CN104370915A - 枸橼酸西地那非的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体公开了一种枸橼酸西地那非的制备方法。本发明的枸橼酸西地那非制备方法，通过氯磺化反应、磺酰胺化反应、成盐及精制步骤，制得枸橼酸西地那非成品。本发明通过在氯磺化反应中加入二氯亚砜，并筛选结晶溶液，能有效提高产物的收率和纯度，且反应操作简单，溶剂可回收利用，适用于工业化生产。

Description

枸橼酸西地那非的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，特别涉及一种枸橼酸西地那非的制备方法。
背景技术
西地那非(Sildenafil)的化学名为：5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮。该化合物能选择性抑制cGMP PDE，而不抑制cAMP PDE，早期是一种治疗心血管疾病的原料药物，曾在EP-A-0463756中公开。近年来研究发现，西地那非临床上有治疗男性勃起功能障碍的作用，其作用机理是通过对5型磷酸二酯酶(PDE5)的高度选择性抑制，提高环鸟苷酸(cGMP)水平，增强阴茎释放的NO的作用，使海绵体平滑肌松弛，增加阴茎血流量而勃起，其药物制剂被称为喜勃酮或Viagra。枸橼酸西地那非是西地那非的盐，为白色至灰白色晶形粉末，在水中溶解度为3.5㎎/ml。
现有的枸橼酸西地那非的制备方法中，主要是以5-(2-乙氧苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮为起始原料，经过氯磺化反应得到中间体1、中间体1经磺酰胺化反应，再成盐得到枸橼酸西地那非粗品、枸橼酸西地那非粗品经精制，得到产物。现有技术的前述方法，得到的中间体1的产率很低，导致终产物的产率也偏低，同时终产物的纯度也不够理想。因此，一种有较高的收率及纯度，并适用于工业化规模生产的枸橼酸西地那非的制备方法，是本领域一直在积极努力但尚未解决的课题。
发明内容
本发明的主要目的是针对上述现有技术中存在的枸橼酸西地那非制备方法中间体收率低，产物收率及纯度不理想的问题，提供一种枸橼酸西地那非的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
枸橼酸西地那非的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)：室温下，反应器中加入氯磺酸和二氯亚砜，搅拌降温至-10℃，缓慢加入起始原料5-(2-乙氧苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，反应14～16小时后，将反应液加入冰水中析晶，得到中间体1；所述二氯亚砜与所述起始原料的摩尔比为1～2:1；所述中间体1为(5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并〔4,3-d〕嘧啶-7-酮)；
步骤(2)：在反应器中加入四氢呋喃和N-甲基哌嗪，缓慢加入步骤(1)制得的中间体1，反应3～5小时，浓缩，加水析晶，得到中间体2；所述中间体2为(5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮)；
步骤(3)：在反应器中加入步骤(2)制得的中间体2、枸橼酸和甲醇，回流反应1～2小时，降温析晶，得到中间体3枸橼酸西地那非粗品；
步骤(4)：反应器中加入中间体3和结晶溶液，升温回流，过滤，滤液降温析晶，得到枸橼酸西地那非。
发明人通过大量研究发现，在步骤(1)生成中间体1的步骤中，加入一定量的二氯亚砜，尤其是加入相对于起始原料1～2倍摩尔当量的二氯亚砜，中间体1的收率提高了10％以上，且中间体1的纯度有显著提高。
作为优选，前述的枸橼酸西地那非的制备方法，步骤(4)所述的结晶溶液选自甲醇、乙醇、甲醇与水的混合溶液、或乙醇与水的混合溶液的任一种。
作为进一步优选，前述的枸橼酸西地那非的制备方法，步骤(4)所述的结晶溶液选自乙醇与水的混合溶液。
作为再进一步优选，前述的枸橼酸西地那非的制备方法，步骤(4)中所述乙醇与水的体积比为1:1。
作为更进一步优选，前述的枸橼酸西地那非的制备方法，步骤(4)所述的乙醇(体积)：水(体积)：中间体3(重量比)＝4:4:1。
步骤(4)的精制步骤中，通过选择乙醇水溶液的结晶溶液，尤其当乙醇与水溶液的体积比为1:1时，能够有效提高精制效果；特别是，当乙醇(体积)：水(体积)：中间体3(重量比)＝4:4:1时，产品收率可达92％，纯度也显著提高到99％以上，易溶清。
作为最优选，前述的枸橼酸西地那非的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述二氯亚砜与所述起始原料的摩尔比为1:1。
通过进一步优选步骤(1)中二氯亚砜与起始原料的用量，本发明产物的收率及纯度可以达到最优。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
一、本发明的枸橼酸西地那非的制备方法，步骤(1)中通过加入二氯亚砜，并筛选其用量，中间体1的收率较现有技术提高10％以上，纯度也显著提高，可达98％。
二、本发明的枸橼酸西地那非的制备方法，步骤(4)通过选择乙醇与水溶液的混合溶液作为结晶溶液，精制效果取得了意想不到的提高，产品收率在92％以上，产品纯度可达到99％以上，易溶清。
三、本发明的枸橼酸西地那非的制备方法，工艺简单易操作，溶剂可回收，环境友好，适合于工业化规模生产。
附图说明
图1是实施例1制得的枸橼酸西地那非的HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的上述发明内容作进一步的详细描述。
但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本发明的范围内。
以下实施例中，HPLC色谱条件如下：
仪器：高效液相色谱仪
色谱柱：C18(4.6×250mm 5μm)
流动相：0.05mol/l三乙胺磷酸盐溶液(取7ml三乙胺，加水1000ml，用磷酸调pH为3.0)-甲醇-乙腈(58:25:17)
检测波长：290nm   流速：1.0ml/min
柱温：30℃        进样量：20μl
采集时间：主峰保留时间的2～3倍。
实施例1本实施例是枸橼酸西地那非的制备实施例
步骤(1)：在250ml三口瓶中加入氯磺酸60g，二氯亚砜10g，搅拌，降温至-10℃，缓慢加入起始原料5-(2-乙氧苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮30g。加料完毕后再在室温下保温反应14小时。反应完毕将反应液缓慢滴加到1500ml冰水混合液中，并快速搅拌，加料完毕继续搅拌1小时。抽滤、洗涤、干燥的到中间体1 38g。前述二氯亚砜与起始原料的摩尔比为1:1。中间体1收率95％，纯度98.93％。
步骤(2)：在反应甁中加入四氢呋喃420ml和N-甲基哌嗪24.3ml，降温至0～10℃，缓慢加入步骤(1)制得的中间体130g，反应3～5小时，浓缩，加水析晶，得到中间体2；
步骤(3)：在反应器中加入步骤(2)制得的中间体230g、枸橼酸14.4g、甲醇480ml，回流反应1～2小时，降温析晶，得到中间体3枸橼酸西地那非粗品；
步骤(4)：在250ml三口瓶中加入中间体3枸橼酸西地那非粗品20g，95％乙醇80ml，纯水80ml，搅拌升温，待反应液溶清并回流后趁热过滤，将滤液搅拌降温至5℃抽滤，洗涤，干燥得到枸橼酸西地那非成品，收率92％，纯度99.891％。
实施例2本实施例是枸橼酸西地那非的制备实施例
步骤(1)：在250ml三口瓶中加入氯磺酸60g，二氯亚砜20g，搅拌，降温至-10℃，缓慢加入起始原料5-(2-乙氧苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮30g。加料完毕后再在室温下保温反应14小时。反应完毕将反应液缓慢滴加到1500ml冰水混合液中，并快速搅拌，加料完毕继续搅拌1小时。抽滤、洗涤、干燥的到中间体1 38g。前述二氯亚砜与起始原料的摩尔比为2:1。中间体1收率95％，纯度98.93％。
试验例
试验例1试验例1～4是关于步骤(1)中，二氯亚砜及其加入量的研究
下面是申请人关于步骤(1)中，是否加入二氯亚砜以及二氯亚砜的加入量的筛选研究摘要，但应理解，发明人的研究内容并不限于以下实验。
表1.二氯亚砜加入量研究
由表1可见，本发明通过加入二氯亚砜，有效提高了中间体1的收率，当二氯亚砜的加入量选择为起始原料的1～2倍摩尔当量时，不仅进一步提高了中间体1的收率，而且显著提高了中间体1的纯度。
试验例2试验例5～9是关于步骤(4)中结晶溶液的研究
下面是申请人关于步骤(4)中，结晶溶液的的筛选研究摘要，但应理解，发明人的研究内容并不限于以下实验。
表2.结晶溶液的选择
由表2可见，通过选择结晶溶液，尤其是选择乙醇和水的混合溶液，特别是，当乙醇(体积)：水(体积)：中间体(重量)＝4:4:1时，产物收率和纯度都有效提高。

Claims (6)

1.枸橼酸西地那非的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤(1)：室温下，反应器中加入氯磺酸和二氯亚砜，搅拌降温至-10℃，缓慢加入起始原料5-(2-乙氧苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，反应14～16小时后，将反应液加入冰水中析晶，得到中间体1；所述二氯亚砜与所述起始原料的摩尔比为1～2:1；所述中间体1为(5-(5-氯磺酰基-2-乙氧苯基)-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并〔4,3-d〕嘧啶-7-酮)；
步骤(2)：在反应器中加入四氢呋喃和N-甲基哌嗪，缓慢加入步骤(1)制得的中间体1，反应3～5小时，浓缩，加水析晶，得到中间体2；所述中间体2为(5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮)；
步骤(3)：在反应器中加入步骤(2)制得的中间体2、枸橼酸和甲醇，回流反应1～2小时，降温析晶，得到中间体3枸橼酸西地那非粗品；
步骤(4)：反应器中加入中间体3和结晶溶液，升温回流，过滤，滤液降温析晶，得到枸橼酸西地那非。
2.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述的结晶溶液选自甲醇、乙醇、甲醇与水的混合溶液、或乙醇与水的混合溶液的任一种。
3.根据权利要求2所述的枸橼酸西地那非的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述的结晶溶液选自乙醇与水的混合溶液。
4.根据权利要求3所述的枸橼酸西地那非的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述乙醇与水的体积比为1:1。
5.根据权利要求4所述的枸橼酸西地那非的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述的乙醇(体积)：水(体积)：中间体3(重量比)＝4:4:1。
6.根据权利要求1～5任一项所述的枸橼酸西地那非的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述二氯亚砜与所述起始原料的摩尔比为1:1。
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