CN1303080C

CN1303080C - 盐酸洛拉曲克的合成工艺

Info

Publication number: CN1303080C
Application number: CNB2005100842320A
Authority: CN
Inventors: 王锡娟
Original assignee: KANGCHEN PHARMACETICAL DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: Beijing Konruns Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-07-18
Filing date: 2005-07-18
Publication date: 2007-03-07
Anticipated expiration: 2025-07-18
Also published as: CN1765895A

Abstract

本发明公开了一种盐酸洛拉曲克的合成工艺。步骤是将3-溴-4-甲基-α-肟基乙酰苯胺在浓硫酸中在50℃-100℃经过0.5-2.0小时贝克曼Beckmann重排获得4-溴5-甲基靛红，将4-溴5-甲基靛红在40℃-100℃下的强碱溶液中经过1.0-4.0小时H₂O₂氧化制备5-甲基-6-溴邻氨基苯甲酸，5-甲基-6-溴邻氨基苯甲酸在3.5-10.0%的稀硫酸加热溶解后与双氰胺在成环，中和后得到2-胍基-3，4-二氢-5-溴-6-甲基喹唑啉-4-酮，2-胍基-3，4-二氢-5-溴-6-甲基喹唑啉-4-酮溶于乙二醇后，加入强碱、4-巯基吡啶和铜盐催化剂加热回流1-10小时，冷却后加盐酸中和得到盐酸洛拉曲克。采用这种合成工艺反应步骤短、总产率高、成本低、价格便宜、易于操作，便于生产。

Description

盐酸洛拉曲克的合成工艺

技术领域

本发明涉及一种盐酸洛拉曲克的合成工艺。

背景技术

洛拉曲克是一种胸苷酸合成酶(Thymidylate Synthase，TS)抑制剂。其化学名为2-氨基-6-甲基-5-(4-吡啶巯基)-4(1H)-喹唑啉酮。临床应用的洛拉曲克制剂为其二盐酸盐化合物。洛拉曲克最早由美国Agouron公司基于TS的晶体结构，运用计算机辅助药物设计技术而设计和开发出来的一种全新结构的抗肿瘤药物。其主要用于治疗肝癌、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌和头颈部肿瘤。其中用于肝癌治疗已处于III期研究阶段。

洛拉曲克最早由Webber等人(US5430148，US5707992)合成。其工艺由中间体3-溴-4-甲基-α-肟基乙酰苯胺为起始原料，经过6步反应后才得到目标产物，具体合成路线见图1。该工艺主要存在下列问题，一是步骤较长，总产率低，总产率仅为10％左右。二是反应条件比较苛刻，包括需要无水操作等。三是原料难以获得，例如氯脒(chloroformamidine)在国内就没有供应。因此，寻找新的合成方法，改进合成工艺以满足放大生产的需要是本发明的目的。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种盐酸洛拉曲克的合成工艺。

本发明盐酸洛拉曲克的合成工艺是将3-溴-4-甲基-α-肟基乙酰苯胺(化合物2)在浓硫酸中在50℃-100℃经过0.5-2.0小时贝克曼Beckmann重排获得4-溴5-甲基靛红(化合物3)。将化合物3在40℃-100℃下的强碱溶液中经过1.0-4.0小时H₂O₂氧化制备5-甲基-6-溴邻氨基苯甲酸(化合物4)。化合物4在3.5-10.0％的稀硫酸加热溶解后与双氰胺成环，中和后得到2-胍基-3，4-二氢-5-溴-6-甲基喹唑啉-4-酮(化合物9)。化合物9溶于乙二醇后，加入强碱、4-巯基吡啶和铜盐催化剂(CuBr和Cu₂O)加热回流1-10小时，冷却后加盐酸中和得到盐酸洛拉曲克。

本发明的优点在于：一是反应步骤短，只需三步就可获得目标产物，总产率大大提高。二是反应条件温和，易于操作，便于放大生产。三是原料完全国产化，价格便宜，生产成本大大降低。

附图说明

图1为现有的洛拉曲克合成工艺示意图；

图2为本发明盐酸洛拉曲克的合成工艺示意图。

图号说明：

1为化合物2-氨基-3，4-二氢-6-甲基-5-(4′-吡啶巯基)喹唑啉-4-酮即盐酸洛拉曲克，2为化合物3-溴-4-甲基-α-肟基乙酰苯胺，3为化合物4-溴5-甲基靛红，4为化合物5-甲基-6-溴邻氨基苯甲酸，9为化合物2-胍基-3，4-二氢-5-溴-6-甲基喹唑啉-4-酮。

具体实施方式

下面结合附图说明本发明的具体实施方式。

如图2所示，

实施例1

4-溴5-甲基靛红(化合物3)的合成

将2000ml的浓硫酸加热到90℃后缓缓加入500g(1.95mol)3-溴-4-甲基-α-肟基乙酰苯胺(化合物2)，搅拌反应1小时。反应混合物冷至室温，然后倾入到碎冰中。沉淀过滤，水洗。固体加足量的水并加热，用NaOH调至强碱性使固体溶解，过滤。滤液再加盐酸调至pH值3左右。沉淀过滤，水洗，得343g亮红色固体(收率：73.2％)。m.p.245-248℃。¹HNMR(CDCl₃)δ2.26(3H，s)，6.8(1H，d)，7.5(1H，d)，11.06(1H，s)。中间体3-溴-4-甲基-α-肟基乙酰苯胺为起始原料。市场有售。

实施例2

5-甲基-6-溴邻氨基苯甲酸(化合物4)的合成

4-溴-5-甲基靛红700g(2.92mol，化合物3)溶于3mol/L NaOH溶液中，加热至60℃，滴加600ml H₂O₂，搅拌2h。冷却后加盐酸调至pH值5。将其蒸干，加10000ml甲醇。过滤，滤液再蒸干得572g黄褐色固体(收率：85.2％)，m.p.290-294℃，¹HNMR(DMSO-d6)：δ2.13(s，3H)，4.9(s，2H)，6.4(d，1H)，6.74(d，1H)。

实施例3

2-胍基-3，4-二氢-5-溴-6-甲基喹唑啉-4-酮(化合物9)的合成

5-甲基-6-溴邻氨基苯甲酸500g(2.17mol，化合物4)，加7.5％的稀硫酸2000ml，加热至完全溶解。加入双氰胺350g(3.98mol)，激烈反应，稍冷后加50％NaOH调至碱性(pH＝10)，加热20min。抽滤，水洗，干燥，得378g灰白色固体(收率：62.0％)。由于样品难溶于有机溶剂及水，未做重结晶，直接用于下一步反应。MS(EI)：295，297(12)，211，213(70)，185，187(100)，132(33)，106(44)，77(40)。

实施例4

2-氨基-3，4-二氢-6-甲基-5-(4′-吡啶巯基)喹唑啉-4-酮(洛拉曲克，化合物1)的合成

2-胍基-5-溴-6-甲基喹唑啉-4-酮400.0g(1.35mol，化合物9)，加4000ml乙二醇，400.0g KOH、4-巯基吡啶450g(4.09mol)、114g CuBr和114g Cu₂O，混合物加热回流6h。冷至室温过滤，滤液倾入到4000ml水中，加盐酸调至中性，过滤，水洗，干燥。固体再溶于5000ml 80％甲醇中，通硫化氢至饱和。蒸去甲醇，过滤，滤液加5000ml水，用强碱调至中性，析出浅灰色沉淀。抽滤，水洗，干燥。得浅灰色洛拉曲克固体310.6g(收率：77.8％)。将干燥后的固体加入188ml(2.19mol)浓盐酸和270ml水后，加热溶解，冷却，析出结晶，过滤，少量水洗，真空干燥，得2-氨基-3，4-二氢-6-甲基-5-(4′-吡啶巯基)喹唑啉-4-酮即盐酸洛拉曲克270g。m.p.301-302℃。IR(KBr)：3325，3149，2762，1672，1574，1468，1307，1222，800，709，484cm^-1。¹HNMR(DMSO-d₆)δ2.31(s，3H)，6.38(bs，2H)，6.86(bs，2H)，7.27(d，1H)，7.58(d，1H)，8.53(bs，2H)，10.82(bs，1H)ppm。MS(FAB)：285(M+1，100％)。

Claims

1、一种盐酸洛拉曲克的合成工艺，其工艺步骤包括将3-溴-4-甲基-α-肟基乙酰苯胺在浓硫酸中在50-100℃经过0.5-2.0小时贝克曼重排获得4-溴-5-甲基靛红，其特征在于，它的工艺步骤还包括：

(1)取4-溴-5-甲基靛红700g溶于3mol/LNaOH溶液中，加热至60℃，滴加600ml H₂O₂，搅拌2h，冷却后加盐酸调至pH值5，将其蒸干，加10000ml甲醇，过滤，滤液再蒸干得572g 5-甲基-6-溴邻氨基苯甲酸；

(2)取5-甲基-6-溴邻氨基苯甲酸500g，加7.5％的稀硫酸2000ml，加热至完全溶解，加入双氰胺350g，激烈反应，稍冷后加50％NaOH调至pH为10，加热20min，抽滤，水洗，干燥，得378g 2-胍基-5-溴-6-甲基喹唑啉-4-酮；

(3)取2-胍基-5-溴-6-甲基喹唑啉-4-酮400.0g，加4000ml乙二醇，400.0g KOH、4-巯基吡啶450g、114g CuBr和114g Cu₂O，混合物加热回流6h，冷至室温过滤，滤液倾入到4000ml水中，加盐酸调至中性，过滤，水洗，干燥，固体再溶于5000ml 80％甲醇中，通硫化氢至饱和，蒸去甲醇，过滤，滤液加5000ml水，用强碱调至中性，析出浅灰色沉淀，抽滤，水洗，干燥，得浅灰色洛拉曲克固体310.6g，将干燥后的洛拉曲克固体加入188ml浓盐酸和270ml水后，加热溶解，冷却，析出结晶，过滤，少量水洗，真空干燥，得盐酸洛拉曲克270g。