CN101530400B

CN101530400B - 一种治疗阴茎勃起功能障碍的泡腾片及其制备方法

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Publication number: CN101530400B
Application number: CN2009101139951A
Authority: CN
Inventors: 李浪辉
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2009-04-14
Filing date: 2009-04-14
Publication date: 2011-05-04
Anticipated expiration: 2029-04-14
Also published as: CN101530400A

Abstract

发明一种治疗阴茎勃起功能障碍的泡腾片及其制备方法，本泡腾片是对环磷酸鸟苷(cGMP)特异的5型磷酸二酯酶(PDE5)选择性抑制剂，在保证原药有效成分不变的同时，合理制剂。泡腾片是以泡腾物料为崩解剂制成的一种片剂，投入水中会产生大量的气泡。并在较短时间内溶解，具有药物起效迅速、生物利用度高、携带方便等特点，特别适用于短期快速用药者以及不能吞咽固体制剂的患者。其制备方法简便易行。

Description

一种治疗阴茎勃起功能障碍的泡腾片及其制备方法

一、技术领域：

本发明涉及一种泡腾片及其制备方法，特别是一种治疗阴茎勃起功能障碍的泡腾片及其制备方法。本泡腾片是对环磷酸鸟苷(cGMP)特异的5型磷酸二酯酶(PDE5)选择性抑制剂。

二、背景技术：

泡腾片作为一种药物剂型，根据我国药品管理的相关法规，改变剂型作为新药研究管理。本品原有剂型为普通片剂，已列入国家进口药品质量标准。

勃起功能障碍(Erectile dysfunction，ED)的定义是指阴茎持续不能达到或者维持勃起以满足性生活。ED可按其程度分为轻、中、重三度，阳痿属于重度的ED。

目前治疗ED的药物，品种单一，功效不明确，一般为临时用品。但现有的药物毒副作用较大，不能长期使用；崩解时间长，服用方法不方便，未能充分发挥药效出来。

三、发明内容：

本发明的目的，是发明一种对环磷酸鸟苷(cGMP)特异的5型磷酸二酯酶(PDE5)选择性抑制剂，即发明一种治疗阴茎勃起功能障碍的泡腾片及其制备方法。

本发明治疗阴茎勃起功能障碍的泡腾片，其特征在于它仅由包括下列重量百分比的成分经精加工制成：枸橼酸西地那非10-30％、乳糖10-25％、微晶纤维素8-20％、柠檬酸8-20％、碳酸氢钠10-25％、羟甲基淀粉钠3-10％、矫味剂0.1-3％、微粉硅胶0.1-3％、甜菊糖0.1-3％、聚乙二醇8-15％。

各成分的最佳重量百分比为：枸橼酸西地那非20％、乳糖18％、微晶纤维素12％、柠檬酸12％、碳酸氢钠18％、羟甲基淀粉钠6％、矫味剂1％、微粉硅胶1％、甜菊糖1％、聚乙二醇11％。

本发明治疗阴茎勃起功能障碍的泡腾片，通用名：枸橼酸西地那非，化学名：1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪枸橼酸盐分子式：C₂₂H₃₀N₆O₄S·C₆H₈O₇，分子量：666.70。

药理毒理：本品是治疗阴茎勃起功能障碍(ED)的口服药。它是西地那非的枸橼酸盐，一种对环磷酸鸟苷(cGMP)特异的5型磷酸二酯酶(PDE5)选择性抑制剂。作用机制：阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮(NO)的释放。NO激活鸟苷酸环化酶导致环磷酸鸟苷(cGMP)水平增高，使海绵体内平滑肌松弛，血液充盈。

用法用量：对大多数患者，推荐剂量为50mg，在性活动前约1小时服，每日最多服用1次。年龄65岁以上、肝功能损害、重度肾功能损害会导致血浆西地那非水平升高。这类患者的起始剂量以25mg为宜。

注意事项：西地那非-硝酸酯类影响血压的相互作用，可从给药开始持续到整个6小时的观察期内。所以，在任何情况下，联合给予西地那非和有机硝酸酯类或提供NO类药物(如硝普钠)均属禁忌。以下患者慎用西地那非：阴茎解剖畸形(如阴茎偏曲、海绵体纤维化、Peyronie氏病)，易引起阴茎异常勃起的疾病(如镰状细胞性贫血、多发性骨髓瘤、白血病)。其他治疗勃起功能障碍的方法与本品合用的安全性和有效性尚未研究，不推荐联合使用。在已有心血管危险因素存在时，用药后性活动有发生非致命性/致命性心脏事件的危险。在性活动开始时如出现心绞痛、头晕、恶心等症状，须终止性活动。国外批准本品上市后，有少量勃起时间延长(超过4小时)和异常勃起(痛性勃起超过6小时)的报告。如持续勃起超过4小时，患者应立即就诊。如异常勃起未得到即刻处理，阴茎组织将可能受到损害并可能导致永久性勃起功能丧失。西地那非对性传播疾病无保护作用。

禁忌症：服用任何剂型硝酸酯类药物的患者，无论是规律或间断服用，均为禁忌症。

本发明泡腾片制备方法的主要步骤是：

(1)将聚乙二醇的一半熔融后，加入碳酸氢钠，搅拌均匀，冷却粉碎，过100目筛，备用；

(2)将枸橼酸西地那非原料药粉碎，过100目筛备用；

(3)将乳糖、微晶纤维素、柠檬酸、羟甲基淀粉钠、矫味剂、甜菊糖混合、粉碎，过100目筛备用；

(4)将微粉硅胶粉碎，过100目筛备用；

(5)将(1)、(2)和(3)的细粉混合，加入聚乙二醇的另一半用无水乙醇溶液制软材，过16目筛制粒，在60℃干燥3h，加入(4)中粉碎好的微粉硅胶，压制成0.25g的片即得。按需要将成品分包装即得上市产品。

泡腾片在制粒、压片、直接包装接触药品过程中对车间的湿度、温度要求较高，尤其防水、防潮，以保证成品的质量和稳定性。

本发明的质量考察

(1)崩解时限检查：取本品1片，置250mL烧杯中，烧杯中加入15-20℃热水200mL，有许多气泡放出，当片剂或碎片周围的气体停止逸出为止，片剂应崩解、溶解或分散在水中，无聚集的颗粒剩余，按崩解时限检查法检验，取本品6片，各片均应在5min内崩解，见表1。

(2)发泡容量测定：取25ml具塞刻度试管(内径15cm)10支，各精密加水2ml，置(37±1)℃水浴中5min后，各管分别投入枸橼酸西地那非泡腾片1片，密塞，20min内观察最大发泡量的体积，按要求平均发泡量不少于6ml，且少于3ml的不得大于2个试管，见表1。

(3)溶出度：取本品，照溶出度测定法，以0.01M盐酸溶液900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作。经15分钟时，取溶液滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取枸橼酸西地那非对照品适量，精密称定，用0.01M盐酸溶解并稀释成每1ml约含西地那非22üg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法，在290nm处分别测定吸收度，计算出每片的溶出量。限度为标示量的80％，应符合规定，见表1。

表1

	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	平均值
												崩解时限(s)	208.4	207.6	216.2	206.8	206.6	216.2	210.3
发泡容量(ml)	6.1	6.0	5.7	6.5	5.9	7.2	6.5	6.4	6.6	5.8	6.27
												溶出度	82.5	80.3	81.3	80.1	84.2	83.1	81.92

(4)稳定性考查：根据实验确定的工艺，制备3批产品(每批1万片)，采用铝塑泡罩包装，室温条件下放置，分别于第0，1，3，6，12月定期取样检测，以崩解时限、发泡容量、溶出度测定、硬度为考察指标进行稳定性考查，结果见表2。

(5)硬度考察：将各试验条件下制得的泡腾片进行铝塑泡罩包装，室温条件下放置，分别于第0，1，3，6，12月定期取样检测，测定短径向硬度。

表2成品室留样考察结果

	0月	1月	3月	6月	12月	平均值
							崩解时限(s)	216.4	215.6	216.2	216.8	216.6	216.32
发泡容量(ml)	6.1	6.0	5.7	6.5	5.9	6.04
							溶出度	83.5	81.3	82.3	86.1	83.2	83.28
硬度(kg)	6.87	6.79	6.83	6.68	6.71	6.776

经崩解时限、发泡容量、溶出度测定、硬度等多方面考核，在考察期内，采用本工艺生产的成品均符合质量标准的要求、证明此工艺切实可行。

三、讨论

(1)将碳酸氢钠加入聚乙二醇的一半熔融包裹的方法制成细粉，改善了碳酸氢钠与酸直接接触易分解和枸橼酸西地那非泡腾片易粘冲的问题，适应大规模生产的要求。

(2)优选柠檬酸和碳酸氢钠的比例，使泡腾剂发挥最佳效果，同时有利于制剂的稳定性。

(3)由结果可以看出，采用包裹工艺制备的枸橼酸西地那非泡腾片，崩解时限短，放置12月后硬度无明显变化，稳定性考察结果显示，各项考察指标无显著性差异，证明采用聚乙二醇包裹的方法确能有效地隔离酸源与二氧化碳源.解决泡腾片中泡腾剂放置易失效的问题，与常用工艺比较，操作简单，质量稳定。

本发明的优点是：

依托强寿药业公司新药科研力量与符合GMP要求先进的生产设备，在保证原药有效成分不变的同时，合理制剂，泡腾片是以泡腾物料为崩解剂制成的一种片剂，投入水中会产生大量的气泡。并在较短时间内溶解，具有药物起效迅速、生物利用度高、携带方便等特点，特别适用于老年人和不能吞咽固体制剂的患者。

具体实施方式：

实施例1

(1)枸橼酸西地那非500g、乳糖450g、微晶纤维素300g、柠檬酸300g、碳酸氢钠450g、羟甲基淀粉钠150g、矫味剂25g、微粉硅胶25g、甜菊糖25g、聚乙二醇275g；

(2)将137.5g的聚乙二醇熔融后，加入碳酸氢钠450g，搅拌均匀，冷却粉碎，过100目筛，备用；

(3)将枸橼酸西地那非原料药500g粉碎，过100目筛备用；

(4)将乳糖450g、微晶纤维素300g、柠檬酸300g、羟甲基淀粉钠150g、矫味剂25g、甜菊糖25g、混合、粉碎，过100目筛备用；

(5)将微粉硅胶25g粉碎，过100目筛备用；

(6)将(2)、(3)和(4)的细粉混合，加入137.5g聚乙二醇无水乙醇溶液制软材，过16目筛制粒，在60℃干燥3h，加入(5)中粉碎好的微粉硅胶，压制成0.25g的片即得。

实施例2

(1)枸橼酸西地那非500g、乳糖425g、微晶纤维素300g、柠檬酸300g、碳酸氢钠500g、羟甲基淀粉钠200g、矫味剂25g、微粉硅胶25g、甜菊糖25g、聚乙二醇200g；

(2)将100g的聚乙二醇熔融后，加入碳酸氢钠500g，搅拌均匀，冷却粉碎，过100目筛，备用；

(3)将枸橼酸西地那非原料药500g粉碎，过100目筛备用；

(4)将乳糖425g、微晶纤维素300g、柠檬酸300g、羟甲基淀粉钠200g、矫味剂25g、甜菊糖25g、混合、粉碎，过100目筛备用；

(5)将微粉硅胶25g粉碎，过100目筛备用；

(6)将(2)、(3)和(4)的细粉混合，加入100g聚乙二醇无水乙醇溶液制软材，过16目筛制粒，在60℃干燥3h，加入(5)中粉碎好的微粉硅胶，压制成0.25g的片即得。

Claims

1.一种治疗阴茎勃起功能障碍的泡腾片，其特征在于它仅由包括下列重量百分比的成分经精加工制成：枸橼酸西地那非10-30％、乳糖10-25％、微晶纤维素8-20％、柠檬酸8-20％、碳酸氢钠10-25％、羟甲基淀粉钠3-10％、矫味剂0.1-3％、微粉硅胶0.1-3％、甜菊糖0.1-3％、聚乙二醇8-15％。

2.根据权利要求1所述的治疗阴茎勃起功能障碍的泡腾片，其特征在于各成分的最佳重量百分比为：枸橼酸西地那非20％、乳糖18％、微晶纤维素12％、柠檬酸12％、碳酸氢钠18％、羟甲基淀粉钠6％、矫味剂1％、微粉硅胶1％、甜菊糖1％、聚乙二醇11％。

3.根据权利要求1或2所述治疗阴茎勃起功能障碍泡腾片的制备方法，其特征在于其主要步骤是：

(2)将枸橼酸西地那非原料药粉碎，过100目筛备用；

(4)将微粉硅胶粉碎，过100目筛备用；

(5)将(1)、(2)和(3)的细粉混合，加入聚乙二醇另一半用无水乙醇溶液制软材，过16目筛制粒，在60℃干燥3h，加入(4)中粉碎好的微粉硅胶，压制成0.25g的片即得。