CN107955009A - 一种制备治疗男性勃起功能障碍的化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗男性勃起功能障碍的枸橼酸西地那非化合物，属于医药技术领域。该枸橼酸西地那非化合物使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射图如图1所示，实验结果表明，本发明提供的枸橼酸西地那非化合物不易吸湿，水分及杂质含量低、稳定性好。
Description
本申请是发明名称为：一种治疗男性勃起功能障碍的枸橼酸西地那非化合物，申请号为2015104363992的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗男性勃起功能障碍的枸橼酸西地那非化合物。
背景技术
西地那非是一种有效治疗客观和主观原因引起的阴茎勃起功能障碍病症的药物，1997年3月经FDA批准作为处方药在美国上市，西地那非是高度选择性磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂，PDE5在阴茎海绵体中高度表达，而在其它组织中（包括血小板、血管和内脏平滑肌、骨骼肌）表达低下。西地那非通过选择性抑制PDE5，增强一氧化氮(NO)-cGMP途径，升高cGMP水平而导致 阴茎海绵体平滑肌松弛，使勃起功能障碍患者对性刺激产生自然的勃起反应。勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。
枸橼酸西地那非吸湿性强，常态下易吸湿而变质，因此含水量的高低对药物的稳定性影响较大，需要严格控制产品质量，给制剂的制备带来了较大困难。因此，有必要提供一种性能改善的枸橼酸西地那非化合物。
本发明人从枸橼酸西地那非固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种枸橼酸西地那非晶体化合物，经过试验惊喜地发现，该化合物晶体明显改善了其吸湿性，水分及杂质含量低，大大提高了其稳定性。
发明内容
本发明的目的在于提出一种治疗男性勃起功能障碍的枸橼酸西地那非化合物。
为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：
一种治疗男性勃起功能障碍的枸橼酸西地那非化合物，其特征在于，所述的枸橼酸西地那非化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
药物多晶型现象是现在药物研究中普遍存在的问题。药物的多晶型现象会影响其理化性质，进而可能影响到药物的临床疗效。现有技术中的枸橼酸西地那非吸湿性强，常态下易吸湿而变质。本发明人通过大量的试验得到了一种吸湿性改善，水分、杂质含量低，稳定性好的枸橼酸西地那非化合物。
上述枸橼酸西地那非化合物的制备方法包括如下步骤：
将枸橼酸西地那非溶解于N-甲基乙酰胺、氯仿的混合溶剂中；先以30-50ml/min的速度加入二氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂，边加边搅拌，控制温度25-30℃，养晶0.5-1小时；然后再以20-25ml/min的速度加入二氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂，养晶3-5小时后，降温，然后保持搅拌速度150-180转/分钟搅拌析晶、养晶2-4小时；过滤，干燥得到枸橼酸西地那非晶体化合物。
作为优选，所述N-甲基乙酰胺、氯仿的混合溶剂的体积为枸橼酸西地那非重量的8-10倍，N-甲基乙酰胺与氯仿的体积比为3:1。
作为优选，先加入的二氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂的体积总量为枸橼酸西地那非重量的15-20倍，二氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮的体积比为5:3:1。
作为优选，再加入二氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂的体积总量为枸橼酸西地那非重量的5-8倍，二氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮的体积比为3:2:1。
作为优选，所述降温为以20-25℃/小时的速度降温至-5℃。
作为优选，所述干燥为35-45℃、减压干燥。
本发明人在对其进行了大量的研究后，得到了上述制备方法，制备出了一种不同于现有技术的枸橼酸西地那非晶体化合物，经过试验惊喜地发现，该化合物晶体明显改善了其吸湿性，水分及杂质含量低，大大提高了其稳定性。
附图说明：
图1为实施例1制备的枸橼酸西地那非化合物的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
本发明的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。
实施例1：枸橼酸西地那非化合物的制备
将枸橼酸西地那非溶解于35℃体积为枸橼酸西地那非重量的8倍的N-甲基乙酰胺、氯仿的混合溶剂中，N-甲基乙酰胺与氯仿的体积比为3:1；先以30ml/min的速度加入体积总量为枸橼酸西地那非重量的15倍的二氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂，二氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮的体积比为5:3:1，边加边搅拌，控制温度25℃，养晶0.5小时；然后再以20ml/min的速度加入体积总量为枸橼酸西地那非重量的5倍的二氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂，二氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮的体积比为3:2:1，养晶3小时后，以20℃/小时的速度降温至-5℃，然后保持搅拌速度150转/分钟搅拌析晶、养晶2小时；过滤，35℃、减压干燥得到枸橼酸西地那非晶体化合物。
对所制备的枸橼酸西地那非化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
实施例2：枸橼酸西地那非化合物的制备
将枸橼酸西地那非溶解于40℃体积为枸橼酸西地那非重量的9倍的N-甲基乙酰胺、氯仿的混合溶剂中，N-甲基乙酰胺与氯仿的体积比为3:1；先以40ml/min的速度加入体积总量为枸橼酸西地那非重量的17.5倍的二氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂，二氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮的体积比为5:3:1，边加边搅拌，控制温度27.5℃，养晶0.75小时；然后再以22.5ml/min的速度加入体积总量为枸橼酸西地那非重量的6.5倍的二氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂，二氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮的体积比为3:2:1，养晶4小时后，以22.5℃/小时的速度降温至-5℃，然后保持搅拌速度165转/分钟搅拌析晶、养晶3小时；过滤，40℃、减压干燥得到枸橼酸西地那非晶体化合物。
对所制备的枸橼酸西地那非化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似。
实施例3：枸橼酸西地那非化合物的制备
将枸橼酸西地那非溶解于45℃体积为枸橼酸西地那非重量的10倍的N-甲基乙酰胺、氯仿的混合溶剂中，N-甲基乙酰胺与氯仿的体积比为3:1；先以50ml/min的速度加入体积总量为枸橼酸西地那非重量的20倍的二氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂，二氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮的体积比为5:3:1，边加边搅拌，控制温度30℃，养晶1小时；然后再以25ml/min的速度加入体积总量为枸橼酸西地那非重量的8倍的二氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂，二氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮的体积比为3:2:1，养晶5小时后，以25℃/小时的速度降温至-5℃，然后保持搅拌速度180转/分钟搅拌析晶、养晶4小时；过滤， 45℃、减压干燥得到枸橼酸西地那非晶体化合物。
对所制备的枸橼酸西地那非化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似。
试验例1：吸湿性试验
本试验例比较了本发明提供的枸橼酸西地那非化合物和现有技术的枸橼酸西地那非的吸湿性。
试验方法：分别在湿度60%和90%的条件下，室温，各取样品1g置于电子天平上，定时记录重量，以检测吸湿程度，结果见表1。
表1、样品吸湿性测定结果
其中：
样品1：本发明实施例1制得的枸橼酸西地那非；
样品2：本发明实施例2制得的枸橼酸西地那非；
样品3：按照“枸橼酸西地那非合成工艺改进”【向红琳，胡高云，等.枸橼酸西地那非合成工艺改进，湖南医学高等专科学校学报，2000，2（1）：47-48】的方法制得的枸橼酸西地那非化合物；
样品4、枸橼酸西地那非原料药进口产品（Pfizer Ireland Pharmaceuticals）。
从上述试验结果可以看出，与现有技术的枸橼酸西地那非相比，本发明所提供的枸橼酸西地那非具有明显改善的吸湿性。
对本发明其它实施例所制备的枸橼酸西地那非化合物也进行了上述试验，其获得的结果相似。
试验例2：稳定性试验
按照中国药典2010年版二部附录X IX C《药物稳定性试验指导原则》对枸橼酸西地那非进行了稳定性考察试验。选择性状、水分、含量、有关物质为重点考察项目。
样品1：本发明实施例1制得的枸橼酸西地那非；
样品2：本发明实施例2制得的枸橼酸西地那非；
样品3：按照“枸橼酸西地那非合成工艺改进”【向红琳，胡高云，等.枸橼酸西地那非合成工艺改进，湖南医学高等专科学校学报，2000，2（1）：47-48】的方法制得的枸橼酸西地那非化合物；
样品4、枸橼酸西地那非原料药进口产品（Pfizer Ireland Pharmaceuticals）。
1、加速试验
取样品，按市售包装，在加速试验（温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%）条件下放置6个月，各项质量指标检查结果见表2。
表2 加速试验结果
由加速试验结果可知，样品3和样品4经6个月加速试验水分、含量、有关物质均有明显变化，而本发明产品经6个月加速试验性状、水分、含量、有关物质均无明显变化，且水分及有关物质含量均远远低于样品3和样品4，由此可见，本发明所得的枸橼酸西地那非化合物稳定性好，水分、杂质含量低。
2、长期试验
取样品，按市售包装，在长期试验（温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%）条件下放置24个月，各项质量指标检查均无明显变化，且水分均控制在1.0%以下，有关物质含量均在0.15%以下，远远低于样品3和4，由此可见，本发明所得的枸橼酸西地那非化合物稳定性好，水分、杂质含量低。
Claims (1)
1.一种制备治疗男性勃起功能障碍的化合物的方法，其特征在于包括如下步骤：将枸橼酸西地那非溶解于35℃体积为枸橼酸西地那非重量的8倍的N-甲基乙酰胺、氯仿的混合溶剂中，N-甲基乙酰胺与氯仿的体积比为3:1；先以30ml/min的速度加入体积总量为枸橼酸西地那非重量的15倍的二氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂，二氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮的体积比为5:3:1，边加边搅拌，控制温度25℃，养晶0.5小时；然后再以20ml/min的速度加入体积总量为枸橼酸西地那非重量的5倍的二氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂，二氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮的体积比为3:2:1，养晶3小时后，以20℃/小时的速度降温至-5℃，然后保持搅拌速度150转/分钟搅拌析晶、养晶2小时；过滤，35℃、减压干燥得到枸橼酸西地那非晶体化合物；
所述的枸橼酸西地那非化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20180424 |
|
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |