JP6319747B2 - 置換４−ピリドン及びそれらの好中球エラスターゼ活性阻害薬としての使用 - Google Patents

置換４−ピリドン及びそれらの好中球エラスターゼ活性阻害薬としての使用 Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、置換4-ピリドン及びそれらの好中球エラスターゼ活性阻害薬としての使用、それらを含有する医薬組成物、並びに肺疾患、胃腸疾患及び尿生殖器疾患、皮膚及び眼の炎症性疾患並びに他の自己免疫及びアレルギー障害、同種移植片拒絶、及び腫瘍学的疾患の治療及び／又は予防用薬剤としてのそれらの使用方法に関する。
背景情報
下記参考文献は、2-ピリドン中心コアを有する好中球エラスターゼ阻害薬について記載している：WO04043924、WO05026123、WO05026124、WO06098683、WO06098684、WO07129962、WO10094964、WO11039528。
下記参考文献は、2-ピラジノン中心コアを有する好中球エラスターゼ阻害薬について記載している：WO07129963、WO09061271、WO09058076、WO11110852。
好中球エラスターゼの種々の阻害薬に関する概説についてはP. Sjo(Future Med. Chem.2012, 4, 651-660)を参照されたい。
発明の概要
好中球エラスターゼは、29kDaのセリンプロテアーゼである。それは骨髄前駆細胞で発現され、末梢血顆粒球の顆粒内に高濃度で貯蔵されており、それは細胞活性化によって放出される。NEの基質は下記細胞外マトリックスの主要素に属する：エラスチン、フィブロネクチン、ラミニン、コラーゲン及びプロテオグリカン。好中球エラスターゼ活性はECMの分解をもたらし、単球及び血管平滑筋細胞の遊走と走化性を増やし、凝固及び線維素溶解経路の成分(PAI-1及びTFPI)を直接生じさせる。好中球エラスターゼの活性上昇はいくつかの器官の慢性炎症性及び線維性疾患と関係がある。従って好中球エラスターゼの阻害薬は、COPD、線維症、癌その他の様々な疾患の治療に重要な役割を果たすであろう。
本発明の化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、酵素阻害アッセイで最大半量阻害濃度(IC50)によって決定されるように、好中球エラスターゼの阻害薬として有効であり、好適な阻害効力を示す。
本発明のいくつかの化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、例えばT. Stevens et al., J. Pharm. Exp. Ther. 339, 313-320 (2011)に記載されているように、血漿又は全血アッセイで最大半量有効濃度(EC50)によって決定されるように好適な阻害効力を示す。
本発明のいくつかの化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、例えばTremblay et al.(Chest 2002, 121, 582-588)又はT. Stevens et al.(J. Pharm. Exp. Ther. 2011, 339, 313-320)に記載されているように、例えばマウス、ラット又はハムスターのヒト好中球エラスターゼ誘発肺損傷モデルで最大半量有効用量(ED50)によって決定されるように好適なin vivo効力を示す。
本発明のいくつかの化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、E. Kerns & L.Di, Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008, chapter 29及びその中の参考文献に記載されているように代謝安定性についてのin vitroミクロソームアッセイで好適な代謝安定性を示す。
本発明のいくつかの化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、E. Kerns &; L.Di, Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008, chapter 29及びその中の参考文献に記載されているように代謝安定性についてのin vitro肝細胞アッセイで好適な代謝安定性を示す。
in vitro試験システムでの代謝安定性の改善は、肝臓内で代謝的変換が減少するので、in vivoクリアランス(CL)の低減につながると予想される。薬物動態方程式CL／F経口＝用量／AUC(F経口：経口バイオアベイラビリティ、AUC：曲線下面積)に基づき、in vivoクリアランスの低減は、薬物のより高い用量正規化全身曝露(AUC)をもたらすと予想される。
本発明のいくつかの化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、E. Kerns & L. Di, Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008, chapter 26及びその中の参考文献に記載されているように浸透性についてのin vitro Caco-2細胞層法で好適な浸透性を示す。経口薬物では、浸透性の改善は、腸管内でより高い割合の薬物が吸収されることにつながり、それ故に、より高い用量正規化全身曝露(AUC)をもたらすと予想される。
比較的高い用量正規化全身曝露(AUC)はいくつかの点で有利であり得る：(1)効力のために特定の全身曝露(AUC)を達成する必要がある場合、より少ない量で薬物を投与することができる。投薬量が少ないほど患者に対する薬物負荷(親薬物及びその代謝物)が低く、副作用を起こす可能性が少なく、薬物製品の製造コストが低いという利点を有する。(2)比較的高い用量正規化全身曝露(AUC)は、同用量を投与したときに薬物の効力の上昇又は作用のより長い持続時間をもたらすことができる。
本発明のいくつかの化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、好適な代謝安定性及び好適な浸透性を示す。従って、本発明のいくつかの化合物は、好適な薬物動態学的(PK)特性、特に好適な全身曝露(曲線下面積、AUC)を示すと予想される。
本発明のいくつかの化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、好適な薬物動態学的(PK)特性を示す。PK特性は、前臨床動物種、例えばマウス、ラット、イヌ、モルモット、ミニブタ、カニクイザル、アカゲザルで決定可能である。例えば下記パラメータによって化合物のPK特性を表すことができる：平均滞留時間(MRT)、排泄半減期(t1/2)、分布容積(VD)、曲線下面積(AUC)、クリアランス(CL)、経口投与後バイオアベイラビリティ(F経口)。
発明の詳細な説明
下記式1
1
（式中、
Aはフェニル又は5若しくは6員芳香族ヘテロ環（該環の1、2又は3個の要素が、N、(O-)-N+、O及びSから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）であり；
R1aは
であり；
R1a.1はC1-4-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、C1-4-ハロアルキル-、H2N-、C1-4-アルキル-NH-、C3-6-シクロアルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、(C3-6-シクロアルキル)(C1-4-アルキル)N-、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペラジニル-C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-NH-、(C1-4-アルキル-O)(C1-4-アルキル)N-であり；
R1a.2はH、NC-、O2N-、C1-4-アルキル-SO2-、アリール-SO2-、(芳香族ヘテロ環)-SO2-、C1-4-アルキル-O-(O)C-、C1-4-アルキル-(O)C-、C3-6-シクロアルキル-(O)C-、H2N-(O)C-、C1-4-アルキル-NH-(O)C-、C3-6-シクロアルキル-NH-(O)C-、(C1-4-アルキル)2N-(O)C-、(C3-6-シクロアルキル)(C1-4-アルキル)N-(O)C-、アゼチジニル-(O)C-、ピロリジニル-(O)C-、ピペリジニル-(O)C-、モルホリニル-(O)C-、ピペラジニル-(O)C-、ピペラジニル-C1-4-アルキル-(O)C-、C1-4-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、C1-4-ハロアルキル-、アリール、ヘテロアリールであり；
R1bはH、C1-4-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、C1-4-ハロアルキル-又はハロゲンであり；
或いはR1aとR1bが結合して炭素環式ヘテロ環を形成するC2-4-アルキレンであり；
R2はC1-6-アルキル又はC3-6-シクロアルキル-（該環の1個の要素が任意にOと置き換わっていてもよい）、フェニル-C1-4-アルキル-、(芳香族ヘテロ環)-C1-4-アルキル-及び5若しくは6員芳香族ヘテロ環（該環の1、2又は3個の要素が、N、O及びSから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）から成る群より選択される残基であり；前記環の1つの各要素は任意に、C1-4-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、ハロゲン、C1-4-ハロアルキル-、C1-4-アルキル-O-、C1-4-アルキル-SO2-又はNC-から選択される1又は2個の基で置換されていてもよく；
R3はH又はC1-4-アルキル-であり；
R4はフェニル、又はN、O及びSから選択される1、2又は3個の原子を含有する5若しくは6員芳香族ヘテロ環であり；各環は任意に、C1-4-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、ハロゲン又はC1-4-ハロアルキル-から成る群より互いに独立に選択される1又は2個の残基で置換されていてもよく；
R5はH、C1-4-アルキル-、C1-4-ハロアルキル-、ハロゲンであり；
R6はH又はC1-4-アルキル-であり；
R7はH又はC1-4-アルキル-であり；
或いはR6とR7が結合してC2-5-アルキレン形成しており、この形成された環の1個の要素は任意にOと置き換わっていてもよい）
の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
好ましい実施形態
上記式1中、
Aがフェニル又はピリジニル、好ましくはフェニルであり；
R1aが
であり；
R1a.1がC1-4-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、C1-4-アルキル-NH-又は(C1-4-アルキル)2N-、好ましくはC1-4-アルキル-又はC3-6-シクロアルキル-であり；
R1a.2がH、メチル、NC-、Me-SO2-であり；
R1bがH、メチル、F、好ましくはHであり；
かつR2、R3、R4、R5、R6、R7が上記意味を有する、
上記式1の化合物又はその医薬的に許容できる塩が好ましい。
上記式1中、
Aがフェニル又はピリジニル、好ましくはフェニルであり；
R1aが
であり；
R1a.1がメチル、エチル、i-プロピル、シクロプロピルであり；
R1a.2がNC-であり；
R1bがHであり；
かつR2、R3、R4、R5、R6、R7が上記意味を有する、
上記式1の化合物又はその医薬的に許容できる塩が好ましい。
上記式1中、
R3がメチルであり；
かつA、R1a、R1b、R2、R4、R5、R6、R7が上記意味を有する、
上記式1の化合物又はその医薬的に許容できる塩が好ましい。
上記式1中、
R4が下記
から成る群より選択され、
かつA、R1a、R1b、R2、R4、R5、R6、R7が上記意味を有する、
上記式1の化合物又はその医薬的に許容できる塩が好ましい。
上記式1中、
R5がHであり；
R6がHであり；
R7がHであり；
かつA、R1a、R1b、R2、R3、R4が上記意味を有する、
上記式1の化合物又はその医薬的に許容できる塩が好ましい。
上記式1中、
Aがフェニル又はピリジニルであり；
R1aが
であり；
R1a.1がC1-4-アルキル-であり；
R1a.2がNC-であり；
R1bがHであり；
R2がC1-6-アルキル又はC3-6-シクロアルキル-、フェニル-C1-4-アルキル-及び1若しくは2個の窒素原子を含有する5若しくは6員芳香族ヘテロ環から成る群より選択される残基であり、前記環はそれぞれ任意にC1-4-アルキル-、ハロゲン又はNC-で置換されていてもよく；
R3がメチルであり；
R4がフェニル、又は1若しくは2個の窒素原子を含有する5若しくは6員芳香環であり、各環は任意に、C1-4-アルキル-、ハロゲン又はC1-4-ハロアルキル-から成る群より互いに独立に選択される1又は2個の残基で置換されていてもよく；
R5がHであり；
R6がHであり；
R7がHである、
上記式1の化合物又はその医薬的に許容できる塩が好ましい。
上記式1中、
Aがフェニル又はピリジニルであり；
R1aが
であり；
R1a.1がC1-4-アルキル-であり；
R1a.2がNC-であり；
R1bがHであり；
R2がC1-6-アルキル又はC3-6-シクロアルキル-、フェニル-C1-4-アルキル-及び2個の窒素原子を含有する5員芳香環から成る群より選択される残基であり；それぞれ任意にメチル又はNC-で置換されていてもよく；
R3がメチルであり；
R4がフェニル又は1若しくは2個の窒素原子を含有する6員芳香族ヘテロ環であり；各環は任意に、C1-4-アルキル-、ハロゲン又はC1-4-ハロアルキル-から成る群より互いに独立に選択される1又は2個の残基で置換されていてもよく；
R5がHであり；
R6がHであり；
R7がHである、
上記式1の化合物又はその医薬的に許容できる塩が好ましい。
上記式1中、
Aがフェニル又はピリジニルであり；
R1aが
であり；
R1a.1がメチル、エチル、i-プロピル、n-プロピルであり；
R1a.2がNC-であり；
R1bがHであり；
R2がエチル、i-プロピル、2-ブチル、シクロブチル、1-メチルピラゾリル、又はベンジル又は4-NC-ベンジルであり；
R3がメチルであり；
R4がフェニル又はピリジニルであり、各環は任意に、メチル、エチル、プロピル、F、Br、Cl、F2HC-又はF3C-から成る群より互いに独立に選択される1又は2個の残基で置換されていてもよく；
R5がHであり；
R6がHであり；
R7がHである、
上記式1の化合物又はその医薬的に許容できる塩が好ましい。
上記式1中、
Aがフェニルであり；
R1aが
であり；
R1a.1がメチルであり；
R1a.2がNC-であり；
R1bがHであり；
R2がエチル、i-プロピル、シクロブチル、1-メチルピラゾリル、ベンジル又は4-NC-ベンジルであり；
R3がメチルであり；
R4がフェニル又はピリジニルであり、各環は任意に、F、F2HC-又はF3C-から成る群より互いに独立に選択される1又は2個の残基で置換されていてもよく；
R5がHであり；
R6がHであり；
R7がHである、
上記式1の化合物又はその医薬的に許容できる塩が好ましい。
上記式1中、
Aがフェニルであり；
R1aが
であり；
R1a.1がメチルであり；
R1a.2がNC-であり；
R1bがHであり；
R2が下記
から成る群より選択され；
R3がメチルであり；
R4が下記
から成る群より選択され；
R5がHであり；
R6がHであり；
R7がHである、
上記式1の化合物又はその医薬的に許容できる塩が好ましい。
本発明の好ましい実施形態では、R4は、式1の化合物との要素結合部R4に対してメタ位に上述の任意的置換を有する上記環の1つである。
上記化合物から、R4が下記であるものが好ましい。
上記化合物から、R4が下記であるものが好ましい。
上記化合物から、R4が下記であるものが好ましい。
上記化合物から、R4が下記であるものが好ましい。
上記化合物から、R4が下記であるものが好ましい。
本発明の別の実施形態では、上記式1中、
Aがフェニル又はピリジニル、好ましくはフェニルであり；
R1aが
であり；
R1a.1がC1-4-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、C1-4-アルキル-NH-又は(C1-4-アルキル)2N-、好ましくはC1-4-アルキル-又はC3-6-シクロアルキル-であり；
R1a.2がH、メチル、NC-、Me-SO2-であり；
R1bがH、メチル、F、好ましくはHであり；
R2がC1-6-アルキル又はC3-6-シクロアルキル-、及び1若しくは2個の窒素原子を含有する5員芳香族ヘテロ環から成る群より選択される残基であり、前記環はそれぞれ任意にC1-4-アルキル-で置換されていてもよく；
R3がH又はC1-4-アルキル-であり；
R4がフェニル、又は1若しくは2個のNを含有する6員芳香族ヘテロ環であり；それぞれ任意に、ハロゲン又はC1-4-ハロアルキル-、好ましくはF、F2HC-又はF3C-から成る群より互いに独立に選択される1又は2個の残基で置換されていてもよく；
R5がHであり；
R6がHであり；
R7がHである、
上記式1の化合物又はその医薬的に許容できる塩が好ましい。
本発明の別の実施形態では、上記式1中、
Aがフェニルであり；
R1aが
であり；
R1a.1がC1-4-アルキル-であり；
R1a.2がNC-であり；
R2がエチル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、1-メチル-ピラゾリルであり；
R3がメチルであり；
R4が、F、F2HC-又はF3C-から成る群より互いに独立に選択される1又は2個の残基で置換されているフェニルであり；
R1b、R5、R6及びR7がHである、
上記式1の化合物又はその医薬的に許容できる塩が好ましい。
下記化合物が好ましい。





# 例番号は調製／実験セクションにおける番号付けと一致する。
残基R1aはキラルであり、ユートマー(Eutomer)が好ましい。
使用用語及び定義
ここに具体的に定義しない用語には、本開示及び文脈を考慮して当業者がそれらに与えるであろう意味を与えるものとする。しかしながら、本明細書で使用する場合、反対の指定がない限り、下記用語は示した意味を有し、下記慣例を順守する
以下に定義する基(groups)、基(radicals)、又は部分(moieties)では、基に先行して炭素原子数を指定することが多く、例えば、C1-6-アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
一般的にHO、H2N、OS、O2S、NC(シアノ)、HOOC、F3C等のような単一基では、当業者は、分子への該基の付着点を基自体の自由原子価から知ることができる。2つ以上のサブ基を含む結合基では、最後に命名されたサブ基が該基の付着点であり、例えば、置換基「アリール-C1-3-アルキル-」は、C1-3-アルキル-基に結合しているアリール基を意味し、該置換基が付着されるコア又は基にC1-3-アルキル-基が結合している。
本発明の化合物を化学名の形でも式としても表している場合、いずれの矛盾があっても式が優先するものとする。サブ式ではアスタリスク、破線又は点線を用いて、定義どおりのコア分子に連結される結合を示すことができる。
例えば、用語「3-カルボキシプロピル-基」は下記置換基：
（式中、カルボキシ基は、プロピル基の第3炭素原子に付着している）を表す。用語「1-メチルプロピル-」、「2,2-ジメチルプロピル-」又は「シクロプロピルメチル」基は下記基を表す。
サブ式では下付き数字又は「#」を有するX、破線又は点線を用いて、定義どおりのコア分子に連結される結合を示すことができる。
下記用語の多くは式又は基の定義で繰り返し使用されることがあり、いずれの場合も互いに独立に、上記意味の1つを有する。
本明細書で使用する用語「置換されている」は、指定原子の通常の原子価を超えず、かつ該置換が安定化合物をもたらすという条件で、指定原子のいずれかの1個以上の水素が指示群からの選択肢と置き換わっていることを意味する。
本明細書で使用する表現「予防(prevention)」、「予防(prophylaxis)」、「予防処置(prophylactic treatment)」又は「予防処置(preventive treatment)」は同義に、かつ前述の状態が発生するリスク、特に前記状態又は対応する既往症の高いリスク、特に糖尿病又は肥満症又は別の本明細書に記載の障害等の代謝障害を発症する高いリスクを有する患者のリスクを軽減するという意味に解釈すべきである。従って、本明細書で使用する場合、「疾患の予防」という表現は、疾患の臨床的発症前の、疾患を発症するリスクのある個体の管理及びケアを意味する。予防の目的は、疾患、状態又は障害の発生と闘うことであり、症状又は合併症の発症を妨げるか又は遅延させるため及び関連疾患、状態又は障害の発生を妨げるか又は遅延させるための活性化合物の投与を含む。前記予防処置の成功は、前記状態のリスクのある患者集団において予防処置が行なわれない同等の患者集団と比べた前記状態の発生率の低下によって統計的に反映される。
「治療(treatment)」又は「治療(therapy)」という表現は、顕性、急性又は慢性形の前記状態の1以上を既に発症している患者の治療処置を意味し、特定徴候の症状を軽減するための対症療法或いは状態及びその重症度に応じて、できる限り状態を逆転若しくは一部逆転させるため又は徴候の進行を遅延させるための原因療法が含まれる。従って、本明細書では、「疾患の治療」という表現は、疾患、状態又は障害を発症している患者の管理及びケアを意味する。治療の目的は疾患、状態又は障害と闘うことである。治療は、疾患、状態又は障害を排除又は制御するためのみならず疾患、状態又は障害と関連する症状又は合併症を軽減するための活性化合物の投与を含む。
特に指定のない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲を通じて、所与の化学式又は化学名は、その互変異性体並びに全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体等…)及びラセミ体のみならず別々のエナンチオマーの異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は該異性体及びエナンチオマーが存在する場合の前述の形態のいずれもの混合物、並びに塩（その医薬的に許容できる塩を含めて）及び例えば水和物等のその溶媒和物（遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含めて）を包含するものとする。
請求項に係る環系A(例えばSA)において2つの残基R1aとR1bが「結合して炭素環式ヘテロ環を形成するC2-4-アルキレン」であるとき、下記例SBと同様の環を意味し、この場合はR1aとR1bが互いにオルト位にある。
用語ハロゲンは一般的にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「プロドラッグ」は、(i)体内で代謝プロセス後にそれを使用可能又は活性な形に変換するその作用を発揮する、薬物の不活性形、又は(ii)それ自治は活性でないが、薬理学的に活性な代謝物を生じさせる物質(すなわち、不活性な前駆体)を意味する。
用語「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」は、その薬理作用を示す前に少なくとも何らかの生体内変換を受ける、親化合物又は活性薬物質の共有結合誘導体、担体又は前駆体を意味する。該プロドラッグは、代謝によって開裂可能であるか又は他の方法で変換可能な基を有し、例えば、血液中での加水分解によって又はチオエーテル基の場合のように酸化による活性化によって、in vivoで迅速に変換されて親化合物を生成する。最も一般的なプロドラッグには、親化合物のエステル及びアミド類似体がある。プロドラッグは、化学的安定性の改善、患者の認容性及びコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティの改善、作用持続時間の延長、器官選択性の改善、製剤の改善(例えば、水溶性の増加)、及び／又は副作用(例えば、毒性)の低減という目的で調合される。一般的に、プロドラッグ自体は生物活性が弱いか又は全く生物活性を持たず、通常の条件下では安定している。プロドラッグは、例えばA Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon &; Breach, 1991, 特に第5章: &;Design and Applications of Prodrugs”；Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985；Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al.(eds.), Vol.42, Academic Press, 1985, 特に309〜396ページ；Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley &; Sons, 1995, 特にVol.1及び172〜178ページ、949〜982ページ；Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987（それぞれ参照によってそれらの内容全体をここに援用する）に記載されているもののような技術上周知の方法を利用して親化合物から容易に調製可能である。
本明細書で使用する用語「医薬的に許容できるプロドラッグ」は、堅実な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしでヒト及び下等動物の組織と接触して用いるのに適しており、合理的な利益／危険比で釣り合っており、かつそれらの意図した用途、並びに可能な場合には双性イオン形に有効である、本発明の化合物のプロドラッグを意味する。
本明細書では「医薬的に許容できる」というフレーズを用いて、堅実な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応その他の問題又は合併症なしでヒト及び動物の組織と接触して用いるのに適しており、かつ合理的な利益／危険比で釣り合っている当該化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を表す。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容できる塩」は、親化合物がその酸塩又は塩基塩を作ることによって修飾されている、開示化合物の誘導体を表す。医薬的に許容できる塩の例には、限定するものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等がある。例えば、該塩としてアンモニア、L-アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン(2,2’-イミノビス(エタノール))、ジエチルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、2-アミノエタノール、エチレンジアミン、N-エチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、リジン、水酸化マグネシウム、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジニル、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン(2,2’,2''-ニトリロトリス(エタノール))、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、2.2-ジクロロ-酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、4-アセトアミド-安息香酸、(+)-ショウノウ酸、(+)-ショウノウ-10-スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラム酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、D-グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リジン、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸(エンボン酸)、リン酸、プロピオン酸、(-)-L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸からの塩が挙げられる。アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の金属由来のカチオンとさらなる医薬的に許容できる塩を形成することができる(Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19をも参照されたい)。
本発明の医薬的に許容できる塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法によって合成可能である。一般的に、該塩は、これらの化合物の遊離酸形又は塩基形を水中或いはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル、又はその混合物のような有機希釈剤中で十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製可能である。
上述したもの以外の酸、例えば本発明の化合物を精製又は単離するのに有用な酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)も本発明の一部を構成する。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキル」（nは2〜6の整数である）は、1〜6個のC原子を有する非環式飽和分岐又は直鎖炭化水素基を表す。例えば用語C1-5-アルキルは、基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を包含する。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキレン」（nは整数2〜6である）は、1〜6個の炭素原子を含有する非環式直鎖又は分岐鎖二価アルキル基を表す。例えば用語C1-4-アルキレンは、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)-CH2-、-CH(CH2CH2CH3)-、-CH(CH(CH3))2-及び-C(CH3)(CH2CH3)-を包含する。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C2-n-アルキレン」（nは整数3〜5である）は、2〜5個の炭素原子を含有する非環式直鎖又は分岐鎖二価アルキル基を表す。例えば用語C2-5-アルキレンは、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)-CH2-、-CH(CH2CH2CH3)-、-CH(CH(CH3))2-及び-C(CH3)(CH2CH3)-を包含する。
「アルキル」、「アルキレン」又は「シクロアルキル」基(飽和又は不飽和)に用語「ハロ」が付加されると、1個以上の水素原子が、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素及び塩素の中から選択されるハロゲン原子、特に好ましくはフッ素と置き換わっている該アルキル又はシクロアルキル基を意味する。例としてH2FC-、HF2C-、F3C-が挙げられる。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C3-n-シクロアルキル」（nは4〜6の整数である）は、3〜6個のC原子を有する環式飽和非分岐炭化水素基を表す。例えば用語C3-6-シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。
本明細書で単独又は別の基と組み合わせて使用する用語「アリール」は、6個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基を表し、さらに、芳香族、飽和又は不飽和であってよい第2の5又は6員炭素環式基に縮合していてもよい。アリールとしては、限定するものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられる。
環の要素とは、この環を形成している原子を意味する。従って、フェニル環は6個の要素を含有し、全て炭素原子である。ピロール環は5個の要素を含有し、4個の要素が炭素原子であり、残りの要素が窒素原子である。
用語「芳香族ヘテロ環」は、N、(O-)N+、O又は(O)rS（r=0、1又は2）から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有し、4、5又は6個の環原子から成る不飽和単環式環系を意味する。この用語をヘテロ原子の量又は種類及び該芳香族ヘテロ環の可能なサイズのさらに詳細な定義と関連付けてある場合、詳細な定義は上記定義を限定している。
さらにこの用語は全ての可能な異性形を包含するように意図されている。従って、この用語には(特に限定されていない限り)下記典型的構造が含まれる。なお、各形態は、適切な原子価が維持される限り、共有結合を介していずれの原子にも付着し得るので、これらの構造を遊離基(radical)として描画していない。
調製
本発明の化合物及びそれらの中間体は、当業者に知られ、かつ有機合成の文献に記載されている合成方法を利用して得ることができる。好ましくは、本発明の化合物は、特に実験セクションで述べるように、さらに詳細に後述する調製方法に類似の様式で得られる。場合によっては、反応工程を行なう順序を変えてもよい。当業者には知られているが、本明細書には詳細に記載していない反応方法の変形を使用してもよい。下記スキームを検討すれば、当業者には本発明の化合物の一般的調製プロセスが明らかになるであろう。
出発物質は商業的に入手可能であるか或いは文献又は本明細書に記載されている方法により調製可能であり、或いは類似又は同様のやり方で調製し得る。出発物質又は中間体のいずれの官能基をも通常の保護基を用いて保護してよい。これらの保護基は、当業者が精通している方法を用いて反応シークエンス内の適切な段階で再び開裂可能である。
出発物質IはUS2003/87940に記載されているように調製可能である。
中間体IIは、WO10133973及びUS2003/87940に記載されているように、出発物質Iを強塩基、例えばナトリウムtert-ブトキシド又はナトリウムエトキシドの存在下、有機溶媒、例えばエタノール中でアミンR-NH2と共に加熱することによって調製可能である。反応は通常2〜72時間以内で起こる。好ましい反応温度は50℃〜150℃である。
アミドカップリング(工程B、中間体II→中間体III、中間体IV→中間体V、中間体VI→本発明の化合物)は、アミドカップリング試薬、例えばO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)又はプロパンホスホン酸無水物の存在下、かつ塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA,ヒューニッヒ塩基)又はN-メチル-モルホリンの存在下、有機溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)若しくはジメチルアセトアミド(DMA)又はその混合物中でカルボン酸中間体II、IV又はVIをアミンR’-NH2と反応させることによって達成可能である。反応は通常1〜72時間以内で起こる。好ましい反応温度は0℃〜50℃であり、室温が最も好ましい。或いは、カルボン酸中間体をUS2003/87940に記載されているように、例えばDMF中1,1’-カルボニルジイミダゾール(CDI)で最初に活性化させた後、アミンR’-NH2と反応させることができる。
臭素化(工程C、X=Br、中間体II→中間体IV、中間体II→I中間体V)は、有機溶媒、例えば酢酸、ジクロロメタン、メタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はその混合物中で中間体II又はIIIを臭素化剤、例えば臭素又はN-ブロモスクシンイミドと反応させることによって達成可能である。ヨウ素化(工程C、X=I、中間体II→中間体IV、中間体III→中間体V)は、中間体II又はIIIを有機溶媒、例えば酢酸、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はその混合物中でヨウ素化剤、例えばヨウ素、塩化ヨウ素(I-Cl)又はN-ヨードスクシンイミドと反応させることによって達成可能である。ハロゲン化反応は通常1〜72時間以内で起こる。好ましい反応温度は0℃〜50℃であり、室温が最も好ましい。
鈴木カップリング(工程D、中間体IV→中間体VI、中間体V→本発明の化合物)は、パラジウム触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)又は[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の存在下、かつ塩基、例えば、炭酸カリウム、バリウムジヒドロキシド又は炭酸セシウムの存在下、有機溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、エタノール、エチレングリコールジメチルエーテル、アセトニトリル、ジオキサン又はその混合物中、任意に水の存在下で中間体IV又はVをアリール又はヘテロアリールボロン酸R''-B(OH)2若しくは対応するボロン酸エステルと反応させることによって達成可能である。反応は通常1〜72時間以内で起こる。好ましい反応温度は50℃〜150℃である。
本発明の化合物は、下記スキームに従い、4-ヒドロキシ-6-メチル-ニコチン酸から出発して調製することもできる。上記のハロゲン化(工程C)後、上記の鈴木カップリング(工程D)に続いて上記のアミドカップリング(工程B)が中間体VIIを生じさせる。ピリドン窒素のアルキル化(工程E)は、塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は炭酸セシウムの存在下、有機溶媒N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)又はジメチルアセトアミド(DMA)中で中間体VIIをアルキル化剤、例えば臭化アルキル、ヨウ化アルキル、トシル酸アルキル、メシル酸アルキル又は硫酸ジアルキルと反応させることによって達成可能である。反応は通常1〜72時間以内で起こる。好ましい反応温度は50℃〜150℃である。
2-アルキル置換基を有する本発明の化合物用の中間体はVenkatramani et al., J. Het. Chem. 30, 723-738 (1993)に従って調製可能である。
スルフィンイミド(スルフィルイミン(sulfilimine))及びスルホンイミド(スルホキシイミン)の合成は、Reggelin et al., Synthesis, 1-64 (2000)及びBolm et al., Chem. Lett. 33, 482-487 (2004)に広範に記載されている。N-シアノ-スルホンイミド(N-シアノ-スルホキシイミン)の一般的調製プロセスを下記スキームに示す。示したように、イミノ化(imination)と酸化の順序は通常交換可能であり、同様に、この合成はスルフィドに代えてスルホキシドから出発することができる。
中間体VIIIは、Bolm et al., Org. Lett. 9, 3809-3811 (2007)に記載されているように、シアナミドと塩基、例えばカリウムtert-ブトキシド又はナトリウムtert-ブトキシドの存在下、有機溶媒、例えばメタノール、テトラヒドロフラン(THF)又はアセトニトリル中でのハロゲン化剤、例えばN-ブロモ-又はN-クロロスクシンイミド、次亜塩素酸tert-ブチル又はヨウ素との反応によって、シアナミドを用いたチオエーテル(中間体VII)の直接イミノ化(工程F、中間体VII→中間体VIII)により調製可能である。反応は通常1〜72時間以内で起こる。好ましい反応温度は0℃〜50℃であり、室温が最も好ましい。或いは、イミノ化(工程F、中間体VII→中間体VIII)は、Bolm et al., Org. Lett. 9, 2951-2954 (2007)に記載されているように、有機溶媒、例えばアセトニトリル又はテトラヒドロフラン(THF)中でフェニルヨードジアセタート[PhI(OAc)2]及びシアナミドを用いることで達成可能である。反応は通常1〜72時間以内で起こる。好ましい反応温度は0℃〜室温である。
酸化(工程G、中間体VIII→中間体IX、中間体XI→中間体XII)は、任意に塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、有機溶媒、例えばエタノール、メタノール、ジクロロメタン又はクロロホルム中で酸化剤としてペルオキシカルボン酸、例えばメタ-クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)を用いて達成可能である。反応は通常1〜72時間以内で起こる。好ましい反応温度は0℃〜室温である。或いは、他の一般的な酸化剤、例えば過酸化水素、tert-ブチルヒドロペルオキシド、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、四酸化ルテニウム、ペルオキシ一硫酸カリウム(Oxone)又はジメチルジオキシランを用いてこの変換を達成し得る。
中間体Xは、Bolm. et al., Org. Lett. 6, 1305-1307(2004)に記載されているように、有機溶媒、例えばジクロロメタン中でチオエーテル(中間体VII)をトリフルオロアセトアミド、フェニルヨードジアセタート[PhI(OAc)2]、酢酸ロジウム二量体[Rh2(OAc)4]及びMgOと反応させることによって中間体VIIのイミノ化(工程H、中間体VII→中間体X)で得ることができる。反応は通常1〜72時間以内で起こる。好ましい反応温度は0℃〜室温である。
トリフルオロアセトアミドの開裂(工程K、中間体X→中間体XI)は、Bolm. et al., Org. Lett. 6, 1305-1307(2004) に記載されているように、有機溶媒、例えばメタノール中で塩基、例えば炭酸カリウムを用いて達成可能である。反応は通常1〜72時間以内で起こる。好ましい反応温度は0℃〜50℃であり、室温が最も好ましい。
或いは、中間体XIは、他の求電子性窒素源、例えば3-(4-シアノ-フェニル)-オキサジリジン-2-カルボン酸tert-ブチル(後にBoc保護基の開裂が続く)、O-メシチルスルホニルヒドロキシルアミン(MSH)、又はヒドラゾ酸を用いる中間体VIIのイミノ化によって調製可能である。
スルフィンイミド又はスルホンイミドのシアノ化(工程K、中間体XI→中間体VIII、中間体XII→中間体IX)は、Bolm et al., Org. Lett. 9, 2951-2954(2007)に記載されているように、有機溶媒、例えばジクロロメタン中で出発物質を臭化シアン、任意的に4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)及び任意的に塩基、例えばトリエチルアミンと反応させることによって達成可能である。反応は通常1〜72時間以内で起こる。好ましい反応温度は0℃〜50℃であり、室温が最も好ましい。
スルホンイミドアミドの合成は、Johnson et al., J. Org. Chem. 44, 2055-2061(1975)、 Bolm et al., J. Org. Chem. 75, 3301-3310(2010)及びWO09156336に記載されている。スルフィンアミドからのスルホンイミドアミドの調製の一般的合成スキームを下記スキームに示す。
スルフィンアミド(出発物質XIII)は、Johnson et al., J. Org. Chem. 44, 2055-2061 (1975)に記載されているように、任意に追加塩基、例えばピリジン又は三級アミンの存在下、有機溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、エタノール又は酢酸エチル中でスルフィニルクロリドを一級又は二級アミンと反応させることによって調製可能である。反応は通常1〜72時間以内で起こる。好ましい反応温度は0℃〜室温である。
スルホンイミドイルクロリド(中間体XIV)は、Johnson et al., J. Org. Chem. 44, 2055-2061(1975)に記載されているように、有機溶媒、例えばジクロロメタン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、四塩化炭素、アセトニトリル又はテトラヒドロフラン中でスルフィンアミド(出発物質XIII)を塩素化剤、例えば塩素、N-クロロスクシンイミド(NCS)、N-クロロベンゾトリアゾール又は次亜塩素酸tert-ブチルと反応させることによって調製可能である(工程L)。反応は通常1時間未満以内で起こる。好ましい反応温度は-78℃〜室温であり、大部分は0℃〜室温が好ましい。
スルホンイミドイルフルオリド(中間体XV)は、Johnson et al., J. Org. Chem.48, 1-3(1983)及びGnamm et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 12, 3800-3806(2012)に記載されているように、任意にクラウンエーテル、例えば18-クラウン-6の存在下、有機溶媒、例えばアセトニトリル又はテトラヒドロフラン中でスルホンイミドイルクロリド(中間体XIV)をフッ化物塩、例えばフッ化カリウム、フッ化ナトリウム又はテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させることによって調製可能である(工程M)。反応は通常1〜24時間以内で起こる。好ましい反応温度は0℃〜室温であり、大部分は室温が好ましい。
スルホンイミドアミド(中間体XVI)は、Johnson et al., J. Org. Chem. 44, 2055-2061(1975)、Bolm et al., J. Org. Chem. 75, 3301-3310(2010)、及びWO09156336に記載されているように、任意に追加塩基、例えばピリジン又は三級アミンの存在下、有機溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド又はベンゼン(工程N)中でスルホンイミドイルクロリド(中間体XIV)を一級若しくは二級脂肪族又は芳香族アミンと反応させることによって調製可能である。反応は通常1〜72時間以内で起こる。好ましい反応温度は0℃〜室温である。
或いは、スルホンイミドアミド(中間体XVI)は、Gnamm et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 22, 3800-3806(2012)に記載されているように、任意に追加塩基、例えばピリジン又は三級アミン、例えば1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)の存在下、有機溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド又はベンゼン中でスルホンイミドイルフルオリド(中間体XV)を一級若しくは二級脂肪族又は芳香族アミンと反応させることによって調製可能である(工程O)。反応は通常1〜72時間以内で起こる。好ましい反応温度は0℃〜溶媒の沸点であり、大部分は室温〜110℃が好ましい。
序文：本発明の例について1H-NMRを得た。
所与のHPLCデータは下記条件下で測定される(r.t.=保持時間):
調製品1：5-ブロモ-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)-ベンジルアミド
1a：3-ジメチルアミノメチレン-6-メチル-ピラン-2,4-ジオン
トルエン(30mL)中の4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン(11.50g,91.2mmol)の溶液にN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(13.00mL,97.9mmol)を加える。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、トルエンと数回同時蒸発させる。収量：18.5g；ESI質量スペクトル：[M+H]+=182；r.t. HPLC：0.72分(Z002_007)。
1b：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
エタノール(20mL)中の3-ジメチルアミノメチレン-6-メチル-ピラン-2,4-ジオン(調製品1a,10.00g,70%純度に基づいて38.6mmol)、イソプロピルアミン(5.00mL,58.4mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(5.50g,57.2mmol)の溶液を18時間90℃で加熱する。反応混合物を減圧下で蒸発させ、水で処理し、ジクロロメタンで抽出する。水層を4N HCl水溶液で酸性にしてジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。収量：7.16g；ESI質量スペクトル：[M+H]+=196；r.t. HPLC：0.71分(Z002_006)。
1c：5-ブロモ-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
氷酢酸(10ml)中の1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(調製品1b,1.50g,90%純度に基づいて6.92mmol)の溶液に室温で臭素(0.60mL,11.7mmol)を加える。室温で3日間撹拌した後、さらに臭素(1.00mL,19.5mmol)を反応混合物に加えて室温で2時間撹拌を続ける。反応混合物を水で希釈する。ジクロロメタンを添加すると生じる沈殿物をろ別して乾燥させる。収量：2.55g；ESI質量スペクトル：[M+H]+=274(臭素同位体パターン)；r.t. HPLC：0.76分(Z002_002)。
1d：5-ブロモ-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)-ベンジルアミド
DMF(3.00mL)中の5-ブロモ-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(調製品1c,270mg,0.99mmol)、TBTU(316mg,0.99mmol)及びDIPEA(513μL,2.97mmol)の溶液を10分間室温で撹拌する。次に、DMF(1.00mL)中の(4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)フェニル)メタンアミン(調製品6,247mg,1.18mmol)の溶液を加えて反応混合物を室温で18時間撹拌する。反応混合物を分取逆相HPLC(Sunfire、水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配、60℃)で精製する。収量：70mg(理論の15%); ESI質量スペクトル：[M+H]+=465(臭素同位体パターン)；r.t. HPLC：0.86分(Z017_S04)。
調製品2：5-ブロモ-1-エチル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)-ベンジルアミド
2a：1-エチル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
調製品1bについて述べた手順に従い、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを用いて調製品2aを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=182；r.t. HPLC：0.62分(Z002_006)。
2b：5-ブロモ-1-エチル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
調製品1cについて述べた手順に従い、出発物質として調製品1bの代わりに調製品2aを用いて調製品2bを調整する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=260(臭素同位体パターン)；r.t. HPLC：0.89分(Z002_007)。
2c：5-ブロモ-1-エチル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)-ベンジルアミド
調製品1dについて述べた手順に従い、出発物質として調製品1cの代わりに調製品2bを用い、かつカップリング試薬としてTBTUの代わりにHBTUを用いて調製品2cを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=451(臭素同位体パターン)；r.t. HPLC：0.81分(Z012_S04)。
調製品3：5-ブロモ-1-シクロブチル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)-ベンジルアミド
3a：1-シクロブチル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
調製品1bについて述べた手順に従い、イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを用いて調製品3aを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=208；r.t. HPLC：0.62分(Z002_002)。
3b：5-ブロモ-1-シクロブチル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
調製品1cについて述べた手順に従い、出発物質として調製品1bの代わりに調製品3aを用いて調製品3bを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=286 (臭素同位体パターン)；r.t. HPLC：0.82分(Z002_002)。
3c：5-ブロモ-1-シクロブチル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)-ベンジルアミド
調製品1dについて述べた手順に従い、出発物質として調製品1cの代わりに調製品3bを用い、かつカップリング試薬としてTBTUの代わりにHBTUを用いて調製品3cを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=477(臭素同位体パターン)；r.t. HPLC：0.90分(Z018_S04)。
調製品4：5-ブロモ-6-メチル-1-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)-ベンジルアミド
4a：6-メチル-1-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
調製品1bについて述べた手順に従い、イソプロピルアミンの代わりに1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミンを用いて調製品4aを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=234；r.t. HPLC：0.63分(Z018_S04)。
4b：6-メチル-1-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)-ベンジルアミド
調製品1dについて述べた手順に従い、出発物質として調製品1cの代わりに調製品4aを用い、かつカップリング試薬としてTBTUの代わりにHBTUを用いて調製品4bを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=425；r.t. HPLC：0.79分(Z018_S04)。
4c：5-ブロモ-6-メチル-1-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)-ベンジルアミド
ジクロロメタン(2mL)中の6-メチル-1-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)-ベンジルアミド(調製品4b,150mg,0.118mmol)の溶液にN-ブロモスクシンイミド(21mg,0.35mmol)と5滴の氷酢酸を加える。室温で18時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、分取逆相HPLC(Xbridge、水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配、60℃)で精製する。収量：40mg(理論の23%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=503(臭素同位体パターン)；r.t. HPLC：0.82分(Z012_S04)。
調製品5：1-(4-シアノ-ベンジル)-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
5a：1-(4-シアノ-ベンジル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
調製品1bについて述べた手順に従い、イソプロピルアミンの代わりに4-シアノベンジルアミンを用いて調製品5aを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=269；r.t. HPLC：0.86分(Z002_005)。
5b：5-ブロモ-1-(4-シアノ-ベンジル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
調製品1cについて述べた手順に従い、出発物質として調製品1bの代わりに調製品5aを用いて調製品5bを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=347 (臭素同位体パターン)；r.t. HPLC：1.07分(Z002_005)。
5c：1-(4-シアノ-ベンジル)-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
ジオキサン(20.0mL)中の5-ブロモ-1-(4-シアノ-ベンジル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(調製品5b,2.55g,7.34mmol)、3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(1.65g,8.69mmol)、1,1’-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(340mg,0.47mmol)及びCs2CO3(4.20g,12.9mmol)の混合物を72時間80℃で加熱する。反応混合物をシリカ上でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、分取逆相HPLC(第1精製：Sunfire、水,0.1%TFA中メタノールの勾配；第2精製：Xbridge、水,0.1%NH4OH中メタノールの勾配、60℃)で精製する。収量：514mg(理論の17%); ESI質量スペクトル：[M+H]+=413；r.t. HPLC：1.37分(Z002_005)。
調製品6：(4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)フェニル)メタンアミン
6a：2-(4-(メチルチオ)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオン
酢酸(40mL,42g,700mmol)中の4-(メチルチオ)ベンジルアミン(2.00mL,2.20g,14.38mmol)と無水フタル酸(2.39g,15.79mmol)の混合物を加熱して3時間還流させる。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水とジクロロメタンに分配する。相を分け、水相をジクロロメタンで2回抽出する。混ぜ合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(勾配：シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1→7:3)で精製する。収量：3.60g(理論の88%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=284；r.t. HPLC：0.75分(X001_004)。
6b：2-(4-(N-シアノ-S-メチルスルフィンイミドイル)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオン
メタノール(30mL)中の2-(4-(メチルチオ)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオン(調製品6a,3.60g,12.71mmol)、シアナミド(694mg,16.5mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(1.71g,15.25mmol)の溶液をN-ブロモスクシンイミド(3.39g,19.06mmol)で処理する。混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮する。Na2S2O3飽和水溶液を加えて混合物をジクロロメタンで2回抽出する。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(勾配：シクロヘキサン/酢酸エチル1:1→酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール4:1)で精製する。収量：2.43g(理論の59%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=324；r.t. HPLC：0.52分(X001_004)。
6c：2-(4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオン
エタノール(130mL)中の2-(4-(N-シアノ-S-メチルスルフィンイミドイル)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオン(調製品6b,5.75g,17.78mmol)と炭酸カリウム(7.37g,53.34mmol)の溶液を0℃で冷却し、メタ-クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA,5.98g,26.67mmol)で処理する。反応混合物を室温に戻して一晩撹拌した後、さらにmCPBA(2.39g,10.66mmol)を加え、混合物を4時間撹拌する。Na2S2O3飽和水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで2回抽出する。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(勾配：シクロヘキサン/酢酸エチル1:1→酢酸エチル)で精製する。収量：2.47g(理論の41%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=334；r.t. HPLC：1.02分(V003_003)。
6d：(4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)フェニル)メタンアミン
アセトニトリル(8mL)、テトラヒドロフラン(4mL)及びエタノール(4mL)の混合物中の2-(4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオン(調製品6c,684mg,2.02mmol)と1,2-ジアミノエタン(243μL,219mg,3.64mmol)の溶液を60℃で5時間加熱する。全ての揮発物を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに懸濁させる。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。収量：326mg(理論の77%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=210；r.t. HPLC：0.223分(V001_007)。
例1：5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)-ベンジルアミド
アセトニトリル(2.00mL)中の調製品1(70mg,0.15mmol)、3-(ジフルオロメチル)フェニルボロン酸(36mg,0.21mmol)及び1,1’-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(11mg,0.015mmol)の溶液にK2CO3水溶液(2M,0.155mL,0.31mmol)を加える。75℃で18時間撹拌した後、反応混合物をろ過し、ろ液を分取逆相HPLC(XBridge、水,0.1%NH4OH中メタノールの勾配、60℃)で精製する。収量：32mg(理論の42%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=513；r.t. HPLC：0.90分(Z003_001)。
例1A及び例1B：例1のエナンチオマー
63mgのラセミ例1をキラルHPLC(Daicel IB、250mm×20mm、超臨界CO2中15%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃)で分離する。
早期溶出エナンチオマー(例1A)：r.t.キラルHPLC=5.10分(Daicel Chiralcel(登録商標)OZ-H 4.6mm×250mm、5μm、4ml/分、10分、超臨界CO2中40%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、100バール背圧)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=513；収量：23mg
後期溶出エナンチオマー(例1B)：r.t.キラルHPLC=7.80分(Daicel Chiralcel(登録商標)OZ-H 4.6mm×250mm、5μm、4ml/分、10分、超臨界CO2中40% MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、100バール背圧)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=513；収量：20mg
例2：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)-ベンジルアミド
例1について述べた手順に従い、3-(ジフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を用いて例2を調製する。
ESI質量スペクトル：[M+H]+=531；r.t. HPLC：0.99分(Z003_001)。
例2A及び例2B：例2のエナンチオマー
100mgのラセミ例2をキラルHPLC(Daicel OZ-H、250mm×20mm、超臨界CO2中40%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃)で分離する。
早期溶出エナンチオマー(例2A)：r.t.キラルHPLC=3.62分(Daicel Chiralcel(登録商標)OZ-H 4.6mm×250mm、5μm、4ml/分、10分、超臨界CO2中40%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、100バール背圧)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=531；収量：41mg
後期溶出エナンチオマー(例2B)：r.t.キラルHPLC=5.23分(Daicel Chiralcel(登録商標)OZ-H 4.6mm×250mm、5μm、4ml/分、10分、超臨界CO2中40%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、100バール背圧)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=531；収量：43mg。
例3：1-イソプロピル-2-メチル-4-オキソ-2'-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-[3,4']-ビピリジニル-5-カルボン酸4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)-ベンジルアミド
例1について述べた手順に従い、3-(ジフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-ボロン酸を用いて例3を調製する。
ESI質量スペクトル：[M+H]+=532；r.t. HPLC：0.86分(Z003_001)。
例3A及び例3B：例3のエナンチオマー
50mgのラセミ例3をキラルHPLC(Daicel IB、250mm×20mm、超臨界CO2中15%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃)で分離する。
早期溶出エナンチオマー(例3A)：r.t.キラルHPLC=2.81分(Daicel Chiralcel(登録商標)OZ-H 4.6mm×250mm、5μm、4ml/分、10分、超臨界CO2中40%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、100バール背圧)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=532；収量：23mg。
後期溶出エナンチオマー(例3B)：r.t.キラルHPLC=4.25分(Daicel Chiralcel(登録商標)OZ-H 4.6mm×250mm、5μm、4ml/分、10分、超臨界CO2中40%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、100バール背圧)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=532；収量：20mg。
例4：1-エチル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)-ベンジルアミド
例1について述べた手順に従い、3-(ジフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-ボロン酸を用い、かつ出発物質として調製品1の代わりに調製品2を用いて例4を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=517；r.t. HPLC：0.85分(Z011_S03)。
例4A及び例4B：例4のエナンチオマー
30mgのラセミ例4をキラルHPLC(Daicel OZH、250mm×20mm、超臨界CO2中40%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃)で分離する。
早期溶出エナンチオマー(例4A)：r.t.キラルHPLC=5.08分(Daicel Chiralpak(登録商標)IB、4.6mm×250mm、5μm、4ml/分、10分、超臨界CO2中20%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、150バール背圧)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=517；収量：11mg。
後期溶出エナンチオマー(例4B)：r.t.キラルHPLC=5.47分(Daicel Chiralpak(登録商標)IB、4.6mm×250mm、5μm、4ml/分、10分、超臨界CO2中20%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、150バール背圧)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=517；収量：9mg。
例5：5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-1-エチル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)-ベンジルアミド
例1について述べた手順に従い、出発物質として調製品1の代わりに調製品2を用いて例5を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=499；r.t. HPLC：0.79分(Z011_S03)。
例6：5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-1-シクロブチル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)-ベンジルアミド
例1について述べた手順に従い、出発物質として調製品1の代わりに調製品3を用いて例6を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=525；r.t. HPLC：0.84分(Z011_S03)。
例7：5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-1-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)-ベンジルアミド
例1について述べた手順に従い、出発物質として調製品1の代わりに調製品4を用いて例7を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=551；r.t. HPLC：0.96分(Z018_S04)。
例8：6-メチル-1-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)-ベンジルアミド
例1について述べた手順に従い、3-(ジフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を用い、かつ出発物質として調製品1の代わりに調製品4を用いて例8を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=569；r.t. HPLC：1.00分(Z018_S04)。
例9：1-(4-シアノ-ベンジル)-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)-ベンジルアミド
調製品1dについて述べた手順に従い、出発物質として調製品1cの代わりに調製品5を用いて例9を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=604；r.t. HPLC：0.63分(X012_S01)。
例9A及び例9B：例9のエナンチオマー
58mgのラセミ例9をキラルHPLC(Daicel ASH、250mm×20mm、超臨界CO2中20%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃)で分離する。
早期溶出エナンチオマー(例9A)：r.t.キラルHPLC=5.76分(Daicel Chiralpak(登録商標)ASH、250mm×4.6mm、5μm、4ml/分、10分、超臨界CO2中20%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、150バール背圧)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=604；収量：8mg
後期溶出エナンチオマー(例9B)：r.t.キラルHPLC=6.86分(Daicel Chiralpak(登録商標)ASH、250mm×4.6mm、5μm、4ml/分、10分、超臨界CO2中20%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、150バール背圧)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=604；収量：7mg
調製品1bについて述べたように、イソプロピルアミンの代わりに適切なアミンを用いて下記中間体を調製する。




調製品1cについて述べたように、出発物質として適切な脱ブロモ中間体を用いて下記ブロモ中間体を調製する。



調製品8.20：5-ブロモ-6-メチル-1-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸メチルエステル
8.20a：6-メチル-1-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸メチルエステル
メタノール(5mL)中の調製品4a(1.8g,90%純度,6.95mmol)の溶液に緩徐に塩化チオニル(1.64g,13.8mmol)を0℃で加える。反応混合物を70℃で1.5時間撹拌し、減圧下で濃縮し、逆相HPLC(Gilson：Sunfire、30℃、水+0.1%ギ酸中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：199mg(理論の12%)。ESI質量スペクトル：[M+H]+=248；r.t. HPLC：0.56分(Z018_S04)。
8.20b：5-ブロモ-6-メチル-1-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸メチルエステル
調製品4cについて述べたように、出発物質として調製品4bの代わりに調製品8.20aを用いて表題化合物を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=326(臭素パターン)；r.t. HPLC：0.69分(Z012_S04)。
例2について述べたように、出発物質として調製品1の代わりに適切なブロモ中間体を用いて下記中間体を調製する。


例1について述べたように、出発物質として調製品1の代わりに適切なブロモ中間体を用いて下記中間体を調製する。

例1について述べたように、調製品1の代わりに調製品1cを用い、かつ鈴木反応で適切なボロン酸又はエステルを用いて下記中間体を調製する。
例3について述べたように、出発物質として調製品1の代わりに適切なブロモ中間体を用いて下記中間体を調製する。
調製品1dについて述べたように、調製品1cの代わりに適切な出発物質酸を用い、かつラセミ調製品6の代わりにエナンチオマー的に純粋な調製品12Bを用いて下記中間体を調製する。構造中のアスタリスクは、その化合物がエナンチオマー調製品12Bから調製されることを示す。


調製品11A及び調製品11B：調製品6cのエナンチオマー
ラセミ調製品6c(2.0g)をキラルHPLC(Daicel Chiralcel OZ-H、250mm×30mm、超臨界CO2中32%MeOH)で分離する。
早期溶出エナンチオマー(調製品11A)：r.t.キラルHPLC=10.19分(Daicel Chiralpak(登録商標)IA 4.6mm×250mm×5μm、1ml/分、20分、70%ヘキサン+15%イソプロパノール+15%ジクロロメタン+0.1%TFA、20℃)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=334；収量：600mg。
後期溶出エナンチオマー(調製品11B)：r.t.キラルHPLC=10.70分(Daicel Chiralpak(登録商標)IA 4.6mm×250mm×5μm、1ml/分、20分、70%ヘキサン+15%イソプロパノール+15%ジクロロメタン+0.1%TFA、20℃)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=334；収量：700mg。
調製品12A：調製品6dの早期溶出エナンチオマー
調製品6dについて述べた手順に従い、ラセミ2-(4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオンの代わりに調製品11Aを用いてラセミ調製品6dの早期溶出エナンチオマーを調製する。
r.t.キラルHPLC=2.92分(Daicel Chiralpak(登録商標)IC 4.6mm×250mm、5μm、4ml/分、10分、超臨界CO2中30%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、100バール背圧)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=210。
調製品12B：調製品6dの後期溶出エナンチオマー
調製品6dについて述べた手順に従い、ラセミ2-(4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオンの代わりに調製品11Bを用いてラセミ調製品6dの後期溶出エナンチオマーを調製する。
r.t.キラルHPLC=3.59分(Daicel Chiralpak(登録商標)IC 4.6mm×250mm、5μm、4ml/分、10分、超臨界CO2中30%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、100バール背圧)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=210。
調製品13：(4-(N-シアノ-S-エチルスルホンイミドイル)フェニル)メタンアミン
13a：2-(4-(N-シアノ-S-エチルスルフィンイミドイル)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオン
無水フタル酸(4.42g,30mmol)を酢酸中の4-(エチルチオ)ベンジルアミン(5.00g,30mmol)の溶液に加える。混合物を加熱して5時間還流させ、室温で冷却する。水を加えて沈殿物をろ過し、乾燥させる。
残渣をメタノール(50mL)に溶かし、混合物をカリウムtert-ブトキシド(2.26g,20mmol)及びシアナミド(920mg,22mmol)で処理する。N-ブロモスクシンイミド(4.49g,25mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、Na2S2O3飽和水溶液で処理する。混合物をジクロロメタンで4回抽出し、混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 95:5)で精製する。収量：3.0g(理論の30%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=338；
r.t. HPLC：3.14分(LCMS-FA-8)。
13b：2-(4-(N-シアノ-S-エチルスルホンイミドイル)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオン
調製品6cに類似して、2-(4-(N-シアノ-S-メチルスルフィンイミドイル)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオンの代わりに2-(4-(N-シアノ-S-エチルスルフィンイミドイル)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオン(調製品13a)を用いて表題化合物を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=354；r.t. HPLC：3.33分(LCMS-FA-8)。
13c：(4-(N-シアノ-S-エチルスルホンイミドイル)フェニル)メタンアミン
調製品6dに類似して、2-(4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオンの代わりに2-(4-(N-シアノ-S-エチルスルホンイミドイル)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオン(調製品13b)を用いて表題化合物を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=224；r.t. HPLC：0.52 分(Z011_S03)。
調製品14：(4-(N-シアノ-S-イソプロピルスルホンイミドイル)フェニル)メタンアミン
14a：2-(4-(N-シアノ-S-イソプロピルスルフィンイミドイル)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオン
調製品13aに類似して、4-(エチルチオ)-ベンジルアミンの代わりに4-(イソプロピルチオ)ベンジルアミンを用いて表題化合物を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=352；
r.t. HPLC：0.50分(X012_S01)。
14b：2-(4-(N-シアノ-S-イソプロピルスルホンイミドイル)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオン
調製品6cに類似して、2-(4-(N-シアノ-S-メチルスルフィンイミドイル)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオンの代わりに2-(4-(N-シアノ-S-イソプロピルスルフィンイミドイル)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオン(調製品14a)を用いて表題化合物を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=368；r.t. HPLC：3.42分(LCMS-FA-8)。
14c：(4-(N-シアノ-S-イソプロピルスルホンイミドイル)フェニル)メタンアミン
調製品6dに類似して、2-(4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオンの代わりに2-(4-(N-シアノ-S-イソプロピルスルホンイミドイル)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオン(調製品14b)を用いて表題化合物を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=238；r.t. HPLC：0.59分(Z011_S03)。
調製品15：3-フルオロ-4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)ベンジルアミン
15a：2-(3-フルオロ-4-メチルスルファニル-ベンジル)-イソインドール-1,3-ジオン
メタノール(300mL)中の3-フルオロ-4-メチルスルファニル-ベンゾニトリル(6.00g,34.1mmol)、ラネーニッケル(100mg)及び濃アンモニア水(30mL)の混合物を水素(3.4バール)で室温にて3時間処理する。混合物をシリカゲルのパッドでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。
残渣をトルエン(250mL)に溶かし、無水フタル酸(4.0g,26.3mmol)及びトリエチルアミン(0.98g,9.50mmol)で処理し、混合物を加熱して一晩還流させる。全ての揮発物を除去し、残渣をエタノールから再結晶させる。収量：4.8g(理論の46%)。ESI質量スペクトル：[M+H]+=302；r.t. HPLC：0.67分(X012_S01)。
15b：2-(3-フルオロ-4-(N-シアノ-S-メチルスルフィンイミドイル)-ベンジル)-イソインドール-1,3-ジオン
シアナミド(350mg,8.20mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(860mg,7.60mmol)をメタノール(50mL)中の2-(3-フルオロ-4-メチルスルファニル-ベンジル)-イソインドール-1,3-ジオン(調製品15a,2.00g,6.31mmol)の溶液に加える。N-ブロモスクシンイミド(1.70g,9.50mmol)を加えて混合物を室温で一晩撹拌する。全ての揮発物を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン(20mL)で処理する。混合物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をさらに精製せずにそのまま次工程で使用する。収量：1.61g(理論の60%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=342；r.t. HPLC：0.76分(5-95AB)。
15c：2-(3-フルオロ-4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)-ベンジル)-イソインドール-1,3-ジオン
2-(3-フルオロ-4-(N-シアノ-S-メチルスルフィンイミドイル)-ベンジル)-イソインドール-1,3-ジオン(調製品15b,1.60g,4.22mmol)及び酢酸(0.25g,4.22mmol)を水(8mL)とアセトニトリル(9.6ml)の混合物中の過マンガン酸カリウム(670mg,4.22mmol)の溶液に加える。混合物を一晩撹拌し、Na2S2O3飽和水溶液を加える。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させる。残渣をさらに精製せずにそのまま次工程で使用する。収量：1.34g(理論の80%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=358；r.t. HPLC：0.73分(5-95AB)。
15d：3-フルオロ-4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)ベンジルアミン
ヒドラジン(水中85%,2.0g,53mmol)をジクロロメタンとメタノール(140mL)の1:1混合物中の2-(3-フルオロ-4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)-ベンジル)-イソインドール-1,3-ジオン(調製品15c,3.5g,8.8mmol)の溶液に加える。混合物を一晩撹拌し、減圧下で濃縮する。残渣を分取逆相HPLC(Luna C18(2)、水,0.01M NH3中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：1.2g(理論の58%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=228；r.t. HPLC：0.26分(X011_S03)。
調製品16：(5-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)ピリジン-2-イル)メタンアミン
16a：5-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)メチルアミン
THF中の5-メチルスルファニル-ピリジン-2-カルボニトリル(WO05026124に記載の調製品,4.28g,28.5mmol)の溶液をドライアイス/エタノール浴内-78℃で冷却する。水素化アルミニウムリチウム(THF中2.4M,12mL,28.8mmol)を滴加する。10分後、水(1mL)とTHF(3mL)を加える。5分後、水酸化ナトリウム水溶液(4M,1mL)と水(3mL)を加える。10分後に混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水、メタノール及び酢酸の混合物に溶かし、分取逆相HPLC(Sunfire、水,0.1%ギ酸中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：1.36g(理論の31%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=155；r.t. HPLC：0.44分(Z018_S04)。
16b：2-(5-メチルスルファニル-ピリジン-2-イルメチル)-イソインドール-1,3-ジオン
調製品6aに類似して、4-(メチルチオ)-ベンジルアミンの代わりに(5-メチルスルファニル-ピリジン-2-イル)-メチルアミン(調製品16a)を用いて表題化合物を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=285；r.t. HPLC：0.51分(X012_S01)。
16c：2-(5-(N-シアノ-S-メチルスルフィンイミドイル)ピリジン-2-イル)-イソインドール-1,3-ジオン
調製品6bに類似して、2-(4-(メチルチオ)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオンの代わりに2-(5-メチルスルファニル-ピリジン-2-イルメチル)-イソインドール-1,3-ジオン(調製品16b)を用いて表題化合物を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=325；r.t. HPLC：0.63分(Z018_S04)。
16d：2-(5-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)ピリジン-2-イル)-イソインドール-1,3-ジオン
調製品6cに類似して、2-(4-(N-シアノ-S-メチルスルフィンイミドイル)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオンの代わりに2-(5-(N-シアノ-S-メチルスルフィンイミドイル)ピリジン-2-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(調製品16c)を用いて表題化合物を調製する。
ESI質量スペクトル：[M+H]+=341；r.t. HPLC：0.88分(Z018_S04)。
16e：(5-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)ピリジン-2-イル)メタンアミン
調製品6dに類似して、2-(4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオンの代わりに2-(5-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)ピリジン-2-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(調製品16d)を用いて表題化合物を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=211；r.t. HPLC：0.23分(Z011_S03)。
調製品17：(4-(S-メチル-N-(メチルスルホニル))フェニル)メタンアミン
17a：2-(4-(N-トリフルオロアセチル-S-メチルスルホンイミドイル)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオン
ジクロロメタン(20mL)中の2-(4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオン(調製品6c,2.00g,6.00mmol)の溶液を0℃で冷却し、トリフルオロ酢酸無水物(2.48mL,3.72g,17.7mmol)を加える。混合物を室温に戻し、2時間撹拌し、水中に注ぐ。水層をジクロロメタンで3回抽出し、混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ジクロロメタン 9:1)で精製する。収量：2.10g(理論の86%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=411, r.t. HPLC：4.50分(LCMS-FA-2)。
17b：2-(4-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオン
炭酸カリウム(3.37g,24.4mmol)をメタノール(20mL)中の2-(4-(N-トリフルオロアセチル-S-メチルスルホンイミドイル)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオン(調製品17a,2.00g,4.88mmol)の溶液に加える。混合物を室温で16時間撹拌してろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン 7:3)で精製する。収量：0.90g(理論の58%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=315, r.t. HPLC：1.08分(V003_003)。
17c：2-(4-(S-メチル-N-(メチルスルホニル)スルホンイミドイル)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオン
ジクロロメタン(20mL)中の2-(4-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオン(調製品17b,2.50g,7.95mmol)とトリエチルアミン(2.2mL,16mmol)の溶液を0℃で冷却し、メタンスルホニルクロリド(620μL,8.0mmol)で処理する。混合物をこの温度で1.5時間撹拌してから水で洗浄する。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をメタノールと水の混合物に懸濁させる。沈殿物をろ過し、水で洗浄して乾燥させる。収量：273mg(理論の8%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=393, r.t. HPLC：0.44分(X012_S01)。
17d：(4-(S-メチル-N-(メチルスルホニル))フェニル)メタンアミン
アセトニトリル、テトラヒドロフラン及びエタノールの2:1:1混合物(3mL)中の2-(4-(S-メチル-N-(メチルスルホニル)スルホンイミドイル)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオン(調製品17c,270mg,0.69mmol)と1,2-ジアミノエタン(83μL,74mg,1.24mmol)の溶液を60℃で4時間加熱する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに懸濁させる。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。収量：178mg(理論の99%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=263, r.t. HPLC：0.17分(X012_S01)。
調製品18：2-フルオロ-4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)ベンジルアミン
18a：2-フルオロ-4-メチルスルファニル-ベンジルアミン
メタノール(3.0L)中の2-フルオロ-4-メチルスルファニル-ベンゾニトリル(8.0g,45.5mmol)、ラネーニッケル(20.0g)及び濃アンモニア水(300mL)の混合物を水素(3.4バール)で室温にて処理し、一晩撹拌する。混合物をシリカゲルのパッドでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。収量：6.3g(理論の81%)；ESI質量スペクトル：[M+H-NH3]+=155；r.t. HPLC：1.38分(0-30AB)。
18b：(2-フルオロ-4-メチルスルファニル-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
トリエチルアミン(3.40g,33.3mmol)と二炭酸ジ-tert-ブチル(7.4g,33.3mmol)をジクロロメタン(100mL)中の2-フルオロ-4-メチルスルファニル-ベンジルアミン(調製品18a,4.0g,22.2mmol)の溶液に加える。30分後、水を加えて混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。収量：5.0g(理論の79%)；ESI質量スペクトル：[M+Na]+=294；r.t. HPLC：0.86分(5-95AB)。
18c：(2-フルオロ-4-(N-シアノ-S-メチルスルフィンイミドイル)-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
調製品15bについて述べた手順に従い、出発物質として(2-フルオロ-4-メチルスルファニル-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(調製品18b)を用いて表題化合物を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=312；r.t. HPLC：0.68分(5-95AB)。
18d：(2-フルオロ-4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
調製品15cについて述べた手順に従い、出発物質として(2-フルオロ-4-(N-シアノ-S-メチルスルフィンイミドイル)-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(調製品18c)を用いて表題化合物を調製する。
ESI質量スペクトル：[M+H]+=312；r.t. HPLC：0.68分(5-95AB)。
18e：2-フルオロ-4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)ベンジルアミン
ジクロロメタン(20mL)中の(2-フルオロ-4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(調製品18c,2.20g,6.38mmol)の溶液を0℃で冷却し、酢酸エチル中の塩化水素溶液(4M,16mL,64mmol)で処理する。2時間後に全ての揮発物を減圧下で除去し、残渣を分取逆相HPLC(Gemini、水,0.04%NH3中アセトニトリルの勾配)で精製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=228；r.t. HPLC：2.16分(0-30AB)。
調製品19：2-メチル-4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)ベンジルアミン
調製品15について述べた手順に従い、出発物質として3-フルオロ-4-メチルスルファニル-ベンゾニトリルの代わりに2-メチル-4-メチルスルファニル-ベンゾニトリルを用いて表題化合物を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=224；r.t. HPLC：2.18分(0-30AB)。
調製品1dについて述べたように、調製品1cの代わりに適切な出発物質酸を用い、かつ調製品6の代わりに適切な出発物質アミンを用いて下記例を調製する。構造中のアスタリスクは、該化合物がエナンチオマー調製品12Bから調製されることを示す(Prep.=調製品)。












例2について述べたように、調製品1の代わりに適切なブロモ出発物質を用いて下記例を調製する(Prep.=調製品)。



ラセミ例1のエナンチオマー例1A及び例1Bへの分離について述べたように、いくつかのラセミ例を下表に示すHPLC条件を利用して分取キラルHPLCでそれぞれのエナンチオマーに分離する。
例60：5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-(N,N,N'-トリメチルスルファムイミドイル-ベンジルアミド
60a：チオ酢酸4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-フェニルエステル
ジクロロメタン(150mL)中の2-ベンジル-イソインドール-1,3-ジオン(WO07093452に記載どおりに調製,22.0g,92.7mmol)の溶液を氷浴内で0℃にて冷却する。クロロスルホン酸(12.3mL,185mmol)を滴加して混合物を室温に戻す。1.5時間後に混合物を0℃で冷却し、塩化チオニル(10.1mL,139mmol)を加える。混合物を加熱して3.5時間還流させ、クロロスルホン酸(3.1mL,46mmol)と塩化チオニル(2.0mL,28mmol)を加える。混合物を室温で一晩撹拌し、氷水中に注ぐ。水相をジクロロメタンで2回抽出し、混ぜ合わせた有機相を減圧下で濃縮する。
残渣をトルエン(250mL)に溶かして混合物を0℃で冷却する。トルエン(250mL)中のトリフェニルホスフィン(70.9g,270mmol)の溶液を滴加し、混合物を室温で温める。2.5時間後、水を加えて相を分ける。
有機層を減圧下で濃縮し、残渣をDMF(200mL)に溶かす。無水酢酸(29mL)を加えて混合物を室温で2時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、シリカフラッシュクロマトグラフィー(勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン/酢酸エチル 8:2)で精製する。収量：14g(理論の15%)。ESI質量スペクトル：[M+H]+=312；r.t. HPLC：1.36分(V001_007)。
60b：4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-ベンゼンスルフィン酸メチルアミド
ジクロロメタン(50mL)中の無水酢酸(4.34mL,45.9mmol)の溶液をジクロロメタン(500mL)中のチオ酢酸4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-フェニルエステル(調製品60a,13.0g,41.8mmol)の予冷溶液に-20℃で滴加する。ジクロロメタン(50mL)中の塩化スルフリル(7.4mL,91.9mmol)の溶液をこの温度で加えて混合物を1時間撹拌する。混合物を室温に戻し、減圧下で全ての揮発物を除去する。
残渣をジクロロメタン(400mL)に溶かし、溶液を氷浴内で0℃にて冷却する。メチルアミン(テトラヒドロフラン中2M,84mL,168mmmol)を0℃で滴加して混合物を2時間撹拌してから室温に戻す。塩化ナトリウム飽和溶液を加えて混合物をジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。収量：3.44g(理論の23%)。
ESI質量スペクトル：[M+H]+=315；r.t. HPLC：0.89分(X012_S01)。
60c：4-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-N,N,N'-トリメチル-ベンゼン-スルホンイミドアミド
アセトニトリル中の4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-ベンゼンスルフィン酸メチルアミド(調製品60b,250mg,0.795mmol)の混合物を氷浴内で0℃にて冷却し、次亜塩素酸tert-ブチル(100μL,0.88mmol)で処理する。15分後、ジメチルアミン(テトラヒドロフラン中2M,600μL,1.2mmol)を加えて混合物を室温に戻す。水を加えて混合物をジクロロメタンで2回抽出する。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(勾配：シクロヘキサン/酢酸エチル 7:3→酢酸エチル)で精製する。収量：284mg(理論の99%)。ESI質量スペクトル：[M+H]+=358；r.t. HPLC：0.43分(X012_S01)。
60d：4-(アミノメチル)-N,N,N'-トリメチルベンゼンスルホンイミドアミド
アセトニトリル、テトラヒドロフラン及びエタノールの2:1:1混合物(8mL)中の4-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-N,N,N'-トリメチル-ベンゼン-スルホンイミドアミド(調製品60c,280mg,0.78mmol)の溶液を1,2-ジアミノエタン(116μL,1.74mmol)で処理する。混合物を60℃で5時間加熱し、別の分の1,2-ジアミノエタン(26μL,0.39mmol)を加える。1.5時間後に減圧下で全ての揮発物を除去する。残渣をジクロロメタンで処理し、混合物をろ過する。ろ液を減圧下で濃縮する。収量：172mg(理論の97%)。ESI質量スペクトル：[M+H]+=228；r.t. HPLC：0.66分(V011_S01)。
例60：5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-(N,N,N'-トリメチルスルファムイミドイル)-ベンジルアミド
DMF(5mL)中の1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(調製品9.2,186mg,0.55mmol)の溶液をDIPEA(300μL,1.72mmol)で処理し、室温で10分間撹拌する。HBTU(312mg,0.82mmol)を加えて混合物を20分間撹拌する。DMF(0.5mL)中の4-(アミノメチル)-N,N,N'-トリメチルベンゼンスルホンイミドアミド(調製品60d,156mg,0.69mmol)の溶液を加えて混合物を2時間撹拌する。水を加えて混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を分取逆相HPLC(Xbridge、水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：41mg(理論の11%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=549；r.t. HPLC：1.17分(Z001_005)。
例61：5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-(N,N,N'-トリメチルスルファムイミドイル)-ベンジルアミド
例60について述べたように、調製品9.2の代わりに調製品9.12を用いて例61を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=531；r.t. HPLC：0.86分(Z011_S03)。
例62：5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)-1-オキシ-ピリジン-2-イル)メチルアミド(例16のピリジンN-オキシド)
メタ-クロロペルオキシ安息香酸(77%,8.0mg,36μmol)をジクロロメタン(0.5mL)中の5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)ピリジン-2-イル)メチルアミド(例16,17.0mg,32μmol)の溶液に加えて混合物を室温で2時間撹拌する。混合物を加熱して還流させ、2時間撹拌する。混合物を室温で冷却し、一晩撹拌する。第2分のm-CPBA(77%,4.3mg,19μmol)を加え、混合物を加熱して2.5時間還流させる。第3分のm-CPBA(77%,4.3mg,19μmol)を加えて混合物を室温で一晩撹拌する。チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液を加えて混合物をジクロロメタンで2回抽出する。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を分取逆相HPLC(Xbridge、水,0.1%NH3中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：3.3mg(理論の19%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=548；r.t. HPLC：0.54分(X011_S03)。
例63：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-(S-シクロプロピル-N-シアノスルホンイミドイル)-ベンジルアミド
63a：4-シクロプロピルスルファニル-ベンズアミド
塩化チオニル(340μL,4.7mmol)をジクロロメタン(1.9mL)中の4-シクロプロピルスルファニル-安息香酸(WO07003960に記載どおりに調製,190mg,0.98mmol)の溶液に加え、混合物を加熱して30分間還流させる。減圧下で全ての揮発物を除去し、残渣をクロロホルム(1.9mL)に溶かす。濃アンモニア水(28%,770μL,9.8mmol)を加えて混合物を室温で1時間撹拌する。水を加えて相を分ける。有機層を減圧下で濃縮する。収量：137mg(理論の72%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=194；r.t. HPLC：0.45分(X011_S03)。
64b：4-シクロプロピルスルファニル-ベンジルアミン
THF中の4-シクロプロピルスルファニル-ベンズアミド(調製品63a,137mg,0.71mmol)の溶液を、0℃で予冷した水素化アルミニウムリチウム(THF中1M,2.1mL,2.1mmol)に加える。混合物を0℃で1時間撹拌してから加熱して1時間還流させる。混合物を室温に冷まして1.5時間撹拌する。水を加えて混合物をジクロロメタンで2回抽出する。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。収量：75mg(理論の60%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=180；r.t. HPLC：0.51分(X011_S03)。
63c：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-シクロプロピルスルファニル-ベンジルアミド
例60について述べた手順に従い、4-(アミノメチル)-N,N,N'-トリメチルベンゼンスルホンイミドアミドの代わりに4-シクロプロピルスルファニル-ベンジルアミン(調製品63b)を用い、かつHBTUをTBTUに置き換えて表題化合物を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=501；r.t. HPLC：0.77分(X012_S01)。
63d：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-(S-シクロプロピル-N-シアノスルフィンイミドイル)-ベンジルアミド
メタノール(1mL)中の1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-シクロプロピルスルファニル-ベンジルアミド(調製品63c,75mg,0.15mmol)、シアナミド(8mg,0.19mmol)、N-ブロモスクシンイミド(40mg,0.22mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(20mg,0.18mmol)の混合物を室温で1時間撹拌する。チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液を加えて混合物をジクロロメタンで2回抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を分取逆相HPLC(Xbridge、水,0.1%NH3中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：7mg(理論の8%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=541；r.t. HPLC：0.64分(X012_S02)。
例63：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-(S-シクロプロピル-N-シアノスルホンイミドイル)-ベンジルアミド
エタノール中の1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-(S-シクロプロピル-N-シアノスルフィンイミドイル)-ベンジルアミド(調製品63d,40mg,74μmol)、メタ-クロロペルオキシ安息香酸(77%,25mg,0.11mmol)及び炭酸カリウム(31mg,0.22mmol)の混合物を室温で1時間撹拌する。別の分のメタ-クロロペルオキシ安息香酸(77%,5mg,0.02mmol)を加えて1.5時間撹拌を続ける。チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液を加えて混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を分取逆相HPLC(Xbridge、水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：13mg(理論の31%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=557；r.t. HPLC：0.65分(X011_S03)。
例64：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-(N-(シアノメチル)-S-メチルスルホンイミドイル)-ベンジルアミド
64a：2-(4-(N-シアノメチル-S-メチルスルホンイミドイル)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオン
2-(4-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオン(調製品17b,500mg,1.59mmol)と1,2-ジメトキシエタン(2mL)の混合物を1,2-ジメトキシエタン(3mL)中の水素化カリウム(30%,260mg,1.95mmol)の混合物に加える。混合物を室温で15分間撹拌し、テトラエチルアンモニウムブロミド(10mg,0.05mmol)及びブロモアセトニトリル(220μL,3.16mmol)で処理する。混合物を110℃で一晩加熱し、室温に冷ます。水を加えて混合物をジクロロメタンで2回抽出する。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(勾配：シクロヘキサン/酢酸エチル 1:0→0:1)で精製する。収量：155mg(理論の27%)。ESI質量スペクトル：[M+H]+=354；r.t. HPLC：0.47分(X011_S03)。
64b：4-(N-シアノメチル-S-メチルスルホンイミドイル)ベンジルアミン
調製品60dに類似して、出発物質として2-(4-(N-シアノ-メチル-S-メチルスルホンイミドイル)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオン(調製品64a)を用いて表題化合物を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=224；r.t. HPLC：0.22分(X011_S03)。
例64：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-(N-(シアノメチル)-S-メチルスルホンイミドイル)-ベンジルアミド
例60について述べた手順に従い、4-(アミノメチル)-N,N,N'-トリメチルベンゼンスルホンイミドアミドの代わりに4-(N-シアノメチル-S-メチルスルホンイミドイル)ベンジルアミン(調製品64b)を用い、かつHBTUをTBTUに置き換えて表題化合物を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=545；r.t. HPLC：0.59分(X012_S01)。
例65：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[1-(4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)-フェニル)-エチル]-アミド
65a：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[1-(4-メチルスルファニル-フェニル)-エチル]-アミド
例60について述べた手順に従い、4-(アミノメチル)-N,N,N'-トリメチルベンゼンスルホンイミドアミドの代わりに1-(4-メチルスルファニル-フェニル)-エチルアミンを用い、かつHBTUをTBTUに置き換えて表題化合物を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=489；
r.t. HPLC：0.76分(X011_S03)。
例65：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[1-(4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)-フェニル)-エチル]-アミド
メタノール(0.5mL)中の1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[1-(4-メチルスルファニル-フェニル)-エチル]-アミド(調製品65a,50mg,0.10mmol)、シアナミド(6mg,0.14mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(14mg,0.13mmol)の混合物をN-ブロモスクシンイミド(27mg,0.15mmol)で処理し、室温で15分間撹拌する。Na2S2O3飽和水溶液を加えて混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をエタノール(0.5mL)に溶かす。
炭酸カリウム(16mg,120μmol)とメタ-クロロペルオキシ安息香酸(77%,13mg,60μmol)を加えて混合物を室温で1.5時間撹拌する。別の分の炭酸カリウム(10mg,70μmol)とメタ-クロロペルオキシ安息香酸(77%,13mg,60μmol)を加えて1時間撹拌を続ける。Na2S2O3飽和水溶液を加えて混合物をジクロロメタンで2回抽出する。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(勾配：シクロヘキサン/酢酸エチル 8:2→酢酸エチル)で精製する。収量：5mg(理論の25%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=545；r.t. HPLC：0.72分(Y001_U01)。
例66：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸3-メチル-4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)-ベンジルアミド
66a：3-メチル-4-メチルスルファニル-ベンゾニトリル
ナトリウムメタンチオラート(1.60g,22.8mmol)をDMF中の4-フルオロ-3-メチル-ベンゾニトリル(2.50g,18.5mmol)の溶液に加え、混合物を80℃で15分間加熱する。全ての揮発物を蒸発させ、残渣を水で処理する。混合物を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮する。収量：3.0g(理論の99%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=164；r.t. HPLC：0.61分(X011_S03)。
66b：3-メチル-4-メチルスルファニル-ベンジルアミン
水素化アルミニウムリチウムの溶液(THF中1.0M,18.4mL,18.4mmol)を氷浴内で冷却し、温度を5℃未満に維持しながらTHF(10mL)中の3-メチル-4-メチルスルファニル-ベンゾニトリル(調製品66a,1.0g,6.1mmol)の溶液で緩徐に処理する。混合物を室温に戻して一晩撹拌する。混合物を再び0℃で冷却し、水(2mL)と水酸化ナトリウム水溶液(4M,2mL)を加える。混合物をろ過し、ろ液をジクロロメタンで2回抽出する。混ぜ合わせた有機層を減圧下で濃縮する。収量：923mg(理論の90%)；ESI質量スペクトル：[M+H-NH3]+=151；r.t. HPLC：0.61分(X011_S03)。
66c：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸3-メチル-4-メチルスルファニル-ベンジルアミド
例60について述べた手順に従い、出発物質として3-メチル-4-メチルスルファニル-ベンジルアミン(調製品66b)を用い、かつHBTUをTBTUに置き換えて表題化合物を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=489；r.t. HPLC：0.77分(X011_S03)。
66d：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸3-メチル-4-(N-シアノ-S-メチルスルフィンイミドイル)-ベンジルアミド
N-ブロモスクシンイミド(63mg,0.35mmol)をメタノール(1.1mL)中の1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸3-メチル-4-メチルスルファニル-ベンジルアミド(調製品66c,115mg,0.24mmol)、シアナミド(14mg,0.33mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(32mg,0.29mmol)の混合物に加える。20分後、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液を加えて混合物をジクロロメタンで2回抽出する。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をさらに精製せずにそのまま次工程で使用する。収量：99mg(理論の80%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=529；r.t. HPLC：0.58分(X012_S01)。
例66：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸3-メチル-4-(N-シアノ-S-メチルスルホンイミドイル)-ベンジルアミド
アセトニトリル(0.2mL)中の1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸3-メチル-4-(N-シアノ-S-メチルスルフィンイミドイル)-ベンジルアミド(調製品66d,25mg,47μmol)と酢酸(3μL,50μmol)の溶液をアセトニトリル(0.15mL)と水(0.15mL)中の過マンガン酸カリウム(8mg,50μmol)の溶液に加える。3時間後に別の分の過マンガン酸カリウム(8mg,50μmol)を加えて混合物を加熱して還流させる。2時間後にチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液を加えて混合物をジクロロメタンで2回抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を分取逆相HPLC(Xbridge、水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：2mg(理論の8%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=545；r.t. HPLC：0.61分(X012_S01)。
例67：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-(N,S-ジメチルスルホンイミドイル)-ベンジルアミド
67a：2-(4-(N,S-ジメチルスルホンイミドイル)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオン
酢酸(2mL)中の2-(4-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオン(調製品17b,200mg,63.6mmol)とパラホルムアルデヒド(115mg,1.27mmol)の混合物をマイクロ波内で100℃にて4時間加熱する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(勾配：ジクロロメタン→ジクロロメタン/メタノール 95:5)で精製する。収量：189mg(理論の90%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=329；r.t. HPLC：0.45分(X011_S03)。
67b：4-(N,S-ジメチルスルホンイミドイル)ベンジルアミン
アセトニトリル、テトラヒドロフラン及びエタノールの2:1:1混合物(2mL)中の2-(4-(N,S-ジメチルスルホンイミドイル)ベンジル)イソインドリン-1,3-ジオン(189mg,0.58mmol)と1,2-ジアミノエタン(132μL,3.44mmol)の混合物を加熱して1時間還流させる。減圧下で全ての揮発物を除去し、残渣をジクロロメタンで処理する。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。収量：114mg(理論の85%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=199；r.t. HPLC：0.22分(X011_S03)。
例67：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-(N,S-ジメチルスルホンイミドイル)-ベンジルアミド
例60について述べた手順に従い、4-(アミノメチル)-N,N,N'-トリメチルベンゼンスルホンイミドアミドの代わりに4-(N,S-ジメチルスルホンイミドイル)ベンジルアミン(調製品67b)を用い、かつHBTUをTBTUに置き換えて表題化合物を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=520；r.t. HPLC：0.58分(X011_S03)。
実施例
本発明の他の特徴及び利点は、本発明の原理を例として示す以下のさらに詳細な実施例から明らかになるであろう。
ヒト好中球エラスターゼアッセイ
材料：Calbiochem(Cat.No.：324681)からヒト好中球エラスターゼを購入し、Bachem(Cat.No.：I-1270)からエラスターゼ基質MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMCを購入した。他の全ての材料は、商業的に入手可能な最高グレードのものだった。
下記緩衝液を使用した：化合物緩衝液：100mM Tris、500mM NaCl、pH7.5に調整；アッセイ緩衝液：100mM Tris、500mM NaCl、pH7.5に調整、0.01%BSAを含有する。
アッセイ条件：試験化合物をDMSO、引き続き化合物緩衝液で予希釈した(最終5%DMSO)。これらの化合物希釈物5μLを黒色384ウェルOptiPlate(Perkin Elmer、Cat No.：6007270)内で10μlの好中球エラスターゼ(アッセイ緩衝液中9ng/ml)と混合し、室温で15分間インキュベートした。引き続きアッセイ緩衝液中の基質溶液10μLを加え(250μMの最終濃度)、プレートを室温で60分間インキュベートした。酵素の不活化後、380nmの励起波長と460nmの発光波長で蛍光強度を測定した。
各プレートは、高値コントロール(DMSO+酵素+基質)を有するウェル及び低値コントロール(DMSO+不活化酵素+基質)を有するウェルを含む。シグモイド濃度反応曲線と可変勾配を用いてIC50値を推定した。低値の平均を0%とみなし、高値の平均を100%とみなした。好中球エラスターゼアッセイにおける選択化合物のIC50値は以下のとおりだった。


併用
一般式Iの化合物は、それら単独で使用するか又は本発明の式Iの他の活性物質と併用してよい。一般式Iの化合物は任意に他の薬理学的に活性な物質と併用してもよい。これらには、β2-アドレナリン受容体作動薬(短時間及び長時間作用性)、抗コリン薬(短時間及び長時間作用性)、抗炎症性ステロイド(経口及び局所コルチコステロイド)、クロモグリケート、メチルキサンチン、解離型グルココルチコイド模倣薬(glucocorticoidmimetics)、PDE3阻害薬、PDE4阻害薬、PDE7阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR阻害薬、ドーパミン作動薬、PAF拮抗薬、リポキシンA4誘導体、FPRL1修飾薬、LTB4受容体(BLT1、BLT2)拮抗薬、ヒスタミンH1受容体拮抗薬、ヒスタミンH4受容体拮抗薬、二重ヒスタミンH1/H3受容体拮抗薬、PI3キナーゼ阻害薬、非受容体型チロシンキナーゼ、例えばLYN、LCK、SYK、ZAP-70、FYN、BTK又はITKの阻害薬、MAPキナーゼ、例えばp38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3又はSAPの阻害薬、NF-κBシグナル伝達経路の阻害薬、例えばIKK2キナーゼ阻害薬、iNOS阻害薬、MRP4阻害薬、ロイコトリエン生合成阻害薬、例えば5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害薬、cPLA2阻害薬、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ阻害薬又はFLAP阻害薬、MMP9阻害薬、MMP12阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、カテプシンC(又はDPPI/ジペプチジル-アミノペプチダーゼI)阻害薬、CRTH2拮抗薬、DP1受容体修飾薬、トロンボキサン受容体拮抗薬、CCR3拮抗薬、CCR4拮抗薬、CCR1拮抗薬、CCR5拮抗薬、CCR6拮抗薬、CCR7拮抗薬、CCR8拮抗薬、CCR9拮抗薬、CCR30拮抗薬、CXCR3拮抗薬、CXCR4拮抗薬、CXCR2拮抗薬、CXCR1拮抗薬、CXCR5拮抗薬、CXCR6拮抗薬、CX3CR3拮抗薬、ニューロキニン(NK1、NK2)拮抗薬、スフィンゴシン1-リン酸受容体修飾薬、スフィンゴシン1-リン酸リアーゼ阻害薬、アデノシン受容体修飾薬、例えばA2a作動薬、プリン作動性受容体の修飾薬、例えばP2X7阻害薬、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)活性化薬、ブラジキニン(BK1、BK2)拮抗薬、TACE阻害薬、PPARγ修飾薬、Rhoキナーゼ阻害薬、インターロイキン1β変換酵素(ICE)阻害薬、Toll様受容体(TLR)修飾薬、HMG-CoAレダクターゼ阻害薬、VLA-4拮抗薬、ICAM-1阻害薬、SHIP作動薬、GABAa受容体拮抗薬、ENaC阻害薬、プロスタシン阻害薬、メラノコルチン受容体(MC1R、MC2R、MC3R、MC4R、MC5R)修飾薬、CGRP拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、TNFα拮抗薬、抗TNF抗体、抗GM-CSF抗体、抗CD46抗体、抗IL-1抗体、抗IL-2抗体、抗IL-4抗体、抗IL-5抗体、抗IL-13抗体、抗IL-4/IL-13抗体、抗TSLP抗体、抗OX40抗体、粘膜調節薬(mucoregulator)、免疫療法薬、気道の膨潤に対する化合物、咳に対する化合物、VEGF阻害薬が含まれるが、2又は3種の活性物質の組み合わせも含まれる。
β模倣薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR阻害薬、カテプシンC阻害薬、CRTH2阻害薬、5-LO阻害薬、ヒスタミン受容体拮抗薬及びSYK阻害薬、特にカテプシンC阻害薬が好ましいが、2又は3種の活性物質の組み合わせ、すなわち、
・β模倣薬とコルチコステロイド、PDE4阻害薬、CRTH2阻害薬又はLTD4拮抗薬、
・抗コリン薬とβ模倣薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、CRTH2阻害薬又はLTD4拮抗薬、
・コルチコステロイドとPDE4阻害薬、CRTH2阻害薬又はLTD4拮抗薬、
・PDE4阻害薬とCRTH2阻害薬又はLTD4拮抗薬、
・CRTH2-阻害薬とLTD4拮抗薬
も好ましい。
適応症
本発明の化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩は医薬品、特に好中球エラスターゼの阻害薬としての活性を有するので、下記疾患の治療に使用し得る：
1. 呼吸器：気道の閉塞性疾患、例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性(アスピリン及びNSAID誘発性を含めて)等の喘息及びダスト誘発性喘息、間欠性と持続性の両方及び全ての重症度、並びに気道反応性亢進の他の原因のものを含めた喘息；慢性閉塞性肺疾患(COPD)；気管支炎、例えば感染性及び好酸球性気管支炎等；肺気腫；α1-アンチトリプシン欠乏症；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺及び関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症、例えば原因不明の線維化性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍治療及び慢性感染症（結核及びアスペルギルス症その他の真菌感染症を含めて）を悪化させる線維症等；肺移植術の合併症；肺血管系の血管炎性及び血栓性障害、並びに肺高血圧症；気道の炎症及び分泌状態と関連する慢性咳、及び医原性咳の治療を含めた鎮咳活動；急性及び慢性鼻炎、例えば薬物性鼻炎、及び血管運動性鼻炎等；通年性及び季節性アレルギー性鼻炎、例えば神経性鼻炎(枯草熱)等；鼻ポリープ；急性ウイルス感染症、例えば感冒、並びに呼吸器シンシチウムウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含めて)及びアデノウイルスに起因する感染症等；急性肺損傷(ALI)及び急性呼吸促迫症候群(ARDS)；
2. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎又は他の湿疹性皮膚炎、及び遅延型過敏症反応；植物性皮膚炎及び光線皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬(lichen sclerosus et atrophica)、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型脱毛症、スイート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；蜂巣炎、感染性及び非感染性の両方；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌及び他の異形成病変；薬物誘発性障害、例えば固定薬疹等；
3. 眼：眼瞼炎；結膜炎、例えば通年性及び春季アレルギー性結膜炎等；虹彩炎；前部及び後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜を冒す自己免疫性、変性又は炎症性障害；眼球炎、例えば交感神経性眼球炎等；サルコイドーシス；ウイルス感染、真菌感染、及び細菌感染を含めた感染症；
4. 尿生殖器：腎炎、例えば間質性腎炎及び糸球体腎炎等；ネフローゼ症候群；膀胱炎、例えば急性及び慢性(間質性)膀胱炎及びハナー潰瘍(Hunner's ulcer)等；急性及び慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎及び卵管炎；外陰腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男性及び女性の両方)；
5. 同種移植片拒絶：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚若しくは角膜の移植術後又は輸血後の急性及び慢性同種移植片拒絶；又は慢性移植片対宿主病；
6. 他の自己免疫及びアレルギー障害、例えば関節リウマチ、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本病、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病(idiopathic thrombocytopaenic purpura)、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、抗リン脂質症候群及びセザリー(Sazary)症候群等；
7. 腫瘍学：一般的な癌、例えば前立腺癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、腸癌及び結腸癌、胃癌、皮膚癌及び脳腫瘍等並びに骨髄を冒す悪性腫瘍(白血病を含めて)及びリンパ増殖系を冒す悪性腫瘍、例えばホジキン及び非ホジキンリンパ腫等の治療；転移性疾患及び腫瘍再発、並びに腫瘍随伴症候群の予防及び治療を含めて；並びに
8. 感染性疾患：ウイルス性疾患、例えば性器疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、B型肝炎、C型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、痘瘡、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、サイトメガロウイルス(CMV)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス感染症、インフルエンザ、パラインフルエンザ等；例えば結核及びマイコバクテリウム・アビウム等の細菌性疾患、ハンセン病；他の感染性疾患、例えば真菌性疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス感染症、クリプトコッカス髄膜炎、ニューモシスチス・カリニ(Pneumocystis carnii)感染症、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染症及びリーシュマニア症等。
上記疾患及び状態の治療のために、治療的に有効な用量は一般的に本発明の化合物の投薬当たり約0.01mg〜約100mg/kg(体重)、好ましくは投薬当たり約0.1mg〜約20mg/kg(体重)の範囲であろう。例えば、70kgの人の投与では、投薬量範囲は、本発明の化合物の投薬当たり約0.7mg〜約7000mg、好ましくは投薬当たり約7.0mg〜約1400mgであろう。最適の投与レベル及びパターンを決定するためには、ある程度の日常的な用量最適化が必要なことがある。活性成分を1日1〜6回投与してよい。
実際の医薬的に有効な量又は治療用量は当然に患者の年齢と体重、投与経路及び疾患の重症度等の当業者に周知の因子によって決まるであろう。いずれの場合も患者特有の状態に基づいて医薬的に有効な量を送達できる投薬量と様式で活性成分を投与するであろう。

Claims (11)

  1. 下記式1

    1
    （式中、
    Aはフェニル又はＮ−オキシドピリジニル；
    R1aは

    であり；
    Ｘ1はＲ1aのＡへの結合部位を表し；
    R1a.1はC1-4-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、C1-4-ハロアルキル-、H2N-、C1-4-アルキル-NH-、C3-6-シクロアルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、(C3-6-シクロアルキル)(C1-4-アルキル)N-、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペラジニル-C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-NH-、(C1-4-アルキル-O)(C1-4-アルキル)N-であり；
    R1a.2はH、NC-、O2N-、C1-4-アルキル-SO2-、アリール-SO2-、(芳香族ヘテロ環)-SO2-、C1-4-アルキル-O-(O)C-、C1-4-アルキル-(O)C-、C3-6-シクロアルキル-(O)C-、H2N-(O)C-、C1-4-アルキル-NH-(O)C-、C3-6-シクロアルキル-NH-(O)C-、(C1-4-アルキル)2N-(O)C-、(C3-6-シクロアルキル)(C1-4-アルキル)N-(O)C-、アゼチジニル-(O)C-、ピロリジニル-(O)C-、ピペリジニル-(O)C-、モルホリニル-(O)C-、ピペラジニル-(O)C-、ピペラジニル-C1-4-アルキル-(O)C-、C1-4-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、C1-4-ハロアルキル-、アリール、ヘテロアリールであり；
    R1bはH、C1-4-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、C1-4-ハロアルキル-又はハロゲンであり；
    R2はC1-6-アルキル又はC3-6-シクロアルキル-（該環の1個の元素が任意にOと置き換わっていてもよい）、フェニル-C1-4-アルキル-、(芳香族ヘテロ環)-C1-4-アルキル-及び5若しくは6員芳香族ヘテロ環（該環の1、2又は3個の元素が、N、O及びSから成る群より互いに独立に選択される元素と置き換わっている）から成る群より選択される残基であり；前記環の1つの各元素は任意に、C1-4-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、ハロゲン、C1-4-ハロアルキル-、C1-4-アルキル-O-、C1-4-アルキル-SO2-又はNC-から選択される1又は2個の基で置換されていてもよく；
    R3はH又はC1-4-アルキル-であり；
    R4はフェニル、又はN、O及びSから選択される1、2又は3個の原子を含有する5若しくは6員芳香族ヘテロ環であり；それぞれ任意に、C1-4-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、ハロゲン又はC1-4-ハロアルキル-から成る群より互いに独立に選択される1又は2個の残基で置換されていてもよく；
    R5はH、C1-4-アルキル-、C1-4-ハロアルキル-、C3-6-シクロアルキル-であり；
    R6はH又はC1-4-アルキル-であり；
    R7はH又はC1-4-アルキル-であり；
    或いはR6とR7が結合してC2-5-アルキレン形成しており、この形成された環の1個の元素は任意にOと置き換わっていてもよい）
    の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
  2. 式中、
    Aがフェニル又はＮ−オキシドピリジニルであり；
    R1aが

    であり；
    R1a.1がC1-4-アルキル-であり；
    R1a.2がNC-であり；
    R1bがHであり；
    R2がC1-6-アルキル又はC3-6-シクロアルキル-、フェニル-C1-4-アルキル-及び1又は2個の窒素原子を含有する5若しくは6員芳香族ヘテロ環から成る群より選択される残基であり、前記環はそれぞれ任意にC1-4-アルキル-、ハロゲン又はNC-で置換されていてもよく；
    R3がメチルであり；
    R4がフェニル、又は1若しくは2個の窒素原子を含有する5若しくは6員芳香環であり、各環は任意に、C1-4-アルキル-、ハロゲン又はC1-4-ハロアルキル-から成る群より互いに独立に選択される1又は2個の残基で置換されていてもよく；
    R5がHであり；
    R6がHであり；
    R7がHである、
    請求項1に記載の式1の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
  3. 式中、
    Aがフェニル又はＮ−オキシドピリジニルであり；
    R1aが

    であり；
    R1a.1がC1-4-アルキル-であり；
    R1a.2がNC-であり；
    R1bがHであり；
    R2がC1-6-アルキル又はC3-6-シクロアルキル-、フェニル-C1-4-アルキル-及び2個の窒素原子を含有する5員芳香環から成る群より選択される残基であり；それぞれ任意にメチル又はNC-で置換されていてもよく；
    R3がメチルであり；
    R4がフェニル又は1若しくは2個の窒素原子を含有する6員芳香族ヘテロ環であり（各環は、C1-4-アルキル-、ハロゲン又はC1-4-ハロアルキル-から成る群より互いに独立に選択される1又は2個の残基で置換されている）；
    R5がHであり；
    R6がHであり；
    R7がHである、
    請求項1又は2に記載の式1の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
  4. 式中、
    Aがフェニル又はＮ−オキシドピリジニルであり；
    R1aが

    であり；
    R1a.1がメチル、エチル、i-プロピル、n-プロピルであり；
    R1a.2がNC-であり；
    R1bがHであり；
    R2がエチル、i-プロピル、2-ブチル、シクロブチル、1-メチルピラゾリル、又はベンジル又は4-NC-ベンジルであり；
    R3がメチルであり；
    R4がフェニル又はピリジニルであり（各環は、メチル、エチル、プロピル、F、Br、Cl、F2HC-又はF3C-から成る群より互いに独立に選択される1又は2個の残基で置換されている）；
    R5がHであり；
    R6がHであり；
    R7がHである、
    請求項1〜3のいずれか1項に記載の式1の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
  5. 式中、
    Aがフェニルであり；
    R1aが

    であり；
    R1a.1がメチルであり；
    R1a.2がNC-であり；
    R1bがHであり；
    R2がエチル、i-プロピル、シクロブチル、1-メチルピラゾリル、ベンジル又は4-NC-ベンジルであり；
    R3がメチルであり；
    R4がフェニル又はピリジニルであり（各環は、F、F2HC-又はF3C-から成る群より互いに独立に選択される1又は2個の残基で置換されている）；
    R5がHであり；
    R6がHであり；
    R7がHである、
    請求項1〜4のいずれか1項に記載の式1の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
  6. 式中、
    Aがフェニルであり；
    R1aが

    であり；
    R1a.1がメチルであり；
    R1a.2がNC-であり；
    R1bがHであり；
    R2が下記

    から成る群より選択され；
    Ｘ2はＲ2の４−ピリドンへの結合部位を表し；
    R3がメチルであり；
    R4が下記

    から成る群より選択され；
    Ｘ3はＲ4の４−ピリドンへの結合部位を表し；
    R5がHであり；
    R6がHであり；
    R7がHである、
    請求項1〜5のいずれか1項に記載の式1の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
  7. 薬物の製造のための請求項1〜6のいずれか1項に記載の式1の化合物の使用。
  8. 喘息及びアレルギー性疾患、胃腸炎症性疾患、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原微生物による感染症及び関節リウマチの治療用薬物の製造のための請求項1〜6のいずれか1項に記載の式1の化合物の使用。
  9. 請求項1〜6のいずれか1項に記載の式1の1種以上の化合物又はその医薬的に活性な塩を含有することを特徴とする医薬組成物。
  10. 好中球エラスターゼ阻害薬が治療上有用である疾患の治療又は予防のための、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 請求項1〜6のいずれか1項に記載の式1の化合物に加えて、β模倣薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR阻害薬、カテプシンC阻害薬、CRTH2阻害薬、5-LO阻害薬、ヒスタミン受容体拮抗薬及びSYK阻害薬から成る群より選択される医薬的に活性な化合物、又は2若しくは3種の活性物質の組み合わせを含んでなる医薬組成物。
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