KR100226114B1 - 항증식 작용을 가진 퀴나졸린 화합물 - Google Patents

항증식 작용을 가진 퀴나졸린 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR100226114B1
KR100226114B1 KR1019940703402A KR19940703402A KR100226114B1 KR 100226114 B1 KR100226114 B1 KR 100226114B1 KR 1019940703402 A KR1019940703402 A KR 1019940703402A KR 19940703402 A KR19940703402 A KR 19940703402A KR 100226114 B1 KR100226114 B1 KR 100226114B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
aryl
cycloalkyl
heteroaryl
Prior art date
Application number
KR1019940703402A
Other languages
English (en)
Inventor
스테펜 이. 웨버
테드 엠. 블랙크만
존 어타드
테렌스 알. 존스
미카엘 디. 바아니
Original Assignee
프리드만 게리 이.
아구론 파마슈티컬스 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 프리드만 게리 이., 아구론 파마슈티컬스 인크. filed Critical 프리드만 게리 이.
Application granted granted Critical
Publication of KR100226114B1 publication Critical patent/KR100226114B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/93—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 항암 작용 등의 항증식 작용을 가진 퀴나졸린 화합물과 그의 제조방법. 이 화합물을 함유하는 약제조성물 및 이 화합물의 용도에 관한 것으로서, 본 발명의 화합물은 세균, 효모, 곰팡이 등 미생물과 고등생물 세포의 성장 및 증식을 저해한다. 특히, 본 발명의 바람직한 화합물은 티미딜레이트 신타제 효소의 작용을 저해하며, 상기에서 언급한 항증식 작용은 이러한 티미딜레이트 신타제 효소의 저해에 기인한 것이다.

Description

항증식 작용을 가진 퀴나졸린 화합물
본 발명은 항암 작용 등의 항증식 작용을 가진 퀴나졸린 화합물과 그의 제조방법. 이 화합물을 함유하는 약제조성물 및 이 화합물이 세균, 효모, 곰팡이 등 미생물과 고등생물 세포의 성장 및 증식을 저해하는데 쓰이는 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명의 바람직한 화합물은 티미딜레이트 신타제 효소를 저해능을 가지며, 상기에서 언급한 항증식 작용은 이러한 티미딜레이트 신타제 효소의 저해에 기인한 것이다.
항증식제의 주류는 항대사성 화합물을 포함한다. 항대사성 물질중 안티폴레이트류(antifolates) 또는 안티폴류(antifols)는 비타민 폴산(folic acid)의 길항제로서, 일반적으로 안티플레이트는 폴산 구조와 매우 유사하여 폴산중 p- 벤조일 글루타메이트(p-benzoyl gluramate) 부분에 삽입된다. 즉, 폴산의 글루타메이트 부분이 생리적 pH에서 이중(二重) 음전하를 취한다.
따라서, 이 화합물 및 유사체는 세포막 통과시에 에너지를 필요로 하는 능동성 이동 시스템에 의해 대사 효과를 낸다. 반면에 글루타메이트기를 갖지 않는 화합물은 세포에 수동적으로 확산된다.
안티폴레이트의 작용대상은 티미딜레이트 신타제 효소이다. 티미딜레이트 신타제는 2'-데옥시우리딜레이트(2'-deoxyuridylate, dUMP)의 메틸화 반응을 촉매하여 2'-데옥시티미딜레이트(2'-deoxythymidylate, dTMP)를 생성시킨다. 이러한 하나의 탄소 이동반응은 세포부위에서 결정적인 역할을 한다. 그러므로, 여러가지의 폴레이트 유사체가 합성되어졌고, 티미딜레이트 신타제 효소를 저해하는 작용에 대해서도 많은 연구가 진행되어 왔다. 티미딜레이트 신타제의 특이한 원형의 결합 저해제인 10-프로파질-5,8-디데아자폴산(10-propargyl-5,8-dideazafolic acid)은 난소, 간 및 유방암에 효과가 있으나[T. R. Jones et al., A Potent Antitumor Qninazoline Inhibitor of Thymidylate Synthetase : Synthesis, Biological Properties and Therapeutic Results in Mice, Eur. J. Cancer 17 : 11 (1981)]. 간 및 신장에 독성을 나타낸다[A. H. Calvert et al., A Phase I Evaluation of the Quinazoline Antifolate Thymidylate Synthase Inhibitor, N 10-Propargyl-5,8-Dideaza folic Acid, CB 3717, J. Clin. Oncol. 4 : 1245 (1986)].
이러한 종류의 분자의 경우, 두가지 성질 즉 용해도 및 세포내 플리글루타메이션(polyglutamation) 정도에 따라 고품질의 제2기 유사체(ICID 1694)가 개발되었다.
또, 최근에는 여러가지 친유성 티미딜레이트 신타제 저해제가 개발된 바 있다[E. M. Berman et al., Substituted Quinazolinones as Anticancer Agents, 미국특허 제4,857,530호; T. R. Jones et al., Antiproliferative Cyclic Compounds, 1988년 9월 30일 출원된 미국특허 출원 제7,251,765호의 계속 출원인 미국특허출원 제7,432,338호; M. D. Varney et al., Antiproliferative Substituted Naphthalene Compounds, 1990년 9월 17일 출원된 미국특허출원 제7,583,970호; S. H. Reich et al., Antiproliferative Substituted Tricyclic Compounds, 1990년 9월 25일 출원된 미국특허출원 제7,587,666호; L. R. Hughes et al. Anti-tumor Agents, 1989년 12월 12일 출원된 유럽특허출원 제373,891호; T. R. Jones et al., Antifolate Quinazolines, 1991년 12월 20일 출원된 미국특허출원 제7,812,274호 참조].
본 발명은 항암작용 등의 항증식 작용을 가진 새로운 퀴나졸린 화합물에 관한 것으로, 이 화합물은 세균, 효모, 곰팡이 등의 미생물과 고등생물 세포의 성장 및 증식을 저해하는 효과가 있다. 또한 본 발명은 이 화합물을 제조하는 방법과, 이 화합물을 함유하는 약제조성물 및 그 용도를 포함한다.
본 발명의 바람직한 퀴나졸린 화합물은 티미딜레이트 신타제 효소를 저해능을 갖으며, 상기에서 언급한 작용은 티미딜레이트 신타제 효소의 저해에 기인한 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 다음 구조식(I)로 표시되는 퀴나졸린 화합물을 그 특징으로 한다.
상기식에서, R1은 수소원자, 할로겐원자, 알킬, -OH, -O-알킬, -O-(아릴 또는 헤테로아릴), -S-알킬, -S-(아릴 또는 헤테로아릴), -NH2, -NH-알킬, -N-(아킬)2, -NHCHO, -NHOH, -NHO-알킬, -NHNH2, 치환된 -NHNH2, -NHC(=NH)NH2, -NHC(=NH)알킬, 플루오로알킬, 싸이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알릴 또는 헤테로싸이클기이고, R2및 R3는 각각 같거나 다른 것으로서 수소원자, 할로겐원자, 알킬, 싸이클로알킬, -OH, -O-알킬, -S-알킬, -NH2, -NH-알킬, -N-(알킬)2, -NHCHO, -NO2, -NHOH, -NHO-알킬, -NHNH2, 치환된 -NHNH2, -CN, -CO2H, -CO2-알킬, -CONH2, -CONH-알킬, -CON(알킬)2, -CSNH2, -CSNH-알킬, -CSN(알킬)2,,, -NHC(=NH)알킬, -SO-알킬, -SO2-알킬, 플루오로알킬, -O-플루오로알킬, -S-플루오로알킬, -NHCO(알킬), -NHCO(플루오로알킬), -SO-플루오로알킬, -SO2-플루오로알킬, -SH, -SO3H, -SO2NH2, -SO2NH(알킬), -SO2N(알킬)2, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로싸이클기이고; Z는 O 또는 S이고; R4는 O, S, SO, SO2, NH, N-알킬, CH2, CH-알킬, CH-(아릴 또는 헤테로아릴), CHOH, CHO-알킬, CHO-(아릴 또는 헤테로아릴), C(아킬)2, C(아릴 또는 헤테로아릴)2, C(알킬)(아릴 또는 헤테로아릴), CHS-알킬, CHS-(아릴 또는 헤테로아릴), C(OH)(알킬), C(OH)(아릴 또는 헤테로아릴), C(OH)(싸이클로알킬), N(OH), N-싸이클로알킬, N(아릴 또는 헤테로아릴), C(싸이클로알킬)2, C(아릴 또는 헤테로아릴)(싸이클로알킬), C(알킬)(알케닐), C(알킬)(알키닐), C(알케닐)2, C(알키닐)2, C(알키닐)(아릴 또는 헤테로아릴), C(알키닐)(알케닐), C(알케닐)(아릴 또는 헤테로아릴), C(싸이클로알킬)(알케닐), C(싸이클로알킬)(알키닐), C(알킬)(아릴 또는 헤테로아릴), CH(사이클로알킬), CH(알케닐), CH(알키닐), C(알킬)(싸이클로알킬), C(알킬)(O-알킬), C(알케닐)(O-알킬), C(알키닐)(O-알킬), C(알킬)(O-싸이클로알킬), C(알케닐)(O-싸이클로알킬), C(알키닐)(O-싸이클로알킬), C(아릴 또는 헤테로아릴)(O-알킬), C(아릴 또는 헤테로아릴)(O-싸이클로알킬), C(알키닐)(S-알킬), C(알키닐)(S-싸이클로알킬), C(알케닐)(S-알킬), C(알케닐)(S-싸이클로알킬), C(알킬)(S-알킬), C(알킬)(S-싸이클로알킬), C(아릴 또는 헤테로아릴)(S-알킬), C(아릴 또는 헤테로아릴)(S-싸이클로알킬), N(NH2), N[NH(알킬)], N[N(알킬)2], N[NH(싸이클로알킬)], N[N(알킬)(싸이클로알킬)], CH(NH2), CH[NH(알킬)], CH[NH(싸이클로알킬)], CH[N(알킬)2], CH[N(알킬)(싸이클로알킬)], CH[N(싸이클로알킬)2], C(알킬)(NH2), C(알킬)[NH(알킬)], C(알킬)[N(싸이클로알킬)2], C(알킬)[NH(싸이클로알킬)], C(알킬)[N(알킬)2], C(알킬)[N(알킬)(싸이클로알킬)]. C(아릴 또는 헤테로아릴)(NH2), C(아릴 또는 헤테로아릴)[NH(알킬)], C(아릴 또는 헤테로아릴)[NH(싸이클로알킬)], C(아릴 또는 헤테로아릴)[N(알킬)2], C(아릴 또는 헤테로아릴)[N(싸이클로알킬)2], 또는 C(아릴 또는 헤테로아릴)[N(알킬)(싸이클로알킬)]이고; R5는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴기이다.
상기에서 사용된 용어 중에서, 티미딜레이트 신타제 효소 저해능 등은 티미딜레이트 신타제 저해상수(이하, TS Ki라 함)RK 10-4M 이하인 화합물을 지칭한다. 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 TS Ki가 10-5M 이하이고, 보다 바람직하기로는 10-6M 이하이며, 가장 바람직하기로는 10-7M 이하이다.
티미딜레이트 신타제는 단지 본 발명의 퀴나졸린 화합물의 작용중 하나의 예에 불과하다. 사실상 어떤 화합물은 티미딜레이트 신타제 저해작용외에 안티폴레이트 작용을 가지고 있다. 또한 어떤 화합물은 폴산 대사 경로의 저해와는 전혀 다른 작용기전을 지닌 항증식작용을 나타내기도 한다.
본 발명에 따른 일부의 퀴나졸린 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 탄소원자를 갖고 있으며, 이에 따른 라세미체와 광학활성체가 존재한다. 따라서, 본 발명은 항종양 활성을 갖고 있는 퀴나졸린 화합물의 어떤 광학활성체는 물론 라세미체를 포함한다.
본 발명에서의 용어 알킬의 표기는 직쇄 및 분쇄 알킬기 둘다를 포함하며, 알킬 이외에도 이와 유사한 알케닐, 알키닐 등의 일반적인 표기에도 이는 적용된다. 또한, 알킬, 알케닐 및 알키닐 등의 표기는 치환기를 갖는 것과 치환기를 갖지 않는 것 둘 다를 포함한다.
알킬 표기는 탄소수 1 내지 8, 바람직하기로는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이며, 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, t-펜틸, 헥실, 이소헥실 등이다. 치환된 알킬기로는 예컨대 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필 등이지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
알케닐표기는 탄소수 2 내지 8, 바람직하기로는 탄소수 2 내지 6의 알케닐기이며, 예를들면 프로프-2-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 2-메틸프로프-2-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-5-에닐, 2,3-디메틸부트-2-에닐 등이다.
알키닐 표기는 탄소수 2 내지 8, 바람직하기로는 탄소수 2 내지 6의 알키닐기이며, 예를들면 프로프-2-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 펜트-2-이닐, 3-메틸펜트-4-이닐, 헥스-2-이닐, 헥스-5-이닐 등이지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
시클로알킬 표기는 탄소수 3 내지 7, 바람직하기로는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기이며, 그 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등이지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
헤테로싸이클 표기는 3 내지 7 각형의 고리로서 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 포함하며, 예를들면 옥세탄, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 몰포린, 피페라진 등이지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
할로겐원자는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드 원자이다.
본 발명에서의 아릴 및 헤테로아릴은 치환기를 갖거나 또는 치환기를 갖지 않는 모노싸이클 및 폴리사이클기 둘 다 포함한다. 아릴기는 예컨대 페닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 나프틸, 펜안쓰릴(phenanthryl), 안쓰릴(anthryl), 펜안쓰로(phenanthro) 등이다. 헤테로아릴기의 예로서 5각형의 모노싸이클기는, 예컨대 티에닐, 피롤릴, 이미다졸일, 피라졸일, 푸릴, 이소티아졸일, 푸라자닐, 이속사졸일, 티아졸일 등이고; 6각형의 모노싸이클기는 예컨대 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐 등이고; 폴리싸이클릭 헤테로 싸이클기로는 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3,-b]티에닐, 티안쓰레닐(thianthrenyl), 이소벤조푸라닐, 크로메닐(chromenyl), 크산테닐(xanthenyl), 페녹사티에닐, 인돌리지닐, 이소인돌일, 인돌일, 인다졸일, 푸리닐, 이소퀴놀일, 퀴놀일, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀸옥사리닐, 퀴나졸리닐, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 테트라하이드로 퀴놀린 신놀리닐, 프테리디닐(pteridinyl), 카르바졸일, 베타-카르볼리닐(b-carbolinyl), 펜안쓰리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐(perimidinyl), 펜안쓰롤리닐, 펜아지닐, 이소티아졸일, 펜오티아지닐, 펜옥사지닐 등이다.
또한, 본 발명에 따른 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물에 있어서, R1은 수소원자, 할로겐원자, 알킬, -OH, -O-알킬, -O-(아릴 또는 헤테로아릴), -S-알킬, -S-(아릴 또는 헤테로아릴), -NH2, -NH-알킬, -N-(아킬)2, -NHCHO, -NHOH, -NHO-알킬, -NHNH2, 치환된 -NHNH2, -NHC(=NH)NH2, -NHC(=NH)알킬, 플루오로알킬, 싸이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알릴 또는 헤테로싸이클기이다. 상기 R1중 바람직하기로는 메틸 또는 아미노기이다.
R2및 R3는 각각 같거나 다른 것으로서 수소원자, 할로겐원자, 알킬, 싸이클로알킬, -OH, -O-알킬, -S-알킬, -NH2, -NH-알킬, -N-(아킬)2, -NHCHO, -NO2, -NHOH, -NHO-알킬, -NHNH2, 치환된 -NHNH2, -CN, -CO2H, -CO2-알킬, -CONH2, -CONH-알킬, -CON(알킬)2, -CSNH2, -CSNH-알킬, -CSN(알킬)2, -C(=NH)NH2, -NHC(=NH)NH2, -NHC(=NH)알킬, -SO-알킬, -SO2-알킬, 플루오로알킬, -O-플루오로알킬, -S-플루오로알킬, -NHCO(알킬), -NHCO(플루오로알킬), -SO-플루오로알킬, -SO2-플루오로알킬, -SH, -SO3H, -SO2NH2, -SO2NH(알킬), -SO2N(알킬)2, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로싸이클기이다.
상기 R2중 바람직하기로는 수소원자, 메틸, 에틸, 하이드록시, 메톡시, 클로로 또는 트리플루오로메틸기이고, 더욱 바람직하기로는 수소원자, 메틸, 클로로 또는 트리플루오로메틸기이다. 그리고 상기 R2중 바람직하기로는 수소원자이다.
Z는 산소원자 또는 황원자이고 바람직하기로는 산소원자이다.
R4는 산소원자, 황원자, SO, SO2, NH, N-알킬, CH2, CH-알킬, CH-(아릴 또는 헤테로아릴), CHOH, CHO-알킬, CHO-(아릴 또는 헤테로아릴), C(아킬)2, C(아릴 또는 헤테로아릴)2, C(알킬)(아릴 또는 헤테로아릴), CHS-알킬, CHS-(아릴 또는 헤테로아릴), C(OH)(알킬), C(OH)(아릴 또는 헤테로아릴), C(OH)(싸이클로알킬), N(OH), N-싸이클로알킬, N(아릴 또는 헤테로아릴), C(싸이클로알킬)2, C(아릴 또는 헤테로아릴)(싸이클로알킬), C(알킬)(알케닐), C(알킬)(알키닐), C(알케닐)2, C(알키닐)2, C(알키닐)(아릴 또는 헤테로아릴), C(알키닐)(알케닐), C(알케닐)(아릴 또는 헤테로아릴), C(싸이클로알킬)(알케닐), C(싸이클로알킬)(알키닐), C(알킬)(아릴 또는 헤테로아릴), CH(사이클로알킬), CH(알케닐), CH(알키닐), C(알킬)(싸이클로알킬), C(알킬)(O-알킬), C(알케닐)(O-알킬), C(알키닐)(O-알킬), C(알킬)(O-싸이클로알킬), C(알케닐)(O-싸이클로알킬), C(알키닐)(O-싸이클로알킬), C(아릴 또는 헤테로아릴)(O-알킬), C(아릴 또는 헤테로아릴)(O-싸이클로알킬), C(알키닐)(S-알킬), C(알키닐)(S-싸이클로알킬), C(알케닐)(S-알킬), C(알케닐)(S-싸이클로알킬), C(알킬)(S-알킬), C(알킬)(S-싸이클로알킬), C(아릴 또는 헤테로아릴)(S-알킬), C(아릴 또는 헤테로아릴)(S-싸이클로알킬), N(NH2), N[NH(알킬)], N[N(알킬)2], N[NH(싸이클로알킬)], N[N(알킬)(싸이클로알킬)], CH(NH2), CH[NH(알킬)], CH[NH(싸이클로알킬)], CH[N(알킬)2], CH[N(알킬)(싸이클로알킬)], CH[N(싸이클로알킬)2], C(알킬)(NH2), C(알킬)[NH(알킬)], C(알킬)[N(싸이클로알킬)2], C(알킬)[NH(싸이클로알킬)], C(알킬)[N(알킬)2], C(알킬)[N(알킬)(싸이클로알킬)], C(아릴 또는 헤테로아릴)(NH2), C(아릴 또는 헤테로아릴)[NH(알킬)], C(아릴 또는 헤테로아릴)[NH(싸이클로알킬)], C(아릴 또는 헤테로아릴)[N(알킬)2], C(아릴 또는 헤테로아릴)[N(싸이클로알킬)2], 또는 C(아릴 또는 헤테로아릴)[N(알킬)(싸이클로알킬)]기이다. 상기 R4중 바람직하기로는 산소원자, 황원자, 메틸렌, C=O, NH, NCH3, CH(OH) 또는 C(OH)(페닐)기이고, 더욱 바람직하기로는 황원자이다.
R5는 다수의 아릴 또는 헤테로아릴기 중에서 선택된 하나의 기로서 상기에서 정의한 아릴 또는 헤테로아릴기에 의해 한정되는 것은 아니다. R5는 치환기를 갖거나 갖지 않으며, R5에 치환될 수 있는 치환기는 다양한 종류의 전자주게(electron-donating) 및 전자끌게(electron-withdrowing)이다. 전자끌게로는 다음의 예에 의해 한정되는 것은 아니지만, 그 예로는 -NO2; -CF3; -CN; 카르복시; 할로겐; 또는 -SO2R6등이며 이때 R6상기에서 정의한 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이거나 또는 -NR7R8기이고, R7과 R8은 알킬기이다. 전자주게는 다음의 예에 의해 한정되는 것은 아니지만, 그 예로는 -NH2; -NH-(알킬); -NHOH; -NHNH2; -O-(알킬); -S-(알킬); 또는 -NR7R8등이고, 이때 R7및 R8은 알킬기이다. 일반적으로 R5는 할로겐원자, 하이드록시, 알콕시, 알킬, 하이드록시알킬, 플루오로알킬, 아미노, -NH-(알킬), -NH(알킬)2, -CO-아미노산, -CN, -NO2, -CF3, 카르보알콕시, 카르바밀, 카르보닐, 카르복시, 아미노산 카르보닐, -SO2NHCO, SO2-아미노산, 아미노산 술포닐, 술파밀, 술파닐일, 술프히드릴(sulfhydryl), 술피노, 술피닐, 술포, 술폰아미노, 술포닐, (알킬)-치오, 치환되거나 치환되지않은 페닐술포닐, 페닐머캅토, 포스파조, 포스피니코, 포스피노, 포스포, 포스포노, 포스포로, 포스포로소, 머캅토아릴 등이다. 상기 R5중 특히 바람직한 것은 다음 구조식으로 표시된다.
본 발명에 따른 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물에 있어서 바람직한 화합물은 R3가 수소원자인 경우이고 특히 바람직한 화합물은 Z가 산소원자인 경우이다.
본 발명에 따른 상기 구조식(I)로 표시되는 또 다른 바람직한 화합물은 R3가 수소원자이고 R1이 메틸 또는 아미노기인 경우이고 특히 바람직한 화합물은 Z가 산소원자인 경우이다.
본 발명에 따른 상기 구조식(I)로 표시되는 또 다른 바람직한 화합물은 R3가 수소원자이고 R2가 수소원자, 메틸, 에틸, 하이드록시 또는 메톡시기인 경우이며, 보다 더 바람직하기는 R2가 수소원자 또는 메틸기인 경우이다. 특히 바람직하기로는 Z가 산소원자인 경우이다.
본 발명에 따른 상기 구조식(I)로 표시되는 또 다른 바람직한 화합물은 R3가 수소원자이고 R4가 산소원자, 황원자, 메틸렌, C=O, CH(OH) 또는 C(OH)(페닐)기인 경우이며, 보다 더 바람직하기로는 R4가 황원자인 경우이다. 특히 바람직하기로는 Z가 산소원자인 경우이다.
본 발명에 따른 상기 구조식(I)로 표시되는 또 다른 바람직한 화합물은 R3가 수소원자이고 R5가 다음 구조식 중에서 선택된 하나인 경우이다. 특히 바람직하기로는 Z가 산소원자인 경우이다.
본 발명에 따른 상기 구조식(I)로 표시되는 또 다른 바람직한 화합물은 R3가 수소원자이고, R1이 메틸 또는 아미노기이고, R2가 수소원자, 메틸, 에틸, 하이드록시 또는 메톡시기이고, R4가 산소, 황, 메틸렌, C=O, CH(OH) 또는 C(OH)(페닐)기이고, R5가 다음 구조식 중에서 선택된 하나의 경우이다. 특히 바람직하기로는 Z가 산소원자인 경우이다.
본 발명의 바람직한 화합물을 구체화시키면 R3가 수소원자이고, R1이 메틸 또는 아미노기이고, R2가 수소원자 또는 메틸기이고, R4가 황원자이고, R5가 상기에서 정의한 구조식 중에서 선택된 하나인 경우이며, 특히 바람직하기로는 Z가 산소원자인 경우이다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 다음 표 1에 나타내었으며(R3는 수소원자), 그중 14A, 24A 및 25A 화합물이 특히 바람직하다.
[표 1]
본 발명은 상기 구조식(I)로 표시되는 항증식 작용을 가진 퀴나졸린 화합물의 제조방법을 포함하는 바, 상기 구조식(I)로 표시되는 퀴나졸린 화합물은 다음 구조식(i) 또는 구조식(ii)로 표시되는 화합물을 반응시켜 제조되는데, 다음 구조식(i)로 표시되는 화합물의 경우 이탈기 L에 적당한 화합물을 반응시켜 원하는 -R4-R5치환기를 치환하여 구조식(I) 화합물을 제조하거나 또는 다음 구조식(ii)로 표시되는 화합물의 경우 적당한 -R5치환기를 치환하여 구조식(I) 화합물을 제조한다.
상기식에서, Z, R1, R2및 R3는 상기에서 정의한 바와같고, L은 이탈기(leaving group)이다.
제조공정은 다양한 조건하에서 진행될 수 있으나, 일반적으로 적당한 염기, 용매 및 촉매 존재하에 70∼165℃ 온도범위에서, 바람직하기로는 80∼140℃, 가장 바람직하기로는 90∼100℃에서 반응시키는 것이다.
상기 제조과정에 있어서, 유용한 이탈기(L)는 본 발명의 다른 제조과정에서 이용된 것과 같은 것으로 예를들면 Br, Cl, F 및 I와 같은 할로겐원자이다.
본 발명의 항증식 작용을 가진 퀴나졸린 화합물의 바람직한 제조방법을 단계별로 설명하면 다음과 같으며, Z와 R1내지 R5는 상기에서 정의한 바와 같다 :
(1) 다음 구조식
(상기식에서 L은 이탈기로서 Br, Cl, F 및 I와 같은 할로겐원자이다).을 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 수화클로랄(chloral hydrate)과 반응시켜서 다음 구조식
의 이소니트로소아세트아닐라이드 화합물을 제조하고;
(2) 상기 (1)단계에서 제조된 이소니트로소아세트아닐리드 화합물을 황산으로 처리한 다음, 냉각시키고 에탄올을 정제하여 다음 구조식
의 이사틴(isatin)을 제조하고;
(3) 상기 (2)단계에서 제조된 이사틴을 NaOH 수용액 및 H2O2수용액과 같은 염기성 과산화물 수용액과 반응시켜 다음 구조식
의 안쓰라닐산(anthranilic acid)을 제조하고;
(4) 상기 (3)단계에서 제조된 안쓰라닐산과 아세트산 무수물을 반응시켜 다음 구조식
의 아세틸안쓰라닐 화합물을 제조하고;
(5) 상기 (4)단계에서 제조된 아세틸안쓰라닐 화합물을 무수 암모니아와 반응시킨 다음, NaOH로 처리하고 이어서 염산으로 처리하여 다음 구조식
의 퀴나졸린을 제조하고; 그리고
(6) 상기 (5)단계에서 제조된 퀴나졸린 화합물의 이탈기 L 대신에 적당한 R4-R5치환기를 도입하여 목적화합물인 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물을 제조한다.
(1)단계 과정은 다양한 조건하에서 진행될 수 있으나, 일반적으로 물, 수화클로랄, 염산, 황산나트륨 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 존재하에 약 0∼100℃의 넓은 온도범위에서, 바람직하기로는 약 20∼100℃, 가장 바람직하기로는 약 100℃에서 반응시키는 것이다.
(2)단계 과정은 다양한 조건하에서 진행될 수 있으나, 일반적으로 진한 황산 존재하에 약 50∼100℃의 넓은 온도범위에서, 바람직하기로는 약 65∼100℃, 가장 바람직하기로는 약 80℃에서 반응시키는 것이다.
(3)단계 과정은 다양한 조건하에서 진행될 수 있으나, 일반적으로 물, 수산화나트륨 및 과산화수소 존재하에 약 0∼80℃의 넓은 온도범위에서, 바람직하기로는 약 20∼80℃, 가장 바람직하기로는 약 80℃에서 반응시키는 것이다.
(4)단계 과정은 다양한 조건하에서 진행될 수 있으나, 일반적으로 아세트산 무수물 존재하에 약 70∼140℃의 넓은 온도범위에서, 바람직하기로는 약 100∼140℃, 가장 바람직하기로는 약 140℃에서 반응시키는 것이다.
(5)단계 과정은 다양한 조건하에서 진행될 수 있으나, 일반적으로 암모니아 존재하에 약 -33∼20℃의 넓은 온도범위에서, 바람직하기로는 약 20℃에서 반응시키는 것이다.
(6)단계 과정은 다양한 조건하에서 진행될 수 있으나, 일반적으로 적당한 염기, 용매 및 촉매 존재하에 약 70∼165℃의 넓은 온도범위에서, 바람직하기로는 약 80∼140℃, 가장 바람직하기로는 약 90∼100℃에서 반응시키는 것이다.
상기에서 설명한 6단계의 제조과정은 다음의 단계에 의해 부분적으로 변화시켜 반응시킬 수 있다:
(5a) 상기 (4)단계에서 제조된 아세틸안쓰라닐 화합물과 메탄올을 반응시킨 다음 염산으로 처리하여 다음 구조식
의 화합물을 제조하거나,
(5a') 상기 (3)단계에서 제조된 안쓰라닐산을 포스겐 또는 트리포스겐과 반응시켜 다음 구조식
의 화합물을 제조한 다음, 이를 메탄올과 반응시키고;
(5b) 상기(5a) 또는 (5a')단계에서 제조된 화합물에 클로로포름아미딘 하이드로클로라이드를 반응시켜 다음 구조식
의 퀴나졸린 화합물을 제조한 다음, 퀴나졸린 화합물은 상기 설명된 (6)단계의 치환 반응을 거쳐 본 발명의 목적화합물인 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물로 제조된다.
상기 (5a)단계는 다양한 조건하에서 진행될 수 있으나, 일반적으로 (i) 메탄올 존재하에 약 0∼100℃의 넓은 온도범위에서, 바람직하기로는 약 20∼70℃, 가장 바람직하기로는 약 70℃에서 반응시킨다. 그리고 나서 (ii) 진한 염산 존재하에 약 70∼100℃의 넓은 온도범위에서, 바람직하기로는 약 100℃에서 반응시킨다.
상기 (5a')단계는 다양한 조건하에서 진행될 수 있으나, 일반적으로 (i) 트리포스겐 존재하에 약 0∼20℃의 넓은 온도범위에서 반응시킨 다음, (ii) 메탄올 존재하에 약 0∼70℃, 보다 바람직하기로는 약 0∼20℃, 가장 바람직하기로는 약 20℃에서 반응시킨다.
상기 (5b)단계는 다양한 조건하에서 진행될 수 있으나, 일반적으로 디그림(diglyme) 및 클로로포름아미딘 하이드로클로라이드 존재하에 약 100∼175℃의 넓은 온도범위에서, 바람직하기로는 약 160∼175℃ 가장 바람직하기로는 약 170℃에서 반응시킨다.
상기에서 설명한 6단계 제조과정을 특히 바람직하게 구체화시키면, (6)단계 과정은 NaH, 브롬화제일구리 및 산화제일구리 존재하에 (5)단계 또는 (5b)단계의 반응생성물을 4-티오피리딘 음이온과 반응시키는 것이다. 이때 사용된 4-티오피리딘 음이온은 N,N-디메틸아세트아미드 존재하에 4-머캅토피리딘과 NaH를 반응시켜 제조한 것이다. 4-티오피리딘 제조과정은 다양한 조건하에서 진행될 수 있으나 일반적으로 NaH와 디메틸포름아미드 존재하에 약 -20∼20℃의 넓은 온도범위에서, 더욱 바람직하기로는 약 0∼20℃, 가장 바람직하기로는 약 20℃에서 반응시키는 것이다.
본 발명에 따른 상기 구조식(I)로 표시되는 퀴나졸린 화합물의 또 다른 바람직한 제조방법은 단계적으로 설명하면 다음과 같다 :
(1) 다음 구조식
(상기식에서 R9는 수소원자, -CH3, -OCH3, CF3또는 N(CH3)2등이다.)의 화합물을 벤질머캅탄과 반응시켜서 다음 구조식
(상기식에서 R10은 수소원자 또는 -OCH3이다.)의 화합물을 제조하고;
(2) 상기 (1)단계 생성물은 환원시키고;
(3) 상기 (2)단계 생성물의 보호기를 제거하고;
(4) 상기 (3)단계 생성물을 다음 구조식
(상기식에서, Z, R1, R2및 R3는 상기에서 정의한 바와 같고, L은 이탈기이다.)의 화합물과 반응시켜서 다음 구조식
의 화합물을 제조한다.
상기 (1)단계 과정은 다양한 조건하에서 진행될 수 있으나, 일반적으로 적당한 염기 및 용매 존재하에 약 0∼80℃의 넓은 온도범위에서, 바람직하기로는 약 0∼20℃에서 반응시키는 것이다.
상기 (2)단계 과정은 다양한 조건하에서 진행될 수 있으나, 일반적으로 PCl3및 CHCl3존재하에 약 20∼80℃의 넓은 온도범위에서, 바람직하기로는 약 20∼80℃, 보다 바람직하기로는 약 20℃에서 반응시키는 것이다.
상기 (3)단계의 보호기 제거(deprotection) 과정은 다양한 조건하에서 진행될 수 있으나, 일반적으로 적당한 용매와 금속 또는 금속성 존재하에 약 -78∼20℃의 넓은 온도범위에서, 바람직하기로는 약 -78∼0℃, 가장 바람직하기로는 약 -33∼0℃에서 반응시키는 것이다.
상기 (4)단계 과정은 다양한 조건하에서 진행될 수 있으나, 일반적으로 디메틸 아세트아미드, NaH, 브롬화제일구리 및 산화제일구리 존재하에 약 70∼165℃의 넓은 온도범위에서, 바람직하기로는 약 90∼100℃, 보다 바람직하기로는 약 90℃에서 반응시키는 것이다.
상기에서 설명한 4단계 제조과정은 다음의 단계 반응으로 대체할 수 있다.;
(1) 다음 구조식
의 화합물을 환원시켜 다음 구조식의 화합물을 제조하고;
(2) 상기 (1)단계의 생성물을 크산테이트(xanthate) 화합물과 반응시켜 다음 구조식
의 화합물을 제조하고;
(3) 상기 (2)단계의 생성물을 가수분해시킨 다음 여기에 N,N-디메틸아세트아미드, 브롬화제일구리 및 산화제일구리의 존재하에 다음 구조식
(상기식에서, Z, R1, R2및 R3는 상기에서 정의한 바와같고, L은 이탈기이다.)의 화합물을 반응시켜 다음 구조식
의 화합물을 제조한다.
상기 (1)단계의 환원과정은 다양한 조건하에서 진행될 수 있으나, 일반적으로 수소기체, 적당한 용매 및 촉매량의 팔라듐 존재하에 바람직하기로는 상온 내지 약 20℃에서 반응시키는 것이며, 경우에 따라서 반응을 촉진시키기 위해 온도를 높일 수 있다.
상기(2)단계 과정은 다양한 조건하에서 진행될 수 있으나, 일반적으로 산수용액 및 NaNO2의 존재하에 반응시킨 다음 크산트산 칼륨(potassium xanthate)과 함께 약 -40∼20℃의 넓은 온도범위에서 바람직하게는 약 0∼5℃ 가장 바람직하기로는 약 0℃에서 반응시키는 것이다.
상기 (3)단계의 가수분해 과정은 다양한 조건하에서 진행되는 바 바람직하기로는 NaOH/CH3OH와 함께 약 0∼20℃의 온도에서 반응시키는 것이다. 또한 (3)단계의 가수분해 과정은 다양한 조건하에서 진행될 수 있으나, 일반적으로 적당한 염기, 용매 및 촉매 존재하에 약 70∼165℃의 넓은 온도범위에서, 바람직하기로는 약 90∼100℃, 가장 바람직하기로는 약 90℃에서 반응시키는 것이다.
본 발명에 따른 상기 구조식(I)로 표시되는 퀴나졸린 화합물의 또 다른 바람직한 제조방법은 다음과 같으며, Z와 R1내지 R5는 상기에서 정의한 바와 같다.
(1) 다음 구조식
(상기식에서, R1, R2및 R3는 상기에서 정의한 바와같다.) 의 화합물과 보호기(P)를 제공할 수 있는 적당한 화합물과 반응시켜 다음 구조식
의 화합물을 제조하고;
(2) 상기 (1)단계의 반응생성물은 다음 구조식
(상기식에서 L은 이탈기이다.)의 화합물로 전환시키고;
(3) 상기 (2)단계의 퀴나졸린 화합물을 치환반응시켜 다음 구조식
(상기식에서, R5는 상기에서 정의한 바와같다.)의 화합물을 제조하고;
(4) 상기 (3)단계 반응생성물의 보호기를 제거한다.
상기 제조과정에 있어서 (1)단계 과정은 다양한 조건하에서 진행될 수 있으나, 일반적으로 적당한 알킬 또는 아실할라이드, 염기 및 용매 존재하에 약 0∼20℃넓은 온도범위에서 바람직하기로는 약 20℃에서 반응시킨다. 또한 치환기를 다양화시키기 위해 상기 제조과정에서 설명된 보호기 P를 사용하며, 바람직한 보호기 P는 CH2OCH2CH2Si(CH3)3, CH2OCH3, CH2OC(O)-t-부틸 또는 CO-t-부틸기이다. 바람직한 보호기 P를 좀 더 구체화하면 CH2OCH2CH2Si(CH3)3이다.
(2)단계의 전환과정에서는 다양한 이탈기를 도입하기 위해 그 제조조건을 매우 다양화 할 수 있으나, 바람직하기로는 N-브로모숙신이미드, 브롬, N-클로로숙신이미드 또는 N-요오드숙신이미드 존재하에 약 20∼100℃의 넓은 온도범위에서 바람직하기로는 약 50∼100℃ 가장 바람직하기로는 약 80℃에서 반응시키는 것이다. 이를 좀 더 구체화하면 N-브로모숙신이미드, CCI4및 빛 조건에서 진행되는 것이다.
또한 (3)단계 과정은 다양한 조건하에서 진행될 수 있으나, 일반적으로 적당한 친핵체, 염기 및 용매 존재하에 약 0∼150℃의 넓은 온도범위에서 바람직하기로는 약 20∼100℃ 가장 바람직하게는 약 20℃에서 반응시키는 것이다.
상기 제조방법에 있어서 (3)단계 제조과정을 좀 더 바람직하게 구체화시키면 (2)단계에서 제조된 반응 생성물을 소디움 에톡사이드(NaOEt) 및 2-니트로프로판과 반응시킨 다음, 페닐마그네슘과 반응시켜 다음 구조식
의 화합물을 제조한다.
또 다른 바람직한 (3)단계 제조과정으로는 (2)단계에서 제조된 반응생성물을 5-클로로인돌과 반응시키는 것이다.
(4)단계 과정은 다양한 조건하에서 진행될 수 있으나, 일반적으로 적당한 산 또는 염기성 플루오르화물의 존재하에 약 0∼100℃의 넓은 온도범위에서, 바람직하게는 약 20∼100℃, 가장 바람직하게는 약 20℃에서 반응시키는 것이다. (4)단계의 보호기 제거과정에서 사용된 물질과 반응조건은 요인(factor)에 따라 다양해질 수 있는 바, 그 요인중의 하나가 보호기이다. 예를 들면 P가 CH2OCH2CH2Si(CH3)3기인 경우 (4)단계에서는 (3)단계에서 제조된 반응생성물과 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 반응시키는 것이 바람직하다.
상기에서 설명된 (4)단계 제조과정을 변형시키면, (4)단계의 이탈기 제거과정에 앞서서 먼저 상기 (3)단계의 반응생성물을 산화시켜 다음 구조식
의 화합물로 전환시키고, 그리고 나서 연속적으로 이탈기를 제거시키는 상기 (4)단계의 과정을 거친 다음, (4)단계의 반응생성물에 페닐리튬을 반응시켜 다음 구조식
의 화합물을 제조한다.
상기에서 설명된 것처럼 본 발명의 목적화합물의 제조과정중에 또는 전후에 있어서 보호기 도입과정은 필요하다.
헤테로아릴기에 포함될 수 있는 질소 고리화합물 보호기로는 피발로일옥시메틸기이며, 보호기는 수산화나트륨과 같은 염기에 의한 가수분해 반응에 의해 제거될 수 있다; t-부틸옥시카르보닐기는 염산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산의 가수분해에 의해, 또는 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(이하, TBAF라 함) 또는 리튬 하이드록사이드와 같은 염기의 가수분해에 의해 제거될 수 있다; 메톡시메틸기는 염산 및 p-톨루엔술폰산에 의해 제거될 수 있다; 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸기는 TBAF에 의해 또는 염산과 같은 산과 반응시켜 제거될 수 있다.
하이드록시기(hydroxy group)의 보호기는 아세틸 또는 벤조일기와 같은 에스테르기이며, 이들 보호기는 수산화나트륨과 같은 염기에 의한 가수분해에 의해 제거된다. 선택적으로, 출발물질중에 존재하는 또 다른 작용기가 알케닐 또는 알키닐기를 포함하지 않는 경우 보호기로는 벤질기와 같은 아릴알킬기가 사용되며, 이들 보호기는 차콜(Charcoal) 또는 라니니켈(Raney nickel)중의 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 수소화 반응시켜 제거된다. 하이드록시기 보호기가 t-부틸디페닐실릴(-Si-t-Bu-Ph2)기인 경우 보호기는 TBAF로 처리하여 제거한다.
머캅토기(mercapto group) 보호기로는 아세틸기와 같은 에스테르기이며, 이들 보호기는 수산화나트륨과 같은 염기에 의한 가수분해에 의해 제거된다.
아미노기 보호기로는 아세틸기(CH3CO-)와 같은 알킬카르보닐기이며, 이들 보호기는 질산, 황산 또는 염산과 같은 수용성 무기산의 처리에 의해 제거된다. 또 다른 아미노기 보호기로는 메톡시카르보닐 또는 t-부틸옥시카르보닐기와 같은 알콕시카르보닐기이며, 이들 보호기는 트리플루오로아세트산과 같은 유기산의 처리에 의해 제거된다.
1차 아미노기 보호기로는 아세틸기이며, 이들 보호기는 질산, 황산, 염산과 같은 수용성 무기산 처리에 의해 제거되며, 또한 프탈로일기(phthaloyl group)는 디메틸아미노프로필아민과 같은 알킬아민 또는 히드라진의 처리에 의해 제거된다.
카르복시기 메틸 또는 에틸 에스테르기이며, 이들 보호기는 수산화나트륨과 같은 염기의 가수분해에 이해 제거된다. 이밖의 유용한 카르복시기 보호기는 t-부틸기이며, 이는 트리플루오로아세트산과 같은 유기산을 처리하여 제거한다.
본 발명에 따른 항증식성 화합물의 제조를 위한 바람직한 제조과정은 상기에서 상세히 설명하였으며, 통상의 당업자라면 이미 설명한 제조방법을 변화 및 변형시키는 또 다른 다양한 방법에 의해 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 이용될 수 있는 항증식 작용을 가진 퀴나졸린 화합물은 상기에서 언급된 모든 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염이다.
염기 그룹을 함유하는 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 산염의 이 기술분야에서 통상의 방법에 의해 염기아민의 존재하에 강한 또는 적당한 세기의 유기산 또는 무기산의 첨가로 형성된다. 본 발명에 첨가되는 산으로서 유기산염으로 예컨대 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 타르트레이트, 글루쿠로네이트, 시트레이트 및 아세테이트 등이 있고; 무기산염으로는 예컨대 브롬화수소, 염화수소, 하이드로술페이트, 포스페이트 및 나이트레이트 등이 있다.
산 그룹(acidic group)을 함유하는 본 발명의 화합물의 약제학적으로 수용될 수 있는 염기염은 통상의 방법에 의해 유기 및 무기염기로부터 제조될 수 있다. 그 예로는 수산화칼슘, 수산화나트륨, 포타슘하이드록사이드 및 암모늄 하이드록사이드 등의 비독성 알칼리금속 및 알칼리 토금속염기와; 트리에틸아민, 부틸아민, 피페라진 및 트리(하이드록시메틸)메틸아민 등의 비독성 유기염기이다.
상기에서 언급한 바와같이, 본 발명의 화합물은 항암 작용과 같은 항증식 작용을 가지고 있다. 본 발명의 화합물은 그 자체가 활성을 갖거나 또는 전구체 약물로써 생체내에서 활성 화합물로 전환된다. 본 발명의 바람직한 화합물은 티미딜레이트 신타제 효소를 저해하는 작용이 있다. 특히 바람직한 화합물은 백혈병을 가진 쥐(mouse)의 조직배양시 성장할 수 있는 세포라인(cell line)인 L1210 세포 라인의 성장을 저해하는 작용이 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 배양시 성장할 수 있는 그람 음성균인 대장균(Escherichia coli)과 같은 세균의 성장을 저해하는 작용이 있다. 또한 본 발명은 세균의 성장을 저해하는 작용이 있다.
본 발명에 따른 항증식 작용을 가진 화합물 및 약제학적으로 수용될 수 있는 염은 캡슐, 정제 또는 주사용 제제와 같은 편리한 제형으로 제조될 수 있다. 약제학적으로 수용될 수 있는 고체 또는 액체 담체(carrier)도 사용될 수 있다. 고체 담체로는 전분, 락토오스, 칼슘술페이트 디하이드레이트, 테라알바(terraalba), 설탕, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아린산 등이다. 액체 담체로는 시럽, 땅콩 기름, 올리브 기름, 식염수 및 물 등이 사용될 수 있다.
이와 유사한 담체 또는 부형제(diluent)로는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 단독 또는 왁스와의 혼합물과 같은 방출 지연물질을 포함한다. 액체 담체의 사용시에는 시럽, 엘릭실, 유제, 연질캡슐 및 앰퓰 등의 주사용 액체(용액) 또는 수성, 비수성 현탁제 제제가 제조될 수 있다.
약제 제조과정은 약제학의 통상적인 기술에 의하며 정제(tablet form)로 제조할 경우 혼합·입자화 및 압축 과정을 거치고, 경구제, 비경구제, 국소제제, 질내투여제제, 비강내투여제제, 기관지내 투여제제, 안내투여제제(intraocular), 이내 투여제제(intraaura) 및 직장내 투여제제인 경우 성분의 혼합, 충진 및 용해과정을 거쳐 제조된다.
또한 본 발명의 조성물은 유사분열 억제제, 예를들면 빈블라스틴(vinblastine) : 알킬화제 예를들면 시스-플라틴(cis-platin), 카르보플라틴(carboplatin) 및 싸이클로포스파미드(cyclophosphamide) : 디하이드로폴레이트 환원효소 저해제, 예를들면 메토트렉세이트(methotrexate), 피리트렉심(piritrexim) 및 트리메트렉세이트(trimetrexate); 기타 티미딜레이트 신타제 저해제; 항대사물질, 예를들면 5-플루오로우라실(5-fluorouracil) 및 시토신 아라비노사이드(cytosine arabinoside); 삽입항생제, 예를들면 아드리아마이신(adriamycin) 및 브레오마이신(bleomycin); 효소 예를들면 아스파라기나제(asparaginase); 토포이소메라제 저해제, 예를들면 에토포사이드(etoposide); 또는 생물학적 반응 조절제, 예를들면 인터페론(interferon)과 같은 하나 이상의 다른 항암제로 구성되어 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 항균제, 항곰팡이제, 항기생충제, 항바이러스제, 항건선제, 항원충제 및 항구충제 등과 같은 하나 이상의 다른 화합물로 구성되어 있다. 대표적인 항균제로는 술파메톡사졸(sulfamethoxazole), 술파디아진(sulfadiazine), 술파미터(sulfameter) 또는 술파독신(sulfadoxine) 등의 술폰아미드(sulfonamide); 트리메토프림(trimethoprim), 브로모디아프림(bromodiaprim) 또는 트리메트렉세이트(trimetrexate) 등의 디하이드로플레이트(dihydrofolate) 환원효소 저해제; 페니실린; 세팔로스포린; 아미노글리코사이드; 정균성 단백질 합성 저해제; 퀴놀론 카르복실산; 및 이들의 용해된 이소티아졸 유사체이다.
또한, 본 발명은 포유류 또는 조류의 척추동물 등에 본 발명의 화합물을 유효량 투여함으로써 미생물 및 고등생물 세포의 성장 및 증식을 저해하는 치료방법에 관한 것이다. 특히, 바람직한 치료방법은 본 발명에 의해 티미딜레이트 신타제 효소를 저해하는 화합물을 유효량 투여하는 것이다. 본 발명의 화합물은 사람 및 조류 등의 포유동물의 치료에 특히 유효하다.
상기에 언급한 모든 항증식성 화합물 및 이들의 약제학적으로 수용할 수 있는 염은 본 발명의 치료방법에 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기에서 언급한 부형제 또는 담체로 구성된 약제학적으로 수용될 수 있는 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 화합물의 바람직한 용량은 활성 화합물의 유효량으로 구성된 약제용량이다. 즉, 유효량이란 하나 이상의 약제용량을 투여하여 플레이트 대사경로를 저해하고 치료효과를 얻기에 충분한 양으로서 척추동물의 일일용량은 체중 1kg당 활성화합물 1g, 바람직하기로는 100mg, 더욱 바람직하기로는 50mg 정도이다.
플레이트 대사경로 저해에 의해 매개되는 질병의 치료에 있어서 국소투여(연고 또는 크림), 경구투여, 직장내 투여(좌제), 비경구투여, 주사 또는 지속성 주입, 질내투여, 비강내투여, 기관지내 투여, 이내(耳內) 투여 또는 안내(眼內) 투여방법 등으로 정온동물, 포유동물 또는 사람에게 선택용량을 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 항증식성 효과, 항균효과, 항기생충 효과, 항바이러스 효과, 항건선 효과, 항원충 효과 또는 항곰팡이 효과 등 하나이상의 효과를 내는 것으로 특징지어진다. 이 화합물은 특히 암을 앓고 있는 척추동물에 항암효과가 있다.
상기한 바와같이, 본 발명의 화합물중 우수한 것을 상기 표1에 나타내었다. 이들의 화합물들을 제조하는데 사용되는 방법은 다음과 같다.
본 방법의 모든 화합물들의 구조식은 수소 자기공명 분석법, 적외선 분광법, 원소미량분석법 및/또는 질량분석법에 의해 확인되었다.
적외선 흡수 스펙트럼은 Midac FT 또는 Perkin Elmer Model 457 분광광도계를 이용하였고, KBr(potassium bromide) 펠렛 또는 니트 필름(neat film)에 의해 얻었으며, 피크치는 cm-1단위로 나타냈다.
수소 자기공명 스펙트럼은 300MHz의 자기장(field strength)에서 작동되는 General Electric QE-300 분광계를 사용하여 검출하였다. 화학적 이동(chemical shift)은 CDCl3를 기준 물질로 하여 ppm(part per milion) 단위로 나타낸 것으로서, CHCl3피크는 7.26 ppm에서 나타나고 DMSO-d6사용에 의한 DMSO 피크는 2.49ppm에서 나타난다. 표준적인 피크 다중선은 다음과 같이 표현한다. : s, 단일선 : d, 이중선 : dd, 이중의 이중선 : t, 삼중선 : brs, 넓은단일선(broad singlet) : brd, 넓은이중선(broad doublet) : br, 넓은신호(broad signal) : m, 다중선.
질량분석을 위하여 이온화전압이 70eV이고 이온원온도(ion source temp.)가 200℃이며 직접 삽입방법을 사용한 고해상 질량분광계(high resolution mass spectrometer. 이하 HRMS라 함)인 VG 7070D-HF를 사용하였다.
각 원소에 대한 원소 미량분석치는 이론치의 ±0.4% 오차 범위내이다.
[일반적인 제조방법]
N,N-디메틸포름아미드(DMF)는 활성화된(250℃) 3Å 분자체를 통해 건조시켰다 : N,N-디메틸아세트아미드(DMA, Aldrich Gold Label 등급) 역시 동일하게 건조시켰다. 테트라하이드로퓨란( THF)은 질소기류하에서 벤조페논케틸 나트륨염으로 증류시켰다. 에테르라 표기한 것은 디에틸 에테르를 나타낸다. 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)는 실리카겔 60(Merck Art 9385)을 사용하여 시행하였다. 고형의 잔사(crude solid)가 선택된 용출 용매에 녹지않을 경우에는 보다 극성이 강한 용매에서 녹이고 여기에 실리카(Merck Art 7734)를 첨가하였다. 슬러리는 실리카의 분무를 막기위해 거친 유리프릿을 가진 회전증발기에서 건조시켰다. 그때 코팅 실리카가 컬럼에 추가되었다. 얇은막 크로마토크래피(TLC)는 미리 코팅된 실리카 60 F254(Merck Art 5719)에서 시행되었다. 추출물은 무수 Na2SO4또는 MgSO4로 건조시켰다. 녹는점(melting point)은 융점 측정장치를 통해 측정되었으며, 이는 보정되지 않는 것이다.
[실시예 1 : 화합물번호 8A와 14A의 제조]
화합물번호 8A와 14A는 다음 반응식에 따라 제조되었다.
중간체 화합물 (1)의 제조 : 3-브로모-4-메틸-아닐린
500ml 메탄올에 2-브로모-4-니트로톨루엔 50.0g(0.23 mol)을 녹인 용액에 파르 수소화 용기(parr hydrogenation bottle)에 넣고 라니 니켈(Raney nickel) 5.0g을 가한다. 이 혼합물을 파르 수소화기(Parr hydrogenator)에서 30 psi H2로 3시간동안 교반시켜 수소화 반응시킨다. 그 파르용기에 환기시키고 그 반응혼합물을 규조토(세라이트)를 통해 여과시킨 다음 그 여과물을 건조시켜 황색오일 41.0g(수율 95%)을 얻었다.
IR(neat) : 3329, 3144, 2604, 1609, 1288, 1030, 812 cm-1
HRMS C7H8BrN; 이론치 : 184.9843, 측정치 : 184.9840.
중간체 화합물(2)의 제조 : 3-브로모-4-메틸-a-이소니트로소아세트아닐리드
수화클로랄 45.0g(0.27 mol), 황산나트륨 65.0g(0.46 mol), 3-브로모-4-메틸-아닐린(1) 40.0g(0.21 mol), 진한염산 20ml, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 55.0g(0.79 mol) 및 물 1.5 l의 혼합물을 100℃에서 1시간동안 가열한다. 그 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 침전물을 여과하여 모은다. 고형분은 물로 세척하고 건조시켜 황갈색 고형분 41.0g(수율 76%)을 얻었다.
녹는점 : 195∼197℃,
IR(KBr) 3439, 3310, 3110, 2998, 2976, 2749, 1636, 1591, 1466, 1256, 905, 691 cm-1
C9H9BrN2O2원소분석; 이론치 : C, 42.04; H, 3.53; Br, 31.08; N, 10.90. 측정치 : C, 42.71; H, 3.57; Br, 31.44; N, 11.09.
중간체 화합물(3)의 제조 : 4-브로모-5-메틸이사틴
80℃에서 상기 (2)화합물 40g(0.156 mol)을 진한황산 160 ml에 가하고 1시간동안 교반시킨다. 그 반응혼합물을 상온에서 냉각시키고 부순얼음(crushing ice) 2 l에 붓는다. 그 침전물을 여과시키고 물로 세척한 다음 벤젠으로 세척한다. 얻어진 적색 고형분을 끓는 에탄올 800 ml에 가한다. 그 용액을 상온에서 냉각시킨 다음 모아서 차가운 에탄올을 가지고 세척한다. 모액중에는 목적물 일부와 6-브로모-5-메틸이사틴이 잔존하게 되므로 이를 실리카겔 플래시컬럼 크로마토그래피로 분리한다. 여과케이크를 건조시켜 적색 고형분 19g(수율 50.7%)을 얻었다.
녹는점 : 245∼248℃,
IR(KBr) : 3302, 1750, 1609, 1466, 1273, 675 cm-1
C9H6BrNO2원소분석; 이론치 : C, 45.02; H, 2.52; Br, 33.28; N, 5.86. 측정치 : C, 45.10; H, 2.54; Br, 33.19; N, 5.84.
중간체 화합물(4)의 제조 : 5-메틸-6-브로모-안쓰라닐산
3N NaOH 80 ml와 이사틴(3) 19g(0.08 mol)의 혼합물을 80℃에서 가열한 다음 그 용액에 30% H2O218ml를 가하고, 그 혼합물을 1시간동안 교반시킨다. 그 혼합물을 5℃까지 냉각시키고 진한염산을 가지고 pH 5까지 산성화시킨다. 그 용액을 증발 건조시키고 메탄올 300ml를 가한다. 그 혼합물을 여과하고 그 여과물을 증발시켜 황갈색 고형분 18g(이론치 97.8%)을 얻었다.
녹는점(염산) : 290∼294℃
IR(KBr) : 3619, 3229, 1578, 1478, 1412, 1381, 1084, 1010, 820, 706 cm-1
중간체 화합물(5)의 제조 :
5-브로모-6-메틸 아세틸안쓰라닐(5-브로모-2,6-디메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온)
안쓰라닐산 (4) 18g(0.078 mol)을 무수아세트산 300 ml에 녹인 혼합물을 3시간동안 환류가열한 다음 그 용액을 0℃까지 냉각시키고 여과한다. 그 여과케익을 아세톤으로 세척하여 더이상 정제가 필요없는 백색 고형분 16g(이론치 81%)을 얻었다.
녹는점 : 190∼194℃
IR(KBr) : 3460, 1750, 1660, 1574, 1416, 1260, 1070, 841 cm-1
HRMS C10H8BrNO2; 이론치 : 252.9738, 측정치 : 252.9743.
중간체 화합물(6)의 제조 : 5-브로모-3,4-디하이드로-2,6-디메틸퀴나졸린-4-온
무수 암모니아 50ml를 안쓰라닐(5) 8.5g(34.0 mmol)을 함유하는 플라스크에서 농축시키고 그 반응물을 3시간동안 교반시킨다. 잔존물을 얻기위해 용매를 증발시키고 1N NaOH 75 ml를 가한다. 이 반응혼합물을 1시간동안 환류 온도에서 가열한다. 얻어진 용액을 0℃까지 냉각시키고 진한 염산으로 pH 4까지 산성화시킨다. 그 혼합물을 여과하고 얻어진 여과케익을 물로 세척하고 건조시켜 황갈색 고형분 7.1g(이론치 82.5%)을 얻었다. 얻어진 물질은 더이상의 정제없이 사용되었다.
녹는점 : 288 ∼ 291℃
IR(KBr) : 2910, 2620, 1680, 1630, 1460, 1377, 1298, 1128, 872 cm-1
HRMS C10H9BrN2O; 이론치 : 251.9898, 측정치 : 251.9898.
화합물(7)의 제조 : 메틸-2-아미노-6-브로모-5-메틸벤조에이트
안쓰리닐(5) 10g(0.039 mol)을 메탄올 75ml에 녹인 혼합물을 2시간동안 환류 온도에서 가열한다. 그 용액에 진한염산 10 ml를 가하고 그 혼합물을 2시간 더 가열시킨다. 그 반응 혼합물을 증발건조시킨다. 잔사를 물 20 ml에 녹이고 트리에틸아민으로 pH 7까지 중성화시킨다. 그 수용액을 메틸렌클로라이드로 추출한다. 층을 분리하여 그 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 여과하고 증발건조시켜 오렌지색 오일상으로서 화합물(7) 6.0g(이론치 63%)을 얻었다.
IR(neat) : 3483, 3410, 3220, 3000, 2950, 2851, 1720, 1620, 1560, 1430, 1288, 1120, 1015, 816 cm-1
HRMS C9H10BrNO2; 이론치 : 242.9890, 측정치 : 242.9895.
중간체 화합물(8)의 제조 :
4-아미노-5-브로모-3,4-디하이드로-6-메틸퀴나졸린-4-온
디그림 50 ml에 메틸에스테르(7) 6g(23 mmol)을 녹인 용액에 클로로포름아미딘 하이드로클로라이드 3g(24 mmol)을 가한다. 그 혼합물로 1시간동안 환류 가열한 다음 0℃까지 냉각하고 여과한다. 얻어진 고형분을 에테르로 세척하고 건조시켜 황갈색 고형분 6.25g(이론치 88%)을 얻었다. 얻어진 더이상의 정제없이 사용되었다.
녹는점(염산) : 390℃
IR(KBr) : 3140, 2950, 1670, 1620, 1471, 1402, 816, 600 cm-1
HRMS C9H8BrN3O; 이론치 : 253.9927, 측정치 : 253.9929.
화합물(9) (화합물번호 8A)의 제조 :
3,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-옥소-5-(4-피리딜티오)-퀴나졸린
0℃에서 무수 N,N-디메틸아세트아미드 50 ml에 4-머캅토피리딘 3.2g(28.8 mmol)을 녹인 용액에 NaH(미네랄 오일에 60% 분산시킨 것) 1.24g(28.8 mol)를 가한다음 1시간도안 교반시킨다. 이 반응혼합물에 브로모퀴나졸린(6) 3.1g(0.012 mol), 브롬화제일구리 1.4g 및 산화제일구리 0.70g을 가한다. 이 혼합물을 90℃에서 4시간동안 가열한다. 이 반응혼합물을 증발 건조시키고 HS/메탄올 용액(10g/l) 50 ml을 잔사에 가한다음 1시간동안 교반시킨다.
그 혼합물을 여과하고 증발 건조시킨다. 얻어진 고형분은 MeOH/CH2Cl2(5 : 95)를 사용하여 실리카겔 플래시 크로마토그래피 정제하여 황갈색 고형분 1.7g(이론치 48%)을 얻었다.
녹는점 : 235∼238℃
IR(KBr) : 3430, 1670, 1633, 1575, 1460, 1408, 1300, 841, 820, 714 cm-1
C15H13N2OS·H2O 원소분석; 이론치 : C, 59.80; H, 4.98; N, 13.95; S, 10.63 측정치 : C, 59.58; H, 4.90; N, 13.89 : S, 10.62
HRMS C15H13N3OS 이론치 : 283.0773, 측정치 : 283.0779.
화합물(10) (화합물번호 14A)의 제조 :
2-아미노-3,4-디하이드로-6-메틸-4-옥소-5-(4-피리딜티오)-퀴나졸린
0℃에서 무수 N,N-디메틸아세트아미도 250 ml에 4-미캅토피리딘 17.2g(15.5 mol)을 녹인 용액에 15.5 mol NaH(미네랄 오일에 60% 분산시킨 것) 6.2g을 가한다음 1시간동안 교반시킨다. 이 용액에 아미노퀴나졸린·HCl(S) 15g(51.3 mmol). 브롬화제일구리 4.5g 및 산화제일구리 4.5g을 가한다. 그 혼합물을 90℃에서 4시간동안 가열하고 진공하에서 농축한다. 얻어진 고형분에 HS/MeOH용액(20g/l) 150 ml를 가한다음 암색혼합물을 1시간동안 교반시키고 침전된 CuS를 여과에 의해 제거한 다음 그 메탄올 침전물을 증발시킨다. 얻어진 고형분을 메틸렌클로라이르, 에틸에테르 및 끓는 이소프로판올을 세척하고 황갈색 고형분 화합물(10) 7.5g(이론치 50%)을 얻었다.
녹는점 : 301 ∼ 302℃
IR(KBr) : 3320, 3150, 2750, 1670, 1575, 1466, 1305, 1220, 804, 710, 482 cm-1
C14H12N4OS·1.5H2O 원소분석; 이론치 : C, 54.00; H, 4.86; N, 18.00; S, 10.30. 측정치 : C, 53.81; H, 4.25; N, 17.71; S, 10.28.
HRMS C14H12N4OS 이론치 : 284.0734, 측정치 : 284.0732.
[실시예 2 : 화합물번호 13A와 15A의 제조]
화합물번호 13A와 15A는 다음 반응식에 따라 제조되었다.
중간체 화합물(11)의 제조 : 3-브로모-4-메톡시아닐린
메탄올/THF(1 : 1) 300 ml에 1-므로모-4-니트로아니솔 38.0g(0.164 mol)을 녹인 용액에 무수 히드라진 5 ml와 에탄올에 현탁시킨 활성화된 라니니켈 촉매 4.0g을 가한다. 그 혼합물을 교반시키고 온화한 환류온도에서 가열하면 혼합물에 끓어오름현상(effervesce)이 일어난다. 3시간내에 하이드라진 7ml와 라니니켈 4g을 추가적으로 가한다음 따뜻한 반응혼합물중의 촉매를 제거하기 위해 실리카겔 패드를 통과시킨 다음 진공 여과시키며 그 패드는 에틸아세테이트로 철저하게 세척한다. 여과물을 농축시켜 얻은 암갈색 오일중에 잔류하는 용매를 제거하기 위해 고진공하에서 건조시킨다. 목적물질은 쉽게 분해되므로 그대로 사용한다.
중간체 화합물(12)의 제조 :
3-브로모-4-메톡시-a-이소니트로소아세트아닐리드
250 ml용량의 3개의 목을 가진 둥근 바닥 플라스크에서 수화클로랄 6.3g(37.8 mmol)에 물 84 ml를 가한다음, 이 플라스트에 기계식 교반기와 환류농축기를 장착시킨 다음, 무수 황산나트륨 분말 90g을 교반 상태에서 1분동안 가한다.
아닐린(11) 6.3g(31.2 mmol) 용액에 진한염산 3.0 ml와 물 21ml를 가하고 여기에 물 35 ml에 H2NOH·HCl 112 mmol을 녹인 용액 7.7g을 가한다. 이 혼합물을 교반시키면서 환류온도에서 서서히 가열한 다음 갈색촉매가 형성될 때까지 2분동안 계속한다. 그 혼합물을 냉각시키고 고형분을 여과한 다음 물로 잘 세척하고 진공 건조시킨다. 얻어진 고형분은 5.65g(이론치 66%)이고, 다음 단계에서 사용하기에 충분할 정도로 정제되었다. 분석시료는 재결정에 의해 준비되었다.
녹는점 : 202 ∼203℃(헥산, 에틸아세테이트)
IR(KBr) : 3409, 2875, 2056, 2023, 1643, 1634, 1543, 1502, 1295, 1270, 1047, 799cm-1
C9H9BrN3O3·0.11 에틸 아세테이트 원소분석 :
이론치 : C, 40.09; H, 3.52; Br, 28.26; N, 9.91.
측정치 : C, 40.45; H, 3.44; Br, 27.86; N, 10.34.
중간체 화합물(13)의 제조 : 4-브로모-5-메톡시이사틴
진공 건조된 a-이소니트로소아세트아닐리드(12) 3.0g(11 mmol)을 교반하면서 50℃에서 진한 H2SO48ml에 서서히 가한다. 이 반응 혼합물을 먼저 황색을 띠다가 암색으로 변한다. 반응온도를 65℃까지 올려 10분간 유지하고 TLC(에틸 아세테이트/헥산 = 40 : 60)에 의해 처리한다. 65∼70℃에서 가열하면서 모든 출발물질이 TLC로 판단하여 모두 소비될 때까지 계속 반응시킨 다음, 냉각시키고 교반사면서 부순 얼음 80g에 가한다.
암적색 고형분이 형성되면 여과하고 물을 사용하여 산을 세척한 다음 진공하에서 건조시킨다.
얻어진 물질은 에틸 아세테이트/헥산(40 / 60; 50 / 50; 60 / 40; 70 / 30; 80 / 20)을 사용하여 플래시 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제한다.
필요없는 이성체인 6-브로모-5-메톡시이사틴이 먼저 용출되어 나오고, 이어서 목적하는 이성체 화합물(13)이 용출된다. 목적화합물은 적색 고형분 0.71g(25% 수율)을 얻었다.
녹는점 : 250 ∼ 251℃
IR(KBr) : 2064, 1758, 1750, 1634, 1278cm-1
C9H6BrNO3원소분석 : 이론치; C, 42.19; H, 2.34; Br, 31.25; N, 5.47. 측정치 : C, 42.27; H, 2.37 : Br, 31.30; N, 5.42.
중간체 화합물(15)의 제조;
5-브로모-6-메톡시아세틸안쓰라닐(5-브로모-2,6-디메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온)
2N NaOH 수용액 13.4 ml(26.7 mmol)에 이사틴(13) 2.28g(8.9 mmol)을 가하여 마그네틱 교반시킨다음 0℃까지 냉각시킨다. 이 냉각시킨 용액에 30% H2O20.90 ml(8.9 mmol)를 20℃이하로 유지시키면서 서서히 가한다.
반응이 진행됨에 따라 TLC(에틸 아세테이트/헥산; 40; 60) 처리를 하고 30% H2O20.20 ml를 더 가하고 반응 혼합물을 상온에서 20분간 교반시킨다.
이때 TLC는 출발물질의 소모량을 나타내준다. 이 혼합물을 아세트산으로 pH 4까지 산성화시키고 -78℃에서 저온트랩을 통해 농축시켜 6-브로모-5-메톡시안쓰라닐산(14) 불순물을 제거하므로써 회색의 반고체 화합물을 얻었다.
이 슬러리를 무수 아세트산 28ml로 처리하고 40분동안 환류시킨 후 이 암색 혼합물을 상기와 같이 농축시킨다. 이 잔사에 에틸아세테이트; 헥산(2 : 1)를 과량 첨가한 다음 가열하고 불용성 유색입자를 제거하기 위해 실리카겔을 통해 여과시킨다. 이 용액을 부분 농축시키고 냉각하겨 결정상 물질 1.71g(출발이사틴(13)의 71%)을 얻었다.
녹는점 : 228 ∼ 229℃(분해)
IR(KBr) : 3397, 2039, 1717, 1651, 1625, 1543, 1295, 1055, 881, 617cm-1
C10H8BrNO3원소분석 : 이론치 : C, 44.44 : H, 2.96; Br, 29.62; N, 5.19. 측정치 : C, 44.32; H, 3.04; Br, 29.53; N, 5.09.
중간체 화합물(16)의 제조;
5-브로모-3,4-디하이드로-6-메톡시-2-메틸-퀴나졸린-4-온
드라이아이스 용축기를 장착한 건조 둥근바닥 플라스크에서 안쓰라닐(15) 1.25g(4.6mmol)을 무수 NH3약 50ml로 농축시킨다. 그 혼합물을 40분동안 마그네틱 교반시키고 이때 드라이아이스 응축기를 제거하고 NH3는 증발되도록 한다. 증발되면 물 15ml와 2N NaOH 1.5ml를 가하고 용액을 1시간동안 환류시킨다. 그 용액을 상온으로 냉각시키고 1N HCl를 pH가 약 9까지 조정될 때까지 가하여 퀴나졸린을 침전시킨 다음 백색 물질을 여과하고 물로 세척 후 건조시켜 0.71g(수율 57%)을 얻었다.
녹는점; 273 ∼ 274℃
IR(KBr) : 3189, 3074, 2990, 2974, 2899, 2362, 1676, 1643, 1552, 1461, 1303, 1286, 1063, 872, 832cm-1
C10H9BrN2O2원소분석 : 이론치 : C, 44.61; H, 3.35; Br, 29. 74; N, 10.41. 측정치 : C, 44.56; H, 3.40; Br, 29.63; N, 10.36.
중간체 화합물(17) (화합물번호 13A)의 제조;
3,4-디하이드로-6-메톡시-2-메틸-4-옥소-5-(4-피리딜티오)-퀴나졸린
건조된 DNA 1 ml에 고체 NaOH 34mg(0.5 mmol)을 녹인 용액에 가한 다음, 여기에 4-머캅토피리딘 78 mg(0.7 mmol)을 건조 DNA 2ml에 퀴나졸린온(16) 134 mg(0,5 mmol)을 녹인 용액을 가하고 질소하에서 유지시킨 다음 CuBr 44mg과 Cu2O 22mg을 함유한 정제 촉매 혼합물을 가한다. 이 혼합물을 마그네틱 교반시키고 TLC(무수 NH3/MeOH/CHCl3; 0.5; 4.5; 9.5)에 의해 반응이 종료된 것이 파악될 때까지 135℃까지 가열한다. 그 다음 고진공하에 -78℃까지 냉각된 저온 트랩을 통해 용매를 제거한다. 실리카상에서 플래시 크로마토그래피(무수 NH3/MeOH/CHCl3; 0.5; 4.5; 9,5)로 목적물질을 분리하여 백색 분말상태의 목적화합물(17) 130mg(수율 89%)을 얻었다.
녹는점; 248 ∼249℃(분해)
IR(KBr) : 3358, 3073, 2933, 1682, 1634, 1574, 1475, 1462, 1318, 1277, 1059, 835, 710cm-1
C15H13N3O2S 원소분석 : 이론치 : C, 60.18; H, 4.38; N, 14.04; S, 10.71. 측정치; C, 60.28; H, 4.43; N, 14.07; S, 10.63.
HRMS C15H13N3O2S 이론치 : 299.0730, 측정치 : 299.0718.
중간체 화합물(18) (화합물번호 15A)의 제조 :
3,4-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-4-옥소-5-(4-피리딜티오)-퀴나졸린
메틸에테르를 분해하기 위해 퀴나졸린(17) (100mg; 0.30 mmol)을 HBr 48% 수용액과 빙초산과 1 : 1 혼합물 2ml를 가하고 8시간동안 온화하게 환규시킨다. 이때 용매는 -78℃에서 저온 트랩을 통해 고진공하에서 제거한다. 얻어진 잔사물 MeOH와 10% 무수 NH3에 녹이고 실리카(무수 NH3/MeOH/CHCl3: 0.5 : 4.5 : 9.5) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 처리하여 백색분말의 화합물(18) 62mg(수율 65%)을 얻었다.
녹는점 : 246 ∼ 247℃
IR(KBr) : 3450, 3240, 3073, 1667, 1634, 1580, 1464, 629cm-1
C14H11N3O2S 원소분석 : 이론치 : C, 58.94; H, 3.13; N, 11.97; S, 11.22. 측정치; C, 58.98 : H, 3.16; N, 12.00; S, 11.61.
HRMS C14H11N3O2S 이론치 : 285.05733, 측정치 : 285.05720.
[실시예 3 : 화합물번호 12A의 제조]
화합물번호 12A는 다음 반응식에 따라 제조하였다.
화합물(19)의 제조 : 4-벤질티오-2-피콜린-N-옥사이드
미네랄 오일을 수소화칼륨(0.11M : 미네랄 오일에 35 중량% 분산시킨 것)으로부터 석유에테르(5 × 50 ml)으로 여러 차례 세척하여 제거한다. 잔존 석유에테르는 진공하에서 제거한다. 이 건조 고형분에 무수 THF 350 ml를 조심스럽게 가한 다음 잘 교반된 현탁액을 0℃까지 냉각시킨다. 이 혼합물에 벤질머캅탄 14.1 ml(0.12 mol)를 30분동안 적가한다. 얻어진 유백색 혼합물을 상온으로 따뜻하게 하여 다시 30분동안 교반시킨다. 이 혼합물을 -30℃까지 냉각하고 4-니트로-2-피콜린-N-옥사이드 15.41g(0.1 mol)을 조금씩 가하면 혼합물이 암황갈색을 띠게 된다. 상온 처리 후 혼합물을 1시간동안 환류시키고 0℃까지 냉각한 다음 물 50ml로 반응을 중단시킨다.
혼합물의 pH가 약 6이 되도록 2M HCl로 조절하고 메틸렌 클로라이드(3 × 300ml)으로 추출한다. 유기층은 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 용매를 제거한 다음 잔사는 MeOH/CH2Cl2(3/ 97.4 / 96.5 / 95)를 사용한 플래시 실라카겔 크로마토그래피하여 정제된 목적물질을 황갈색 고형분 6.94g(수율 30%) 얻었다.
녹는점 : 98 ∼99℃
IR(KBr) : 3063, 3028, 1612, 1466, 1236, 831, 715, 675cm-1
C13H13NOS 원소분석 : 이론치 : C, 67.50; H, 5.66; N, 6.05; S, 13.86. 측정치; C, 67.51 : H, 5.69, N, 6.08 : S. 13.77.
중간체 화합물(20)의 제조 : 4-벤질티오-2-피콜린
화합물(19) 1.97g(8.5 mmol)을 클로로포름 50 ml에 용해시키고 교반한 후 0℃까지 냉각하고 삼염화인 1.75 ml(17.4 mmol)을 적가한다. 적가 후 반응 혼합물은 상온으로 하고 그런다음 환류 온도(약 55℃)하에서 가열하여 출발물질인 N-옥사이드가 TLC(MeOH/CH2Cl2(5 / 95)상에 검출되지 않을 때까지 계속 환류한다.
그 용액을 0℃까지 재냉각시키고 여기에 얼음 10mg을 첨가한 다음 격렬하게 교반한다. 이 혼합물에 1M NaOH를 조심스럽게 가하여 pH 8로 만든다음 유기상을 분리한다. 수용액층을 메틸렌 클로라이드( 3 × 50 ml)으로 추출하여 유기층을 취하고 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 감압하에서 용매를 제거하고 MeOH/CH2Cl2(3 / 97)를 사용한 짧은 플래시 실리카컬럼상에 크로마토그래피하여 오일을 얻고 목적물질을 백색 고형분 1.54g(수율 84%)을 얻었다.
녹는점 : 69 ∼70℃
IR(KBr) : 3028, 3003, 2920, 1583, 1454, 864, 815, 719, 702cm-1
C13H13NS 원소분석 : 이론치 : C, 72.52; H, 6.08; N, 6.50; S, 14.90. 측정치; C, 72.46 : H, 6,11; N, 6.50; S, 14.80.
화합물(21) (화합물번호 12A)의 제조 :
3,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-옥소-5-[4-(2-피콜리닐티오)]-퀴나졸린
-78℃에서, THF 5 ml 내에 NH35 ml를 농축시킨 용액에 금속나트륨 115mg(5.0 mmol)를 가하고 이 진푸른색의 용액을 15분간 교반시킨다. 이 반응 혼합물에 4-벤질티오-2-피콜린(20) 1.0g(4.65 mmol)를 가한다음, 0℃에서 1시간 내지 30분간 교반시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고 얻어진 고형분에 무수 N,N-디메틸아세트아미드 10ml, 퀴나졸린(6) 0.5g(2.0 mmol) 및 브롬화 제일구리 0.25g을 가한다. 이 혼합물을 90℃에서 4시간동안 가열한 다음, 용매를 진공하에서 제거하고 얻어진 고형분을 H2S/MeOH 용액(20g/l) 10 ml로 처리한다. 불용성 CuS를 여과하고 여과물을 증발 건조시킨 다음 얻어진 고형분을 MeOH/CH2Cl2(5 / 95)를 사용한 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 황갈색 고형분 400 mg(이론치 84%)을 얻었다.
녹는점 : 225 ∼ 227℃
IR(KBr) : 3480, 3160, 3053, 2960, 1670, 1630, 1590, 1460, 1298, 831cm-1
C16H15N3OS·0.5H2O 원소분석 : 이론치 : C, 62.73; H, 5.22; N, 13.72; S, 10.46. 측정치; C, 63.08 : H, 5,20 : N, 13.73 : S, 10.50.
HRMS C16H15N3OS 이론치 : 297.0936, 측정치 : 297.0936.
[실시예 4 : 화합물번호 16A의 제조]
화합물번호 16A를 다음 반응식에 따라 제조하였다.
중간체 화합물(22)의 제조 : 2-메톡시피리딘-N-옥사이드
덴 헤르토그 등(H. J. Den Hertog and M. Van Ammers, Rec. Trav. Chim. 1955. 74. 1160)에 의해 최초로 제조된 이 화합물은 여러가지 방법에 의해 합성되었다.
빙초산 80ml에 2-메톡시피리딘 21.83g(0.2 mol)을 녹인 용액에 30% 과산화수소 20 ml를 조심스럽게 가하고 교반한 다음, 3시간에 걸쳐 80℃까지 가열하고 실온까지 냉각시킨다. 여기에 30% H2O220ml를 가하고 80℃에서 12시간동안 가열한다. 이 용액을 진공하에서 원래부피의 반까지 농축시키고 물 100ml를 가한다음, 이 용액을 재농축시키고 이 과정을 2회(2 × 100 ml H2O) 반복한다. 얻어진 시럽을 진공하에 방치해 두면서 잔존의 물과 아세트산을 제거하면, 얼마 후 백색 고형분이 형성된다. 얻어진 일정량의 물질은 더 이상의 정제없이 사용하였다.
녹는점 : 128 ∼ 130℃
IR(KBr) : 3447, 1613, 1570, 1508, 1447, 1316, 1214, 1015, 764cm-1
HRMS C6H7NO2이론치 : 125.0477, 측정치 : 125.0474.
중간체 화합물(23)의 제조 : 2-메톡시-4-니트로피리딘-N-옥사이드
덴 헤르토그와 판 아머스(Den Hertog and Van Ammers)의 방법을 사용하여 니트로화 반응을 진행시킨다. 여기서 얻어진 물질은 이전에 알려진 것과 다르다.
진한 황산 35 ml를 0℃까지 냉각시키고 N-옥사이드(22) 15.3g(0.12 ml)을 조금씩 조심스럽게 가하고 교반한 다음, 반응용액을 0℃로 유지시키고 니트로화합물(진한 황산 35 ml, 발연질산 60 ml)을 적가한다. 얼음중탕을 제거하고 혼합물을 75℃에서 90분간 가열한다. 혼합물을 다시 0℃까지 재냉각시키고 얼음 150g을 조심스럽게 붓는다. 격렬하게 교반시키면서 pH가 7이 될때까지 고체 K2CO3를 조금씩 가한다. 그 액을 CH2Cl2(2 × 200 ml)를 가지고 여러 차례 추출한다. 수용액층은 계속적으로 CHCl3를 가지고 추출한다. 유기층을 취한다음 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 황색 고형분을 얻는다. 이 고형분은 MeOH/CH2Cl2(2 / 98.3 / 97 : 4 / 96 : 5 / 95)을 사용하여 플래시 실리카 컬럼상에서 크로마토그래피하면 먼저, 2-메톡시-4-니트로피리딘과 2-메톡시-5-니트로피리딘(2.9g)이 용출되고, 이어서 2-메톡시-4-니트로피리딘-N-옥사이드(6.4g)과 2-메톡시-5-니트로피리딘-N-옥사이드(2.9g)이 용출된다. 목적화합물(23)은 황색 고형분으로서 얻어진다.(수율 30%).
녹는점 : 176 ∼ 178℃(분해) :(문헌e : 154.5 ∼158.5℃, 분해)
IR(KBr) : 3106, 3082, 1601, 1528, 1346, 1296, 1231, 1088, 1011, 660cm-1
C6H6N2O4원소분석 : 이론치 : C, 42.36; H, 3.56; N, 16.47. 측정치; C, 42.42; H, 3.57; N, 16.41.
중간체 화합물(24)의 제조 : 4-벤질티오-2-메톡시피리딘-N-옥사이드
피리딘-4-옥사이드(24)을 화합물(19)의 제조방법과 동일하게 건조한다. 다만, 4-니트로-2-메톡시피리딘-N-옥사이드를 가하고 이 반응 혼합물을 실온까지 따뜻하게 하여 12시간동안 교반시키고 형성된 침전 고형분을 여과하고 차가운 THF로 세척한다. 이 고형분은 진공하에서 건조시켜 TLC(MeOH/CH2Cl2(10 /90)상에 한 점만이 보여지게 한다. 얻어진 여과물을 농축시키고 MeOH/CH2Cl2(4 / 96; 5 / 95, 6 / 94)를 사용한 실리카상에서 플래시 크로마토그래피하여 순수한 황갈색의 고형분을 얻었고 전체수율은 70%였다.
녹는점 : 131 ∼ 133℃
IR(KBr) : 3105, 3038, 3005, 1670, 1610, 1543, 1483, 1290, 1232, 1016, 802cm-1
C13H13NO2S 원소분석 : 이론치 : C, 63.13; H, 5.30; N, 5.66; S, 12.96. 측정치; C, 62.88; H, 5.28; N, 5.62; S, 12.89.
중간체 화합물(25)의 제조 : 4-벤질티오-2-메톡시피리딘
출발물질 피리딘-N-옥사이드(24) 1.85g을 혼합물의 가열과정이 불필요한 것을 제외하고는 화합물(20)의 제조방법을 사용하여 환원시킨다.
반응은 약 90분 이내에 완료되고 에테르/석유에테르(5 : 95)를 사용한 플래시실리카 크로마토그래피 처리하여 황갈색 고형분 화합물(25) 1.57g(수율 90%)을 얻었다.
녹는점 : 35 ∼ 36℃
IR(KBr) : 3028, 2943, 1589, 1543, 1385, 1307, 1037, 715cm-1
C13H13NOS 원소분석 : 이론치 : C, 67.50; H, 5.66; N, 6.05; S, 13.86. 측정치; C, 67.60; H, 5.70; N, 6.10; S, 13.80.
화합물(26) (화합물번호 26A)의 제조 :
3,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-옥소-5-[4-(6-메톡시피리딜티오)]퀴나졸린
이 화합물은 상기에서 기술된 화합물(21) (화합물번호 12A)의 제조방법에 의해 제조하여 황갈색 고형분 얻었다.(수율 6 ∼ 7%)
녹는점 : 223 ∼ 226℃
IR(KBr) : 3445, 1684, 1675, 1669, 1452, 1394, 1320, 1038cm-1
HRMS C10H15N3O2S 이론치 : 313.0885, 측정치; 313.0882.
[실시예 5 : 화합물번호 17A와 18A의 제조]
화합물번호 17A와 18A를 다음 반응식에 따라 제조하였다.
중간체 화합물(27)의 제조 : 2-트리플루오로메틸피리딘-N-옥사이드
중간체 화합물(22)의 제조방법을 이용하여 2-트리플루오로메틸피리딘을 출발물질로 하여 황색오일로 합성하였다(수율 72%).
IR(neat) : 3125, 3085, 1721, 1615, 1439, 1329, 1269, 1115, 1071, 1044, 852, 771, 662cm-1
C6H4F3NO·0.5H2O 원소분석 : 이론치; C, 41.87; H, 2.93; F, 33.12; N, 8.14 측정치; C, 41.84; H, 2.81; F, 33.19; N, 8.26
중간체 화합물(28)의 제조 : 4-니트로-6-트리플루오로메틸피리딘-N-옥사이드
피리딘-N-옥사이드(27)의 니트로화 반응을 화합물(23)을 제조할 때와 동일한 방법으로 시행하되 다음 사항을 다르게 하였다. 반응 혼합물을 125∼130℃에서 30분 내지 3시간동안 가열하고 실험중 수용액층의 계속적인 추출은 불필요하였다. 얻어진 잔사는 에틸아세테이트/헥산(20 : 80)을 사용하여 실리카상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 얻어진 물질은 황색 고형분이고 수율은 38%였다.
녹는점 : 112 ∼ 114 ℃
IR(KBr) : 3416, 3125, 1620, 1591, 1537, 1449, 1354, 1306, 1281, 1165, 1130, 916, 693cm-1
C6H3F3N2O3원소분석 : 이론치 : C, 34.63; H, 1.45; F, 27.39; N, 13.46. 측정치; C, 34.86; H, 1.35, F, 27.16; N, 13.66
중간체 화합물(29)의 제조 : 4-아미노-6-트리플루오로메틸피리딘
파르 수소화 용기에서 니트로피리딘-N-옥사이드(28) 8.32g(0.04 mol)을 95% 에탄올 275 ml에 용해시키고, 용기 내부로 아르곤 기체를 불어넣고 활성탄상에서 10% 팔라디움 0.83g을 가한다. 파르 수소화기(Parr hydrogenator)는 수소압력 35 psi 하에서 45분동안 흔들어준다. 이때 셀라이트 패드를 통해 촉매가 여과되고, 에탄올성 여과물은 진공하에서 농축시킨 다음 오일성분은 메틸렌 클로라이드 50 ml에 용해시킨다. 이 용액중에 잔존 촉매와 탄소를 제거하기 위해 짧은 실리카겔의 패드를 통해 여과하고, 여과물은 농축하고 잔존 용매는 진공하에서 제거하면 오일성분은 서서히 결정화되어 순수한 연오렌지색 고형분 5.77g(수율 89%)이 얻어진다.
녹는점 : 56 ∼ 58℃
IR(KBr) : 3501, 3335, 3175, 1657, 1611, 1472, 1373, 1300, 1169, 1117, 993, 850cm-1
C6H5F3N2원소분석 : 이론치 : C, 44.45; H, 3.11; F, 35.16; N, 17.28. 측정치 : C, 44.56; H, 2.95; F, 35.14; N, 17.28.
HRMS C6H5F3N2이론치 : 162.0405, 측정치 : 162.0402.
중간체 화합물(30)의 제조 : 에틱-4-(6-트리플루오로메틸피리딜)크산테이트
진한 황색 30ml(0.03 mol)에 아민(29) 4.86g을 녹인 용액을 0℃까지 냉각시킨 후, 여기에 NaNO22.69g(39.0 mmol)을 물 30 ml에 녹인 수용액을 0℃까지 냉각시켜 15분에 걸쳐 적가한다. 갈색 혼합물을 교반시키면서 다시 5분동안 0℃에서 유지시킨다. 물 30 ml에 포타슘 에틸 크산테이트 8.17g(51.0 mmol)을 녹인 얼음 냉각용액을 적가하고 0 ∼ 5℃사이를 유지하면서 반응시킨다. 이 혼합물을 실온까지 따뜻하게 하고 메틸렌 클로라이드 125 ml를 가한다. 수용액층은 고체 Na2CO3로 pH 7까지 중성화시키고 유기층을 취하여 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음 농축시킨다. 얻어진 잔사는 실리카겔과 에틸아세테이트/ 헥산(2 / 98; 2.5 / 97.5 : 3 / 97)을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피하였다. 황색오일상으로 화합물(30)을 얻었고(수율 36%) 더이상의 정제 없이 사용하였다.
IR(neat) : 3061, 2988, 2901, 1738, 1584, 1555, 1406, 1323, 1252, 1184, 1146, 1038, 845, 720cm-1
HRMS C9H8F3NOS2이론치(M+1) :268.0077, 측정치(M+1) : 268.0065.
화합물(31) (화합물번호 17A)의 제조 :
3,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-옥소-5-[4-(6-트리플루오로메틸피리딜티오)]-퀴나졸린
크산테이트(30) 0.67 mg(2.5 mmol)을 MeOH 3ml에 녹인다음, 여기에 1NKOH 2.5 ml를 메탄올에 녹인 용액을 가하고 30분 내기 1시간동안 교반시킨다. 이 혼합물을 증발 건조시키고 얻어진 잔사에 무수 N,N-디메틸아세트아미드 10 ml, 퀴나졸린(6) 0.25g(10.0 mmol), 브롬화제일구리 0.1g 및 산화제일구리 0.1g을 가한다. 이 혼합물을 90℃에서 6시간동안 가열하고 용매를 증발시킨다. 얻어진 고형분을 H2S/MeOH 용액(20g/l) 50 ml로 1시간동안 처리한 다음 여과하고 증발 건조시킨다. 얻어진 고형분을 MeOH/CH2Cl2(5 / 95)를 사용하여 실리카상에서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 황색 고형분 65 mg(이론치 18.5%)을 얻었다.
녹는점 : 240 ∼ 245℃
IR(KBr) : 3440, 3190, 3057, 2950, 1675, 1630, 1595, 1321, 1140, 720cm-1
HRMS C16H12F3N3OS 이론치 : 351.0656, 측정치 : 351.0653.
화합물(32) (화합물번호 18A)의 제조 :
2-아미노-3,4-디하이드로-6-메틸-4-옥소-5-[4-(6-트리플루오로메틸피리딜티오)]-퀴나졸린
상기한 방법과 동일하게 제조하여 황갈색 고형분 얻었다. (수율 22%)
녹는점 : 247 ∼ 249℃
IR(KBr) : 3421, 2056, 1650, 1625, 1485, 1419, 1328, 1146, 815, 724cm-1
HRMS C15H11F3N4OS 이론치(M+1) : 353.0677, 측정치(M+1) : 353.0684.
[실시예 6 : 화합물번호 26A의 제조]
화합물번호 26A는 다음 반응식에 따라 제조되었다.
중간체 화합물(33)의 제조 : 6-디메틸아미노-4-니트로피리딘-N-옥사이드
테트라하이드로퓨란 75 ml에 2-브로모-4-니트로피리딘-N-옥사이드 5.0g(23 mmol)을 녹인다음 디메틸아민 1.1g(24 mmol)을 가한다. 이 혼합물을 3시간동안 교반시키고 여과하여 디메틸아민·하이드로브로마이드염을 제거한다. 여과물을 증발 건조시키고 얻어진 잔사는 메탄올/메틸렌 클로라이드(4 / 96)을 사용하여 실리카상에서 플래시 컬럼크로마토그래피를 정제시켜 오렌지색 고형분상의 목적화합물을 얻었다.(수율 83%).
녹는점 : 128 ∼ 130℃
C7H9N3O3원소분석; 이론치 : C, 45.60; H, 4.95; N, 22.94, 측정치 : C, 46.00; H, 5.00; N, 22.96.
중간체 화합물(34)의 제조 :
6-디메틸아미노-4-(4-메톡시벤질티오)-피리딘-N-옥사이드
무수 DMF 75 ml에 4-메톡시-a-톨루엔티올 1.1g(7.1 mmol)을 녹인다음 0.28g(7.0 mmol : 미네랄 오일에 60 중량% 분산시킨 것)을 가하고 1시간동안 교반시킨 후 무수 DMF 20 ml에 피리딘-N-옥사이드(33) 1.2g(6.55 mmol) 용액을 적가한 다음 2시간동안 교반하고 반응 혼합물 물 200ml에 붓는다. 수용액은 디에틸 에테르 500 ml로 추출하여 유기층을 취한다음 무후 MgSO4로 건조시킨 후 에테르를 증발시켜 목적화합물(34)를 황갈색 고형분상으로 얻었다(수율 63%)
중간체 화합물(35)의 제조 : 6-디메틸아미노-4-(4-메톡시벤질티오)-피리딘
출발물질로서 피리딘-N-옥사이드(34) 0.60g(2.07 mmol)을 사용하여 상기 화합물(25)의 제조방법과 동일한 방법으로 환원시킨다. 반응이 완료되면 혼합물을 물 200 ml에 붓고 pH를 7로 조절한다. 수용액을 에틸 아세테이트 500 ml로 추출하고 유기상은 무수 Na2So4로 건조시킨 다음 여과하고 농축시킨다.
크로마토그래피는 불필요하며 목적화합물(35)을 황색 고형분상으로 얻었다.(수율 88%)
중간체 화합물(36)의 제조 : 6-디메틸아미노-4-머캅토피리딘
피리딘(35) 0.40g(1.46 mmol)을 포름산 10 ml에 녹인 용액을 0℃까지 냉각하고 여기에 Hg(OAc)21.2g을 물 3 ml에 용해한 용액을 가한다. 얼음중탕을 제거하고 반응 혼합물을 12시간동안 교반하며 이때 pH는 암모니아 수용액을 가하고 조절한다. 형성된 회색침전물을 여과하고 과량의 물로 세척한 다음 공기 건조시킨다. 얻어진 고형분을 포화 H2S/메탄올 용액에서 처리하여 검은색 고형분(HgS)을 얻고 이를 여과한다. 얻어진 여과물은 증발 건조시켜 황색 고형분상으로 목적화합물을 얻었다(수율 89%).
화합물(37) (화합물번호 26A)의 제조 :
3,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-옥소-5-[4-(6-디메틸아미노피리딘티오)]-퀴나졸린
화합물 9(화합물번호 8A)와 같은 방법으로 중간체 화합물(6)과 (36)으로 부터 제조되었다. 잔사는 MeOH/CH2Cl2(8 / 92)를 사용한 실리카겔 상에서 플래시 컬럼크로마토그래피하여 정제하여 황갈색 고형분상으로 목적화합물을 얻었다(수율 21%).
C17H18N4OS·0.5H2O 원소분석; 이론치 : C, 60.82; H, 5.66; N, 16.69; S, 9.54 측정치 : C, 61.01; H, 5.63; N, 16.55; S, 9.42
[실시예 7 : 화합물번호 27A와 28A의 제조]
화합물번호 27A와 28A는 다음 반응식에 따라 제조되었다.
중간체 화합물(38)의 제조 :
메틸-4-[3,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-옥소-5-퀴나졸리닐)티오]-벤조에이트
이 화합물은 중간체 화합물(6)과 메틸-4-머캅토벤조에이트[P. R. Marsham et al., J. Med. Chem. 34, 2209(1991) : and E. Campaigne, et al., J. Org. Chem. 27, 2835 (1962)]로 부터 화합물 9(화합물번호 8A)를 합성하는 방법을 사용하여 제조되었다.
이 혼합물을 90℃에서 16시간동안 가열한 다음 DMA를 진공하에서 제거하고 고형잔사를 메탄올에 현탁시킨다. 이 교반된 현탄액에 H2S 가스를 약 5분동안 천천히 가한다. 암색 고형분(Cus)이 형성되고 이를 여과하여 제거한다. 이 메탄올성 여과물을 농축하고 얻어진 물질을 메탄올/메틸렌 클로라이드(5 : 95)을 사용한 실리카상에서 플래쉬 컬럼크로마토그래피하여 정제하여 목적 화합물을 황갈색 고형분상으로 얻었다(수율 : 85%).
HRMS C18H16N2O3S; 이론치 : 340.0898, 측정치 : 340.0882
화합물(39) (화합물번호 28A)의 제조 :
4-[(3,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-옥소-5-퀴나졸리닐)티오]-벤조산
메틸 에스테르(38) 0.186g(0.55 mmol)과 1N NaOH 수용액 0.5 ml로 이루어진 에탄올 용액 5 ml를 50℃에서 4시간동안 가열하면서 용액을 증발 건조시키고 얻어진 나트륨염을 물 3 ml에 용해시킨다. 이 용액을 진한 HCl로 pH 4까지 조심스럽게 산성화시킨 다음 침전된 자유산(free acid)을 여과하고 냉각수 5 ml로 세척한다. 얻어진 고형분을 데시케이터에서 CaSO4로 건조시켜 벤조산(39) (화합물번호 28A) 0.15g(수율 : 84%)을 베이지색 고형분상으로 얻었다.
HRMS C17H14N2O3S; 이론치 : 326.0742, 측정치 : 326.0725.
중간체 화합물(40)의 제조 :
디에틸-N-[4-((3,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-옥소-5-퀴나졸리닐)티오)벤조일]-L-글루타메이트
벤조산(39) 60.0 mg(18.4 mmol)과 (L)-글루탐산 디에틸 에스테르·HCl 0.144g(0.6 mmol)을 무수 DMF 5 ml에 용해시키고 0℃까지 냉각시키고 교반한 다음 디페닐포스포릴 아지드 0.15 ml(0.7 mmol)를 가하고 15분 후에 트리에틸아민 0.2 ml(1.4 mmol)를 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반시키고 용매를 진공하에서 제거한 다음 잔존 고형분을 물 5ml로 처리한다. 진한 염산으로 pH를 6까지 조심스럽게 조절하고 수용액을 CHCl3(3 × 10 ml)로 추출한다. 유기층을 첨가하여 MgSO4로 건조시킨 다음 여과하고 증발 건조시킨 후 얻어진 물질을 메탄올/메틸렌 클로라이드(10 / 90)을 사용하여 실리카상으로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물을 황갈색 고형분으로 78.0mg(수율 : 82%) 얻었다.
HRMS C26H29N3O6S; 이론치(M+1) : 512.1843, 측정치(M+1) : 512.1855.
화합물(41) (화합물번호 27A)의 제조 :
N-[4-((3,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-옥소-5-퀴나졸리닐)티오)벤조일]-L-글루탐산
디에틸 에스테르(40) 78.0 mg(0.15 mmol)을 에탄올 5 ml에 용해시키고 여기에 1N NaOH 수용액 0.5 ml를 가한다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 3시간동안 교반시키고 TLC상에 출발물질이 남지 않은 것을 확인한 다음 증발 건조시킨다. 나트륨염을 물 2 ml에 용해시키고 진한 염산으로 pH 4까지 산성화시킨다. 이 고형분을 여과하여 침전시키고 냉각수 5 ml로 세척한다. 최종 물질을 진공하에서 CaSO4로 건조시켜 탈백색 고형분상으로 50 mg(수율 : 72%) 얻었다.
HRMS C22H21N3O6S·2HCl; 이론치 : C, 50.05; H, 4.36; N, 7.96; S, 6.06, 측정치; C, 50.38; H, 4.69; N, 7.60; S, 5.77.
[실시예 8; 화합물번호 3A와 5A의 제조]
화합물번호 3A와 5A는 다음 반응식에 따라 제조되었다.
중간체 화합물(42)의 제조 :
3,4-디하이드로-2,5-디메틸-4-옥소-퀴나졸린온
퀴나졸린온(6)의 제조방법을 사용하여 6-메틸안쓰라닐산으로부터 그의 해당 벤즈옥사지논을 경유하여 제조하였으며, 그 고형분은 에탄올로 재결정하였다.
녹는점 : 258 ∼ 259 ℃
HRMS C10H10NO 원소분석; 이론치 : C, 68.95; H, 5.79; N, 16.08, 측정치; C, 69.03; H, 5.82; N, 16.03.
중간체 화합물(43)의 제조 :
2,5-디메틸-3-[2'-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-퀴나졸린-4-온
건조 DMF 70 ml에 퀴나졸린온(42) 2.175g(12.5 mmol)을 가하고 0℃까지 냉각한 다음 NaH(13.75 mmol : 오일에 60% 분산시킨 것) 0.55g을 교반하면서 조금씩 가한다. 이 녹색 혼합물을 실온까지 따뜻하게 한 다음, H2가스의 방출이 중지될 때까지 교반시킨다. 이때 용액을 0℃까지 재냉각시키고 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸클로라이드(SEM-Cl) 2.45 ml(13.75 mmol)를 적가하면 뿌연 침전물(NaCl)이 생성된다.
모든 SEM-Cl을 가한 후에 얼음중탕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반시킨다. 이 혼합물을 물 300ml에 붓고 헥산(3 × 150 ml)으로 추출한다. 유기층을 취하여 무수 MgSO4로 건조시킨 다음 여과, 농축하면 백색분말이 생성되기 시작한다. 여과하여 제거되는 고형분을 TLC 와1HNMR로 확인한 결과 출발물질(42)이었다. 여과물을 농축하고 디에틸 에테르/석유에테르(1 : 1)를 사용한 플래쉬 실리카겔 컬럼을 통해 연황색 오일상의 목적 화합물(43) 3.0g(수율 79%)을 얻었다.
IR(neat) 2980, 1675, 1600, 1572, 1460, 1380, 1287, 1248, 1075, 858, 835 cm-1.
중간체 화합물(44)의 제조:
5-브로모메틸-2-메틸-3-[2'-(트리메틸실리)에톡시메틸]-퀴나졸린-4-온
SEM 보호 퀴나졸린온(43) 2.28g(7.5 mmol)을 CCl430ml에 용해시키고 N-브로모석신이미드 1.47g(8.23 mmol)을 가한다. 이 연황색 용액이 거의 완전히 균일하게 될때까지 환류 가열한다. 이때 벤질브롬화 반응을 200W 램프로 진행시키고 반응이 시작되면 더 격렬하게 환류시키면 진한 오렌지색이 나타나게 된다. 약 15분 후에 색깔이 희미해지고 석신이미드가 침전된다. 이 반응물을 냉각시키고 여과시킨 다음 CCl425 ml로 세척한다. 얻어진 여과물을 최소량의 물(5 ml 미만)로 세척하고 분리한 다음 MgSO4로 건조하고 재여과시킨 후 농축시킨 후 농축시켜 고형잔사를 얻는다. 이 고형잔사는 디에틸 에테르/석유에테르(15/85, 20/80, 25/75, 30/70, 35/65)를 사용한 실리카상에서 플래쉬 컬럼크로마토그래피하여 정제한다.
목적화합물인 순수한 브로마이드 1.25g(수율 43%, (43)에 기초하면 54%)을 백색 고형분상으로 얻었다.
녹는점 : 78 ∼ 80℃
IR(KBr) 3085, 2980, 1675, 1608, 1382, 1340, 1293, 1248, 1075, 860, 830, 710cm-1
HRMS C16H23BrN2O2Si 원소분석; 이론치 : C, 50.12; H, 6.04; Br, 20.84; N, 7.30, 측정치; C, 50.35; H, 6.06; Br, 21.01; N, 7.32.
중간체 화합물(45)의 제조 :
5-클로로-N-[2'-메틸-3'-(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)-4'-옥소-5'-퀴나졸릴)메틸]인돌
무수 DMF 6.5 ml에 5-클로로인돌 0.417g(2.75 mmol)을 용해시키고 이 용액을 0℃까지 냉각한 다음 NaH(2.75 mmol : 오일에 60% 분산시킨 것) 0.11g을 조금씩 가하면 30분 이내에 음이온이 형성한다. 반응용액에 브로모메틸퀴나졸린(44) 0.958g(2.5 mmol)을 무수 DMF 0.5 ml에 용해시킨 것을 주사기로 주입한다. TLC(40% 에테르/석유에테르)에 의해 출발물질이 소진된 것이 확인되면 반응을 종료시킨다. 과량의 음이온을 세척하기 위해 얼음을 첨가하고 이어서 물 20 ml를 첨가한다. 디에틸 에테르(3 × 50 ml)로 추출하고 유기층을 취하여 무수 MgSO4로 건조시킨다. 그런다음 여과하고 증발시키고 디에틸 에테르/석유에테르(40 / 60)를 사용한 실리카상에서 플래쉬 컬럼크로마토그래피하여 목적물질을 흰색 결정성 고체로 0.927g(수율 : 82%)을 얻었다.
녹는점 : 98∼ 99℃
IR(KBr) 3095, 2980, 1715, 1595, 1565, 1440, 1345, 1280, 1245, 1175, 1060, 932, 834, 795, 755, 720, 612cm-1
HRMS C24H28ClN3O2Si 원소분석; 이론치 : C, 63.48; H, 6.21; Cl, 7.80; N, 9.25, 측정치; C, 63.41; H, 6.13; Cl, 7.91; N, 9.19.
화합물(46) (화합물번호 3A)의 제조 :
5-클로로-N-[(3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-5-퀴나졸릴)메틸]인돌
SEM 보호 퀴나졸린(45) 0.75g(1.65 mmol)을 THF 1.5 ml에 용해시키고, 여기에 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 0.1M THF 용액 6.0 ml를 가한다. 교반시키면서 이 혼합물을 7시간동안 50℃까지 가열하고 실온까지 냉각시킨 다음 물 20 ml를 가한다. 과량의 에틸 아세테이트 200 ml로 추출하고 유기층을 분리한 다음 무수 MgSO4로 건조시킨 후 여과, 농축하여 고형잔사를 얻는다. 이 고형잔사를 에틸 아세테이트로 재결정하여 목적화합물(46) (화합물번호 3A)을 얻었다(수율 : 46%).
녹는점 : 251 ∼ 252℃
C18H14ClN3O·0.1 에틸 아세테이트 원소분석 :
이론치 : C, 66.45; H, 4.49; Cl, 10.66; N, 12.63.
측정치 : C, 66.68; H, 4.62; Cl, 10.95; N, 12.27.
HRMS C18H14ClN3O : 이론치 : 323.0825. 측정치 : 323.0813.
중간체 화합물(47)의 제조 :
5-포르밀-2-메틸-3-[2'-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-퀴나 졸린-4-온
무수에탄올 1.5 ml에 소디움(sodium) 금속 34.5 mg(1.5 mmol)을 용해하여 제조한 소디움 에톡사이드 에탄올 용액에 2-니트로프로판 0.14 ml(1.56 mmol)을 가한다.
여기에 브로모메틸퀴나졸린 0.575g(1.5 mmol)을 가하고 교반시키면서 40℃에서 12시간동안 가열한다. 반응 혼합물 물 10ml를 가하고 디에틸 에테르(2 × 50 ml)로 추출한다. 유기층을 분리하여 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과한 다음 농축시킨다. 얻어진 잔사는 70% 에테르/석유에테르를 사용하여 플래쉬 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적화합물인 알데하이드(47) 0.346g을 백색 고형분상으로 얻었다(수율 : 73%).
중간체 화합물(48)의 제조 :
5-(a-하이드록시톨일)-2-메틸-3-[2'-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-퀴나졸린-4-온
아르곤 기류하에서 알데하이드(47) 0.72g(2.26 mmol)을 무수 THF 9.0 ml에 용해시킨다. 이 교반시킨 용액을 -78℃까지 냉각시키고 여기에 페닐마그네슘 브로마이드(0.83 ml : 디에틸 에테르에서 3.0M)를 적가한다. 이 반응 혼합물을 실온까지 따뜻하게 한다음 1시간동안 계속 교반하고, 반응을 중지시키기 위해 포화된 NHCl수용액 10 ml를 가한다. 이 혼합물을 디에틸 에테르 (3 × 50℃)로 추출하고 유기층을 분리한 다음 무수 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 농축하였다. 에테르/석유에테르(60 : 40)을 사용한 실리카상에서 플래쉬 컬럼크로마토그래피로 잔사를 정제하여 목적화합물인 벤질알콜(48) 0.621g을 무색의 오일상으로 얻었다(수율 : 74%).
IR(neat) : 3380, 3070, 3035, 2960, 2900, 1660, 1600, 1540, 1445, 1245, 1135, 1075, 915, 830, 695 cm-1
C22H28N2O3Si 원소분석; 이론치 : C, 66.63; H, 7.11; N, 7.06. 측정치 : C, 66.66; H, 6.97; N, 7.00
화합물(49) (화합물번호 5A)의 제조 :
3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-5-(a-하이드록시톨릴)-퀴나졸린
상기한 화합물(46) (화합물번호 3A)의 제법에 따라 테트라부틸암모늄 플로루오라이드 3.0 당량을 사용하여 50℃에서 4시간동안 SEM-퀴나졸린(48)의 보호기를 제거한다. 그런다음 메탄올/메틸렌 클로라이드(5 : 95)을 사용하여 실리카상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 퀴나졸린(49) (화합물번호 5A)를 백색 고형분상으로 얻었다(수율 : 38%).
[실시예 9 : 화합물번호 4A와 6A의 제조]
화합물번호 4A와 6A는 다음 반응식에 따라 제조되었다.
중간체 화합물(50)의 제조 :
5-벤조일-2-메틸-3-[2'-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-퀴나졸린-4-온
벤질알콜(48) 0.569g(1.43 mmol)을 건조 CH2Cl218 ml로 처리하고 불활성 기체하에서 교반시킨다. 여기에 활성 MnO21.43g을 가하고, 반응의 진행을 TLC(에테르/석유에테르 : 70/30)로 관찰한다. 출발물질이 소진되면 검은색 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 이 패드를 CH2Cl2100ml로 철저하게 세척한다. 이 여과물을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과시킨 다음 농축하여 순수한 목적화합물 0.48g(수율 : 85%)을 백색 고형분상으로 얻었다.
녹는점 : 124 ∼ 125℃
IR(KBr) : 3010, 2955, 2900, 1660, 1560, 1440, 1345, 1292, 1245, 1178, 1060, 920, 825, 685 cm-1
C22H26N2O3Si 원소분석; 이론치 : C, 66.97; H, 6.64; N, 7.10. 측정치 : C, 66.76; H, 6.52; N, 6.95
화합물(51) (화합물번호 4A)의 제조 :
5-벤조일-3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-퀴나졸린
보호 퀴나졸린(50) 0.255g(0.64 mmol)을 THF/2N HCl(1/1) 용액 7.0 ml에 가한다음 환류하에서 가열하여 균일하게 한다. 3시간 후 백색침전물이 생성되고 이 혼합물을 실온까지 냉각하고 냉각수 10 ml를 가한다. 격렬하게 교반하면서 과량의 포화된 NaHCO3수용액을 가한다음 얻어진 고형분을 여과하고 냉각수(2 × 10 ml)로 철저하게 세척한다. 얻어진 고형분을 활성 실리카겔 데시컨트(desiccant)에서 진공하에 건조시킨 다음 목적화합물 0.14g을 순수 백색 고형분상으로 얻었다(수율 83%).
녹는점 : 288-289℃
IR(KBr) : 3175, 3030, 2880, 1660, 1635, 1325, 1265, 880, 825, 780, 725 cm-1
C16H12N2O2원소분석 : 이론치 : C, 72.71; H, 4.57; N, 10.60
측정치 : C, 72.61; H, 4.70; N, 10.39
화합물(52) (화합물번호 6A)의 제조 :
3,4-디하이드로-5-(a-디페닐-하이드록시메틸)-2-메틸-4-옥소-퀴나졸린
아르곤 기압하에서 케톤(51) (화합물번호 4A) 79.3 mg(0.3 mmol)을 무수 THF 5.0ml에 현탁시킨다. 이 교반된 현탁액을 0℃까지 냉각시키고, 여기에 페닐리튬(싸이클로헥산 : 에테르 = 70; 30에서 2.0M) 0.375 ml를 주사기를 사용하여 서서히 반응 용기내에 적가하여 세척한다. 시약의 당량이 첨가되면 출발물질이 용해된다. 시약 추가 후 얼음 중탕을 제거하고 1시간동안 교반시킨다. 반응 용액에 얼음물(2.0 ml 미만)을 첨가하여 반응을 중지시킨 다음 CH2Cl250 ml에 붓는다. 수용액층을 CH2Cl250 ml로 2회 이상 추출하고 유기층을 취하여 무수 MgSO4로 건조시킨다. 건조제에 여과시키고 얻어진 여과물을 농축하고 CH3OH : CH2Cl2(4 : 96)을 사용하여 실리카상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 목적화합물 57 mg을 백색 고형분상으로 얻었다(수율 : 58%).
HRMS C22H18N2O2; 이론치 : 342.1368, 측정치 : 342.1366.
[생화학적 및 생물학적 평가]
티미딜레이트 신타제 효소에 대한 5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트 저해상수 결정.
로맥스(Lomax) 및 그린버그(Greenberg)의 트리튬 방출방법[M. I. S. Lomax 및 G. R. Greenberg, J. Biol. Chem. 242. 109 (1967)]을 변형하여 티미딜레이트 신타제 활성을 측정하였다.
테트라하이드로폴레이트와 포름알데히드의 반응에 의해 생성된 (6R,6S)-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트 보조인자에 대하여 저해 상수인 Ki의 기울기 및 Ki 절편을 결정하였다[W. W. Cleland, Biochim. Biophys. Acta 67 173. (1963); R. G. Kallen 및 W. P. Jencks, J. Biol. Chem. 241. 5851(1966)]. 방사성 동위원소로 표시된 2'-데옥시우리딘 5'-모노포스페이트(dUMP)의 포화상태에서 여러가지 기질의 보조인자가 존재하였다. 총 용적이 0.1 ml인 분석물질은 50 mM Tris@(pH 7.6), 10 mM DTT(dithiothrei tol), 1 mM EDTA(ethylenediaminetetraacetic acid), 25 mM MgCl2, 15 mM 포름알데히드, ± 1% DMSO(화합물의 용해도에 따라), 25 mM[5-3H] dUMP(특이 활성 2 × 108cpm / mmol), 테트라하이드로폴레이트(5 mM ∼ 300 mM 사이의 8가지 농도) 및 효소(D. coli 시료인 경우 30 ng, 친체시료인 경우 60 ng)를 함유한다.
인체시료인 분석에는 단백질을 안정화시키기 위해 1 - 5mg/ml 소혈청 알부민을 함유한다. 효소를 첨가하여 반응을 개시하고 24℃에서 5분동안 행한다음 차콜(charcoal, 0.1 ml 물당 15 mg)을 넣어 소화시켰다. 차콜에 결합되어 반응하지 않은 dUMP를 제거하기 위해 시료를 40℃에서 12 ∼ 15분동안 10,000 rpm으로 원심 분리하고 dUMP의 5위치에서 트리튬 라벨의 방출을 결정하기 위해 5 ml ecolume의 존재하에서 액체 섬광계수법에 의해 0.1 ml 상층액을 측정하였다. 저해제를 함유시키지 않고 표준곡선을 만든다음 저해제를 함유시키고 ½ ∼ 2배의 Ki 에서 세가지 다른 곡선을 결정하였다. 혼합 비경쟁 저해도에 모든 데이타를 동시에 적용시키기 위해 사용되는 비선형 회귀 분석방법인 EZ-FIT(Perrella Scientific, Springfield, PA)에 의해 실험결과를 분석하였다.
얻어진 결과는 다음 표 2에 나타낸 바와같다. 각 화합물의 첫번째 숫자는 Ki 기울기이고 두번째 숫자는 Ki 절편이다.
[암세포 성장의 저해를 결정하는 생체외 실험방법]
백혈병에 걸린 쥐세포 L 1210(ATCC CCL 219), 림프성 백혈병에 걸린 사람의 T세포 라인 CCFR-CEM(ATCC CCL 119) 및 사람의 티미딘 키나제 결핍성 대장암 세포 GC3/M TK-를 사용하여 화합물의 존재하에서 세포성장을 측정하였다[P. J 및 J. A. Houghton 박사, St. Jude Chidrens Research Hospital, Memphis, TN에 의해 제공됨]. 항생제를 함유하지 않고 열처리로 비활성화된 태아소혈청 5%(L 1210, CCRF-CEM인 경우) 또는 10%(GC3/M TK-인 경우)을 함유하는 RPMI 1640 배지에서 상기한 세포들을 배양시켰다.
50 U/ml 페니실린 및 50 ㎍/ml 스트렙토마이신이 첨가된 성장 배지상에서 96 플레이트에 생성된 1500 세포(L 1210) 또는 10,000 세포(CCRF-CEM 및 GC3/M TK-)를 함유하는 150μl의 배양액에 대하여 IC50값을 결정하였다.
세포 플레이팅 4시간 후 여러가지 농도의 각 시험화합물에 3일(L 1210) 또는 5일(CCRF-CEM 및 G일/M TK-)를 함유하는 150㎕의 배양액에 대하여 IC50값을 결정하였다.
세포 플레이팅 4시간 후 여러가지 농도의 각 시험화합물에 3일(L 1210) 또는 5일(CCRF-CEM 및 GC3/M TK-)동안 노출시키며 얼레이(Alley) 등[Cancer Res. 48. 539(1988)]에 의해 변형된 모스만(T. J. Mosmann)의 MTT-테트라졸륨 환원분석방법[J. Immunol. Meth. 65.55 (1983)]에 따라서 세포성장을 측정하였다. 불수용성 유도체를 디메틸술폭사이드(DMSO)에 용해하고 세포 배양액에서 0.5% 용매의 최종농도로 희석하였다.
이 과정에서 얻어진 결과는 하기의 표 2에 나타낸 바와같으며, 어떤 화합물은 티미딜레이트 신타제에 대해 특별한 저해효과를 나타내지 않지만 조직 배양에서 L 1210 세포에 대한 독성작용 등 다른 항암작용을 나타내는 것을 주목할 수 있다.
[표 2]
* - 분석하지 않음
본 발명은 구체적인 실시예를 참조로 하여 상세히 기술되었지만 본 발명이 속하는 기술분야에 있어서 통상의 지식을 가진자라면 본 발명의 원리와 범위내에서 여러가지 변형을 할 수 있는 것이 가능하다. 따라서 본 발명은 청구범위에 상응하는 범위내에서 변형된 모든 것을 포함한다.

Claims (70)

  1. 다음 구조식(I)로 표시되는 퀴나졸린 화합물.
    상기식에서, R1은 수소원자, 할로겐원자, 알킬, -OH, -O-알킬, -O-(아릴 또는 헤테로아릴), -S-알킬, -S-(아릴 또는 헤테로아릴), -NH2, -, -NH-알킬, -N-(아킬)2, -NHCHO, -NHOH, -NHO-알킬, -NHNH2, 치환된 -NHNH2, -NHC(=NH)NH2, -NHC(=NH)알킬, 플루오로알킬, 싸이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로싸이클기이고, R2및 R3는 각각 같거나 다른 것으로서 수소원자, 할로겐원자, 알킬, 싸이클로알킬, -OH, -O-알킬, -S-알킬, -NH2, -NH-알킬, -N-(알킬)2, -NHCHO, -NO2, -NHOH, -NHO-알킬, -NHNH2, 치환된 -NHNH2, -CN, -CO2H, -CO2-알킬, -CONH2, -CONH-알킬, -CON(알킬)2, -CSNH2, -CSNH-알킬, -CSN(알킬)2, -C(NH)NH2, -NHC(=NH)NH2, -NHC(=NH)알킬, -SO-알킬, -SO2-알킬, 플루오로알킬, -O-플루오로알킬, -S-플루오로알킬, -NHCO(알킬), -NHCO(플루오로알킬), -SO-플루오로알킬, -SO2-플루오로알킬, -SH, -SO3H, -SO2NH2, -SO2NH(알킬), -SO2N(알킬)2, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로싸이클기이고; Z는 O 또는 S이고; R4는 O, S, SO, SO2, NH, N-알킬, CH2, CH-알킬, CH-(아릴 또는 헤테로아릴), CHOH, CHO-알킬, CHO-(아릴 또는 헤테로아릴), C(아킬)2, C(아릴 또는 헤테로아릴)2, C(알킬)(아릴 또는 헤테로아릴), CHS-알킬, CHS-(아릴 또는 헤테로아릴), C(OH)(알킬), C(OH)(아릴 또는 헤테로아릴), C(OH)(싸이클로알킬), N(OH), N-싸이클로알킬, N(아릴 또는 헤테로아릴), C(싸이클로알킬)2, C(아릴 또는 헤테로아릴)(싸이클로알킬), C(알킬)(알케닐), C(알킬)(알키닐), C(알케닐)2, C(알키닐)2, C(알키닐)(아릴 또는 헤테로아릴), C(알키닐)(알케닐), C(알케닐)(아릴 또는 헤테로아릴), C(싸이클로알킬)(알케닐), C(싸이클로알킬)(알키닐), C(알킬)(아릴 또는 헤테로아릴), CH(사이클로알킬), CH(알케닐), CH(알키닐), C(알킬)(싸이클로알킬), C(알킬)(O-알킬), C(알케닐)(O-알킬), C(알키닐)(O-알킬), C(알킬)(O-싸이클로알킬), C(알케닐)(O-싸이클로알킬), C(알키닐)(O-싸이클로알킬), C(아릴 또는 헤테로아릴)(O-알킬), C(아릴 또는 헤테로아릴)(O-싸이클로알킬), C(알키닐)(S-알킬), C(알키닐)(S-싸이클로알킬), C(알케닐)(S-알킬), C(알케닐)(S-싸이클로알킬), C(알킬)(S-알킬), C(알킬)(S-싸이클로알킬), C(아릴 또는 헤테로아릴)(S-알킬), C(아릴 또는 헤테로아릴)(S-싸이클로알킬), N(NH2), N[NH(알킬)], N[N(알킬)2], N[NH(싸이클로알킬)], N[N(알킬)(싸이클로알킬)], CH(NH2), CH[NH(알킬)], CH[NH(싸이클로알킬)], CH[N(알킬)2], CH[N(알킬)(싸이클로알킬)], CH[N(싸이클로알킬)2], C(알킬)(NH2), C(알킬)[NH(알킬)], C(알킬)[N(싸이클로알킬)2], C(알킬)[NH(싸이클로알킬)], C(알킬)[N(알킬)2], C(알킬)[N(알킬)(싸이클로알킬)], C(아릴 또는 헤테로아릴)(NH2), C(아릴 또는 헤테로아릴)[NH(알킬)], C(아릴 또는 헤테로아릴)[NH(싸이클로알킬)], C(아릴 또는 헤테로아릴)[N(알킬)2], C(아릴 또는 헤테로아릴)[N(싸이클로알킬)2], 또는 C(아릴 또는 헤테로아릴)[N(알킬)(싸이클로알킬)]이고; R5는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴기이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1이 메틸기 또는 아미노기인 것을 특징으로 하는 퀴나졸린 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 R1이 메틸기인 것을 특징으로 하는 퀴나졸린 화합물.
  4. 제2항에 있어서, 상기 R1이 아미노기인 것을 특징으로 하는 퀴나졸린 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 R2가 수소원자 또는 메틸, 에틸, 하이드록시 또는 메톡시기인 것을 특징으로 하는 퀴나졸린 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 R2가 수소원자 또는 메틸기인 것을 특징으로 하는 퀴나졸린 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 R3가 수소원자인 것을 특징으로 하는 퀴나졸린 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 Z가 산소원자인 것을 특징으로 하는 퀴나졸린 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 R4가 산소원자, 황원자, 메틸렌, C=O, NH, NCH3, CH(OH) 또는 C(OH)(페닐)기인 것을 특징으로 하는 퀴나졸린 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 R4가 황원자인 것을 특징으로 하는 퀴나졸린 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 R5가 다음 치환기들중의 하나인 것을 특징으로 하는 퀴나졸린 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 R3는 수소원자이고 Z는 산소원자인 것을 특징으로 하는 퀴나졸린 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 R1이 메틸기 또는 아미노기인 것을 특징으로 하는 퀴나졸린 화합물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 R2가 수소원자 또는 메틸, 에틸, 하이드록시 또는 메톡시기인 것을 특징으로 하는 퀴나졸린 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 R2가 수소원자 또는 메틸기인 것을 특징으로 하는 퀴나졸린 화합물.
  16. 제12항에 있어서, 상기 R4가 산소원자, 황원자, 메틸렌, C=O, CH(OH) 또는 C(OH)(페닐)기인 것을 특징으로 하는 퀴나졸린 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 R4가 황원자인 것을 특징으로 하는 퀴나졸린 화합물.
  18. 제12항에 있어서, 상기 R5가 다음 치환기들중의 하나인 것을 특징으로 하는 퀴나졸린 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 R3는 수소원자이고, Z는 산소원자이며, R1은 메틸기 또는 아미노기이고, R2는 수소원자, 메틸, 에틸, 하이드록시 또는 메톡시기이고, R4는 산소원자, 황원자, 메틸렌, C=O, CH(OH) 또는 C(OH)(페닐)기이고, R5는 다음 치환기들중의 하나인 것을 특징으로 하는 퀴나졸린 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 R2는 수소원자 또는 메틸기이고, R4는 황원자인 것을 특징으로 하는 퀴나졸린 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 상기 퀴나졸린 화합물은 다음 구조로 표시된 것중 하나임을 특징으로 하는 것.
    여기서, Z는 O이고, R3는 H이고, R1, R2, R4및 R5는 다음과 같다.
  22. 제21항에 있어서, 상기 퀴나졸린 화합물은 다음 구조식으로 표시된 것중 하나임을 특징으로 하는 것.
    여기서, Z는 O이고, R3는 H이고, R1, R2, R4및 R5는 다음과 같다.
  23. 제22항에 있어서, 상기 퀴나졸린 화합물은 다음 구조식을 갖는 화합물임을 특징으로 하는 것.
  24. 제1항에 있어서, 상기 퀴나졸린 화합물은 약 10-4M 또는 그 미만의 티미딜레이트신타제 저해율을 갖는 화합물임을 특징으로 하는 것.
  25. 제24항에 있어서, 상기 퀴나졸린 화합물은 10-7M 또는 그 미만의 티미딜레이트신타제 저해율을 갖는 화합물임을 특징으로 하는 것.
  26. 다음의 단계들을 포함하는 상기 청구범위 제1항에 따른 구조식(I)로 표시되는 화합물의 제조방법.
    하기 식들중에서 Z와 R1내지 R5는 청구범위 제1항에서 정의한 바와 같다.
    (1) 다음 구조식
    (여기서, L은 이탈기이다).
    을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜서 다음 구조식
    의 이소니트로소아세트아닐리드 화합물을 제조하는 단계;
    (2) 상기 단계 (1)에서 얻어진 이소니트로소아세트아닐리드 화합물을 황산으로 처리한후, 냉각시키고 에탄올로 정제하여 다음 구조식
    의 이사틴 화합물을 제조하는 단계;
    (3) 상기 단계(2)에서 얻어진 이사틴 화합물을 염기성 과산화물수용액과 반응시켜서 다음 구조식
    의 안쓰라닐산을 제조하는 단계 :
    (4) 상기 단계(3)에서 얻어진 안쓰라닐산을 아세트산 무수물과 반응시켜서 다음 구조식
    의 아세틸안쓰라닐 화합물을 제조하는 단계;
    (5) 상기 단계 (4)에서 얻어진 아세틸안쓰라닐 화합물을 무수암모니아와 반응시킨후 NaOH와 반응시키고 나서 염산과 반응시켜서 다음 구조식
    의 퀴나졸린을 제조하는 단계; 그리고
    (6) 상기 단계 (5)에서 얻어진 퀴나졸린 화합물의 이탈기 L을 치환기 -R4-R5로 치환반응시켜서 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계.
  27. 제26항에 있어서, 상기 단계 (1)은 약 0℃ 내지 100℃의 온도에서 물, 수화클로랄, HCl, 황화나트륨 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 존재하에 시행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 단계 (2)는 약 50℃ 내지 100℃의 온도에서 진한황산 존재하에 시행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  29. 제26항에 있어서, 상기 단계 (3)은 약 0℃ 내지 80℃의 온도에서 염기성의 과산화수소수 존재하에 시행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  30. 제26항에 있어서, 상기 단계 (4)는 약 70℃ 내지 140℃의 온도에서 아세트산무수물 존재하에 시행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  31. 제26항에 있어서, 상기 단계 (5)는 약 -33℃ 내지 20℃의 온도에서 암모니아 존재하에 시행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  32. 제26항에 있어서, 상기 단계(6)은 약 70℃ 내지 약 165℃의 온도에서 염기와 촉매의 존재하에 시행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  33. 제26항에 있어서, 상기 단계(5)는 다음과 같은 다른 단계들을 거쳐서 시행됨을 특징으로 하는 제조방법.
    (5a) 상기 단계(4)에서 얻어진 아세틸안쓰라닐 화합물을 메탄올로 처리한 후 염산으로 처리하여 다음 구조식
    의 화합물을 제조하는 단계;
    (5a') 상기 단계(3)에서 얻어진 안쓰라닐산을 포스겐 또는 트리포스겐으로 처리하여 다음 구조식
    의 화합물을 제조하고, 이를 메탄올과 반응시키는 단계 :
    (5b) 상기 단계(5a) 또는 (5a')에서 얻어진 생성물을 클로로포름아미딘 하이드로클로라이드와 반응시켜서 다음 구조식
    의 퀴나졸린 화합물을 제조하는 단계.
  34. 제33항에 있어서, 상기 단계 (5a)는 약 0℃ 내지 100℃의 온도에서 메탄올 존재하에, 그리고 약 70℃ 내지 100℃의 온도에서 진한염산 존재하에 시행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  35. 제33항에 있어서, 상기 단계(5a')는 약 0℃ 내지 20℃의 온도에서 트리포스겐 존재하에, 그리고 약 0℃ 내지 20℃의 온도에서 메탄올 존재하에 시행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  36. 제33항에 있어서, 상기 단계 (5b)는 약 160℃ 내지 175℃의 온도에서 디그림과 클로로포름아미딘 하이드로클로라이드 존재하에 시행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  37. 제26항에 있어서, 상기 단계(6)은 상기 단계(5)에서 얻어진 생성물을 수소화나트륨, 브롬화제1구리 및 산화제1구리의 존재하에 4-티오피리딘 음이온과 반응시키므로써 시행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  38. 제33항에 있어서, 상기 단계(6)은 상기 단계(5b)에서 얻어진 생성물을 수소화나트륨, 브롬화제1구리 및 산화제1구리의 존재하에 4-티오피리딘 음이온과 반응시키므로써 시행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  39. 제37항에 있어서, 상기 4-티오피리딘 음이온은 4-머캅토피리딘을 무수 N.N-디메틸아세트아미드 존재하에 수소화나트륨과 반응시켜서 제조됨을 특징으로 하는 제조방법.
  40. 제38항에 있어서, 상기 4-티오피리딘 음이온은 NaH 존재하에 4-머캅토피리딘과 무수 N,N-디메틸아세트아미드를 반응시켜서 제조됨을 특징으로 하는 제조방법.
  41. 다음의 단계들을 포함하는 청구범위 제1항에 따른 구조식(I)로 표시되는 화합물의 제조방법.
    하기식들중에서, Z와 R1내지 R5는 청구범위 제1항에서 정의한 바와 같다.
    (1) 다음 구조식
    (여기서, 치환기 R9는 수소원자, -CH3, -OCH3, CF3, 또는 N(CH3)2이다)
    의 화합물을 벤질머캅탄과 반응시켜서 다음 구조식
    (여기서, 치환기 R10은 수소원자 또는 -OCH3이다)
    의 화합물을 제조하는 단계;
    (2) 상기 단계 (1)에서 얻어진 생성물을 환원시키는 단계;
    (3) 상기 단계 (2)에서 얻어진 생성물의 보호기를 제거시키는 단계; 그리고
    (4) 상기 단계 (3)에서 얻어진 생성물을 다음 구조식
    (여기서, Z와 R1내지 R3는 청구범위 제1항에서 정의한 바와 같으며, L은 이탈기이다)
    의 화합물과 반응시켜서 다음 구조식
    의 화합물을 제조하는 단계.
  42. 제41항에 있어서, 상기 단계(1)은 약 0℃ 내지 80℃의 온도에서 염기와 용매의 존재하에 시행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  43. 제41항에 있어서, 상기 단계(2)는 약 0℃ 내지 80℃의 온도에서 용매와 환원제의 존재하에 시행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  44. 제41항에 있어서, 상기 단계(3)은 약 -78℃ 내지 20℃의 온도에서 용매와 금속 또는 금속염의 존재하에 시행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  45. 제41항에 있어서, 상기 단계(4)는 약 70℃ 내지 165℃의 온도에서 수소화나트륨, N,N-디메틸아세트아미드, 브롬화제1구리 및 산화제1구리의 존재하에 시행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  46. 다음의 단계들을 포함하는 청구범위 제1항에 따른 구조식(I)로 표시되는 화합물의 제조방법.
    하기식들중에서, Z와 R1내지 R5는 청구범위 제1항에서 정의한 바와 같다.
    (1) 다음 구조식
    의 화합물을 환원시켜서 다음 구조식
    의 화합물을 제조하는 단계;
    (2) 상기 단계(1)에서 얻어진 생성물을 크산테이트 화합물과 반응시켜서 다음 구조식
    의 화합물을 제조하는 단계; 그리고
    (3) 상기 단계(2)에서 얻어진 생성물을 가수분해시키고, 이를 N,N-디메틸아세트아미드, 브롬화제1구리 및 산화제1구리의 존재하에 다음 구조식
    (여기서, Z와 R1내지 R3는 청구범위 제1항에서 정의한 바와 같으며, L은 이탈기이다)
    의 화합물과 반응시켜서 다음 구조식
    의 화합물을 제조하는 단계.
  47. 제46항에 있어서, 상기 단계 (1)은 약 20℃의 온도에서 수소기체, 용매 및 촉매량의 팔라듐 존재하에 시행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  48. 제46항에 있어서, 상기 단계 (2)는 약 -40℃ 내지 20℃의 온도에서 산 수용액 존재하에 NaNO2와 크산트산 칼륨으로 반응시켜서 시행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  49. 제46항에 있어서, 상기 단계(3)의 가수분해는 약 0℃ 내지 20℃의 온도에서 NaOH/CH3OH 존재하에 시행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  50. 제46항에 있어서, 상기 단계(3)에서의 반응과정은 약 70℃ 내지 165℃의 온도에서 염기, 용매 및 촉매의 존재하에 시행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  51. 다음의 단계들을 포함하는 청구범위 제1항에 따른 구조식(I)로 표시되는 화합물의 제조방법.
    하기 식들중에서, Z와 R1내지 R5는 청구범위 제1항에서 정의한 바와 같다.
    (1) 다음 구조식
    의 화합물을 보호기 P를 제공하는 화합물과 반응시켜서 다음 구조식
    의 화합물을 제조하는 단계;
    (2) 상기 단계(1)에서 얻어진 생성물을 변환시켜서 다음 구조식
    (여기서, L은 이탈기이다)
    의 화합물을 제조하는 단계;
    (3) 상기 단계 (2)에서 얻어진 퀴나졸린 화합물로 부터 치환반응에 의해 다음 구조식
    의 화합물을 제조하는 단계; 그리고
    (4) 상기 단계 (3)에서 얻어진 생성물의 보호기를 제거시키는 단계.
  52. 제51항에 있어서, 상기 단계(1)은 약 0℃ 내지 20℃의 온도에서 알킬 또는 아실할라이드, 염기 및 용매의 존재하에 시행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  53. 제51항에 있어서, 상기 보호기 P는 CH2OCH2CH2Si(CH3)3, CH2OCH3, CH2OC(O)-t-Bu 및 CO-t-Bu 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 제조방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 보호기 P가 CH2OCH2CH2Si(CH3)3인 것임을 특징으로 하는 제조방법.
  55. 제53항에 있어서, 상기 단계(2)는 N-브로모숙신이미드, 브롬, N-클로로숙신이미드 또는 N-요오드숙신이미드의 존재하에 시행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 단계(2)는 N-브로모숙신이미드의 존재하에 시행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  57. 제56항에 있어서, 상기 단계 (2)는 약 50℃ 내지 100℃의 온도에서 N-브로모숙신이미드, CCl4및 빛의 존재하에 시행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  58. 제51항에 있어서, 상기 단계 (3)은 약 0℃ 내지 100℃의 온도에서 친핵제, 염기 및 용매의 존재하에 시행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  59. 제51항에 있어서, 상기 단계(3)은 상기 단계 (2)에서 얻어진 생성물을 5-클로로인돌과 반응시키므로써 시행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  60. 제51항에 있어서, 상기 단계 (3)은 상기 단계 (2)에서 얻어진 생성물을 소디움 에톡사이드 및 2-니트로프로판과 반응시킨 후 페닐마그네슘과 반응시켜 다음 구조식
    의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  61. 제51항에 있어서, 상기 단계 (4)는 약 0℃ 내지 100℃의 온도에서 산 또는 염기성 플루오르화물 존재하에 시행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  62. 제51항에 있어서, 상기 보호시 제거단계 (4)는 상기 단계 (3)에서 얻어진 생성물을 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시키므로써 시행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  63. 제51항에 있어서,
    i) 상기 보호기 제거단계(4) 이전에는 상기 단계 (3)에서 얻어진 생성물을 산화시켜서 다음 구조식
    의 화합물을 제조하고;
    ii) 상기 보호기제거단계(4) 이후에는 상기 단계(4)에서 얻어진 생성물을 페닐리튬으로 반응시켜서 다음 구조식
    의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  64. 티미딜레이트 신타제 효소 저해에 유효한 상기 청구범위 제1항에 따른 화합물의 유효량이 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 혼합되어 있는 것을 포함하는 약제조성물.
  65. 제64항에 있어서, 상기 화합물은 다음 구조식을 갖는 것임을 특징으로 하는 약제조성물.
  66. 제64항에 있어서, 상기 약제조성물은 그 형태가 경구투여, 비경구투여, 국소투여, 질내투여, 비강내투여, 기관지내투여, 안내투여, 이내투여 및 직장투여 형태중에서 선택된 형태로 이루어진 것을 특징으로 하는 약제조성물.
  67. 제64항에 있어서, 상기 약제조성물은 추가로 항종양제인 다른 화합물을 적어도 하나 함유하는 것임을 특징으로 하는 약제조성물.
  68. 제67항에 있어서, 상기 다른 화합물은 유사분열억제제, 알킬화제, 티미딜레이트 신타제 저해제, 디하이드로폴레이트 환원효소 저해제, 항대사물질, 삽입항생제(intercalating antibiotics), 효소, 토포이소머라제 저해제 또는 생물학적 반응조절제 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 약제조성물.
  69. 제64항에 있어서, 상기 화합물은 약 10-4M 또는 그 미만의 티미딜레이트 신타제 저해상수 Ki를 갖는 것을 특징으로 하는 약제조성물.
  70. 제69항에 있어서, 상기 화합물은 약 10-7M 또는 그 미만의 티미딜레이트 신타제 저해상수 Ki를 갖는 것을 특징으로 하는 약제조성물.
KR1019940703402A 1992-03-31 1993-03-26 항증식 작용을 가진 퀴나졸린 화합물 KR100226114B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7/861,030 1992-03-31
US07/861,030 US5430148A (en) 1992-03-31 1992-03-31 Antiproliferative quinazolines
PCT/US1993/002636 WO1993020055A1 (en) 1992-03-31 1993-03-26 Antiproliferative quinazolines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR100226114B1 true KR100226114B1 (ko) 1999-10-15

Family

ID=25334675

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019940703402A KR100226114B1 (ko) 1992-03-31 1993-03-26 항증식 작용을 가진 퀴나졸린 화합물

Country Status (20)

Country Link
US (3) US5430148A (ko)
EP (1) EP0637300B1 (ko)
JP (1) JP3272357B2 (ko)
KR (1) KR100226114B1 (ko)
AT (1) ATE205197T1 (ko)
AU (1) AU681075B2 (ko)
CA (2) CA2474211C (ko)
DE (1) DE69330715T2 (ko)
DK (1) DK0637300T3 (ko)
ES (1) ES2162818T3 (ko)
FI (1) FI113765B (ko)
HU (1) HU222523B1 (ko)
MD (1) MD1638G2 (ko)
NO (1) NO307829B1 (ko)
NZ (1) NZ251804A (ko)
PT (1) PT637300E (ko)
RU (1) RU2135481C1 (ko)
SG (2) SG46672A1 (ko)
TJ (1) TJ272B (ko)
WO (1) WO1993020055A1 (ko)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5430148A (en) * 1992-03-31 1995-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antiproliferative quinazolines
US5756502A (en) * 1994-08-08 1998-05-26 Warner-Lambert Company Quinazolinone derivatives as cholyecystokinin (CCK) ligands
US5593999A (en) * 1995-06-07 1997-01-14 Nair; Madhavan G. Non-classical folate analogue inhibitors of glycinamide ribonucleotide formyltransferase (GARFT)
US5783577A (en) * 1995-09-15 1998-07-21 Trega Biosciences, Inc. Synthesis of quinazolinone libraries and derivatives thereof
AU2769897A (en) * 1996-05-07 1997-11-26 Basf Aktiengesellschaft Imidazoquinazolines, agents containing them and their use to combat fungi and animal pests
AR012634A1 (es) * 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
AU9016998A (en) * 1997-08-08 1999-03-01 Newbiotics, Inc. Methods and compositions for overcoming resistance to biologic and chemotherapy
US7462605B2 (en) * 1998-01-23 2008-12-09 Celmed Oncology (Usa), Inc. Phosphoramidate compounds and methods of use
CN1192102C (zh) 1998-01-23 2005-03-09 新生物生物公司 酶催化的治疗剂
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
US6184226B1 (en) * 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
US6683061B1 (en) 1999-07-22 2004-01-27 Newbiotics, Inc. Enzyme catalyzed therapeutic activation
JP2003525866A (ja) 1999-07-22 2003-09-02 ニューバイオティックス インコーポレイテッド 治療抵抗性腫瘍を処置するための方法
US6545004B1 (en) 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
US7230000B1 (en) 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US7087613B2 (en) * 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
HUP0303719A2 (hu) * 2000-10-16 2004-03-01 Neopharm, Inc. Mitoxantron hatóanyag-tartalmú liposzómás gyógyszerkészítmények és eljárás az előállításukra
US6486199B1 (en) 2001-06-21 2002-11-26 Medicines For Malaria Venture Mmv International Centre Cointrin Spiro and dispiro 1,2,4-trioxolane antimalarials
AU2002346471A1 (en) * 2001-11-20 2003-06-10 Cytokinetics, Inc. Process for the racemization of chiral quinazolinones
US7009049B2 (en) * 2002-02-15 2006-03-07 Cytokinetics, Inc. Syntheses of quinazolinones
EP1553931A4 (en) 2002-05-09 2006-08-30 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
US7166595B2 (en) * 2002-05-09 2007-01-23 Cytokinetics, Inc. Compounds, methods and compositions
AU2003265242A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-22 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
EP1556357A4 (en) * 2002-06-14 2006-09-13 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
US7371778B2 (en) * 2002-06-21 2008-05-13 Medicines For Malaria Venture Mmv Spiro and dispiro 1,2,4-trioxolane antimalarials
US6906205B2 (en) * 2002-06-21 2005-06-14 Medicines For Malaria Venture Mmv Spiro and dispiro 1,2,4-trioxolane antimalarials
US20080125441A1 (en) * 2002-06-21 2008-05-29 Medicines For Malaria Venture Mmv Spiro and dispiro 1,2,4-trioxolane antimalarials
US7211580B2 (en) * 2002-07-23 2007-05-01 Cytokinetics, Incorporated Compounds, compositions, and methods
EP1539180A4 (en) * 2002-08-21 2006-08-30 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
US7557115B2 (en) * 2002-09-30 2009-07-07 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
US7232824B2 (en) * 2003-09-30 2007-06-19 Scios, Inc. Quinazoline derivatives as medicaments
WO2005041888A2 (en) * 2003-11-03 2005-05-12 Cytokinetics, Inc. Pyrimidin-4-one compounds, compositions and methods
EP1680420A4 (en) * 2003-11-07 2008-09-24 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
EP1692112A4 (en) * 2003-12-08 2008-09-24 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND METHODS
DE602006010979D1 (de) * 2005-01-19 2010-01-21 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
US8067620B2 (en) * 2005-05-04 2011-11-29 Medicines For Malaria Venture Mmv Dispiro 1,2,4-trioxolane antimalarials
CN1303080C (zh) * 2005-07-18 2007-03-07 康辰医药发展有限公司 盐酸洛拉曲克的合成工艺
JO2985B1 (ar) 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
CN101353343B (zh) * 2007-07-27 2012-07-04 上海医药工业研究院 高纯度盐酸诺拉曲塞二水合物的制备方法
US8426430B2 (en) * 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
US20120122819A1 (en) * 2009-06-12 2012-05-17 Socpra - Sciences Et Genie S.E.C. Guanine riboswitch binding compounds and their use as antibiotics
CN102666548B (zh) 2009-12-18 2015-07-15 巴斯利尔药物股份公司 三环抗生素
WO2012171860A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Basilea Pharmaceutica Ag Tricyclic antibiotics
RU2507199C1 (ru) * 2012-09-10 2014-02-20 Владимир Иванович Петров Производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической и ноотропной активностью
RU2507198C1 (ru) * 2012-09-10 2014-02-20 Владимир Иванович Петров Производные хиназолина, обладающие ноотропной и антигипоксической активностью
RU2622638C1 (ru) * 2016-07-14 2017-06-19 Владимир Иванович Петров Производные хиназолин-4(3н)-она, обладающие нейро- и кардиопротекторной активностью
SG11202108333YA (en) 2019-02-14 2021-08-30 Som Innovation Biotech S A Triamterene or nolatrexed for use in the treatment of phenylketonuria

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA793845A (en) * 1968-09-03 Davoll John Amine compounds and production thereof
US1817982A (en) * 1931-08-11 Winfrid hentrich and max habdtmann
GB206565A (en) * 1922-08-03 1923-11-05 Walter Wood Tullis Improvements in or relating to the concentration and preparation for smelting of iron ores
GB1045180A (en) * 1963-09-20 1966-10-12 Parke Davis & Co Quinazoline derivatives
GB1212613A (en) * 1967-02-28 1970-11-18 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet 4-quinazolone derivatives and process for the preparation thereof
GB1161644A (en) * 1967-09-11 1969-08-13 Parke Davis & Co Quinazoline Compounds and process means for producing the same
US4048312A (en) * 1973-10-30 1977-09-13 Eli Lilly And Company 2,4-Diaminoquinazolines as antithrombotic agents
IT1050750B (it) * 1975-12-05 1981-03-20 Erba Carlo Spa Derivati della 3.4 di idro chinazolina
US4223143A (en) * 1978-12-11 1980-09-16 Siegfried Aktiengesellschaft Quinazoline derivatives
US4391809A (en) * 1979-10-15 1983-07-05 Warner-Lambert Company Methods for treating psoriasis
GB2065653B (en) * 1979-12-19 1983-03-09 Nat Res Dev Anti-cancer quinazoline derivatives
US4853221A (en) * 1980-11-13 1989-08-01 Warner-Lambert Company Method for treating non-small cell lung cancer, head and neck cancers and breast cancer
JPS57156467A (en) * 1981-03-20 1982-09-27 Asahi Chem Ind Co Ltd 2,4-disubstituted-6-quinazolinesulfonamide derivative
JPS6136273A (ja) * 1984-07-26 1986-02-20 Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk ２−フエニルアルキル−４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体
US4749698A (en) * 1985-07-08 1988-06-07 Rorer Pharmaceutical Corporation Antihypertensive derivatives
GB8513754D0 (en) * 1985-05-31 1985-07-03 Jones T R Anti-cancer quinazoline derivatives
GB8707053D0 (en) * 1987-03-25 1987-04-29 Ici Plc Anti-tumour agents
US4857530A (en) * 1987-11-03 1989-08-15 Warner-Lambert Company Substituted quinazolinones as anticancer agents
GB8809978D0 (en) * 1988-04-27 1988-06-02 Ici Plc Anti-tumour agents
EP0365763A1 (en) * 1988-09-30 1990-05-02 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antiproliferative cyclic compounds
GB8829296D0 (en) * 1988-12-15 1989-01-25 Ici Plc Anti-tumour compounds
NO171069C (no) * 1990-05-29 1993-01-20 Protan Biopolymer As Kovalent tverrbundne, sterkt svellende alkalimetall- og ammonium-alginatgeler, samt fremgangsmaate for fremstilling derav
IL98167A0 (en) * 1990-05-30 1992-06-21 Ici Plc Anti-tumour quinazoline derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US5430148A (en) * 1992-03-31 1995-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antiproliferative quinazolines

Also Published As

Publication number Publication date
EP0637300B1 (en) 2001-09-05
CA2474211C (en) 2006-10-03
SG46672A1 (en) 1998-02-20
SG93183A1 (en) 2002-12-17
NZ251804A (en) 1997-06-24
NO307829B1 (no) 2000-06-05
CA2132514A1 (en) 1993-10-14
FI944525A (fi) 1994-09-29
RU2135481C1 (ru) 1999-08-27
ATE205197T1 (de) 2001-09-15
WO1993020055A1 (en) 1993-10-14
TJ272B (en) 2000-10-05
AU3966493A (en) 1993-11-08
NO943629D0 (no) 1994-09-29
CA2132514C (en) 2004-10-26
JP3272357B2 (ja) 2002-04-08
DK0637300T3 (da) 2001-12-10
FI944525A0 (fi) 1994-09-29
US5430148A (en) 1995-07-04
HUT68580A (en) 1995-06-28
RU94045251A (ru) 1996-07-20
MD1638G2 (ro) 2001-09-30
AU681075B2 (en) 1997-08-21
HU9402799D0 (en) 1994-12-28
DE69330715T2 (de) 2002-02-14
EP0637300A1 (en) 1995-02-08
CA2474211A1 (en) 1993-10-14
US5707992A (en) 1998-01-13
DE69330715D1 (de) 2001-10-11
HU222523B1 (hu) 2003-08-28
PT637300E (pt) 2002-01-30
FI113765B (fi) 2004-06-15
ES2162818T3 (es) 2002-01-16
NO943629L (no) 1994-09-29
US5885996A (en) 1999-03-23
MD1638F2 (en) 2001-03-31
JPH07505395A (ja) 1995-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100226114B1 (ko) 항증식 작용을 가진 퀴나졸린 화합물
KR102075886B1 (ko) 신규한 피라졸로[3,4-d]피리미딘 화합물 또는 그 염
DE69434287T2 (de) Aryl-und heteroarylchinazolinverbindungen die das tyrosinkinase des csf-1r rezeptors hemmen
DE69531558T2 (de) Heterocyclische kondensierte pyrimidin-derivate
TWI527800B (zh) 作為聚（二磷酸腺苷酸－核醣）聚合酶（ｐａｒｐ）之抑制劑之１－（芳基甲基）喹唑啉－２，４（１ｈ，３ｈ）－二酮及其應用
KR101311757B1 (ko) 2-아미노-7,8-디히드로-6ｈ-피리도［4,3-ｄ］피리미딘-5-온
SK182792A3 (en) Quinazoline derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents contains these derivatives
JP6319747B2 (ja) 置換４−ピリドン及びそれらの好中球エラスターゼ活性阻害薬としての使用
TW200808732A (en) Chemical compounds
SK5912002A3 (en) Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
EP0318225B1 (en) 6-Aryl aminomethyl quinoline derivatives and their use as anti-tumour agents
JP2020531447A (ja) Ａｔｒキナーゼの複素環式阻害剤
DE60209721T2 (de) Oxazolo- und furopyrimidine und deren verwendung als medikamente gegen tumore
KR20150114575A (ko) 치환된 바이사이클릭 디하이드로피리미디논 및 호중구 엘라스타제 활성의 억제제로서의 이의 용도
ES2350771T3 (es) Pirrolo [1,2-d][1,2-4]triazina como inhibidores de quinasas c-jun n-terminal (jnk) y quinasas p-38.
US5574039A (en) Antiproliferative compounds having nitrogen-containing tricyclic ring systems and phenyl substituents
IE57675B1 (en) 5-pyrimidinecarboxamides and thiocarboxamides and treatment of leukemia and tumors therewith
KR920008832B1 (ko) 항세포분열성(Antiproliferative) 고리화합물
JPS60214778A (ja) Ν置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体ならびにその製造法および用途
WO1993013079A1 (en) Antifolate quinazolines
EP1467975A1 (de) Substituierte alkyluracile und ihre verwendung
KR20210132143A (ko) 신규한 pan-RAF 키나아제 저해제 및 이의 용도
EP0550589A1 (en) Substituted tricyclic compounds
WO1994003439A1 (en) Antiproliferative tricyclic compounds
HRP920518A2 (en) Antiproliferative substituted naphthalene compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20070702

Year of fee payment: 9

LAPS Lapse due to unpaid annual fee