４．３３７５゜化合物１６の調製−− Ｎ−（４−（Ｎ、Ｎ−ピペラジニルスルファモイル）ヘンシル）−Ｎ−ヒドロキ シエチル−６−アミノベンツ（ｃｄ）インドール−２（ｌ　Ｈ）　−ｏｎｅＣＨ ｚＣｌｚ　ｌ　Ｓｍｌ中、ラクタム（１５）　８７０ｍｇ　（１，０８ｍｍｏｌ ）を２５°Ｃて速やかに攪拌し、その溶液にトリフルオロ酢酸１．５　ｍｌを添 加した。６時間後、減圧下で溶媒を除去した。粗残渣を１．５　ｍｌのＴＨＦに 溶解し、この混合部にＴＨＦ中テトラブチルアンモニウムフルオライドの１Ｍ溶 液を添加した。ついで混合物を加熱還流した。 ２４時間後、混合物をＨｚＯ（２００ｍ１）に注ぎ、つぎにＮａＣ１を飽和に達 するまで添加した。水層に飽和のＮａＨＣＯｓ（３０ｍｌ）を加え、混合物を酢 酸エチル（６×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にして乾燥させ（無水Ｎ ａｚｓｏ４）　、減圧下で溶媒を除去した。租残渣をＣ）１２ＣＩｆ中メタノー ルの０−１２％のグラジェントを用いてフラッシュシリカゲル上でクロマトグラ フにかけた。この方式で、望みの物質４２５ｍｇ（８４％）を鮮やかなオレンジ 色の固体として得た： ｍ、ｐ、９８℃（分解）：赤外吸収（ＫＢｒ）３１９０．２９４０．２８４０゜ １６７０、１３２０．１２４０．１１６０．７３０　ｃｍ−’　；　’ＨＮＭＲ （ＤＪＭＳＯ）δ　２．６８　（ｍ、８Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．５８ （ｍ、２Ｈ）　、４．５３（ｓ、　２Ｈ，−ＮＣＲ２Ａｒ　）　、４．６６　（ ｔ、　ＩＨ，Ｊ□５．Ｈｚ　、−ＯＨ）　。 ６．８０　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）　、　７．０５　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ ＝７．５　Ｈｚ　）　。 ７．６１　（ｍ、４Ｈ）、７．７７　（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）　、７．９ ７（ｄ、ＩＨ。 Ｊ＝６．９Ｈｚ）、　８．４２　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．２　Ｈｚ）　、　ａｎ ｄ　ＩＯ，５９（ｓ。 ＩＨ，−ＮＨ）　、高分解能、質量スペクトル、理論値、Ｃｚ４ＨｚｓＮａ０４ Ｓ　＋　４６６．１６７５．実測値：　４６６、１７００゜例４：化合物１７か ら１９までの調製 化合物１７から１９までを以下の反応スキームに従って調製した： 化合物１７の調製−− Ｎ−プロピル−６−アミノベンツ（ｃｄ）インドール−２（Ｉ　Ｈ）　−ｏｎｅ ＤＭＦ８ｍｌ中、５００　ｍｇ　（２，２７ｍｍｏｌ）の６−アミノベンツ（ｃ ｄ）インドール−２−（ＩＨ）−ｏｎｅ塩酸塩（２）と１．　Ｏｍｌ　（７，０ ４ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを＋２０°Ｃて速やかに攪拌しなが ら、その溶液に０、２６　ｍｌ　（２，７２ｍｍｏｌ）の沃化プロピルを添加し た。２時間後、混合物をｔｌＪ　（１２０ｍｌ）に注ぎ、水層を酢酸エチル（３ Ｘ　Ｉ　００ｍ１）で抽出した。有機層を一緒にして乾燥させ（無水Ｎａ２５Ｏ ４）　、そのあと減圧下で溶媒を除去した。粗残渣をＥｔＯＡｃ　／　ＣＨｚＣ ｌｚ　（１５：　８５　）を用いてフラッシュシリカゲル上でクロマトグラフに かけた。 この方式で、望みの物質３２０ｍｇ（６２％）を赤色固体として得た。 ｍ、ｐ、１６６−１６７°Ｃ（ＥｔＯＡｃ　）　；赤外吸収（ＫＢｒ）３１４０ ．１６６０、１６３０．　＋４５０．１２６０．７６０　ｃｍ−’　；　’ＨＮ ＭＲ（ＣＤＣＩり６１．０８　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ−７，４Ｈｚ　）　、　１．７ ９　（ｔｑ、　２）１．　Ｊ＝７．４　、７゜０Ｈｚ　）　、　３．２２　（ｔ 、　２１１．　Ｊ＝７．７０Ｈｚ　）　、　４．３１　（ｂｒｓ、　ＩＨ。 ＨＮＡｒ）　、　６．３８　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）　、　６．８４　 （ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）　、　７．６８　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ　）　、　８．０３　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　８．０５　（ｂ ｒｓ、ＩＨ，Ｎｆ（）、　ａｎｄ　８．１０（ｄ、ＩＮ、　Ｊ＝７．０３１（ｚ ）。 分析、理論値、Ｃ，４１（、、Ｎ２０・Ｃ，７４，３１；　Ｈ，６，２４：Ｎ、 １２゜３８、実測値：Ｃ，７４，１４：Ｈ，６，４０：　Ｎ、　＋２．１９゜化 合物１８の調製−− Ｎ−（４−（Ｎ、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルスルファモイル）ベ ンジル）−Ｎ−プロピル−６−アミノベンツ（ｃｄ）インドール−２（ＩＨ）− ＤＭＦ４ｍｌ中、３００ｍｇ　（１，３３ｍｍｏｌ）のアミン（１７）と０．　 ’３５　ｍｌ　（２，０ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを１０５°Ｃ て速やかに撹拌しながら、その溶液に６６７ｍｇ　（１，６０ｍｍｏｌ）のＮ、 Ｎ−（ｔ−ブチル−１−ピペランンカルボキシレート）−４−ブロモメチルベン ゼンスルホンアミド（１２）を添加した。１４時間後、混合物を８２０（４０ｍ ｌ）に注ぎ、水層を酢酸エチル（２×８０ｍ１）で抽出した。有機層を一緒にし て乾燥させ（無水Ｎａ２ｓＬ）　、そのあと減圧下で溶媒を除去した。粗残渣を ＥｔＯＡｃ　／ＣＨ２Ｃｌ、　（１：　９　）を用いフラッシュシリカゲル（３ ０ｇ）上でクロマトグラフにかけた。この方式で、望みの物質を６１０ｍｇ（８ １％）オレンジ色の非針状のものとして得た： ｍ、ｐ、１１５°Ｃ（分解）　（ＥｔＯＡｃ　／ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ　ｅｔｈｅ ｒ　３　：ｌ）：赤外吸収（ＫＢｒ）２９７０．２９３０．２８７０．　＋６８ ０．１４１０゜＋３４５．１２５０．１１６０．９３０．７３０　Ｃｍ　−’　 ：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ）δ　０．８６　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７．３　Ｈ２ ）　、　１．４０　（ｓ、　９Ｈ）、　１．５９（叱２Ｈ）、　２．９４　（ｔ 、　４Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）　、　３．１２　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ・５゜９Ｈｚ） 、　３．４９　（ｔ、　４Ｈ，Ｊ＝５．１）（ｚ）　、　４．４２（Ｓ、　２Ｈ ，−ＮＣＨ２−）　。 ６．８１　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）　、　６．９１　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ ＝７．６Ｈｚ）　、　７゜５１　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）　、　７．６ ６　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）　、　７．７３（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝７．Ｉ Ｈｚ）　、　８．０７　（ｂｒｓ、　ＩＨ、−ＮＨ）、　８．０９（ｄ、ｌＨ， Ｊ＝７．１Ｈｚ　）　、　ａｎｄ　８．３１　（ｄ、　ＩＦＩ、　Ｊ＝７．ＩＨ ｚ）　。 分析、理論値、Ｃ２゜ｔ（ｚｓＮ４０ｓｓ　：　Ｃ，６３，８１；　Ｈ，６，４ ３：　Ｎ。 ９、９２　、　Ｓ、　５．６８　実測値：Ｃ，６３，７２；Ｈ，６，５０；Ｎ、 　９．７３　、　Ｓ、　５．５２　。 化合物Ｉ９の調製−− Ｎ−（４−（Ｎ、Ｎ−ピペラジニルスルファモイル）ベンジル）−Ｎ−プロピル −６−アミノベンツ（ｃｄ）インドール−２（ｌ　Ｈ）　−ｏｎｅ ＣＨ２Ｃ１２１５ｍｌ中５４５　ｍｇ　（０，９６ｍｍｏｌ）のアミン（１８） を２５°Ｃで速やかに攪拌し、その溶液にトリフルオロ酢酸１．５　ｍｌを添加 した。２時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ，（１００ｍｌ）中に注ぎ、水層を酢 酸エチル（３×１４０ｍ１）で抽出した。有機層を一緒にして乾燥させ（無水Ｎ ａｚＳＯ１）　、そのあと減圧下で溶媒を除去した。粗残渣を酢酸エチル／石油 エーテル（３：　ｌ）で再結晶した。この方式で、望みの物質３７５ｍｇ（８４ ％）をオレンジ色の固体として得た： ｍ、ｐ、１８７−１８９°Ｃ：赤外吸収（ＫＢｒ）３１８０．２９４０．２８３ ５゜１６４０、１４４５．１４１０．１３１５．１１６０．１０９０．９３５． ７３０ｃｍ−’　；’ＨＮＩＪＲ（ＣＤＣ１３）６０．８７　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ ＝７．３Ｈｚ）　、　１．６０（ｍ。 ２Ｈ）　、２．８８−３．０２（叱　８１（）、３．１１　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝５ ．８Ｈ２）　、４゜４２　（ｓ、２Ｈ）、　６．８３　（ｄ、　ＬＨ，に７．５ Ｈｚ）　、　６．９３（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ　）　、　７．５２　（ｄ 、　２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）　、　７．６７　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８゜３Ｈｚ　 ）　、　７．７３　（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）　、　７．８０　（ｂｒｓ 、　ＩＨ）　。 ８．０９　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）　、　ａｎｄ　８．３１　（ｄ、　 ＩＨ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）　、分析、理論値、Ｃ１５Ｈｔ、Ｎ４０ｚＳ　：　Ｃ， ６４，６３；　Ｈ，６，０７：　Ｎ、　１２．０６．　Ｓ、　６．９０　、実測 値：Ｃ，６４，４４；Ｈ，６，２７；Ｎ、＋１．８２；Ｓ、　６．７＋　。 例５・化合物２０から２２までの調製 化合物２０から２２を以下の反応スキームに従って調製した・ 化合物２０の調製−一 ２−沃化プロパンを用い以下に示す化合物３８と同じ方法でアミン（２０）を調 製しｔこ。反を芒終了後、粗残渣をヘキサン：酢酸エチル（１：　１）で溶出し な力（らシ１ツカ上でフラッシュクロマトグラフに力）１すた。この方式で、（ ２０）を３８％の収率で赤色固体として？’４ｆこ：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，） δ　１．３２　（ｓ、　３Ｈ）、　１．３４（ｓ、　３Ｈ）、　３．７７（ｍ、 　ＩＨ）、　４．１４（ｂｓ、　ＩＨ）、　６．４０（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．８ １（ｚ）、　６．８６（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．７Ｈ２）、　７．６７　（ｔ、　 ＩＨ，Ｊ＝７．１）１ｚ）、　８．０１（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．３ｔ（ｚ）、　 ８．１０（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．０）（ｚ）、　８．３８（ｂｓ、　ＩＨ）。 分析、理論値、Ｃｌ４Ｈ１４Ｎ２０　（正確な質量’）　：　２２６．１１０６ ゜実測値：　２２６．１１０５゜ 化合物２１の調製−− Ｎ−イソプロピルアミノ−４−メチルフェニルスルホニル−ｔ−ブチル−１−ピ ペラジンカルボキシレート−６−アミノベンツ（Ｃｄ）インドール−２（ＩＨ） −アミン（２１）は以下に示す（３８）の調製と同じ方法で調製した。溶離液と してメチレンクロライド：酢酸エチル（９：　１）を用いてシリカ上で粗残渣を フラッシュクロマトグラフにかけた。この方式で、６２％の収率をもってオレン ジ色の砕は易い泡を得た。 赤外吸収（ＫＢｒ）３２００．２９３０．１６５０．１２５０ｃｍ−’　；　’ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ）６１．２７（ｓ、　３Ｈ）、　１．３０（ｓ、　３Ｈ） 、　１．３８（ｓ、　９Ｈ）。 ２．８５（ｍ、４Ｈ）、３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．８２（ｍ、ＩＨ）、４．４ ３（ｓ、２Ｈ）、　６．７２（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　６．８９　（ ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．６）１ｚ）、　７゜５０（ｍ、　４Ｈ）、　７．７５　ｃ ｔ、　ＩＨ，Ｊニア、１　）１ｚ）、　８．０２（ｂｓ、　１）１）、８゜０７ （ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　ａｎｄ　８．３０（ｄ、　１８．　Ｊ＝８ ．２Ｈｚ）、分析、計算値、Ｃ２゜Ｈｓ＊Ｎ５ＯｓＳ　（正確な質量）：　５６ ４．２４０６゜実測値：　５６４．２４４６゜ 化合物２２の調製−− Ｎ−（４−（Ｎ、Ｎ−ピペラジニルスルファモイル）ベンジル）−Ｎ−イソプロ ピル−６−アミノベンツ［ｃｄ）インドール−２（Ｉ　Ｈ）　−ｏｎｅＣＨ２Ｃ Ｉ２　８　ｍｌ中、２９５　ｍｇ　（０，５２ｍｍｏｌ）のアミン（２１）を２ ５°Ｃで速やかに攪拌し、その溶液にトリフルオロ酢酸１ｍｌを添加した。３時 間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯｓ　（６０ｍｌ）中に注ぎ、水層を酢酸エチル（ ３×１００ｍ１）で抽出した。有機層を一緒にして乾燥させ（無水Ｎａ２ｓｏａ ）　、そのあと減圧下で溶媒を除去した。粗残渣を！ＪｅＯＨ／　ＣＨｚＣ１＊ 　（５：　９５　）を用いフラッシュシリカゲル（３０ｇ）上でクロマトグラフ にかけた。この方式で、望みの物質１７７ｍｇ（７３％）をオレンジ色の泡とし て得た。 赤外吸収（ＫＢｒ）２９６０．１６６５．１６４０．１４４０．１３４０．１３ ２０゜１２５０、１１５５．１０９０．９４０．７３０ｃｍ−’　；　’ＨＮＭ Ｒ（ＣＤＣ１，）δ１．２８（ｄ、　６）１．　Ｊ・６．５Ｈｚ）、　２．８５ （ｂｒｓ、　８Ｈ，−ＮＣＨｚＣＨ２Ｎ−）、　３゜８０（ｓｅｐ、ＩＨ，Ｊ＝ ６．５Ｈｚ）、４．４１　（ｓ、２Ｈ，−ＮＣＨ＊Ａｒ）、６．７５　（ｄ、　 ＩＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　６．９３　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　７ ．４８−７゜５６　（ｍ、４Ｈ）、７’、７５　（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝７．１　Ｈｚ ）、７．９１（ｂｒｓ、Ｈｌ　）　。 ８．０６　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）　、　ａｎｄ　８．３１　（ｄ、　 ＩＨ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、高分解能、質量スペクトル、理論値、Ｃ，、Ｈ，、Ｎ 、０．Ｓ：４６４、１８８２．実測値：　４６４．１８６０゜例６　化合物２３ と２４の調製 化合物２３と２４を次の反応スキームに従って調製した 化合物２３の調製−− Ｎ−（４−（フェニルスルホニル）ベンジルコ−６−アミノベンツ（ｃｄ）イン ドール−２（ｌ　Ｈ）　−ｏｎｅＤＭＦ５ｍｌ中、３００　ｍｇ　（１，３６ｍ ｍｏｌ）の６−アミノベンツ（ｃｄ）インドール−２（Ｉ　Ｈ）−ｏｎｅ塩酸塩 （２）と０．５７　ｍｌ　（３，２６ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン を７５℃で速やかに攪拌し、その溶液に４−ブロモメチルジフェニルスルホン（ ７）　５０７　ｍｇ（１，６ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、混合物をＨ，０ 中に注ぎ、ついで水層を酢酸エチル（３×１００ｍりで抽出した。有機層を一緒 にして乾燥させ（無水ＮａｚＳＯ４）　、そのあと減圧下で溶媒を除去した。粗 残渣をエタノールで再結晶して望みの生成物４ｏ３ｍｇ（７１％）をオレンジ色 の固体として得た二 ｍ、ｐ、　１９６−２＋２°Ｃ（分解）；赤外吸収（ＫＢｒ）１６３０．１４５ ０゜＋２６５．１１５０．１１００．７２５ｃｍ　””　；　’ＨＮＭＲ（Ｄｓ ＤＭＳＯ）δ４，５１（ｂｒｓ、　２Ｈ，−ＮＣＨ２Ａｒ）、　６．０５　（ｄ 、　ＩＨ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　６．６３０（ｄ。 ＩＨ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．１５　（ｂｒｓ、ＩＨ，−ＮＨ−Ｒ）、７．５５ −７．７５　（ｍ。 ６Ｈ）、７．８８−７．９８　（ｍ、５Ｈ）、８．４７　（ｄ、ＩＨ，Ｊ□８． ＩＨｚ）、ａｎｄｌｏ、３５（ｓ、　ＩＨ，−ＮＨ−Ｃ＝Ｏ）　、高分解能、質 量スペクトル、計算値、Ｃ２Ｊｌ　＋ＮｔＯｔＳ　：　４１４．１０３８．実測 値：　４１４．１０３２゜化合物２４の調製−− Ｎ−（４−（フェニルスルホニル）ベンジル）　−Ｎ−メチルチオメチル−６− アミノベンツ（ｃｄ）−インドール−２（Ｉ　Ｈ）　−ｏｎｅ ＤＭＦ６ｍｌ中、２６０　ｍｇ　（０，６２ｍｍｏｌ）のアミン（２３）と０． ２６　ｍｌ　（１，４９ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを１２０°Ｃ で速やかに攪拌し、その溶液に０．１０ｍ１　（１，２５ｍｍｏｌ）のクロロメ チルメチルスルフィドを添加した。１．５時間後、混合物をＮａＨＣＯ＊／　） （Ｊ（１００ｍｌ）１：１中へ注ぎ、水層を酢酸エチル（３ＸＩ００ｍｌ）で抽 出した。各酢酸エチル層を１（ｚＯ（２ｘ　５０ｍ１）で戻し洗滌した。有機層 を一緒にして乾燥させ（無水Ｎａ２５Ｏ４）、そのあと減圧下で溶媒を除去した 。粗残渣をＥｔＯＡｃ　／ＣＨｚＣ１２の０−１Ｈ％のグラジェントでフラッシ ュシリカゲル（３０ｇ）上でクロマトグラフにかけた。この方式で、望みの生成 物５９ｍｇ（２０％）をオレンジ色の固体として得た： ｍ、ｐ、　１７０−１８０°Ｃ（分解）　（［ＥｔＯＡｃ　／ＣＨ，Ｃ１，３： 　１）　；赤外吸収（ＫＢｒ）　３１９０．１６３０−１６９０．１４４５．１ ３００．１１４５゜１１００、７２５ｃｍ　−’　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ ）δ１．７８（ｓ、　３Ｈ。 −３ＣＨ，）、　４．４８（ｓ、　２Ｈ）、　４．５７（ｓ、　２Ｈ）、　６． ８３（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７゜５Ｈｚ）、　７．０８（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．５Ｈ ｚ）、　７．４８−７．６０（（ｍ、　５Ｈ）、　７．７１（ｂｒｓ、　ＩＨ， −ＮＨ−Ｃ＝０）、　７．７６（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ）、　７．８８ （ｄ。 ２Ｈ，Ｊ＝８．３ｆ（ｚ）、　７．９３　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、　 ８．０９（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　ａｎｄ　８．２６（ｄ、　ＩＩ、 　Ｊ＝８．３Ｈｚ）　、高分解能、質量スペクトル、計算値、ＣｚｓＨｔ！ＮＪ ｓＳｔ　：　４７４．１０７２．実測値：　４７４．１０７１゜ 例７：化合物２５から２７までの調製 化合物２５から２７までを以下の反応スキームに従って調製した： 化合物２５の調製−− Ｎ−（４−（Ｎ、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルスルファモイル）− ベンジルコ−６−アミノベンツ（ｃｄ）インドール−２（Ｉ　Ｈ）　−ｏｎｅＤ ＭＦ６ｍｌ中、５００　ｍｇ　（２，２６ｍｍｏｌ）の６−アミノベンツ（ｃｄ ）インドール−２（Ｉ　Ｈ）　−ｏｎｅ塩酸塩（２）と０．９　ｍｌ　（５，２ ０ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを７５°Ｃで速やかに攪拌し、その 溶液に１．０４ｇ（２，４９ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−（ｔ−ブチル−１−ピペラジ ンカルボキシレート）−４−ブロモメチルベンゼンスルホンアミド（１２）を添 加した。３時間後、混合物をｔ（２０（１５０ｍ１）中に注ぎ、水層を酢酸エチ ル（３×９０ｍ１）で抽出した。有機層を一緒にして乾燥させ（無水Ｎａ２５Ｏ ４）、そのあと減圧下で溶媒を除去した。粗残渣をＥｔＯＡｃ　／ＣＨ２Ｃｌ、 　（３・７）を用いフラッシュシリカゲル（！ａＯｇ）上でクロマトグラフにか けた。この方式で、望みの物質５１３ｍｇ（４３％）をオレンジ色の固体として 　得　ｌこ　− ｍ、ｐ、　１７４−１８０°Ｃ（分解）　（ＥｔＯＡｃ　／ＣＨ２Ｃｌ□２　： 　１）　；赤外吸収（ＫＢｒ）２９８０．１６５０．１４００．１３２５．１２ ５０．１１６０゜９２５、７３０ｃｍ−’　；　’ＩＩ　ＮＭＲ（ＤｓＤＭＳＯ ）　δ　１．３１（ｓ、　９Ｈ）。 ２．８０（ｍ、　４ｔｌ）、　３．３６　（ｍ、　４Ｈ）、　４．５６　（ｄ、 　２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ。 −ＮＣＨ２Ａｒ）、　６．１０（ｄ、　ＩＮ、　Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　６．６５ 　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．１５（ｂｒｓ、ＩＨ−ＮＨ）、７．６ ５−７．８０（ｍ、５Ｈ）、７．９６（ｄ。 ＩＨｌ　Ｊ＝７．０４Ｈｚ）、　８．４９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、　ａ ｎｄ　１０．３７　（ｓ。 １）１．−ＮＨＣ＝０）、分析、計算値、ＣｒｆｆＨｓ。Ｎ、０．Ｓ　：　Ｃ， ６１，０５；Ｈ，５，７９、Ｎ、　＋０．７２　：　Ｓ、　６．＋４．実測値： 　Ｃ，６２，０２；　Ｈ。 ５．８０　、　Ｎ、１０．６４　；　Ｓ、５．９５゜化合物２６の調製−− Ｎ−（４−（Ｎ、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルスルファモイル）ベ ンジル−Ｎ−メチル−６−アミノベンツ（ｃｄ）インドール−２（ＩＨ）−ｏ口 ｅＤＭＦ２ｍｌ中、１５０　ｍｇ　（０，２９ｍｍｏｌ）のアミン（２５）と６ ５μｌ　（０，３７ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを９０°Ｃて速や かに攪拌し、その溶液に２０μｍ（０，３２ｍｍｏｌ）の沃化メチルを添加した 。２時間後、さらに２０μｌ　（０，３２ｍｍｏｌ）の沃化メチルを添加した。 混合物をさらに２時間攪拌し、そのあとさらに２０μｍ（０，３２ｍｍｏｌ）の 沃化メチルを添加した。そのあと２時間経ってから混合物を８２０／飽和ＮａＨ ＣＯ，水溶液１：ｌ（５０ｍｌ）中に注ぎ、水層を酢酸エチル（３ｘ６０ｍｌ） で抽出した。各有機層をＨ２Ｏ（２ｘ　５０ｍ１）で洗滌した。 そのあと有機層を一緒にして乾燥させ（無水Ｎａ２５Ｏ４）、減圧下て溶媒を除 去した。粗残渣をＥｔＯＡｃ　／ＣＨ２Ｃｌ２　（１，４）を用いてフラッシュ シリカゲル（２０ｇ）上でクロマトグラフにかけた。この方式で、望みの生成物 ８０ｍｇ（５２％）をオレンジ色の固体として得た：赤外吸収（ＫＢｒ）２９８ ０．２８６０．１６７０．１４００．１３５０．１２５０゜１１６０、９３０． ７３０ｃｍ−’　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ）６１．４０（Ｓ、　９Ｈ）。 ２＋８２（ｓ、　３Ｈ，−ＮＣＨｓ　）、　２．９９（ｂｒｔ、　４Ｈ，Ｊ＝５ ．０Ｈｚ）、　３．５１（ｂｒｔ、４Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．４１（ｓ、２ Ｈ，−ＮＣＩ（ｔＡｒ）、６．８９（ｓ。 ２Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６６−７．７５（ｍ、３ Ｈ）、８．０９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、８．２３（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８． ２）１ｚ）、ａｎｄ　９．０６（ｓ、ＩＨ，−ＮＣＨ＝Ｏ）、高分解能、質量ス ペクトル、計算値、Ｃ２，Ｈ２２Ｎ、Ｏ，Ｓ　：　５３６．２０９３．実測値： 　５３６．２０８４゜化合物２７の調製−− Ｎ−（４−（Ｎ、Ｎ−ピペラジニルスルファモイル）ベンジル）−Ｎ−メチル− ６−アミノベンツ（ｃｄ）インドール−２（Ｉ　Ｈ）　−ｏｎｅ ＣＨｚＣｌｔ　２　ｍｌ中、７５　ｍｇ　（０，１４ｍｍｏｌ）のアミン（２６ ）を２５°Ｃで速やかに攪拌し、その溶液に０．２　ｍｌのトリフルオロ酢酸を 添加した。３時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯｚ　（５０ｍｌ）中に注ぎ、つい で水層を酢酸エチル（４ｘ６０ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にして乾燥させ （無水Ｎａ２Ｓ０４）　、そのあと減圧下で溶媒を除去した。 粗残渣をＭｅＯＨ／　ＣＨ２Ｃｌ２（５：　９５　）を用いてフラッシュシリカ ゲル（２０ｇ）上でクロマトグラフにかけた。この方式て、望みの物質４８ｍｇ （７９％）をオレンジ色の固体として得た。 ｍ、ｐ、　１７６−１７８℃、赤外吸収（ＫＢｒ）３２８０．　＋６８０．１３ ４０．１２６０、１１６０．９００．７２０ｃＦ’　；　’ＨＮＭＲ（ＤｓＤＭ ＳＯ）δ　２．６８（ｍ、４Ｈ）、２７６（ｍ、７Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ， −ＮＣＨＪｒ）、６．８４（ｄ。 ＩＨ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．９６（ｄ、ＩＨ，Ｊ・７．３Ｈｚ）、７．６５− ７．７２（叱　４Ｈ）、　７．７８（ｙ、　ｌ）１．　Ｊ＝７．７ｔ（ｚ）、　 ７．９９（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　８゜２５（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８． ２Ｈｚ）、　ａｎｄ　１０．６３（ｓ、　ＩＨ，−ＮＣＨ＝０）、高分解能、質 量スペクトル、計算値、Ｃｔ３Ｈ２４Ｎ、０＊Ｓ　：　４３６．１５６９、実測 値・４３６．　＋５５７゜ 例８ｚ化合物２８と２９の調製 化合物２８と２９を以下の反応スキームに従って調製した： 化合物２８の調製−− Ｎ−メチル−６アミノベンツ（ｃｄ）インドール−２（Ｉ　Ｈ）　−ｏｎｅ ＤＭＦ５ｍｌ中、６９０　ｍｇ　（３，１３ｍｍｏｌ）の６−アミノベンツ（ｃ ｄ）インドール−２（Ｉ　Ｈ）−ｏｎｅ塩酸塩（２）と！、　２５　ｍｌ　（７ ，２０ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを７０°Ｃて速やかに攪拌し、 その溶液に沃化メチル０．２　ｍｌ　（３，４４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間 後、混合物をＨ２０／飽和ＮａＨＣＯｓ　（１：　ｌ　）中に注ぎ、水層を酢酸 エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にして乾燥させ（無水Ｎａ ｚＳＯｔ）　、と減圧下で溶媒を除去した。 粗残渣をＭｅＯＨ／　ＣＨ２Ｃ１ｚ　（２，９８）を用いてフラッシュシリカゲ ル（５０ｇ）上でクロマトグラフにかけた。この方式で、望みの物質２３２ｍｇ （３７％）を赤色固体として得た。 ｍ、ｐ、　２３７−２４０°Ｃ（ＥｔＯＡｃ　／ＭｅＯＨ２：　１　）　；赤外 吸収（ＫＢｒ）３１８０．１６１０．１５２０．１４５０．１３８０．１２７０ ．７７０．７４５ｃＦ’　；　’ＨＮＭＲ（ＤｓＤＭＳＯ）δ２．８１　（ｂｒ ｓ、　３Ｈ）、　６．１９　（ｄ。 Ｉｔ（、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．４４　（叱　４Ｈ，−ＮＨ−）、６．７８（ｄ 、ＩＨ，Ｊ＝７゜７Ｈｚ）、　７．６７　（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　 ７．９３（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。 ８．３５　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．２ｔ（ｚ）、　ａｎｄ　１０．３８　（ｓ、 　Ｉｔ（、−ＮＨＣ＝０）。 分析、計算値、Ｃ，、Ｈ，。Ｎ、Ｏ・Ｃ，７２，７１：　Ｈ，５，０９、Ｎ。 ＋４．１３．実測値　Ｃ５７２゜７２　：　Ｈ，５，３０：　Ｎ、　１４．２９ ゜化合物２９の調製−− Ｎ−［４−（フェニルスルホニル）ベンジルコ−Ｎ−メチル−６−アミノベンツ （ｃｄ）インドール−２（１）１）　−ｏｎｅ ＤＭＦ２ｍｌ中、６０　ｍｇ　（０，３２ｍｍｏｌ）のアミン（２８）と７８　 ｕ　Ｉ　（０，４５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを９０°Ｃて速や かに攪拌し、その溶液に４−ブロモメチル−ジフェニルスルホン（７）　１２０ ｍｇ（０，３９ｍｍｏ　Ｉ　）を添加した。２時間後、２４　ｍｇ　（０，０８ ｍｍｏｌ）のブロマイドと１７μＩ　（０，０９ｍｍｏｌ）の塩基を添加した。 ２時間後、混合物をｌ：ｌのＨ２０／飽和ＮａＨＣＯｔ　（４０ｍ１）中に注ぎ 、水層をＥｔＯＡＣ（３Ｘ　６０　ｍｌ）で抽出した。 各有機層をＨｚＯ（２Ｘ　２０ｍ１）で洗滌した。有機層を一緒にして乾燥させ （無水Ｎａ２５Ｏ４）　、そのあと減圧下で溶媒を除去した。粗残渣をＥｔＯＡ ｃ　／ＣＨ２Ｃ１ｔ　（１５：　８５　）を用いてフラッシュシリカゲル（２０ ｇ）上でクロマトグラフにかけた。この方式で、望みの生成物１３０ｍｇ（９５ ％）をオレンジ色の固体として得た：ｍ、ｐ、　２２８−２３０°Ｃ（ＥｔＯＡ ｃ）　；赤外吸収（ＫＢｒ）１６７０．１４７０゜１４５０、１３１０．１１５ ０．７２５ｃｍ　−＋　；　’）ｌ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＊）δ２．８０　（ｓ、 　３Ｈ，−ＮＣＨｚ　）、　４．３９　（ｓ、　２Ｈ，−ＮＣＨ２Ａｒ）、　６ ．８３（ｄ。 １）１．　Ｊ・７．６Ｈｚ）、６．８８　（ｄ、ＩＨ，Ｊ・７．６Ｈｚ）、７． ５０−７．６１（叱５Ｈ）、　７．６８　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．３３１（ｚ） 、　７．７５（ｂｒｓ、　ＩＨ，−ＮＨＣ＝０）。 ７．９４　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ・８．５Ｈｚ）、７．９７　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ・７ ．３Ｈｚ）、　８．０８　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　ａｎｄ　８．１ ９（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、分析、計算値、Ｃ２Ｊ２゜０２Ｎ２Ｓ　： 　Ｃ，７０，０７；　Ｈ，４，７０：　Ｎ、　６．５４；Ｓ、　７．４８．実測 値：　Ｃ，７０，３２，Ｈ，４，７２；　Ｎ、　６．３７．　Ｓ、　７゜２２、 高分解能、質量スペクトル、計算値、Ｃ２ＩＨ２ｏＯＪｘｓ　：４２８、１＋９ ５．実測値：　４２８．１１８＋。 例９ｚ化合物３０と３１の調製 化合物３０と３１を以下の反応スキームに従って調製した・ 化合物３０の調製−− Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシメチル−■−ナフトベ ンジル）−Ｎ−メチル−６−アミノベンツＣｃｄ）インドール−２（ｌ　Ｈ）　 −ｏｎｅＤＭＦ５ｍｌ中、Ｉ　６５　ｍｇ　（０，８３ｍｍｏｌ）のＮ−メチル −６−アミノベンツ（ｃｄ）インドール−２（ＩＨ）−ｏｎｅ（２８）とＩ　９ ４　μｌ　（１，Ｉ　Ｏｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを１００°Ｃ て速やかに攪拌し、その溶液に１−ブロモメチル−４（（ｔｅｒｔ−ブチルジフ ェニルシリル）オキシコメチルナフタレン４００ｍｇ（１，１０ｍｍｏ　ｌ　） を添加した。３時間後、混合物をｌ：ｌＨ２Ｏ／飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ ）中に注ぎ、水層を酢酸エチル（２Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。各有機層をＨｚ Ｏ（２ｘｓＯｍｌ）で洗滌、有機層を一緒にして乾燥させた（無水ＮａｚＳＯ４ ）。減圧下で溶媒を除去し、粗残渣をＥｔＯＡｃ　／ＣＨ，ＣＩ□（１５：８５ ）を用いてフラッシュシリカゲル（２０ｇ）上でクロマトグラフにかけた。この 方式で、望みの物質４１７ｍｇ（８３％）をオレンジ色の泡として得た： 赤外吸収（ＫＢｒ）３１８０．３０４０．２９３０．２８５０．１６２０．１３ ５０゜１２２０、１０７０．１０３０．７３５ｃｍ　−＋　；　’ＨＮＭＲ（Ｃ ＤＣＩｇ）δ　１１２（ｓ、　９Ｈ）、　２．９２　（Ｓ、　３Ｈ−Ｎ−ＣＨり 、　４．８１（Ｓ、　２Ｈ，−ＮＣ）ＩｚＡｒ）。 ５．２６　（ｓ、　２Ｈ１−０ＣＨＪｒ）、　６．９２　（６，１１（、Ｊ＝７ ．５Ｈｚ）、　７．０５（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　７．３５−７．５ 　（ｍ、　８Ｈ）、　７．６０　（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝７．１　Ｈｚ）、７．６８ −７．８２　（ｍ、６Ｈ）、７．９５　（ｍ、２ｔ（）、８．０６（ｍ。 ２Ｈ）、　ａｎｄ　８．１９　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、高分解能、質 量スペクトル、理論値、Ｃ４゜１（３ｓＮＪ２ｓｉ　：　６０６．２７０３．実 測値＝６０６、２７２０゜ 化合物３１の調製−− Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−１−ナフトベンジルコ−Ｎ−メチル−６−アミノ ベンツ（ｃｄ）インドール−２（Ｉ　Ｈ）　−ｏｎｅ ＴＨＦ６ｍｌ中４１２　ｍｇ　（０，６８ｍｍｏｌ）のシリルエーテル（３０） を２５°Ｃて速やかに攪拌し、その溶液にｔｅｒｔ−ｎ−ブチルアンモニウムフ ルオライドの１．　ｌ　Ｍ溶液１゜２　ｍｌ　（１，３６ｍｍｏｌ）を添加した 。１０分後、混合物をＮ２０　（５０ｍｌ）中に注ぎ、水層を酢酸エチル（３Ｘ １００ｍ１）で抽出した。各有機層を８２０　（４０ｍｌ）で洗滌し、有機層を 一緒にして乾燥させた（無水Ｎａ２Ｓ０４）、減圧下で溶媒を除去した。この方 式で、望みの生成物２１２ｍｇ（８５％）をオレンジ色の固体として得た：ｍ、 ｐ、　２３０−２３２°Ｃ２赤外吸収（ＫＢｒ）３３８０．３＋６０．２８２０ ．１６２０、１４３５．１３９５．１３４０．１２２５．１＋９５．１０７０． ９２０．８１５゜７４０ｃｍ　−’　：　’ＨＮＭＲ（ＤｓＤＭＳＯ）δ２．８ ５　（Ｓ、　３Ｈ，−ＮＣＨ２）。 ４．７６（ｓ、　２Ｈ，−ＮＣＨ２Ａｒ）、４．９４（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ、　ＡｒＣＨ２０−）。 ５．２８　ｃｔ、　Ｉｆ（、Ｊ＝５．２　Ｈｚ、　−ＯＨ）、　６．８７　（ｄ 、　ＩＨ，、Ｉ’７Ｈｚ）。 ７．１１　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　７．４２−７．５７　（ｍ、　 ３Ｈ）、　７．６２−７．７５　（ｍ、２）１）、７．９４（ｄ、ＩＨ，７，０ Ｈｚ）、８．０６−８．１８　（ｍ、３１（）。 １０．６］（ｓ、　ＩＨ，−ＮＨＣ＝０）、分析、理論値、（Ｃ２４Ｈ２゜Ｎ２ ）２　：Ｃ，７８，２４：　Ｈ，５，４７；　Ｎ、　７．６０．実測値：　Ｃ， ７７，９７＋　８゜５．５３　；　Ｎ、　７．５＋。 例１０　化合物３２から３４まての調製化合物３２から３４までを以下の反応ス キームに従って調製した。 化合物３２の調製−− ｒｌ−（４−（フェニルスルホニル）ベンジルコ−Ｎ−エチル−６−アミノペン ツ（ｃｄ）インドール−２（ＩＨ）−ｔｈｉｏｎｅ トルエン１０ｍ１中、２００　ｍｇ　（０，４５ｍｍｏｌ）のラクタムＮ−Ｃ４ −（フェニルスルホニル）ベンジル）−Ｎ−エチル−６−アミノベンツ（ｃｄ） インドール−２（ＩＨ）　−ｏｎｅ　（８）を１１０″Ｃて速やかに攪拌し、そ の溶液にＬａｗｅｓｓｏｎ試薬２００　ｍｇ　（０，４９ｍｍｏｌ）を添加した 。 １時間後、減圧下で溶媒を除去し、Ｅｔ２０／ＣＨ２ＣＩｔ　（３：９７）を用 いて粗残渣をフラッシュシリカゲル（３０ｇ）上でクロマトグラフにかけた。こ の方式で、望みのチオラクタム１９８ｍｇ（９６％）を赤色グラスとして得た： 赤外吸収（ＫＢｒ）３３００．３０６０．　＋４２０．１２９０．１＋４０．８ １０．７２０ｃｍ”’　；　’ＨＮＩＪＲ（ＣＤＣＩｓ）δ１．１２（ｔ、　３ ）１．　Ｊ＝７　Ｈｚ）、　４゜３７　（ｑ、２）１．　Ｊ＝７　Ｈｚ）、４． ４５　（ｓ、２Ｈ，−ＮＣＭＪｒ）、６．８５　（ｄ。 ＩＨ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　６．９４　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　７ ．４６−７．６０　（ｍ。 ５Ｈ）、７．６８　（ｔ、Ｉｔ（、Ｊ＝７．４　Ｈｚ）、７．８８（ｄ、２Ｈ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）。 ７．９５　（ｄ、　２８．　Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　８．２６　（ｍ、　２Ｈ）、 　ａｎｄ　９．２７（ｂｒｓ。 ＩＨ，−ＮＨＣ＝Ｓ）、高分解能、質量スペクトル、理論値、Ｃ，、Ｎ２２Ｎ２ ０□Ｓ２　：　４５８．　＋１２３．実測値：　４５８．１１３０゜化合物３３ の調製−− Ｎ−（４−（フェニルスルホニル）ベンジル）　−Ｎ−エチル−６−アミノベン ツ（ｃｄ）インドール−２−チオメチル ３：Ｉ　ＥｔＯｔ（／ＴＨＦ混合溶液４ｍｌ中、１９０ｍｇ（０゜４１ｍｍｏｌ ）のチオラクタム（３２）と０．９１ｍｌ　（０，９１ｍｍｏ　ｌ　）のｌ　Ｎ 　ＮａＯＨ水溶液を２５°Ｃで速やかに攪拌し、その溶液に沃化メチル２８μＩ 　（０，４６ｍｍｏｌ）を添加した。 ２時間後、混合物を８２０　（５０ｍｌ）中に注ぎ、水層を酢酸エチル（３ＸＩ ００ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にして乾燥させ（無水Ｎａ２５Ｏ４）　、 そのあと減圧下で溶媒を除去した。粗残渣をＥｔＯＡｃ　／ＣＨ２Ｃｌ、　（５ ：　９５　）を用いてフラッシュシリカゲル（２０ｇ）上でクロマトグラフにか けた。この方式で、望みの物質１７２ｍｇ（８８％）を赤色固体として得た： ｍ、ｐ、　＋８２−＋８４°Ｃ（ＥｔＯＡｃ）　；赤外吸収（ＫＢｒ）２９２０ ．１４３５゜１３００、１２２５．１１５０．７２５ｃｍ　−’　：　’ＨＮＭ Ｒ（ＣＤＣ１＊）δ　１．１５　ｃｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７．ＩＨｚ）、　２．８３ ．（ｓ、　３Ｈ，−３ＣＨｓ）、　３．３３（１，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　 ４．５２（ｓ、　２Ｈ，−ＮＣＨＪｒ）、　６．８４（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７゜６ Ｈｚ）、　７．４５（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　７．５０−７．６０（ ｍ、　６Ｈ）、７．８２−７．９５（ｍ、　５Ｈ）、　ａｎｄ　８．１１（ｄ、 　ＩＨ，Ｊ＝８．ＩＨｚ）、分析、理論値、Ｃ２，Ｎ２．Ｎ、Ｏ□Ｓ、　：　Ｃ ，６８，６１；　Ｈ，５，１２；　Ｎ、　５．９３；　Ｓ、１３．５７゜実測値 　Ｃ，６８，８３：　Ｈ，５，１２；　Ｎ、　５．８０；　ｓ、　１３．３２゜ 化合物３４の調製−− Ｎ−（４−（フェニルスルホニル）ベンジルコ−Ｎ−エチル−６−アミノベンツ （ｃｄ）インドール−２−アミン アンモニアで飽和した１ｍｌのＭｅ０１１中チオメチルエーテル（３３）　２０ ｍｇ（０，０４ｍｍｏｌ）の混合物を密閉管中１００°Ｃて４時間加熱した。冷 却後、減圧下で溶媒を除去し、粗残渣を−】０％ＭｅＯＨ／ＣＨ，Ｃ１，のグラ ジェントを用いてフラッシュシリカゲル（１５ｇ）上でクロマトグラフにかけた 。この方式で、望みのアミジン１８ｇ（９６％）を赤色の泡として得た： 赤外吸収（ＫＢｒ）２６９０．１６２０．１４３０．１３００．１１４０．１１ ００゜７２０　ｃｒｔＶ’　：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｚ）δ　１．０７（ｔ、 　３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。 ３．２１（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．４０（Ｓ、　２Ｈ，−ＮＣＲ，Ａ ｒ）、６．８４（ｄ。 ｌＨ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　７．１０（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．７）１ｚ）、　７ ．４５−７．５５　（ｍ。 ５Ｈ）、７．６１（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８２−７．９５　（叱　 ４Ｈ）、８．２１（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．２５（ｂｒｓ、２Ｈ，− Ｎ）＋２）、ａｎｄ　８．５４　（ｄ。 ｌｔｌ、　Ｊ＝７．　］ＩＨｚ、高分解能、質量スペクトル、理論値、ＣｚｓＨ ２１Ｎｚ０２Ｓ　：　４４１．１５１１．実測値：　４４１．、　＋５１５゜例 Ｉ＋　化合物３５から３７までの調製化合物３５から３７を以下の反応スキーム に従って調製した。 化合物３５の調製−− Ｎ−（４−（フェニルスルホニル）ベンジル）−Ｎ−メチル−６−アミノベンツ （ｃｄ）インドール−２（ＩＨ）−千オン トルエン３０ｍ１中５４７　ｍｇ　（１，２８ｍｍｏｌ）のＮ−〔４−（フェニ ルスルホニル）ベンジル）−Ｎ−メチル−６−アミノベンツ（ｃｄ）インドール −２（Ｉ　Ｈ）　−ｏｎｅ（２９）を＋２０°Ｃで速やかに攪拌し、その溶液に Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬５６８　ｍｇ　（１，４０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間 後、減圧下で溶媒を除去し、粗残渣をｅｔｌｏ、’　ＣＬＣｌｔ（４・９６）を 用いて残渣をフラッシュシリカゲル上でクロマトグラフにかけた。この方式で、 望みの物質２６８ｍｇ（４７％）を赤色固体として得た：ｍ、ｐ、　１９６−１ ９９℃：赤外吸収（ＫＢｒ）３１６０．１４３０．１４１５．１３００、１１８ ０．１１４５．１１００．９２５．８０５．７２５ｃｍ　−’　；　’ＨＮＭＲ （ＣＤＣ１，）δ２．８４　（Ｓ、　３）１．−ＮＣＨｓ）、　４．４７（ｓ、 ２Ｈ，−ＮＣＨｔＡｒ）。 ６．８５（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　６．９８（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７． ７）１ｚ）、　７．４９−７゜６１（ｍ、５ｔ（）、７．６６（ｔ、Ｉｔ（、Ｊ ＝７．３　Ｈｚ）、７．９３−８．０１（ｍ、４）１）。 ８．１９（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、　８．２５（ｄ、　１）１．　Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）、　ａｎｄ　９゜３２　（ｂｒｓ、　ｌＨ，−ＮＨＣ＝Ｓ）、高分 解能、質量スペクトル、理論値、Ｃ２−Ｎ２゜Ｎ２０ｚＳ−・４４４．０９６６ 、実測値：　４４４．０９６３゜化合物３６の調製−− Ｎ−［４−（フェニルスルホニル）ベンジル）−Ｎ−メチル−６−アミノベンツ （ｃｄ）インドール−２−チオメチル １　：　ｌ　ＥｔＯＨ／ＴＨＦ　１０ｍｌ中、２６５ｍｇ（０，６０ｍｍｏｌ） のチオラクタム（３５）と１．３　ｍｌ　（１，３１ｍｍｏりのｌ　Ｎ　ＮａＯ Ｈ水溶液を２５°Ｃで速やかに攪拌し、その溶液に沃化メチル４１　μｌ　（０ ，６６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、混合物をＮ２０　（５０ｍｌ）中に注 ぎ、水層を酢酸工チル（３Ｘ６０ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にして乾燥さ せ（無水ＮａｔＳＯ４）　、そのあと減圧下で溶媒を除去した。粗残渣をＥｔＯ Ａｃ　／ＣＨ，Ｃ１ｚ　（１：　９　）を用いてフラッシュシリカゲル（３０ｇ ）上でクロマトグラフにかけた。 この方式で、望みの物質２５９ｍｇ（９５％）を赤色固体として得た： ｍ、ｌ）、　２０９°Ｃ：赤外吸収（ＫＢｒ）２８００．１４１０．１３００． １２００゜１１４５、１１００．９２０．８１０．７７０．７２０ｃｍ　−’　 ；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）６２．８４（ｓ、　３Ｈ）、　２．８９　（ｓ、 　３Ｂ）、　４．５７　（ｓ、　：ｌｌ（。 −ＮＣＲ２Ａｒ）、６．８４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４８−７．６ ２　（叱　７Ｈ）。 ７．８５　（ｄ、　０１．　Ｊ＝７．０）Ｉｚ）、　７．９３−８．００　（ｍ 、　４Ｈ）、ａｎｄ　８．０３（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．ＩＨｚ）、高分解能、質 量スペクトル、理論値、Ｃ２，Ｈ２２Ｎ、Ｏ，Ｓ２　：　４５８．　＋１２３． 実測値：　４５８．１１０７゜化合物３７の調製−− Ｎ−（４−（フェニルスルホニル）ベンジルコ−Ｎ−メチル−６−アミノベンツ （ｃｄ）インドール−２−アミン アンモニアで飽和した１ｉｌｅＯＨｌ０ｍ１中２５５ｍｇ　（０，５６ｍｍｏｌ ）のチオメチルエーテル（３６）の混合物を密閉管中で１４５°Ｃ５時間加熱し た。冷却後、減圧下で溶媒を除去し、粗残渣をＭｅＯＨ／ＣＩ（、Ｃ１，（］　 ：　９　）を用いてフラッシュシリカゲル（３０ｇ）上でクロマトグラフにかけ た。この方式で、望みのアミン２０７ｍｇ（８７％）を赤色泡として得た： 赤外吸収（ＫＢｒ）２８４０．１６＋０．１４１０．１２９５．１２１５．１１ ４０゜＋０９０．　＋０５０．８０５．７２０ｃｍ”’　；　’ＨＮＭＲ（Ｄ、 ＤＭＳＯ）δ　２．８３（ｓ、３Ｈ，−Ｎ−ＣＨｉ）、４．４６（ｓ、２Ｈ，− ＮＣＨ，Ａｒ）、６．８６（ｄ、ＩＨ。 Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４９−７．６ １　（ｍ、５Ｈ）。 ７．６６（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．９２−８．０２　（ｍ、Ｈｚ）、 ８２０（ｄ、ＩＨ。 Ｊ＝８．２Ｈｚ）、　ａｎｄ　８．５５　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、高 分解能、質量スペクトル、理論値、Ｃ１１Ｈ２＋Ｎ＊０＊Ｓ　：　４２７．１３ ５４．実測値：　４２７．１３７０゜ 例１２：化合物３８から４０までの調製化合物３８から４０までを以下の反応ス キームに従って調製した： 化合物３８の調製−− Ｎ−（３−（＋−ｔ−プチルジメチルシ口キシブロピ６−アミノベンツ（ｃｄ） インドール−２（ＩＨ）−ＤＭＦ　Ｉ　０ｍ１１０．６１３　ｇ　（２，７６ｍ ｍｏｌ）の６−アミノベンツ（ｃ　ｄ）インドール−２（Ｉ　Ｈ）−ｏｎｅ塩酸 塩（２）を攪拌してその溶液にＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｄ　Ｉ　 ＥＡ）　１．１ｍｌ　（６，３１ｍｍｏｌ）と３−ブロモプロピル−１−ｔ−ブ チルージメチルンリルエーテル０．７７８　ｇ　（３，０７ｍｍｏｌ）を添加し た。得られた混合物を１２０°Ｃて４時間加熱し、そのあとブロマイド０．１５ ｇ　（０，５９ｍｍｏｌ）とＤ　Ｉ　ＥＡＯ，Ｉ　Ｏｍｌ　（０，５７ｍｍｏｌ ）を添加した。２４時間加熱後、反応混合物を冷却し１００ｍ１の）（２０中へ 注ぎＣＨ２Ｃｌ２　（２Ｘ　２００　ｍｌ）で抽出した。 を機層を一緒にして乾燥させ（無水Ｎａ２５Ｏ１）、そのあと減圧下で溶媒を除 去後、粗残渣をヘキサン−醋酸エチル（１ｌ）を用いてシリカゲル上でフラッシ ュクロマトグラフにかけた。この方式で望みの生成物（３８）０゜４５ｇ（４６ ％）を赤色固体として得た　ｍ、　ｐ、　１２６−１２９°Ｃ１赤外吸収（ＫＢ ｒ）３４００．３２００．２９２０．２８８０．１６８０．１６３０　ｃＦ’； 　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ０．１０（ｓ、　６Ｈ）、０．９３（ｓ、　９Ｈ ）。 ２．００（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝５． ５Ｈｚ）、４゜９３（ｂｓ、　ＩＨ）、　６．３７（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．７Ｈ ｚ）、　６．８４（ｄ、　Ｉｔ（、Ｊ＝７゜７Ｈｚ）、　７．６７（ｔ、　ＩＨ ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　８．００（ｂｓ、　Ｉ）（）、　８．０１（ｄ。 Ｉｆ（、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　ａｎｄ　８．０９（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．ＩＨｚ ）、分析、理論値、ｆｏｒ　Ｃ２ｏＨｚｓＮ２０□Ｓｉ　（正確な質量）　：　 ３５６．１９２１．実測値・３５６．１９２０゜ 化合物３９の調製−− Ｎ−（３−（１−ｔ−ブチルジメチル−シロキシプロピル）アミノ−４−メチル フェニルスルホニル−ｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレート−６−アミ ノベンツＣｃｄ）インドール−２（Ｉ　Ｈ）　−ｏｎｅＯ，２４２ｇ　（０，６ ８ｍｍｏｌ）のアニリン（３８）、０．３００ｇ（０，７２ｍｍｏｌ）のブロマ イド（１２）および０．１３　ｍｌ　（０，７２ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡの攪拌溶 液を４時間１００°Ｃに加熱した。その時点で、さらに０．０３ｇ（０，０７ｍ ｍｏｌ）のブロマイドと０．０１２　ｍｌ　（０，０７ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを 添加した。１．５時間後、反応混合物を冷却し５０ｍ１の飽和ＮａＣｌ水溶液中 に注いだ。沈澱を集め、真空乾燥し、ヘキサン−醋酸エチル（１：　１）で溶離 してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフにかけた。この方式で、望みの生 成物（３９）０．４３０ｇ　（９１％）をオレンジ色の砕は易い泡として得た： 赤外吸収（ＫＢｒ）　２９２０゜２８６０、１６７５．１１６０ｃｍ−’；　’ Ｈ（ＣＤＣＩｇ）δ−，０５（ｓ、　６Ｈ）、　１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．７ ８（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、４Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．２８（ｔ、　２ Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　３．４９（ｔ、　４Ｈ，Ｊ・５．０Ｈｚ）、　３．６ ０（ｔ、　２Ｈ。 Ｊ＝５．９Ｈｚ）、　４．４３（ｓ、　２Ｈ）、　６．８０（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）、　６．９０（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　７．４９（６， ２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６５（ｄ、　２Ｈ。 Ｊ＝８．３Ｈｚ）、　７．７２（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　’８．０１ （ｂｓ、　ＩＨ）、　８．０８（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　ａｎｄ　８ ．２９（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）　、分析、理論値、ｆｏｒ　ＣｉｓＨＣ １５ＨｓｏＮ４０　（正確な質量）　：　６９４．３２２３゜実測値：　６９４ ．３２４４゜ 化合物４０の調製−− Ｎ−（４−（Ｎ、Ｎ−ピペラジニルスルファモイル）ベンジル）−Ｎ−ヒドロキ シプロピル−６−アミノベンツ（ｃ　ｄ）インドール−２（Ｉ　Ｈ）　−ｏｎｅ ｏ、６ｍｌのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）をＣＨ，ＣＩ＊　５　ｍｌ中０、３４ ３　ｇ　（０，４９ｍｍｏｌ）の化合物（３９）の攪拌溶液に添加した。２．５ 時間後、減圧下で蒸発成分を除去し、オレンジ色の油状残渣を５　ｍｌＴ　ＨＦ 中に溶解した。ＴＨＦ　（０，５０ｍｍｏｌ）中テトラブチルアンモニウムフル オライドの１Ｍ溶液０．５　ｍｌを添加した。室温で２時間放置後、反応混合物 を５０ｍ１のｌ（，０中に注ぎ、醋酸エチルで水層が無色になるまでくり返し抽 出した。有機層を一緒にして乾燥しく無水Ｎａｆｆ５Ｏ４）　、溶媒を除去後、 粗残渣をシリカ上てフラッシュクロマトグラフにかけ、まずＥｔＯＡｃ−ＭｅＯ Ｈ（０−１５％）で溶離し、ついでＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ−ＣＨｓＣＮ（８：　 Ｉ　：　Ｉ）で溶離した。適当な両分を集め、濃縮し、３００ｍ１の醋酸エチル に溶解してのち４Ｘ１５０ｍｌの　′ｌ（，０で洗滌して生成物（３）と同時溶 離したテトラブチルアンモニウム塩を除去した。醋酸エチル層を乾燥させ（無水 ＭｇＳＯ４’）　、溶媒を除去後、固体をＣＨ，ＣＮで再結晶した。この方式で 、化合物（４０）　０．１３ｇ　（５５％）が黄色固体として得られた：　ｍ、 　ｐ、　１７８−１７９°Ｃ：赤外吸収（ＫＢｒ）ブロード３３００．　１６８ ０．　１４５０．　１３５０．　１１６０ｃＦ’　；’Ｈ（ＣＤＣＩｆｆ）　δ １．８１（叱　２Ｈ）、２．９２（叱　８Ｈ）、３．２８（ｔ、２Ｈ。 Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．６９（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ）、４．４２　（ｓ 、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｉｔ（、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９５（ｄ、ＩＨ，Ｊ ＝７．６ｔ（ｚ）、７．４７（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６７（ｄ、２ Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７５（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝７゜１Ｈｚ）、７．８３（ｂ ｓ、Ｉｔ（）、８．０９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、ａｎｄ　８．２９（ｄ 、　ＩＨ，Ｊ＝８．３）１ｚ）、分析、理論値、ｆｏｒ　Ｃｚｉｔ（ｚｓＮ４０ ｎｓ（正確な質量）：　４８０．１８３３．実測値：　４８０．１８５０゜例１ ３　化合物４１の調製 化合物４１を以下の反応スキームに従って調製した：化合物４１の調製−− Ｎ−（４−（フェニルスルホニル）ベンジル）−Ｎ−エチル−６−アミツーシヒ ドロベンツＣｃｄ）インドール 乾燥ＴＨＦ５ｍｌ中１５２　ｍｇ　（０，３４ｍｍｏｌ）のＮ−〔４−（フェニ ルスルホニル）ベンジル）−Ｎ−エチル−６アミノベンツ（ｃ　ｄ）インドール −２（Ｉ　Ｈ）　−ｏｎｅ（８）を５ｍｌ　ＴＨＦ中２８　ｍｇ　（０，７４ｍ ｍｏｌ）のＬＡＨ（たとえばリチウムアルミニウム無水物）の懸濁液に注射器に より添加した。反応混合物をアルゴン気流中室温で１．５時間攪拌し、その後反 応混合物を飽和ＮａＨＣ０２水溶液（１５ｍｌ）で冷却し２Ｘ２５ｍｌの酢酸エ チルで抽出した。仔機扁を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し減圧下で濃縮した。 生じた薄黒い色のフィルムを重量シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、媒体Ｎ ２圧下脱ガスＣＨ，Ｃ１２で溶離した。 この方式で、化合物（４１）　４６ｍｇ（３１％）が明るい色の砕は易い泡とし て得られ、このものは空気に触れると徐々に分解した。’）Ｉ　ＮＭＲ（ＣＤＣ Ｉりδ１．００（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７゜０Ｈｚ）、　３．０５（ｑ、　２Ｈ，Ｊ −７，０Ｈｚ）、　４．２５（ｓ、　２Ｈ）、　４．８８（ｓ、　２Ｈ）、　６ ．３２（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　６．８６（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ）、　７゜１８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝６．８Ｈ２）、７．４０−７．５４（ｍ、 ６Ｈ）、７．７６（ｄ、ＩＨ。 Ｊ＝８．４Ｈｚ）、　７．８３（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、　ａｎｄ　７ ．２９（ｄｄ、　２Ｈ，Ｊ□８．３Ｈｚ、１．５Ｈｚ）。 例１４：化合物４２から４７の調製 化合物４２から４７を以下に示す反応スキームに従って調製した： 化合物４２の調製−一 ２．６−ヒドロキシメチルナフタレン ＴＨＦ中Ｂｌ（、ＴＨＦの１Ｍ溶液１０２ｍｌ　（１０２ｍｍｏｌ）を点滴漏斗 に入れて、０°Ｃに冷却した１３０ｍ１のＴＨＦ中１０．０ｇ（４６，２５ｍｍ ｏｌ）の２，６−ナフタレンジカルボン酸の懸濁液に添加した。添加終了後反応 混合物を室温にまで加熱し、１８時間攪拌してからＨＪて冷却した。 水層をに２Ｃｏ、で飽和し、各層を分離した。再度水層を酢酸エチルで抽出した 。有機層を一緒にして塩水で洗滌し、乾燥（無水Ｍｇ５Ｏ，）　して減圧下で濃 縮した。この方式で、化合物（４２）　７．３７ｇ　（８５％）を得た。分析用 試料はＴＨＦで結晶化させた：　ｍ、　ｐ、　１７２−１７３°Ｃ；赤外吸収（ ＫＢｒ）　３２００　（ｂｒｏａｄ）、　１０２０．８９０．８２０ｃｍ−’　 ；　’ＨＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ＊）δ４．６３（ｄ、　４Ｈ，、ｌ’５．６Ｈｚ ）、　５．３０（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝５゜６Ｈｚ）、　７．４３（ｄｄ、　２Ｈ， Ｊ＝８．５．１．０Ｈｚ）、　７．７７（ｓ、　２Ｈ）、　ａｎｄ７．８２（ｄ 、　２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、分析、理論値、ｆｏｒ　Ｃ＋Ｊ＋２０ｚ　：Ｃ， ７６，５７；　Ｈ，６，４３，実測値：　Ｃ，７６，７７；　Ｈ，６，４８゜化 合物４３の調製−一 ２−ハイドロキノメチル−６−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシメチルナフ タレン ７、３７　ｇ　（３９，１６ｍｍｏｌ）のジオール（４２）を４０ｍ１のＤＭＦ に溶解した。２．６６　ｇ　（３９，２０ｍｍｏｌ）のイミダゾールとＩ　Ｏ， ２ｍｌ　（３９，１６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−プチルノフェニルークロロシラン を添加して終夜攪拌した。減圧下で蒸発成分を除去し、残渣を醋酸エチル２５０ ｍ１に溶解、ついて０．５　Ｎ　ＨＣＩで洗滌した。有機層を乾燥させ（無水Ｍ ｇ５Ｏ，’）　、そして濃縮した。粗油状成分をフラッノユノリカ」二でクロマ トグラフにかけ、ＣＨ，ＣＩ２で溶離した。この方式で１個所保護されたジオー ル（４３）９゜８ｇ（５９％）を無色の油として得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ２ ）６１．１２（ｓ、９Ｈ）、１．７７（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．８５ （ｄ、２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、７．３４−７．４８（ ｍ、８Ｈ）、ａｎｄ　７．７０−７゜８３（叱　８Ｈ）。 化合物４４の調製−一 ２−ブロモメチル−６−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ−メチルナフタレ ン ４．３１　ｇ　（１６，４０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを２０ｍ１の ＣＨ２Ｃｌ２に溶解しｏ　”ｃに冷却した。２．７２　ｇ（８，２ｍｍｏｌ）の 四臭化炭素を添加した。５分後、１０ｍ１ノｃＨ２ｃＩｚｔ＝溶解したアルＤ− ル（４３）　３．５０　ｇ　（８，２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１０分間 で終了させ、そのあと減圧下で蒸発成分を除去した。油状の粗残渣をシリカの短 いカラムを通じて濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶離してトリフェニルホスフィンを除 去した。この方式で、ブロマイド生成物２．８０ｇ（６８％）を油として得、さ らに精製することなくこのものをそれ以後の反応に使用した。′ＨＮＭＲ（ＣＤ Ｃ１，）δ１．１２（ｓ、　９Ｈ）、　４．６４（ｓ、　２Ｈ）、　４．９１（ ｓ、　２Ｈ）。 ７．３７−７．４３（ｍ、　８旧、　ａｎｄ　７．７０−７．８１（ｍ、　８Ｈ ）、分析、理論値、ｆｏｒ　Ｃ２ｃＨｚＪｒＯＳ　（正確な質量）　：　４８８ ．１１７１．　実測値　４８８．＋１５７゜ 化合物４５の調製−− Ｎ−〔２−メチル−６−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシメチルナフタレン 〕６−アミノベンツ（ｃ　ｄ）インド−ル−２（Ｉ　Ｈ）　−ｏｎｅ ２−ブロモメチル−６−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキンメチルナフタレン を用いて上記（３８）と同しようにしてアミン（４５）を調製した。反応終了後 、粗残渣をクロマトグラフにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２　：　ＥｔＯＡｃ　（５：　１ 　）で溶離した。この方式で化合物（４５）を４９％の収率でオレンジ色の固体 として得た：　ｍ、　ｐ、　１８２−１８４°Ｃ；赤外吸収（ＫＢｒ）　２９１ ５．２８３０．１７００．１４５０．１１００ｃｍ−’　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤ Ｃ１ｚ）δ１．１２　（ｓ、　９Ｈ）、　４．６４　（ｓ、　２Ｈ）、　４．８ ０（ｂｓ、ＩＨ）。 ４．９２　（ｓ、　２Ｈ）、　６．４５　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　 ６．７９　（ｄ、　ＩＨ。 Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　７．３６−７．８７　（ｍ、　１８Ｈ）、　８．０８（ｄ 、　ＩＨ，Ｊ＝８、ＩＨｚ）。 ａｎｄ　８．１１　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）　、分析、計算値、ｆｏｒ Ｃ２Ｊ２ｓＮｇＯｔＳｉ　（正確な質１）　：　５９２．２５４８．　実測値、 ５９２、２５６２゜ 化合物４６の調製−− Ｎ−〔２−メチル−６−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキノメチルナフタレン ）−Ｎ−メチル−６−アミノベンツ（ｃ　ｄ）インド−ル−２（Ｉ　Ｈ）　−ｏ ｎｅＤＭＦ１５ｍｌ中、８２３ｍｇ　（１，３９ｍｍｏｌ）のアミン（４５）　 、０．２５ｍｌ　（１，４４ｍｍｏｌ）　Ｄ　ＴＥＡおよび０．０９１　ｍｌ　 （１，４６ｍｍｏｌ）のヨードメタンの溶液を７５°Ｃ３時間加熱した。加熱後 、ＣＨ，［０，０８６ｍｌ　（１，３９ｍｍｏ　ｌ　）とＤ　Ｉ　ＥＡｏ、　２ ４ｍｌ　（１，３９ｍｍｏｌ）を添加した。 加熱を１２時間続けた。粗混合物を冷水５０ｍ１中に注いだ。沈澱を濾過し、真 空乾燥してシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２　：　ＥｔＯＡ ｃ　（１０：　Ｉ　）で溶離した。この方式で化合物（４６）　３００ｍｇ（３ ６％）をオレンジ色固体として得た。赤外吸収（ＫＢｒ）　２９２５．１６８０ ゜１４６０、１０００．８１０　ｃｍ”’；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２）δ１． １２（ｓ、　９Ｈ）。 ２．８７（ｓ、　３Ｈ）、　４．５４（ｓ、　２Ｈ）、　４．９３（ｓ、　２Ｈ ）、６．８６（ｄ、　ＩＨ。 Ｊ・７．６Ｈｚ）、６．９２（ｄ、ＩＨ，Ｊ・７．６Ｈｚ）、７．３６−７、８ ４（叱　１７８）。 ７．９０（ｂｓ、　ＩＨ）、　８．０９（ｄ、　ＩＩ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　 ａｎｄ　８．３７（ｄ、　ＩＨ。 Ｊ＝８．２Ｈｚ）、分析、理論値、ｆｏｒ　Ｃ４０Ｈ１１Ｎ２０２Ｓｉ　（正確 な質量）　：　６０６．２７０４．　実測値　６０６．２７０７゜化合物４７の 調製−− Ｎ−（６−ヒドロキシメチル−２−ナフトベンジル）−Ｎ−メチル−６−アミノ ベンツ（ｃ　ｄ）インドール−２（ＩＨ）　−ｏｎｅ ＴＨＦＳｍｌ中２８８　ｍｇ　（０，４７ｍｍｏｌ）のアミン（４６）の攪拌溶 液にＴＨＦ中テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドの１．１　Ｍ溶液０ ．６５　ｍｌ　（０，７１ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、反応混合物をｌ０ ｍ１の水で希釈しオレンジ色の沈澱物か溶解するまで酢酸エチルで抽出した。有 機層を一緒にして２０ｍ１のＮａＣｌ飽和水溶液で洗滌し、そのあと乾燥させた （無水Ｍｇ５Ｏ，）。ついで減圧下で溶媒を除去した。残ったオレンジ色の固体 を１０ｍ１の酢酸エチルで還流、冷却して濾過した。この最後の操作をそのあと くり返した。この方式で（４７）１２５ｍｇ（６９％）をオレンジ色の固体とし て得た：　ｍ、ｐ、　２０５−２０６°Ｃ（分解）、赤外吸収（ＫＢｒ）　３３ ５０．３１６０．１７＋０．１４５０゜１２００ｃｍ−’　：　’ＨＮＭＲ（Ｄ ＭＳＯ−Ｄ＊）δ２．７８（ｓ、　３Ｈ）、　４．４７（ｓ。 ２Ｈ）、　４．６４（ｓ、　２Ｈ）、　６．８４（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ ）、　６．９７（ｄ、　ＩＨ。 Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４４（ｄｄ、Ｉｔ（、Ｊ＝８．５．　１．３Ｈｚ）、７ ．５１（ｄｄ、ＩＨ。 Ｊ＝８．５．　１．３Ｈｚ）、７．７５−７．８９（ｍ、５Ｈ）、７．９８（ｄ 、ＩＨ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、　８．３３（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、　ａ ｎｄ　１０．６２（ｓ、　ＩＨ）　、分析、理論値、ｆｏｒ　Ｃ２ａＨ＊ｏＮｚ Ｏｘ　（正確な質量）　：　３６８．１５２６．実測値：　３６８．１５２５゜ 例１５：化合物４８と４９の調製 化合物４８と４９を以下の反応スキームに従って調製化合物４８の調製−一５− メチルナフチルアシルアザイド アセトン１０ｍ１中１．０２３ｍｌ　（１０，７ｍｍｏｌ）のクロロ蟻酸エチル を−５”Ｃで速やかに攪拌し、その溶液にアセトン１５ｍ１中１．　ＯＯｇ　（ ５，３７ｍｍｏｌ）の５−メチルナフトエ酸と１．５０ｍｌ　（１０，７ｍｍｏ ｌ）のトリエチルアミンの溶液を１０分間にわたり１滴づつ添加した。−５°Ｃ で３０分間攪拌後、水１０ｍ１中０．６９６ｇ　（１０，７ｍｍｏｌ）のアジド ナトリウムの溶液を１滴づつその混合物に添加した。−５°Ｃで３０分攪拌後、 得られたスラリーを水１００ｍ１中に注いだ。生成物を濾過で集めて白色固体（ ０，９３４ｇ、８２％）として得、さらに精製することなく使用した：　ｍ、　 ｐ、　６９−７０″Ｃ（分解）　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり６２．７３（ｓ、 ３Ｈ）、７．４０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．５０−７．５７（叱　２ Ｈ）。 ８．２３−８．３１（ｍ、２）１）、ａｎｄ　８．９２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ）。 化合物４９の調製−一５−メチルナフトスチリルアルゴン気流中乾蒸溜クロロベ ンゼン２５ｍ１のポットに乾クロロベンゼン２ｍｌ中１００　ｍｇ（０，５４ｍ ｍｏｌ）の５−メチルナフチルアシルアザイド（ベンゼンとの共沸で乾燥）の溶 液を１滴づつ添加した。溶媒を１時間以上蒸溜して約１ｍｌ容量にした。 得られたイソシアネート溶液を約４１Ｔｌｌの濃縮ボロントリクロライドを含む チューブに一７８°Ｃで添加した。チューブを密閉し８５時間攪拌しながら１１ ０−１２０°Ｃで加熱した。室温にまで冷却後、チューブを開封してボロントリ クロライドを逃した。薄黒い溶液を５０ｍ１の０゜５ＮＨＣ１中に注いだ。チュ ーブを酢酸エチル（２ｘ５ｍ１）とＴＨＦ（２＊５ｍｌ）で洗った。水溶液を酢 酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）とＣＨ２Ｃ１ｔ　（２Ｘ　２０　ｍｌ）で抽出した。 抽出物を一緒にして食塩水（２０ｍｌ）で洗滌し、乾燥（無水Ｎａ２ｓｏ４）し て、減圧下で溶媒を除去した。ＴＨＦ／ＣＩ（、Ｃ１，（５：　９５　）を溶離 液として用いてフラッシュシリカゲル（１０ｇ）上でクロマトグラフにかけた。 この方式で、望みの物質２５ｍｇ（２５％）を黄色固体として得た：　ｍ、ｐ、 　２１５−２１７°Ｃ；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１＊）δ６．９６（ｄ。 ＩＨ，Ｊ＝７．０３Ｈ２）、７．４６（ｍ、ｄｄ、ＩＨ，Ｊ、＝７．１３１（Ｚ 、Ｊ、＝８．５５Ｈｚ）、　７．５３（ｄ、　１）１．　Ｊ＝７．０６ｆ（ｚ） 、　７．６４（ｄ、　ＩＮ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）。 ７、８３（ブロード、　ｓ、ＩＨ）、　ａｎｄ　７．９８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７． １）１ｚ）　；赤外吸収（ＫＢｒ）　３１９５．１６８５．１６４０．１４９５ ．７６５　ｃｍ−’、分析、理論値、ｆｏｒ　ＣＩＪｓＮＯ：　Ｃ，７８，６７ ；　Ｈ，４，９５；　Ｎ、　７゜６５、実測値：　Ｃ，７８，４０，Ｈ，４，９ ９，Ｎ、　７．５７゜例１６：化合物５０から５３の調製 化合物５０から５３を以下の反応スキームに従って調比合物５０の調製−一 ４−〔メチルアミノメチルフジフェニルスルホンＴＨＦ　Ｉ　ＯＯｍｌ中５．０ ２ｇ　（１６，１４ｍｍｏｌ）の４−ブロモメチルジフェニルスルホンの溶液を ＴＨＦ５０ｍｌ中重量パーセントで４０％のメチルアミン水溶液１４．０　ｍｌ （１６２，６３ｍｍｏｌ）を速やかに攪拌しているその溶液に１時間以上かけて ゆっくりと添加した。ついで混合物を減圧下で３０ｍ１にまで濃縮し、ＣＨ２Ｃ ｌ２１００　ｍｌで希釈、ついて０．５Ｎ　ＨＣＩ　２ｘ　ｌ　２０ｍｌで抽出 した。水層を一緒にして６Ｎ　ＮａＯＨでアルカリ性とし、２Ｘ１５０ｍｌＣＨ ＩＣ１，で抽出した。有機層を一緒にして乾燥させ（無水Ｍｇ５Ｏ，）、そのあ と減圧下で溶媒を除去した。この方式で、望みの生成物２．３０ｇ（５５％）を 白色固体として得た：　ｍ、　ｐ、　１０７−１１０°Ｃ；赤外吸収（ＫＢｒ） 　３３４０．２８４０．１４５０、　＋４００．１３００．１１５０．１１ｌ１ ００Ｃ’　；　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２）６２．４２（ｓ、　３Ｈ）、　３．７９（ ｓ、　２Ｈ）、　７．４５−７．６０（ｍ、　５　Ｈ）、　ａｎｄ　７．８８− ７．９５（叱　４Ｈ）。 化合物５１の調製−− Ｎ−（４−（フェニルスルホニル）ベンジル）−Ｎ−メチル−１−アミノ−４， ５−ジニトロナフタレン１、５９７　ｇ　（６，３２ｍｍｏｌ）の１−クロロ− ４，５−ジニトロナフタレン、１．６５０　ｇ　（６，３２ｍｍｏｌ）の４−〔 Ｎ−メチルアミノメチルフジフェニルスルホンおよび０、８２　ｇ　（８，１９ ｍｍｏｌ）の無水炭酸カルシウムの溶液を＋３０°Ｃで２０分間攪拌した。その ものにアミン０．１５０　ｇ　（０，５７＋ｎ＋ｎｏｌ）を加えてさらに２時間 反応させた。 反応混合物を冷却し、水（２００ｍｌ）中に注ぎ、ついで酢酸エチル（２Ｘ２５ ０ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にして乾燥させ（無水Ｍｇ５Ｏ４）　、その あと減圧下で溶媒を除去した。粗残渣をノリ力ゲル上でクロマトグラフにかけ、 ＣＨ，Ｃ１ｔで溶離した。この方式で、望みの生成物２゜０２ｇ（６７％）をオ レンジ色の砕は易い泡として得た。 赤外吸収（ＫＢｒ）ブロード３４２０．　＋５６０．１５２０．１３４０．１３ １０゜１１５０ｃＦ’　；　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ２．９１　（ｓ、　３ｔ（ ）、　４．４６　（ｓ、　２Ｈ）。 ７．１５　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　７．５０−７．６６　（ｍ、　７ １（）、　７．９７　（ｄ。 ４Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．２１−８．２６　（ｍ、２Ｈ）、ａｎｄ　８．４ ９　（ｄ、ＩＨ。 Ｊ・８．６　Ｈｚ）　、高分解能、質量スペクトル、理論値、ｆｏｒＣ２４ＨＩ ＩＮ３０＠Ｓ　：　４０７．０９９６．実測値：　４７７．１００８゜化合物５ ２の調製−− Ｎ−（４−（フェニルスルホニル）ベンジル）−Ｎ−メチル−４，５−ジアミノ ナフタレン ０、４０　ｇ　（０，８４ｍｍｏりのＮ−（４−（フェニルスルボニル）ヘンシ ル）−Ｎ−メチル−１−アミノ−４，５−ジニトロナフタレンと２　：　Ｉ　（ ＴＨＦ　：ＭｅＯＨ）溶媒３ｍｌ中０．４　ｍｌ　（８，２５ｍｍｏｌ）のヒド ラジンモノヒトレートの攪拌溶液を還流させた。８２０９５０％のラニーニッケ ルの１ｍを添加した。反応混合物の色は赤−褐色から緑に変わった。ＴＬＣによ って反応か完結したことが示された。反応混合物を商品名セライトの珪藻土物質 を通じて濾過し、減圧下で溶媒を除去した。湿潤（Ｈ２Ｏ）残渣をＣＨ２Ｃｌ２ に溶解し無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、粗残渣をフラッ シュクロマトグラフにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２：　ＥｔＯＡｃ　（２０：　１　）で 溶離した。この方式でジアミノナフタレン１３７ｍｇ（４０％）を褐色の泡とし て得たかこれは直ちに分解した。ＮＭＲ（ＣＤＣＩｚ）δ２．６３（ｓ。 ３Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、４．５２（ｂｓ、４Ｈ）、６．５１（ｄ、ＩＨ ，Ｊ・７．９Ｈｚ）、６．６２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ）、６゜８７（ｄ 、ＩＨ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。 ７．２１（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝７．９ｔ（ｚ）、７．４７−７．５５（ｍ、５Ｈ）、 ７．８７（ｄ、ＩＨ。 Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８８（ｄ、２８．　Ｊ＝８．３Ｈｚ）、ａｎｄ　７．９ ３−７．９６（ｍ、２Ｈ）、この物質を化合物５３を作る環化段階で直ちに使用 した。 化合物５３の調製−− Ｎ−（４−（フェニルスルホニル）ベンジル）−Ｎ−メチル−４−アミノ−２− メチルペリミジン無水醋酸３ｍｌ中１３０　ｍｇ　（０，３１ｍｍｏｌ）のＮ− （４−（フェニルスルホニル）ベンジル）−Ｎ−メチル−４゜５−ジアミノナフ タレンの溶液を１０分間反応させた。 無水酢酸を真空下で除去した。得られた残渣を２５ｍ１の醋酸エチルに溶解し飽 和ＮａＨＣＯ□水溶液（２Ｘ２０ｍｌ）で洗滌した。有機層を乾燥させ（無水Ｍ ｇ５Ｏａ　）　、そのあと減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカ上でフラッシ ュクロマトグラフにかけ、Ｃ）（、Ｃ１，・ＣＨＩＯＨ（１５：　１）で溶離し た。共溶能した不純物を除くために２度目のフラッシュカラムにかけ、ＥｔＯＡ ｃ　：　ＭｅＯＨ（１９：　１）で溶離した。この方式で、明褐色油を得、これ をＣＨ，ＯＨで再結晶して明るい黄褐色固体７５ｍｇ（２０％）を得た：　叱ｐ 、＋４１（分解）、赤外吸収（ＫＢｒ）ブロード３５００−２７４０゜１６１０ 、　＋４０５．１３６５．１３０５．１１５０．１１００ｃＦ’；　’ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ　３　）δ２．１４（ｓ、　３Ｈ）、　２．６２（ｓ、　３Ｈ）、　 ４．１３（ｓ、　２Ｈ）。 ６．５（ｂｓ、　２Ｈ）、　６．８６（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、　７． １８（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３７（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．６Ｈｚ） 、７．４８−７．６０（ｍ、５Ｈ）、７゜８９（ｄ、　２）１．　Ｊ＝８．３） １ｚ）、　ａｎｄ　７．９５（ｍ、　２Ｈ）　、高分解能、質量スペクトル、理 論値、ｆｏｒ　Ｃ２５ＨｚｉＮＪｔＳ　：　４４１．１５１１゜実測値：　４４ １．１５２８゜ 例１７：５，１０−メチレンーテトラヒドロ葉酸に対する阻害定数の測定 チミジル酸ンンターゼ阻害定数Ｋｉを以下の方法により測定した。すべてのアッ セイを２５°Ｃて行い、三つの異なるタイプのチミジル酸シンターゼ（“ＴＳ” ）の添加によって始めた　（１）大腸菌ＴＳ（“ＥＴＳ”）；（２）カンジダ属 ＴＳ（“ＣＴＳ”）：真菌；および（３）ヒトＴＳ（“ＨＴＳ“）。 ＴＳは整然とした２反応物速度論を示す（Ｄａｒｏｎ、　Ｈ，Ｈ。 ａｎｄＡｕｌｌ、Ｊ、Ｌ、、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、　２５３．　９４０−９ ４５１　（＋９７８）、これらの反応に用いたｄ　ＵＭＰ（２′−デオキソウリ ジン−５′−モノフォスフェート）の濃度は飽和濃度付近にあり、そのためアッ セイは擬−１１４−基質であった。すべての反応混合物はｐＨ７，８（反応の最 終ｐＨは７．６）で５Ｏｎ＋ＭＴｒｉｓ、ｌ０ｍＭ　ＤＴＴ（ジチオスレイトー ル）、ＩｍＭ　ＥＤＴΔ（エチレンシアミンテトラｅ酸）　、２５ｍＭ　ｌｉｌ ｇｃＬ、Ｉ　５ｍＭ　Ｈ２Ｃ０（フォルムアルデヒド）および２５ｇＭ　ｄＵＭ Ｐを含んでいた。ヒトＴＳのアッセイの時は、反応中に１００μｇ／ｍｌのＢＳ Ａ　（ラン血清アルブミン）か存在した。 ＴＨＦ（テトラヒドロ葉酸）の範囲は５から１５０μＭ（８種類の濃度：５，６ ．６，１０．１３，１６，２５゜５０および１５０μＭ）。阻害剤がないときの 標準曲線を各実験について作製した。ついで３つの曲線を最小範囲の３つの異な る濃度で阻害剤を入れて作製し、できればその範囲はＫｉの１／２から２倍とし た（Ｃ１ｅｌａｎｄ、　Ｗ。 Ｗ、、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ６７．　１７３−１８ ７　（１９６３）　）。これらのアッセイは分光光度計を用いてＤＨＦ（ジヒド ロ葉酸）の生成を３４０μｍで測定して行なった（Ｗａｈｂａ、Ａ、Ｊ、ａｎｄ 　Ｆｒ１ｅｄｋｉｎ、Ｍ、、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ。 ２３６、ＰＣＩＩ−ＰＣｌ３　（１９６１））；ｍＭ消衰係数６．４）またはｄ ＵＭＰの５位置からのトリチウムの放出を追跡（Ｌｏｍａｘ、　Ｍ、１．Ｓ、　 ａｎｄ　Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ、　Ｇ、　Ｒ，、Ｊ。 ｏｆ　Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、２４２．　１０９−１１３　（１９６７）した（ トリチウム放出についてのアッセイは０．５μＩｄＵＭＰを含んていた）。トリ チウム放出反応混合物からの未反応ｄＵＭＰを除去するのに木炭を用い、得られ た水をカウントして反応の程度を測定した。ついで見かけのｋｍまたは阻害剤濃 度に対する見かけのＶ、、１の逆数をプロットすることにより阻害定数を決定し た（Ｃ１ｅｌａｎｄ。 Ｗ、　Ｗ、、　ＴｈｅＥｎｚｙｍｅｓ２．　ｌ−６５（１９７０））。 Ｉｎ　Ｖｉｔｒｏ　Ｔｅｓｔｉｎｇ 本発明による化合物の存在下での細胞増殖を３つの細胞株を用いて評価した：Ｌ Ｉ２１０ネズミ白血病（ＡＴＣＣＣＣＬ２＋９）：ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、Ｔ−細胞 超厚のヒトリンパ芽球白血病株（ＡＴＣＣＣＣＬＩＩ９）；およびチミジンカイ ネース欠損ヒトアデノカルシ１７株（ＧＣｓ　／Ｍ　ＴＫ−）。両株とも抗生物 質なしの５％熱不活化ウつ胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地中で維持した。 ＩＣ，。値の測定は１５０μｌの微小培養中で行ない、各培養は５０１Ｕ／ｍｌ ペニシリンと５０μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補給した増殖培地中９６個 の弁穴プレート中で確立した１５００　（Ｌ１２１０）、４０００（ＣＣＲＦ− ＣＥＭ）またはｔｏ、　ｏ　ｏ　ｏ　（ＧＣｓ　／ＭＴＫ−’）細胞を含む。増 殖は３日間（Ｌ１２１０）または５日間にわたり測定した・測定法はＣＣＲＦ− ＣＥＭおよびＧＣ，／Ｍ　ＴＫ−をＡ１１ｅｙ　ｅｔ　ａｌ　（Ｃａｎｃｅｒ　 Ｒｅｓ。 ４８．５８９−６０１　（１９８８）により改良されたＭｏｓｍａｎ口のＭＴＴ −テトラゾリウム還元アッセイ（Ｔ、Ｊ。 １ｍｍｕｎｏ１．　Ｍｅｔｈ、６５．　５５−６３　（１９８３）により、最初 の細胞のブレーティングの４時間後に種々の濃度の各テスト化合物に暴露させた 。水不溶誘導体をＤＭＳ　Ｏに溶解し細胞培養中最終濃度０．３％溶媒として希 釈した。 これらの方法から得られた結果を表２に示し、そこでテストした化合物はつぎの 構造を有していた：表１ （化合物の構造） 化合物　ＪｔＸ　ＲＩ　Ｒ２ ｓ　ｏ　−ＣＨ２ＣＨ３−ＣＨ２Ｇ５０２０８２°Ｃ１−６５−ＣＨ２ＣＨ３− ＣＨ２ＣＨ２０ＨＢ　Ｏ−ＣＨ２（：Ｈ）　−ｃｏ２Ｑｓｏ、＠１６　０　−Ｃ Ｈ２ＣＨ２０Ｈ−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ　Ｍｌ（１９０−ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ１−ＣＨ２ ＧＳＯ２ＣＮ’Ｈｘ２　０　−ＣＨ（ＣＨ））２　−ＣＨ２Ｏ５０２Ｎ＞４０　 ０　−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ−ＣＢ２Ｇ５０２Ｑ３４１　Ｈ，Ｈ−ＣＨ３ＣＮ コ　−（）１２８５０２Ｑ２４　０　−ＣＨ２ＳＣＨ３−ＣＨ２ＧＳＯ２Ｑ２７ 　０　−ＣＭ）　−ＣＨ２Ｏ５０２Ｎ’）１２９　０　ＣＨ３−ＣＢ２Ｇ５０２ Ｑ ３４　Ｎ’）Ｉ　−Ｃ）＋２ｃＨ）　−ＣＨ２ＣＨ２＜コレ〕７　聞　−ＣＨ） 　−ｃｏ２Ｑｓｏ２Ｑ表２ （化合物の性質） ５　４２二ｉｓ　１．７二〇、８　２９二４　６　４．１　１６６　５０二９　 ３．４二〇、４　２３二ｉｓ　２．１　３．５　）５Ｂ　）１　１．２二〇、４ 　＞１　３．０５　＞３．３３　＞１３３１６　１４ニア　０．８フ、土、０． １９　１にフ　５０　３１　）Ｓ。 １９　）２０　１２二４　＞１０　２．９　３．１　５．４２２　２３土７　４ ．９二〇。７．　４３土９　３．９　６．８　５．９４０　）１０　１１ｊｓ　 ＞１０　２１．５　１５．０　３０．０Ｎｏｔ　Ｎｏｔ　Ｎｏｔ ３４　１０：６　０．０７５二〇、０３７　０．３［に０．１１　０．７　１． ２５　３．０本発明を詳細に記述しそれの明確な態様についても言及したので、 この分野に熟練した人にとっては本発明の精神と範囲から離れることなく種々の 変更や修飾をすることができることは明らかであろう。したがって、本発明は、 付加した特許請求の範囲およびそれらと同等のものの範囲内であれば本発明の修 飾と変化は本発明に含まれると考える。 手続補正書泪幻 特許庁長官殿　４５年６Ｊ１１６日 １、事件の表示 抗増殖性置換ナフタレン化合物 アゲ−ロン　ファーマスーティカルズ　インコーホレイテッド６、補正により増 加する請求項の数 ７−補正の対象 明細書、請求の範囲及び要約書翻訳文 明細書、請求の範囲及び要約書翻訳文の浄書（内容に変力−４−・国際調査報告 １＊、５１１ｍ５ｌ　Ａニーｗ＆ＰＣＴ／ＵＳ　９１１０６６０３国際調査報告 ＰＣＴ７ＵＳ　９１１０６６０３ ■＝°二：ｒ；、：′：＊：４ｉ：二：：：：：：ｎ：、＊：二：：：、、％： ；：、−Ｈ７ｄ°ｍＩｓ＋ｈ＊＊−７°ｒ２Ｔｂｌｒ“１ｅ凾■■@“ Ｔｌｌ１１＋＋−豐一喝ＰＨ看ｍｍ＋１ｗＩｓＩＭＭｗｅｙｌｂｌｌ＠＋ｗｌｋ ｍ開１ｃｍＭｗ４ｋＪ＆ｌｌ１ＭＷＩ＠ｍｌｅｔｔｈｅｎｍ≠高Pｍ−１−１１ ｓｃ （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｄ　２３９／７０ 　８６１５−４Ｃ（７２）発明者　パーマ−、シンシア　エル。 アメリカ合衆国９２０４１　カリフォルニア州う　メサ、バット　ストリート８ ６５４Ｉ （７２）発明者　パック、シュディス　ジー。 アメリカ合衆国９２１２６　カリフォルニア州サン　ディエゴ、グリーンフォー ド　ドライブ　１０５１２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．化学構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ をもち、ここで：ＺとＷは、ＺまたはＷのどちらか一方が窒素または硫黄である とき、他の一方が置換または非置換アルキレン基である條件付きで、独立に窒素 、硫黄、あるいは置換または非置換アルキレン基であり；Ａｒは、（Ｉ）置換ま たは非置換アリル環と、（２）置換または非置換のヘテロサイクリック環から成 る群から選ばれる１個またはそれ以上の環で構成される群であり；Ｒは、水素あ るいは置換または非置換のアルキル基であり； Ｒ１は、水素、置換または非置換の低級アルキル基、あるいは置換または非置換 のアミノ基であり；Ａは、Ａが炭素、窒素または硫黄であるとき、Ａはそれ自体 置換または非置換アルキル基で置換される可能性があるという條件付きで、水素 、ハロゲン、炭素、窒素または硫黄原子であり；そして ＸとＹは共に、ＸまたはＹのどちらかが窒素原子である條件付きで、窒素を含有 し、それ自体置換され、または置換されない可能性がある５または６員環のヘテ ロサイクリック環を形成する； チミジル酸シンターゼを阻害する能力のあるナフタレン環化合物。 ２．当該化合物が約１０−４Ｍ未満または同等のチミジレートシンターゼ抑制定 数Ｋｉを有する、請求の範囲第１項記載のナフタレン環化合物。 ３．当該化合物が約１０−６Ｍ未満または同等のチミジル酸シンターゼ抑制定数 Ｋｉを有する、請求の範囲第１項記載のナフタレン環化合物。 ４．当該化合物が約１０−９Ｍ未満または同等のチミジル酸シンターゼ抑制定数 Ｋｉを有する、請求の範囲第１項記載のナフタレン環化合物。 ５．Ｚは窒素原子であり； Ｗは非置換アルキレン基であり； Ａｒはモノサイクリックまたはバイサイクリック、置換または非置換アリルまた はヘテロアリル環であり；Ｒ１は水素原子であり； Ａは水素、ハロゲンまたは炭素原子であり；そしてＸは窒素原子である、請求の 範囲第１項記載のナフタレン環化合物。 ６．Ｗはメチレン基であり； Ａは水素原子であり； Ｘは窒素原子と共に、−ＮＨ＝基を形成する窒素原子であり；そして Ｙは炭素原子である、請求の範囲第５項記載のナフタレン環化合物。 ７．Ｒはメチル、エチル、ヒドロキシエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ヒ ドロキシプロピル、そして一ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３から成る基から選ばれ；Ａｒは フェニル、ナフチルまたはヘテロアリル環であり、また、ハロゲン原子、ヒドロ キシ、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、アミノ 、−ＣＮ、−ＮＯ２、カルバルコキシ、カルバミル、カルボニル、カルボキシル ジオキシ、カルボキシ、アミノ酸カルボニル、アミノ酸スルホニル、スルファミ ル、スルフアニリル、スルフィドリル、スルフィノ、スルフィニル、スルホ、ス ルホナミド、スルホニル、置換または非置換のフェニルスルホニル、フェニルメ ルカプト、ホスファゾ、ホスフィニコ、ホスフィノ、ホスフォ、ホスフォノ、ホ スホロ、ホスホロソ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼，そして▲数式、化学式、表等があります▼ から成る基から選ばれた部分で置換されていないかまたは置換されている；そし て Ｙは置換されないかまたは置換されて、−ＣＨ２−，＞Ｃ＝Ｏ，＞Ｃ＝Ｓ，▲数 式、化学式、表等があります▼ａｎｄ▲数式、化学式、表等があります▼から成 る基から選ばれた炭素含有の部分を形成する、請求の範囲第６項記載のナフタレ ン環化合物。 ８．Ｒはメチルであり、Ａｒは４−フェニルスルホニルであり、またＹはアミノ 基によって置換され＝Ｃ（ＮＨ２）−基を形成する炭素原子である、請求の範囲 第７項記載のナフタレン環化合物。 ９．Ｚは窒素原子であり； Ｗは非置換アルキレン基であり； Ａｒは電子吸引部分で置換されるフェニル基であり；Ｒ１は水素原子であり； Ａは水素、ハロゲンまたは炭素原子であり；Ｒはメチル、エチル、ヒドロキシエ チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ヒドロキシプロピル、そして−ＣＨ２−Ｓ −ＣＨ３から成る基から選ばれ；そしてＸとＹは独立に炭素原子または窒素原子 である、請求の範囲第１項記載のナフタレン環化合物。 １０．Ｗはメチレン基であり； 当該電子吸引部分は、アミノ酸基、置換または非置換アリル基、置換または非置 換アルキル基、あるいは置換または非置換ヘテロサイクリック基に直接結合する ＞Ｃ＝０または＞ＳＯ２基であり；そしてまたＡは水素原子または炭素原子であ る、請求の範囲第９項記載のナフタレン環化合物。 １１．ＸとＹは共に、２つの窒素原子を含む置換または非置換ヘテロサイクリッ ク基を形成する、請求の範囲第１０項記載のナフタレン環化合物。 １２．Ａｒは第２のフェニル基に直接結合した＞ＳＯ２基によりパラの位置が置 挨されたフェニル基であり；Ａは水素原子であり； Ｘは窒素原子であり； Ｙは窒素原子であり；そしてまた ＸとＹは共に次の化学構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ をもつヘテロサイクリック環を形成し、ここでＰは水素原子、置換または非置換 アルキル基またはアミノ基である、請求の範囲第１１項記載のナフタレン環化合 物。 １３．Ｐはメチル基である、請求の範囲第１２項記載のナフタレン環化合物。 １４．Ａｒは第２のフェニル基に直接結合する＞ＳＯ２基によりパラの位置が置 換されたフェニル基であり；Ａは置換または非置換アルキル基の部分を形成する 炭素原子であり； Ｘは窒素原子であり； Ｙは窒素原子であり；そして ＸとＹは共に次の化学構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ をもつヘテロサイクリック環を形成し、ここでＰは水素原子、置換または非置換 アルキル基またはアミノ基である、請求の範囲第１１項記載のナフタレン環化合 物。 １５．Ａは３個の水素原子と共にメチル基を形成する炭素原子であり、またＰは メチル基である、請求の範囲第１４項記載のナフタレン環化合物。 １６．ＸとＹは共に１個の窒素原子を含む置換または非置換ヘテロサイクリック 環を形成する、請求の範囲第９項記載のナフタレン環化合物。 １７．Ａｒは第２のフェニル基に直接結合する＞ＳＯ２基によりパラの位置が置 換されたフェニル基であり；Ａは他の原子と共に置換または非置換アルキル基を 形成する水素または炭素原子であり； Ｘは窒素原子であり； Ｙは炭素原子であり；そして ＸとＹは共に次の化学構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ をもつヘテロサイクリック環を形成し、ここでＱは水素原子、置換または非置換 アルキル基またはアミノ基または水酸基である、請求の範囲第１６項記載のナフ タレン環化合物。 １８．Ａは水素、塩素または３個の水素原子と共にメチル基を形成し；そして Ｑは水素原子、またはメチルまたは水酸基である、請求の範囲第１７項記載のナ フタレン環化合物。 １９．Ａｒは第２のフェニル基に直接結合する＞ＳＯ２基によりパラの位置が置 換されたフェニル基であり；Ａは水素、ハロゲンまたは他の原子と共に置換また は非置換アルキル基を形成する炭素原子であり；Ｘは炭素原子であり； Ｙは窒素原子であり；そして ＸとＹは共に次の化学構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ をもつヘテロサイクリック環を形成し、ここでＱは水素原子、置換または非置換 アルキル基またはアミノ基または水酸基である、請求の範囲第１６項記載のナフ タレン環化合物。 ２０．Ａは水素原子でありまたＱは水素原子である、請求の範囲第１９項記載の ナフタレン環化合物。 ２１．Ａｒは第２のフェニル基に直接結合する＞ＳＯ２基によりバラの位置が置 換されたフェニル基であり；Ａは水素、ハロゲンまたは他の原子と共に置換また は非置換アルキル基を形成する炭素原子であり；Ｘは窒素原子であり； Ｙは炭素原子であり；そして ＸとＹは共に化学構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ をもつヘテロサイクリック環を形成する、請求の範囲第１６項記載のナフタレン 環化合物。 ２２．Ａは水素、塩素または３個の水素原子と共にメチル基を形成する、請求の 範囲第２１項記載のナフタレン環化合物。 ２３．Ａｒは第２のフェニル基に直接結合する＞ＳＯ２基によりパラの位置が置 換されたフェニル基であり；Ａは水素、ハロゲンまたは他の原子と共に置換また は非置換アルキル基を形成する炭素原子であり；Ｘは炭素原子であり； Ｙは窒素原子であり； ＸとＹは共に化学構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ をもつヘテロサイクリック環を形成する、請求の範囲第１６項記載のナフタレン 環化合物。 ２４．Ａは水素原子または３個の水素原子と共にメチル基を形成する炭素原子で ある、請求の範囲第２３項記載のナフタレン環化合物。 ２５．電子吸引部分は置換または非置換ヘテロサイクリック環に直接結合した、 請求の範囲第９項記載のナフタレン環化合物。 ２６．当該ヘテロサイクリツク環はピリミジン、ピロリジン、ピロール及びイン ドールから成る基から選ばれる、請求の範囲第２５項記載のナフタレン化合物。 ２７．Ａｒは当該ヘテロサイクリック環に直接結合するＳＯ２基によりパラ位置 が置換されたフェニル基であり；Ａは水素、ハロゲンまたは他の原子とは共に置 換または非置換アルキル基であり； Ｘは窒素原子であり； Ｙは炭素原子であり；そして ＸとＹは共に化学構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ をもつヘテロサイクリック環を形成する、請求の範囲第２６項記載のナフタレン 環化合物。 ２８．Ａは水素、塩素または３個の水素原子と共にメチル基を形成する、請求の 範囲第２７項記載のナフタレン環化合物。 ２９．Ａｒは当該ヘテロサイクリック環に直接結合する＞ＳＯ２基によりパラ位 置が置換されたフェニル基であり；Ａは水素、ハロゲンまたは他の原子と共に置 換または非置換アルキル基を形成する炭素原子であり；Ｘは窒素原子であり； Ｙは炭素原子であり； ＸとＹは共に化学構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ をもつヘテロサイクリック環を形成し、ここでＱは水素原子、置換または非置換 アルキル、アミノまたは水酸基である、請求の範囲第２６項記載のナフタレン環 化合物。 ３０．Ａは水素、塩素または３個の水素原子と共にメチル基を形成する；そして Ｑはメチルまたは水酸基である、請求の範囲第２９項記載のナフタレン環化合物 。 ３１．化学構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ をもち、ここで：ＺとＷは、ＺとＷのどちらか−方が窒素または硫黄であるとき 、他の一方が置換または非置換アルキレン基である條件付きで、独立に窒素、硫 黄あるいは置換または非置換アルキレン基であり；Ａｒは（１）置換または非置 換アリル環また（２）置換または非置換ヘテロサイクリック環から成る群から選 ばれる１個またはそれ以上の環で構成される群であり；Ｒは水素あるいは置換ま たは非置換アルキル基であり； Ｒ１は水素、置換または非置換低級アルキル基、あるいは置換または非置換アミ ノ基であり；Ａは、Ａが炭素、窒素または硫黄であるとき、Ａそれ自体は置換ま たは非置換アルキル基で置換される可能性があるという條件付きで、水素、ハロ ゲン、炭素、窒素または硫黄原子であり；そして ＸとＹは、ＸまたはＹのどちらかが窒素原子である條件付きで、それ自体置換さ れまたは置換されない可能性がある、窒素を含有する５または６員環のヘテロサ イクリック環を共に形成し；またはそれらの薬剤的に許容しうる塩である； ナフタレン環化合物で、チミジル酸シンターゼを抑制するのに有効な量と結合す る薬剤的に許容しうる稀釈剤または担体から成る薬剤組成。 ３２．当該化合物は約１０−６未満または同等のチミジル酸シンターゼ抑制定数 Ｋｉを有する請求の範囲第３１項記載の薬剤組成。 ３３．Ｚは窒素原子であり； Ｗは非置換アルキレン基であり； Ａｒは置換または非置換のモノサイクリックまたはバイサイクリックのアリルま たはヘテロアリル環であり；Ｒ１は水素原子であり； Ａは水素、ハロゲンまたは炭素原子であり；そしてＸまたはＹの何れか一方が窒 素原子である、請求の範囲第３１項記載の薬剤組成。 ３４．Ｗはメチレン基であり； Ｒはメチル、エチル、ヒドロキシエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ヒドロ キシプロピル、そして−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３から成る基から選ばれ；Ａｒはフェ ニル、ナフチルまたはヘテロアリル環であり、そしてハロゲン原子、ヒドロキシ 、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、アミノ、− ＣＮ、−ＮＯ２、カルバルコキシ、カルバミル、カルボニル、カルボキシルジオ キシ、カルボキシ、アミノ酸カルボニル、アミノ酸スルホニル、スルファミル、 スルフアニリル、スルフィドリル、スルフィノ、スルフィニル、スルホ、スルホ ナミド、スルホニル、置換または非置換フェニルスルホニル、フェニルメルカプ ト、ホスファゾ、ホスフィニコ、ホスフィノ、ホスホ、ホスホノ、ホスホロ、ホ スホロソ、 ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼，そして▲数式、化学式、表等があります▼ から成る基から選ばれる部分で何れか一方が置換されないまたは置換されており ； Ａは水素、塩素あるいは３個の水素原子と共にメチル基を形成する炭素原子であ り；またＸとＹは、Ｐが水素原子、置換または非置換アルキル基またはアミノ基 である化学構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｑが水素原子、置換または非置換のアルキル基あるいはアミノ基または水酸基で ある化学構造式▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等 があります▼； また▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼ から成る基から選ばれるヘテロサイクリック環を共に形成する、請求の範囲第３ ３項記載の薬剤組成。 ３５．Ｒはメチル基であり； Ａｒは４−フェニルスルホニル基であり；Ａは水素原子であり； Ｘは水素原子と共に−ＮＨ＝基を形成する窒素原子であり； Ｙはアミノ基で置換され▲数式、化学式、表等があります▼基を形成する炭素原 子である、請求の範囲第３４項記載の薬剤組成。 ３６．Ａｒは第２のフェニル基またはヘテロサイクリック基 ▲数式、化学式、表等があります▼ に直接結合する＞ＳＯ２基によりパラの位置が置換されたフェニル基であり； Ａは水素原子または、置換または非置換アルキル基の一部分を形成する炭素原子 であり； ＸとＹは共に窒素原子であり；そして ＸとＹは、化学構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ をもつヘテロサイクリック環を共に形成し、ここでＰは水素原子、置換または非 置換アルキル基、またはアミノ基である、請求の範囲第３３項記載の薬剤組成。 ３７．Ａｒは第２のフェニル基またはヘテロサイクリック基： ▲数式、化学式、表等があります▼ に直接結合する＞ＳＯ２基によりパラ位置が置換されたフェニル基であり； Ａは水素、ハロゲンまたは、他の原子と共に置換または非置換アルキル基を形成 する炭素原子であり；Ｘは窒素原子であり； Ｙは炭素原子であり；そして ＸとＹは共に化学構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ をもつヘテロサイクリック環を形成し、ここでＱは水素原子、置換または非置換 アルキル基、あるいはアミノ基または水酸基である、請求の範囲第３３項記載の 薬剤組成。 ３８．Ａｒは第２のフェニル基またはヘテロサイクリック基： ▲数式、化学式、表等があります▼ に直接結合する＞ＳＯ２基によりパラの位置が置換されたフェニル基であり； Ａは水素原子、ハロゲンあるいは他の原子と共に置換または非置換アルキル基を 形成する炭素原子であり；Ｘは炭素原子であり； Ｙは窒素原子であり；そして ＸとＹは共に化学構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ をもつヘテロサイクリック環を形成し、ここでＱは水素原子、置換または非置換 アルキル基、あるいはアミノ基または水酸基である、請求の範囲第３３項記載の 薬剤組成。 ３９．Ａｒは第２のフェニル基またはヘテロサイクリック基： ▲数式、化学式、表等があります▼ に直接結合する＞ＳＯ２基によりパラの位置が置換されたフェニル基であり； Ａは水素、ハロゲンあるいは他の原子と共に置換または非置換アルキル基を形成 する炭素原子であり；Ｘは窒素原子であり； Ｙは炭素原子であり；そして ＸとＹは共に化学構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ をもつヘテロサイクリック環を形成する、請求の範囲第３３項記載の薬剤組成。 ４０．Ａｒは第２のフェニル基またはヘテロサイクリック基： ▲数式、化学式、表等があります▼ に直接結合する＞ＳＯ２基によりパラの位置が置換されたフェニル基であり； Ａは水素、ハロゲンあるいは他の原子と共に置換または非置換のアルキル基を形 成する炭素原子であり；Ｘは炭素原子であり； Ｙは窒素原子であり；そして ＸとＹは共に化学構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ をもつヘテロサイクリック環を形成する、請求の範囲第３３項記載の薬剤組成。 ４１．経口、非経口、局所、膣動脈内、鼻内、気管支内、眼内、耳内及び直腸投 与に適した製剤から成る群から選ばれる、請求の範囲第３１項記載の薬剤組成。 ４２．さらに、抗腫瘍剤である少なくとも１個の他の化合物から構成される、請 求の範囲第３１項記載の薬剤組成。 ４３．当該少なくとも１個の他の化合物は、分裂抑制剤、アルキル化剤、ＤＨＦ Ｒ抑制剤、抗代謝剤、挿入抗生物質、酵素、トポイソメラーゼ抑制剤または生物 学的応答モディファイヤーから成る群から選ばれる、請求の範囲第３４項記載の 薬剤組成。 ４４．さらに少なくとも１個の他の化合物は、抗バクテリア剤、抗菌剤、抗寄生 虫剤、抗ウイルス剤、抗乾癬剤、抗原生動物剤または抗コクシジウム剤であるこ とから成る、請求の範囲第３１項記載の薬剤組成。 ４５．化学構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ をもち、ここで：ＺとＷは、ＺまたはＷのどちらか一方が窒素または硫黄である とき、他方が置換または非置換アルキレン基である條件付きで、独立に窒素、硫 黄あるいは置換または非置換アルキレン基であり；Ａｒは（１）置換または非置 換アリル環また（２）置換または非置換のヘテロサイクリック環から成る群から 選ばれる１個またはそれ以上の環から成る群であり；Ｒは水素原子あるいは置換 または非置換のアルキル基であり； Ｒ１は水素原子、置換または非置換の低級アルキル基あるいは置換または非置換 のアミノ基であり；Ａは、Ａが炭素または窒素であるとき、Ａ自体置換または非 置換のアルキル基で置換される可能性があるという條件付きで、水素、ハロゲン 、炭素、窒素または硫黄原子であり；そして ＸとＹは、ＸまたはＹのどちらか一方が窒素原子である條件付きで、それ自体置 換され、または置換されない可能性がある、窒素を含有する５または６員環のヘ テロサイクリック環を共に形成する；あるいは薬剤的に許容しうるそれらの塩で ある； 化合物をチミジル酸シンターゼを抑制ずるのに有効な量を脊椎動物宿主に投与す ることから成るチミジル酸シンターゼを抑制する治療方法。 ４６．当該化合物は約１０−６Ｍ未満または同等のチミジル酸シンターゼ抑制定 数Ｋ１を示す請求の範囲第４５項記載の方法。 ４７．Ｚは窒素であり； Ｗは非置換アルキレン基であり； Ａｒは置換または非置換のモノサイクリックまたはバイサイクリックのアリルま たはヘテロアリル環であり；Ｒ１は水素であり； Ａは水素、ハロゲンまたは炭素原子であり；そしてＸまたはＹの何れかが窒素原 子である、請求の範囲第４５項記載の方法。 ４８．Ｗはメチレン基であり； Ｒはメチル、エチル、ヒドロキシエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ヒドロ キシプロピル及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３から成る基から選ばれ： Ａｒはフェニル、ナフチルまたはヘテロアリル環であり、また、ハロゲン原子、 ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、 アミノ、−ＣＮ、−ＮＯ２、カルバルコキシ、カルバミル、カルボニル、カルボ キシルジオキシ、カルボキシ、アミノ酸カルボニル、アミノ酸スルホニル、スル ファミル、スルファニリル、スルフィドリル、スルフィノ、スルフィニル、スル ホ、スルホナミド、スルホニル、置換または非置換フェニルスルホニル、フェニ ルメルカプト、ホスファゾ、ホスフィニコ、ホスフィノ、ホスホ、ホスホノ、ホ スホロ、ホスホロソ、 ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼ から成る基から選ばれる部分により置換されないまたは置換されており； Ａは水素、塩素あるいは３個の水素原子と共にメチル基を形成する炭素原子であ り； ＸとＹは、Ｐが水素原子、置換または非置換のアルキル基またはアミノ基である 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ であり；Ｑが水素原子、置換または非置換のアルキル基またはアミノ基または水 酸基である式： ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼であ り；▲数式、化学式、表等があります▼；及び▲数式、化学式、表等があります ▼ から成る基から選ばれるヘテロサイクリック環を共に形成する、請求の範囲第４ ７項記載の方法。 ４９．Ｒはメチル基であり； Ａｒは４−フェニルスルホニル基であり；Ａは水素原子であり； Ｘは水素原子と共に−ＮＨ＝基を形成する窒素原子であり；そして Ｙはアミノ基により置換されて＝Ｃ（ＮＨ２）−基を形成する炭素原子である、 請求の範囲第４８項記載の方法。 ５０．Ａｒは第２のフェニル基またはヘテロサイクリック基： ▲数式、化学式、表等があります▼ に直接結合する＞ＳＯ２基によりパラの位置が置換されるフェニル基であり； Ａは水素あるいは、置換または非置換アルキル基の一部分を形成する炭素原子で あり； ＸとＹは共に窒素原子であり；そして ＸとＹは、Ｐが水素原子、置換または非置換のアルキル基あるいはアミノ基であ る化学構造式▲数式、化学式、表等があります▼ をもつヘテロサイクリック環を共に形成する、請求の範囲第４７項記載の方法。 ５１．Ａｒは第２のフェニル基またはヘテロサイクリック基 ▲数式、化学式、表等があります▼ に直接結合する＞ＳＯ２基によりバラの位置が置換されたフェニル基であり； Ａは水素、ハロゲンあるいは他の原子と共に置換または非置換アルキル基を形成 する炭素原子であり；Ｘは窒素原子であり； Ｙは炭素原子であり；そして ＸとＹは、Ｑが水素原子、置換または非置換アルキル基、あるいはアミノ基また は水酸基である化学構造式：▲数式、化学式、表等があります▼ をもつヘテロサイクリック環を共に形成する、請求の範囲第４７項記載の方法。 ５２．Ａｒは第２のフェニル基またはヘテロサイクリック基 ▲数式、化学式、表等があります▼ に直接結合する＞ＳＯ２基によりパラの位置が置換されたフェニル基であり； Ａは水素、ハロゲンあるいは他の原子と共に置換または非置換アルキル基を形成 する炭素原子であり；Ｘは炭素原子であり； Ｙは窒素原子であり；そして ＸとＹは、化学構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ をもつヘテロサイクリック環を共に形成し、ここでＱは水素原子、置換または非 置換アルキル基あるいはアミノ基または水酸基である、請求の範囲第４７項記載 の方法。 ５３．Ａｒは第２のフェニル基またはヘテロサイクリック基： ▲数式、化学式、表等があります▼ に直接結合する＞ＳＯ２基によりパラの位置が置換されたフェニル基であり； Ａは水素原子、ハロゲンあるいは他の原子と共に置換または非置換アルキル基を 形成する炭素原子であり；Ｘは窒素原子であり； Ｙは炭素原子であり；そして ＸとＹは共に化学構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ をもつヘテロサイクリック環を形成する、請求の範囲第４７項記載の方法。 ５４．Ａｒは第２のフェニル基またはヘテロサイクリック基： ▲数式、化学式、表等があります▼ に直接結合する＞ＳＯ２基によりパラの位置が置換されたフェニル基であり； Ａは水素、ハロゲンあるいは他の原子と共に置換または非置換アルキル基を形成 する炭素原子であり；Ｘは炭素原子であり； Ｙは窒素原子であり；そして ＸとＹは共に化学構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ をもつヘテロサイクリック環を形成する、請求の範囲第４７項記載の方法。 ５５．経口、非経口、局所、膣動脈内、鼻内、気管支内、眼内、耳内及び直腸投 与に適した製剤から成る群から選ばれた製剤中の薬剤組成に化合物が存在する、 請求の範囲第４５項記載の方法。 ５６．化合物の用量が、当該脊椎動物宿主の体表面積の１ｍ２当り約５０００ｍ ｇに及ぶ、請求の範囲第４５項記載の方法。 ５７．当該脊椎動物宿主は哺乳動物である、請求の範囲第４５項記載の方法。 ５８．当該脊椎動物宿主はヒトである、請求の範囲第５７項記載の方法。 ５９．当該脊椎動物宿主は鳥である、請求の範囲第４５項記載の方法。 ６０．化合物が抗増殖効果を生ずるようにさらに特徴づけられる、請求の範囲第 ４５項記載の方法。 ６１．当該方法以前に、当該脊椎動物宿主が腫瘍細胞を宿し、そして化合物が抗 腫瘍効果を生ずるようさらに特徴づけられる、請求の範囲第４５項記載の方法。 ６２．化合物が次に示す効果：抗バクテリア性、抗菌性、抗寄生虫性、抗ウイル ス性、抗乾癬性、抗原生動物性または抗コクシジウム性の少なくとも１つを生ず るようさらに特徴づけられる、請求の範囲第４５項記載の方法。 ６３．化学構造式（Ｉ）または（ＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）をもち、ここで： Ｒ１は水素原子、置換または非置換の低級アルキル基あるいは置換または非置換 のアミノ基であり；そしてＡは、（１）Ａが炭素または窒素であるときＡそれ自 体は置換または非置換アルキル基によって置換され、（２）式Ｉ，Ａは電子吸引 吸引群ではない、２つの條件付きで、水素、ハロゲン、炭素、窒素または硫黄原 子であり；Ｒ１とＡが上記のように限定された化学構造式（Ｉａ）または（ＩＩ ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩａ）を（１）最初の溶媒中の低級アルキルハロホルメイトを塩基によって 処理して活性の酸誘導体を形成し；（２）活性酸誘導体を室温以下の温度でアジ ドナトリウムで処理してナフチルアシルアジドを形成し；（３）ナフチルアシル アジドを第２の溶媒中で加熱してイソシアネートを形成し；そして （４）イソシアネートをルイス酸で処理して式（Ｉ）または（ＩＩ）をもつ化合 物を形成する工程から成る；ナフタリン環化合物を製造する方法。 ６４．Ｒ１が水素である、請求の範囲第６３項記載の方法。 ６５．Ａが水素、ハロゲンあるいは他の原子と共に置換または非置換のアルキル 基を形成する炭素原子である、請求の範囲第６３項記載の方法。 ６６．Ａが水素、塩素あるいは３個の水素原子によりメチル基を形成する炭素原 子である、請求の範囲第６５項記載の方法。 ６７．Ａが水素または３個の水素原子によりメチル基を形成する、請求の範囲第 ６６項記載の方法。 ６８．低級アルキルハロホルメートがエチルクロロホルメートである、請求の範 囲第６３項記載の方法。 ６９．第１溶媒がアセトンである、請求の範囲第６３項記載の方法。 ７０．ルイス酸は、三塩化ホウ素、塩化アルミニウム、三弗化ホウ素エセレート 、四塩化チタン及び四塩化スズから成る群から選ばれる請求の範囲第６３項記載 の方法。 ７１．第２溶媒は、ニトロベンゼン、塩化メチレン、クロロベンゼン、ジクロロ エタンまたはそれらの混合から成る群から選ばれる、請求の範囲第６３項記載の 方法。 ７２．ルイス酸は三塩化ホウ素であり、第２溶媒はクロロベンゼン、ニトロベン ゼンまたはそれらの混合である請求の範囲第６３項記載の方法。 ７３．化学構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ をもち、ここで ＺとＷは、ＺまたはＷの一方が窒素または硫黄であるとき、他方は置換または非 置換のアルキレン基であるという條件付きで、独立に窒素、硫黄、あるいは置換 または非置換のアルキレン基であり； Ａｒは、（１）置換または非置換アリル環そして（２）置換または非置換のヘテ ロサイクリック環から成る群から選ばれる１個またはそれ以上の環から成る群で あり；Ｒは水素原子あるいは置換または非置換のアルキル基であり； Ｒ１は水素原子、置換または非置換低級アルキル基、あるいは置換または非置換 アミノ基であり；Ａは、Ａが炭素、窒素または硫黄であるとき、Ａそれ自体は置 換または非置換アルキル基により置換される可能性があるという條件付きで、水 素、ハロゲン、炭素、窒素または硫黄原子であり；そして ＸとＹは、ＸまたはＹの何れか一方が窒素原子であるという條件付きで、それ自 体置換されるかまたは置換されない、窒素含有の５または６員環のヘテロサイク リック環を共に形成し； （１）化学構造式（Ｉａ）または（ＩＩａ）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｉａ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）をもち、Ｒ１とＡが上記の ように限定される化合物を、第１溶媒中で低級アルキルハロホルメイトと塩基で 処理して活性の酸誘導体を形成し； （２）活性の酸誘導体を室温以下の温度でアジドナトリウムで処理してナフチル アシルアジドを形成し；（３）第２溶媒中でナフチルアシルアジドを加熱してイ ソシアネートを形成し； （４）イソシアネートをルイス酸で処理して化学構造式（Ｉ）または（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ ＩＩ）をもつ化合物を形成し； （５）式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の誘導体を化合物Ｒ−Ａｃｔ、ただし Ｒは上記のように限定され、Ａｃｔはハロゲン、スルホネートまたはアルデヒド から成る群から選ばれる活性群である、と反応させて第１アルキル化合物を形成 し；そして （６）第１アルキル化合物を化合物Ａｃｔ−Ｗ−Ａｒ、ただしＡｃｔ、Ｗ及びＡ ｒは上記のように限定される、と反応させて第２アルキル化合物を形成し； （５）と（６）の段階は、逆の順序で反応させ得る條件付きの工程から成る。チ ミジレートシンターゼを抑制する能力のあるナフタレン環化合物を製造する方法 。 ７４．低級アルキルハロホルメートがエチルクロロホルメートである、請求の範 囲第７３項記載の方法。 ７５．第１溶媒がアセトンである、請求の範囲第７３項記載の方法。 ７６．ルイス酸は、三塩化ホウ素、塩化アルミニウム、三弗化ホウ素エセレイト 、四塩化チタン及び四塩化スズから成る群から選ばれる、請求の範囲第７３項記 載の方法。 ７７．第２溶媒は、ニトロベンゼン、塩化メチレン、クロロベンゼン及びジクロ ロエタンから成る群から選ばれる、請求の範囲第７３項記載の方法。 ７８．ルイス酸は三塩化ホウ素であり、第２溶媒はクロロベンゼン、ニトロベン ゼンまたはそれらの混合である、請求の範囲第７３項記載の方法。 ７９．第１アルキル化反応（５）が弱塩基及び第３溶媒の存在下で行われる、請 求の範囲第７３項記載のチミジル酸シンターゼを抑制する能力のあるナフタレン 環化合物の製造方法。 ８０．弱塩基は置換アミンと無機炭酸塩から成る群から選ばれる、請求の範囲第 ７９項記載のチミジル酸シンターゼを抑制する能力のあるナフタレン環化合物の 製造方法。 ８１．第３溶媒がジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドである、請 求の範囲第７９項記載のチミジル酸シンターゼを抑制する能力のあるナフタレン 環化合物の製造方法。 ８２．第２アルキル化合物はＬａｗｅｓｓｏｎ試薬で処理されて、相当するチノ 化合物を形成する、請求の範囲第７３項記載のチミジル酸シンターゼを抑制する 能力のあるナフタレン環化合物の製造方法。 ８３．相当するチノ化合物はアルキルハライドと反応し、相当するアルキルチオ ラクタムを形成する、請求の範囲第８２項記載のチミジル酸シンターゼを抑制す る能力のあるナフタレン環化合物の製造方法。 ８４．相当するアルキルチオラクタムが求核試薬によって処理される、請求の範 囲第８３項記載のチミジル酸シンターゼを抑制する能力のあるナフタレン環化合 物の製造方法。 ８５．求核試薬は、アンモニア、アルキルアミン、アルコキシアミン及びヒドラ ジンから成る群から選ばれる、請求の範囲第８４項記載のチミジル酸シンターゼ を抑制する能力のあるナフタレン環化合物の製造方法。 ８６．求核試薬がアンモニアであり、その結果の生成物が相当するアミンである 、請求の範囲第８５項記載のチミジル酸シンターゼを抑制する能力のあるナフタ レン環化合物の製造方法。 ８７．化学構造式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ をもち、ここで： ＺとＷは、ＺとＷのどちらか一方が窒素または硫黄のとき、他の一方が置換また は非置換アルキレン化合物である條件付きで、独立に窒素、硫黄、あるいは置換 または非置換アルキレン基であり； Ａｒは（１）置換または非置換アリル環そして（２）、置換または非置換ヘテロ サイクリック環から成る群から選ばれる１個またはそれ以上の環から成る群であ り；Ｒは水素原子あるいは置換または非置換アルキル基であり； Ｒ１は水素原子、置換または非置換の低級アルキル基、あるいは置換または非置 換のアミノ基であり；Ａは、Ａが炭素または窒素であるとき、Ａ自体は置換また は非置換アルキル基によって置換され得る條件付きで、水素、炭素、窒素または 硫黄原子であり；そしてＰは水素原子、置換または非置換アルキル基またはアミ ノ基であり； （１）化合物Ｒ−Ｚ−Ｗ−Ａｒは、化学構造式：▲数式、化学式、表等がありま す▼ の出発ナフタレン化合物と反応し、Ｌが脱離して２個のニトロ基をもつ中間化合 物： ▲数式、化学式、表等があります▼ を形成し； （２）中間体の２個のニトロ基を還元して相当するアミノ基を形成し；そして （３）生成アミノ基を循環試薬により循環し、置換ナフタレン化合物式（Ｉ）を 形成する段階から成るチミジル酸シンターゼを抑制する能力のあるナフタレン環 化合物の製造方法。 ８８．反応段階（１）が、ジメチルスルホキシド、ジオキサン及びジメトキシエ タンから成る群から選ばれる有機溶媒の存在下で行われる、請求の範囲第８７項 記載のナフタレン環化合物の製造方法。 ８９．反応工程（１）が、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭 酸セシウム及び三分子置換性アミンから成る群から選ばれる中和剤の存在下で行 われる、請求の範囲第８７項記載のナフタレン環化合物の製造方法。 ９０．反応工程（２）が、エタノール、メタノール、酢酸エチル、テトラヒドロ フラン及び酢酸から成る群から選ばれる有機溶媒中または水中で行われる、請求 の範囲第８７項記載のナフタレン環化合物の製造方法。 ９１．還元工程（２）が、１気圧またはそれ以上の蒸気圧下で、ヒドラジン化合 物及び水素ガスから成る群から選ばれる還元剤の存在下で行われる、請求の範囲 第８７項記載のナフタレン環化合物。 ９２．還元工程（２）が、ラネーニッケル、炭末上のパラジウム及び硫酸バリウ ム上のパラジウムから成る群から選ばれる還元触媒の存在下で行われる、請求の 範囲第８７項記載のナフタレン環化合物の製造方法。 ９３．工程（３）で用いられる循環試薬が、無水酢酸、トリメチルオルソホルメ ート、トリエチルオルソホルメート及び臭化シアンから成る群から選ばれる、請 求の範囲第８７項記載のナフタレン環化合物の製造方法。 ９４．当該脱離基Ｌが弗素及び塩素原子から成る群から選ばれるハロゲン原子で ある、請求の範囲第８７項記載のナフタレン環化合物の製造方法。 ９５．化学構造式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）をもち、ここで： ＺとＷは、ＺまたはＷの何れか一方が窒素または硫黄であるとき他の一方は置換 または非置換のアルキレン基である條件付きで、独立に窒素、硫黄あるいは置換 または非置換のアルキレン基であり； Ａｒは、（１）置換または非置換のアリル環及び（２）置換または非置換のヘテ ロサイクリック環から成る群から選ばれる１個またはそれ以上の環から成る群で あり；Ｒは水素あるいは置換または非置換のアルキル基であり； Ｒ１は水素、置換または非置換の低級アルキル基、あるいは置換または非置換の アミノ基であり；Ａは、Ａが炭素または窒素のとき、Ａ自体は置換または非置換 のアルキル基であり得るという條件の下に、水素、ハロゲン、炭素、窒素または 硫黄原子であり；そして ＸとＹは、ＸまたはＹのどちらかが窒素原子である條件の下に、それ自体置換さ れ、または置換されない、窒素含有の５または６員環のヘテロサイクリック環を 共に形成し； アニリンを活性基Ｒ−Ａｃｔ、ここでＲは上記のように限定され、Ａｃｔは活性 基、と反応させることにより形成される第１アルキル化合物（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）をもつ、アニリンの連続的アルキル 化反応から成る、チミジル酸シンターゼを抑制する能力のあるナフタレン環化合 物の製造方法。 ９６．当該活性群はハロゲン、スルホネートまたはアルデヒド基である、請求の 範囲第９５項記載のナフタレン環化合物の製造方法。 ９７．Ｒ−Ａｃｔとの当該反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２− ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミドから成る群 から選ばれる有機溶媒中で行われる、請求の範囲第９５項記載のナフタレン環化 合物の製造方法。 ９８．Ｒ−Ａｃｔとの当該反応は、有機または無機の弱塩基の存在下で行われる 、請求の範囲第９５項記載のナフタレン環化合物の製造方法。 ９９．当該塩基が、置換アミンまたは無機炭酸である、請求の範囲第９８項記載 のナフタレン環化合物の製造方法。 １００．当該第１アルキル化合物をさらにＡｃｔ−Ｗ−Ａｒと反応させて第２の アルキル化合物を形成することから成る、請求の範囲第９５項記載のナフタレン 環化合物の製造方法。 １０１．Ｚは窒素原子である、請求の範囲第９５項記載のナフタレン環化合物の 製造方法。