CN106478520B - 一种马西替坦杂质标准品的合成方法 - Google Patents

一种马西替坦杂质标准品的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106478520B
CN106478520B CN201610887697.8A CN201610887697A CN106478520B CN 106478520 B CN106478520 B CN 106478520B CN 201610887697 A CN201610887697 A CN 201610887697A CN 106478520 B CN106478520 B CN 106478520B
Authority
CN
China
Prior art keywords
macitentan
synthetic method
impurity
ethyl alcohol
product
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610887697.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106478520A (zh
Inventor
吴标
凌林
唐胜国
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HEFEI JIUNUO MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Original Assignee
HEFEI JIUNUO MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HEFEI JIUNUO MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical HEFEI JIUNUO MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN201610887697.8A priority Critical patent/CN106478520B/zh
Publication of CN106478520A publication Critical patent/CN106478520A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106478520B publication Critical patent/CN106478520B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种马西替坦杂质标准品的合成方法，是以马西替坦为原料，经无机碱水解制得粗品，粗品经精制而得5‑(4‑溴苯基)‑6‑[2‑[(5‑溴嘧啶基)‑2‑氧基]乙氧基]‑4‑氨基嘧啶纯品。本发明提供的杂质合成方法原料廉价易得、工艺简捷、制备周期短，经标定产品含量大于99.0％。本发明提供的马西替坦杂质可作为杂质标准品，应用于马西替坦原料及其制剂杂质的定性、定量研究和检测。

Description

一种马西替坦杂质标准品的合成方法
一、技术领域
本发明涉及一种药物杂质标准品的合成方法，具体地说是一种马西替坦杂质标准品的合成方法，属于医药技术领域。
二、背景技术
马西替坦(Macitentan)是一种双向内皮素受体拮抗剂，临床用于治疗肺动脉高压(PAH，WHO分级Ⅰ)，以减缓疾病进展，包括延缓死亡、静脉或皮下注射前列环素类药物或PAH症状恶化(6分钟步行距离下降、PAH症状恶化以及需要其他PAH药物治疗)。
马西替坦化学名为N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺，是继波生坦、安立生坦上市的第3个内皮素受体拮抗剂，由瑞士爱可泰隆(Actelion)制药公司研发。2013年11月，爱可泰隆制药公司生产的马西替坦片(10mg，商品名Opsumit)在美国首次上市，用于治疗肺动脉高压，2014年以相同的适应症相继在欧盟、加拿大、澳大利亚等国家和地区上市，至2015年上市国家继续扩展至日本、韩国等亚洲国家。目前，已在全球30多个国家和地区上市。
马西替坦原料及其制剂在贮存、运输过程中会产生降解杂质：5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶基)-2-氧基]乙氧基]-4-氨基嘧啶，其结构如式(I)所示。该杂质在制剂生产及稳定性留样过程中会显著生成。专利CN201510926610.9报道该杂质与马西替坦分子中N-丙基磺酰胺侧基稳定性差有关，在高温、光照、酸、碱、氧化条件下均易降解生成杂质：5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶基)-2-氧基]乙氧基]-4-氨基嘧啶。目前，关于该杂质的合成及含量标定方法未见报道。鉴于该杂质对控制马西替坦产品质量至关重要，而其可作为本领域技术人员使用的标准品的合成方法和质量检测方法尚不可获得，故该杂质标准品的获得对有效控制马西替坦原料及其片剂质量有着重要的意义。
三、发明内容
本发明旨在提供一种马西替坦杂质标准品的合成方法，即5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶基)-2-氧基]乙氧基]-4-氨基嘧啶标准品的合成方法，本方法具有原料易得、工艺简捷、制备周期短的优点，经标定的产品含量高。
本发明马西替坦杂质标准品的合成方法，包括如下步骤：
(1)水解
将马西替坦加入乙醇中并加热溶解，滴加无机碱的水溶液，于70-80℃加热搅拌反应6-7h，反应结束后降温至0-10℃，将反应液倒入柠檬酸水溶液中，控温0-10℃，搅拌1h，过滤，滤饼用纯化水洗涤至滤液显中性，收集固体，于50-55℃减压(真空度≥0.09MPa)干燥6-8h，得杂质粗品。
本发明使用的马西替坦为通用的市售工业合成品，其CAS号为441798-33-0。
步骤(1)中所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种。
步骤(1)中马西替坦与乙醇的质量体积比为1g:6-15ml；马西替坦与无机碱的摩尔比为1:3.5-5；无机碱与柠檬酸的摩尔比为1:1-1.2；无机碱的水溶液中无机碱与水的质量体积比为1g:5-10ml；柠檬酸水溶液中柠檬酸与水的质量体积比为1g:20-25ml。
(2)精制
向杂质粗品中加入乙醇，75-85℃回流搅拌溶解，趁热过滤，滤液缓慢降温至0-5℃，搅拌析晶3-4h，过滤，滤饼用0-5℃的乙醇洗涤，收集固体，于45-50℃减压(真空度≥0.09MPa)干燥2-3h，得杂质纯品，即5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶基)-2-氧基]乙氧基]-4-氨基嘧啶纯品，为白色粉末。
步骤(2)中所述杂质粗品与乙醇的质量体积比为1g:10-15ml。
本发明制备路线如下：
本发明制得的5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶基)-2-氧基]乙氧基]-4-氨基嘧啶的含量计算方法如下：
含量(％)＝(100.0％–干燥失重％–炽灼残渣％)×色谱纯度
干燥失重用于计量样品中挥发性杂质(如：残留溶剂)或低沸点杂质(如：水分)的含量，分析方法如下：
取本品1g，共2份，置加有五氧化二磷的恒温减压干燥器中，照干燥失重测定法(中国药典2015版四部通则<0831>)80℃减压干燥至恒重，分别计算减失重量占样品总量的百分比，取2次结果的平均值。
炽灼残渣用于计量样品中无机杂质(如：无机盐)或不可炭化物(如：金属)的含量，分析方法如下：
取本品1g，共2份，照炽灼残渣测定法(中国药典2015版四部通则<0841>)测定，分别计算残渣量占样品总量的百分比，取2次结果的平均值。
色谱纯度用于分析样品中主成份占检出总有机物的比例，分析方法如下：
HPLC法：
色谱柱：Agilent C18(250mm×4.6mm，5.0μm)
流动相：A：乙腈-水-甲酸(45:55:0.1)
B：乙腈-水-甲酸(85:15:0.1)
按下表梯度洗脱：
时间 A B
0 100 0
15 100 0
40 48 52
50 48 52
50.1 100 0
60 100 0
检测波长：280nm
样品浓度：0.3mg/ml(溶剂为流动相A)
流速：1.0ml/min
进样量：20μl
HPLC色谱图中，扣除溶剂峰后，按峰面积归一化法计算主峰含量(主峰面积占总峰面积的百分比)。按如下公式计算色谱纯度：
色谱纯度＝主峰含量％/100％
按上述方法，标定本发明制得的5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶基)-2-氧基]乙氧基]-4-氨基嘧啶含量，标定含量均大于99.0％。
本发明的有益效果是：本发明的5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶基)-2-氧基]乙氧基]-4-氨基嘧啶制备工艺简捷、合成周期短，所用原料易得，合成成本低，既适合实验室小量合成，也可用于大规模生产。
本发明的5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶基)-2-氧基]乙氧基]-4-氨基嘧啶含量标定方法为常规分析方法，设备条件不高，极易实现。
采用本发明方法制备的5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶基)-2-氧基]乙氧基]-4-氨基嘧啶的标定含量均大于99.0％，可作为杂质标准品，应用于马西替坦原料及其制剂杂质的定性、定量研究和检测，对有效控制马西替坦原料及其制剂质量具有积极的进步意义。
四、附图说明
图1是实施例1中5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶基)-2-氧基]乙氧基]-4-氨基嘧啶纯度检测色谱图。从图1可以看出，色谱纯度为0.9990。
图2是实施例2中5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶基)-2-氧基]乙氧基]-4-氨基嘧啶纯度检测色谱图。从图2可以看出，色谱纯度为0.9990。
图3是实施例3中5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶基)-2-氧基]乙氧基]-4-氨基嘧啶纯度检测色谱图。从图3可以看出，色谱纯度为0.9989。
五、具体实施方式
以下对本发明的优选实例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：
本实施例中马西替坦杂质标准品的合成方法如下：
1、将马西替坦20g(34mmol)加入120ml乙醇中，加热搅拌溶解，滴加10％氢氧化钠水溶液50ml(125mmol)，于70-80℃加热搅拌反应6h，反应结束后降温至0-10℃，将反应液倒入5％柠檬酸水溶液480ml(125mmol)中，控温0-10℃，搅拌1h，过滤，滤饼用纯化水洗涤至滤液显中性，收集固体，于50-55℃减压(真空度0.096MPa)干燥6h，得杂质粗品12.2g，收率：76.82％。
2、向12.2g杂质粗品中加乙醇120ml，75-85℃回流搅拌溶解，趁热过滤，滤液缓慢降温至0-5℃，搅拌析晶4h，过滤，滤饼用0-5℃的乙醇适量洗涤，收集固体，于45-50℃减压(真空度0.095MPa)干燥2h，得5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶基)-2-氧基]乙氧基]-4-氨基嘧啶纯品9.0g，收率：73.77％。
元素分析为C16H13Br2N5O2
分析项目 C(％) H(％) N(％)
理论值 41.14 2.81 14.99
实测值 41.28 2.72 15.03
TOF-MS[M+H]+：468.05(Mol·Wt：467.11)
IR(KBr)ν(cm-1)：3390，3306，3167，2959，1643，1574，1549，1453，1419，1307，1148，1046，823，496
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.71(s,2H,Ar-H)，8.11(s,H,Ar-H)，7.52(d,2H,Ar-H)，7.18(d,2H,Ar-H)，6.31(s,2H,NH2)，4.55(m,4H,CH2)
13CNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：165.2，163.6，162.8(2C)，160.2，156.9，132.8(2C)，131.9(2C)，131.7，121.0，112.3，99.4，66.2，64.2
含量标定结果：
实施例2：
本实施例中马西替坦杂质标准品的合成方法如下：
1、将马西替坦20g(34mmol)加入150ml乙醇中，加热搅拌溶解，滴加10％氢氧化钾水溶液70ml(125mmol)，于70-80℃加热搅拌反应7h，反应结束后降温至0-10℃，将反应液倒入5％柠檬酸水溶液500ml(130mmol)中，控温0-10℃，搅拌1h，过滤，滤饼用纯化水洗涤至滤液显中性，收集固体，于50-55℃减压(真空度0.097MPa)干燥8h，得杂质粗品11.8g，收率：74.30％。
2、向11.8g杂质粗品中加乙醇120ml，75-85℃回流搅拌溶解，趁热过滤，滤液缓慢降温至0-5℃，搅拌析晶3h，过滤，滤饼用0-5℃的乙醇适量洗涤，收集固体，于45-50℃减压(真空度0.09MPa)干燥3h，得5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶基)-2-氧基]乙氧基]-4-氨基嘧啶纯品8.6g，收率：72.88％。
含量标定结果：
实施例3：
本实施例中马西替坦杂质标准品的合成方法如下：
1、将马西替坦20g(34mmol)加入200ml乙醇中，加热搅拌溶解，滴加10％氢氧化钠水溶液68ml(170mmol)，于70-80℃加热搅拌反应6h，反应结束后降温至0-10℃，将反应液倒入5％柠檬酸水溶液780ml(203mmol)中，控温0-10℃，搅拌1h，过滤，滤饼用纯化水洗涤至滤液显中性，收集固体，于50-55℃减压(真空度0.092MPa)干燥7h，得杂质粗品12.8g，收率：80.60％。
2、向12.8g杂质粗品中加乙醇150ml，75-85℃回流搅拌溶解，趁热过滤，滤液缓慢降温至0-5℃，搅拌析晶3h，过滤，滤饼用0-5℃的乙醇适量洗涤，收集固体，于45-50℃减压(真空度0.095MPa)干燥3h，得5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶基)-2-氧基]乙氧基]-4-氨基嘧啶纯品8.98g，收率：71.86％。
含量标定结果：
除非另行定义，本发明中所使用的所有专业名词和术语与本领域熟练人员所熟悉的意义一致。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。

Claims (8)

1.一种马西替坦杂质标准品的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)水解
将马西替坦加入乙醇中并加热溶解，滴加无机碱的水溶液，于70-80℃加热搅拌反应6-7h，反应结束后降温至0-10℃，将反应液倒入柠檬酸水溶液中，控温0-10℃，搅拌1h，过滤，滤饼用纯化水洗涤至滤液显中性，收集固体，于50-55℃减压干燥6-8h，得杂质粗品；
(2)精制
向杂质粗品中加入乙醇，75-85℃回流搅拌溶解，趁热过滤，滤液缓慢降温至0-5℃，搅拌析晶3-4h，过滤，滤饼用0-5℃的乙醇洗涤，收集固体，于45-50℃减压干燥2-3h，得杂质纯品，即5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶基)-2-氧基]乙氧基]-4-氨基嘧啶纯品，为白色粉末。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
步骤(1)中所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：
步骤(1)中无机碱的水溶液中无机碱与水的质量体积比为1g:5-10ml。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
步骤(1)中马西替坦与乙醇的质量体积比为1g:6-15ml。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
步骤(1)中马西替坦与无机碱的摩尔比为1:3.5-5。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
步骤(1)中无机碱与柠檬酸的摩尔比为1:1-1.2。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
步骤(1)柠檬酸水溶液中柠檬酸与水的质量体积比为1g:20-25ml。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
步骤(2)中所述杂质粗品与乙醇的质量体积比为1g:10-15ml。
CN201610887697.8A 2016-10-11 2016-10-11 一种马西替坦杂质标准品的合成方法 Active CN106478520B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610887697.8A CN106478520B (zh) 2016-10-11 2016-10-11 一种马西替坦杂质标准品的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610887697.8A CN106478520B (zh) 2016-10-11 2016-10-11 一种马西替坦杂质标准品的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106478520A CN106478520A (zh) 2017-03-08
CN106478520B true CN106478520B (zh) 2018-09-11

Family

ID=58269762

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610887697.8A Active CN106478520B (zh) 2016-10-11 2016-10-11 一种马西替坦杂质标准品的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106478520B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109111403A (zh) * 2018-07-27 2019-01-01 南京正大天晴制药有限公司 马昔腾坦有关物质、其制备方法及用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1524079A (zh) * 2000-12-18 2004-08-25 ������˹ҩƷ��˾ 新颖的磺酰胺类化合物及其作为内皮素受体拮抗剂的应用
CN105388244A (zh) * 2015-12-10 2016-03-09 合肥久诺医药科技有限公司 一种马西替坦有关物质的高效液相色谱分析方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1524079A (zh) * 2000-12-18 2004-08-25 ������˹ҩƷ��˾ 新颖的磺酰胺类化合物及其作为内皮素受体拮抗剂的应用
CN105388244A (zh) * 2015-12-10 2016-03-09 合肥久诺医药科技有限公司 一种马西替坦有关物质的高效液相色谱分析方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Absorption, distribution, metabolism, and excretion of macitentan, a dual endothelin receptor antagonist, in humans;Shirin Bruderer, et al.;《Xenobiotica》;20120930;第42卷(第9期);第901-910页 *
Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of the Endothelin Receptor Antagonist Macitentan;P.N.Sidharta, et al.;《Clin Pharmacokinet》;20150410;第54卷;第457-471页 *
Macitentan(Opsumit);金盛飞.;《中国药物化学杂志》;20140430;第24卷(第2期);第166页 *
马西替坦的合成;倪峰,等.;《中国医药工业杂志》;20160831;第47卷(第8期);第985-987页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN106478520A (zh) 2017-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102791707B (zh) {4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯的制备方法以及为了将其用作药用活性成分的纯化方法
CN104530078B (zh) 一种噻吩并[3,2‑d]嘧啶衍生物及其制备方法与应用
NO140300B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (omega-1)-oksodialkylxantiner
US20140350038A1 (en) Rilpivirine hydrochloride
US20110124861A1 (en) Process for Preparing Pemetrexed Disodium and Its Intermediate, 4-(4-Carbomethoxyphenyl) Butanal
CN110483521A (zh) 一种可逆共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂、药物组合物及其应用
CN104370915A (zh) 枸橼酸西地那非的制备方法
CN106478520B (zh) 一种马西替坦杂质标准品的合成方法
US9278939B2 (en) Methods for preparation of (4,6-dihalo-pyrimidin-5-yl)-acetaldehydes
CN103030631A (zh) 用于制备嘧啶二酮类dpp-iv抑制剂的化合物
CN105849106A (zh) 阿哌沙班合成中的关键中间体和杂质：阿哌沙班二醇酯
WO2021238881A1 (zh) 三氮唑酮类化合物
CN103724374A (zh) 一种苯磷硫胺化合物及制备方法及其含有该化合物的药物组合物
CN106478524B (zh) 一种盐酸氨溴索杂质标准品的制备方法
CN105820145A (zh) 一种5-硝基糠醛及硝呋太尔的制备方法
CN109369623B (zh) 一种取代1,2,3三氮唑类二芳基嘧啶衍生物及其制备方法与应用
CN106478522A (zh) 一种马西替坦杂质标准品的制备方法
CN103664961B (zh) 一种西地那非的合成工艺
CN111518104A (zh) 一种含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN113004244A (zh) 一种曲格列汀杂质及其制备方法和用途
CN109776372A (zh) 维格列汀有关物质及其制备方法
Elion et al. The synthesis of some new pteridines
CN109153652B (zh) 1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮的制备工艺
CN108047117A (zh) 用于制备西洛多辛吲哚化合物及其制备方法
CN111072694A (zh) 一种硫化氢识别检测荧光探针及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant