CN109081841A - 一种佐匹克隆中间体的制备方法 - Google Patents

一种佐匹克隆中间体的制备方法 Download PDF

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吴艳华
毕可兴
李大军
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Abstract

本发明涉及一种佐匹克隆中间体的制备方法，属于化学合成技术领域。本发明所述制备方法，包括以下步骤：首先在醇类溶剂中加入式Ⅴ所示2‑甲酰基吡嗪羧酸，滴入式Ⅳ所示2‑氨基‑5‑氯吡啶，回流反应，得式Ⅲ；式Ⅲ与乙酸酐搅拌下，升温至回流反应，得式Ⅱ；式Ⅱ在乙醇溶剂中，与无机酸在搅拌下，升温至回流反应。本发明提供了一种佐匹克隆中间体6‑（5‑氯吡啶‑2‑基）‑5H‑吡咯并[3,4‑B]吡嗪‑5,7（6H）‑二酮的制备方法，避免了现有工艺还原反应进程难于控制导致开环杂质和过度还原杂质超标的不足。

Description

一种佐匹克隆中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种佐匹克隆中间体的制备方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
佐匹克隆是由法国罗纳普朗克乐安公司（Rhono-Poulene Rorer）开发的第三代镇静催眠药，用于治疗睡眠紊乱。右佐匹克隆是由美国Sepracor 公司开发的快速短效非苯二氮类镇静安眠药，为佐匹克隆的右旋单一异构体，2005年4月在美国上市，右佐匹克隆较佐匹克隆具有疗效强、毒性低等优势。
6-（5-氯吡啶-2-基）-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7（6H） - 二酮（化合物I）是合成佐匹克隆和右佐匹克隆的关键中间体，也是原料药的主要成本来源。
现有合成路线目前只有一条：由US3862149报道，合成路线如下：
该路线以2,3-吡嗪-2-羧酸酐和2-氨基-5-氯吡啶为原料经缩合、脱水、环合、羰基还原得到化合物（I）。此路线最大的缺点是中间体2制备化合物Ⅰ的还原反应进程难于控制，特别是生产放大过程，容易生成开环杂质（N-（5-氯吡啶-2-基）-3-（羟基甲基）吡嗪-2-甲酰胺）和过度还原杂质（（5-氯吡啶-2-基）-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮）。
开环杂质和过度还原杂质与化合物Ⅰ结构类似，不容易去除，且在制备佐匹克隆和右佐匹克隆原料药的制备过程中会参与反应生成杂质，残留到原料药中，仍然难于去除，导致原料药质量不合格。目前现有技术存在开环杂质和过度还原杂质超标的问题，必须经过多次精制才能去除。我公司专利CN201210327647.6报道的小试研究数据制备化合物Ⅰ的收率为85%，纯度为98%，但开环杂质为1.2%，过度还原杂质为0.5%；生产放大过程中由于釜式反应传质传热效果差，达不到小试研究的效果，生产放大的研究数据显示制备化合物Ⅰ的收率为76%，纯度为95.4%，但开环杂质为2.7%，过度还原杂质为1.5%，必须再经过至少两次精制才能去除开环杂质和过度还原杂质，导致了最终收率只有58%，放大效应明显。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种工艺条件温和、操作简便的6-（5-氯吡啶-2-基）-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7（6H） - 二酮的制备方法,其合成路线如下：
本发明的技术方案是：
一种式Ⅰ所示佐匹克隆中间体6-（5-氯吡啶-2-基）-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7（6H） -二酮的制备方法，包括以下步骤：
步骤1. 在醇类溶剂中加入式Ⅴ所示2-甲酰基吡嗪羧酸，搅拌，滴入式Ⅳ所示2-氨基-5-氯吡啶，滴加完毕升温至回流反应，反应完毕，降温至0～5℃后，搅拌析晶，抽滤，干燥得式Ⅲ所示的7-（5-氯吡啶-2-基）氨基）呋喃并[3.4-b]吡嗪-5（7H）-酮。
本步骤所述的醇类溶剂选自异丙醇、叔丁醇、新戊醇中的一种，优选异丙醇。
本步骤中，式Ⅴ2-甲酰基吡嗪羧酸与式Ⅳ 2-氨基-5-氯吡啶的投料摩尔比为1:1.0～1.5。
步骤2. 式Ⅲ 7 - （（5-氯吡啶-2-基）氨基）呋喃并[3.4-b]吡嗪-5（7H）-酮与乙酸酐在搅拌下，升温至回流反应，反应完毕降温至-20～20℃析晶，抽滤，干燥得式Ⅱ所示的6-（5-氯吡啶-2-基）-7-氧代-6.7-二氢-5H-吡咯并[3.4-b]吡嗪-5-基乙酸酯。
本步骤中，优选的，反应完毕降温至0～5℃析晶。
本步骤中， 7-（（5-氯吡啶-2-基）氨基）呋喃并[3.4-b]吡嗪-5（7H）-酮与乙酸酐的投料质量摩尔比为1:5.0～14.0，优选为1:7.0。
步骤3. 式Ⅱ6-（5-氯吡啶-2-基）-7-氧代-6.7-二氢-5H-吡咯并[3.4-b]吡嗪-5-基乙酸酯在乙醇溶剂中，与无机酸在搅拌下（反应液为混悬状态），升温至回流反应。反应完毕，降温至0～5℃后，搅拌，析晶，抽滤，乙醇淋洗，干燥得式Ⅰ所示6-（5-氯吡啶-2-基）-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7（6H） - 二酮。
本步骤中，所述无机酸选自盐酸、硫酸和磷酸中的一种，优选为硫酸。
本步骤中， 6-（5-氯吡啶-2-基）-7-氧代-6.7-二氢-5H-吡咯并[3.4-b]吡嗪-5-基乙酸酯与无机酸的投料摩尔比为1:1.0～2.0。
有益效果：
本发明的有益效果是提供了一种佐匹克隆中间体6-（5-氯吡啶-2-基）-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7（6H） - 二酮的合成方法，避免了现有工艺还原反应进程难于控制导致开环杂质和过度还原杂质超标的缺点，避免进一步提纯造成收率损失的不足。本发明技术不存在放大效应，为制备高纯度原料药提供质量保障。
具体实施例
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1：7 -（（5-氯吡啶-2-基）氨基）呋喃并[3.4-B]吡嗪-5（7H）- 酮（中间体Ⅲ）的制备
反应釜中，加入2-甲酰基吡嗪羧酸(20.0kg， 132mol)、异丙醇200.0L，搅拌，45min缓慢滴入2-氨基-5-氯吡啶（16.9kg，132mol），滴加完毕升温至回流反应5h。反应完毕，1.5h缓慢降温至3℃后，搅拌析晶2h，抽滤，干燥得7 - （（5-氯吡啶-2-基）氨基）呋喃并[3.4-b]吡嗪-5（7H）-酮32.6kg，收率为94.5%，白色粉末固体，纯度为98.6%。
实施例2：7 -（（5-氯吡啶-2-基）氨基）呋喃并[3.4-B]吡嗪-5（7H）- 酮（中间体Ⅲ）的制备
在500 mL三口瓶中，加入2-甲酰基吡嗪羧酸(20.0g，0.132mol)、叔丁醇200.0mL，搅拌，50min缓慢滴入2-氨基-5-氯吡啶（25.4g 0.198mol），滴加完毕升温至回流反应5h。反应完毕，1.5h缓慢降温至5℃后，搅拌析晶2h，抽滤，干燥得7-（（5-氯吡啶-2-基）氨基）呋喃并[3.4-b]吡嗪-5（7H）-酮32.0g，收率为92.6%，白色粉末固体，纯度为97.8%。
实施例3：7-（（5-氯吡啶-2-基）氨基）呋喃并[3.4-B]吡嗪-5（7H）- 酮（中间体Ⅲ）的制备
在500 mL三口瓶中，加入2-甲酰基吡嗪羧酸(20.0g，0.132mol)、新戊醇200.0mL，搅拌，40min缓慢滴入2-氨基-5-氯吡啶（30.0g 0.172mol），滴加完毕升温至回流反应5h。反应完毕，1.5h缓慢降温至0℃后，搅拌析晶2h，抽滤，干燥得7 - （（5-氯吡啶-2-基）氨基）呋喃并[3.4-b]吡嗪-5（7H） - 酮31.5g，收率为91.2%，白色粉末固体，纯度为98.1%。
实施例4： 6-（5-氯吡啶-2-基）-7-氧代-6.7-二氢-5H-吡咯并[3.4-B]吡嗪-5-基乙酸酯（中间体Ⅱ）的制备
反应釜中，加入中间体Ⅲ（30.0kg，114mol）和乙酸酐（58.2kg,570mol）搅拌升温至回流反应1h。反应完毕，1.5h缓慢降温至2℃后，搅拌析晶2h，抽滤，干燥得6-（5-氯吡啶-2-基）-7-氧代-6.7-二氢-5H-吡咯并[3.4-b]吡嗪-5-基乙酸酯32.5kg，收率为93.6%，淡黄色针状固体，纯度为99.1%。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d9.017,8.970(2H, d, N=CH-CH=N,J =2.4Hz), d8.539(1H, d,J =2.4Hz),d 8.412 (1H, d, J =9.0Hz），d8.127,8.112(1H, dd,J =9.0,2.4Hz) d7.954(1H, s),d2.074(3H,s)。
实施例5： 6-（5-氯吡啶-2-基）-7-氧代-6.7-二氢-5H-吡咯并[3.4-B]吡嗪-5-基乙酸酯（中间体Ⅱ）的制备
在250mL三口瓶中，加入中间体Ⅲ（30.0g，0.114mol）和乙酸酐（162.9g 1.60mol）搅拌升温至回流反应1h。反应完毕，1.5h缓慢降温至-20℃后，搅拌析晶2h，抽滤，干燥得6-（5-氯吡啶-2-基）-7-氧代-6.7-二氢-5H-吡咯并[3.4-b]吡嗪-5-基乙酸酯31.5g，收率为90.6%，淡黄色针状固体，纯度为98.9%。
实施例6： 6-（5-氯吡啶-2-基）-7-氧代-6.7-二氢-5H-吡咯并[3.4-B]吡嗪-5-基乙酸酯（中间体Ⅱ）的制备
在250mL三口瓶中，加入中间体Ⅲ（30.0g，0.114mol）和乙酸酐（81.5g 0.80mol）搅拌升温至回流反应1h。反应完毕，1.5h缓慢降温至20℃后，搅拌析晶2h，抽滤，干燥得6-（5-氯吡啶-2-基）-7-氧代-6.7-二氢-5H-吡咯并[3.4-b]吡嗪-5-基乙酸酯31.7g，收率为91.2%，淡黄色针状固体，纯度为99.4%。
实施例7： 6-（5-氯吡啶-2-基）-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7（6H） - 二酮的制备（化合物I的制备）
反应釜中，加入中间体Ⅱ（30.0kg，98mol）、乙醇300.0L和盐酸（19.8kg,196mol )，搅拌，反应液为混悬状态，升温至回流反应3h。反应完毕，缓慢降温至3℃后，搅拌析晶2h，抽滤，乙醇淋洗，干燥得6-（5-氯吡啶-2-基）-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7（6H） - 二酮21.5kg，收率为83.6%，白色粉末固体，熔点235~238℃纯度为99.5%，开环杂质0.00%，过度还原杂质0.03%。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d9.13(2H, s, N=CH-CH=N), 8.77(1H, s),8.25 (1H, d, J =8.0Hz, 7.63(1H, d,J=8.0Hz)。
实施例8： 6-（5-氯吡啶-2-基）-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7（6H） - 二酮的制备（化合物I的制备）
在500 mL三口瓶中，加入中间体Ⅱ（30.0g，0.098mol）、乙醇300.0mL和硫酸（14.7g,0.147mol )，搅拌，反应液为混悬状态，升温至回流反应3h。反应完毕，缓慢降温至0℃后，搅拌析晶2h，抽滤，乙醇淋洗，干燥得6-（5-氯吡啶-2-基）-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7（6H） -二酮22.8g，收率为88.7%，白色粉末固体，纯度为99.3%，开环杂质0.00%，过度还原杂质0.05%。
实施例9： 6-（5-氯吡啶-2-基）-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7（6H） - 二酮的制备（化合物I的制备）
在500 mL三口瓶中，加入中间体Ⅱ（30.0g，0.098mol）、乙醇300.0mL和磷酸（11.3g,0.098mol )，搅拌，反应液为混悬状态，升温至回流反应3h。反应完毕，缓慢降温至5℃后，搅拌析晶2h，抽滤，乙醇淋洗，干燥得6-（5-氯吡啶-2-基）-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7（6H） -二酮21.9g，收率为85.2%，白色粉末固体，纯度为99.2%，开环杂质0.00%，过度还原杂质0.04%。

Claims (10)

1.一种佐匹克隆中间体6-（5-氯吡啶-2-基）-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7（6H） - 二酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1. 在醇类溶剂中加入式Ⅴ所示2-甲酰基吡嗪羧酸，搅拌，滴入式Ⅳ所示2-氨基-5-氯吡啶，滴加完毕升温至回流反应，反应完毕，降温至0～5℃后，搅拌析晶，得式Ⅲ所示的7-（5-氯吡啶-2-基）氨基）呋喃并[3.4-b]吡嗪-5（7H）-酮；
步骤2. 式Ⅲ 7 - （（5-氯吡啶-2-基）氨基）呋喃并[3.4-b]吡嗪-5（7H）-酮与乙酸酐在搅拌下，升温至回流反应，反应完毕，降温至-20～20℃析晶，干燥得式Ⅱ所示的6-（5-氯吡啶-2-基）-7-氧代-6.7-二氢-5H-吡咯并[3.4-b]吡嗪-5-基乙酸酯；
步骤3. 式Ⅱ6-（5-氯吡啶-2-基）-7-氧代-6.7-二氢-5H-吡咯并[3.4-b]吡嗪-5-基乙酸酯在乙醇溶剂中，与无机酸在搅拌下升温至回流反应，反应完毕，降温至0～5℃后，搅拌析晶2h，得式Ⅰ所示6-（5-氯吡啶-2-基）-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7（6H） - 二酮。
2.根据权利要求1所述佐匹克隆中间体6-（5-氯吡啶-2-基）-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7（6H） - 二酮的制备方法，其特征在于，第一步所述醇类溶剂选自异丙醇、叔丁醇、新戊醇中的一种。
3.根据权利要求1所述佐匹克隆中间体6-（5-氯吡啶-2-基）-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7（6H） - 二酮的制备方法，其特征在于，第一步所述醇类溶剂选自异丙醇。
4.根据权利要求1所述佐匹克隆中间体6-（5-氯吡啶-2-基）-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7（6H） - 二酮的制备方法，其特征在于，第一步式Ⅴ2-甲酰基吡嗪羧酸与式Ⅳ 2-氨基-5-氯吡啶的投料摩尔比为1:1.0～1.5。
5.根据权利要求1所述佐匹克隆中间体6-（5-氯吡啶-2-基）-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7（6H） - 二酮的制备方法，其特征在于，步骤2反应完毕降温至0～5℃析晶。
6.根据权利要求1所述佐匹克隆中间体6-（5-氯吡啶-2-基）-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7（6H） - 二酮的制备方法，其特征在于，步骤2中 7-（（5-氯吡啶-2-基）氨基）呋喃并[3.4-b]吡嗪-5（7H）-酮与乙酸酐的投料摩尔比为1:5.0～14.0。
7.根据权利要求1所述佐匹克隆中间体6-（5-氯吡啶-2-基）-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7（6H） - 二酮的制备方法，其特征在于，步骤2中 7-（（5-氯吡啶-2-基）氨基）呋喃并[3.4-b]吡嗪-5（7H）-酮与乙酸酐的投料摩尔比为1:7.0。
8.根据权利要求1所述佐匹克隆中间体6-（5-氯吡啶-2-基）-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7（6H） - 二酮的制备方法，其特征在于，步骤3所述无机酸选自盐酸、硫酸和磷酸中的一种。
9.根据权利要求1所述佐匹克隆中间体6-（5-氯吡啶-2-基）-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7（6H） - 二酮的制备方法，其特征在于，步骤3所述无机酸选自硫酸。
10.根据权利要求1所述佐匹克隆中间体6-（5-氯吡啶-2-基）-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7（6H） - 二酮的制备方法，其特征在于，步骤3中 6-（5-氯吡啶-2-基）-7-氧代-6.7-二氢-5H-吡咯并[3.4-b]吡嗪-5-基乙酸酯与无机酸的投料摩尔比为1:1.0～2.0。
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