CN116059211A - 包含jak抑制剂的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含JAK抑制剂的药物组合物。本申请描述了包含马来酸菲格替尼形式I的药物组合物及其用途。
Description
本申请为2018年3月12日提交的、发明名称为“包含JAK抑制剂的药物组合物”的PCT申请PCT/US2018/022027的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2019年9月16日，申请号为201880018328.2。
背景技术
Janus激酶(JAK)为细胞内、非受体酪氨酸激酶的家族，其通过JAK-STAT途径转导细胞因子-介导的信号。菲格替尼(filgotinib)为JAK1选择性抑制剂。
发明内容
本发明提供包含治疗有效量的马来酸菲格替尼形式I的药物组合物。在一些实施方案中，该马来酸菲格替尼形式I的特征为以下XRPD图，其包含在8.2、11.9、16.4和18.9°2θ±0.2°2θ的峰，其使用Cu-Kα辐射通过衍射计测定。在一些实施方案中，该马来酸菲格替尼形式I的特征为基本上与图1所示相同的XRPD图。在一些实施方案中，该马来酸菲格替尼形式I的特征为基本上与图2所示相同的差示扫描量热(DSC)曲线。在一些实施方案中，该马来酸菲格替尼形式I的特征为包含基本上与图2所示相同的热谱图(thermogram)的热重量分析(TGA)。在一些实施方案中，该马来酸菲格替尼形式I的特征为质子核磁共振光谱(1HNMR)基本上与图3所示相同。
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物还包含富马酸。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物还包含硬脂酸镁。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物还包含富马酸和硬脂酸镁。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物还包含富马酸、硬脂酸镁、微晶纤维素、乳糖一水合物、预胶凝淀粉、和胶体二氧化硅。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物还包含富马酸、硬脂酸镁、微晶纤维素、乳糖一水合物、预胶凝淀粉、胶体二氧化硅、PEG 3350、聚乙烯醇、滑石、二氧化钛和氧化铁红。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物为片剂形式。
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物给药于需要的患者以治疗JAK介导的疾病或障碍。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物给药于需要的患者以治疗炎性疾病或障碍。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物给药于需要的患者以治疗选自以下的疾病或障碍：类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、斑秃(alopecia areata)、葡萄膜炎、急性移植物抗宿主疾病、皮肤狼疮性肾炎、膜性狼疮性肾炎、特应性皮炎、牛皮癣、强直性脊柱炎和牛皮癣性关节炎。
附图简述
图1为马来酸菲格替尼形式I的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图2为马来酸菲格替尼形式I的差示扫描量热(DSC)曲线和热重量分析(TGA)。
图3为马来酸菲格替尼形式I的质子核磁共振(1H NMR)光谱。
发明详述
菲格替尼具有化学名N-(5-(4-((1,1-二氧代硫吗啉代)甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺和以下结构:
菲格替尼及其制备方法和治疗用途描述于美国专利号8,563,545。包含菲格替尼的药物组合物描述于国际申请公开号WO 2015/117980。特别是，国际申请公开号WO 2015/117980描述了包含菲格替尼的盐酸盐，特别是盐酸盐三水合物的制剂。国际申请公开号WO2015/117980陈述了当硬脂酸镁在包含菲格替尼盐或其溶剂合物或水合物的药物组合物中用作润滑剂时，遇到了稳定性问题。
马来酸菲格替尼形式I
本发明提供包含治疗有效量的马来酸菲格替尼形式I的药物组合物。在一些实施方案中，马来酸菲格替尼形式I的特征为以下XRPD图，其包含在8.2、11.9、16.4和18.9°2θ±0.2°2θ的峰，其使用Cu-Kα辐射通过衍射计测定。在一些实施方案中，马来酸菲格替尼形式I的特征为包含一个或多个选自以下的峰的XRPD图：28.9、16.4、8.2、18.9、20.0、11.9、14.9、18.1、20.5和22.6°2θ±0.2°2θ，其使用Cu-Kα辐射通过衍射计测定。在一些实施方案中，马来酸菲格替尼形式I的特征为以下XRPD图，其包含1、2、3、4、5、6或更多个选自以下的峰：28.9、16.4、8.2、18.9、20.0、11.9、14.9、18.1、20.5和22.6°2θ±0.2°2θ，其使用Cu-Kα辐射通过衍射计测定。在一些实施方案中，马来酸菲格替尼形式I的特征为以下XRPD图，其包含至少4个选自以下的峰：28.9、16.4、8.2、18.9、20.0、11.9、14.9、18.1、20.5和22.6°2θ±0.2°2θ，其使用Cu-Kα辐射通过衍射计测定。在一些实施方案中，马来酸菲格替尼形式I的特征为以下XRPD图，其包含至少5个选自以下的峰：28.9、16.4、8.2、18.9、20.0、11.9、14.9、18.1、20.5和22.6°2θ±0.2°2θ，其使用Cu-Kα辐射通过衍射计测定。在一些实施方案中，马来酸菲格替尼形式I的特征为以下XRPD图，其包含位于28.9、16.4、8.2、18.9、20.0、11.9、14.9、18.1、20.5和22.6°2θ±0.2°2θ的峰，其使用Cu-Kα辐射通过衍射计测定。在一些实施方案中，马来酸菲格替尼形式I的特征为基本上与图1所示相同的XRPD图。在一些实施方案中，马来酸菲格替尼形式I的特征为基本上与图2所示相同的差示扫描量热(DSC)曲线。在一些实施方案中，马来酸菲格替尼形式I的特征为包含基本上与图2所示相同的热谱图的热重量分析(TGA)。在一些实施方案中，马来酸菲格替尼形式I的特征为质子核磁共振光谱(1HNMR)基本上与图3所示相同。
定义
如在本说明书中使用的，以下词语和短语通常旨在具有如下所述的含义，除非使用它们的上下文另有说明。
除非另有说明，术语“约”是指±10％的范围。
当提及例如XRPD图、DSC热谱图或TGA图表时，术语“基本上相同”包括以下图、热谱图或图表，其不一定与本文描述的那些相同，但是落入当被本领域普通技术人员考虑时的实验误差或偏差的界限内。
术语“治疗有效量”是指当给予需要这种治疗的哺乳动物例如人时，如下定义的足以实现治疗的量。治疗有效量将根据所治疗的受试者、受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度、给药方式等而变化，这可由本领域普通技术人员容易地确定。
如本文所用，“治疗”或“治疗”是获得有益或期望结果的方法。出于本公开的目的，有益或期望的结果包括但不限于缓解症状和/或减轻与疾病或病症相关的症状程度。在一个实施方案中，“治疗”或“治疗”包括以下一种或多种：a)抑制疾病或病症(例如，减少由疾病或病症引起的一种或多种症状，和/或减少疾病或病症的程度)；b)减缓或阻止与疾病或病症相关的一种或多种症状的发展(例如，稳定疾病或病症，延迟疾病或病症的恶化或进展)；和c)缓解疾病或病症，例如引起临床症状消退，改善疾病状态，延迟疾病进展，提高生活质量和/或延长生存期。
如本文所用，“预防”或“防止”是指阻止疾病或病症发作以使得疾病的临床症状不发展的方案。因此，“预防”涉及在受试者中可检测到疾病迹象之前向受试者施用治疗(例如，施用治疗物质)(例如，在受试者中没有可检测的感染剂(例如，病毒)的情况下向受试者施用治疗物质)。受试者可以是有发展疾病或病症风险的个体，例如具有一种或多种已知与疾病或病症的发展或发作相关的风险因子的个体。
如本文所用，术语“炎性疾病”或“炎性病症”是指以过度或异常炎症为特征的一组病症。“炎性疾病”或“炎性病症”的症状可包括慢性疼痛、发红、肿胀、僵硬和对正常组织的损伤。“炎性疾病”或“炎性病症”的非限制性实例包括类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、斑秃、葡萄膜炎、急性移植物抗宿主疾病、皮肤狼疮性肾炎、膜性狼疮性肾炎、特应性皮炎、牛皮癣、强直性脊柱炎和牛皮癣性关节炎。
药物组合物
本文所述的药物组合物通常用于口服给药。用于口服给药的药物组合物可进一步包含甜味剂、调味剂、着色剂、包衣剂和/或防腐剂，以提供适口的制剂。在一个实施方案中，药物组合物是片剂的形式。片剂可通过压制或模塑制备。压制片剂可以通过在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分来制备，该自由流动形式的活性成分例如粉末或颗粒，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂或防腐剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中模制，用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物来制备。片剂可任选地包衣或刻痕。
与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的患者而变化。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含约127.24mg的马来酸菲格替尼形式I。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含约127.2mg的马来酸菲格替尼形式I。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含约127mg的马来酸菲格替尼形式I。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含约254.48mg的马来酸菲格替尼形式I。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含约254.5mg的马来酸菲格替尼形式I。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含约254mg的马来酸菲格替尼形式I。
使用方法
本发明的药物组合物可以在治疗方法中给药，以治疗由JAK介导的疾病或障碍。在一些实施方案中，本公开的药物组合物被施用于需要的患者以治疗炎性疾病或障碍。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物被施用于需要的患者以治疗选自以下的疾病或障碍：类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、斑秃、葡萄膜炎、急性移植物抗宿主疾病、皮肤狼疮性肾炎、膜性狼疮性肾炎、特应性皮炎、牛皮癣、强直性脊柱炎和牛皮癣性关节炎。
组合治疗
本文公开的药物组合物可以在治疗方法中与一种或多种另外的治疗剂组合施用，所述治疗剂有效治疗由JAK介导的疾病或病症。在一些实施方案中，将本文公开的药物组合物与一种或多种有效治疗炎性疾病或病症的其他治疗剂组合给予有需要的患者。在一些实施方案中，将本文公开的药物组合物与一种或多种另外的治疗剂组合给予有需要的患者，所述治疗剂有效治疗选自以下的疾病或病症：类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、斑秃、葡萄膜炎、急性移植物抗宿主疾病、皮肤狼疮性肾炎、膜性狼疮性肾炎、特应性皮炎、牛皮癣、强直性脊柱炎和牛皮癣性关节炎。
实施例
实施例1：N-(5-(4-((1,1-二氧代硫吗啉代)甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺马来酸盐(马来酸菲格替尼)形式I的制备和表征
马来酸菲格替尼形式I通过将N-(5-(4-((1,1-二氧代硫吗啉代)甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺与2.1摩尔当量的马来酸在丙酮/水(95:5v/v)中在约50℃加热约16小时而制备。然后，将反应内含物经约1.5小时冷却至约20℃且在约20℃保持约2小时。然后，将反应内含物过滤。湿滤饼用丙酮洗涤且在搅拌下在约50℃真空干燥。
马来酸菲格替尼形式I还通过以下制备：将N-(5-(4-((1,1-二氧代硫吗啉代)甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺与2.1摩尔当量马来酸在乙腈/水(3:1vol.)中在约55℃混合。然后，添加少量N-(5-(4-((1,1-二氧代硫吗啉代)甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺马来酸盐形式I作为晶种。将反应内含物在相同温度保持约4小时。然后，将反应内含物以约0.1℃/min冷却至约0-约5℃且保持过夜。然后将固体过滤且储存在琥珀色瓶中。
N-(5-(4-((1,1-二氧代硫吗啉代)甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺马来酸盐形式I还通过以下制备：在约72℃将N-(5-(4-((1,1-二氧代硫吗啉代)甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺与约1.1摩尔当量马来酸溶解于乙腈/水。然后，添加由溶于约25mL乙腈/水的约1.0摩尔当量马来酸组成的溶液。然后将反应内含物冷却至约65℃且用少量N-(5-(4-((1,1-二氧代硫吗啉代)甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺马来酸盐形式I种晶，且在搅拌下保持在相同温度约4小时。然后，将反应内含物以约0.1℃/min冷却至约0℃。然后，将反应内含物循环加热两次。各加热循环由以下组成：以约1℃/min加热反应内含物至约50℃，然后以约0.1℃/min冷却至约0℃。在最后的坡道式冷却后，将反应内含物在搅拌下保持在约0℃约24小时。然后，将反应内含物过滤且用乙腈/水洗涤两次。然后将分离的固体在真空烘箱中在约50℃在N2吹洗下干燥。
N-(5-(4-((1,1-二氧代硫吗啉代)甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺马来酸盐形式I还通过以下制备：将N-(5-(4-((1,1-二氧代硫吗啉代)甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺、约1摩尔当量马来酸和THF添加至反应器。将反应内含物加热至约55℃。然后，将高纯度水添加至反应容器。然后将反应内含物加热至约65℃。然后，将THF添加至反应器。将反应内含物加热至约63℃且观察到澄清溶液。然后将马来酸溶液(约1.1摩尔当量酸的水溶液)添加至反应容器，然后添加水。将反应内含物在约65℃老化约1小时。然后，将反应内含物冷却至约45℃且添加少量N-(5-(4-((1,1-二氧代硫吗啉代)甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺马来酸盐形式I作为晶种。然后将反应内含物经约3小时冷却至约5°且在约5℃老化过夜。然后将反应内含物在约5℃过滤且用THF洗涤。然后将固体在约50℃干燥。
马来酸菲格替尼形式I的X-射线粉末衍射(XRPD)图示于图1。XRPD图中的主要峰总结在表1。
表1.马来酸菲格替尼形式I的XRPD图中的主要峰
| 编号 | 位置[°2θ] | 相对强度[％] |
| 1 | 28.9 | 100.0 |
| 2 | 16.4 | 90.0 |
| 3 | 8.2 | 77.8 |
| 4 | 18.9 | 65.0 |
| 5 | 20.0 | 61.8 |
| 6 | 11.9 | 54.8 |
| 7 | 14.9 | 54.5 |
| 8 | 18.1 | 48.3 |
| 9 | 20.5 | 44.8 |
| 10 | 22.6 | 41.7 |
马来酸菲格替尼形式I的特征可为位于8.2、11.9、16.4和18.9°2θ±0.2°2θ的XRPD峰。
马来酸菲格替尼形式I的差示扫描量热(DSC)曲线和热重量分析(TGA)示于图2。DSC曲线是图中的顶部曲线，TGA曲线是图中的底部曲线。
马来酸菲格替尼形式I的质子核磁共振光谱(1H NMR)，其证明在马来酸菲格替尼形式I中每分子菲格替尼有一分子马来酸，示于图3。
马来酸菲格替尼形式I的XRPD图通过PANalytical X'Pert PRO MPD衍射计使用以下实验设置收集：45kV，40mA，
扫描范围2-40°2θ，步长0.0167°2θ，计数时间：15.875s或48.260s。DSC分析在TA Instruments Q2000差示扫描热量计上进行，使用约2至3mg材料，10℃/min加热速率，在(-30℃)至300℃或20℃至350℃的典型范围。在TAInstruments 2950和Q5000热重分析仪上使用约2至5mg材料，10℃/min加热速率，在25至350℃的典型范围内获得TGA数据。
实施例2：向法莫替丁预处理的狗口服给药包含马来酸菲格替尼形式I且有或没有富马酸的药物组合物后的药代动力学参数
在法莫替丁预处理的狗中测试包含马来酸菲格替尼形式I的各种制剂的药代动力学参数，以评价同时施用酸还原剂(ARA)的效果。发现与不含富马酸的对照制剂相比，向含有马来酸菲格替尼形式I的药物组合物中加入富马酸提供了法莫替丁预处理的狗中的菲格替尼暴露量增加。用柠檬酸获得了类似的结果。此外，相对于国际申请公开号WO 2015/117980(“参考制剂”)中描述的制剂，包含富马酸和马来酸菲格替尼形式I的药物组合物提供了在法莫替丁预处理的狗中的菲格替尼的优异暴露。结果总结在表2中。在每种制剂中给予100mg剂量的菲格替尼。
表2.向法莫替丁预处理狗口服给药包含马来酸菲格替尼形式I的药物组合物后的药代动力学参数
报告了平均值，括号中包括标准偏差
实施例3：包含马来酸菲格替尼形式I的药物组合物
考虑到实施例2中提供的数据，开发了包含马来酸菲格替尼形式I和富马酸的药物组合物用于临床试验。药物组合物中的组分和组分的量(“试验制剂”)描述于表3中。
表3：包含马来酸菲格替尼形式I的药物组合物
| 组分 | 量(重量％) |
| 马来酸菲格替尼形式I | 31.81 |
| 微晶纤维素 | 35.69 |
| 乳糖一水合物 | 20.00 |
| 预胶凝淀粉 | 5.00 |
| 胶体二氧化硅 | 1.00 |
| 硬脂酸镁 | 1.50 |
| 富马酸 | 5.00 |
实施例4：1期研究
使用上述试验制剂进行I期、单中心、开放标签、多组群研究(multiple cohortstudy)以评估在人体中试验制剂与参考制剂相比的相对生物利用度，以及同时施用酸还原剂(ARA)在人体中对菲格替尼的药代动力学的作用。研究设计如下所述。
相对生物利用度
完成筛选后，将符合条件的受试者随机分配到队列内的治疗序列。给予的治疗如下：
治疗A：参考制剂中单一200mg剂量的菲格替尼(2×100mg片剂)，在AM给药，禁食
治疗B：试验制剂中单一200mg剂量的菲格替尼(1×200mg片剂)，在AM给药，禁食
治疗C：参考制剂中单一100mg剂量的菲格替尼(1×100mg片剂)，在AM给药，禁食
治疗D：试验制剂中单一100mg剂量的菲格替尼(1×100mg片剂)，在AM给药，禁食
表4：相对生物利用度研究的设计
治疗A-D：研究治疗在禁食过夜(除水外没有食物或饮料，至少8小时)后的早晨施用。相对于研究药物给药，受试者继续禁食直到收集4小时PK样品之后。另外，除了研究治疗给予的240mL水之外，受试者在给药前1小时至给药后2小时限制水消耗。
所有研究治疗在早晨在研究中心每天大约在同一时间用240mL静水(非碳酸的)口服施用。
相对于早晨剂量的菲格替尼，在以下时间点进行强化PK取样：第1天和第10天：0(给药前)，给药后0.5、1、2、3、4、6、8、12、18、24、36、48、72、96和120小时。
使用经验证的LC-MS/MS方法测定菲格替尼的血浆浓度。菲格替尼的非隔室PK参数使用Phoenix
(Phoenix WinNonlin Professional，version 6.4；PharsightCorporation，Mountain View，加利福尼亚)评估，并使用描述性统计学通过每个组群的治疗进行总结。使用混合效应模型进行参数(正常理论)方差分析(ANOVA)，其中治疗、周期和序列作为固定效应，而受试者作为随机效应，将其拟合至菲格替尼的PK参数(AUCinf和Cmax)的自然对数转换。计算试验制剂与参考制剂之间的比较中的PK参数的几何最小二乘平均值(GLSM)的比率和该比率的双侧90％置信区间(CI)。
菲格替尼PK参数和试验制剂与参考制剂之间的相关统计学比较总结在下表中。数据表明，试验制剂和参考制剂导致100mg和200mg的菲格替尼的血浆暴露量(AUCinf和Cmax)相当，其中GLSM比率的90％CI包含在70％至143％的预先规定的可比范围内。菲格替尼的90％CI(200mg的AUCinf和Cmax；100mg的AUCinf)也在80％至125％的生物等效界限内。在两种剂量水平下，对于试验制剂和参考制剂，菲格替尼的Tmax和t1/2也是相当的。
表5.单剂量给药的试验制剂和参考制剂后的菲格替尼药代动力学参数
AUCinf＝从0到无穷大的血浆浓度对时间的曲线下面积；Cmax＝最大血浆浓度；Tmax＝达Cmax的时间；t1/2＝终末消除半衰期；GLSM＝几何最小二乘平均值；CI＝置信区间；a中值(Q1，Q3)
ARA效应
完成筛选后，对符合条件的受试者进行以下治疗：
治疗M：试验制剂中单一200mg剂量的菲格替尼(1×200mg片剂)，在AM给药，禁食
治疗N：法莫替丁40mg(1×40mg片剂)，每日两次给药，间隔约12小时
治疗O：法莫替丁40mg(1×40mg片剂)，在禁食状态下AM给予，然后在AM给药法莫替丁后2小时给予试验制剂中单剂量的菲格替尼(1×200mg片剂)，以及在AM给药菲格替尼后约12小时施用夜晚剂量的法莫替丁40mg(1×40mg片剂)
表6：ARA效应研究的设计
治疗M：在禁食过夜(除了水之外没有食物或饮料，持续至少8小时)后给予菲格替尼。相对于研究药物给药，受试者继续禁食直到收集4小时PK样品之后。另外，除了研究治疗给予的240mL水之外，受试者在给药前1小时至给药后2小时限制水消耗。
治疗N：不考虑食物而给予法莫替丁。
治疗O：在禁食过夜后(除了水之外没有食物或饮料，持续至少8小时)给予法莫替丁的AM剂量，然后在AM给药法莫替丁后2小时给予单剂量的菲格替尼。相对于菲格替尼给药，受试者继续禁食直到收集4小时PK样品之后。另外，除了研究治疗给予的240mL水之外，受试者在AM给药法莫替丁前1小时至给药菲格替尼后2小时限制水消耗。不考虑食物而施用法莫替丁的夜晚剂量。
所有研究治疗在早晨在研究中心每天大约在同一时间用240mL静水(非碳酸的)口服施用。
在留在临床研究设施期间给予受试者的所有膳食和/或零食均对所有受试者标准化，并且卡路里和脂肪含量相似，并且每天大约在同一时间摄取(例如，07:30、12:00和18:00)。根据批准的膳食计划，将膳食成分(例如，人造黄油，果冻，面包)以独立的部分(例如，1汤匙)给予受试者。未提供散装膳食成分(例如，一罐果冻以用于受试者分享)。
相对于早晨剂量的菲格替尼，在以下时间点进行强化PK取样：第1天和第10天：0(给药前)，给药后0.5、1、2、3、4、6、8、12、18、24、36、48、72、96和120小时。在第6天研究药物施用之前收集第1天菲格替尼治疗后的120小时PK样品。
使用经验证的LC-MS/MS方法测定菲格替尼的血浆浓度。菲格替尼的非隔室PK参数使用Phoenix
(Phoenix WinNonlin Professional，version 6.4；PharsightCorporation，Mountain View，加利福尼亚)评估，并使用描述性统计学通过每个组群的治疗进行总结。使用混合效应模型进行ANOVA，其中治疗作为固定效应，而受试者作为随机效应，将其拟合至菲格替尼的PK参数(AUCinf和Cmax)的自然对数转换。计算菲格替尼与法莫替丁组合给药相对菲格替尼单独给药的比较的PK参数的GLSM的比率和该比率的双侧90％CI。
施用试验制剂后法莫替丁对菲格替尼PK的作用总结在下表中。数据表明，法莫替丁与试验制剂共同给药(相隔2小时)对菲格替尼PK没有产生临床相关影响。
表7.当使用试验制剂给药时法莫替丁对菲格替尼药代动力学的影响。
Cmax和AUCinf表示为平均值(％CV)；Tmax和t1/2表示为中值(Q1，Q3)。
Claims (16)
1.药物组合物，其包含治疗有效量的马来酸菲格替尼形式I。
2.权利要求1所述的药物组合物，还包含富马酸。
3.权利要求1或2所述的药物组合物，还包含硬脂酸镁。
4.权利要求1或2所述的药物组合物，还包含硬脂酸镁、微晶纤维素、乳糖一水合物、预胶凝淀粉和胶体二氧化硅。
5.权利要求1或2所述的药物组合物，还包含硬脂酸镁、微晶纤维素、乳糖一水合物、预胶凝淀粉、胶体二氧化硅、PEG 3350、聚乙烯醇、滑石、二氧化钛和氧化铁红。
6.药物组合物，其包含:
约32 wt％马来酸菲格替尼形式I；
约36 wt％微晶纤维素；
约20 wt％乳糖一水合物；
约5.0 wt％预胶凝淀粉；
约1.0 wt％胶体二氧化硅；
约1.5 wt％硬脂酸镁；和
约5.0 wt％富马酸。
7.药物组合物，其包含:
约29 wt％至约35 wt％马来酸菲格替尼形式I；
约32 wt％至约40 wt％微晶纤维素；
约18 wt％至约22 wt％乳糖一水合物；
约4.5 wt％至约5.5 wt％预胶凝淀粉；
约0.9 wt％至约1.1 wt％胶体二氧化硅；
约1.3 wt％至约1.8 wt％硬脂酸镁；和
约4.5 wt％至约5.5 wt％富马酸。
8.前述权利要求任一项所述的药物组合物，其中所述组合物为片剂形式。
9.前述权利要求任一项所述的药物组合物，其中所述马来酸菲格替尼形式I的特征为包含在8.2、11.9、16.4和18.9°2θ±0.2°2θ的峰的XRPD图，其使用Cu-Kα辐射通过衍射计测定。
10.前述权利要求任一项所述的药物组合物，其中所述马来酸菲格替尼形式I的特征为基本上与图1所示相同的XRPD图。
11.前述权利要求任一项所述的药物组合物，其中所述马来酸菲格替尼形式I的特征为基本上与图2所示相同的差示扫描量热(DSC)曲线。
12.前述权利要求任一项所述的药物组合物，其中所述马来酸菲格替尼形式I的特征为包含基本上与图2所示相同的热谱图的热重量分析(TGA)。
13.前述权利要求任一项所述的药物组合物，其中所述马来酸菲格替尼形式I的特征为基本上与图3所示相同的质子核磁共振光谱(1H NMR)。
14.治疗JAK介导的疾病或障碍的方法，包括向需要的患者给药根据上述权利要求任一项的药物组合物。
15.权利要求14所述的方法，其中所述疾病或障碍为炎性疾病或障碍。
16.权利要求15所述的方法，其中所述炎性疾病或障碍选自类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、局限性脱发、葡萄膜炎、急性移植物抗宿主疾病、皮肤狼疮性肾炎、膜性狼疮性肾炎、特应性皮炎、牛皮癣、强直性脊柱炎和牛皮癣性关节炎。
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