PT637300E - Quinazolinas antiproliferativas - Google Patents

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PT637300E
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Terence R Jones
Stephen E Webber
Ted M Bleckman
John Attard
Michael D Varney
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Agouron Pharma
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Description

% 633 3οο
f — L-L 1 1 y
DESCRIÇÃO "QUINAZOLINAS ANTIPROLIFERATIVAS" A presente invenção refere-se a certos compostos de quinazolina que demonstram actividade antiproliferativa, tal como a actividade antitumoral, a composições farmacêuticas contendo estes compostos, e à utilização destes compostos para o fabrico de um medicamento para inibir o crescimento e proliferação de células de organismos superiores e microrganismos, tais como bactérias, leveduras e fungos. Os compostos preferidos da presente invenção são capazes de inibir a enzima sintetase de timidilato. Os efeitos derivados da inibição da enzima sintetase de timidilato incluem os discutidos acima.
Uma vasta classe de agentes antiproliferativos incluem compostos antimetabolitos. Uma subclasse particular de antimetabolitos conhecidos como antifolatos ou antifoles são os antagonistas da vitamina ácido fólico. Tipicamente, os antifolatos assemelham-se muito à estrutura do ácido málico e incorporam a parte de glutamato de p-benzoilo característica do ácido fólico. A parte glutamato do ácido fólico transporta uma carga negativa dupla a pH fisiológico. Deste modo, este composto e seus análogos possuem um sistema de transporte activo, à custa de energia, para atravessar a membrana e exercer um efeito metabólico. Por outro lado, um composto sem o grupo glutamato pode passar passivamente para a célula por difusão.
Um alvo válido para um antifolato é a enzima sintetase de timidilato. A sintetase de timidilato catalisa a metilação em C de 2'-desoxiuridilato ("dUMP") para proporcionar 2'-desoxitimidilato ("dTMP"). Esta reacção de transferência de um carbono é critica para a divisão celular. Assim, um número de análogos de folato foram sintetizados e estudados quanto à sua capacidade para inibir a enzima sintetase de timidilato. Um inibidor prototípico, especifico, de llgaçao intima com a 1 Γ \l sintetase de timidilato, o ácido 10-propargíl-5,8-didesazafólico (T.R. Jones et al., "A Potent Antitumor Quinazoline Inhibitor of Thymidylate Synthetase: Synthesis, Biological Properties and Therapeutic Results in Mice", Eur. J. Câncer, 17:11 (1981)), mostrou actividade contra cancro de ovário, fígado e mama, no entanto com problemas hepáticos e toxicidades renais (A. II. Calvert et al., "A Phase I Evaluation of the Quinazoline Antifolate Thymidylate Synthase Inhibitor, N10-Propargil-5,8-Dideazafolic acid, CB3717, J. Clin. Oncol., 4:1245 (1986)). Foi desenvolvido um análogo superior de segunda geração (ICI D1694) por endereçamento de duas propriedades nesta classe de moléculas (solubilidade e capacidade para poliglutamaçâo intracelular).
Foram também recentemente desenvolvidos alguns inibidores lipofílicos de sintetase de timidilato. (Ver, por exemplo, E.M. Berman et al., "Substituted Quinazolinones as Anticancer Agents", Patente EUA No. 4 857 530; T.R. Jones et al., "Antiproliferatives Cyclic Compounds", Pedido de Patente EUA Co-pendente No. 07/432 338, que é uma continuação do pedido 07/251 765, de 30 de Setembro de 1988; M.D. Varney et al., "Antiproliferative Substituted Naphthalene Compounds", Pedido de Patente EUA No. 07/583 9/0 de 17 de Setembro de 1990; S.H. Reich et al., "Antiproliferative Substituted Tricyclic Compounds", Pedido de Patente EUA No. 07/587 666 de 25 de Setembro de 1990; L.R. Hughes et al., "Antitumoral Agents", Pedido de Patente Europeia No. 373891, de 12 de Dezembro, 1989; e T.R. Jones et al., "Antifolate Quinazolines", Pedido de Patente EUA No. 07/812 274 de 20 de Dezembro de 1991). A EP-A-0459730 revela compostos de quinazolina que possuem actividade antitumoral. É objectivo da presente invenção proporcionar novos compostos de quinazolina que demonstram actividade antiproliferativa, tal como actividade antitumoral, e que são eficazes na inibição do 2 ç u ^—t crescimento e proliferação de células de organismos superiores e de microrganismos, tais como bactérias, leveduras e fungos. É também objectivo proporcionar composições farmacêuticas contendo estes compostos e utilizar estes compostos para o fabrico de um medicamento.
Este objectivo é conseguido por um composto de quinazolina possuindo a fórmula I
em que: R1 representa alquilo, -NH2, -NH-alquilo, -N-(alquilo)2, R2 e R3, que podem ser 0 mesmo ou diferentes, representam hidrogénio, halogéneo, alquilo, -OH; -O-alquilo, fluoroalquilo, em que alquilo representa um alquilo não substituído ou um alquilo substituído seleccionado de fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 3-fluoropropilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo e 3-hidroxipropilo, Z representa 0 ou S; R4 representa 0, S, C=0, CH2; CHOH, C(OH)(fenílo), e R5 representa um dos seguintes 3
Os compostos de quinazolina preferidos de acordo com a presente invenção são capazes de inibir a enzima sintetase de timidilato. Os efeitos derivados da inibição da enzima sintetase de timidilato incluem os discutidos acima.
Como aqui utilizado, o termo "capaz de inibição da enzima sintetase de timidilato", ou semelhante, refere-se a um composto possuindo uma constante de inibição de actividade de sintetase 4 f~ Lc, i de timidilato ("TS Ki") menor ou igual a cerca de 1CT4 M. Os compostos preferidos de acordo com a presente invenção possuem valores de TS Ki na gama de menos do que 10~5 M, mais preferencialmente menores do que 10“6 M, e mais preferencialmente menores que ou iguais a 10~7 M. Λ sintetuse de timidilato é moramente um exemplo da actividade dos compostos de quinazolina da presente invenção. De facto, certos compostos podem demonstrar uma actividade antifolato paralela, ou mesmo em adição à inibição da sintetase de timidilato. Além disso, certos compostos podem apresentar actividade antiproliferativa vinda de um locus de acção completamente diferente das de inibição das vias metabólicas fólicas.
Certos compostos de quinazolina de acordo com a presente invenção podem possuir um ou mais átomos de carbono assimétricos, e deste modo podem existir em formas racémicas e opticamente activas. A presente invenção pretende assim incluir as formas racémicas dos compostos de quinazolina de acordo com a presente invenção, assim como quaisquer formas opticamente activas destes, que possuem actividade antitumoral.
Como aqui utilizado, o termo "alquilo" inclui grupos alquilo lineares e ramificados. Além disso, como aqui utilizado, o termo "alquilo" inclui os grupos substituídos abaixo descritos e os grupos não substituídos. 0 termo "alquilo" refere-se a grupos possuindo de um a oito, preferencialmente de um a seis átomos de carbono. Por exemplo, "alquilo" pode referir-se a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo, e afins. Os alquilos substituídos são seleccionados de fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 3-fluoropropilo, hidroximetilo, 2-hidroxieti1 o r 3-hidroxipropilo. O "halogéneo" substituinte de acordo com a presente invenção pode ser um substituinte flúor, cloro, bromo ou iodo. 5
Como acima discutido, o substituinte R1 da fórmula é alquilo, -NH2, -NH-alquilo ou -N-(alquilo)2. 0 substituinte R1 é preferencialmente um grupo metilo ou amina.
Os substituintes R2 e R3 da fórmula I de acordo com a presente invenção, que podem ser o mesmo ou diferentes, são hidrogénio, halogéneo, alquilo, -OH, O-alquilo ou fluoroalquilo. O substituinte R2 c preferencialmente hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, hidroxilo, metoxilo, cloro ou trifluorometilo. Mais preferencialmente, R2 é hidrogénio ou um grupo metilo, cloro ou trifluorometilo. Ainda mais preferencialmente, R2 é hidrogénio ou um grupo metilo. O substituinte R3 é preferencialmente hidrogénio. 0 substituinte Z da fórmula I de acordo com a presente invenção é ou oxigénio ou enxofre. Numa realização preferida, o substituinte Z é oxigénio. 0 substituinte R4 da fórmula I de acordo com a presente invenção é oxigénio, enxofre, CH2, CHOH, C(OH)(fenilo) ou C=0.
Preferencialmente, o substituinte R4 é enxofre. 0 substituinte R5 da fórmula I é:
och3 N(CHr») ,
6
Uma classe preferida de compostos de acordo com a presente invenção inclui os compostos de acordo com a fórmula I, em que R3 é hidrogénio. São particularmente preferidos os compostos desta classe em que Z é oxigénio.
Outra classe de compostos preferida de acordo com a invenção inclui os compostos de acordo com a fórmula I, em que R3 é hidrogénio e R1 é ou um grupo metilo ou amina. São particularmente preferidos os compostos desta classe em que Z é oxigénio.
Outra classe de compostos preferida de acordo com a presente invenção inclui os compostos de acordo com a fórmula I, em que R3 é hidrogénio e R2 é hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, hidroxilo ou metoxilo. Mais preferencialmente, R2 é hidrogénio ou um grupo metilo. São particularmente preferidos os compostos desta classe em que Z é oxigénio.
Outra classe de compostos preferida de acordo com a presente invenção inclui os compostos de acordo com a fórmula I, em que R3 é hidrogénio e R4 é enxofre. São particularmente preferidos os compostos desta classe em que Z é oxigénio.
Outra classe de compostos preferida de acordo com α presente invenção inclui os compostos de acordo com a fórmula I, em que R3 é hidrogénio e R5 é um dos seguintes: 7
São particularmente preferidos os compostos desta classe em que Z é oxigénio.
Outra classe de compostos preferida de acordo com a presente invenção inclui os compostos de acordo com a fórmula I, em que R3 é hidrogénio, R1 é ou um grupo metilo ou amina, R2 é hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, hidroxllo ou meloxilo, e R5 é um dos seguintes: 8
São particularmente preferidos os compostos desta classe em que Z é oxigénio.
De acordo com uma realização preferida da presente invenção, R3 é hidrogénio, R1 é ou um grupo metilo ou amina, R2 é hidrogénio ou um grupo metilo, K1 é enxofre e R5 é um dos anéis revelados no parágrafo precedente. São particularmente preferidos os compostos desta classe em que Z é oxigénio. 9
ft— Lz u
Os compostos particularmente preferidos de acordo com a presente invenção sâo ilustrados na tabela 1 abaixo. Os compostos 14Δ, 24A e 25A são especialmente preferidos. TABELA 1
R
em que RJ é H, e R1 R2 R4 R5 IA)CH3 H 0 < 3 2A)CH3 H S < 3 3A) CH3 H ch2 fl N ^ / 4A)CH3 H c=o -< 3 5A)CH3 H CH (0) < 3 6A)CH3 H C(OH)(Ph) < 3 7A)CH3 H S 3 10 8Α)CH3 9A)CH3 10A)CH3 11A)CH3 12A)CH3 13A) C.H3 14A)NH2 15A)CH3 16A)CH3 17A)CH3 18A)NH2
11 19Α)CH3 20Δ)CH3 21A)CH3 22A)CH3 23A)CH3 24A)NH2 25A)
26A)CH3 ch3 s //
N N (CH3) 2 12 p U. K-t CONTINUAÇÃO DA TABELA 1 27A)CH3 CH3
0
C02H N -I H Ή co2h
28A)CH3 CH3 29A)CH3 CH3 30A)NH2 CH3
31A)CH3 H
32A)CH3 H
33A)CH3 H
Outro aspecto da presente invenção refere-se a processos de produção dos compostos de quinazolina antiproliferativos de acordo com a fórmula I.
Os compostos de quinazolina da fórmula I são preparados por um processo que compreende a sujeição de um composto da fórmula 13 U,
Z L
R ou
As “ Z R
R em que Z e R1 a R3 possuem os significados como descrito previamente e L é um grupo de saída, para uma reacção de substituição com o composto apropriado para causar a substituição do grupo de saída L pelo substituinte -R4-R5 no caso (i) ou pelo substituinte apropriado R5 no caso (ii) . O processo pode ser realizado sob condições muito vastas, mas é tipicamente realizado na presença de uma base apropriada, solvente ou catalisador a uma temperatura variando de 70°C a 165°C, preferencialmente de 80°C a 140°C, e mais preferencialmente de 90°C a 100°C.
Os grupos de saída adequados para utilização no processo acima descrito, assim como para utilização em outros processos de acordo com a presente invenção, incluem átomos de halogéneo tais como Br, Cl, Fel.
Um processo preferido para produção de compostos de quinazolina antiproliferativos de acordo com a fórmula I, em que Z e R1-R5 possuem OS mesmos siynificados previamente descritos, compreende os passos de:
NH2 14 1 fazer reagir um composto possuindo a fórmula
em que L é um grupo de saída, por exemplo, um átomo de halogéneo tal como Br, Cl, Fel, e R2 possui o mesmo significado como previamente descrito, com cloridrato de hidroxilamina e hidrato de cloral para formar um composto isonitrosoacetanilida de fórmula
OH
N 0^ Έ
R 2
L (2) tratar o composto de isonitrosoacetanilida do passo (1) com ácido sulfúrico, seguido por gelo e purificação com etanol para obter um composto de isatina da fórmula
(3) fazer reagir o composto de isatina do passo (2) com um peróxido aquoso básico, tal como uma solução de NaOH e H2O2, para formar um composto de ácido antranílico da fórmula
0 L 2
R
HO
H2N (4) fazer reagir o composto de ácido antranílico do passo (3) com anidrido acético para formar um composto de 15
(5) fazer reagir o composto de acetilantranilo do passo (4) com amoníaco anidro, seguido de NaOH e depois por ácido clorídrico para obter uma quinazolina da fórmula
; c (6) sujeitar o composto de quinazolina do passo (5) a uma reacção de substituição para substituir o grupo de saída L com um dos substituintes R4-R5 previamente descritos, e assim obter um composto de acordo com a fórmula I.
0 passo (1) pode ser realizado sob condições muito variáveis, mas é tipicamente realizado na presença de água, hidrato de cloral, ácido clorídrico, sulfato de sódio e cloridrato de hidroxilamina a uma temperatura variando desde 0°C a 100°C, preferencialmente de 20°C a 100°C, e mais preferencialmente a cerca de 100 °C. 0 passo (2) pode ser realizado sob condições mui Lu variáveis, mas é tipicamente realizado na presença de h2so4 concentrado a uma temperatura variando desde 50°C a 100°C, preferencialmente de 65°C a 100°C, e mais preferencialmente a cerca de 80®C. 0 passo (3) pode ser realizado sob condições muito variáveis, mas é tipicamente realizado na presença de água, 16
hidróxido de sódio e peróxido de hidrogénio a uma temperatura variando desde 0°C a 80°C, preferencialmente de 20°C a 80°C, e mais preferencialmente a cerca de 80°C. 0 passo (4) pode ser realizado sob condições muito variáveis, mas é tipicamente realizado na presença de anidrido acético a uma temperatura variando desde 70°C a 140°C, preferencialmente de 100°C a 140°C, e mais preferencialmente a cerca de 140°C. 0 passo (5) pode ser realizado sob condições muito variáveis, mas é tipicamente realizado na presença de amónia a uma temperatura variando desde -33°C a 20°C, preferencialmente a cerca de 20°C. 0 passo (6) pode ser realizado sob condições muito variáveis, mas é tipicamente realizado na presença de uma base apropriada, solvente e catalisador a uma temperatura variando desde 70°C a 165°C, preferencialmente de 80°C a 140°C, e mais preferencialmenLe de 90nc a 100°C.
Uma modificação do processo de seis passos acima discutido, compreende os passos alternados de: (5a) tratar o composto de acetilantranilo do passo (4) com MeOH, seguido por ácido clorídrico, para obter um composto de fórmula:
0 L
(5A’ ) tratar o ácido antranílico do passo (3) com fosgénio OU trilosyénio para formar um composto de fórmula: 17 i \ f
0 L
2 R que é posteriormente tratado com metanol; (5b) fazer reagir o produto do passo (5a) ou (5a1) com cloridrato de cloroformamidina para obter um composto de quinazolina da fórmula;
0 L H?N
2 R depois sujeitar o composto de quinazolina resultante a uma reacção de substituição como apresentado no passo (6) acima discutido para obter o composto de acordo com a fórmula I. 0 passo (5a) pode ser realizado sob condições muito variáveis, mas é tipicamente realizado (i) na presença de metanol a uma temperatura variando desde 0°C a 100°C, preferencialmente de 20°C a 70°C, e mais preferencialmente a cerca de 70°C, c depois (ii) na presença de ácido clorídrico concentrado a uma temperatura variando desde 70°C a 100°C, mais preferencialmente a cerca de 100°C. 0 passo (5a') pode ser realizado sob condições muito variáveis, mas é tipicamente realizado (i) na presença de trifosqénio a uma temperatura variando desde 0°C a 20°C, e depois (ii) na presença de metanol a uma temperatura variando desde 0°C a 70°C, mais preferencialmente a uma temperatura de 0°C a 20°C, e mais preferencialmente a cerca de 20°C. 0 passo (5b) pode ser realizado sob condições muito 18
variáveis, mas é tipicamente realizado na presença de díglime e clorato de cloroformamidina a uma temperatura variando desde 100°C a 175°C, preferencialmente de 160°C a 175°C, e mais preferencialmente a cerca de 170°C.
Numa realização particularmente preferida do processo de seis pa3303 diooutido acima, o passo (6) é realizado fazendo reagir o produto do passo (5) ou do passo (5b) com um anião 4-tiopiridina, na presença de hidreto de sódio, brometo de cobre (I) e óxido de cobre (I). Um processo preferido para preparar os aniões de 4-tiopiridínas para utilização na presente invenção compreende fazer reagir 4-mercaptopiridina com NaH em N,N-Dimetilacetamida anidro. 0 processo de preparar as 4-tiopiridinas pode ser realizado em condições muito variáveis, mas é tipicamente realizado na presença de hidreto de sódio e dimetilformamida a uma temperatura variando desde -20°C a 20°C, preferencialmente de 0°C a 20°C, e mais preferencialmente a cerca de 20^0.
Outro processo particularmente preferido utilizado na presente invenção para preparar os compostos de quinazolina da fórmula I, compreende os passos de: (1) fazer reagir um composto da fórmula N02
O em que o substituinte R9 é hidrogénio, -CH3, -OCH3, CF3, N(CH3)2, e afins, com um benzilmercaptano para formar um composto da fórmn1 a 19
em que o
fórmula substituinte R10 é hidrogénio, ou -OCH3; fazer reagir o produto do passo (1); desproteger o produto do passo (2); e fazer reagir o produto do passo (3) com um composto da
Z L
em que Z e R a discutidos e L é fórmula o t R' possuem os mesmos signrfioados previamenLe um grupo de saida, para obter um composto da
20 Γ' ^ Ο passo (1) de acordo com este processo pode ser realizado sob condições muito variáveis, mas é tipicamente realizado na presença de uma base e solvente apropriados a uma temperatura variando desde 0°C a 80°C, preferencialmente de 0°C a 20°C. 0 passo (2) , o passo de redução, pode ser realizado sob condiçõe3 muito variáveis, mas é tipicamente realizado na presença de PC13 e CHCI3 a uma temperatura desde 0°C a 80°C, preferencialmente de 20°C a 80°C, e mais preferencialmente a cerca de 20°C. 0 passo (3) , o passo de desprotecção, pode ser realizado sob condições muito variáveis, mas é tipicamente realizado na presença de um solvente apropriado e um metal ou um sal de um metal a uma temperatura variando desde -78°C a 20°C, preferencialmente de -78°c a 0°C, e mais preferencialmente de ~33°C a 0°C. 0 passo (4) pode ser realizado sob condições muito variáveis, mas é tipicamente realizado na presença dc dimetílacetamida, hidreto de sódio, brometo de cobre (I) e óxido de cobre a uma temperatura variando desde 70°C a 165°C, preferencialmente de 90°C a 100°C, e mais preferencialmente a cerca de 90°C.
Uma alternativa para o processo de quatro passos discutidos acima compreende os passos de: (1) reduzir um composto da fórmula N02
21 0 u para formar um composto da fórmula nh2
(2) fazer reagir o produto do passo (1) com um composto de xantato para obter um composto da fórmula
S
S OCH2CH3
N
R 9 em que Z e R1 a R1 possuem os mesmos significados previamente discutidos e L é um grupo de saida, na presença de N,N-dimetilacetamida, brometo de cobre (I) e óxido de cobre (I) para obter um composto da formula hidrólise e posterior
Z L
22 1 sujeitar o produto do passo (2) a reacção com um composto da fórmula
0 passo (1) , ο passo de redução, pode ser realizado sob condições muito variáveis, mas é tipicamente realizado na presença de gás hidrogénio, um solvente apropriado e uma quantidade catalítica de paládio, preferencialmente à temperatura ambiente de cerca de 20°C. Obviamente, podem ser utilizadas temperaturas elevadas em alguns casos para acelerar a reacção. O passo (2) pode ser realizado sob condições muito variáveis, mas é tipicamente realizado na presença de um ácido aquoso e NaNCb seguido por xantato de potássio, a uma temperatura variando desde -40°C a 20°C, preferencialmente de 0°C a 5°C, e mais preferencialmente a cerca de 0°C. A parte de hidrólise do passo (3) pode ser realizada sob condições muito variáveis, mas é preferencialmente realizada com NaOH/CH3OH a uma temperatura de 0°C a 20°C. A parte de reacção do passo (3) que se segue à hidrólise pode também ser realizada sob condições muito variáveis, mas é tipicamente realizada na presença de uma base, solvente e catalisador apropriados, a uma temperatura variando desde 70°C a 1G5°C, preferencialmentc dc 90°C a 100°C, e mais preferencialmente a cerca de 90°C.
Outro processo preferido para preparar os compostos de quinazolina da fórmula I, em que Z e R1 a R5 possuem os mesmos siqnifiçados previamente discutidos, compreende os passos de: (1) fazer reagir um composto da fórmula 23 !
em que R1 a R1 2 possuem os mesmos significados previamente descritos λ com um composto adequado para proporcionar um grupo de protecção P, para formar um composto da fórmula
em que L é um grupo de saída; (3) sujeitar o composto de quinazolina do passo (2) a uma reacçâo de substituição para formar um composto da fórmula
24 1 converter o produto do passo (1) num composto da 2 fórmula \
t R5 s
em que Rh possui o mesmo significado como previamente descrito; e (4) desproteger o produto do passo (3). 0 passo (1) do processo descrito acima pode ser realizado sob condições muito variáveis, mas é tipicamente realizado na presença do haleto de alquilo ou acilo, uma base e um solvente apropriados, a uma temperatura variando desde 0°C a 20°C, preferencialmente a cerca de 20°C.
Embora possam ser utilizados vários substituintes como grupo de protecção P no processo acima descrito, o grupo de protecção P é preferencialmente um grupo CH2OCH2CH2SÍ (CH3) 3, CH2OCH3, CH20C(0)tBu ou CObBu. De acordo com uma realização preferida, P é CH2OCH2CH2Si (CH3) 3- 0 passo (2) , o passo de conversão, pode ser realizado sob condições muito variáveis para proporcionar uma grande variedade de grupos de saída, mas é tipicamente realizado na presença de N-Bromossuccinimida, bromina, N-Clorossuccinimida ou N-iodossuccinimida, a uma temperatura variando desde 20°C a 100°C, preferencialmente de 50°C a 100°C, e mais prefcrcncialmcntc α cerca de 80°C. Numa realização preferida, o processo é realizado na presença de N-Bromossuccinimida, CCla e luz. 0 passo (3) pode também ser realizado sob condições muito variáveis, mas é tipicamente realizado na presença de um nucleófilo, base e solvente apropriados, a uma temperatura variando desde 0°C a 150°C, preferencialmente de 20°C a 100°C, e mais preferencialmente a cerca de 20°C.
Numa realização preferida deste processo, o passo (3) é realizado fazendo reagir o produto do passo (2) com NaOEt 25
(etóxido de sódio) e 2-nitropropano, seguido de fenilmagnésio, para formar um composto da fórmula
HO
Noutra realização preferida, o passo (3) é realizado fazendo reagir o produto do passo (2) com 5-cloroindole. 0 passo (4) que também pode ser realizado sob condições muito variáveis, é tipicamente realizado na presença de um fluorcto ácido ou básico apropriados, a uma temperatura variando desde 0°C a 100°C, preferencialmente de 20°C a 100°C, e mais preferencialmente a cerca de 20°C.
Os materiais e condições utilizados no passo (4) de desprotecção dependem de uma variedade de factores. Obviamente, o substituinte particular utilizado como grupo de protecção é um factor. Por exemplo, quando P é um grupo CH2OCH2CH2SÍ (CH3) 3, o passo (4) é preferencialmente realizado fazendo reagir o produto do passo (3) com fluoreto de tetrabutilamónio.
Numa modificação do processo acima descrito, antes do passo (4) de desprotecção, o produto do passo (3) é oxidado para formar um composto da fórmula
26
então, a seguir ao passo (4) de desprotecção, o produto do passo (4) é feito reagir com fenil-lítio para formar um composto de fórmula
Como ilustrado acima, pode ser necessário proporcionar grupos de protecção seja antes, depois ou durante o curso da preparação dos compostos de acordo com a presente invenção.
Um grupo de protecção adequado para um anel de azoto, tal como pode estar incluído num grupo heteroarilo, é por exemplo, um grupo pivaloiloximetilo, que pode ser removido por hidrólise com uma base tal como hidróxido de sódio; um grupo terc-butiloxicarbonilo, que pode ser removido por hidrólise com um ácido, tal como ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético, ou com uma base tal como fluoreto de tetra-n-metilamónio ("TBFA") ou hidróxido de lítio; um grupo metoximetilo, que pode ser removido por ácido clorídrico e ácido p-Toluenossulfónico; ou um grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo, que pode ser removido por TBAF ou com um ácido tal como ácido clorídrico.
Um grupo de protecção adequado para um grupo hidroxilo é, por exemplo, um grupo de esterificação tal como um grupo acetilo ou benzoilo, que podem ser removidos por hidrólise com uma base tal como hidróxido de sódio. Alternativamente, quando outros grupos presentes no material de partida não contêm um grupo alquenilo ou alquinilo, o grupo de protecção pode ser, por exemplo, um grupo alfa- arilalquilo tal como um grupo 27
benzilo, que pode ser removido por hidrogenação na presença de um catalisador tal como paládio em carvão activado ou níquel de Raney. Um grupo de protecção adicional para um grupo hidroxilo é um grupo tal como t-butildifenilsilil (-Si-t-Bu-Ph2) , que pode ser removido por tratamento com TBAF.
Um grupo de protecção adequado para um grupo mercapto c, por exemplo, um grupo de esterificaçao tal como um grupo acetilo, que pode ser removido por hidrólise com uma base tal como um hidróxido de sódio.
Um grupo de protecção adequado para um grupo amina pode ser, por exemplo, um grupo alquilcarbonilo tal como um grupo acetilo (CH3CO-) , que pode ser removido por tratamento com um ácido inorgânico aquoso tal como ácido nítrico, sulfúrico ou clorídrico. Outro grupo de protecção para um grupo amina é um grupo alcoxicarbonilo tal como um grupo metoxicarbonilo ou terc-butiloxicarbonilo. Estes grupos podem ser removidos por LidLciiiieiiLu com um ácido orgânico aquoso tal como ácido trifluoroacético.
Um grupo de protecção adequado para um grupo amina primária é, por exemplo, um grupo acetilo, que pode ser removido por tratamento com um ácido inorgânico aquoso tais como ácido nítrico, sulfúrico, ou clorídrico, ou um grupo ftaloílo, que pode ser removido por tratamento com uma alquilamina tal como uma dimetilaminopropilamina ou com hidrazina.
Um grupo de protecção para um grupo carboxilo pode ser um grupo de esterificaçao, por exemplo, um grupo metilo ou etilo, que pode ser removido por hidrólise com uma base tal como hidróxido de sódio, outro grupo de protecção útil é um grupo terc-butilo, que pode ser removido por tratamento com um ácido orgânico tal como um ácido trifluoroacético.
Embora os processos particularmente preferidos para a preparação dos compostos antiproliferativos de acordo com a presente invenção tenham sido descritos em detalhe, deve ser óbvio para os especialistas da técnica que vários outros 28 |— L-Ci processos podem ser utilizados, assim como modificações aos processos revelados para preparar os compostos da presente invenção.
Os compostos de quinazolina antiproliferativos da presente invenção, que podem ser empregues nas composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, incluem todo3 oo compootoo acima descritos, assim como os sais destes compostos farmaceuticamente aceitáveis. Os sais de adição ácida dos compostos da presente invenção farmaceuticamente aceitáveis contendo um grupo básico são formados, quando apropriado, com ácidos orgânicos ou inorgânicos fortes ou moderadamente fortes na presença de uma amina básica por métodos conhecidos na técnica. Exemplificativos de sais de adição ácida que estão incluídos nesta invenção são: (1) sais de ácido orgânico tais como maleato, fumarato, lactato, oxalato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, tartarato, glucoronato, citrato e acetato; e (2) sais de ácido Inorgânicc Lais como sais bromídicos, clorídricos, de hidrossulfato, fosfato e nitrato. Sais de adição básica dos compostos da invenção farmaceuticamente aceitáveis contendo um grupo acídico são preparados por métodos conhecidos de bases orgânicas e inorgânicas, e incluem bases não tóxicas de metais alcalinos e alcalino-terrosas, por exemplo, hidróxidos de cálcio, sódio e potássio; hidróxidos de amónio; e bases orgânicas não tóxicas tais como trietilamina, butilamina, piperazina e tri(hidroximetil)-metilamina.
Como acima afirmado, os compostos da invenção possuem actividade antiproliferativa, uma propriedade que se pode expressar por si própria na forma de actividade antitumoral. Um composto da invenção pode ser activo por si só ou pode ser um pró-fármaco que é convertido in vivo num composto activo. Os compostos preferidos da invenção são activos na inibição da enzima sintetase de timídílato. Os compostos particularmente preferidos são activos na inibição do crescimento da linha de 29
t células L1210, uma linha de células de leucemia de murganho que pode ser cultivada em cultura de tecidos. Tais compostos da invenção são também activos na inibição do crescimento de bactérias tais como Escherichia coli, uma bactéria gram-negativa que pode ser cultivada em cultura. Os compostos da invenção podem também ser activos na inibição do crescimento de bactérias.
Os compostos antiproliferativos de acordo com a presente invenção, assim como os sais destes farmaceuticamente aceitáveis, podem ser incorporados em formas de dosagem convenientes tais como cápsulas, comprimidos, ou preparações injectáveis. Podem ser empregues veículos sólidos ou líquidos farmaceuticamente aceitáveis. Os veículos sólidos incluem amido, lactose, sulfato de cálcio dihidratado, terra alba, sacarose, talco, gelatina, agar, pectina, acácia, estearato de magnésio e ácido esteárico. Os veículos líquidos incluem xarope, óleo de amendoim, azeite, salino e água.
Do mesmo modo, o veículo ou diluente pode incluir qualquer material de libertação prolongada, tal como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo, por si só ou com cera. Ouando é utilizado um veículo líquido, a preparação pode ser na forma de um xarope, elixir, emulsão, cápsulas de gelatina mole, líquido injectável estéril (por exemplo, solução) , tal como uma ampola, ou uma suspensão líquida aquosa ou não aquosa.
As preparações farmacêuticas são produzidas seguindo técnicas convencionais de um químico farmacêutico, envolvendo passos tais como a mistura, granulação e compressão, quando necessário para as formas em comprimido; ou mistura, enchimento e dissolução dos ingredientes, como apropriado, para produzir os produtos desejados para administração oral, parentérica, tópica, intravaginal, intranasal, intrabronquial, intra-ocular, intra-aural e rectal. A composição da invenção pode ainda compreender um ou mais de outros componentes que são agentes antitumorais, tais como 30
U inibidores mitóticos (por exemplo, vinblastína), agentes de alquilaçâo (por exemplo, cis-platina, carboplatina e ciclofosfamida), inibidores da redutase de dihidrofolato (por exemplo, metotrexato, piritrexim e trimetrexato), outros inibidores de sintetase de timidilato, anti-metabolitos (por exemplo, 5-fluoracilo a arabinÓ3Ído de cito3Ína) , antibióticos intercalantes (por exemplo, adriamicina e bleomicina) , enzimas (por exemplo, asparaginase) , inibidores de topoisomerase (por exemplo, etopósido) ou modificadores da resposta biológica (por exemplo, interferão). A composição da invenção pode também compreender um ou mais de outros compostos, incluindo agentes antibacterianos, antifúngicos, antiparasíticos, antivirais, antipsoriase, antiprotozoários e anticoccidicos. Exemplificativos de agentes antibacterianos, por exemplo sulfonamida tal como saulfametoxazole, sulfadiazina, sulfameter ou sulfadoxína; inibidores da redutase de dihidrololaLo Lais como Lrimetoprim, bromodiaprim ou trimetrexato; penicilinas, cefalosporinas; aminoglícósídos; bacteriostáticos inibidores da síntese proteica; os ácidos quinolonecarboxilicos e os seus análogos de fusão com isotiazolo.
Os compostos da invenção são utilizados num processo terapêutico de inibição do crescimento e proliferação das células de organismos superiores e microrganismos, cujo processo compreende a administração a um hospedeiro, tal como um hospedeiro vertebrado (por exemplo, um mamífero ou uma ave) de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a presente invenção. É particularmente preferido que o processo terapêutico compreenda a administração a um hospedeiro de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a presente invenção para inibir a enzima sintetase de timidilato. Os compostos da invenção são particularmente úteis no tratamento de hospedeiros mamíferos, tais como hospedeiros humanos, e no tratamento de aves hospedeiras. 31 f ^ k '
Qualquer dos compostos antiproliferativos acima descritos, ou sais destes farmaceuticamente aceitáveis, podem ser utilizados num processo terapêutico. Os compostos da invenção podem ser administrados na forma de uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um veículo ou dilucntc, tal como os acima descritos. As doses dos compostos incluem preferencialmente unidades farmacêuticas de dosagem compreendendo uma quantidade eficaz de composto activo. Por uma quantidade eficaz entende-se uma quantidade suficiente para inibir as vias metabólicas do folato e derivar os efeitos benéficos disso através da administração de uma ou mais das unidades de dosagem farmacêutica. Uma unidade de dosagem diária exemplificativa para um hospedeiro vertebrado compreende uma quantidade de até cerca de 1 grama do composto activo por quilograma do hospedeiro, preferencialmente metade de uma grama, mais preferencialmente 100 miligramas, e mais preferencialmente cerca de 50 miligramas por quilograma do hospedeiro. A dose seleccionada pode ser administrada a um animal de sangue quente ou mamífero, por exemplo um doente humano, em necessidade de tratamento mediado pela inibição das vias metabólicas do folato por qualquer método de administração, incluindo topicamente (por exemplo como um unguento ou creme), oralmente, rectalmente (por exemplo como um supositório), parentericamente, por injecção ou continuamente por infusão, intravaginalmente, intranasalmente, intrabronquialmente, intra-auralmente ou intra-ocularmente.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser caracterizados como produzindo um ou mais efeitos antiproliferativos, efeitos antibacterianos, um efeito antiparasítico, um efeito antiviral, um efeito anticoccídico ou um efeito antifúngico. Os compostos são especialmente úteis na produção de um efeito antitumoral num hospedeiro vertebrado contendo um tumor. 32
EXEMPLOS
Como acima afirmado, a Tabela 1 revela um número de compostos preferidos de acordo com a presente invenção. São apresentados abaixo exemplos do3 proce3303 utilizados para produzir vários destes compostos preferidos.
As estruturas de todos os compostos da invenção foram confirmadas por espectroscopia de ressonância magnética de protões, espectroscopia de infravermelho, microanálise elementar e/ou espectrometria de massa. Os espectros de absorção do infravermelho foram tirados num espectrofotómetro Midac FT ou Perkin Elmer Modelo 457. Os espectros foram obtidos como comprimidos de KBr (brometo de potássio) ou filmes puros e os valores dos picos foram registados em cm'1.
Os espectros de ressonância magnética de protões foram de Lerininadus ulilizandu um espectrofotómetro General Electric QE-300 a funcionar num campo de força de 300 MHz. Os desvios químicos são registados em partes por milhão (δ) estabelecendo as referências de modo que, em CDC13, o pico de CDC13 é a 7,26 ppm e, em DMSO-dc, o pico de DMSG é a 2,49 ppm. As multiplicidades de pico e convencionais são designadas como se segue: s, singleto; d, dupleto; dd, duplo dupleto; t, tripleto; brs, singleto largo; brd dupleto largo; br, sinal largo; m, multipleto.
Os espectros de massa foram determinados utilizando um espectrómetro de massa de elevada resolução VG 7070E-HF utilizando o método de inserção directa, uma voltagem de ionização de 70eV, e uma temperatura fonte de iões de 200°C. A microanálise elementar proporcionou os resultados para os elementos normalmente dentro de valores teóricos de ±0,4%.
Procedimentos Gerais A N,N-Dimetilformamida ("DMF") foi seca sobre peneiras 33
moleculares activadas de 3-A (250°C); a N, N-Dimetilacetamida ("DMA") (grau de pureza Aldrich Gold Label) foi seca do mesmo modo. 0 tetrahidrofurano ("THF") foi destilado a partir de benzofenonaquetilo de sódio sob azoto. 0 termo "éter" refere-se a éter dietílico. A cromatografia de "flash" foi efectuada utilizando Silica gel 60 (Merck Art 9385). Quando o sólido bruto era insolúvel no eluente escolhido, era dissolvido num solvente mais polar, e era adicionada sílica Merck Art 7734. O sedimento foi evaporado até à secura num evaporador rotatório equipado com um dispositivo de frita de vidro para evitar a aspersão da sílica. A sílica revestida foi então aplicada à coluna. Os cromatografos de camada fina ("TLC") foram realizados em folhas de sílica 60 F254 (Merck Art 5719) pré-revestidas. Os extractos foram secos sobre Na2S04 ou MgS04 anidro. Os pontos de fusão foram determinados num aparelho Mel-Temp e não foram corrigidos.
Exemplo 1: Preparação de compostos 8A e 14A
Os compostos 8A e 14A foram preparados de acordo com o esquema de reacção seguinte: 34
35 t
Preparação do Composto Intermediário (1)— 3-Bromo-4-metil-anilina
Uma solução de 50,0 g (0,23 mol) de 2-Bromo-4-nitro-tolueno em 500 mL de metanol foi colocada num frasco de hidrogenação de Parr. Foi adicionado à solução 5,0 g de níquel de Raney. Esta mistura foi hidrogenada a 30 psi de H2 no hidrogenador de Parr durante três horas com agitação. 0 frasco de Parr foi ventilado, a mistura de reacção foi filtrada através de terra diatomácea (celite), e o filtrado foi evaporado para produzir 41,0 g (95%) de um óleo amarelo. IV (puro) 3329 , 3144, 2604, 1609, 1288, 1030, 812 cm-1; ΧΗ RMN (DMSO-d6) δ 2,13 (s, 3H) , 5,60 (bs, 2H), 6,46 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 2,3 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,2 Hz). HRMS calc. para C7H8BrN: 184,9843. Encontrado: 184,9840.
Preparação do Composto Intermediário (2)— 3-Bromo-4-metil-a-isonitrosoacetanilida Foi aquecida uma mistura de 45,0 g de hidrato de cloral (0,27 mol), 65,0 g de sulfato de sódio (0,46 mol), 40,0 g de 3-bromo-4-metil-anilina (1) (0,21 mol), 20 mL de HC1 concentrado, 55,0 g de cloridrato de hidroxilamina (0,79 mol) e 1,5 L de H2O, a 100°C durante uma hora. A mistura de reacção foi arrefecida a 0°C, e o precipitado foi colhido por filtração. 0 sólido foi então lavado com H2O e seco para produzir 41,0 g (76%) como um sólido acastanhado: P.F. 195-197°C. IV (KBr) 3439, 3310, 3110, 2998, 2876, 2749, 1636, 1591, 1466, 1256, 905, 691 cm'1; XH RMN (DMSO-dg) δ 2,28 (s, 3H) , 3,50 (bs,lH), 7,28 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,53 (dd, 1H, J = 8,2, 2,1 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 10,26 (s, 1H) , 12,21 (s, 1H) . Anal. Calc. para CgHgBr^Ch: C, 42,04; H, 3,53; Br, 31,08; N, 10,90. Encontrado: C, 42,71; H, 3,57; Br, 31,44; N, 11,09.
Preparação do Composto Intermediário (3) -4-Bromo-5-metilisatina A 160 mL de ácido sulfúrico a 80°C foram adicionados 40 g (0,156 mol) de (2) e agitou-se durante uma hora. A mistura de 36 reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e depois vertida em 2 L de gelo moído. O precipitado foi filtrado, lavado com água e depois lavado com benzeno. 0 sólido vermelho foi adicionado a 800 mL de etanol fervente. A solução foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, recolhida e depois lavada com etanol frio. O 6-Bromo-5-metilisatina, assim como algum do produto desejado permanece no licor mãe, e pode ser separado por cromatografi a de "flash" em gel de sílica. 0 bolo do filtro foi seco para produzir 19 g (50,7%) de um sólido vermelho: P.F. 245-248°C. IV (KBr) 3302, 1750, 1609, 1466, 1273, 675 cm'1; ^ RMN (CDC13) δ 2,26 (s, 3H) , 6,8 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,5 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 11,06 (s, 1H). Anal. Cale. para C9H6BrN02: C, 45,02; H, 2,52; Br, 33,28; N, 5,86. Encontrado: C, 45,10; H, 2,54; Br, 33,19; N, 5,84.
Preparação do Composto Intermediário (4) -Ácido 5-Metil-6-bromo-antranílico
Uma mistura de 80 mL de NaOH a 3 N e 19 g de isatina (3) (0,08 mol) foi aquecida a 80°C. Foram adicionados à solução 18 mL de H202, e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura foi arrefecida a 5°C e acidificada a pH 5 com ácido clorídrico concentrado. A solução foi evaporada até â secura e depois foram adicionados 300 mL de metanol. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi evaporado para produzir 18 g de um sólido acastanhado (97,8% em teoria): P.F. (cloridrato) 290-294°C. IV (KBr) 3619, 3310, 3229, 1578, 1412, 1381, 1084, 1010, 820, 706 cm'1; XH RMN (DMSO-d6) δ 2,13 (s, 3H) , 4,9 (s, 2H) , 6,4 8 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
Preparação do Composto Intermediário (5) -Acetilantranilo de 5-bromo-6-metilo (5-bromo-2,6-dimetil-4H-3,l-benzoxazin-4-ona)
Uma mistura de 18 q de ácido antranilico (4) (0,078 mol) em 300 mL de anidrido acético foi aquecida até ao refluxo durante 3 horas. A solução foi arrefecida a 0°C e filtrada. O bolo do filtro foi lavado com acetona para produzir 16 g (81% em 37 teoria) como um sólido branco. (P.F. 190-194°C) que foi posteriormente utilizado sem purificação. IV (KBr) 3460, 1750, 1660, 1574, 1416, 1260, 1070, 841 cm'1; ΧΗ RMN (CDC13) δ 2,45 (s, 3H) , 2,55 (s,3H), 7,40 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,0 Hz). HRMS calc. para CioHsBrNC^: 252, 9738. Encontrado: 252, 9743.
Preparação do Composto intermediário (6) -5-bromo-3,4-dihidro-2,6-dimetilquinazolin-4-ona Amoníaco anidro (50 mL) foi condensado num frasco contendo 8,5 g (34,0 mmol) de antrani lo (5), e a reacção foi agitada durante 3 horas. 0 solvente foi evaporado para produzir um resíduo, e foram adicionados 75 mL de NaOH a IN. A mistura de reacção foi aquecida até à temperatura de refluxo durante 1 hora. Ά solução resultante foi arrefecida a 0°C e acidificada a pH 4 com ácido clorídrico concentrado. A mistura foi filtrada, e o bolo do filtro foi lavado com água e depois seco para produzir 7,1 g (82,5% em teoria) de 6 como um sólido acastanhado: P.F. 288-291°C. (dec.). O produto foi utilizado sem purificação posterior. IV (KBr) 2910, 2876, 2620, 1680, 1630, 1460, 1377, 1298, 1128, 872 cm’1; XH RMN (DMS0-d6) δ 2,33 (s, 3H) , 2,43 (s,3H), 7,49 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 12,20 (bs, 1H) . HRMS calc. para CioHgBr^O: 251,9898. Encontrado: 251,9908.
Preparação do Composto (7) 2-Amino-6-bromo-5-metilbenzoato de metilo
Uma mistura de 10 g (0,039 mol) de antranilo (5) em 75 mL de metanol foi aquecida até ao refluxo durante 2 horas. À solução foram adicionados 10 mL de ácido clorídrico concentrado, e a mistura foi aquecida durante mais duas horas. A mistura de reacção foi evaporada até à secura. 0 resíduo foi dissolvido em 20 mL de H2O e neutralizado para pH 7 com trietilamina. A solução aquosa foi extraída com cloreto de metileno. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada até à secura para produzir 6,0 g de (7), como um óleo laranja (63% em teoria). IV (puro) 3483, 3410, 38 ,: · U, -fc. 'J ’
VI 3220, 3000, 2950, 2851, 1720, 1620, 1560, 1430, 1288, 1120, 1015, 816 cm-1; XH RMN (CDC13) δ 2,31 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 4,10 (bs, 2H) , 6,60 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,1 Hz). HRMS calc. para CgHioBrNC^: 242,9890. Encontrado: 242,9895.
Preparação do Composto Intermediário (8) -2-Amino-5-bromo-3,4-dihidro-6-metilquinazolin-4-ona A uma solução de éster metálico (7) (6 g, 24 mmol) em 50 mL de diglime loram adicionados 3 g (24 mmol) de cloridrato de cloroformamidina. A mistura foi aquecida até ao refluxo durante 1 hora. A mistura foi arrefecida a 0°C e filtrada. O sólido foi lavado com éter e depois seco para produzir 6,25 g (88% em teoria) de um sólido acastanhado. P.F. (cloridrato) >390°C. O produto foi utilizado sem posterior purificação. IV (KBr) 3140, 2950, 1670, 1620, 1471, 1402, 816, 600 cm'1; *H RMN (DMS0-d6) δ 2,28 (s, 3H) , 6,75 (bs, 2H), 7,0 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8,0 Hz). HRMS calc. para C9H8BrN30: 253,9927. Encontrado: 253,9929.
Preparação do Composto (9) (Composto 8A) -3,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-oxo-5-(4~piridiltio)-quinazolina A uma solução de 3,2 g de 4-mercaptopiridina (28,8 mmol) em 50 mL de Ν,Ν-Dimetilacetamida anidro a 0°C foram adicionados 1,24 g (28,8 mmol) de NaH (dispersão em óleo mineral a 60%), e a mistura foi agitada durante 1 hora. A esta mistura de reacção foram adicionados 3,1 g de bromoquinazolina (6) (0,012), 1,4 g de brometo de cobre (l) , e 0,70 g de óxido de cobre (i). A mistura foi aquecida a 90°C durante 4 horas. A mistura de reacção foi evaporada até à 3ecura, foram adicionados ao resíduo 50 mL de uma solução de H2S/metanol (10 g/L) , e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi evaporado até à secura. O sólido foi purificado através de cromatografia de "flash" em gel de sílica utilizando MeOH/CH2Cl2 (5:95) para produzir 1,7 g (48% em teoria) de um sólido acastanhado. P.F. 235-238°C, IV (KBr) 3430, 1670, 1633, 1575, 1460, 1408, 1300, 841, 820, 714 cm-1; RMN (DMS0-d6) δ 2,28 39 f \ (s, 3H), 2,40 (s, 3H) , 6,80 (d, 1H, J = 5,9 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,24 (d, 2H, J = Hz), 12,10 (bs, 1H) . Anal. Cale. para CisH^NaOS-HaO: C, 59,80; H, 4,90; N 13,95; S, 10,63. Encontrado: C, 59,58; H, 4,98; N, 13,89; S, 10,62. HRMS Cale. para C15H13N3OS: 283,0773. Encontrado: 283,0779.
Preparação do Composto (10) (composto 14A)— 2-Amino-3,4-dihidro-6-metil-4-oxo-5- (4-piridiltio) -quinazolina A uma SOlUÇâO de 17,2 g de 4~inercapLupi.LÍdina (15,5 mol) em 250 mL de N, N-Dimetilacetamida a 0°C foram adicionados 6,2 g (15,5 mol) de NaH (dispersão a 60% em óleo mineral), e a reacção foi agitada durante 1 hora. À solução foram adicionados 15 g de aminoquinazolina-HCl (8) (51,3 mmol) , 4,5 g de brometo de cobre (I), e 4,5 g de óxido de cobre (I). A mistura foi aquecida a 90°C durante 4 horas, e depois concentrada sob vácuo. Ao sólido resultante foram adicionados 150 mL de uma solução de H20/Me0H (20 g/L). A mistura escura foi agitada durante 1 hora, o CuS precipitado foi removido por filtração, e o filtrado metanólico foi evaporado. 0 sólido foi lavado com cloreto de metileno, seguido por éter etílico e finalmente isopropanol fervente para produzir 7,5 g (50% em teoria) de (10) como um sólido acastanhado: P.F. 301-302°C; IV (KBr) 3320, 3150, 2750, 1670, 1575, 1466, 1305, 1220, 804, 710, 482 cm'1; aH RMN (DMSO-d6) δ 2,30 (s, 3H), 6,35 (bs, 2H) , 6,80 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,25 (bs, 2H), 10,85 (bs, 1H) . Anal. Cale. para C^H^thOS-l, 5 H20: C, 54,00; H, 4,86; N, 18,00; S, 10,30. Encontrado: C, 53,81; H, 4,25; N, 17,71; S, 10,28. HRMS calc. para Ci4Hi2N,us: 284,0734. Encontrado: 284,0732. 40 Γ \\ ) .
t
Exemplo 2: Preparação dos Compostos 13A e 15A
Os compostos 13Δ e 15A foram preparados de acordo com o seguinte esquema de reacção:
13A
15A 41
Preparação do Composto Intermediário (11) -3-Bromo-4-metoxianilina A uma solução de 38,0 g de l-bromo-4-nitroanisole (0,164 mol) em 300 mL de metanol/THF (1:1) foram adicionados 5 mL de hidrazina anidro e 4,0 g do catalisador niquel de Raney activado suspendido em etanol. A mistura foi agitada e aquecida até um ligeiro refluxo, após o qual a mistura começou a efervescer. Num período de 3 horas, foram introduzidos na reacção 7 mL adicionais de hidrazina e 4 g adicionais de níquel de Raney. A mistura de reacção aquecida foi filtrada sob vácuo através de uma pilha de gel de sílica para remover o catalisador, e a pilha foi extensivamente lavada com acetato de etilo. O filtrado foi concentrado e o óleo castanho escuro foi colocado sob vácuo para remover os vestígios de solvente. 0 produto decompõe-se rapidamente e foi utilizado como tal. XH RMN (CDC13) δ 3,46 (s, 2H) , 6,60 (dd, 1H, J = 8,6, 2,7 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 2,7 Hz).
Preparação do Composto Intermediário (12) -3-Bromo-4-metoxi-a-isonitrosoacetanilida Num frasco de fundo redondo de três bocas de 250 mL, foram adicionados 84 mL de água a 6,3 g (37,8 mmol) de hidrato de cloro. 0 frasco foi equipado num agitador mecânico e condensador de fluxo, e foram adicionados 90 g de sulfato de sódio anidro em pó durante o período de 1 minuto com agitação constante. Foi adicionada uma solução de 6,3 g (31,2 mmol) dc anilina (11) cm 3,0 mL de HC1 con. e 21 mL de água, seguida por uma solução de 7,7 g (112 mmol de H2NOH.HCl) em 35 mL de água. A mistura foi lentamente aquecida até ao refluxo com agitação constante continuamente durante 2 minutos, altura em que se formaram os cristais. A mistura foi arrefecida, o sólido foi removido por filtração, bem lavado com água e seco sob vácuo até um peso constante. 0 sólido resultante pesava 5,65 g (66% em teoria) e estava suficientemente puro para o próximo passo. Uma amostra analítica foi preparada por recristalização. P.F. 202-203°C 42
I 1
(hexano, EtOAc). IV (KBr) 3409, 2875, 2056, 2023, 1643, 1634, 1543, 1502, 1295, 1270, 1047, 799 cm-1; ΧΗ RMN (CDC13, uma gota de DMSO-de) δ 3,88 (s, 3H) , 6,87 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,53 (m, 2H) , 7,83 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,49 (S, 1H) , 11,60 (s, 1H, NH) . Anal. Cale. para C9H9BrN203-0, 11 EtOAc: C, 40,09; H, 3,52; br, 28,26; N, 9,91. Encontrado: C, 40,45; H, 3,44; Br, 28,26; N, 10,34.
Preparação do Composto Intermediário (13) -4-Brorno-5-metoxisatina
Foi lentamente adicionado a 8 mL de H2S04 conc. a-isonitrosoacetanilida (12) (3,0 g; 11 mmol) seco sobre vácuo, a 50°C enquanto se agitava. A mistura de reacção ficou primeiro amarela, e depois ficou escura. A temperatura foi aumentada para 65°C durante 10 minutos, e a reacção foi seguida por TLC (EtOAc/hexano; 40:60). O aquecimento a 65-70°C foi apenas até que todo o material fosse consumido de acordo com a TLC. Depois de completa, a mistura de reacção foi arrefecida e adicionada a 80 g de gelo moído com agitação. Formou-se um sólido vermelho escuro que foi removido por filtração, lavado do ácido com água e seco sob vácuo. A substância resultante foi purificada por cromatografia numa coluna de cromatografia de "flash" utilizando um sistema de gradiente de EtOAc/hexano; 40:60; 50:50; 60:40; 70:30; 80:20. 0 isómero indesejado, 6-Bromo-5-metoxisatina foi
eluído primeiro, seguido pelo isómero desejado (13), que foi isolado como um sólido vermelho (0,71 g; 25% de rendimento). P.F. 250-251°C. IV (KBr) 2064, 1758, 1750, 1634, 12 /8 cm-1; XH RMN (CDCI3, uma gota de DMS0-d6) δ 3,91 (s, 3H) , 6,84 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 10,88 (s, 1H) . Anal. Cale. para C9H6BrN03: C, 42,19; H, 2,34; Br, 31,25; N, 5,47. Encontrado: C, 42,27; H, 2,37; Br, 31,30; N, 5,42
Preparação do Composto Intermediário (15) -5-Bromo-6-metoacia.eetilantranil (5-bromo-2,6-dimetil-4H-3,1- benzoxazin-4-ona)
Uma solução magneticamente agitada de 2,28 g (8,9 mmol) de 43 f~ \ u jj-rtr» „.. 1.» i isatina (13), em 13,4 mL de NaOH 2 N aq. (26,7 mmol) foi arrefecida a 0°C. A esta solução gelada foram adicionados gradualmente 0,90 mL de H202 a 30 % (8,9 mmol) mantendo a
temperatura abaixo de 20°C. 0 progresso da reacção foi seguido por TLC (EtOAc/hexano; 40:60). Foram adicionados 0,20 mL adicionais de II202 a 30%, e α mistura dc rcacçào foi agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente. Nesta altura, a TLC indicou o consumo do material de partida. A mistura foi acidificada com ácido acético glacial a pH 4 e concentrada através de um colector criogénico a -78°C, deixando o ácido 6-Bromo-5-metoxiantranílico (14), como um semi-sólido cinzento. Este sedimento foi tratado com 28 mL de anidrido acético e refluxado durante 40 minutos. A mistura escura foi então concentrada como antes. Foi adicionado ao resíduo um excesso de acetato de etilo:hexano (2:1). A mistura foi aquecida e filtrada quente através de gel de sílica para remover partículas insolúveis e coradas. A solução foi parciaimente concentrada e deixada arrefecer, e o produto de cristalização produziu 1,71 g (71% baseado na isatina inicial (13)). P.F. 228-229°C (dec.) IV (KBr) 3397, 2039, 1717, 1651, 1625, 1543, 1295, 1055, 881, 617 cm"1. ΧΗ RMN (CDCI3) δ 2, 42 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,34 (d, III, J = 8,9 Hz), 7,51 (d, . 1H, J = 8, 9 Hz). Anal. Cale. para CioHeBrNCb: C, 44 ,44; H, 2,96; Br, 29,62; N, 5,19. Encontrado: C, 44,32; H, 3,04; Br, 29,53; N, 5,09.
Preparação do Composto Intermediário (16) - 5-Bromo-3,4-dihidro-6-metoxi-2-metil-quinazolin-4-ona
Foram condensados aproximadamente 50 mL de NH3 anidro com 1,25 g (4,6 mmol) do antranilo (15) , num frasco seco de fundo redondo equipado com um condensador de gelo seco. A mistura foi magneticamente agitada durante 40 minutos. Nesta altura, foi removido o condensador de gelo seco, e o NH3 foi deixado evaporar. Após evaporação, foram adicionados 15 mL de água e 1,5 mL de NaOH a 2 N, e a solução foi sujeita a refluxo durante uma hora. A solução foi então arrefecida até à temperatura 44 1 . 1 .
t ambiente, e foi adicionado HC1 a 1 N ajustando o pH a aproximadamente 9 e precipitada assim a quinazolina. A substância branca foi removida por filtração, lavada com água e seca, produzindo 0,71 g (57%). P.F. 273-274°C. IV (KBr) 3189, 3074, 2990, 2974, 2899, 2362, 1676, 1643, 1552, 1461, 1303, 1286, 1063, 8 /2, 832 cm-1; KMN (CDC13) δ 2,39 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H), 7,39 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 11,60 (s, 1H) . Anal. Cale. para CujIIgDr^Ch: C, 44,61; H, 3,35; Br, 29,74; N, 10,41. Encontrado: C, 44,56; H, 3,40; Br, 29,63; N, 10,36.
Preparação do Composto Intermediário (17) (Composto 13A) -3,4-Dihidro-6-metoxi-2-metil-4-oxo-5-(4-piridiltio)-quinazolina
Foram adicionados 78 mg (0,7 mmol) de 4-Mercaptopiridina a 34 mg (0,5 mmol) de NaOH sólido em 1 mL de DNA seco. À solução resultante, foram adicionados 134 mg (0,5 mmol) de quinazolinona (16) dissolvidos em 2 mL de DMA seco. A mistura foi mantida sob N2, e uma mistura finamente moída de catalisador contendo 44 mg de CuBr e 22 mg de Cu20. A mistura foi magneticamente agitada e aquecida a 135°C, até que a reacção fosse completa de acordo com a TLC (NH3 anidro, MeOH/CHCl3; 0,5: 4,5:9,5). O solvente foi removido sob vácuo elevado através de um colector criogénico a -78°C. 0 produto desejado foi isolado por cromatografia de "flash" (NH3 anidro/MeOH/CHCl3; 0,5: 4,5: 9,5) em sílica, produzindo 130 mg (89%) de (17) como um pó branco. P.F. 248-249°C (dec) . IV (KBr) 3358, 3073, 2933, 1682, 1634, 1574, 1475, 1462, 1318, 1277, 1059, 835, 710 cm'1; XH RMN (CDC13) δ 2,36 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 6,90 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 7,48 (d, 1H, ,J = 9,1 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 8,28 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 10,86 (s, 1H) . Anal. Cale. para C15H13N3O2S: C, 60,18; H, 4,38; N, 14,04; S, 10,71. Encontrado: C, 60,28; H, 44,43; N, 14,07; S, 10,63. HRMS calc. para C15H13N302S: 299, 0730. Encontrado: 299,0718.
Preparação do Composto Intermediário (18) (Composto 15A) -- 45 f~ \ u 3,4-Dihidro-6-hidroxi-2-metilo-4-oxo-5-(4-piridiltio)quinazolina
Para clivar o éter metílico, a quinazolina (17) (100 mg; 0,30 mmol) foi gentilmente sujeita a refluxo com 2 mL de uma mistura 1:1 de HBr aq. a 48% e AcOH glacial durante 8 horas.
Nesta altura o solvente foi removido por vácuo elevado através de um colector criogénico a -78°c. o residuo obtido foi dissolvido em NH3 anidro a 10% em MeOH, e sujeito a cromatografia de "flash" em coluna em silica (NH3 anidro/MeOH/CHCls; 0,5: 4,5: 9,5) produzindo 62 mg de (18) como um pó branco (65%) P.F. 246-247°C (dec) . IV (KBr) 3450, 3240, 3073, 1667, 1634, 1580, 1464, 629 cm'1; *Η RMN (CDC13) δ 2,40 (s, 3H) , 6,83 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,20 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 8,51 (s, 1H) , 11,51 (s, 1H) . Anal. Cale. para C14H11N3O2S: C, 58,94; H, 3,13; N, 11,97; S, 11,22. Encontrado: C, 58,98; H, 3,16; N, 12,00; S, 11,61. HRMS calc. para C14HHN3O2S: 285,05733. Encontrado: 285,05720.
Exemplo 3: Preparação do Composto 12A O composto 12A foi preparado de acordo com o seguinte esquema de reacção: 46
Preparação do composto (19) --4-Benziltio-2-picoline-N-óxido O óleo mineral foi removido a partir de hídreto de potássio (0,11 M; dispersão em óleo mineral a 35% em peso) por várias lavagens com éter de petróleo (5 x 50 mL) . 0 éter de petróleo restante foi removido sob vácuo. A este sólido seco foram adicionados cuidadosamente 350 mL de THF anidro. A suspensão bem agitada foi arrefecida a o°C. A esta mistura, foram adicionados 14,1 mL (0,12 mol) de benzilmercaptano, gota a gota, durante um período de 30 minutos. A mistura branca leitosa resultante foi aquecida até à temperatura ambiente e deixada a agitar durante mais 30 minutos. A mistura foi então arrefecida a -30°C, e foram adicionadas 15,41 g (0,1 mol) de 4-nitro-2-picoline-N-óxido às porções. A mistura ficou com uma cor laranja escura-acastanhada. Uma vez aquecida até à temperatura ambiente, a mistura foi sujeita a refluxo durante uma hora. Nesta altura, a reacção foi arrefecida a 0°C e extinguida com 50 mL de água. O pH da 47
r u K \ mistura foi ajustado a aproximadamente 6 com HC1 a 2 M, e extraída com diclorometano (3 x 300 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SC>4 anidro) , e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi sujeito a cromatografia de "flash" em gel de sílica com MeOH/CH2Cl2 (Gradiente: 3:97; 4:96; 5:95). O produto puro foi isolado (6,94 g; 30% de rendimento) como um sólido acastanhado: P.F. 98- 99°C; IV (KBr) 3063, 3028, 1612, 1466, 1236, 831, 715, 675 cm'1; 1H RMN (CDCI3) δ 2,45 (s, 3H) , 4,16 (s, 2H) , 6,97 (dd, 1H, J = 6,8, 2,7 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,32 (m, 5H) , 8,09 (d, 1H, J = 6,8 Hz). Anal. Cale. para C13H13NOS: C, 67,50; H, 5,66; N, 6,05; S, 13,86. Encontrado: C, 67,51; H, 5,66; N, 6,08; S, 13,77.
Preparação do Composto Intermediário (20) — 4-Benziltio-2-picolina
O composto (19), (1,97 g, 8,5 mmol) foi dissolvido em 50 mL
de clorofórmio. A solução foi agitada, arrefecida a 0°C, e foram adicionados 1,75 mL (17,4 mmol) de tricloreto fosforoso. Uma vez completa a adição, a mistura de reacção foi trazida à temperatura ambiente e então aquecida levemente abaixo da temperatura de refluxo (aproximadamente 55°C) até que nâo estivesse N-óxido inicial presente de acordo com TLC (MeOH/CH2Cl2; 5:95). A solução foi então de novo arrefecida a 0°C, e foram adicionadas 10 g de gelo com agitação vigorosa. A mistura foi tornada básica (pH 8) por adição cuidadosa de NaOH a 1 M, e a fase orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 50 mL) , e as camadas orgânicas foram combinadas e secas (Na2S04 anidro). A remoção do solvente sob pressão reduzida produziu um óleo que foi sujeito a cromatografia numa coluna de sílica "flash" curta utilizando MeOH/CH2Cl2; 3:97. 0 produto foi isolado como um sólido branco (1,54 g; 84% de rendimento): P. F. 69-70°C; IR (KBr) 3028, 3003, 2920, 1583, 1454, 864, 815, 719, 702 cm 1; ΧΗ RMN (CDC13) δ 2,55 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,35 (m, 5H), 8,28 (d, 1H, 48
J = 5,5 Hz). Anal. Cale. para C13H13NS: C, 72,52; H, 6,08; N, 6,50; S, 14,90. Encontrado: C, 72,46; H, 6,11; N, 6,50; S, 14,80.
Preparação do Composto (21) (Composto 12A) — 3,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-oxo-5-[4-(2-picoliniltio)]-quinazolina A urna solução de 5 mL de NH3 condensado em 5 raL de THF mantida a -78°C foram adicionados 115 mg de sódio metal (5,0 mmol). A solução azul forte foi agitada durante 15 minutos. À mistura de reacção foi adicionado 1,0 g (4,65 mmol) de 4-benziltio-2-picolina (20), e a reacção foi agitada durante 1-1/2 horas a 0°C. 0 solvente foi removido sob vácuo, e ao sólido resultante foram adicionados 10 mL de N,N-Dimetilacetamida anidro, 0,5 g de quinazolina (6) (2,0 mmol) e 0,25 g de brometo de cobre (I) . A mistura foi aquecida a 90°C durante 4 horas. O solvente foi removido sob vácuo, e o sólido foi tratado com 10 mL da solução de H2S/MeOH (20 g/L) . 0 CuS insolúvel foi
removido por filtração e o filtrado foi evaporado até à secura. 0 sólido foi purificado utilizando cromatografia de "flash" em silica com MeOH/CH2Cl2 (5:95) para produzir 400 mg (84% em teoria) de um sólido acastanhado: P.F. 225-227°C; IV (KBr) 3480, 3160, 3053, 2960, 1C70, 1630, 1590, 1460, 1298, 831 cm'1; XH RMN (DMSO-de) δ 2,28 (s, 6H) , 2,36 (s, 3H) , 6,60 (bs, 1H) , 6,80 (6s, 1H) , 7,60 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 8,4 Hz). Anal. Cale. para Ci6Hi5N3OS-0,5 H20: C, 62,73; H, 5,22; N, 13,72; S, 10,46. Encontrado: C, G3,00; II, 5,20; N, 13,72; S, 10,50. HRMS calc. para C16H15N3OS: 297,0936. Encontrado: 297,0936. 49
I
L
Exemplo 4: Preparação do Composto 16A 0 composto 16Ά foi preparado de acordo com esquema de reacçâo:
o seguinte Ν' UCH3 * N Ι Ο 22 och3
OCH3 16A 50 Γ
Lo )¾¾.
Preparação do Composto Intermediário (22) — 2-Me toxipiridina-N-óxido
Este composto, originalmente preparado por H.J. Den Hertog e M. Van Ammers, Rec. Trav. Chim. 1955, 74, 1160, foi sintetizado utilizando um procedimento diferente. A uma solução de 21,83 g de 2-metoxipiridina (0,2 mol) em ácido acético glacial (80 mL), foi cuidadosamente adicionado peróxido de hidrogénio a 30% (20 mL) . A miotura agitada foi aquecida a 80°C durante 3 horas, e arrefecida até à temperatura ambiente. Foram adicionados mais 20 mL de H202 a 30%, e a solução límpida foi aquecida a 80°C durante 12 horas. A solução foi concentrada a metade do volume original sob vácuo, e foram adicionados 100 mL de água. A solução foi de novo concentrada, e o processo foi repetido duas vezes (2 x 100 mL de H20) . 0 xarope foi colocado sob vácuo para remover a água e o ácido acético restantes. Com o tempo, formou-se um sólido branco. 0 material obtido em rendimento quantitativo foi utilizado sem purificação posterior; P.F. 128-130°C; IV (KBr) 3447, 1613, 1570, 1508, 1447, 1316, 1214, 1015, 764 cm-1; 3Η RMN (CDC13) δ 4,05 (s, 3H) , 6,91 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,92 (m, 1H) , 7,33 (dt, 2H, J = 8,0, 1,6 Hz), 8,3 (dd, 1H, J = 6,3, 1,6 Hz). HRMS calc. para C6H7N02: 125, 0477.
Encontrado: 125,0474.
Preparação do Composto Intermediário (23) --2-Metoxi-4-nitropiridina-N-óxido A nitração foi realizada utilizando o método de Den Hertog e Van Ammers3. Os resultados obtidos a partir desta experiência diferem dos relatados. Foi arrefecido H2S04 concentrado (35 mL) a 0°C, e foram cuidadosamente adicionados em porções 15,3 g de N-óxido (22) (0 ,012 mL) . A esta solução agitada, mantida a 0°C, foi adicionada a mistura nitratante (H2SCb conc.; 35 mL: HNO3 fumante; 60 mL) gota a gota. 0 banho de gelo foi removido, e a mistura foi aquecida a 75°C durante 90 minutos. A mistura foi de novo arrefecida a 0°C e cuidadosamente vertida sobre 150 g de gelo. Com agitação vigorosa, foram adicionadas porções de K2C03 51 1
sólido até que o pH fosse 7. O líquido foi então extraído várias vezes com CH2C12 (3 x 200 mL). A camada aquosa foi contínuamente extraída com CHCI3. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2S04 anidro e concentradas para produzir um sólido amarelo. O sólido foi sujeito a cromatografia numa coluna de sílica de "fla3h" utilizando um sistema de gradiente de MeOH/CH2Cl2; 2:98, 3:97; 4:96; 5:95. Uma mistura de 2-metoxi-4-nitropiridina e 2-metoxi-5-nitropiridina (2,9 g) foi eluída primeiro, seguida por 2-metoxi-4-nitropiridina-N-óxido (6,4 g), e depois 2-metoxi-5-nitropiridina-N-óxido (2,9 g) . O composto (23) , foi obtido como um sólido amarelo (30%) : P.F. 176-178°C (decomp.); (Literatura: 154,5-158,5°C, dec.)2; IV (KBr) 3106, 3082, 1601, 1528, 1346, 1296, 1231, 1088, 1011, 660 cm'1; XH RMN (CDCI3) δ 4, 18 (s, 3H), 7,73 (d , 2H, J = 2, 9 Hz) , 7,78 (dd, 1H, J = 7,1, 2,9 Hz) , 8,35 (d, 1H, J = 7,1 Hz) . Anal. Cale. para CgHgN204: C, 42,36; H, 3,56; N, 16,47. Encontrado: C, 42,42; H, 3,57; N, 16,41.
Preparação do Composto Intermediário (24) — 4-Benziltio-2 -metoxipiridina-N-óxido O píridina-N-óxido (24) foi preparado de modo semelhante à preparação do composto (19), com as seguintes alterações, uma vez adicionado 0 4-nitro-2-metoxipiridina-N-óxido, a mistura de reacção foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente. A agitação foi continuada durante 12 horas. 0 sólido precipitado que so forma foi filtrado e lavado com THF arrefecido em gelo. O sólido foi seco sob vácuo e apresentou uma mancha única em TLC (MeOH/CH2Cl2, 10:90). 0 filtrado foi concentrado e sujeito a cromatografia "flash" em sílica com MeOH/CH2Cl2 (gradiente: 4:96, 5:95, 6:94). Foi isolado um sólido acastanhado analiticamente puro. O rendimento total combinado foi de 70% P.F. 131-133°C; IV (KBr) 3105, 3038, 3005, 1670, 1610, 1543, 1483, 1290, 1211, 1132, 1016, 802 cm'1; XH RMN (CDCI3) δ 3,95 (s, 3H) , 4,19 (s, 2H) , 6,64 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,33 (m, 5H) , 8,09 (d, 1H, J = 6, 9 Hz). Anal. Cale. para C13Hi3N02S: C, 52 j-— L· —-ç». y ' 63,13; H, 5,30; N, 5,66; S, 12,96. Encontrado: C, 62,88; H, 5,28; N, 5,62; S, 12,89.
Preparação do Composto Intermediário (25) — 4-Benziltio-2-metoxipiridina 0 píridina-N-óxido (24), (1,85 g) foi reduzido utilizando o método para preparar o composto (20), excepto o aquecimento da mistura que não foi necessário. A reacção completou-se em aproximadamente 90 minutos. A cromatografia "flash" em silica utilizando éter/éter de petróleo, 5:95; produziu 1,57 g (90%) do composto (25) como um sólido acastanhado. P.F. 35-36°; IV (KBr) 3028, 2943, 1589, 1543, 1385, 1307, 1037, 715 cm'1; ΧΗ RMN (CDC13) δ 3,98 (s, 3H), 4,23 (s, 2H) , 6,64 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 6,84 (dd, 1H, J = 5,9, 1,6 Hz), 7,35 (m, 5H) , 7,98 (d, 1H, J = 5,9
Hz). Anal. Cale. para C13H13NOS: C, 67,50; H, 5,66; N, 6,05; S, 13,80. Encontrado: C, 67,60; H, 5,70; N, 6,10; S, 13,80.
Preparação do Composto Intermediário (26) Composto 16A)— 3,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-oxo-5-[4-(6-metoxipiridiltio)]quinazolina
Este composto foi preparado com um rendimento de 6-7% como descrito para (21) (Composto 12A) . Sólido acastanhado; P.F. 223-226°C; IV (KBr) 3445, 1684, 1675, 1669, 1452, 1394, 1320, 1038 cm'1; XH RMN (DMS0-d6) δ 2,28 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 3,70 (s, 3H) , 6.05 (s, 1H), 6,49 (dd, 1H, J = 4,1, 2,9 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 12,10 (s, 1H) . HRMS calc. para C16Hi5N302S: 313, 0885. Encontrado: 313,0882. 53 \
Exemplo 5: Preparação dos Compostos 17A e 18A
Os compostos 17A e 18A foram preparados de acordo com o seguinte esquema de reacçâo:
17A
18A 54
I
Preparação do Composto Intermediário (27) — 2-Trifluorometilpiridina-N-óxido
Utilizando o procedimento para preparar o composto (22) , foi sintetizado 2-trifluorometilpiridina-N-óxido com um rendimento de 72% partindo de 2-trifluorometilpiridina. (Óleo amarelo); IV (puro) 3125, 3085, 1721, Iblb, 1439, 1329, 1269, 1115, 1071, 1044 , 852 , 771, 662 cm'1; ΧΗ RMN (CDCI3) δ 7,38 (t, 1H, J = 7,9 Hz) , 7,48 (dt, 1H, J = 7,0, 2 , 1 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 7,9, 2,1 Hz) , 8,35 (d, 1H, J = 6,5 Hz) . Anal. Cale. para C6H4FNO-0,5 H20: C, 41,87; H, 2,93; F, 33,12; N, 814. Encontrado: C, 41,84; H, 2,81; F, 33,19; N, 8,26.
Preparação do Composto Intermediário (2Θ)— 4-Nitro-6-trifluorometilpiridina-N-óxido A nitração de piridina-N-óxido (27) foi realizada utilizando o mesmo método para preparar o composto (23), com as seguintes alterações. A mistura de reacção foi aquecida a 125-130°C durante 3-1/2 horas. Durante o desenrolar do trabalho, não foi necessária a extracção continua da camada aquosa. O sólido bruto foi purificado empregando cromatografia de "flash" em coluna de silica utilizando acetato de etilo/hexano; 20:80. O produto foi isolado como um sólido amarelo (P.F. 112-114°C) num rendimento de 38%. IV (KBr) 3416, 3125, 1620, 1591, 1537, 1449, 1354, 1306, 1281, 1165, 1130, 916, 693 cm'1; *H RMN (CDC13) δ 8,28 (dd, 1H, J = 7,2, 3,1 Hz), 8,36 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,52 (d, 1H, J = 3,1 Hz). Anal. Cale. para C6H3F3N203: C, 34,63; H, 1,45; F, 27,39; N, 13,46. Encontrado: C, 34,86; H, 1,35; F, 27,16; N, 13,66.
Preparação do Composto Intermediário (29)— 4-Amino-6-trifluorometilpiridina
Num frasco de hidrogenação de Parr, foram dissolvidos 8,32 g de nitropiridina-N-óxido (28) (0,04 mol) em 275 mL dc etanol a 95%. 0 frasco foi bombeado com árgon e foram adicionados 0,83 g de paládio a 10% em carvão activado. O frasco 55 |
foi agitado sob 35 psi de hidrogénio durante 45 minutos num hidrogenador de Parr. Nesta altura, o catalisador foi removido por filtração através de uma pilha de celite. 0 filtrado etanólico foi concentrado sob vácuo, e o óleo foi dissolvido em 50 mL de diclorometano. Esta solução foi filtrada através de uma pequena pilha de gel de sílica para remover vcotígios de catalisador e carbono. O filtrado foi concentrado, e os vestígios do solvente foram removidos sob vácuo. O óleo cristalizou lentamente para produzir 5,77 (89% de rendimento) de um sólido laranja luminoso analiticamente puro. P.F. 56-58°C; IV (KBr) 3501, 3335, 3175, 1657, 1611, 1472, 1373, 1300, 1169, 1117, 993, 850 cm'1; XH RMN δ 4,40 (bs, 2H) , 6,64 (dd, 1H, J = 5,6, 2,3 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 5,6
Hz). Anal. Cale. para C6H5F3N2: C, 44,45; H, 3,11; F, 35,14; N, 17,28. Encontrado: C, 44,56; H, 2,95; F, 35,14; N, 17,28. HRMS calc. para C6H5F3N2: 162,0405. Encontrado: 162,0402.
Preparação do Composto Intermediário (30) — 4-(6-Trifluorometilpiridil)xantato de etilo Foi arrefecida a 0°C uma solução de 4,86 g de Amina (29) (0,03 mol) em 30 mL de H2S04 concentrado. Uma solução aquosa (30 mL de H20) de 2,69 g de NaN02 (39,0 mmol) foi arrefecida a 0°C e adicionada gota a gota durante um periodo de 15 minutos. A agitação da mistura castanha foi continuada a 0°C por mais 5 minutos. Nesta altura, foi adicionada gota a gota uma solução arrefecida em gelo de 8,17 g de vantato de etilo e de potássio (51,0 mmol) em 30 mL de H20, mantendo a temperatura da reacção entre 0-5°C. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente, e foi adicionado diclorometano (125 mL) . Ά camada aquosa foi neutralizada a pH 7 com Na2C03. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 50 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2S04 anidro, e concentradas. O resíduo foi sujeito a cromatografia de "flash" em coluna utilizando gel de sílica e um sistema de gradiente de solvente de acetato de etilo/hexano (2:98, 2,5:97,5, 3:97). 0 56 t
Li >*. composto (30) foi isolado como um óleo amarelo num rendimento de 36% e foi utilizado sem posterior purificação. IV (puro) 3061, 2988, 2901, 1738, 1584, 1555, 1406, 1323, 1252, 1184, 1146, 1038, 845, 720 cm'1; XH RMN (CDC13) δ 1,38 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 4,66 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 5,0, 1,3 Hz), 7,83 (d, ih, J = 1,0 Hz), 8,77 (d, 1H, J = 5,0 Hz). HKMS calC. para C9H8F3NOS2 (M+l): 268,0077. Encontrado: 268,0065.
Preparação do Composto Intermediário (31) (Composto 17A) --
3,4-dihidro-2,6-dimetil-4-oxo-5-[4-(6-trifluorometilpiridiltio)quinazolina A uma solução de 0,67 mg de xantato (30) (2,5 mmol) em 3 mL de MeOH foram adicionados 2,5 mL de KOH a 1 N em metanol, e a mistura foi agitada durante 1-1/2 horas. A mistura foi evaporada até à secura, e foram adicionados ao resíduo 10 mL de N,N-Dimetilacetamida anidro, 0,25 g de quinazolina (6) (10 mmol),
0,1 g de brometo de cobre (I), e 0,1 g de óxido de cobre (I). A mistura foi aquecida a 90°C durante 6 horas e depois o solvente foi evaporado. 0 sólido foi tratado com 50 mL de uma solução de H2S/MeOH (20 g/L) durante 1 hora. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi evaporado até à secura. O sólido foi purificado através de cromatografia de "flash" em sílica utilizando MeOH/CH2Cl2 (5:95) para produzir 65 mg (18,5% em teoria) de um sólido amarelo: P.F. 240-245°C; IV (KBr) 3440, 3190, 3057, 2950, 1675, 1630, 1595, 1321, 1140, 720 cm'1; ΧΗ RMN (DMSO-d6) δ 2,28
(s, 3H) , 2,42 (s, 3H) , 6,97 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,37 (d, 1H, J - 5,2 Hz), 12,05 (bo, 1H) . HRMS cale. para C16H12F3N3OS: 351,0656. Encontrado: 351,0653.
Preparação do Composto Intermediário (32) (Composto 18A) — 2-Amino-3,4-dihidro-6-metil-4-oxo-5-[4-(6-trifluorometilpiridiltio)]quinazolina Este composto foi preparado com um rendimento de 22% como acima descrito. Sólido acastanhado; P.F. 247-249°C; IV (KBr) 3421, 2056, 1650, 1625, 1485, 1419, 1328, 1146, 815, 724 cm' 57
\· 1Η RMN (DMSO-de) δ 2,30 (s, 3Η) , 6,50 (bs J = 4,1, 1,2 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 8,6 Hz), Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,36 (d, 1H, (bs, 1H) . HRMS calc. para Ci5HnF3N40S (M+l) : (M+l): 353,0684. , 2H) , 6,97 (dd, 1H, 7,39 (d, 1H, J = 1,0 J = 5,2 Hz), (12,10 353,0677. Encontrado
58 t \
Exemplo 6: Preparação do composto 26A 0 composto 26A foi preparado de acordo com o seguinte esquema de reacções:
35
2 6A 59 r t-C, )=^- t
Preparação do Composto Intermediário (33) — 6-Dimetilamino-4-nitropiridina-N-óxido A uma solução de 5,0 g (23 mmol) de 2-bromo-4- nitropiridina-N-óxido4 dissolvido em 75 mL de tetrahidrofurano foi adicionado 1,1 g (24 mmol) de dimetilamina. A mistura foi agitada durante 3 horas, seguido por filtração para remover o sal de dimetilamina-hidrobrometo. 0 filtrado foi evaporado até à secura e O sólido bruto foi purificado por cromatografia de "flash" em coluna em sílica utilizando metanol/diclorometano; 4:96. O produto foi isolado como um sólido laranja (P.F. 128- 130°C) num rendimento de 83%. 1RMN (CDCI3) δ 3,14 (s, 6H), 7,67 (m, 2H) , 8,24 (d, 1H, J = 7,1 Hz). Anal. Cale. para C7H9N3O3: C, 45,60; H, 4,95; N, 22,94. Encontrado: C, 46,00; H, 5,00; N, 22,96.
Preparação do Composto Intermediário (34) — 6-Dimetilamino-4-(4-metoxibenziltio)-piridina-N-óxido A uma solução de 1,1 g (7,1 mmol) de 4-metoxi-a-toluenotiol dissolvido em 75 mL de DMF anidro, foi adicionado 0,28 g (7,0 mmol; dispersão a 60% em peso em óleo mineral) . Após agitação durante 1 h foi adicionada gota a gota uma solução de 1,2 g (6,55 mmol) de piridina-N-óxido 33 em 25 mL de DMF anidro. A mistura de reacção foi agitada durante 2 h e foi então vertida para 200 mL de H2O. A solução aquosa foi extraída com 500 mL de éter dietílico, separada e seca sobre MgS04 anidro. 0 éter foi evaporado para produzir o composto 34 como um sólido acastanhado num rendimento de 63%. 1H RMN (CDC13 δ 3,06 (s, 6H) , 3,83 (s, 3H) , 4,16 (s, 211), G, 60 (d, 1H, J - 2,5 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 8,0 (d, 1H, J = 7,0 Hz) .
Preparação do Composto Intermediário (35) — 6-Dimetilamino-4-(4-metoxibenziltio)-piridina 0 piridina-N-óxido de partida 34, (0,60 g; 2,07 mmol) foi reduzido utilizando o método para preparar o composto 25. Após a reacção estar completa a mistura foi vertida em 200 mL de H2O e 60
f I L-^ o pH foi ajustado para 7. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (500 mL) , e a fase orgânica foi seca sobre Na2S04 anidro, filtrada e concentrada. Não foi necessária cromatografia, e o produto, 35, foi isolado como um sólido amarelo com um rendimento de 88%. XH RMN (CDCI3} δ 3,08 (s, 3H, 3,82 (S, 3H) , 4,17 (a, 2H) , 6,34 (d, 2H, J - 1,3 IIz), 6,48 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 8,0 (d, 1H, J = 5,5 Hz).
Preparação do Composto Intermediário (36) — 6-Dimetilamino-4-mercaptopiridina Foi arrefecida até 0°C uma solução em ácido fórmico (10 mL) de piridina 35 (0,40 q; 1,46 mmol). A esta solução foi adicionado 1,2 g de Hg(0Ac)2 dissolvido em 3 mL de H20. O banho de gelo foi removido e a mistura de reacçao foi deixada a agitar durante 12 horas. O pH foi então ajustado através da adição de amónia aquosa. Formou-se um precipitado cinzento que foi filtrado, lavado com um excesso de H20 e seco ao ar. O sólido foi então recuperado numa solução saturada de H2S/metanol. Formou-se um sólido preto (HgS) e foi removido por filtração. O filtrado foi evaporado até à secura para produzir um sólido amarelo (89%) que foi utilizado sem purificação posterior. 1II RMN (CDClj) δ 3,12 (s, 3H) , 3,5 (bs, 1H) , 6,5 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 6,57 (d, 1H, J - 3,6 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 5,5 Hz).
Preparação do Composto 37 (Composto 26A) — 3,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-oxo-5-[4-(6-dimetilaminopiridiltio)]-guinazolina Este composto foi preparado a partir dos intermediários 6 e 36 utilizando exactamente o mesmo procedimento utilizado para produzir o composto 9 (8A). O produto bruto foi purificado por cromatografia de "flash" em coluna em gel de sílica utilizando
MeOH/CH2CI2 (8 : 92) para produzir um sólido acastanhado com um rendimento de 21%. 1RMN (DMSO-d6) δ 1 ,97 (s, 3H) , 2,08 (s, 3H) , 2,56 (s, 3H) , 5,55 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 5,82 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8 ,4 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,45 61 vi (d, 2H, j Ci7Hi8N4OS U, Encontrado: = 8,4 Hz), 12,75 òH20: C, 60, 82; H, C, 61,01; H, 5,63; N, (bs, 1H). Anal. Calcul. 5,66; N, 16,69; S, 16,55; S, 9,42.
Para 9,54. 62 ? -
li
Exemplo 7: Preparação dos Compostos 27A e 28A
Os compostos 27A e 28A foram preparados de acordo com o seguinte esquema de reacções:
40 41 21A 63 r — L-Cj ^ \
Preparação do Composto Intermediário (38) — 4- [3,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-oxo-5-quinazolinil) tio] -benzoato de metilo
Este composto foi preparado a partir do intermediário 6 e de 4-mercaptobenzoato de metilo [P. R. Marsham et ai., J. Med. Chem. 34 2209 (1991); e E. Campaigne, et al., J. urg. Utiem. 27 2835 (1962)] utilizando o procedimento para sintetizar o composto 9 (8A) . Após aquecimento da mistura a 90°C durante 16 horas, o DMA foi removido sob vácuo, e o resíduo sólido foi suspenso em metanol. A esta suspensão agitada foi feita borbulhar lentamente uma corrente de H2S gasoso durante aproximadamente 5 minutos. Formou-se um sólido escuro (CuS) que foi removido por filtração. 0 filtrado metanólico foi concentrado, e o produto foi purificado por cromatografia de "flash" em coluna em sílica com metanol/diclorometano; 5:95; para produzir um sólido acastanhado com um rendimento de 85%. 1H RMN (DMSO-ds) δ 2,26 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H) , 6,94 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 11,7 (bs, 1H). HRMS calcul. para C18H16N2O3S: 340, 0898. Encontrado: 340,0882.
Preparação do Composto (39) (Composto 2ΘΆ) — Ácido 4-[ (3,4-dihidro-2,6-dimetil-4-oxo-5-quinazolinil) tio] - benzóico
Foi aquecida a 50°C durante 4 horas uma solução etanólica (5 mL) consistindo em 0,186 q (0,55 mmol) de éster metílico 38 e 0,5 mL de NaOH aquoso a IN. A solução foi então evaporada até à secura, e o sal de sódio foi dissolvido em 3 mL de H2O. Esta solução foi cuidadosamente acidificada para pH 4 com HC1 concentrado. O ácido livre que precipitou foi filtrado e lavado com 5 mL de H20 fria. 0 sólido foi seco num exsicador sobre CaS04 para produzir 0,15 g (84%) de ácido 39 (28A) como um sólido bege. XH RMN (DMSO-d6) δ 2,29 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 7,0 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 64 1 . ^ j ' íi 3 vi 7,74 (d, 1H, J = 8,3 Hz). HRMS calcul. Para Ci7Hi4N203S: 326, 0742. Encontrado: 326,0725
Preparação do Composto Intermediário (40) — N-[4- ( (3,4-dihidro-2,6-dimetil-4-oxo-5-quinazolinil) tio)benzoil]-L-glutamato de dietilo
Foram dissolvidos ácido benzóico 39 (60,0 mg; 18,4 mmol) e éster dietílico de ácido (L)-glutâmico.HC1 (0,144 g; 0,6 mmol) om 5 mL dc DMF anidro c arrefecidos a 0°C. A colução agitada foi adicionada azida de difenilfosforilo (0,15 mL; 0,7 mmol). Após 15 min foi adicionado 0,2 mL (1,4 mmol) de trietilamina e a mistura de reacção foi deixada a agitar durante 12 horas à temperatura ambiente. O solvente foi então removido sob vácuo, e o restante sólido foi recuperado em 5 mL de Η20. O pH foi cuidadosamente ajustado para 6 com HC1 concentrado, e a solução aquosa foi extraída com CHCI3 (3 x 10 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas sob MgSCh, filtradas e evaporadas até à secura. 0 produto foi purificado por cromatografia de "flash" em sílica utilizando metanol/diclorometano; 10:90. Foi isolado um sólido acastanhado (78,0 mg; 82%). XH RMN (DMSO-d6) δ 1,11 (m, 6H) , 1,61 (m, 2H), 1,79 (m, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) , 3,26 (m, 1H) , 4,05 (m, 4H) , 6,96 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,60 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 12,10 (bs, 1H). HRMS calcul. para C26H29N306S (M+l) : 512, 1843. Encontrado (M+l) : 512,1855.
Preparação do Composto (41) (Composto 27A) — Ácido N-[4-((3,4-dihidro-2,6-dimetil-4-oxo-5-quinazolinil)t±o)benzoil]-L-glutâmico Foi dissolvido éster dietílico 40 (78,0 mg; 0,15 mmol) em 5 mL de etanol, e a esta solução foi adicionado 0,5 mL de uma solução aquosa de NaOH a IN. A mistura de reacção foi agitada a 50°C durante 3 horas, em que após o desaparecimento do inicial por TLC a solução foi evaporada até â secura. O sal dissódico foi ainda dissolvido em 2 mL de H20 e acidificado para pH 4 com HC1 concentrado. 0 sólido foi filtrado após precipitação e 65 i 1 L~ lavado com 5 mL de H20 fria. 0 produto final foi seco sob vácuo sobre CaSO-j produzindo 50 mg (72%) de um sólido esbranquiçado. 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,95 (m, 2H) , 2,05 (m, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 2,46 (s, 3H) , 4,40 (m, 1H) , 6,93 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,40 (bd, 1H, J = 5, 4 Hz), 12,00 (bs, 1H) . Anal. Calcul . para C22H21N3O6S.2HCI: C, 50,05; H, 4,36; N, 7,96; S, 6,06.
Encontrado: C, 50,38; H, 4,69; N, 7,60; S, 5,77. 66
Exemplo 8: Preparação dos Compostos 3A e 5A
Os compostos 3A e 5A foram preparados de acordo com o seguinte esquema de reacções:
67 r ι ^.......... \
Preparação do Composto Intermediário (42) -3,4-Dih±dro-2,5-dimetil-4-oxo-quinazolinona.
Este composto foi preparado através da sua benzoxazinona correspondente a partir de ácido 6-metilantranílico utilizando o procedimento utilizado na preparação de quinazolinona (6) . 0 sólido foi recristalizado a partir de ctanol, (P.F. 258-259°C). XH RMN (CDC13) δ 2,53 (s, 3H) , 2,89 (s, 3H), 7,20 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 8,1, 7,3 Hz), 11,52 (bs, 1H) . Anal. Calcul. para CioHi0N20: C, 68,95; H, 5,79; N, 16,08. Encontrado: C, 69,03; Η, 5,82; N, 16,03.
Preparação do Composto Intermediário (43) -2,5-Dimetil-3-[2'-(trimetilsilil) etoximetil]-quinazolin-4-ona. A 70 mL de DMF seca foi adicionado 2,175 g (12,5 mmol) de quinazolinona (42). A mistura foi arrefecida a 0°C, e foi adicionado em partes com agitação 0,55 g de NaH (13,75 mmol; dispersão a 60% em óleo) . A mistura de cor verde foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e a agitação continuou até que a evolução do gás (H2) terminou. A solução foi então rearrefecida a 0°C, e foi adicionado gota a gota 2- (t ri meti 1. si li 1) etoximet ilcloreto (SEM-C1) (2,45 mL; 13,75 mmol). Começou a formar-se um precipitado turvo (NaCl). Após ter sido adicionado todo o SEM-C1 o banho de gelo foi removido e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura foi vertida em Η20 (300 mL) e extraída com hexanos (3 x 150 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre MgSO«j anidro. Começou a formar-se um pó branco após filtração e concentração. 0 sólido foi removido por filtração e mostrou ser o material de partida, (42), por TLC e 1H RMN. 0 filtrado foi concentrado para produzir um óleo amarelo pálido que foi passado através de uma coluna de gel de sílica de "flash" utilizando éter dietilico/éLer de petróleo; 1:1, produzindo 3,0 g (79%) do produto (43) como um óleo. IV (puro) 2980, 1675, 1600, 1572, 1460, 1380, 1287, 1248, 1075, 858, 835 68
cm'1/ XH RMN (CDC13) δ 0,00 (s, 9H) , 0,95 (dd, 2H, J = 8,2, 7,2
Hz), 2,66 (s, 3H), 2,84 (s, 3H) , 3,68 (dd, 2H, J= 8,2, 7,1 Hz), 5,52 (s, 2H) , 7,18 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 8,0, 0,3 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 8,0, 7,5 Hz).
Preparação do Composto Intermediário (44) -5-Bromoetil-2-motil-3- [2'-(trimetilsilil)etoximetil] çpiÍnazolin-4-ona. A quinazolinona protegida com SEM (43) (2,28 g, 7,5 mmol) foi dissolvida em 30 mL de CCI4. Foi adicionado à solução 1,47 g (8,23 mmol) de N-bromossuccinimida. A solução amarela pálida foi aquecida até um refluxo suave até uma homogeneidade quase completa. A reacção de brominação benzilica foi então iniciada com uma lâmpada de 200 watt. A reacção começou a refluxar mais vigorosamente e tomou uma cor laranja escura. Após aproximadamente 15 min a cor esbateu e a succinimida precipitou. A reacção foi arrefecida, filtrada e lavada com 25 mL de CCI4. O filtrado foi lavado com um mínimo de H20 (~5 mL) , separado, seco sobre MgSO<i, refiltrado e concentrado deixando um resíduo sólido que foi ainda purificado por cromatografia de "flash" em coluna em sílica utilizando um sistema de gradiente de éter dietílico/éter de petróleo; 15/85; 20/80; 25/75; 30/70; 35/65. O brometo puro (1,25 g) foi isolado como um sólido branco com um rendimento de 43% (54% com base no (43) recuperado: P.F. 78-80°C. IV (KBr) 3085, 2980, 1675, 1608, 1382, 1340, 1293, 1248, 1075, 860, 830, 710 cm-1; XH RMN (CDCI3) δ 0,00 (s, 9H) , 0,93 (dd, 2H, J = 8,3, 7.1 Hz), 2,66 (s, 3H) , 3,68 (dd, 2H, J = 8,4, 7,1
Hz), 5,24 (s, 2H), 5,55 (s, 2H) , 7,38 (dd, 1H, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 7,5, 1,5 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 7,5, 7,2 Hz).
Anal. Calcul. para Ci6H23BrN202Si: C, 50,12; H, 6,04; Br, 20,84; N, 7,30. Encontrado: C, 50,35; H, 6,06; Br, 21,01; N, 7,32.
Preparação do Composto Intermediário (45) — 5-Cloro-N-[2' -metiI-3' -(2" -(trimetilsilil) etoximetil)-4'-oxo-5' -quinazolil)metil]indole. 69
r \i
Em 6,5 mL de DMF anidro foi dissolvido 0,417 g (2,75 mmol) de 5-cloroindole. A mistura agitada foi arrefecida a 0°C e foi adicionado em porções 0,11 g (2,75 mmol, dispersão a 60% em óleo) de NaH. A partir do momento em que o anião estava formado (-30 min.) foi adicionado com uma seringa 0,958 g (2,5 mmol) de bromoetilquinazolina (44), d±33olvido cm 0,5 mL dc DMF anidro. A reacção estava completa após o desaparecimento dos materiais de partida de acordo com TT.C (40% de éter/éter de petróleo) . Foi adicionado gelo para anular o anião em excesso, seguido por 20 mL de H20. Este foi então extraído com éter dietílico (3 x 50 mL) , e as camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre MgS04 anidro. A filtração e a evaporação produziram um resíduo que foi purificado por cromatografia de "flash" em coluna em sílica utilizando éter dietílico/éter de petróleo: 40:60. Foi isolado um sólido cristalino (0,927 g; 82%; P.F. 98-99°C). IV (KBr) 3085, 2980, 1715, 1595, 1565, 1440, 1345, 1280, 1245, 1175, 1060, 932, 834, 795, 755, 720, 612 cm-1,- ]H RMN (CDCI3) δ 0,03 (s, 9H), 1,00 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 3,74 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,25 (dd, 1H, J = 7,4, 1,3 Hz), 6,54 (dd, 1H, J = 3,1, 0,3 Hz), 7,08 (m, 2H) , 7,18 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,45 (m, 2H), 7,63 (dd, 1H, J = 1,6, 1,0 Hz). Anal. Calcul. para C24H28CIN3O2SÍ: C, 63, 48; H, 6,21; Cl, 7,80; N, 9,25. Encontrado: C, 63,41; H, 6,13; Cl, 7,91; N, 9,19.
Preparação do Composto (46) (Composto 3A) -5-Cloro-N-[(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-5-quinazolil)metil]indole. A quinazolina protegida por SEM (45) (0,75 g; 1,65 mmol) foi dissolvida em 1,5 mL de THF. A esta solução foi adicionado 6,0 mL de uma solução de THF a 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamónio. Com agitação, a mistura foi aquecida a 50°C durante 7 horas. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e foram adicionados 20 mL de H20. Esta foi então extraída com um grande excesso (200 mL) de acetato de etilo. A camada orgânica foi separada e seca sobre MgSC>4 anidro, filtrada 70
e concentrada deixando um resíduo sólido que foi recristalizado a partir de acetato de etilo produzindo o produto (46) (Composto
3A) em 46%. P, .F. 251-252°C C; XH RMN (DMSO- d6) δ 2 ,34 (s, 3H) , 6,08 (s , 2H), 6,14 (dd, 1H, J = 7,3, 1,0 Hz) , 6, 53 (dd , 1H , J = 3,0, 0, 5 Hz) , 7,05 (dd, 1H, J = 8,7, 2,1 Hz ), 7,34 (d, , 1H , J = 8,8 Hz) , 7,46 (m, 2H) , 7,56 (d , 1H, J - 3,1 Hz), 7, 64 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 12,30 (bs, 1H) . Anal. Calcul. para CieHi^ClNaO'0,1 EtOAc: C, 66,45; H, 4,49; Cl, 10,66; N, 12,63. Encontrado: C, 66,68; H, 4,62; Cl, 10,95; N, 12,27. HRMS Calcul. para Ci8H14C1N30: 323,0825. Encontrado: 323,0813.
Preparação do Composto Intermediário (47) — 5-Formil-2-metil-3-[2'-(trimetilsilil) etoximetil]-quinazolin-4-ona. A uma solução de NaOEt em etanol, preparada dissolvendo 34,5 mg (1,5 mmol) de metal de sódio em 1,5 mL de etanol absoluto, foi adicionado 0,14 mL (1,56 mmol) de 2-nítropropano. Foi adicionado 0,575 g (1,5 mmol) de bromoetilquinazolina (44) e a reacção foi agitada e aquecida a 40°C durante 12 horas. Foi então adicionado 10 mL de H2O e a mistura foi extraída com éter dietílico (2 x 50 mL). As camadas orgânicas foram separadas, secas sobre Na23C>4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de "flash" em coluna com éter a 70%/éter de petróleo produzindo 0,346 g (73%) de aldeído (47) como um sólido branco. 1H RMN (CDC13) δ 0,00 (s, 9H) , 0,96 (m, 2H) , 2,73 (s, 3H) , 3,75 (m, 2H) , 5,58 (s, 2H) , 7,82 (m, 2H) , 7,87 (m, 1H), 11,17 (s, 1H).
Preparação do Composto Intermediário (48) — 5-(α-Hidroxitolil)-2-metil-3-[2'-(trimetilsilil) etoximetil]-quinazolin-4-ona.
Foi dissolvido aldeído (47) (0,72 g; 2,26 mmol) em 9,0 mL de THF anidro sob uma atmosfera de árgon. A solução agitada foi arrefecida a -78°C e foi introduzido gota a gota brometo de fenilmagnésio (0,83 mL; 3,0 M em éter dietílico) . A mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e a 71 L^j \ι agitação prosseguiu durante 1 hora. Para anular a reacção foi adicionado 10 mL de NH4CI aquoso saturado. A mistura foi então extraída com éter dietílico (3 x 50 mL) , separada, combinada, seca sobre MgS04 anidro, filtrada e concentrada. A purificação do resíduo por cromatografia de "flash" em coluna em sílica com éter/éter do petróleo; 60:40; produziu 0,621 g do álcool benzílico (48), como um óleo incolor num rendimento de 74%. IV (puro) 3380, 3070, 3035, 2960, 2900, 1660, 1600, 1540, 1445, 1245, 1135, 1075, 915, 830, 695 cm'1; RMN (CDC13) δ 0,00 (s, 9H) , 0,88 (m, 2H) , 2,68 (s, 3h; ), 3,54 (m, 2H) , 5,50 (s, 2H) , 5,77 (d, 1H, J = 8,3 Hz) , 6,36 (d, 1H, J = 8,0 Hz) , 7,25 (m, 4H) , 7,30 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H J = 8,2, 1, 5 Hz) , 7, 67 (dd, 1H, J = 7,7, 7,2 Hz) . Anal. Calcul. para C22H28N2O3SÍ: C, 66, 63 ; h, 7,11; N, 7 ',06. Encontrado: C, 66, 66; H, 6,97; N, 7,00.
Preparação do Composto (49) (Composto 5A) — 3,4-Dihidro-2-metil-4-oxo-5-(α-hidroxitolil)-quinazolina.
Após o mesmo procedimento utilizado para preparar o composto (46) (Composto 3A) , a SEM-quinazolina (48) foi desprotegida utilizando 3,0 eq. de fluoreto de tetrabutilamónio a 50°C durante 4 horas. A quinazolina (49) (Composto 5A) foi isolada como um sólido branco num rendimento de 30% após purificação por cromatografia de "flash" em sílica utilizando metanol/diclorometano; 5:95. 1H RMN (DMS0-d6) δ 2,29 (s, 3H), 5,93 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,15 (m, 1H) , 7,21 (m, 3H) , 7,27 (m, 2H) , 7,45 (dd, 1H, J = 5,6, 3,9 Hz), 7,73 (m, 2H) , 12,06 (bs, 1H) . 72 Γ 1*— t
Exemplo 9; Preparação dos Compostos 4A e 6A
Os compostos 4A e 5A foram preparados de acordo com o seguinte esquema de reacções:
Preparação do Composto Intermediário (50) --5-Benzoil-2-metxl-3-[2'-trimetilsilil) etoximetil]-quinazolin-4-ona.
Foi recolhido álcool benzílico (48) (0,569 g; 1,43 mmol) em 18 mL de CH2CI2 e agitado sob uma atmosfera inerte. Foi adicionado MnC>2 (1,43 q) activado, e o proqresso da reacção foi seguido por TLC (éter/éter do petróleo; 70/30). Após o desaparecimento do material de partida, a mistura preta foi 73 j
r —' L-L -U
J filtrada através de uma pilha de celite, e a pilha foi lavada exaustivamente com CH2CI2 (100 mL) . U tiltrado foi seco sobre NazSO^ anidro, filtrado e concentrado, deixando 0,48 g (85%) como um sólido branco que estava analiticamente puro. P.F. 124-125° C: IV (KBr) 3010, 2955, 2900, 1660, 1560, 1440, 1345, 1292, 1245, 1178, 1060, 920, 825, 685 cm'1; ΧΗ RMN (CDC13) 5 -0,10 (s, 9H), 0,82 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 5,42 (s, 2H) , 7,31 (dd, 1H, J = 7,1, 1,3 Hz), 7,39 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,72 (m, 1H) , 7,74 (m, 2H) , 7,80 (dd, 1H, J = 8,2, 7,1 Hz). Anal.
Calcul. para C22H26N2O3SÍ: C, 66, 97; H, 6,64; N, 7,10. Encontrado: C, 66,76; H, 6,52; N, 6,95.
Preparação do Composto (51) (Composto 4A) — 5-Benzoil-3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-quinazolina. A quinazolina protegida (50) (0,255 g; 0,64 mmol) foi adicionada a 7,0 mL de THF:HC1 a 2N a 1:1. A mistura tornou-se homogénea quando aquecida até imediatamente abaixo do refluxo. Ap Ó3 3 horas formou-se um precipitado branco. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e foi adicionado 10 mL de H2O fria. Foi adicionado um excesso de NaHC03 aq. sat., com agitação vigorosa. O sólido foi removido por filtração e lavado exaustivamente com H2O fria (2 x 10 mL) . O sólido foi seco sob vácuo sobre um gel desidratante de sílica activada. O sólido branco analiticamente puro (0,14 g) foi isolado num rendimento de 83%. P.F. 288-289°C; IR (KBr) 3175, 3030, 2880, 1660, 1635, 1325, 1265, 880, 825, 780, 725 cm'1; :Η RMN (DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 7,30 (dd, 1H, J = 7,3, 1,0 Hz), 7,44 (m, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,71 (dd, 1H, J = 8,3, 1,0 Hz), 7,85 (dd, 1H, J = 8,1, 7,3 Hz), 12,22 (bs, 1H) . Anal. Calcul. para C16Hi2N202: C, 72,71; H, 4,57; N, 10,60. Encontrado: C, 72,61; H, 4,70; N, 10,39.
Preparação do Composto (52) (Composto 6A) --3,4-Dihidro-5-(α-difenil-hidroximetil)-2-metil-4-oxo-tjui.nazol.ina.
Foi suspenso 79,3 mg (0,3 mmol) de cetona (51) (Composto 4A) em 5,0 mL de THF anidro sob uma atmosfera de árgon. A 74 ? η— L-Zj
I \i suspensão agitada foi arrefecida a 0°C, e foi introduzido gota a gota com seringa no frasco de reacção 0,375 mL de fenil-litio (2,0 M em ciclohexano:éter a 70/30). Após adição do primeiro equivalente de reagente, o substrato inicial solubilizou. Quando a adição se completou, o banho de gelo foi removido, e a reacção foi deixada a agitar durante 1 h. A solução foi cancelada com gelo-H20 (~2,0 mL) e vertida em 50 mL de CH2CI2 (50 mL) , as camadas orqânicas foram combinadas e secas sobre MgS04 anidro. O agente de secagem foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de "flash" em coluna em sílica com CH30H:CH2Cl2/4:96. O produto foi isolado como um sólido branco (57 mg; 58%). XH RMN (DMSO-d6) δ 2,33 (s, 3H), 6,55 (dd, 1H, J = 5,4, 3,6 Hz), 7,07 (m, 4H), 7,23 (m, 6H) , 7,59 (m, 2H) , 8,73 (s, 1H) , 12,46 (bs, 1H) . HRMS Calcul. para 022^3^()2: 342,1368. Encontrado: 342,1366. 75
AVALIAÇÃO BIOQUÍMICA E BIOLÓGICA Determinação das Constantes de Inibição Contra 5,10-Metileno-tetrahídrofolato para a Enzima Sintetase de Timidilato A actividade da sintetase de timidilato foi medida utilizando uma modificação do método de libertação de tritio de Lomax e Greenberg [M.I.S. Lomax e. G.R. Greenherg, j. Biol. chem. 242 109 (1967)]. As constantes de inibição, Kj., declive e Kj., intercepção (W.W. Cleland, Biochem. Biophys. Acta 67 173 (1963)], foram determinadas contra o cofactor (6R, 6S)-5,10- metileno-tetrahidrofolato que foi criado in situ por reacção de tetrahidrofolato com formaldeido [R.G. Kallen e W.P. Jencks, J. Biol. Chem. 241 5851 (1966)]. O cofactor estava presente como o substrato variável nas condições de saturação de 5'-monofosfato de 2'-desoxiuridina (dUMP) marcado radioactivamente. Os ensaios num volume total de 0,1 mL continham Tris a 50 mM a pH 7,6, DTT (ditiotreitol) a 10 mM, EDTA (ácido etilenodiaminatetracético) a 1 mM, Mgci2 a 25 mM, formaldeido a 15 mM, DMSO a ± 1% (dependendo da solubilidade do composto) , [5-3H] dUMP a 25 μΜ (actividade especifica de 2 x 108 cpm/pmol), tetrahidrofolato (oito concentrações variando entre 5 μΜ e 300 μΜ) e enzima ( = 30 ng para TS de E. Coli e =60 ng para TB humana) . Os ensaios da TS humana também continham 1-5 pg/mL de albumina de soro bovino para estabilizar a proteína. As reacções iniciaram-se através da adição da enzima e foram realizadas durante 5 minutos a 24°C, e depois interrompidas através da adição de carvão (15 mg em 0,1 mL de H2O) . As amostras de reacção interrompida foram centrifugadas a 10 000 rpm durante 12-15 min a 40°C para remover o dUMP que não reagiu, que se ligou ao carvão, e 0, 1 mL do sobrenadante analisado por contagem de cintilações em liquido na presença de 5 mL de volume para determinar a libertação do marcador de tritio da posição 5 do dUMP. Foi estabelecida uma curva padrão na ausência de inibidor, e foram detcrminadao trê3 curvas adicionais contendo inibidor a aproximadamente 1/2 a 2 vezes o Ki determinado. Os resultados experimentais foram 76
analisados por EZ-FIT, um programa de análise de regressão não linear (Perrella tícientitic, Springfield, PA) que foi utilizado para ajustar todos os pontos dos resultados simultaneamente num esquema de inibição não competitiva misto. Os resultados obtidos são apresentados na Tabela. A primeira entrada para cada composto é o Kj, desvio e a entrada abaixo é o Kir intercepção. Testes In Vitro para Determinar a Inibição do Crescimento de Células Tumorais 0 crescimento celular na presença dos compostos em questão foi avaliado utilizando três linhas celulares: a L1210 de leucemia de murídeo (ATCC CCL 219), a CCFR-CEM, uma linha de leucemia linfoblástica humana de origem em células T (ATCC CCL 119) , e um adenocarcinoma do cólon humano deficiente em quinase de timidina, GC3/M TK' (fornecido pelos Drs. P.J. e J.A. Houghton, St. Jude Childrens Research Hospital, Memphis, TN). As linhas celulares foram mantidas em meio RPMI 1640 contendo soro bovino fetal inactivado pelo calor a 0¾ (L1210, CCRF-CEM) OU a 10% (GC3/M TK") sem antibióticos.
Os valores de IC50 foram determinados em microculturas de 150 gL contendo cada uma 1500 (L1210) ou 10 000 (CCRF-CEM, GC3/M TK") células aplicadas em placas de 96 poços em meio de crescimento suplementado com 50 U/mL de penicilina e 50 pg/mL de estreptomicina. O crescimento foi medido durante 3 dias (L1210) ou 5 dias (CCRF-CEM, GC3/M TK") de exposição continua a concentrações variadas de cada componente do teste, adicionados 4 h após o plaqueamento inicial das células, através do ensaio de redução de MTT-tetrazólio de T.J. Mosmann [J. Immunol. Meth. 65 55 (1983)] modificado de acordo com Alley et al. [Câncer Res. 48 589 (1988)]. Os derivados insolúveis em água foram dissolvidos em DMSO e diluídos para uma concentração final de solvente a 0,5% em culturas de células.
Os resultados obtidos a partir deste procedimento são apresentados abaixo na Tabela 2. [Embora a Tabela 2 indique que certos compostos não demonstram inibição de TS particularmente 77 V. V. boa, estes que podem toxicidade compostos têm um potencial interesse no apresentar outra actividade antitumoral para células L1210 em cultura de tecidos.] sentido em tal como a
78 TABELA 2
d*
Resultados de Kl (μΜ) Cultura de células (IC50pM) E. coli Humana L1210 CCRF-CEM GC3-M (TK-) IA >100 >100 — - — — - 2A >10 >10 — — - — 3A >3 >3 --- 10% > 12,3 20% > 12,7 4A — — — - --- — 5A — — — — — 6A >10 >10 2,3 4,0 >4, 98 7A 38 + 5 2,1 ± 0,5 14 37% @>26,9 nenhum@26,9 8A 0,89 ± 0,28 0,062 ± 0,23 3,5 5,2 6, 0 9A 0,22 + 0,07 0,13 ±0,04 1,8 2,1 4,5 10A 0,75 ± 0,08 0,083 ± 0,011 3, 0 2,9 >4,0 11A 21 + 13 2,0 ± 0,4 nenhum 0>3,33 17% 0>3,33 ncnhum0>3,33 12A 0,55 ± 0,05 0,07 + 0,001 4,2 4,2 5, 0 13A 3, 9 ± 0,9 0, 64 ± 0,01 21 26 32 14A 0,15 ± 0,03 0, 017 ± 0,008 1,0 0,81 1,0 15A 190 ± 130 19 ± 11 27% @>50 40% @ >50 4% @ >50 16A 0,76 ± 0,12 0,048 + 0,006 3, 1 3, 8 >5, 0 17A 0,54 ± 0,07 0,13 ± 0,03 8,1 8, 6 15, 0 18A — - --- 1,8 33% @ >2,0 33% @ >2,0 19A — — --- — — 20A 311 ± 99 61 ± 17 40% @ >50 20% @ >50 nenhum @ >50 21A >80 190 ± 25 28% @ >50 42% @ >50 nenhum @ >50 22A 9,3 ± 1,6 1,1 ± 0,3 4% @ >2,5 nenhum @ >2, 5 nenhum@ > 2,5 23Ά — 0,13 ± 0,009 3, 5 5, 1 6,1 24A — 0,023 ± 0,001 0, 55 1,1 1,2 25A --- 0,022 ± 0 0, 59 1,1 1,7 2 6A --- 0,079 ± 0 4,05 10, 5 18,0 27A — 0,00795 ± 0 1, 05 0, 99 4,1 28A — 0,115 ± 0 27% @ >50 nenhum @ >50 nenhum @ >50 2 9A 1,1 ± 0,2 0, 12 ± 0,02 8,0 10,5 >12, 5 30A 0,14 + 0 0,011 ± 0 1, 6 0, 0Θ 1,5 * --- (Ensaio não realizado) 79 TABELA 2 (CONTINUAÇÃO) Resultados de Ki (μΜ) Cultura de células (Ι050μΜ) E. coli Humana L1210 CCRF-CEM GC3-M (TK-) 31A 21,0 ± 6 51,0 ± 2,2 48,0 >50 >50 32A >10 >10 >10 6,0 30% @ >10 33A 36 + 1,5 47 ± 17 25,0 18, 0 20% @ >25 * --- (Ensaio não realizado)
Lisboa, 24 de Outubro de 2001
O AGENTE OFICIAI. DA PROPRIFnADG INDUSTRIAL 80

Claims (46)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de quinazolina possuindo a fórmula I: R' >5 Z R
    R 2 ,3 R' I em que: R1 representa alquilo, -NH2, -NH-alquilo, -N-(alquilo)z, R2 e R3, que podem ser o mesmo ou diferentes, representam hidrogénio, halogéneo, alquilo, -OH; -0-alquilo, fluoroalquilo, em que alquilo representa um alquilo não substituído e um alquilo substituído seleccionado de fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2- fluoroetilo, 3-fluoropropílo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo e 3-hidroxipropilo, Z representa 0 ou S; R4 representa 0, S, C=0, CH2; Γ.Η0Η, C (OH) (fenilo) , e R5 representa um dos seguintes 1 t y
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é um grupo metilo ou amino.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é metilo.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é um grupo amino. 2
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Rz é hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, cloro, trifluorometilo, hidroxilo ou metoxilo.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que R2 é hidrogénio ou um grupo metilo.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é hidrogénio.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Z é oxigénio.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Z é enxofre.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é enxofre.
  11. 11 ρ“ ϋ—^
    11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R e hidrogénio e Z é oxiqénio.
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que R1 é um grupo metilo ou amino. 11, em que R^ é etilo, cloro,
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação hidrogénio ou um grupo metilo, trifluorometilo, hidroxilo ou metoxilo.
  14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que R e hidrogénio ou um grupo metilo.
  15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que R4 é enxofre. 3 f— ^ \i
  16. 16. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que R5 é um dos seguintes:
  17. 17. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é hidrogénio e Z é enxofre.
  18. 18. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que R1 é um grupo metílo ou amino. 4
  19. 19. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que R3 é hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, cloro, trifluorometilo, hidroxilo ou metoxilo.
  20. 20. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que R2 é hidrogénio ou um grupo metilo.
  21. 21. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que R4 é enxofre.
  22. 22. Composto de acordo com a reivindicação 21, em que R5 é um dos seguintes:
    OCH3 N (CH3) 2
    \ 5
  23. 23. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é hidrogénio, Z é oxigénio, R1 é um grupo metilo ou amino, R2 é hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, cloro, trifluorometilo, hidroxilo ou metoxilo, e R5 é um dos seguintes:
    \ 6
  24. 24. Composto de acordo com a reivindicação 23, em que R2 é hidrogénio ou um grupo metilo e R4 é enxofre.
  25. 25. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é hidrogénio, Z é enxofre, R1 é um grupo metilo ou amino, R2 é hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, cloro, trifluorometilo, hidroxilo ou metoxilo, e R5 é um dos seguintes:
    7
  26. 26. Composto de acordo com a reivindicação 25, em que R2 é hidrogénio ou um grupo metilo e R4 é enxofre.
  27. 27. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto possui uma das seguintes estruturas:
    9
    10
  28. 28. Composto de acordo com a reivindicação 27, em que o referido composto possui uma das seguintes estruturas:
    2C1
  29. 29. Composto de acordo com a reivindicação 2Θ, em que o referido composto possui a seguinte estrutura: 12 i·
    2C1
  30. 30. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto possui uma constante de inibição da sintetase de timidilato menor ou igual a cerca de 10"4M.
  31. 31. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que o referido composto possui uma constante de inibição da sintetase de timidilato menor ou igual a 10'7M.
  32. 32. Composição farmacêutica compreendendo um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitáveis em combinação com uma quantidade de um composto de acordo com a reivindicação 1, eficaz para inibir o crescimento e a proliferação de organismos superiores e microrganismos.
  33. 33. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 32, em que o referido composto é capaz de inibir a enzima sintetase de timidilato.
  34. 34. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 33, em que o referido composto possui a fórmula: 13 H
    2C1
  35. 35. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 33, numa forma sftlecrionarfa do grupo consistindo em formas adequadas para administração oral, parentérica, tópica, intravaginal, intranasal, intrabrônquica, intra-ocular, intra-aural e rectal.
  36. 36. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 33, compreendendo ainda pelo menos um outro composto que é um agente antitumoral.
  37. 37. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 36, em que o outro composto referido é seleccionado do grupo consistindo em inibidores mitóticos, agentes alquilantes, inibidores da sintetase de timidilato, inibidores da redutase de dihidrofolato, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, enzimas, inibidores da topoisomerase ou modificadores de resposta biológica. 3b.
  38. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 33, compreendendo ainda pelo menos um outro agente que é um agente antibacteriano, um agente antifúngico, um agente 14 i t antiparasitico, um agente antiviral, um agente antipsoriase, um agente antiprotozoário ou um agente anticoccidico.
  39. 39. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 37, compreendendo ainda pelo menos um outro agente que é um agente antibacteriano, um agente antifúngico, um agente antiparasitico, um agente antiviral, um agente antipsoriase, um agente antiprotozoário ou um agente sntimr.rídicn.
  40. 40. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 33, em que o referido composto possui uma constante de inibição Ki da sintetase de timidilato menor ou igual a cerca de ΚΓ4Μ.
  41. 41. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 40, em que o referido composto possui uma constante de inibição Ki da sintetase de timidilato menor ou igual a cerca de 10'7M.
  42. 42. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 31 para o fabrico de um medicamento para inibição de crescimento celular e proliferação de organismos superiores e microrganismos.
  43. 43. Utilização de acordo com a reivindicação 42 para a inibição da enzima sintetase de timidilato.
  44. 44. Utilização de acordo com a reivindicação 42 para a produção de um efeito antiproliferativo não derivado da inibição da enzima sintetase de timidilato.
  45. 45. Utilização de acordo com a reivindicação 42 para o tratamento de células tumorais.
  46. 46. Utilização de acordo com a reivindicação 42 para o tratamento de doenças e sintomas provocados por bactérias, 15 tratamento fungos, parasitas, vírus e protozoários e para de psoríase e coccidiose. Lisboa, 24 de Outubro de 2001 O agente oficial da hkoprjedade industrial
    16
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