HU222523B1 - Sejtszaporodást gátló kinazolinszármazékok, eljárás ezek előállítására és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Abstract

A találmány szerinti kinazolinszármazékok (I) általános képletében R1jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy aminocsoport, R2 és R3jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom,hidroxilcsoport, alkilcsoport vagy alkoxicsoport, Z jelentéseoxigénatom vagy kénatom, R4 jelentése oxigénatom, kénatom, –CH2–,–CH(OH)–, –C(?O)– vagy –C(OH)(fenil)– képletű csoport, R5 jelentésefenilcsoport, naftilcsoport vagy adott esetben egy benzolgyűrűvelkondenzált 5–6 tagú heteroaromás cso- port, amely egy vagy kétnitrogénatomot, vagy két nitrogénatomot és egy kénatomot tartalmaz,ahol a megadott cso- portok adott esetben szubsztituálva lehetnek,ahol a szubsztituens halogénatom, alkilcsoport, alkoxicsoport,nitrocso- port, aminocsoport, alkil-amino-csoport, dialkil-amino-csoport, trifluor-metil-csoport, karboxilcsoport vagy ennekglutaminsavamidja vagy aszparaginsavamidja, valamint adott esetbennitrocsoporttal, alkoxicsoporttal vagy fenil-- szulfonil-csoporttalszubsztituált fenilcsoport. A találmány kiterjed az (I) általánosképletű vegyületek előállítására, valamint ezeket tartalmazógyógyszerkészítményekre. ŕ

Description

A találmány szerinti kínazolinszármazékok (I) általános képletében

R¹ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy aminocsoport,

R² és R³ jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, hidroxilcsoport, alkilcsoport vagy alkoxicsoport,

Z jelentése oxigénatom vagy kénatom,

R⁴ jelentése oxigénatom, kénatom, -CH₂-,

-CH(OH)-, -C(=O)- vagy -C(OH)(fenil)- képletű csoport,

R⁵ jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy adott esetben egy benzolgyűrűvel kondenzált 5-6 tagú heteroaromás csoport, amely egy vagy két nitrogénatomot, vagy két nitrogénatomot és egy kénatomot tartalmaz, ahol a megadott csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituens halogénatom, alkilcsoport, alkoxicsoport, nitrocsoport, aminocsoport, alkil-amino-csoport, dialkil-amino-csoport, trifluormetil-csoport, karboxilcsoport vagy ennek glutaminsavamidja vagy aszparaginsavamidja, valamint adott esetben nitrocsoporttal, alkoxicsoporttal vagy fenilszulfonil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport.

A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek előállítására, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre.

A leírás terjedelme 38 oldal (ezen belül 14 lap ábra)

R³ (I)

HU 222 523 B1

HU 222 523 Β1

A találmány új kinazolinszármazékokra vonatkozik, amelyek antiproliferációs hatással, így antitumorhatással rendelkeznek. A találmány kiteljed a fenti vegyületek előállítására, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, és a vegyületek alkalmazására magasabb rendű szervezetek és mikroorganizmusok, így baktériumok, élesztők és gombák sejtjeinek növekedésének és szaporodásának gátlására. A találmány szerinti vegyületek előnyös képviselői gátolják a timidilát-szintáz-enzimet. A timidilát-szintáz-enzim gátlásából származó hatás beletartozik a fent említett hatásokba.

Az antiproliferációs szerek nagy csoportját képezik az antimetabolitvegyületek. Az antimetabolitok egyik csoportját képezik az antifolátok, amelyek a folsav nevű vitamint antagonizálják. Az antifolátok általában utánozzák a folsav szerkezetét és tartalmazzák a folsavra jellemző p-benzoil-glutamát-egységet. A folsav glutamátegysége fiziológiai pH-η kettős negatív töltést hordoz. Ezért ezek a vegyületek és analógjai egy hatékony, energiaközvetítő transzportrendszerrel áthaladnak a sejtmembránon, és metabolikus hatást fejtenek ki. Másrészről, a glutamátcsoport nélküli vegyületek passzív módon diffundálnak a sejtbe.

Az antifolátok egyik célpontja a timidilát-szintázenzim. A timidilát-szintáz a 2’-dezoxi-uridilát (dUMP) szénatomjának metilezését katalizálja, amelynek során 2’-dezoxi-timidilát (dTMP) képződik. Ez az egy szénatomos transzfer reakció kritikus a sejteloszlás szempontjából. Ezért egy sor folátanalógot szintetizáltak és vizsgáltak a timidilát-szintáz-enzimre gyakorolt gátló hatás szempontjából. A timidilát-szintáz tipikus, specifikus és szorosan kötődő inhibitora a 10-propargil-5,8dideaza-folsav [T. R. Jones és munkatársai: Eur. J. Cancer, 7 7, 11 (1981)], amely hatékony a petefészek-, májés mellkasi rákkal szemben, azonban hepatikus és renális toxicitást mutat [A. H. Calvert és munkatársai: J. Clin. Oncol. 4, 1245 (1986)]. A fenti molekulatípus két tulajdonságát (oldékonyság és intracelluláris poliglutamálásra való képesség) megcélozva kiváló második generációjú analógokat (ICI D1694) fejlesztettek ki.

Ismertek továbbá lipofil timidilát-szintáz-inhibitorok is (US 4 857 530 számú irat, valamint US 07/432 338, 07/251 765, 07/583 970 és 07/587 666 számú szabadalmi bejelentés, EP 373 891 számú irat és US 07/812 274 számú szabadalmi bejelentés).

A jelen találmány új kinazolinszármazékokra vonatkozik, amelyek antiproliferációs hatékonysággal, így antitumorhatékonysággal rendelkeznek. Ezek a vegyületek hatékonyan gátolják magasabb rendű szervezetek és mikroorganizmusok, így baktériumok, élesztők és gombák sejtjeinek szaporodását és növekedését. A találmány kiteljed az ilyen vegyületek előállítására, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, és ezek alkalmazására. Előnyösek azok a találmány szerinti kinazolinszármazékok, amelyek gátolják a timidilát-szintáz-enzimet.

A találmány szerinti kinazolinszármazékok (I) általános képletében

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport,

R² és R³ jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport,

Z jelentése oxigénatom vagy kénatom,

R⁴ jelentése oxigénatom, kénatom, -CH₂-,

-CH(OH)-, -C(=O)- vagy -C(OH)(fenil)- képletű csoport,

R⁵ jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy adott esetben egy benzolgyűrűvel kondenzált 5-6 tagú heteroaromás csoport, amely egy vagy két nitrogénatomot, vagy két nitrogénatomot és egy kénatomot tartalmaz, ahol a megadott csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituens halogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, 1-7 szénatomos alkoxicsoport, nitrocsoport, aminocsoport, 1-7 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-7 szénatomos dialkil-amino-csoport, trifluor-metil-csoport, karboxilcsoport vagy ennek glutaminsavamidja vagy aszparaginsavamidja, valamint adott esetben nitrocsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal vagy fenil-szulfonil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport.

Timidilát-szintáz-inhibitomak tekintjük azokat a vegyületeket, amelyeknél a timidilát-szintáz-gátló állandó (TS IQ legfeljebb mintegy l(h⁴ mol/1. Előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyeknél a TS Kj-értéke legfeljebb 10 ⁵ mol/1, különösen előnyösen legfeljebb 10~⁶ mol/1, elsősorban legfeljebb 10~⁷ mol/1.

A timidilát-szintáz csak egy példa a találmány szerinti kinazolinszármazékok hatékonyságára. A valóságban egyes vegyületek antifoláthatékonysággal is rendelkeznek a timidilát-szintáz-gátló hatás mellett vagy helyett. Emellett, egyes vegyületek antiproliferációs hatékonysággal is rendelkeznek, ami a folsav metabolikus lebontásától teljesen eltérő hatáshelyet jelent.

Egyes találmány szerinti kinazolinszármazékok egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, és ezért racém és optikailag aktív formákban fordulhatnak elő. A találmány kiterjed a kinazolinszármazékok racém formáira, valamint az egyes optikailag aktív formákra, amelyek antitumorhatékonysággal rendelkeznek.

Emellett egyes találmány szerinti vegyületek savaddíciós só vagy belső só formájában is előfordulhatnak, ezért a találmány kiteljed az ilyen sókra.

Az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú. Ugyanez érvényes az alkoxicsoportra.

Az alkilcsoport 1-7 szénatomos, előnyösen 1-6 szénatomos. Példaként említhető a metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, szek-butil-csoport, terc-butil-csoport, pentilcsoport, izopentilcsoport, terc-pentil-csoport, hexilcsoport és izohexilcsoport.

A halogénatom lehet például fluor-, klór-, brómvagy jódatom.

A heteroarilcsoport általában öttagú monociklikus csoport, például pirrolilcsoport, imidazolilcsoport, pirazolilcsoport, vagy hattagú monociklikus csoport, például piridilcsoport, pirazinilcsoport, pirimidinilcsoport, piridazinilcsoport vagy biciklikus csoport, például izoindolilcsoport, indolilcsoport, indazolilcsoport, izokino2

HU 222 523 Β1 lilcsoport, kinolilcsoport, ftalazinilcsoport, kinoxalinilcsoport, kinazolinilcsoport, benzimidazolilcsoport.

Mint fent említettük, R¹ jelentése lehet hidrogénatom, alkilcsoport vagy aminocsoport. R¹ jelentése előnyösen metilcsoport vagy aminocsoport.

Mint fent említettük, R² és R³ jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, alkilcsoport, hidroxilcsoport vagy alkoxicsoport.

R² jelentése előnyösen hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, hidroxilcsoport vagy metoxicsoport. R² jelentése különösen előnyösen metilcsoport. R³ jelentése előnyösen hidrogénatom.

Az (I) általános képletben Z jelentése lehet oxigénatom vagy kénatom. Z előnyös jelentése oxigénatom.

Az (I) általános képletben R⁴ jelentése oxigénatom, kénatom, -CH₂-, -CH(OH)-, -C(=O)- vagy -C(OH)(fenil)- képletű csoport. R⁴ előnyös jelentése kénatom.

R⁵ előnyös jelentése (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) , (i), 0), (k), (1), (m), (n), (o), (p), (r), (s), (t), (v) képletű csoport.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R³ jelentése hidrogénatom. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében Z jelentése oxigénatom.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R³ jelentése hidrogénatom és R¹ jelentése metilcsoport vagy aminocsoport. Különösen előnyösek azok a fenti vegyületek, amelyek képletében Z jelentése oxigénatom.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R³ jelentése hidrogénatom és R² jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, hidroxilcsoport vagy metoxicsoport, előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport. Különösen előnyösek azok a fenti vegyületek, amelyek képletében Z jelentése oxigénatom.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R³ jelentése hidrogénatom és R⁴ jelentése oxigénatom, kénatom, metiléncsoport, karbonilcsoport, -CH(OH)- vagy -C(OH)(fenil)— képletű csoport, előnyösen kénatom. Különösen előnyösek azok a fenti vegyületek, amelyek képletében Z jelentése oxigénatom.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R³ jelentése hidrogénatom és R³ jelentése (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i) , (j), (k), (1), (m), (n), (o), (p), (r), (s), (t), (v) képletű csoport.

Különösen előnyösek azok a fenti vegyületek, amelyek képletében Z jelentése oxigénatom.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R³ jelentése hidrogénatom, R¹ jelentése metilcsoport vagy aminocsoport, R² jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, hidroxilcsoport vagy metoxicsoport, R⁴ jelentése oxigénatom, kénatom, metiléncsoport, karbonilcsoport, -CH(OH)- vagy -C(OH)(fenil)- képletű csoport és R5 jelentése (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (1), (m), (n), (o), (p), (r), (s), (t), (v) képletű csoport.

Különösen előnyösek azok a fenti vegyületek, amelyek képletében Z jelentése oxigénatom.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R³ jelentése hidrogénatom, R¹ jelentése metilcsoport vagy aminocsoport, R² jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R⁴ jelentése kénatom és R⁵ jelentése valamely fent megadott gyűrűs csoport. Különösen előnyösek azok a fenti vegyületek, amelyek képletében Z jelentése oxigénatom.

Az (I) általános képletű vegyületeken belül külön kiemeljük az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket, elsősorban a 14A), 24A) és 25A) számú vegyületeket.

1. táblázat (I) általános képletű vegyületek (R³ jelentése hidrogénatom és Z jelentése oxigénatom)

	R1	R2	R4	R5
1A)	CH3	H	O	(a)
2A)	CH3	H	s	(a)
3A)	CH3	H	ch2	(d)
4A)	CH3	H	c=o	(a)
5A)	ch3	H	CH(OH)	(a)
6A)	ch3	H	C(OH)(Ph)	(a)
7A)	CH3	H	S	(g)
8A)	ch3	ch3	S	(g)
9A)	ch3	ch3	S	(i)
10 A)	ch3	ch3	s	0)
11 A)	ch3	ch3	s	(o)
12A)	CH3	ch3	s	(s)
13A)	ch3	och3	s	(g)
14A)	nh2	ch3	s	(g)
15A)	ch3	OH	s	(g)
16A)	ch3	ch3	s	(b)
17A)	CH3	ch3	s	(e)
18A)	nh2	ch3	s	(e)
19 A)	ch3	ch2ch3	s	(g)
20A)	ch3	H	s	Ö)
21A)	ch3	ch3	s	(m)
22A)	ch3	H	s	(P)
23A)	ch3	ch3	s	(0
24A)	nh2	ch3	s	(t)
25A)	(25A) képletű vegyület
26A)	ch3	ch3	s	(c)
27A)	ch3	ch3	s	(f)
28A)	ch3	ch3	s	(h)
29A)	ch3	ch3	s	(k)
30A)	nh2	ch3	s	(k)
31 A)	ch3	H	ch2	(n)
32A)	ch3	H	ch2	(r)
33A)	CHj	H	ch2	(v)

HU 222 523 Β1

A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű antiproliferációs kinazolinszármazékok előállítására.

A találmány értelmében az (I) általános képletű kinazolinszármazékok előállíthatok úgy, hogy egy (II) vagy (III) általános képletű vegyületet, a képletben Z és R¹ -R³ jelentése a fenti,

L jelentése lehasadó csoport, megfelelő vegyülettel reagáltatva az L lehasadó csoportot a (II) általános képletű vegyületnél -R⁴-R⁵ csoportra és a (III) általános képletű vegyületnél R⁵ csoportra cseréljük. Az eljárás különböző körülmények között megvalósítható, de előnyösen megfelelő bázis, oldószer és katalizátorjelenlétében mintegy 70-165 °C közötti, előnyösen mintegy 80-140 °C közötti, különösen előnyösen mintegy 90-100 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.

A lehasadó csoport lehet például halogénatom, így bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom.

A találmány értelmében az (I) általános képletű kinazolinszármazékok - ahol Z oxigénatom, R³ hidrogénatom és R¹ metilcsoport - előállíthatok továbbá úgy, hogy (1) egy (IV) általános képletű vegyületet, a képletben

L jelentése lehasadó csoport, például halogénatom, így bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom,

R² jelentése a fenti, hidroxil-amin-hidrokloriddal és klorál-hidráttal (V) általános képletű izonitrozo-acetanilid-származékká alakítunk, (2) az (V) általános képletű izonitrozo-acetanilidszármazékot kénsavval kezeljük, majd jéggel kezeljük, és etanollal tisztítjuk, (3) a kapott (VI) általános képletű izatinszármazékot vizes-bázikus peroxiddal, így vizes nátriumhidroxiddal és hidrogén-peroxiddal (VII) általános képletű antranilsavszármazékká alakítjuk, (4) a (VII) általános képletű antranilsavszármazékot ecetsavanhidriddel (VIII) általános képletű acetil-antranil-származékká alakítjuk, (5) a (VIII) általános képletű acetil-antranil-származékot vízmentes ammóniával reagáltatjuk, majd nátrium-hidroxiddal kezeljük és sósavval (IX) általános képletű kinazolinszármazékká alakítjuk, és (6) a (IX) általános képletű kinazolinszármazékon az L lehasadó csoportot -R⁴-R⁵ csoportra cseréljük.

Az 1. lépés különböző körülmények között megvalósítható, de általában víz, klorál-hidrát, sósav, nátriumszulfát és hidroxil-amin-hidroklorid jelenlétében dolgozunk mintegy 0-100 °C, előnyösen mintegy 20-100 °C, különösen előnyösen mintegy 100 °C hőmérsékleten.

A 2. lépés különböző körülmények között megvalósítható, de általában koncentrált kénsav jelenlétében dolgozunk mintegy 50-100 °C közötti, előnyösen mintegy 65-100 °C közötti, különösen előnyösen mintegy 80 °C hőmérsékleten.

A 3. lépés különböző körülmények között megvalósítható, de általában víz, nátrium-hidroxid és hidrogénperoxid jelenlétében dolgozunk mintegy 0-80 °C közötti, előnyösen mintegy 20-80 °C közötti, különösen előnyösen mintegy 80 °C hőmérsékleten.

A 4. lépés különböző körülmények között megvalósítható, de általában ecetsavanhidrid jelenlétében dolgozunk mintegy 70-140 °C közötti, előnyösen mintegy 100-140 °C közötti, különösen előnyösen mintegy 140 °C hőmérsékleten.

Az 5. lépés különböző körülmények között megvalósítható, de általában ammónia jelenlétében dolgozunk mintegy -33 °C és +20 °C közötti, előnyösen mintegy 20 °C hőmérsékleten.

A 6. lépés különböző körülmények között megvalósítható, de általában megfelelő bázis, oldószer és katalizátor jelenlétében dolgozunk mintegy 70-165 °C közötti, előnyösen mintegy 80-140 °C közötti, különösen előnyösen mintegy 90-100 °C közötti hőmérsékleten.

A fenti 5. lépés alternatív módon megvalósítható a következő módon is (ez esetben R¹ helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületeket állítunk elő):

(5a) a (VIII) általános képletű acetil-antranil-származékot metanollal kezeljük, majd sósavval (X) általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy (5a ) a (VII) általános képletű antranilsavszármazékot foszgénnel vagy trifoszgénnel (XI) általános képletű vegyületté alakítjuk, és ezt metanollal kezeljük, (5b) a (X) vagy (XI) általános képletű vegyületet klór-formamidin-hidrokloriddal (XII) általános képletű kinazolinszármazékká alakítjuk, majd ezt a 6. pontban leírt módon szubsztituáljuk.

Az 5a. lépés különböző körülmények között megvalósítható, de általában

i) metanol jelenlétében dolgozunk mintegy 0-100 °C közötti, előnyösen mintegy 20-70 °C közötti, különösen előnyösen mintegy 70 °C hőmérsékleten, majd ii) koncentrált sósav jelenlétében dolgozunk mintegy 70-100 °C közötti, előnyösen mintegy 100 °C hőmérsékleten.

Az 5a’. lépés különböző körülmények között megvalósítható, de általában

i) trifoszgén jelenlétében dolgozunk mintegy 0-20 °C közötti hőmérsékleten, majd ii) metanol jelenlétében dolgozunk mintegy 0-70 °C közötti, előnyösen mintegy 0-20 °C közötti, különösen előnyösen mintegy 20 °C hőmérsékleten.

Az 5b. lépés különböző körülmények között megvalósítható, de általában diglim és klór-formamidin-hidroklorid jelenlétében dolgozunk mintegy 100-175 °C közötti, előnyösen mintegy 160-175 °C közötti, különösen előnyösen mintegy 170 °C hőmérsékleten.

A 6. lépés során előnyösen úgy járunk el, hogy az 5. vagy 5b. lépésben kapott vegyületet 4-tiopiridinanionnal reagáltatjuk nátrium-hidrid, réz(I)-bromid és réz(I)-oxid jelenlétében. A 4-tiopiridinanion előállításához előnyösen 4-merkapto-piridint nátrium-hidriddel reagáltatunk vízmentes Ν,Ν-dimetil-acetamidban. A 4-tiopiridinanion előállítása különböző körülmények között megvaló4

HU 222 523 Β1 sítható, de általában nátrium-hidrid és dimetil-formamid jelenlétében dolgozunk mintegy -20 °C és +20 °C közötti, előnyösen mintegy 0-20 °C közötti, különösen előnyösen mintegy 20 °C hőmérsékleten. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket - ahol R⁴ kénatom és R⁵ R-R⁹-piridin-n-il-csoport - előállíthatok továbbá úgy, hogy (1) egy (XIII) általános képletű vegyületet, a képletben

R⁹ jelentése hidrogénatom, metilcsoport, metoxicsoport, trifluor-metil-csoport vagy dimetil-amino-csoport, egy benzil-merkaptánnal reagáltatva (XIV) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben R¹⁰ jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, (2) a (XIV) általános képletű vegyületet redukáljuk, (3) a kapott vegyületen a védőcsoportot eltávolítjuk, és (4) a védőcsoport nélküli vegyületet (II) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben

Z és R¹ -R³ jelentése a fenti,

L jelentése lehasadó csoport, amelynek során (XV) általános képletű vegyületet kapunk.

Az 1. lépés különböző körülmények között megvalósítható, de általában megfelelő bázis és oldószer jelenlétében dolgozunk mintegy 0-80 °C közötti, előnyösen mintegy 0-20 °C közötti hőmérsékleten.

A 2. lépés szerinti redukció különböző körülmények között megvalósítható, de általában PC1₃ és CHC1₃ jelenlétében dolgozunk mintegy 0-80 °C közötti, előnyösen mintegy 20-80 °C közötti, különösen előnyösen mintegy 20 °C hőmérsékleten.

A 3. lépés különböző körülmények között megvalósítható, de általában megfelelő oldószer és fém vagy fémsó jelenlétében dolgozunk mintegy -78 °C és +20 °C közötti, előnyösen mintegy -78 °C és 0 °C közötti, különösen előnyösen mintegy -33 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten.

A 4. lépés különböző körülmények között megvalósítható, de általában dimetil-acetamid, nátrium-hidrid, réz(I)-bromid és réz(I)-oxid jelenlétében dolgozunk mintegy 70-165 °C közötti, előnyösen mintegy 90-100 °C közötti, különösen előnyösen mintegy 90 °C hőmérsékleten.

Alternatív módon a fenti vegyületek előállíthatok úgy is, hogy

1. a (XIII) általános képletű vegyületet redukálva (XVI) általános képletű vegyületet állítunk elő,

2. a (XVI) általános képletű vegyületet xantátszármazékkal reagáltatva (XVII) általános képletű vegyületté alakítjuk,

3. a (XVII) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk, és (II) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben

Z és R*-R³ jelentése a fenti,

L jelentése lehasadó csoport, N,N-dimetil-acetamid, réz(I)-bromid és réz(I)-oxid jelenlétében, amelynek során (XV) általános képletű vegyületet kapunk.

Az 1. lépés szerinti redukció különböző körülmények között megvalósítható, de általában hidrogéngáz, megfelelő oldószer és katalitikus mennyiségű palládium jelenlétében dolgozunk előnyösen mintegy 20 °C hőmérsékleten. A reakció gyorsítására természetesen megemelt hőmérséklet alkalmazható.

A 2. lépés különböző körülmények között megvalósítható, de általában vizes sav és nátrium-nitrit jelenlétében, majd kálium-xantát jelenlétében dolgozunk mintegy -40 °C és +20 °C közötti, előnyösen mintegy 0-5 °C közötti, különösen előnyösen mintegy 0 °C hőmérsékleten.

A 3. lépés szerinti hidrolízis különböző körülmények között megvalósítható, de előnyösen nátrium-hidroxid és ecetsav jelenlétében dolgozunk mintegy 0-20 °C közötti hőmérsékleten. A 3. lépés szerinti hidrolízis utáni reakció különböző körülmények között megvalósítható, de általában megfelelő bázis, oldószer és katalizátor jelenlétében dolgozunk mintegy 70-165 °C közötti, előnyösen mintegy 90-100 °C közötti, különösen előnyösen mintegy 90 °C hőmérsékleten.

A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek - ahol R⁴ metiléncsoport - előállíthatok továbbá úgy, hogy

1. egy (XVIII) általános képletű vegyületet, a képletben

R'-R³ jelentése a fenti,

P védőcsoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatunk, és így (XIX) általános képletű vegyületet állítunk elő,

2. a (XIX) általános képletű vegyületet (XX) általános képletű vegyületté alakítjuk, a képletben

L jelentése lehasadó csoport,

3. a (XX) általános képletű kinazolinszármazékot megfelelően szubsztituálva (XXI) általános képletű kinazolinszármazékká alakítjuk, a képletben R⁵ jelentése a fenti,

4. a P védőcsoportot eltávolítjuk.

Az 1. lépés különböző körülmények között megvalósítható, de általában megfelelő alkil- vagy acil-halogenid, bázis és oldószer jelenlétében dolgozunk mintegy 0-20 °C közötti, előnyösen mintegy 20 °C hőmérsékleten.

P védőcsoportként tetszőleges védőcsoport alkalmazható. Példaként említhető a -CH₂OCH2CH₂Si(CH₃)₃, -CH₂OCH₃, -CH₂OCO-tBu vagy -CO-tBu képletű csoport, előnyösen a -CH₂OCH₂CH₂Si(CH₃)₃ képletű csoport.

A 2. lépés szerinti átalakítás különböző körülmények között megvalósítható, és különböző védőcsoportok kialakítására alkalmas, de előnyösen N-bróm-szukcinimid, bróm, N-klór-szukcinimid vagy N-jód-szukcinimid jelenlétében dolgozunk mintegy 20-100 °C közötti, előnyösen mintegy 50-100 °C közötti, különösen előnyösen mintegy 80 °C hőmérsékleten. Az eljárás előnyösen megvalósítható N-bróm-szukcinimid, CC1₄ és fény jelenlétében.

A 3. lépés különböző körülmények között megvalósítható, de általában megfelelő nukleofil reagens, bázis és oldószer jelenlétében dolgozunk mintegy 0-150 °C

HU 222 523 Β1 közötti, előnyösen mintegy 20-100 °C közötti, különösen előnyösen mintegy 20 °C hőmérsékleten.

A 3. lépés során előnyösen úgy járunk el, hogy a (XX) általános képletű kinazolinszármazékot nátrium-etoxiddal és 2-nitro-propánnal reagáltatjuk, majd a köztiterméket fenil-magnéziummal kezelve (XXII) általános képletű vegyületté alakítjuk.

A 3. lépés során eljárhatunk úgy is, hogy a (XX) általános képletű kinazolinszármazékot 5-klór-indollal reagáltatjuk.

A 4. lépés különböző körülmények között megvalósítható, de általában megfelelő savas vagy bázikus fluorid jelenlétében dolgozunk mintegy 0-100 °C közötti, előnyösen mintegy 20-100 °C közötti, különösen előnyösen mintegy 20 °C hőmérsékleten.

A 4. lépésben a védőcsoport eltávolítására alkalmazott anyagok és körülmények különböző faktoroktól függnek. Az egyik faktor természetesen az alkalmazott P védőcsoport, így például, ha P jelentése -CH₂OCH₂CH₂Si(CH₃)3 képletű csoport, akkor a 4. lépés során a (XXI) általános képletű vegyületet előnyösen tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatjuk.

Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy a védőcsoport eltávolítása előtt a (XXI) általános képletű vegyületet (XXIII) általános képletű vegyületté oxidáljuk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, és a kapott vegyületet fenil-lítiummal kezelve (XXIV) általános képletű vegyületté alakítjuk.

A fenti ismertetésből látható, hogy a találmány szerinti vegyületek előállítása során az alkalmazott reakciók előtt, után vagy közben védőcsoport alkalmazása válhat szükségessé.

A gyűrűben található nitrogénatom védelmére védőcsoportként alkalmazható például pivaloil-oxi-metilcsoport, amely eltávolítható bázissal, így nátrium-hidroxiddal végzett hidrolízissel; terc-butil-oxi-karbonilcsoport, amely eltávolítható savval, így sósavval vagy trifluor-ecetsawal, vagy bázissal, így tetra-n-butil-ammónium-fluoriddal (TBAF), vagy lítium-hidroxiddal végzett hidrolízissel; metoxi-metil-csoport, amely eltávolítható sósavval és p-toluolszulfonsawal; valamint 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil-csoport, amely eltávolítható TBAF segítségével vagy savval, így sósavval.

A hidroxilcsoport védelmére alkalmazható például észterezőcsoport, így acetilcsoport vagy benzoilcsoport, amely eltávolítható bázissal, így nátrium-hidroxiddal végzett hidrolízissel. Alternatív módon, ha a kiindulási anyagban található más csoportok nem tartalmaznak alkenilcsoportot vagy alkinilcsoportot, akkor a védőcsoport lehet például alfa-aril-alkil-csoport, így benzilcsoport, amely eltávolítható katalizátor, így szénre felvitt palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében végzett hidrogénezéssel. A hidroxilcsoport védőcsoportja lehet továbbá terc-butil-difenil-szilil-csoport, amely eltávolítható például TBAF segítségével.

A merkaptocsoport védőcsoportja lehet például észterezőcsoport, így acetilcsoport, amely eltávolítható bázissal, így nátrium-hidroxiddal végzett hidrolízissel.

Az aminocsoport védőcsoportja lehet például alkilkarbonil-csoport, így acetilcsoport, amely eltávolítható vizes szervetlen savval, így salétromsavval, kénsavval vagy hidrogén-kloriddal végzett kezeléssel. Az aminocsoport védőcsoportja lehet továbbá alkoxi-karbonilcsoport, így metoxi-karbonil-csoport vagy terc-butiloxi-karbonil-csoport, amelyek eltávolíthatók szerves savval, így trifluor-ecetsawal.

A primer aminocsoport védőcsoportja lehet például acetilcsoport, amely eltávolítható vizes szervetlen savval, így salétromsavval, kénsawal vagy hidrogén-kloriddal, valamint ftaloilcsoport, amely eltávolítható alkil-aminnal, így dimetil-amino-propil-aminnal vagy hidrazinnal.

A karboxilcsoport védőcsoportja lehet valamely észterezőcsoport, például metil- vagy etilcsoport, amely eltávolítható bázissal, így nátrium-hidroxiddal végzett hidrolízissel. Alkalmazható továbbá terc-butilcsoport, amely eltávolítható szerves savval, így trifluor-ecetsavval.

A találmány szerinti vegyületek előállítása nem korlátozódik a fent ismertetett eljárásokra, hanem alkalmazhatók ezek különböző változatai és módosulatai is.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményben antiproliferációs kinazolinszármazékként alkalmazhatók a fent ismertetett találmány szerinti vegyületek, valamint ezek farmakológiailag alkalmazható sói. A bázikus csoportot tartalmazó találmány szerinti vegyületek farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sói előállíthatok erős vagy közepesen erős szerves vagy szervetlen savakkal bázikus amin jelenlétében a szokásos módon. A savaddíciós sókra példaként említhetők:

1. szerves savval képzett sók, így maleátok, fúmarátok, laktátok, oxalátok, metánszulfonátok, etánszulfonátok, benzolszulfonátok, tartarátok, glükuronátok, citrátok és acetátok; valamint

2. szervetlen savval képzett sók, így hidrogén-bromidok, hidrogén-kloridok, hidrogén-szulfátok, foszfátok és nitrátok.

A savas csoportot tartalmazó találmány szerinti vegyületek farmakológiailag alkalmazható bázisaddíciós sói előállíthatok szerves vagy szervetlen bázisokkal, így nemtoxikus alkálifém- vagy alkálifoldfém-bázisokkal, például kalcium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy ammónium-hidroxiddal; valamint nemtoxikus szerves bázisokkal, így trietil-aminnal, butil-aminnal, piperazinnal és trihidroxi-metil-metil-aminnal a szokásos módon.

Mint fent említettük, a találmány szerinti vegyületek antiproliferációs hatékonysággal rendelkeznek, és ez a tulajdonság antitumorhatékonyság formájában fejeződik ki. A találmány szerinti vegyületek hatékonyak önmagukban vagy a belőlük in vivő kialakuló hatékony vegyület formájában. A találmány szerinti vegyületek elsősorban a timidilát-szintáz-enzimet gátolják. Előnyösek azok a vegyületek, amelyek szövettenyészetben gátolják az L1210 egér-leukémiasejtvonal növekedését. Az ilyen találmány szerinti vegyületek gátolják továbbá a baktériumok, így Gram-negatív baktériumok, például Escherichia coli növekedését.

A találmány szerinti antiproliferációs hatóanyagok és farmakológiailag alkalmazható sói a szokásos adago6

HU 222 523 Β1 lási formákká alakíthatók. Példaként említhető a kapszula, tabletta vagy injekciós készítmény. Ezek előállításához szilárd vagy folyékony farmakológiai hordozóanyagot alkalmazunk. A szilárd hordozóanyagokra példaként említhető a keményítő, laktóz, kalcium-szulfáttrihidrát, fehérföld, szacharóz, talkum, zselatin, agar, pektin, akácia, magnézium-sztearát és sztearinsav. A folyékony hordozókra példaként említhető a szirup, mogyoróolaj, olívaolaj, sóoldat és víz.

A gyógyszerkészítmény további komponensként tartalmazhat nyújtott hatóanyag-felszabadulást biztosító anyagot, így gliceril-monosztearátot vagy glicerildisztearátot önmagában vagy viasszal kombinálva. Folyékony hordozóanyag esetében a készítmény lehet szirup, elixír, emulzió, lágyzselatin-kapszula, steril injektálható oldat, például ampullába töltött injekció, vagy vizes vagy nemvizes folyékony szuszpenzió.

A gyógyszerkészítmény előállítását a szokásos módon végezzük. Ennek során előnyösen úgy járunk el, hogy a hatóanyagot a kívánt komponensekkel elkeverjük, granuláljuk, és kívánt esetben tablettává préseljük, vagy elkeverjük, és oldjuk, majd a keveréket orális, parenterális, helyi, intravaginális, intranazális, intrabronchiális, intraokuláris, intraaurális, vagy rektális adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.

A találmány szerinti készítmény további komponensként tartalmazhat egy vagy több más, antitumorhatással rendelkező vegyületet, így mitotikus inhibitort, például vinblasztint, alkilezőszert, például cisz-platint, karboplatint vagy ciklofoszfamidot, dihidrofolát-reduktáz-inhibitort, például metotrexátot, piritreximet vagy trimetrexátot, más timidilát-szintáz-inhibitort, antimetabolitot, például 5-fluor-uracilt vagy citozin-arabinozidot, interkalációs antibiotikumot, például adriamicint vagy bleomicint, enzimet, például aszparaginázt vagy topoizomerázinhibitort, például etopozidot vagy biológiai válaszmódosítót, például interferont.

A találmány szerinti készítmény további komponensként tartalmazhat egy vagy több antibaktericidet, fungicidet, parazita elleni szert, vírus elleni szert, antipsoriaticumot vagy antikokcidiális szert. Az antibaktericidre példaként említhető a szulfonamid, így szulfametoxazol, szulfadiazin, szulfaméter vagy szulfadoxin; dihidrofolát-reduktáz-inhibitor, így trimetoprin, bromodiaprim vagy trimetrexát; penicillin; cefalosporin; aminoglikozid; a fehérjeszintézis bakteriosztatikus inhibitora; kinolon-karbonsav és fuzionált izotiazoloanalógok.

A további hatóanyagok alkalmazása esetén az esetleges szinergetikus hatást nem vizsgáltuk.

A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók magasabb rendű szervezetek és mikroorganizmusok sejtjei növekedésének és szaporodásának gátlására, amelynek során a gazdaszervezetbe, így emlősbe vagy madárba hatékony mennyiségben találmány szerinti vegyületet juttatunk. Előnyösen úgy járunk el, hogy a kezelt betegnek hatékony mennyiségben timidilát-szintáz-inhibitor hatással rendelkező találmány szerinti vegyületet adagolunk. A találmány szerinti vegyületek előnyösen alkalmazhatók emberek és emlősök, valamint madarak kezelésére.

A kezelési eljárás során bármely, fent ismertetett antiproliferációs vegyület és ennek farmakológiailag alkalmazható sója használható. A találmány szerinti vegyületek adagolhatok valamely fent ismertetett gyógyszerkészítmény formájában is. A hatóanyagot előnyösen a szükséges mennyiségű vegyületet tartalmazó gyógyszerészeti dózisegység formájában adagoljuk. A szükséges mennyiség alatt a folátmetabolizmus megfelelő gátlásához szükséges, és egy vagy több gyógyszerészeti dózisegység adagolása során kielégítő hatást biztosító mennyiséget értjük. A napi dózis elérheti az 1 g/kg értéket, a dózis előnyösen 0,5 g/kg, különösen előnyösen 100 mg/kg, elsősorban mintegy 50 mg/kg testtömeg.

A kívánt dózist bármely ismert módon adagolhatjuk. Ez megvalósítható helyileg például kenőcs vagy krém formájában, orálisan, rektálisan, például szuppozitórium formájában, parenterálisan, injekció vagy folyamatos infúzió formájában, intravaginálisan, intranazálisan, intrabronchiálisan, intraaurálisan és intraokulárisan.

A találmány szerinti vegyületekre jellemző, hogy antiproliferációs hatással, antibakteriális hatással, antiparazitahatással, antivirális hatással, antipsoriaticus hatással, antiprotozoális hatással, antikokcidiális hatással, és/vagy fungicid hatással rendelkeznek. A vegyületek különösen előnyösen alkalmazhatók tumoros betegek kezelésénél.

Mint fent említettük, a találmány szerinti vegyületek előnyös képviselőit az 1. táblázat mutatja be. A találmány szerinti vegyületek előállítására alkalmas eljárásokat közelebbről az alábbi példákban mutatjuk be. Az előállított vegyületek szerkezetét protonmágnesesrezonancia-spektroszkópiával, infravörös spektroszkópiával, elemanalízissel és/vagy tömegspektroszkópiával ellenőrizzük. Az infravörös abszorpciós spektrumot Midac FT vagy Perkin Elmer Model 457 spektrofotométeren vesszük fel. A spektrum felvételéhez káliumbromid-tablettát vagy filmet alkalmazunk, és a csúcsokat cm¹ hullámhosszban adjuk meg.

A protonmágnesesrezonancia-spektrum felvételéhez General Electric QE-300 spektrométert alkalmazunk, amely 300 MHz-en működik. A kémiai eltolódást ppm értéken adjuk meg a referenciaanyaghoz viszonyítva, így például CDCl₃-ban a CHC1₃ csúcsa 7,26 ppm és DMSO-dfj-ban a DMSO csúcsa 2,49 ppm. A csúcsok jellemzésére a következő rövidítéseket alkalmazzuk: s=szinglett; d=dublett; dd=kettős dublett; t=triplett; brs=széles szinglett; brd=széles dublett; br=széles jel; m=multiplett.

A tömegspektrumot VG 7070E-HF nagy feloldású tömegspektrométeren vesszük fel közvetlen inszertálásos módszerrel. Az ionizálási feszültség 70 eV, az ionforrás hőmérséklete 200 °C. Az elemanalízis adatai általában ±0,4%-kal közelítik az elméleti értéket.

Általános előírás

Az Ν,Ν-dimetil-formamidot (DMF) aktivált (250 °C) 3-A molekulárszűrőn szárítjuk; az N,N-dimetil-acetamidot (DMA) (Aldrich Gold Label) hasonló módon szárítjuk. A tetrahidrofuránt (THF) nátrium-ben7

HU 222 523 Β1 zofenon-ketilból desztilláljuk nitrogénatmoszférában. Az „éter” kifejezés dietil-étert jelöl.

A flashkromatográfiát szilikagél 60 (Merck Art 9385) tölteten végezzük. Ha a nyers szilárd anyag oldhatatlan a választott eluálószerben, akkor polárosabb oldószerben oldjuk, és Merck Art 7734 szilikagélt adunk hozzá. A szuszpenziót durva üvegtörmelékkel töltött forgó vákuumbepárlóban szárazra pároljuk a szilikagél eltávozásának megakadályozására. A bevont szilikagélt ezután az oszlopra visszük. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatot (VRK) előre gyártott szilika 60 F₂₅₄ (Merck Art 5719) lemezen végezzük. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton vagy magnézium-szulfáton szárítjuk. Az olvadáspont meghatározásához Mel-Temp készüléket alkalmazunk, és a korrigálatlan adatot adjuk meg.

1. példa (8A) és (14A) vegyület előállítása

A (8A) és (14A) vegyületet az A) reakcióvázlat szerint állítjuk elő.

(1) intermedier: 3-Bróm-4-metil-anilin

50,0 g (0,23 mól) 2-bróm-4-nitro-toluol 500 ml metanolban felvett oldatát Barr hidrogénezőberendezésbe töltjük. Az oldathoz 5,0 g Raney-nikkelt adunk, és az elegyet kevertetés közben 2,1 χ 10⁵ Pa hidrogénnyomáson 3 órán keresztül hidrogénezzük. A berendezést ezután lefúvatjuk, a reakcióelegyet diatómafoldön (celit) szüljük, és a szűrletet bepároljuk. így 41,0 g (95%) sárga olajat kapunk.

IR (neat): 3329, 3144, 2604, 1609, 1288, 1030,

812 cm-';

Ή-NMR (DMSO-d₆): 5=2,13 (s, 3H), 5,60 (bs, 2H),

6,46 (dd, 1H, J=8,l Hz, 2,3 Hz), 6,79 (d, 1H,

J=2,3 Hz), 6,94 (d, 1H, J=8,2 Hz);

HRMS a C₇H₈BrN összegképletre:

számolt: 184,9843 talált: 184,9840.

(2) intermedier: 3-Bróm-4-metil-a.-izonitrozoacetanilid

45,0 g (0,27 mól) klorál-hidrát, 65,0 g (0,46 mól) nátrium-szulfát, 40,0 g (0,21 mól) 3-bróm-4-metilanilin [(1) intermedier], 20 ml koncentrált sósav, 55,0 g (0,79 mól) hidroxil-amin-hidroklorid és 1,5 liter víz elegyét 1 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezután 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és a csapadékot szüljük. A szilárd anyagot vízzel mossuk, és szárítjuk. így 41,0 g (76%) sárgásbarna szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 195-197 °C.

IR (KBr): 3439, 3310, 3110, 2998, 2876, 2749, 1636,

1591,1466,1256,905, 691 cm-';

Ή-NMR (DMSO-c^): 5=2,28 (s, 3H), 3,50 (bs, 1H),

7,28 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,53 (dd, 1H, J=8,2 Hz,

2,1 Hz), 8,02 (d, 1H, J=2,0 Hz), 10,26 (s, 1H),

12,21 (s, 1H).

Elemanalízis a C₉H₉Br₂O₂ összegképlet alapján: számolt: C 42,04% H3,53% Br31,08%

N 10,90% talált: C 42,71% H 3,57% Br 31,44%

N 11,09%.

(3) intermedier: 4-Bróm-5-metil-izatin

160 ml koncentrált kénsavhoz 80 °C hőmérsékleten 40 g (0,156 mól) (2) intermediert adunk, és 1 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és 2 liter tört jégre öntjük. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, majd benzollal mossuk. A vörös színű szilárd anyagot 800 ml forró etanolhoz adjuk. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, szüljük, és hideg etanollal mossuk. Az anyaglúgban 6bróm-5-metil-izatin és kevés cím szerinti vegyület marad vissza, ami szilikagélen végzett flashkromatográfiásan elválasztható. A szűrőn lévő anyagot szárítva 19 g (50,7%) vörös színű szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 245-248 °C.

IR (KBr): 3302, 1750,1609,1466,1273, 675 cm-'; •H-NMR (CDClj): 5 = 2,26 (s, 3H), 6,8 (d, 1H,

J=7,9 Hz), 7,5 (d, 1H, J=8,3 Hz), 11,06 (s, 1H). Elemanalízis a C₉H₆BrNO₂ összegképlet alapján:

számolt: C 45,02% H 2,52% Br 33,28%

N 5,86% talált: C 45,10% H2,54% Br 33,19%

N 5,84%.

(4) intermedier: 5-Metil-6-bróm-antranilsav ml 3n nátrium-hidroxid-oldat és 19 g (0,08 mól) (3) intermedier elegyét 80 °C hőmérsékletre melegítjük. Az oldathoz 18 ml 30 tömeg%-os hidrogén-peroxidot adunk, és 1 órán keresztül kevertetjük. Ezután 5 °C hőmérsékletre hűtjük, koncentrált sósavval pH=5 értékre állítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 300 ml metanolban felvesszük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így 18 g (97,8%) sárgásbarna szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: hidroklorid formában 290-294 °C.

IR (KBr): 3619, 3229, 1578, 1478, 1412, 1381, 1084,

1010, 820, 706 cm-'.

'H-NMR (DMSO-dJ: 5=2,13 (s, 3H), 4,9 (s, 2H), 6,4 (d, 1H, J=7,9 Hz), 6,74 (d, 1H, J=7,8 Hz).

(5) intermedier: 5-Bróm-6-metil-acetil-antranil-(5bróm-2,6-dimetil-4H-3, l-benzoxazin-4-on) g (0,078 mól) (4) intermedier 300 ml ecetsavanhidridben felvett elegyét 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot ezután 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és szüljük. A szilárd anyagot acetonnal mosva 16 g (81%) fehér szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 190-194 °C, amit további tisztítás nélkül felhasználunk. IR(KBr): 3460, 1750, 1660, 1574, 1416, 1260, 1070,

841 cmΉ-NMR (CDC1₃): 5=2,45 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 7,40 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,64 (d, 1H, J=8,0 Hz).

HRMS a C₁₀H₈BrNO₂ összegképletre:

számolt: 252,9738 talált: 252,9743.

(6) intermedier: 5-Bróm-3,4-dihidro-2,6-dimetilkinazolin-4-on ml vízmentes ammóniát vezetünk 8,5 g (34,0 mmol) (5) intermediert tartalmazó üveg reakcióedénybe, és 3 órán keresztül kevertetjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 75 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatban felvesszük, 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Kon8

HU 222 523 Β1 centrált sósavval pH=4 értékre állítjuk, szűrjük, és a szilárd anyagot vízzel mossuk, majd szárítjuk. így 7,1 g (82,5%) sárgásbarna szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 288-291 °C (bomlik), amit további tisztítás nélkül felhasználunk.

IR(KBr): 2910, 2620, 1680, 1630, 1460, 1377, 1298,

1128, 872 cm-·;

’H-NMR (DMSO-d₆): δ=2,33 (s, 3H), 2,43 (s, 3H),

7,49 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,70 (d, 1H, J=8,3 Hz),

12,20 (bs, 1H).

HRMS a C₁₀H₉BrNO₂O összegképletre: számolt: 251,9898 talált: 251,9908.

(7) intermedier: Metil-2-amino-6-bróm-5-metil-benzoát g (0,039 mól) (5) intermedier 75 ml metanolban felvett elegyét 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldathoz 10 ml koncentrált sósavat adunk, és további 2 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, a maradékot 20 ml vízben oldjuk, és trietil-aminnal pH=7 értékre állítjuk. A vizes oldatot ezután metilén-kloriddal extraháljuk, a fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. így 6,0 g (63%) narancssárga olajat kapunk.

IR (neat): 3483, 3410, 3220, 3000, 2950, 2851, 1720,

1620,1560,1430,1288,1120,1015, 816 cm-’; ’H-NMR (CDClj): δ=2,31 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,10 (bs, 2H), 6,60 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,05 (d, 1H,

J=8,l Hz).

HRMS a C₉H₁₀BrNO₂ összegképletre: számolt: 242,9890 talált: 242,9895.

(8) intermedier: 2-Amino-5-bróm-3,4-dihidro-6metil-kinazolin-4-on g (24 mmol) (7) intermedier 50 ml diglimben felvett oldatához 3 g (24 mmol) klór-formamidin-hidrokloridot adunk. Az elegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és szűrjük. A szilárd anyagot éterrel mossuk, és szárítjuk, így 6,25 g (88%) sárgásbarna szilárd anyagot kapunk, olvadáspont hidroklorid formában 390 °C felett. A terméket további tisztítás nélkül felhasználjuk.

IR (KBr): 3140, 2950, 1670, 1620, 1471, 1402, 816,

600 cm’;

’H-NMR (DMSO-dg): δ=2,28 (s, 3H), 6,75 (bs, 2H),

7,0 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,40 (d, 1H, J=8,0 Hz), 11,8 (bs, 1H).

HRMS a C₉H₈BrNO₃O összegképletre: számolt: 253,9927 talált: 253,9929.

(9) termék [(8A) számú vegyület]: 3,4-Dihidro-2,6dimetil-4-oxo-5-(4-piridil-tio)-kinazolin

3,2 g (28,8 mmol) 4-merkapto-piridin 50 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-acetamidban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 1,24 g (28,8 mmol) nátrium-hidridet (60 tömeg%-os diszperzió ásványi olajban) adunk, és a reakcióelegyet egy órán keresztül kevertetjük. Ezután 3,1 g (0,012 mól) (6) intermediert, 1,4 g réz(I)-bromidot és 0,70 g réz(I)-oxidot adunk az elegyhez. 4 órán keresztül 90 °C hőmérsékleten melegítjük, majd szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml 10 g/1 koncentrációjú H₂S/metanol oldatban felvesszük, és egy órán keresztül kevertetjük. Ezután szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A szilárd anyagot szilikagélen flashkromatográfiásan tisztítjuk MeOH/CH₂Cl₂ 5:95 eleggyel eluálva. így 1,7 g (48%) sárgásbarna szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 235-238 °C.

IR (KBr): 3430, 1670, 1633, 1575, 1460, 1408, 1300, 841,820,714 cm^-’;

’H-NMR (DMSO-d₆): δ=2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H),

6.80 (d, 2H, J=5,9 Hz), 7,60 (d, 1H, J=8,3 Hz),

7.80 (d, 1H, J=8,5 Hz), 8,24 (d, 2H, J=6,5 Hz), 12,10 (bs, 1H).

Elemanalízis a C₁₅H₁₃ON₃OS.H₂O összegképlet alapján:

számolt: C 59,80% H4,98% N 13,95%

S 10,63% talált: C 59,58% H4,90% N 13,89%

S 10,62%.

HRMS a C₁₅H₁₃N₃OS összegképletre: számolt: 283,0773 talált: 283,0779.

(10) termék [(14A) számú vegyület]: 2-Amino-3,4dihidro-6-metil-4-oxo-5-(4-piridil-tio)-kinazolin

17,2 g (15,5 mól) 4-merkapto-piridin 250 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-acetamidban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 6,2 g (15,5 mól) nátrium-hidridet (60 tömeg%-os diszperzió ásványi olajban) adunk, és az elegyet 1 órán keresztül kevertetjük. Az oldathoz 15 g (51,3 mmol) (8) intermediert, 4,5 g réz(I)-bromidot és

4,5 g réz(I)-oxidot adunk. Az elegyet 4 órán keresztül 90 °C hőmérsékleten melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A szilárd anyagot 150 ml 20 g/1 H₂S/MeOH elegyben felvesszük, a sötét elegyet 1 órán keresztül kevertetjük, a kivált réz-szulfidot szüljük, és a metanolos szűrletet bepároljuk. A szilárd anyagot metilén-kloriddal, majd etil-éterrel mossuk, és izopropanollal felforraljuk. így 7,5 g (50%) sárgásbarna szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 301-302 °C.

IR (KBr): 3320, 3150, 2750, 1670, 1575, 1466, 1305, 1220, 804,710, 482 cm-’;

’H-NMR (DMSO-d₆): δ=2,30 (s, 3H), 6,35 (bs, 2H),

6.80 (d, 2H, J=5,9 Hz), 7,26 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,58 (d, 1H, J=8,5 Hz), 8,25 (bs, 2H), 10,85 (bs,

1H).

Elemanalízis a Ci₄Hi₂N₄OS.l,5H₂O összegképlet alapján:

számolt: C 54,00% H4,86% N 18,00%

S 10,30% talált: C 53,81% H4,25% N 17,71%

S 10,28%.

HRMS a C₁₄H₁₂N₄OS összegképletre: számolt: 284,0734 talált: 284,0732.

2. példa (13A) és (15A) vegyület előállítása A (13 A) és (15A) vegyületet a B) reakcióvázlat szerint állítjuk elő.

HU 222 523 Β1 (11) intermedier: 3-Bróm-4-metoxi-anilin

38,0 g (0,164 mól) 2-bróm-4-nitro-anizol 300 ml metanol/THF 1:1 elegyben felvett oldatához 5 ml vízmentes hidrazint és 4,0 g aktivált, etanolban szuszpendált Raney-nikkel-katalizátort adunk. Az elegyet kevertetjük, és visszafolyatás közben óvatosan felforraljuk, amelynek hatására az elegy pezsegni kezd. 3 óra alatt további 7 ml hidrazint és további 4 g Raney-nikkelt adagolunk az elegyhez. A meleg reakcióelegyet vákuumban szilikagélen szűrve eltávolítjuk a katalizátort, majd a szilikagéles töltetet óvatosan etil-acetáttal mossuk. A szűrletet bepároljuk, és a sötétbarna olajat nagyvákuumba helyezzük, és eltávolítjuk az oldószer maradékait. A termék gyorsan bomlik, ezért közvetlenül felhasználjuk.

Ή-NMR (CDC1₃): δ=3,46 (s, 2H), 6,60 (dd, 1H,

J=8,6 Hz, 2,7 Hz), 6,73 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,92 (d,

1H, J=2,7 Hz).

(12) intermedier: 3-Bróm-4-metoxi-a.-izonitrozoacetanilid

Egy 250 ml-es, háromnyakú gömblombikba 84 ml vizet, majd 6,3 g (37,8 mmol) klorál-hidrátot töltünk. A lombikot mechanikai keverővei és visszafolyó hűtővel látjuk el, majd kevertetés közben 1 perc alatt 90 g vízmentes nátrium-szulfát-port adunk hozzá. Ezután 6,3 g (31,2 mmol) (11) intermedier 3,0 ml koncentrált sósav és 21 ml víz elegyében felvett oldatát adagoljuk hozzá, végül 7,7 g (112 mmol) H₂NOH.HC1 35 ml vízben felvett oldatát adjuk hozzá. Az elegyet lassan kevertetés közben felforraljuk, majd 2 percen keresztül melegítjük, amelynek hatására barna kristályok képződnek. Az elegyet lehűtjük, a szilárd anyagot szűrjük, vízzel alaposan átmossuk, és vákuumban tömegállandóságig szárítjuk. így 5,65 g (66%) szilárd anyagot kapunk, amely a további lépésben közvetlenül felhasználható. Az analízishez átkristályosítással tisztítjuk. Olvadáspont: 202-203 °C (hexán/etil-acetát elegyből). ÍR (KBr): 3409, 2875, 2056, 2023, 1643, 1634, 1543,

1502,1295,1270,1047, 799 cm-·.

Ή-NMR (CDC1₃, egy csepp DMSO-d₆): δ=3,88 (s,

3H), 6,87 (d, 1H, J=8,9 Hz), 7,53 (m, 2H), 7,83 (d,

1H, J=2,5 Hz), 8,49 (s, 1H), 11,60 (s, 1H, NH). Elemanalízis a C₉H₉BrN₂O₃.0,ll EtOAc összegképletre:

számolt: C 40,09% H 3,52% Br 28,26%

N 9,91% talált: C 40,45% H 3,44% Br 27,86%

N 10,34%.

(13) intermedier: 4-Bróm-5-metoxi-izatin

3,0 g (11 mmol) vákuumban szárított (12) intermediert adagolunk lassan 8 ml koncentrált kénsavhoz 50 °C hőmérsékleten kevertetés közben. A reakcióelegy először megsárgul, majd besötétedik. A hőmérsékletet 10 percre 65 °C értékre emeljük, amelynek során a reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfíásan (EtOAc/hexán 40:60) követjük. Az elegyet 65-70 °C hőmérsékleten melegítjük addig, amíg VRK vizsgálattal kiindulási anyag nem mutatható ki. A reakció befejeződése után az elegyet lehűtjük, és kevertetés közben 80 g tört jégre öntjük. Sötétvörös szilárd anyagot kapunk, ezt szűrjük, vízzel savmentesre mossuk, és vákuumban szárítjuk. Ezután szilikagélen EtOAc/hexán 40:60-50:50- 60:40-70:30-80:20 gradiensrendszerrel eluálva flashkromatográfiásan tisztítjuk. Először a nem kívánt 6-bróm-5-metoxi-izatin-izomer eluálódik, ezután kapjuk a cím szerinti (13) izomert, amely vörös színű szilárd anyag formájában izolálható.

Kitermelés: 0,71 g (25%).

Olvadáspont: 250-251 °C.

IR (KBr): 2064, 1758, 1750,1634,1278 cm-·.

NMR (CDClj, egy csepp DMSO-d₆): δ=3,91 (s, 3H),

6,84 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,09 (d, 1H, 1=8,8 Hz),

10,88 (s, 1H).

Elemanalízis a C₉H₆BrNO₃ összegképlet alapján: számolt: C 42,19% H 2,34% Br 31,25%

N 5,47% talált: C 42,27% H 2,37% Br 31,30%

N 5,42%.

(15) intermedier: 5-Bróm-6-metoxi-acetilantranil-(5-bróm-2-metil-6-metoxi-4H-3,1-benzoxazin-4-on)

2,28 g (8,9 mmol) (13) intermedier 13,4 ml (26,7 mmol) 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban felvett oldatát mágneses kevertetés közben 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután részletekben 0,90 ml (8,9 mmol) 30 tömeg%-os hidrogén-peroxidot adagolunk hozzá, amelynek során a hőmérsékletet 20 °C alatt tartjuk. A reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfíásan EtOAc/hexán 40:60) követjük. További 0,20 ml 30 tömeg%-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá, és 20 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ez idő alatt a kiindulási anyag vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok szerint elfogy. Az elegyet jégecettel pH=4 értékre állítjuk, és -78 °C hőmérsékleten bepároljuk. így nyers 6-bróm-5metoxi-antranilsav (14) intermediert kapunk szürke, félig szilárd anyag formájában. Ezt a szuszpenziót 28 ml ecetsavanhidriddel keverjük, és 40 percen keresztül refluxáljuk. A sötét színű elegyet a fent leírt módon bepároljuk. A maradékhoz nagy mennyiségű etil-acetát/hexán 2:1 elegyet adunk, felmelegítjük, forrón szilikagélen szűrjük, és az oldhatatlan és színes részeket eltávolítjuk. Az oldatot részben bepároljuk, és hagyjuk lehűlni. Az oldatból 1,71 g (71%) (15) intermedier kristályosodik ki.

Olvadáspont: 228-229 °C (bomlik).

IR (KBr): 3397, 2039, 1717, 1651, 1625, 1543, 1295,

1055, 881, 617 cm-*;

Ή-NMR (CDC1₃): δ=2,42 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,34 (d, 1H, J=8,9 Hz), 7,51 (d, 1H, J=8,9 Hz). Elemanalízis a C₁₀H₈BrNO₃ összegképlet alapján:

számolt: C 44,44% H 2,96% Br 29,62%

N 5,19% talált: C 44,32% H 3,04% Br 29,53%

N 5,09%.

(16) intermedier: 5-Bróm-3,4-dihidro-6-metoxi-2metil-kinazolin-4-on

1,25 g (4,6 mmol) (15) intermedierhez egy száraz gömblombikban, amelyhez száraz jeges hűtő csatlakozik, mintegy 50 ml vízmentes ammóniát kondenzálunk. Az elegyet mágneses keverővei 40 percen keresztül kevertetjük, majd a száraz jeges hűtőt eltávolítjuk, és az

HU 222 523 Β1 ammóniát hagyjuk elpárologni. Ezután 15 ml vizet és

1,5 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és az elegyet 1 órán keresztül refluxáljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, 1 n sósavval mintegy pH=9 értékre állítjuk, és így a kinazolinszármazékot kicsapjuk. A kapott fehér anyagot szűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk, így 0,71 g (57%) (16) intermediert kapunk. Olvadáspont: 273-274 °C.

IR (KBr): 3189, 3074, 2990, 2974, 2899, 2362, 1676, 1643, 1552, 1461, 1303, 1286, 1063, 872, 832 cm-¹;

•H-NMR (CDC1₃): 8=2,39 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,39 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,59 (d, 1H, J=9,0 Hz), 11,60 (s, 1H).

Elemanalízis a C₁₀H9BrN₂O₂ összegképlet alapján: számolt: C 44,61% H 3,35% Br 29,74%

N 10,41% talált: C 44,56% H 3,40% Br 29,63%

N 10,36%.

(17) termék [(13A) vegyület]: 3,4-Dihidro-6-metoxi-2-metil-4-oxo-5-(4-piridil-tio)-kinazolin mg (0,7 mmol) 4-merkapto-piridinhez 34 mg (0,5 mmol) nátrium-hidroxid 1 ml száraz DMA-ban felvett elegyét adjuk. A kapott oldathoz 134 mg (0,5 mmol) (16) intermedier 2 ml száraz DMA-ban felvett oldatát adagoljuk. Az elegyet nitrogénatmoszférában tartjuk, és 44 mg réz(I)-bromidból és 22 mg réz(I)-oxidból álló finoman őrölt katalizátorkeveréket adunk hozzá. Az elegyet mágneses kevertetővel 135 °C hőmérsékleten kevertetjük, és a reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiásan (vízmentes NH₃/MeOH/CHCl₃ 0,5:4,5:9,5) követjük. Ezután az oldószert nagyvákuumban -78 °C hőmérsékleten eltávolítjuk, és a kívánt terméket szilikagélen vízmentes NH₃/MeOH/CHCl₃ 0,5:4,5:9,5 eleggyel eluálva flashkromatográfiásan tisztítjuk. így 130 mg (89%) (17) terméket kapunk fehér por formájában.

Olvadáspont: 248-249 °C (bomlik).

IR (KBr): 3358, 3073, 2933, 1682, 1634, 1574, 1475, 1462,1318,1277,1059, 835, 710cm->;

•H-NMR (CDC1₃): δ=2,36 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,90 (d, 2H, J=5,l Hz), 7,48 (d, 1H, J=9,l Hz), 7,79 (d, 1H, J=9,l Hz), 8,28 (d, 2H, J=5,l Hz), 10,86 (s, 1H).

Elemanalízis a C₁₅H₁₃N₃O₂S összegképlet alapján: számolt: C 60,18% H4,38% N 14,04%

S 10,71% talált: C 60,28% H4,43% N 14,07%

S 10,63%.

HRMS C₁₅H₁₃N₃O₂S összegképletre: számolt: 299,0730 talált: 299,0718.

(18) termék [(15A) vegyület]: 3,4-Dihidro-6-hidroxi-2-metil-4-oxo-5-(4-piridil-tio)-kinazolin

100 mg (0,30 mmol) (17) terméket óvatosan 2 ml tömeg%-os vizes hidrogén-bromid és jégecet 1:1 elegyben refluxálunk 8 órán keresztül. Ezután az oldószert nagyvákuumban -78 °C hőmérsékleten eltávolítjuk, a maradékot 10%-os vízmentes NH₃/MeOH oldatban oldjuk, és szilikagélen vízmentes NH₃/MeOH/CHCl₃ 0,5:4,5:9,5 eleggyel eluálva flashkromatográfiásan tisztítjuk. így 62 mg (65%) (18) terméket kapunk fehér por formájában.

Olvadáspont: 246-247 °C (bomlik).

IR (KBr): 3450, 3240, 3073, 1667, 1634, 1580, 1464, 629 cm¹.

•H-NMR (CDC1₃): δ=2,40 (s, 3H), 6,83 (d, 2H, J=6,0 Hz), 7,40 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,59 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,20 (d, 2H, J=6,0 Hz), 8,51 (s, 1H), 11,51 (s, 1H).

Elemanalízis a C₁₄H_hN₃O₂S összegképlet alapján: számolt: C 58,94% H3,13% N 11,97%

S 11,22% talált: C 58,98% H3,16% N 12,00%

S 11,61%.

HRMS a C₁₄H! jN₃O₂S összegképletre: számolt: 285,05733 talált: 285,05720.

3. példa (12A) vegyület előállítása

A (12A) vegyületet a C) reakcióvázlat szerint állítjuk elő.

(19) intermedier: 4-Benzil-tio-2-pikolin-N-oxid 0,11 mól 35 tömeg%-os, ásványi olajos kálium-hidrid-diszperzióból ötször 50 ml petroléteres mosással eltávolítjuk az ásványi olajat. A visszamaradó petrolétert vákuumban eltávolítjuk. A kapott száraz, szilárd anyaghoz óvatosan 350 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk. A szuszpenziót alaposan elkeverjük, és 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 14,1 ml (0,12 mól) benzilmerkaptánt csepegtetünk 30 perc alatt. A kapott tejszerű, fehér elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és további 30 percen keresztül kevertetjük. Ezután -30 °C hőmérsékletre hűtjük, és részletekben 15,41 g (0,1 mól) 4-nitro-2-pikolin-N-oxidot adunk hozzá. Az elegy sötét narancssárgás-bamás színű lesz. Szobahőmérsékletre melegítjük, és egy órán keresztül refluxáljuk. Ezután 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 50 ml vízzel hígítjuk. 2 mol/1 sósavval mintegy pH=6 értékre állítjuk, és háromszor 300 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen MeOH/CH₂Cl₂ 3:97-4:96-5:95 eleggyel eluálva flashkromatográfiásan tisztítjuk. így 6,94 g (30%) (19) intermediert kapunk sárgásbarna szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 98-99 °C.

IR (KBr): 3063, 3028, 1612, 1466, 1236, 831, 715, 675 cm¹;

•H-NMR (CDC1₃): δ=2,45 (s, 3H), 4,16 (s, 2H), 6,97 (dd, 1H, J=6,8 Hz, 2,7 Hz), 7,07 (d, 1H, J=2,7 Hz),

7,32 (m, 5H), 8,09 (d, 1H, J=6,8 Hz).

Elemanalízis a C₁₃H₁₃NOS összegképlet alapján: számolt: C 67,50% H 5,66% N 6,05%

S 13,86% talált: C 67,51% H 5,69% N 6,08%

S 13,77%.

(20) intermedier: 4-Benzil-tio-2-pikolin

1,97 g (8,5 mmol) (19) intermediert 50 ml kloroformban oldunk, és kevertetés közben 0 °C hőmérsékletre hűt11

HU 222 523 Β1 jük. 1,75 ml (17,4 mmol) foszfor-trikloridot csepegtetünk hozzá, majd az adagolás befejezése után hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és enyhe forralás közben (mintegy 55 °C) refluxáljuk a kiindulási N-oxid elfogyásáig. A reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiásan (MeOH/CHCl₂ 5:95) követjük. Az elegyet ezután 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és intenzív kevertetés közben 10 g jeget adunk hozzá, 1 mol/1 nátrium-hidroxiddal óvatosan pH=8 értékre állítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist háromszor 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva olajat kapunk, amit rövid szilikagéllel töltött oszlopon MeOH/CH₂Cl₂ 3:97 eleggyel eluálva flashkromatográfiásan tisztítunk. így 1,54 g (84%) (20) intermediert kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 69-70 °C.

IR (KBr): 3028, 3003, 2920, 1583, 1454, 864, 815, 719, 702 cm-·;

Ή-NMR (CDClj): δ=2,55 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,35 (m, 5H), 8,28 (d, 1H, J=5,5 Hz).

Elemanalízis a C₁₃H,₃NS összegképlet alapján: számolt: C 72,52% H 6,08% N 6,50%

S 14,90% talált: C 72,46% H6,ll% N 6,50%

S 14,80%.

(21) termék[(12A) vegyület]: 3,4-Dihidro-2,6dimetil-4-oxo-5-[4-(2-pikolin-4-il-tio)]-kinazolin 5 ml ammóniát 5 ml tetrahidrofuránba kondenzálunk,

-78 °C hőmérsékletre hűtjük, és 115 mg (5,0 mmol) fémnátriumot adunk hozzá. A mélykék oldatot 15 percen keresztül kevertetjük, majd 1,0 g (4,65 mmol) 4-benziltio-2-pikolint [(20) intermediert] adunk hozzá, és

1,5 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a szilárd anyagot 10 ml vízmentes dimetil-acetamiddal, 0,5 g (2,0 mmol) (6) intermedierrel és 0,25 g réz(I)-bromiddal elegyítjük. Az elegyet 4 órán keresztül 90 °C hőmérsékleten melegítjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a szilárd anyagot 10 ml 20 g/1 koncentrációjú H₂S/MeOH oldattal kezeljük. Az oldhatatlan réz-szulfidot kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A szilárd anyagot szilikagélen MeOH/CH₂Cl₂ 5:95 eleggyel flashkromatográfíásan tisztítjuk, így 400 mg (84%) sárgásbarna szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 225-227 °C.

IR (KBr): 3480, 3160, 3053, 2960, 1670, 1630, 1590, 1460,1298, 831 cm-·.

Ή-NMR (DMSO-d_é): δ=2,28 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 6,60 (bs, 1H), 6,80 (bs, 1H), 7,60 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,80 (d, 1H, J=8,4 Hz).

Elemanalízis a C₁₆H₁₅N₃SO.0,5H₂O összegképlet alapján:

számolt: C 62,73% H 5,22% N 13,72%

S 10,46% talált: C 63,08% H 5,20% N 13,73%

S 10,50%.

HRMS a C_í6H₁₅N₃OS összegképletre: számolt: 297,0936 talált: 297,0936.

4. példa (16A) vegyület előállítása

A (16A) vegyületet a D) reakcióvázlat szerint állítjuk elő.

(22) intermedier: 2-Metoxi-piridin-N-oxid

A vegyület és előállítása ismert: J. J. Den Hertog és M. Van Ammuers: Rec. Trav. Chim. 74,1160 (1955). Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy 21,83 g (0,2 mól) 2-metoxi-piridin 80 ml jégecetben felvett oldatához óvatosan 20 ml 30 tömeg%-os hidrogén-peroxidot adagolunk. Az elegyet 3 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. További 20 ml 30 tömeg%-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá, és a tiszta oldatot 12 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítjük. Az oldatot vákuumban fele térfogatra bepároljuk, majd 100 ml vízzel hígítjuk. Ismét bepároljuk, és kétszer 100 ml vízzel a folyamatot megismételjük. A kapott szirupot vákuumban mentesítjük a maradék víztől és ecetsavtól. Kvantitatív kitermeléssel fehér szilárd anyagot kapunk, amit további tisztítás nélkül felhasználunk. Olvadáspont: 128-130 °C.

IR (KBr): 3447, 1613, 1570, 1508, 1447, 1316, 1214,

1015,764 cm-¹.

Ή-NMR (CDC1₃): δ=4,05 (s, 3H), 6,91 (d, 1H,

J=8,0 Hz), 6,92 (m, 1H), 7,33 (dt, 2H, J=8,0 Hz,

1,6 Hz), 8,3 (dd, 1H, J=6,3 Hz, 1,6 Hz).

HRMS a C₆H₇NO₂ összegképletre:

számolt: 125,0477 talált: 125,0474.

(23) intermedier: 2-Metoxi-4-nitro-piridin-N-oxid

A nitrálást Den Hertog és Van Ammers módszerével végezzük. A kísérlet eredménye azonban eltér az irodalomban ismertetettől. 35 ml koncentrált kénsavat 0 °C hőmérsékletre hűtünk, és részletekben 15,3 g (0,12 ml) (22) intermediert adagolunk óvatosan. A kevertetett oldatot 0 °C hőmérsékleten tartjuk, és 35 ml koncentrált kénsav és 60 ml füstölgő salétromsav elegyét csepegtetjük hozzá. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 90 percen keresztül 75 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután ismét 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és óvatosan 150 g jégre öntjük. Intenzív kevertetés közben részletekben adagolt szilárd kálium-karbonáttal pH=7 értékre állítjuk. Az elegyet háromszor 200 ml CH₂C1₂ segítségével extraháljuk, majd a vizes fázist óvatosan CHC1₃ segítségével extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott sárga szilárd anyagot szilikagélen MeOH/CH₂Cl₂ 2:98-3:97-4:96-5:95 gradiensrendszerrel eluálva flashkromatográfiásan tisztítjuk. Először 2,9 g 2-metoxi-4-nitro-piridin/2-metoxi-5-nitropiridin elegy eluálódik, ezt 6,4 g 2-metoxi-4-nitro-piridinN-oxid és 2,9 g 2-metoxi-5-nitro-piridin-N-oxid követi. A (23) intermediert sárga szilárd anyag formájában kapjuk 30%-os kitermeléssel.

Olvadáspont: 176-178 °C (bomlik); [irodalom:

154,5-158,5 °C (bomlik)].

IR (KBr): 3106, 3082, 1601, 1528, 1346, 1296, 1231,

1088,1011,660 cm-';

Ή-NMR (CDC1₃): δ=4,18 (s, 3H), 7,73 (d, 1H,

J=2,9 Hz), 7,78 (dd, 1H, J=7,l Hz, 2,9 Hz), 8,35 (d, 1H, J=7,l Hz).

HU 222 523 Β1

Elemanalízis a C₆H₆N₂O₄ összegképlet alapján: számolt: C 42,36% H 3,56% N 16,47% talált: C 42,42% H 3,57% N 16,41%.

(24) intermedier: 4-Benzil-tio-2-metoxi-piridinN-oxid

A (24) intermediert a (19) intermedierhez hasonlóan állítjuk elő a következő változtatásokkal:

4-nitro-2-metoxi-piridin-N-oxidot adagolunk, és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A kevertetést 12 órán keresztül végezzük. A kivált szilárd anyagot szüljük, és jéghideg tetrahidrofuránnal mossuk. Ezután vákuumban szárítjuk, és vékonyréteg-kromatográfiásan (MeOH/CH₂Cl₂ 10:90) vizsgáljuk. A termék egységes foltot ad. így analitikai tisztaságú sárgásbarna szilárd oldatot kapunk.

Összkitermelés: 70%.

Olvadáspont: 131-133 °C.

IR (KBr): 3105, 3038, 3005, 1670, 1610, 1543, 1483,

1290,1211,1132,1016, 802 cm-¹.

Ή-NMR (CDC1₃): δ=3,95 (s, 3H), 4,19 (s, 2H), 6,64 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,78 (dd, 1H, J=6,9 Hz, 2,4 Hz),

7,33 (m, 5H), 8,09 (d, 1H, J=6,9 Hz).

Elemanalízis a C₁₃H₁₃NO₂S összegképlet alapján:

számolt: C 63,13% H 5,30% N 5,66%

S 12,96% talált: C 62,88% H 5,28% N 5,62%

S 12,89%.

(25) intermedier: 4-Benzil-tio-2-metoxi-piridin

1,85 g (24) intermediert a (20) intermediernél leírt módon redukálunk azzal a különbséggel, hogy a reakcióelegyet nem melegítjük. A reakcióidő mintegy 90 perc. A terméket szilikagélen éter/petroléter 5:95 eleggyel eluálva flashkromatográfiásan tisztítjuk. így 1,57 g (90%) (25) intermediert kapunk sárgásbarna szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 35-36 °C.

IR (KBr): 3028, 2943, 1589, 1543, 1385, 1307, 1037,

715 cm-·;

Ή-NMR (CDC1₃): δ=3,98 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 6,64 (d, 1H, J=l,6 Hz), 6,84 (dd, 1H, J=5,9 Hz, 1,6 Hz),

7,35 (m, 5H), 7,98 (d, 1H, J=5,9 Hz).

Elemanalízis a C₁₃H₁₃NOS összegképlet alapján:

számolt: C 67,50% H 5,66% N 6,05%

S 13,86% talált: C 67,60% H 5,70% N6,10%

S 13,80%.

(26) termék [(16A) vegyület]: 3,4-Dihidro-2,6dimetil-4-oxo-5-[4-(2-metoxi-piridil-tio)]-kinazolin A vegyület 6-7%-os kitermeléssel a (21) termékkel analóg módon állítható elő. A sárgásbarna szilárd termék olvadáspontja 223-226 °C.

IR (KBr): 3445, 1684, 1675, 1669, 1452, 1394, 1320,

1038 cm ';

Ή-NMR (DMSO-d₆): δ=2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H),

3,70 (s, 3H), 6,05 (s, 1H), 6,49 (dd, 1H, J=4,l Hz,

2,9 Hz), 7,60 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,78 (d, 1H,

J=8,4 Hz), 7,85 (d, 1H, J=5,4 Hz), 12,10 (s, 1H). HRMS a C₁₆H₁₅N₃O₂S összegképletre:

számolt: 313,0885 talált: 313,0882.

5. példa (17A) és (18A) vegyület előállítása A (17A) és (18A) vegyületet az E) reakcióvázlat szerint állítjuk elő.

(27) intermedier: 2-Trifluor-metil-piridin-N-oxid

A (22) intermedierrel analóg módon 2-trifluor-metil-piridinből 72%-os kitermeléssel sárga olaj formájában 2-trifluor-metil-piridin-N-oxidot kapunk.

IR (neat): 3125, 3085, 1721, 1615, 1439, 1329, 1269,

1115,1071, 1044, 852, 771, 662 cm-'.

Ή-NMR (CDC1₃): δ=7,38 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,48 (dt, 1H, J=7,0 Hz, 2,1 Hz), 7,71 (dd, 1H, J=7,9 Hz,

2.1 Hz), 8,35 (d, 1H, J=6,5 Hz).

Elemanalízis a C₆H₄F₃NO.0,5H₂O összegképlet alapján: számolt: C 41,87% H 2,93% F 33,12%

N 8,14% talált: C 41,84% H2,81% F 33,19%

N 8,26%.

(28) intermedier: 4-Nitro-2-trifluor-metil-piridin-N-oxid

A (27) intermedier nitrálását a (23) intermedierrel analóg módon végezzük a következő eltérésekkel :

A reakcióelegyet 3,5 órán keresztül 125-130 °C hőmérsékleten melegítjük. A feldolgozás során nincs szükség a vizes fázis folyamatos extrahálására. A nyersterméket szilikagélen etil-acetát/hexán 20:80 eleggyel eluálva flashkromatográfiásan tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet 38%-os kitermeléssel sárga szilárd anyag formájában kapjuk.

Olvadáspont: 112-114 °C.

IR(KBr): 3416, 3125, 1620, 1591, 1537, 1449, 1354,

1306,1281, 1165, 1130,916, 693 cm-'.

Ή-NMR (CDC1₃): δ = 8,28 (dd, 1H, J = 7,2 Hz,

3.1 Hz), 8,36 (d, 1H, J=7,2 Hz), 8,52 (d, 1H,

J=3,l Hz).

Elemanalízis a C₆H₃F₃N₂O₃ összegképlet alapján: számolt: C 34,63% H 1,45% F 27,39%

N 13,46% talált: C 34,86% H 1,35% F 27,16%

N 13,66%.

(29) intermedier: 4-Amino-2-trifluor-metil-piridin Egy Parr hidrogénezőberendezésben 8,32 g (0,04 mól) (28) intermediert 275 ml 95 tömeg%-os etanolban oldunk. Az elegyet argonnal átöblítjük, és 0,83 g 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort adunk hozzá. A reakcióelegyet 45 percen keresztül 2,4 χ 10⁵ Pa hidrogénnyomáson rázzuk. Ezután a katalizátort celiten szűrjük, az etanolos szűrletet vákuumban bepároljuk, és az olajat 50 ml diklór-metánban oldjuk. Az oldatot vékony szilikagél rétegen szűrve eltávolítjuk a katalizátor és a hordozó nyomait. A szűrletet bepároljuk, és az oldószer maradékát vákuumban eltávolítjuk. A kapott olaj lassan kristályosodik. így 5,77 g (89%) analitikai tisztaságú, halvány narancssárga színű szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 56-58 °C.

IR(KBr): 3501, 3335, 3175, 1657, 1611, 1472, 1373, 1300,1169,1117, 993, 850 cm-';

Ή-NMR δ=4,40 (bs, 2H), 6,64 (dd, 1H, J=5,6 Hz, 2,3 Hz), 6,89 (d, 1H, J=2,3 Hz), 8,30 (d, 1H, J=5,6 Hz).

HU 222 523 Β1

Elemanalízis a C₆H₅F₃N₂ összegképlet alapján: számolt: C 44,45% H 3,11% F 35,16%

N 17,28% talált: C 44,56% H 2,95% F 35,14%

N 17,28%.

HRMS a C₆H₅F₃N₂ összegképletre: számolt: 162,0405 talált: 162,0402.

(30) intermedier: til-4-(2-trifluor-metil-piridil)xantát

4,86 g (0,03 mól) (29) intermedier 30 ml koncentrált kénsavban felvett oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük. 2,69 g (39,0 mmol) nátrium-nitrit 30 ml vízben felvett oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 15 perc alatt a fenti oldathoz csepegtetjük. A kapott barna elegyet 5 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 8,17 g (51,0 mmol) kálium-etil-xantát 30 ml vízben felvett és lehűtött oldatát csepegtetjük hozzá, miközben a reakcióelegyet 0-5 °C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 125 ml diklór-metánnal hígítjuk. A vizes fázist szilárd nátrium-karbonáttal pH=7 értékre állítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen etil-acetát/hexán 2:98-2,5:97,5-3:97 eleggyel eluálva flashkromatográfiásan tisztítjuk. így (30) intermediert kapunk sárga olaj formájában 36%-os kitermeléssel, ami további tisztítás nélkül felhasználható.

IR (neat): 3061, 2988, 2901, 1738, 1584, 1555, 1406,

1323,1252,1184,1146,1038, 845, 720 cm-'. Ή-NMR (CDClj): 8=1,38 (t, 3H, J=7,l Hz), 4,66 ( ,

2H, J=7,l Hz), 7,60 (dd, 1H, J=5,0 Hz, 1,3 Hz),

7,83 (d, 1H, J=l,0 Hz), 8,77 (d, 1H, J=5,0 Hz). HRMS a C₉H₈F₃NOS₂ összegképletre:

számolt: 268,0077 (M+l) talált: 268,0065 (M+l).

(31) termék [(17A) vegyület]: 3,4-Dihidro-2,6dimetil-4-oxo-5-[4-(2-trifluor-metil-piridil-tio)]kinazolin

0,67 g (2,5 mmol) (30) intermedier 3 ml metanolban felvett oldatához 2,5 ml 1 n, metanolos káliumhidroxid-oldatot adunk, és 1,5 órán keresztül kevertetjük. Ezután szárazra pároljuk, és a maradékhoz 10 ml vízmentes N,N-dimetil-acetamidot, 0,25 g (10,0 mmol) (6) intermediert, 0,1 g réz(I)-bromidot és 0,1 g réz(I)oxidot adunk. Az elegyet 6 órán keresztül 90 °C hőmérsékleten melegítjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A szilárd anyagot 50 ml 20 g/1 H₂S/MeOH oldattal kezeljük 1 órán keresztül. Ezután szüljük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A szilárd anyagot szilikagélen MeOH/CH₂Cl₂ 5:95 eleggyel eluálva flashkromatográfiásan tisztítjuk. így 65 mg (18,5%) sárga szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 240-245 °C.

IR (KBr): 3440, 3190, 3057, 2950, 1675, 1630, 1595,

1321,1140, 720 cm-'.

Ή-NMR (DMSO-d₆): 8=2,28 (s, 3H), 2,42 (s, 3H),

6,97 (d, 1H, J=5,2 Hz), 7,46 (d, 1H, J=l,l Hz),

7,67 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,84 (d, 1H, J=8,4 Hz),

8,37 (d, 1H, J=5,2 Hz), 12,05 (bs, 1H).

HRMS a C₁₆H,₂F₃N₃OS összegképletre:

számolt: 351,0656 talált: 351,0653.

(32) termék [(18A) vegyület]: 2-Amino-3,4-dihidro-6-metil-4-oxo-5-[4-(2-trifluor-metil-piridiltio)]-kinazolin

A cím szerinti vegyületet a fent leírt módon 22%-os kitermeléssel sárgásbarna szilárd anyag formájában kapjuk.

Olvadáspont: 247-249 °C.

IR (KBr): 3421, 2056, 1650, 1625, 1485, 1419, 1328,

1146, 815, 724 cm-'.

Ή-NMR (DMSO-d₆): 8=2,30 (s, 3H), 6,50 (bs, 2H),

6,97 (dd, 1H, J=4,l Hz, 1,2 Hz), 7,30 (d, 1H,

J=8,4 Hz), 7,39 (d, 1H, J=l,0 Hz), 7,62 (d, 1H,

J=8,6 Hz), 8,36 (d, 1H, J=5,2 Hz), 12,10 (bs, 1H). HRMS a C^HnFjNjOS összegképletre:

számolt: 353,0677 (M + l) talált: 353,0684 (M+l).

6. példa (26A) vegyület előállítása

A (26A) vegyületet az F) reakcióvázlat szerint állítjuk elő.

(33) intermedier: 2-Dimetil-amino-4-nitro-piridin-N-oxid

5,0 g (23 mmol) 2-bróm-4-nitro-piridin-N-oxid 75 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához 1,1 g (24 mmol) dimetil-amint adunk. Az elegyet 3 órán keresztül kevertetjük, majd a dimetil-amin-hidrobromid-sót kiszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, és a szilárd anyagot szilikagélen metanol/diklór-metán 4:96 eleggyel eluálva flashkromatográfiásan tisztítjuk. így 83%-os kitermeléssel narancssárga szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 128-130 °C.

Ή-NMR (CDC1₃): 8=3,14 (s, 6H), 7,67 (m, 2H), 8,24 (d, 1H, J=7,l Hz).

Elemanalízis a C₇H₉N₃O₃ összegképlet alapján: számolt: C 45,60% H4,95% N 22,94% talált: C 46,00% H 5,00% N 22,96%.

(34) intermedier: 2-Dimetil-amino-4-(4-metoxi-benzil-tio)-piridin-N-oxid

1,1 g (7,1 mmol) 4-metoxi-toluol- -tiol 75 ml vízmentes dimetil-formamidban felvett oldatához 0,28 g (7,0 mmol) 60 tömeg%-os ásványiolaj-diszperziót adunk. Az elegyet 1 órán keresztül kevertetjük, majd

1,2 g (6,55 mmol) (33) intermedier 25 ml vízmentes dimetil-formamidban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2 órán keresztül kevertetjük, majd 200 ml vízre öntjük. A vizes oldatot 500 ml dietil-éterrel extraháljuk, elválasztjuk, és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az étert eltávolítva (34) intermediert kapunk sárgásbarna szilárd anyag formájában 63%-os kitermeléssel.

Ή-NMR (CDC1₃): 8=3,06 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 4,16 (s, 2H), 6,60 (d, 1H, J=2,5 Hz), 6,70 (d, 1H,

J=7,0 Hz), 6,90 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,30 (d, 2H,

J=8,7 Hz), 8,0 (d, 1H, J=7,0 Hz).

HU 222 523 Β1 (35) intermedier: 2-Dimetil-amino-4-(4-metoxi-benzil-tio)-piridin

0,60 g (2,07 mmol) (34) intermediert a (25) intermediernél leírt módon redukálunk. A reakció befejeződése után az elegyet 200 ml vízre öntjük, és pH=7 értékre ál- 5 Htjuk. A vizes oldatot 500 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. Kromatografálás nélkül (35) intermediert kapunk sárga szilárd anyag formájában 88%-os kitermeléssel. 10 •H-NMR (CDC1₃): δ=3,08 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,17 (s, 2H), 6,34 (d, 2H, J=l,3 Hz), 6,48 (d, 1H,

J=5,5 Hz), 6,87 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,33 (d, 2H,

J=8,7 Hz), 8,0 (d, 1H, J=5,5 Hz).

(36) intermedier: 2-Dimetil-amino-4-merkapto-piridin 15

0,40 g (1,46 mmol) (35) intermedier 10 ml hangyasavban felvett oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 1,2 g higany(II)-acetát 3 ml vízben felvett oldatát adjuk. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 12 órán keresztül kevertetjük. Ezután vizes ammó- 20 niával meglúgosítjuk, a szürke csapadékot szűrjük, vízzel bőségesen mossuk, és levegőn szárítjuk. Ezután telített H₂S/metanol oldatban felvesszük. A kapott fekete szilárd anyagot (higany-szulfid) kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. így sárga szilárd anyagot kapunk 25 89%-os kitermeléssel, ami további tisztítás nélkül felhasználható.

•H-NMR (CDC1₃): 5=3,12 (s, 3H), 3,5 (bs, 1H), 6,5 (d, 1H, J=5,3 Hz), 6,57 (d, 1H, J=3,6 Hz), 7,69 (d,

1H, J=5,5 Hz). 30 (37) termék[(26A) vegyület]: 3,4-Dihidro-2,6dimetil-4-oxo-5-[4-(2-dimetil-amino-piridil-tio)]kinazolin

A cím szerinti vegyületet a (6) és (36) intermedierből állítjuk elő a (8A) vegyület előállításánál ismertetett 35 módon. A nyersterméket szilikagélen MeOH/CH₂Cl₂ 8:92 eleggyel eluálva flashkromatográfiásan tisztítjuk, így sárgásbarna szilárd anyagot kapunk 21%-os kitermeléssel.

•H-NMR (DMSO-d₆): δ=1,97 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 40

2,56 (s, 3H), 5,55 (d, 1H, J=5,4 Hz), 5,82 (d, 1H,

J=l,2 Hz), 7,27 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,44 (d, 1H,

J=5,2 Hz), 7,45 (d, 2H, J=8,4 Hz), 12,75 (bs, 1H). Elemanalízis a C₁₇H₁₈N₄OS.0,5H₂O összegképlet alap-

ján:	45
számolt: C 60,82%	H 5,66%	N 16,69%
S 9,54%
talált: C 61,01%	H 5,63%	N 16,55%
S 9,42%.			50
7. példa

(27A) és (28A) vegyület előállítása A (27A) és (28A) vegyületet a G) reakcióvázlat szerint állítjuk elő.

(38) intermedier: Metil-4-[(3,4-dihidro-2,6-dime- 55 til-4-oxo-5-kinazolinil)-tio]-benzoát

A cím szerinti vegyületet (6) intermedierből és metil-4-merkapto-benzoátból [P. R. Marsham és munkatársai: J. Med. Chem. 34, 2209 (1991); E. Campaigne és munkatársai: J. Org. Chem. 27, 2835 (1962)] állítjuk 60 elő a (8A) vegyület előállításánál ismertetett módon.

Az elegyet 16 órán keresztül 90 °C hőmérsékleten melegítjük, majd a DMA-ot vákuumban eltávolítjuk, és a szilárd maradékot metanolban szuszpendáljuk. A szuszpenzióba kevertetés közben lassan mintegy 5 percen keresztül gáz-H₂S-t vezetünk. A sárga szilárd anyagot (réz-szulfid) kiszűrjük. A metanolos szűrletet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen metanol/diklór-metán 5:95 eleggyel eluálva flashkromatográfiásan tisztítjuk, így sárgásbarna szilárd anyagot kapunk 85%-os kitermeléssel.

•H-NMR (DMSO-d₆): δ=2,20 (s, 3H), 2,43 (s, 3H),

3,75 (s, 3H), 6,94 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,22 (d, 1H,

J=8,5 Hz), 7,52 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,71 (d, 2H,

J=8,4Hz), 11,7 (bs, 1H).

HRMS a C₁₈H₁₆N₂O₃S összegképletre: számolt: 340,0898 talált: 340,0882.

(39) termék [(28A) vegyület]: 4-[(3,4-Dihidro-2,6dimetil-4-oxo-5-kinazolinil)-tio]-benzoesav

0,186 g (0,55 mmol) (38) intermedier és 0,5 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid 5 ml etanolban felvett oldatát órán keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután szárazra pároljuk, és a nátriumsót 3 ml vízben oldjuk. Az oldatot koncentrált sósavval óvatosan pH=4 ér- \ tékre állítjuk, majd a kivált szabad savat szűrjük, és ml hideg vízzel mossuk. A szilárd anyagot kalciumszulfát felett deszikkátorban szárítjuk. így 0,15 g (84%) (28A) vegyületet kapunk bézs színű szilárd anyag formájában.

•H-NMR (DMSO-d₆): 5=2,29 (s, 3H), 2,45 (s, 3H),

7,0 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,44 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,71 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,74 (d, 1H, J=8,3 Hz).

HRMS a C₁₇H_I4N₂O₃S összegképletre: számolt: 326,0742 talált: 326,0725.

(40) intermedier: Dietil-N-[4-((3,4-dihidro-2,6dimetil-4-oxo-5-kinazolinil)-tio)-benzoil]-L-glutamát

60,0 mg (18,4 mmol) (39) termék és 0,144 g (0,6 mmol) L-glutaminsav-dietil-észter-hidroklorid ml vízmentes dimetil-formamidban felvett oldatát °C hőmérsékletre hűtjük. Kevertetés közben 0,15 ml (0,7 mmol) difenil-foszforil-azidot adunk hozzá.

perc elteltével 0,2 ml (1,4 mmol) trietil-amint adunk az elegyhez, és 12 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a szilárd maradékot 5 ml vízben felvesszük. Koncentrált sósavval óvatosan pH=6 értékre állítjuk, majd háromszor 10 ml CHC1₃ segítségével extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metanol/diklór-metán 10:90 eleggyel flashkromatográfiásan tisztítjuk, így 78,0 mg (82% sárgásbarna szilárd anyagot kapunk •H-NMR (DMSO-dg): 6=1,11 (m, 6H), 1,61 (m, 2H),

1,79 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,26 (m,

1H), 4,05 (m, 4H), 6,96 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,55 (d,

1H, J=8,5 Hzu), 7,64 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,71 (d, 1H,

J=8,5 Hz), 8,60 (d, 1H, J=5,3 Hz), 12,10 (bs, 1H).

HU 222 523 Β1

HRMS C₂₆H₂₉N₃O₆S összegképletre: számolt: 512,1843 (M+l) talált: 512,1855 (M+l).

(41) termék [(27A) vegyület]: N-[4-((3,4-Dihidro2,6-dimetil-4-oxo-5-kinazolinil)-tio)-benzoil]-Lglutaminsav

78,0 mg (0,15 mmol) (40) intermediert 5 ml etanolban oldunk, és az oldathoz 0,5 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetjük, amelynek során a reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiásan követjük. A kiindulási anyag elfogyása után az elegyet szárazra pároljuk, a dinátriumsót 2 ml vízben oldjuk, és koncentrált sósavval pH=4 értékre állítjuk. A szilárd anyagot szűrjük, és 5 ml hideg vízzel mossuk. Ezután kalcium-szulfáton vákuumban szárítjuk. így 50 mg (72%) fehér szilárd anyagot kapunk.

Ή-NMR (DMSO-d₆): δ=1,95 (m, 2H), 2,05 (m, 2H),

2,26 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,40 (m, 1H), 6,93 (d,

2H, J=8,4Hz), 7,55 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,65 (d, 2H,

J=8,5 Hz), 7,71 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,40 (bd, 1H,

J=5,4 Hz), 12,00 (bs, 1H).

Elemanalízis a C₂₂H₂₁N₃O₆S.2HC1 összegképlet alap-

ján: számolt:	C 50,05% S 6,06%	H 4,36%	N 7,96%
talált:	C 50,38% S 5,77%.	H 4,69%	N 7,60%
8. példa

(3A) és (5A) vegyület előállítása

A (3A) és (5A) vegyületet a H) reakcióvázlat szerint állítjuk elő.

(42) intermedier: 3,4-Dihidro-2,5-dimetil-4-oxokinazolinon

A cím szerinti vegyületet 6-metil-antranilsavból a megfelelő benzoxazinonon keresztül állítjuk elő a (6) intermedier előállításánál ismertetett módon. A szilárd maradékot etanolból átkristályosítjuk.

Olvadáspont: 258-259 °C.

Ή-NMR (CDC1₃): δ=2,89 (s, 3H), 7,20 (d, 1H,

J=7,3 Hz), 7,50 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,59 (dd, 1H,

J=8,l Hz, 7,3 Hz), 11,52 (bs, 1H).

Elemanalízis a C₁₀H₁₀N₂O összegképlet alapján:

számolt: C 68,95% H 5,79% N 16,08% talált: C 69,03% H 5,82% N 16,03%.

(43) intermedier: 2,5-Dimetil-3-[2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]-kinazolin-4-on

2,175 g (12,5 mmol) (42) intermediert 70 ml száraz dimetil-formamidban felveszünk, az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és kevertetés közben részletekben 0,55 g (13,75 mmol) nátrium-hidridet adunk hozzá 60 tömeg%-os olajos diszperzió formájában. A zöld színű elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és a gázfejlődés (H₂) befejeződéséig kevertetjük. Ezután 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 2,45 ml (13,75 mmol) 2trimetil-szilil-etoxi-metil-kloridot (SEM-C1) csepegtetünk hozzá. Az adagolás közben zavaros csapadék (nátrium-klorid) válik le. Az adagolás befejezése után a jeges fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 12 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 300 ml vízre öntjük, és háromszor 150 ml hexánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A kapott fehér port szűréssel izoláljuk, és vékonyréteg-kromatográfiásan és Ή-NMR-spektroszkópiásan vizsgáljuk [(42) intermedier], A szűrletet bepárolva halványsárga olajat kapunk, amit szilikagélen dietil-éter/petroléter 1:1 eleggyel eluálva flashkromatográfiásan tisztítunk. így 3,0 g (79%) (43) intermediert kapunk olaj formájában.

IR (neat): 2980, 1675, 1600, 1572, 1460, 1380, 1287,

1248,1075, 858, 835 cm-'.

Ή-NMR (CDC1₃): δ=0,00 (s, 9H), 0,95 (dd, 2H,

J=8,2 Hz, 7,2 Hz), 2,66 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,68 (dd, 2H, J=8,2 Hz, 7,1 Hz), 5,52 (s, 2H), 7,18 (d,

1H, 6,8 Hz), 7,43 (dd, 1H, J=8,0 Hz, 0,3 Hz), 7,55 (dd, 1H, J=8,0 Hz, 7,5 Hz).

(44) intermedier: 5-Bróm-metil-2-metil-3-[2’-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]-kinazolin-4-on

2,28 g (7,5 mmol) SEM-védett (43) intermediert 30 ml szén-tetrakloridban oldunk. Az oldathoz 1,47 g (8,23 mmol) N-bróm-szukcinimidet adunk. A halványsárga oldatot óvatosan refluxáljuk teljes homogenitásig. Ezután a benzilgyűrű brómozását 200 W-os lámpával iniciáljuk. A reakcióelegy intenzív forrásba kezd, és sötét narancssárga oldattá alakul. Mintegy 15 perc elteltével a szukcinimid kicsapódik. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, és 25 ml szén-tetrakloriddal mossuk. A szűrletet mintegy 5 ml vízzel mossuk, elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A szilárd maradékot szilikagélen dietil-éter/petroléter 18:85-20:80-25:75-30:70-35:65 gradiensrendszerrel eluálva flashkromatográfiásan tisztítjuk. így 1,25 g tiszta bromidot kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Kitermelés: 43% [a feltárt (43) intermedierrel vonatkoztatva 54%].

Olvadáspont: 78-80 °C.

IR (KBr): 3085, 2980, 1675, 1608, 1382, 1340, 1293,

1248, 1075, 860, 830, 710 cm-'.

Ή-NMR (CDC1₃): δ=0,00 (s, 9H), 0,93 (dd, 2H,

J=8,3 Hz, 7,1 Hz), 2,66 (s, 3H), 3,68 (dd, 2H,

J=8,4 Hz, 7,1 Hz), 5,24 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,38 (dd, 1H, J = 7,2 Hz, 1,5 Hz), 7,55 (dd, 1H,

J=7,5 Hz, 1,5 Hz), 7,61 (dd, 1H, J=7,5 Hz, 7,2 Hz). Elemanalízis a Ci₆H₂₃BrNO₂Si összegképlet alapján:

számolt: C 50,12% H 6,04% Br 20,84%

N 7,30% talált: C 50,35% H 6,06% Br 21,01%

N 7,32%.

(45) intermedier: 5-Klór-N-[2'-metil-3’-(2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil)-4’-oxo-5’-kinazolil)-metil]-indol

0,417 g (2,75 mmol) 5-klór-indolt oldunk 6,5 ml vízmentes dimetil-formamidban. Kevertetés közben 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és részletekben 0,11 g (2,75 mmol) nátrium-hidridet adunk hozzá 60 tömeg%-os olajos diszperzió formájában. Az anion kialakulása után (mintegy 30 perc) 0,958 g (2,5 mmol) (44) intermedier 0,5 ml víz16

HU 222 523 Β1 mentes dimetil-formamidban felvett oldatát adjuk hozzá. A reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiásan (éter/petroléter 40%) követjük. A kiindulási vegyület elfogyása után a reakciót jég hozzáadásával megállítjuk, majd az elegyet 20 ml vízzel hígítjuk.

Ezután háromszor 50 ml dietil-éterrel extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Szüljük, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen dietil-éter/petroléter 40:60 eleggyel eluálva flashkromatográfiásan tisztítjuk. így 0,927 g (82%) fehér kristályos terméket kapunk.

Olvadáspont: 98-99 °C.

IR (KBr): 3095, 2980, 1715, 1595, 1565, 1440, 1345,

1280, 1245, 1175, 1060, 932, 834, 795, 755, 720,

612 cm-'.

•H-NMR (CDC1₃): δ=0,03 (s, 9H), 1,00 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 3,74 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 6,04 (s, 2H),

6,25 (dd, 1H, J=7,4 Hz, 1,3 Hz), 6,54 (dd, 1H,

J=3,l Hz, 0,3 Hz), 7,08 (m, 2H), 7,18 (d, 1H,

J=3,l Hz), 7,45 (m, 2H), 7,63 (dd, 1H, J= 1,6 Hz,

1,0 Hz).

Elemanalízis a C₂₄H₂₈ClN₃O₂Si összegképlet alapján: számolt: C 63,48% H 6,21% Cl 7,80%

N 9,25% talált: C 63,41% H 6,13% Cl 7,91%

N 9,19%.

(46) termék ](3A) vegyület]: 5-Klör-N-[(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-5-kinazolil)-metil]-indol

0,75 g (1,65 mmol) SEM-védett (45) intermediert 1,5 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 6,0 ml 1,0 mol/1 koncentrációjú, THF-ban felvett tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot adunk. Az elegyet 7 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 20 ml vízzel hígítjuk. Ezután 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A szilárd maradékot etil-acetátból átkristályosítva (3A) vegyületet kapunk 46%-os kitermeléssel.

Olvadáspont: 251-252 °C.

•H-NMR (DMSO-d₆): δ=2,34 (s, 3H, 6,08 (s, 2H),

6,14 (dd, 1H, J=7,3 Hz, 1,0 Hz), 6,53 (dd, 1H,

J=3,0 Hz, 0,5 Hz), 7,05 (dd, 1H, J=8,7 Hz, 2,1 Hz),

7,34 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,46 (m, 2H), 7,56 (d, 1H,

J=3,l Hz), 7,64 (d, 1H, J=2,l Hz), 12,30 (bs, 1H). Elemanalízis a C₁₈Hi₄ClN₃O.0,lEtOAc összegképlet alapján:

számolt: C 66,45% H 4,49% Cl 10,66%

N 12,63% talált: C 66,68% H 4,62% Cl 10,95%

N 12,17%.

HRMS a C₁₈H₁₄C1N₃O összegképletre: számolt: 323,0825 talált: 323,0813.

(47) intermedier: 5-Formil-2-metil-3-[2’-(trimetilszilil)-etoxi-metil]-kinazolin-4-on

34,5 mg (1,5 mmol) fémnátriumot 1,5 ml abszolút etanolban oldunk. A kapott nátrium-etilát-oldathoz 0,14 ml (1,56 mmol) 2-nitro-propánt adunk. Ezután 0,575 g (1,5 mmol) (44) intermediert adunk hozzá, és az elegyet 12 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten kevertetjük. 10 ml vízzel hígítjuk, és kétszer 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen 70%-os éter/petroléter eleggyel eluálva flashkromatográfiásan tisztítjuk. így 0,346 g (73%) (47) intermediert kapunk fehér szilárd anyag formájában.

•H-NMR (CDC1₃): δ=0,00 (s, 9H), 0,96 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 5,58 (s, 2H), 7,82 (m, 2H),

7,87 (m, 1H), 11,17 (s, 1H).

(48) intermedier: 5-(a.-Hidroxi-tolil)-2-metil-3[2 ’-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]-kinazolin-4-on 0,72 g (2,26 mmol) (47) intermediert 9,0 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk argonatmoszféra alatt. Az elegyet kevertetés közben -78 °C hőmérsékletre hűtjük, és 0,83 ml 3,0 mol/1 koncentrációjú, dietil-éterben felvett fenil-magnézium-bromid-oldatot csepegtetünk hozzá. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 1 órán keresztül kevertetjük. Ezután 10 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal hígítjuk, háromszor 50 ml dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen éter/petroléter 60:40 eleggyel eluálva flashkromatográfiásan tisztítjuk. így 0,621 g (74%) (48) intermediert kapunk színtelen olaj formájában.

IR (neat): 3380, 3070, 3035, 2960, 2900, 1660, 1600, 1540, 1445, 1245, 1135, 1075, 925, 830, 695 cm-·.

•H-NMR (CDClj): δ=0,00 (s, 9H), 0,88 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 5,77 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,36 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,25 (m, 4H), 7,30 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H, J=8,2 Hz, 1,5 Hz), 7,67 (dd, 1H, J=7,7 Hz, 7,2 Hz).

Elemanalízis a C₂₂H₂₈N₂O₃Si összegképlet alapján: számolt: C 66,63% H7,ll% N 7,06% talált: C 66,66% H 6,97% N 7,00%.

(49) termék [(5A) vegyület]: 3,4-Dihidro-2-metil4-oxo-5-(a.-hidroxi-tolil)-kinazolin

A (3A) vegyület előállításánál ismertetett módon a (48) intermedier védőcsoportját 3,0 ekvivalens tetrabutil-ammónium-fluoriddal 50 °C hőmérsékleten 4 órán keresztül kezelve eltávolítjuk. Szilikagélen metanol/diklór-metán 5:95 eleggyel végzett flashkromatográfíás tisztítás után az (5A) vegyületet fehér szilárd anyag formájában 38%-os kitermeléssel kapjuk.

•H-NMR (DMSO-dg): δ=2,29 (s, 3H), 5,93 (d, 1H, J=5,l Hz), 7,15 (m, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H, J=5,6 Hz, 3,9 Hz), 7,73 (m, 2H), 12,06 (bs, 1H).

9. példa (4A) és (6A) vegyület előállítása A (4A) és (6A) vegyületet az I) reakcióvázlat szerint állítjuk elő.

(50) intermedier: 5-Benzoil-2-metil-3-[2’-(trimetilszilil)-etoxi-metil]-kinazolin-4-on

0,569 g (1,43 mmol) (48) intermediert 18 ml száraz

CH₂Cl₂-ben felveszünk, és inért atmoszférában kevertetjük. 1,43 g aktivált MnO₂-t adunk hozzá, és a reakció

HU 222 523 Β1 lefutását vékonyréteg-kromatográfiásan (éter/petroléter 70:30) követjük. A kiindulási vegyület elfogyása után a fekete elegyet celiten szűrjük, és a szűrőközeget 100 ml CH₂Cl₂-vel mossuk. A szűrletet vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így 0,48 g (85%) fehér szilárd anyagot kapunk analitikai tisztasággal.

Olvadáspont: 124-125 °C.

IR (KBr): 3010, 2955, 2900, 1660, 1560, 1440, 1345,

1292,1245,1178,1060, 920, 825, 685 cm-‘. •H-NMR (CDC1₃): 8=-0,10 (s, 9H), 0,82 (m, 2H),

2,70 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 7,31 (dd,

1H, J=7,l Hz, 1,3 Hz), 7,39 (m, 2H), 7,51 (m, 1H),

7,72 (m, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,80 (dd, 1H, J=8,2 Hz,

7,1 Hz).

Elemanalízis a C₂₂H₂₆N₂O₃Si összegképlet alapján: számolt: C 66,97% H 6,64% N 7,10% talált: C 66,76% H 6,52% N 6,95%.

(51) termék [(4A) vegyület]: 5-Benzoil-3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin

0,255 g (0,64 mmol) (50) intermediert adunk 7,0 ml tetrahidrofurán/2 n sósav 1:1 elegyhez. Az elegyet refluxálás közben homogenizáljuk, majd 3 óra elteltével fehér csapadék képződik. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 10 ml hideg vízzel hígítjuk, elkeverjük, és nagy mennyiségű telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A szilárd anyagot szűrjük, kétszer 10 ml hideg vízzel mossuk, és vákuumban aktivált szilikagélen szárítjuk. így 0,14 g (83%) fehér szilárd anyagot kapunk analitikai tisztasággal.

Olvadáspont: 288-289 °C.

IR (KBr): 3175, 3030, 2880, 1660, 1635, 1325, 1265,

880, 825, 780, 725 cm-'.

‘H-NMR (DMSO-dé): 8=2,35 (s, 3H), 7,30 (dd, 1H,

J=7,3 Hz, 1,0 Hz), 7,44 (m, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,71 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 1,0 Hz), 7,85 (dd, 1H,

J=8,l Hz, 7,3 Hz), 12,22 (bs, 1H).

Elemanalízis a C₁₆H₁₂N₂O₂ összegképlet alapján:

számolt: C 72,71% H4,57% N 10,60% talált: C 72,61% H4,70% N 10,39%.

(52) termék [(6A) vegyület]: 3,4-Dihidro-5-(a-difenil-hidroxi-metil)-2-metil-4-oxo-kinazolin Argonatmoszférában 79,3 mg (0,3 mmol) (4A) vegyületet szuszpendálunk 5,0 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Kevertetés közben 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 0,375 ml 2,0 mol/1 koncentrációjú, ciklohexán/éter 70:30 elegyben felvett fenil-lítium-oldatot csepegtetünk hozzá. Az első ekvivalens reagens hozzáadása után a kiindulási anyag oldódik. Az adagolás befejezése után a jeges fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 1 órán keresztül kevertetjük. Mintegy 2,0 ml jéghideg vízzel hígítjuk, majd 50 ml CH₂Cl₂-re öntjük. A vizes fázist kétszer 50 ml CH₂Cl₂-vel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₃OH/CH₂C1₂ 4:96 eleggyel eluálva flashkromatográfiásan tisztítjuk, így 57 mg (58%) fehér szilárd anyagot kapunk.

‘H-NMR (DMSO-dJ: 8=2,33 (s, 3H), 6,55 (dd, 1H,

J=5,4 Hz, 3,6 Hz), 7,07 (m, 4H), 7,23 (m, 6H), 7,59 (m, 2H), 8,73 (s, 1H), 12,46 (bs, 1H).

HRMS a C₂₂H₁₈N₂O₂ összegképletre: számolt: 342,1368 talált: 342,1366.

Az 5,10-metilén-tetrahidrofoláttal szembeni inhibíciós konstans meghatározása a timidilát-szintázenzim vonatkozásában

A timidilát-szintáz-hatékonyság mérését a tríciumfelszabadulásos módszerrel végezzük [Μ. I. S. Lomax és G. R. Greenberg: J. Bioi. Chem. 242, 109 (1967)]. Az inhibíciós konstanst, a Kj differenciálhányadost és a Kj metszetet [W. W. Cleland: Biochim. Biophys. Acta 67, 173 (1963)] a (6R,6S)-5,10-metilén-tetrahidrofolát-kofaktorral szemben határoztuk meg, amit in situ állítunk elő tetrahidrofolát és formaldehid reakciójával [R. G. Kálién és W. P. Jencks: J. Bioi. Chem. 241, 5851 (1966)]. A kofaktor változó szubsztrátumként van jelen a rádió jelölésű 2’-dezoxi-uridin-5’-monofoszfát (dUMP) telítési körülményei között. A 0,1 ml térfogatban vizsgált elegy összetétele 50 mmol/1 Trisz (pH=7,6), 10 mmol/1 DTT (ditiotreitol), 1 mmol/1 EDTA (etilén-diamino-tetraecetsav), 25 mmol/1 MgCl₂, 15 mmol/1 formaldehid^ 1 tömeg% DMSO (a vegyület oldékonyságától függően), 25 pmol/l [5-³H] dUMP (specifikus aktivitás 2xl0⁸ cpm/pmol), 5-300 pmol/l tetrahidrofolát (nyolc különböző koncentrációban) és enzim (30 ng az E. coli TS esetében, illetve 60 ng humán TS esetében). A humán TS vizsgálatánál további 1-5 pg/ml borjúszérum-albumin van jelen a fehérje stabilizálásához. A reakciót az enzim hozzáadásával indítjuk meg, és 5 percen keresztül 24 °C hőmérsékleten végezzük, majd 15 mg szén 0,1 ml vízben felvett szuszpenziójának hozzáadásával megállítjuk. A mintát 1000 fordulat/perc értéken 12-15 percen keresztül centrifugáljuk 40 °C hőmérsékleten, és így a szénhez kötött reagálatlan dUMP-ot eltávolítjuk. 0,1 ml felülúszót folyadékszcintillációs berendezésben vizsgálunk 5 ml ekolum jelenlétében a dUMP 5 helyzetéből felszabadult trícium méréséhez. A standard görbét inhibitor nélkül vesszük fel, és inhibitorral felvett három további görbe alapján mintegy 0,5-2-szeres Kj-értéket határozunk meg. A mérési eredményeket EZ-FIT nem lineáris regressziós analízis programmal (Perrella Scientifíc, Springfield, PA, USA) analizáljuk, amely az egyes adatokat vegyes nem kompetitív inhibíciós sémához illeszti. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban adjuk meg. Először a Kj differenciálhányados, majd a K, metszet szerepel a táblázatban.

Tumorsejtek növekedésgátlásának in vitro vizsgálata

A vizsgált hatóanyagok jelenlétében történő sejtnövekedést három sejtvonallal vizsgáljuk: L1210 egér-leukémiasejtvonal (ATCC CCL 219), CCFR-CEM T-sejteredetű humán limfoblaszt leukémia-sejtvonal (ATCC CCL 119) és GC₃/M TK* timidin-kináz-függő humán vastagbéladenokarcinóma-sejtvonal (P. J. és J. A. Joughton, St. Jude Childrens Research Hospital, Memphis, TN, USA). A sejtvonalakat 5% (L1210, CCRFCEM), illetve 10 tömeg% (GC₃/M TK ) hővel inaktivált magzati boíjúszérummal kiegészített, és antibiotikummentes RPMI1640 közegben tartjuk fenn.

Az IC₅₀-értékeket 150 μΐ-es mikrokultúrában határozzuk meg, amely 1500 sejtet (L1210), illetve 10 000 sejtet

HU 222 523 Β1 (CCRF-CEM és GC₃/M TK) tartalmaz egy 96 mérőhelyes mérőlemezen 50 egység/ml penicillinnel és 50 pg/ml streptomicinnel kiegészített növesztőközegen.

A növekedést 3 napon (L1210), illetve 5 napon (CCRFCEM és GC₃/M TK.^-) keresztül mérjük különböző 5 hatóanyag-koncentrációknál. A hatóanyagot 4 órával a sejt felvitele után MTT-tetrazólium redukciós vizsgálat során [T. J. Mosmann: J. Immunoi. Meth. 65, 55 (1983)] adjuk hozzá. A redukciós vizsgálatot Alley és munkatársai módszerével módosítjuk [Cancer Rés. 48, 10

589 (1988)]. A vízben oldhatatlan származékokat dimetil-szulfoxidban oldjuk, és oly mértékben hígítjuk, hogy az oldószer koncentrációja a sejttenyészetben 0,5 tömeg% legyen.

A kapott mérési eredményeket a 2. táblázat tartalmazza. A 2. táblázat adatai szerint egyes vegyületek nem rendelkeznek különösen jó TS-gátló hatással, ezek a vegyületek azonban potenciálisan értékesek, mivel eltérő antitumorhatással, így L1210 sejtekkel szembeni toxicitással rendelkeznek.

2. táblázat

	K (μηιοΙ/Ι)	IC50 (μπιοί/ΐ)
E. coli	Humán	L1210	CCRF-CEM	gc3/m τκ-
1A)	>100	>100	-	-	-
1 2a)	>10	>10	-	-	-
3A)	>3	>3	-	10%, >12,3	20%, >12,7
4A)	-	-	-	-	-
5A)	-	-	-	-	-
6A)	>10	>10	2,3	4,0	>4,98
7A)	38±5	2,1 ±0,5	14	37%, >26,9	-, >26,9
			68%, 20 μπι
8A)	0,89±0,28	0,062±0,23	3,5	5,2	6,0
9A)	0,22±0,07	0,13±0,04	1,8	2,1	4,5
10A)	0,7510,08	0,083 ±0,011	3,0	2,9	>4,0
ha)	21±13	2,0±0,4	-, >3,33	17%, >3,33	-, >3,33
12A)	0,55±0,05	0,07±0,001	4,2	4,2	5,0
13A)	3,9±0,9	0,64±0,01	21	26	32
14A)	O,15±O,O3	0,017±0,008	1,0	0,81	1,0
15A)	190±130	19±11	27%, >50	40%, >50	4%, >50
16A)	0,76±0,12	0,048±0,006	3,1	3,8	>5,0
17A)	0,54±0,07	0,13±0,03	8,1	8,6	15,0
18 A)	-	-	1,8	33%, >2,0	33%, >2,0
19A)	-	-	-	-	-
20A)	311±99	61±17	40%, >50	20%, >50	-, >50
21A)	>80	190±25	28%, >50	42%, >50	-,>50
22A)	9,3 ±1,6	l,l±0,3	4%, >2,5	-, >2,5	-, >2,5
23A)	-	0,13±0,009	3,5	5,1	6,1
24A)	-	0,023 ±0,001	0,55	1,1	1,2
25A)	-	0,022 ±0	0,59	1,1	1,7
26A)	-	0,079±0	4,05	10,5	18,0
27A)	-	0,00759±0	1,05	0,99	4,1
28A)	-	0,115±0	27%, >50	-, >50	-, >50
29A)	l,l±0,2	0,12±0,02	8,0	10,5	>12,5
30A)	0,14±0	0,011±0	1,6	0,88	1,5
31 A)	21,0±6	51,0±2,2	48,0	>50	>50
32A)	>10	>10	>10	6,0	30%, >10
33A)	36±1,5	47±17	25,0	18,0	20%, >25

HU 222 523 Β1

A találmány szerinti megoldást a leírásban és a példákban részletesen ismertettük, de szakember számára nyilvánvaló, hogy különböző változtatások és módosítások lehetségesek, amelyek nem érintik a találmány lényegét. Ezért az oltalmi kör kiterjed az egyes módosításokra és változtatásokra, amennyiben ezek az igénypontokban megfogalmazott oltalmi körön belül esnek.

Claims (93)

1. (I) általános képletű kinazolinszármazékok, a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport,

R² és R³ jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport,

Z jelentése oxigénatom vagy kénatom,

R⁴ jelentése oxigénatom, kénatom, -CH₂-,

-CH(OH)-, -C(=O)- vagy -C(OH)(fenil)- képletű csoport,

R⁵ jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy adott esetben egy benzolgyűrűvel kondenzált 5-6 tagú heteroaromás csoport, amely egy vagy két nitrogénatomot, vagy két nitrogénatomot és egy kénatomot tartalmaz, ahol a megadott csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituens halogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, 1-7 szénatomos alkoxicsoport, nitrocsoport, aminocsoport, 1-7 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-7 szénatomos dialkil-amino-csoport, trifluor-metil-csoport, karboxilcsoport vagy ennek glutaminsavamidja vagy aszparaginsavamidja, valamint adott esetben nitrocsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal vagy fenil-szulfonil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, és ezek savaddíciós sói és belső sói.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, a képletben

R¹ jelentése metilcsoport vagy aminocsoport.

3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, a képletben

R¹ jelentése metilcsoport.

4. A 2. igénypont szerinti vegyületek, a képletben

R¹ jelentése aminocsoport.

5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, a képletben

R² jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, hidroxilcsoport vagy metoxicsoport.

6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, a képletben

R² jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.

7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, a képletben

R³ jelentése hidrogénatom.

8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, a képletben

Z jelentése oxigénatom.

9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, a képletben

Z jelentése kénatom.

10. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, a képletben

R⁴ jelentése kénatom.

11. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, a képletben

R³ jelentése (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (1), (m), (n), (o), (p), (r), (s), (t), (v) képletű csoport.

12. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, a képletben R³ jelentése hidrogénatom és Z jelentése oxigénatom.

13. A 12. igénypont szerinti vegyületek, a képletben R¹ jelentése metilcsoport vagy aminocsoport.

14. A 12. igénypont szerinti vegyületek, a képletben R² jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, hidroxilcsoport vagy metoxicsoport.

15. A 14. igénypont szerinti vegyületek, a képletben R² jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.

16. A 12. igénypont szerinti vegyületek, a képletben R⁴ jelentése kénatom.

17. A 12. igénypont szerinti vegyületek, a képletben R⁵ jelentése (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (1), (m), (n), (o), (p), (r), (s), (t), (v) képletű csoport.

18. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, a képletben R³ jelentése hidrogénatom és Z jelentése kénatom.

19. A 18. igénypont szerinti vegyületek, a képletben R¹ jelentése metilcsoport vagy aminocsoport.

20. A 18. igénypont szerinti vegyületek, a képletben R² jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, hidroxilcsoport vagy metoxicsoport.

21. A 20. igénypont szerinti vegyületek, a képletben R² jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.

22. A 18. igénypont szerinti vegyületek, a képletben R⁴ jelentése kénatom.

23. A 18. igénypont szerinti vegyületek, a képletben R5 jelentése (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (1), (m), (n), (o), (p), (r), (s), (t), (v) képletű csoport.

24. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, a képletben R³ jelentése hidrogénatom, Z jelentése oxigénatom, R¹ jelentése metilcsoport vagy aminocsoport, R² jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, hidroxilcsoport vagy metoxicsoport, R⁵ jelentése (a), (b), (c), (d), (e), (0, (g), (h), (i), (j), (k), (1), (m), (n), (o), (p), (r), (s), (t), (v) képletű csoport.

25. A 24. igénypont szerinti vegyületek, a képletben R² jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R⁴ jelentése kénatom.

26. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, a képletben R³ jelentése hidrogénatom, Z jelentése kénatom, R¹ jelentése metilcsoport vagy aminocsoport, R² jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, hidroxilcsoport vagy metoxicsoport, R⁵ jelentése (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (’), (j), (k), (1), (m), (n), (o), (p), (r), (s), (t), (v) képletű csoport.

27. A 26. igénypont szerinti vegyület, a képletben R² jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R⁴ jelentése kénatom.

28. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, a képletben R³ jelentése hidrogénatom, a többi szubsztituens jelentése az alábbi:

R² R⁴ CH₃ H O (a) CH₃ H S (a) CHj H ch₂ (d) CH, H c=o (a)

HU 222 523 Βί

Táblázat (folytatás)

R¹ R2 R⁴ R⁵ ch₃ H CH(OH) (a) ch₃ H C(OH)(Ph) (a) ch₃ H S (g) CH₃ ch₃ s (g) ch₃ ch₃ s 0) ch₃ ch₃ s (1) CH₃ ch₃ s (o) ch₃ ch₃ s (s) ch₃ och₃ s (g) nh₂ CH₃ s (g) ch₃ OH s (g) ch₃ ch₃ s (b) ch₃ CH₃ s (e) nh₂ ch₃ s (e) ch₃ ch₂ch₃ s (g) CH₃ H s (j) ch₃ ch₃ s (m) ch₃ H s (p) ch₃ ch₃ s (0 nh₂ CH₃ s (t) (25A) képletű vegyület ch₃ ch₃ s (c) ch₃ ch₃ s (f) ch₃ ch₃ s (h) CH₃ ch₃ s (k) nh₂ CH₃ s (k) ch₃ H ch₂ (n) ch₃ H ch₂ (r) 1 CH₃ H ch₂ (v)

29. A 28. igénypont szerinti vegyületek, a képletben R³ jelentése hidrogénatom, R¹ jelentése aminocsoport, R² jelentése metilcsoport, R⁴ jelentése kénatom és R⁵ jelentése (g) vagy (t) képletű csoport, valamint (25A) képletű vegyület.

30. A 29. igénypont szerinti vegyület, amelynek képlete (25A).

31. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek timidilát-szintáz-gátló állandója legfeljebb 10~⁴ mol/1.

32. A 31. igénypont szerinti vegyületek, amelyek timidilátgátló állandója legfeljebb 10*⁷ mol/1.

33. Eljárás az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben Z és R¹ -R⁵ jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy egy (II) vagy (III) általános képletű vegyületben, a képletekben

Z és R¹ -R⁴ jelentése az 1. igénypontban megadott,

L jelentése lehasadó csoport, az L lehasadó csoportot a (II) általános képletű vegyület esetében -R⁴-R⁵ szubsztituensre, a (III) általános képletű vegyület esetében R⁵ szubsztituensre cseréljük.

34. A 33. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót bázis jelenlétében mintegy 70-165 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

35. A 33. igénypont szerinti eljárás Z helyén oxigénatomot, R¹ helyén metilcsoportot és R³ helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy (1) egy (IV) általános képletű vegyületet, a képletben L jelentése lehasadó csoport, hidroxil-amin-hidrokloriddal és klorál-hidráttal (V) általános képletű izonitrozo-acetaniliddé alakítunk, (2) az (V) általános képletű izonitrozo-acetanilidszármazékot kénsavval kezeljük, majd jéggel kezeljük, és etanollal tisztítjuk, (3) a kapott (VI) általános képletű izatinszármazékot vizes-bázikus peroxiddal (VII) általános képletű antranilsavszármazékká alakítjuk, (4) a (VII) általános képletű antranilsavszármazékot ecetsavanhidriddel (VIII) általános képletű acetil-antranil-származékká alakítjuk, (5) a (VIII) általános képletű acetil-antranil-származékot vízmentes ammóniával reagáltatjuk, majd nátrium-hidroxiddal, végül sósavval kezeljük, (6) a kapott (IX) általános képletű kinazolinszármazékban az L lehasadó csoportot -R⁴-R⁵ szubsztituensre cseréljük.

36. A 35. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (1) lépést víz, klorál-hidrát, hidrogén-klorid, nátrium-szulfát és hidroxil-amin-hidroklorid jelenlétében végezzük mintegy 0-100 °C közötti hőmérsékleten.

37. A 35. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (2) lépést koncentrált kénsav jelenlétében végezzük mintegy 50-100 °C közötti hőmérsékleten.

38. A 35. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (3) lépést bázikus-vizes hidrogén-peroxid jelenlétében végezzük mintegy 0-80 °C közötti hőmérsékleten.

39. A 35. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (4) lépést ecetsavanhidrid jelenlétében végezzük mintegy 70-140 °C közötti hőmérsékleten.

40. A 35. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (5) lépést ammónia jelenlétében végezzük mintegy -33 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten.

41. A 35. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (6) lépést bázis és megfelelő katalizátor jelenlétében végezzük mintegy 70-165 °C hőmérsékleten.

42. A 33. igénypont szerinti eljárás Z helyén oxigénatomot, R¹ helyén aminocsoportot és R³ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a 35. igénypont szerinti eljárási lépéseket végezzük azzal az eltéréssel, hogy az (5) lépés helyett a következő lépéseket végezzük:

(5a) a (VIII) általános képletű acetil-antranil-származékot metanollal kezeljük, majd sósavval (X) általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy (5a’) a (VII) általános képletű antranilsavszármazékot foszgénnel vagy trifoszgénnel (XI) általános

HU 222 523 Β1 képletű vegyületté alakítjuk, és ezt metanollal reagáltatjuk, (5b) a (X) vagy (XI) általános képletű vegyületet klór-formamidin-hidrokloriddal (XII) általános képletű kinazolinszármazékká alakítjuk.

43. A 42. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (5a) lépést (i) metanol jelenlétében mintegy 0-100 °C közötti hőmérsékleten, majd (ii) koncentrált sósav jelenlétében mintegy 70-100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

44. A 42. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (5a’) lépést (i) trifoszgén jelenlétében mintegy 0-20 °C hőmérsékleten, majd (ii) metanol jelenlétében mintegy 0-20 °C hőmérsékleten végezzük.

45. A 42. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (5b) lépést diglim és klór-formamidin-hidroklorid jelenlétében végezzük mintegy 160-175 °C közötti hőmérsékleten.

46. A 35. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (6) lépésben a (IX) általános képletű kinazolinszármazékot 4-tiopiridinanionnal reagáltatjuk nátrium-hidrid, réz(I)-bromid és réz(I)-oxid jelenlétében.

47. A 42. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (6) lépésben a (XII) általános képletű vegyületet 4-tiopiridinanionnal reagáltatjuk nátrium-hidrid, réz(I)-bromid és réz(I)-oxid jelenlétében.

48. A 46. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 4-merkapto-tiopiridin és nátrium-hidrid vízmentes Ν,Ν-dimetil-acetamidban végzett reakciójával előállított 4-tiopiridinaniont alkalmazunk.

49. A 47. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 4-merkapto-piridin nátrium-hidriddel vízmentes Ν,Ν-dimetil-acetamidban végzett reakciójával előállított 4-tiopiridinaniont alkalmazunk.

50. A 33. igénypont szerinti eljárás R⁴ helyén kénatomot és R⁵ helyén 2-R⁹-piridin-4-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

R⁹ jelentése hidrogénatom, metilcsoport, metoxicsoport, trifluor-metil-csoport vagy dimetil-amino-csoport, azzal jellemezve, hogy (1) egy (XIII) általános képletű vegyületet, a képletben

R⁹ jelentése a fenti, egy benzil-merkaptánnal (XIV) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben R¹⁰ jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, (2) a (XIV) általános képletű vegyületet redukáljuk, (3) a kapott vegyület védőcsoportját eltávolítjuk, és (4) a védőcsoport nélküli vegyületet (II) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben

Z és R*-R³ jelentése az 1. igénypontban megadott,

L jelentése lehasadó csoport, amelynek során (XV) általános képletű vegyületet kapunk.

51. Az 50. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (1) lépést bázis és oldószer jelenlétében végezzük mintegy 0-80 °C közötti hőmérsékleten.

52. Az 50. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (2) lépést oldószer és redukálószer jelenlétében végezzük mintegy 0-80 °C közötti hőmérsékleten.

53. Az 50. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (3) lépést oldószer és fém vagy fémsó jelenlétében végezzük mintegy -78 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten.

54. Az 50. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (4) lépést nátrium-hidrid, N,N-dimetil-acetamid, réz(I)-bromid és réz(I)-oxid jelenlétében végezzük mintegy 70-165 °C közötti hőmérsékleten.

55. A 33. igénypont szerinti eljárás R⁴ helyén kénatomot és R⁵ helyén 2-R⁹-piridin-4-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

R⁹ jelentése hidrogénatom, metilcsoport, metoxicsoport, trifluor-metil-csoport vagy dimetil-amino-csoport, azzal jellemezve, hogy (1) egy (XIII) általános képletű vegyületet, a képletben

R⁹ jelentése a fenti, (XVI) általános képletű vegyületté redukálunk, (2) a (XVI) általános képletű vegyületet xantátvegyülettel reagáltatva (XVII) általános képletű ve· gyületté alakítjuk, (3) a (XVII) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk, és (II) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben

Z és R'-R³ jelentése az 1. igénypontban megadott,

L jelentése lehasadó csoport, Ν,Ν-dimetil-acetamid, réz(I)-bromid és réz(I)oxid jelenlétében, amelynek során (XV) általános képletű vegyületet kapunk.

56. Az 55. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (1) lépést hidrogéngáz, oldószer és katalitikus mennyiségű palládium jelenlétében végezzük mintegy 20 °C hőmérsékleten.

57. Az 55. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy a (2) lépést vizes sav jelenlétében, majd nátrium-nitrit és kálium-etil-xantát jelenlétében végezzük mintegy -40 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten.

58. Az 55. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (3) lépés szerinti hidrolízist nátrium-hidroxid és ecetsav jelenlétében végezzük mintegy 0-20 °C közötti hőmérsékleten.

59. Az 55. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (3) lépés szerinti reakciót bázis, oldószer és katalizátor jelenlétében végezzük mintegy 70-165 °C közötti hőmérsékleten.

60. A 33. igénypont szerinti eljárás R⁴ helyén -CH₂csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy (1) egy (XVIII) általános képletű vegyületen a nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogénatomot P védőcsoporttal védve (XIX) általános képletű vegyületet állítunk elő,

HU 222 523 Β1 (2) a (XIX) általános képletű vegyületet (XX) általános képletű vegyületté alakítjuk, a képletben

L jelentése lehasadó csoport, (3) a (XX) általános képletű vegyületet (XXI) általános képletű vegyületté alakítjuk, és (4) a védőcsoportot eltávolítjuk.

61. A 60. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (1) lépést alkil- vagy acil-halogenid, bázis és oldószer jelenlétében végezzük mintegy 0-20 °C közötti hőmérsékleten.

62. A 60. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy P védőcsoportként -CH₂OCH₂CH₂Si(CH₃)₃, -CH₂OCH₃, -CH₂O-CO-tBu vagy -CO-tBu képletű csoportot alkalmazunk.

63. A 62. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy P védőcsoportként -CH₂OCH₂CH₂Si(CH₃)₃ képletű csoportot alkalmazunk.

64. A 60. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (2) lépést N-bróm-szukcinimid, bróm, Nklór-szukcinimid vagy N-jód-szukcinimid jelenlétében végezzük.

65. A 64. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (2) lépést N-bróm-szukcinimid jelenlétében végezzük.

66. A 65. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (2) lépést N-bróm-szukcinimid, CC1₄ és fény jelenlétében végezzük mintegy 50-100 °C közötti hőmérsékleten.

67. A 60. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (3) lépést nukleofil reagens, bázis és oldószer jelenlétében végezzük mintegy 0-100 °C közötti hőmérsékleten.

68. A 60. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (3) lépés során a (XX) általános képletű vegyületet 5-klór-indollal reagáltatjuk.

69. A 33. igénypont szerinti eljárás R⁴ helyén -CH(OH)- csoportot és R⁵ helyén fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a 60. igénypont szerinti eljárási lépéseket végezzük azzal az eltéréssel, hogy a (3) lépés során a (XX) általános képletű vegyületet NaOEt és 2nitro-propánnal reagáltatjuk, majd fenil-magnéziummal kezelve (XXII) általános képletű vegyületté alakítjuk.

70. A 60. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (4) lépést sav vagy lúgos fluorid jelenlétében végezzük mintegy 0-100 °C közötti hőmérsékleten.

71. A 60. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (4) lépésben a védőcsoport eltávolításához a (XXI) általános képletű vegyületet tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatjuk.

72. A 33. igénypont szerinti eljárás, R⁴ helyén -C(=O)- vagy -C(OH)(fenil)- képletű csoportot és R⁵ helyén fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy 60. igénypont szerinti eljárási lépéseket végezzük azzal az eltéréssel, hogy (i) a védőcsoport eltávolítása előtt a (XXI) általános képletű vegyületet (XXIII) általános képletű vegyületté oxidáljuk, és kívánt esetben (ii) a védőcsoport eltávolítása után a kapott vegyületet fenil-lítiummal (XXIV) általános képletű vegyületté alakítjuk.

73. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy magasabb rendű organizmusok és mikroorganizmusok növekedését és szaporodását gátló mennyiségben 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz gyógyszerészeti hordozóanyagok mellett.

74. A 73. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a timidilát-szintáz-enzimet gátló hatóanyagot tartalmaz.

75. A 74. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy (25A) képletű vegyületet tartalmaz.

76. A 74. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény orálisan, parenterálisan, helyileg, intravaginálisan, intranazálisan, intrabronchiálisan, intraokuiárisan, intraaurálisan és rektálisan adagolható formában.

77. A 74. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy további komponensként legalább egy tumor elleni szert tartalmaz.

78. A TI. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy további komponensként mitotikus inhibitort, alkilezőszert, timidilát-szintáz-inhibitort, dihidrofolát-reduktáz-inhibitort, antimetabolitot, interkalációs antibiotikumot, enzimet, topoizomerázinhibitort vagy biológiai választ módosítót tartalmaz.

79. A 74. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy további komponensként legalább egy antibakteriális szert, fúngicidet, antiparazitaszert, vírus elleni szert, antipsoriaticus szert, antiprotozoális szert vagy antikokcidiális szert tartalmaz.

80. A 78. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy további komponensként legalább egy antibakteriális szert, fúngicidet, antiparazitaszert, vírus elleni szert, antipsoriaticus szert, antiprotozoális szert vagy antikokcidiális szert tartalmaz.

81. A 74. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy legfeljebb 10 ⁴ mol/1 timidilát-szintáz-gátló állandóval rendelkező hatóanyagot tartalmaz.

82. A 81. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy legfeljebb 10^-7 mol/1 timidilát-szintáz-gátló állandóval rendelkező hatóanyagot tartalmaz.

83. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása magasabb rendű organizmusok és mikroorganizmusok növekedésének és szaporodásának gátlására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.

84. A 83. igénypont szerinti alkalmazás, ahol timidilát-szintáz-enzimet gátló vegyületet alkalmazunk.

85. A 84. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (25A) képletű vegyületet alkalmazunk.

86. A 84. igénypont szerinti alkalmazás orálisan, parenterálisan, helyileg, intravaginálisan, intranazálisan, intrabronchiálisan, intraokulálisan, intraaurálisan vagy rektálisan adagolható gyógyszerkészítmény előállítására.

87. A 84. igénypont szerinti alkalmazás a hatóanyag 1 g/kg testtömegdózisban történő adagolására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.

88. A 84. igénypont szerinti alkalmazás emlős kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.

HU 222 523 Β1

89. A 88. igénypont szerinti alkalmazás ember kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.

90. A 84. igénypont szerinti alkalmazás madár kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.

91. A 84. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a timi- 5 dilát-szintáz-enzimet gátló hatástól függetlenül további antiproliferációs hatással rendelkező hatóanyagot alkalmazunk.

92. A 84. igénypont szerinti alkalmazás tumoros sejteket hordozó beteg kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, ahol hatóanyagként antitumorhatással rendelkező vegyületet alkalmazunk.

93. A 84. igénypont szerinti alkalmazás, ahol további hatóanyagként antibakteriális, fungicid, antiparazita, vírus elleni, antipsoriaticus, antiprotozoális és antikokcidiális hatással rendelkező hatóanyagot alkalmazunk.