ITMI20060285A1 - Procdedimento perfezionato per la preparazione di radicali nitrosilici stabili - Google Patents
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Description
Titolo: procedimento perfezionato per la preparazione di radicali nitrosilici stabili
La presente invenzione si riferisce ad un procedimento perfezionato per la preparazione di radicali nitrosilici stabili i formula generale (I) :
dove R1, R2, R3ed R4, uguali o diversi fra loro, rappresentano gruppi alchilici o isoalchilici contenenti da 1 a 8 atomi di carbonio
Questi radicali nitrosilici stabili trovano impiego come intermedi nella sintesi di molecole più complesse o come additivi (inibitori di polimerizzazione) o come agenti di controlli di reazioni radicaliche e, in particolare, di reazioni di polimerizzazione. A questo scopo, essi vengono preparati per ossidazione con acqua ossigenata delle corrispondenti ammine secondarie, le 1,1,3,3-tetraalchilisoindolne di formula (II):
in presenza di catalizzatori a base di tungstati, come descritto ad esempio, in P.G. Griffiths, G. Moad, E. Rizzardo D.H. Solomon, “Australian Journal of chemistry” 1983 , 36 397.
A loro volta, le 1,1,3,3-tetralchilisoindoline di formula (II) possono essere preparate, ad esempio, mediante ciclodimérizzazione di dipropargilammine e acetileni in presenza di catalizzatori a base di nichel (G.P. Chiusoli, L. Pai lini , G. Terenghi, “Transition Metal Chemistry” 1983, 8, 189) o (Ii cobalto (G.P. Chiusoli, L. Pallini, G. Terenghi, “Transition Metal Chemistry” 1984, 9, 360) o per carbonilazione, in presenza di catalizzatori a base di palladio delle dipropargilammine (G.P. Chiusoli, M. Costa, S. Reverberi, G. Salerno, M.G. Terenghi, “Gazzetta Chimica italiana 1987, 117, 695). Queste vie di sintesi sono però penalizzate dalla necessità di preparare gli 1,6-diacetileni (le dipropapargilammine) utilizzati come materia prima,
Di maggiore interesse pratico è la sintesi che è stata messa a punto da Rizzardo e collaboratori e che prevede, la sintesi della N-benzilftalimmide da bromuro di benzile e potassio ftalimmide, seguita dalla sua alchilazione con un reattivo di Grignard. Ad esempio, nella sintesi della 1,1,3,3-tetrametilisoindolina , il reattivo di Grignard è stato preparato a partire da ioduro di metile e magnesio utilizzando, come solventi, etere etilico e toluene (in successipne): dopo 4 ore a riflusso, si è ottenuta (37% di resa) la N-benzil-1,1,3,3-tetrametilisoindolina, poi trattata con idrogeno (4 atmosfere; temperatura ambiente) in acido acetico glaciale ed in presenza di catalizzatori a base di palladio al 5% su carbone. Dopo 3 ore di reazione, è stata ottenuta la 1,1,3,3-tetrametilisoindolina (II, R = CH3) in resa del 96% (P.G. Griffiths, G. Moad, E. Rizzardo, D.H. Solomon, “Australian Journal of Chemistry” 1983, 36, 397).
Più recentemente, nella domanda di brevetto internazionale PCT/EP2004/002071 si descrive un metodo di sintesi che consente di preparare le tetralchilisoindoline: - evitando di impiegare, nella reazione di Grignard, l’etere etilico (un solvente molto infiammabile e che dà facilmente luogo alla formazione di perossidi che, a loro volta, comportano rischi di esplosione) o da sue miscele; e
- conducendo la successiva idrogenolisi del prodotto isolato dalla stadio precedente a pressione ambiente, rendendo così superfiue apparecchiature idonee a lavorare sotto pressione e semplificando le lavorazioni.
Anche in questo caso, tuttavia, permangono alcuni problemi , legati principalmente alla necessità di isolare i prodotti dopo ciascuno dei quattro stadi di reazione, e in particolare di purificare, dopo la reazione di Grignard, le N-benzil -1, 1, 3,3-tetralchilisoindoline per cromatografia su colonna di allumina basica, una procedura che (particolarmente sulla scala industriale) risulta lunga e costosa, e all ’uso di acido acetico, corrosivo, nella reazione di idrogenolisi (tra l’altro si tratta anche di utilizzare un prodotto chimico in più nell’economia generale della sintesi) .
La Richiedente ha ora trovato che è possibile preparare i radicali nitrosilici stabili secondo un processo drasticamente più semplice di quelli finora descritti e che ne risolve i problemi . in particolare, questo processo perfezionato permette di :
- ottenere le N-benzil-1,1,3,3-tetralchilisoindoline con grado di purezza sufficiente per impiegarle nei passaggi successivi senza alcuna purificazione (evitando così la cromatografia su colonna) ;
ottenere il suddetto prodotto a partire da materie prime semplici ed economiche (una anidride e una ammina) con due reazioni successive in un unico stadio senza procedere all’isolamento del prodotto della prima reazione (la N-benzilftalimmide) dalla soluzione, bensì eliminando l ’acqua formata come sottoprodotto attraverso un processo di di stillazione azeotropica, e utilizzando la soluzione così ottenuta direttamente per la sintesi di Grignard; effettuare la reazione di ossidazione direttamente sulla soluzione alcolica ottenuta dall’idrogenazione, eliminando la necessità di ricorrere all’acido acetico come solvente e ad un processo di isolamento e purificazione della 1, 1, 3 , 3-tetraalchilisoindolina intermedia; e
impiegare, come catalizzatori nell’ossidazione con acqua ossigenata, acidi polimerici del molibdeno (o del tungsteno) che, come meglio apparirà in seguito, risultano vantaggiosi rispetto ai tungstati .
Più nel dettaglio, secondo questo processo perfezionato, descritto nelle allegate rivendicazioni , i radicali nitrosilici stabili di formula (I) sono preparati in due stadi anziché quattro a partire da anidride ftalica e benzilammina. il primo stadio avviene in solvente aromatico, preferibilmente toluene, in modo da allontanare l ’acqua di reazione per di stillazione azeotropica. La soluzione restante di N-benzilftalimmide è di rettamente trasformata in una N-benzil-1,1,3,3- tetralchilisoindolina mediante trattatamento con un reattivo di Grignard preparato in metil-terz-butil etere, un solvente meno volatile dall ’etere etilico (e quindi meno soggetto ad incendiarsi) e che non dà luogo alla formazione di perossidi , a partire da magnesio e da un alogenuro C1-C4alchilico
Come alogenuri alchilici possono essere impiegati tanto gli ioduri quanto i bromuri o i cloruri. Di norma, essi vengono impiegati in quantità equimolecolare con il magnesio o in preseriza di un eccesso (generalmente fino al 10%, ma anche tra il 3 e il 9%) dell’uno o dell’altro reagente.
Il rapporto molare alogenuro alchilico/N-benzilftalimmide , a sua volta, può essere compreso fra 4 e 10 e può essere ottimizzato di volta in volta, a seconda della maggiore o minore reattività dell’alogenuro scelto e/o del reattivo di Grignard cui esso dà origine. Di norma, i risultati migliori si ottengono con rapporti compresi fra 5 e 9.
Particolare importanza riveste la scelta del solvente. E’ ben noto, infatti, come i reattivi di Grignard debbano essere preparati in eteri. Tuttavia, se la reazione con la N-benzilftalimmide è condotta in presenza di un etere, essa non arriva a completezza ma si arresta a prodotti intermedi, per lo più contenenti gruppi ossidrilici. E’, pertanto, necessario preparare il reattivo di Grignard in etere e utilizzarlo, poi, in un altro solvente con punto di ebollizione più elevato (in genere, un solvente aromatico come il toluene, già utilizzato nella sintesi di N-benzilftammide ). L’etere può essere così allontanato per distillazione nel corso della reazione che, in questo mòdo, si completa fino a dare i prodotti desiderati. Questa necessità rende inutilizzabili molti degli eteri normalmente usati per preparare i reattivi di Grignard, ad esempio l 'etere butilico con punto di ebollizione di 142- 143' C) o la butil diglima con punto di ebollizione di 256°C) . Il tetraidrofurano, dal canto suo, benché Sia molto utilizzato per la preparazione dei reattivi di Grignard , fornisce sorprendentemente rese modeste nella tetralchilazione della N-benzilftalimmide. Il metil-terz-butil etere, invece, è un solvente ottimale perché, pur essendo sensibilmente meno volatile dell’etere etilico, ha un punto di ebollizione accettabile (55-56°C) e non dà luogo alla formazione di perossidi.
Al termine della reazione, si procede ad una ossidazione parziale con aria della miscela di reazione. Per ottenere questa ossidazione parziale, al termine della reazione di Grignard , si aggiunge del n-esano e si agita all 'aria per tempi còmpresi fra 3 e 5 ore. Durante questo tempo, la maggior parte delle impurezze si ossida dando luogo alla formazione di materiali insolubili . Nello stesso tempo, il colore dei solidi sospesi diventa viola intenso, mentre la fase organica resta di colore giallo paglierino. Al termine, si filtra il grezzo di reazione, si recupera il filtrato e se ne allontanano i solventi a pressione ridotta ottenendo la N-benzil-1,1,3,3-tetralchilisoindolina avente purezza tale da poterla utilizzàre nei passaggi successivi senza ulteriori purificazioni .
Nel secondo stadio del processo perfezionato, le Nbenzil-1,1,3,3-tetralchilisoindoline vengono trasformate in 1,1,3,3 tetralchilisoindoline per trattamento con idrogeno in alcol, ad esempio e preferibilmente metanolo, e in presenza di catalizzatori a base di palladio al 5% in peso circa su carbone, Si opera preferibilmente a temperatura e pressione ambiente La soluzione viene filtrata per eliminare il catalizzatore e sottoposta a reazione di ossidazione con acqua ossigenata in presenza di opportuni catalizzatori e di solventi polari, ad esempio lo stesso solvente del secondo stadio (metanolo) o eventualmente altro con esso facilmente miscelabile (acqua, acetonitrile, eccetera) per dare il radicale nitrossilico stabile finale. Come già accennato, l'arte rota consiglia l’impiego di catalizzatori costituiti da tungstari, ma la Richiedente ha ora trovato che l’impiego di acidi polimerici (o dei loro sali) del molibdeno o del tungsteno consente alcuni significativi vantaggi. È ben nota la caratteristica del molibdeno e del tungsteno di dar luogo a tutta una serie di acidi polimerici (polimolibdici e politungstici) che, talvolta, possono incorporare anche elementi diversi quali il fosforo, il silicio, ecc. (eteropoliacidi). Questi acidi e i loro sali di ammonio o dei metalli alcalini sono anch’essi in grado di catalizzare l'ossidazione delle 1,1,3,3-tetralchilisoindoline con acqua ossigenata: possono essere infatti impiegati, ad esempio, l’eptamolibdato di ammonio il paratungstato d’ammonio il metatungstato d’ammonio o i fosfotungstati perossidici di tetralchilammonio come (C. venturello, R. D’Aloisio, “Journal of Organic Chemistry" 1988, 53, 1553). Particolarmente conveniente risulta l,’uso dei sali polimolibdati: essi sono altrettanto efficienti dei tungstati ma sono meno costosi e, inoltre, le loro soluzioni in presenza di acqua ossigenata sono di un colore arancione intenso che vira verso il giallo quando la concentrazione dell’acqua ossigenata diventa trascurabile. Questa variazione di colore permette un agevole ed efficace monitoraggio del procedere della rea one
Secondo il procedimento perfezionato dalla Richiedente, l'ossidazione delle 1,1,3,3-tetralchilisoindoline con acqua ossigenata viene condotta preferibilmente in solventi polari (ad esempio l’acqua, il metanolo, l'acetonitrile o loro miscele) , con temperature che, in generale, possono essere comprese fra 0 e 60°C e a pressione ambiente. La durata della reazione dipende dalle condizioni adottate e, in particolare, dalla temperatura, dalla natura e dalla concentrazione del substrato , dalla concentrazione dell’acqua ossigenata e dalla natura e quantità del catalizzatore.
Nel caso si usino catalizzatori a base di tungstati, l’arte nota suggerisce di condurre la reazione a temperatura ambiente per tempi molto lunghi, anche di 32 ore (P.G.
Griffiths, G. Moad, E. Rizzardo, D.H. Solomon, “Australian Journal of Chemistry” 1983, 36, 397) o, con particolari substrati, addirittura di 10 giorni (E.G. Rozantsev, v.D. Sholle, “Synthesis” 1971, 190). La Richiedente ha invece trovato più conveniente lavorare a temperature moderate ma superiori a quella ambiente, preferibilmente tra 40 e 50°C. in queste condizioni la reazione è completa in tempi assai più brevi, compresi normalmente fra 2 e 5 ore.
La concentrazione dell’acqua ossigenata impiegata come ossidante non è critica: possono essere impiegate soluzioni di acqu ossigenata (acquose o in solvente organico) con concentrazioni comprese fra l’1 e il 90%. Particolarmente vantaggioso e sicuro è l’impiego delle soluzioni acquose commerciali al 30% in quantità tali che il rapporto in moli acqua ossigenata/substrato sia compreso fra 1,5 e 20. Come accennato in precedenza, la durata della reazione è funzione anche del rapporto substrato/catalizzatore di ossidazione. Esprimendo questo rapporto come:
(moli di substrato)/(grammo-atomi di metallo)
si ottengono durate convenienti con rapporti compresi fra 10 e 50.
Il procedimento perfezionato per la preparazione di radicali nitrosilici stabili oggetto della presente invenzione verrà ora ulteriormente descritto tramite l’esempio seguente fornito, peraltro, a semplice scopo illustrativo e non limitativo.
ESEMPIO (Parte A)
in un reattore munito di apparecchio di Marcusson si caricano il toluene (250 cm<3>) e l’anidride ftalica (11,6 g, 78 mmoli) e si aggiunge gocciolando la benzilammina (8,4 g, 78 mmoli). si ottiene una sospensione gelatinosa e si osserva esotermia (max 40°C).
Si scalda a temperatura di ebollizione del toluene, 110°C e si allontana l'acqua di reazione mediante distillazione azeotropica. Dopo 4 ore la reazione è completa e la N-benzileftalimmide formatasi è tutta in soluzione.
La soluzione ottenuta precedentemente viene utilizzata tal quali nel passaggio successivo, in atmosfera inerte si caricano il magnesio (8,75 g, 36,4 mmoli) e 20 cm<3>di metiltert-butiletere. Si aggiungono 2 gocce di 1,2-dibromoetano e quindi si gocciola il bromuro di etile (38,6 g, 356 mmoli) sciolto in metil-tert-butiletere (100 cm<3>) alla velocità tale che sia mantenuto spontaneamente il riflusso del solvente. Alla fine dell’aggiunta si evapora gran parte del metil-tertbutiletere e si gocciola la soluzione toluenica di N-benzilftalimmide .
si porta la temperatura a 110°C. Dopo 4 ore si raffredda a 20°C, si aggiunge esano e si lascia agitare all’aria per 3-4 ore circa. In questo modo si ha la precipitazione selettiva delle impurezze, visibile in quanto il precipitato diviene di colore viola e la fase organica risulta di colore giallino (alla fine della reazione è di colore rosso-violaceo),
Si filtra il grezzo su carta, si lava il pannello con esano, si allontanano i solventi per distillazione a pressione ridotta. Si ottiene un prodotto idoneo per il passaggio successivo che non richiede costosa separazione su colonna di allumina basica. Si ottengono 9,34 g di l,l,3,3-tetraetil-2-benzilisoindolina (41%).
ESEMPIO (Parte B)
La reazione è condotta in un reattore di vetro a temperatura e pressione ambiente. Alla soluzione di 1,1,3,3-tetraetil-2-benzilisoindolina (9,34 g, 29,1 mmoli) in metanolo (60 cm<3>) si aggiunge il palladio su carbone al 5% (1,7 g). Dopo avere fatto dei lavaggi vuoto/azoto per eliminare l'ossigeno si introduce l’idrogeno. Dopo 3 ore si filtra su carta il catalizzatore e la soluzione si usa tal quale per la successiva ossidazione (la resa di 1,1,3,3-tetraetilisoindolina è 93% per GC).
in un pallone si caricano nel seguente ordine:
6.6 g (28,5 mmoli) di 1,1,3,3-tetraetilisoindolina in 60 ml di metanolo;
3.7 ml di acetonitrile;
1,87 g (22 mmoli) di bicarbonato di sodio;
180 mg (0,146 mmoli pari a 1 mmole di Mo) di eptamolibdato di ammonio
10,5 ml 2,6 mmoli) di acqua ossigenata 30% p/v;
e si agita a 45°C per 2 h.
Dopo aver aggiunto una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio, si estrae il prodotto con etere etilico, si lava l ’estratto organico al neutro con acqua e lo si anidrifica su solfato di sodio. Si allontana il solvente per distillazione a pressione ridotta.
Il prodotto ottenuto, di aspetto solido e colore arancione , ha un titolo almeno del 90% e risulta idoneo per la polimerizzazione. Si ottengono 4,98 g di 1,1,3,3-tetraetilisoindolin-2-ilossile (resa 71%).
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di radicali nitrosilici stabili di formula generale (I),dove R1, K2, R3ed R4, uguali o diversi fra loro, rappresentano gruppi alchilici o isoalchilici contenenti da 1 a 8 atomi di carbonio, che comprende: a. preparare un primo intermedio N-benzilftalimmide a partire da anidride ftalica e benzilammina mediante reazione in solvente aromatico, allontanando l’acqua di reazione per distillazione azeotropica; b. trasformare la N-benzilftalimmide, sempre nello stesso solvènte aromatico, in N-benzil-1,1,3,3-tetràlchilisoindolina mediante trattatamento con un reattivo di Grignard preparato in metil-tert-butil etere a partire da magnesio e da un alogenuro C1-C4alchilico; c. distillare continuamente durante la reazione dello stadio (b) 1 solvente metil-tert-butil etere; d. purificare, mediante ossidazione con aria, la miscela di reazione agitando la stessa per tempi compresi fra 3 e 5 ore e filtrare il grezzo di reazione così ottenuto; sottoporre a reazione di idrogenolisi in metanolo, li ntermedio purificato N-benzil-1,1,3,B-tetralchil isoindolina proveniente dallo stadio (d) in presenza di idrogeno e di un catalizzatore di palladio supportato, a temperatura e pressione ambiente; sottoporre a reazione di ossidazione in solvente polare cormpatibile con metanolo, il prodotto di idrogenolisi dello stadio (e) con acqua ossigenata in presenza di un catalizzatore scelto fra gli acidi o i sali polimolibdici e politungstici incorporanti, eventualmente, un elemento scelto fra fosforo o silicio. 2. procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui l’alogenuro alchilico è utilizzato in eccesso fino al 10% rispetto al magnesio. 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui il magnesio è utilizzato in eccesso fino al 10% rispetto all’alogenuro alchilico. 4. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti , in cui il rapporto molare alogenuro alchilico/N-benzilftalimmide , nello stadio (b) è compreso fra 4 e 10. 5. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti , in cui il solvente degli stadi (a) e (b) è toluene 6. Procedimento secondo la rivendicazione 5 , in cui la sintesi di benzilftalimmide, la distillazione azeotropica e la successiva reazione con il reattivo di Grignard avvengono nello stesso reattore. 7. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il catalizzatore di idrogenolisi è costituito da 3-6% in peso di palladio supportato su carbone. 8. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui i sali polimolibdici e politungstici sono scelti fra quelli di ammonio o di metalli alcalini. 9. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui la reazione di ossidazione è realizzata in metanolo, acqua o acetonitrile. 10. procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui la reazione di ossidazione è realizzata a temperatura compresa fra 40 e 50°C. 11. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui la concentrazione e la quantità di acqua ossigenata sono tali da dare un rapporto in moli H2O2/substrato compreso fra 1,5 e 20. 12. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il rapporto: moli di substrato/grammo-atomi di metallo di catalizzatore di ossidazione, è compreso fra 10 e 50. 13. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il solvente di idrogenolisi è metanolo e la soluzioi risultante, dopo filtrazione, è utilizzata direttamente nella reazione di ossidazione.
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