CN103664961B - 一种西地那非的合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种西地那非的制备方法，所述西地那非制备方法是采用5-（5-卤磺酰基-2-乙氧基苯基）-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并（4.3-d）嘧啶-7-酮与N-甲基哌嗪反应，所得产物经浓缩后加水析晶直接得到符合药用标准的纯净产物。与现有公开技术相比，该合成工艺具有反应时间短，反应容易，产物不需纯化，产率高等特点。

Description

一种西地那非的合成工艺
技术领域
本发明涉及一种治疗性功能障碍的原料药—枸橼酸西地那非的制备方法，属于医药技术领域，特别涉及一种西地那非的生产工艺。
背景技术
西地那非(Sildenafil)的化学名为：5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮。该化合物能选择性抑制cGMPPDE，而不抑制cAMPPDE，早期是一种治疗心血管疾病的原料药物，曾在EP-A-0463756中公开。近年来研究发现，西地那非临床上有治疗男性勃起功能障碍的作用，见WO-A-94／28902和CN1124926A；其作用机理是通过对5型磷酸二酯酶(PDE5)的高度选择性抑制，提高环鸟苷酸(cGMP)水平，增强阴茎释放的NO的作用，使海绵体平滑肌松弛，增加阴茎血流量而勃起，其药物制剂被称为喜勃酮或Viagra。
发明内容
本发明的主要目的在于公开一种新的合成西地那非的方法，该方法具有步骤简单，反应无需后处理，直接得到符合药用的产品。
现有技术中酰氯与胺反应生成酰胺的反应的比较困难，而本专利发明人意外发现，磺酰氯可以很容易与铵盐反应得到磺酰胺，且反应收率很高，不产生副反应。
本发明提供以下技术方案：
一种西地那非的制备方法，包括下述步骤：将5-（5-卤磺酰基-2-乙氧基苯基）-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并（4.3-d）嘧啶-7-酮与N-甲基哌嗪反应，所得产物经浓缩后加水析晶得西地那非。
进一步，5-（5-卤磺酰基-2-乙氧基苯基）-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并（4.3-d）嘧啶-7-酮中的卤磺酰基的卤素为F、Cl、Br、I其中的一种。
进一步，卤磺酰基的卤素为氯。
进一步，将5-（5-氯磺酰基-2-乙氧基苯基）-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并（4.3-d）嘧啶-7-酮加入到乙醇中，降温搅拌，至0℃以下，滴加N-甲基哌嗪，反应3小时，反应完毕将反应液浓缩至干，再加水搅拌析晶；抽滤，水洗，真空干燥，得西地那非。
进一步，真空干燥是在五氧化二磷存在的情况下进行的。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：通过酰基氯与铵盐的反应得到磺酰胺，反应选择性好，收率高，不产生副反应。
附图说明：
图1－西地那非红外图谱；
图2－西地那非高效液相色谱测试图谱。
具体实施方式
下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
本实施例涉及的是5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮的制备方法，具体如下：
将化合物5-（5-氯磺酰基-2-乙氧基苯基）-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并（4.3-d）嘧啶-7-酮7.5g（0.018mol）加入125ml乙醇中，搅拌降温，缓慢滴加N-甲基哌嗪6g，滴完后反应3小时，反应完毕将反应液减压浓缩至干，加水40ml，搅拌析晶，抽滤，滤饼水洗并在五氧化二磷存在下真空干燥，得标题化合物8.2g，收率92%。
测试例
溴化钾压片测试红外图谱见图1。
高效液相色谱测试，精密称取本品约35mg，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液适量，加流动相制成相当于供试品溶液浓度0.1%溶液，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取对照溶液及供试溶液各20ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液中除溶剂和主成分峰外，如显杂质峰（相对保留时间为1.6～1.8），其峰面积不得大于对照溶液主峰面积的3倍（0.3%），如显其他未知杂质峰，其单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积（0.1%），未知杂质峰峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3倍（0.3%），总杂质峰峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的5倍（0.5%），测试结果见图2。

Claims (3)

1.一种西地那非的制备方法，包括下述步骤：将5-（5-卤磺酰基-2-乙氧基苯基）-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并（4.3-d）嘧啶-7-酮加入到乙醇中，降温搅拌，至0℃以下，滴加N-甲基哌嗪，反应3小时，反应完毕将反应液浓缩至干，再加水搅拌析晶；抽滤，水洗，真空干燥，得西地那非；
其中卤素为F、Cl、Br、I中的一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，5-（5-卤磺酰基-2-乙氧基苯基）-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并（4.3-d）嘧啶-7-酮为5-（5-氯磺酰基-2-乙氧基苯基）-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并（4.3-d）嘧啶-7-酮。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，真空干燥是在五氧化二磷存在的情况下进行的。
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