CN105030780A - 一种治疗泌尿外科疾病的枸橼酸西地那非组合物颗粒剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗泌尿外科疾病的枸橼酸西地那非组合物颗粒剂，属于医药技术领域。该组合物由枸橼酸西地那非、乳糖、硫酸钙、酒石酸、阿斯巴甜、纯化水、硬脂酸镁制成。所述的枸橼酸西地那非为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术报道的枸橼酸西地那非，经试验发现，该新晶型结构的化合物具有改善的吸湿性，稳定性好，杂质含量低，该枸橼酸西地那非新晶型化合物制备的颗粒剂稳定性好，水分及杂质含量低，生物利用度高，提高了临床应用的安全性。

Description

一种治疗泌尿外科疾病的枸橼酸西地那非组合物颗粒剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗泌尿外科疾病的枸橼酸西地那非组合物颗粒剂。

背景技术

西地那非是一种有效治疗客观和主观原因引起的阴茎勃起功能障碍病症的药物，1997年3月经FDA批准作为处方药在美国上市，西地那非是高度选择性磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂，PDE5在阴茎海绵体中高度表达，而在其它组织中（包括血小板、血管和内脏平滑肌、骨骼肌）表达低下。西地那非通过选择性抑制PDE5，增强一氧化氮(NO)-cGMP途径，升高cGMP水平而导致阴茎海绵体平滑肌松弛，使勃起功能障碍患者对性刺激产生自然的勃起反应。勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。

枸橼酸西地那非吸湿性强，常态下易吸湿而变质，因此含水量的高低对药物的稳定性影响较大，需要严格控制产品质量，给制剂的制备带来了较大困难。因此，有必要提供一种性能改善的枸橼酸西地那非化合物。

本发明人从枸橼酸西地那非固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种枸橼酸西地那非晶体化合物，经过试验惊喜地发现，该新晶型结构的化合物具有改善的吸湿性，稳定性好，杂质含量低，该枸橼酸西地那非新晶型化合物制备的颗粒剂稳定性好，水分及杂质含量低，生物利用度高，提高了临床应用的安全性。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种治疗泌尿外科疾病的枸橼酸西地那非组合物颗粒剂。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

一种治疗泌尿外科疾病的枸橼酸西地那非组合物颗粒剂，所述的组合物由枸橼酸西地那非、乳糖、硫酸钙、酒石酸、阿斯巴甜、纯化水、硬脂酸镁制成；所述的枸橼酸西地那非为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

作为优选，以重量份计，所述的组合物由10重量份的枸橼酸西地那非、15.5-16.2重量份的乳糖、4-4.8重量份的硫酸钙、2-2.3重量份的酒石酸、0.15-0.25重量份的阿斯巴甜、8-12重量份的纯化水、0.15-0.25重量份的硬脂酸镁制成。

作为优选，以重量份计，所述的组合物由10重量份的枸橼酸西地那非、15.85重量份的乳糖、4.4重量份的硫酸钙、2.15重量份的酒石酸、0.2重量份的阿斯巴甜、10重量份的纯化水、0.2重量份的硬脂酸镁制成。

作为优选，所述的组合物的制备方法包括以下步骤：

1）原辅料处理：用振荡筛将硫酸钙、枸橼酸西地那非过100目筛；

2）称量：根据处方量称量各原辅料；

3）制粒：将处方量的枸橼酸西地那非、乳糖、硫酸钙、酒石酸、阿斯巴甜加入高速混合制粒机中，开启搅拌电机低速混合10分钟，加入处方量的纯化水，湿混150-180秒制软材，选择18目不锈钢网安装在旋压造粒机中制粒；

4）干燥过筛：将沸腾干燥机进风温度控制在55℃-60℃，将湿颗粒置于沸腾干燥机中，干燥时注意检查干燥器上下密封情况和颗粒沸腾情况并翻翻颗粒，达到均匀的干燥，干燥至水分＜3.0%，将干燥后颗粒用振荡筛筛取16目-32目之间的颗粒；

5）总混：将整粒后的干颗粒和处方量的硬脂酸镁加入到混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合5分钟；

6）包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。

本发明组合物中的枸橼酸西地那非晶体的制备方法包括以下步骤：

配制35℃的枸橼酸西地那非粗品饱和甲醇溶液，然后加入体积为饱和甲醇溶液体积的8倍的异丁醇和己烷的混合溶剂，所述的异丁醇、己烷的体积比为2:3，搅拌均匀后，边降温边搅拌，降温速度为10℃/小时，搅拌速度为105转/分钟，同时加入体积为异丁醇和己烷的混合溶剂体积2倍的环己烷，降温至-5℃后停止搅拌，静置养晶3小时，过滤，减压干燥后得到枸橼酸西地那非晶体化合物。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：

本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的枸橼酸西地那非新晶型，该枸橼酸西地那非晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，经试验发现，该新晶型结构的化合物具有改善的吸湿性，稳定性好，杂质含量低，该枸橼酸西地那非新晶型化合物制备的颗粒剂稳定性好，水分及杂质含量低，生物利用度高，提高了临床应用的安全性。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的枸橼酸西地那非晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。

实施例1：枸橼酸西地那非晶体的制备

配制35℃的枸橼酸西地那非粗品饱和甲醇溶液，然后加入体积为饱和甲醇溶液体积的8倍的异丁醇和己烷的混合溶剂，所述的异丁醇、己烷的体积比为2:3，搅拌均匀后，边降温边搅拌，降温速度为10℃/小时，搅拌速度为105转/分钟，同时加入体积为异丁醇和己烷的混合溶剂体积2倍的环己烷，降温至-5℃后停止搅拌，静置养晶3小时，过滤，减压干燥后得到枸橼酸西地那非晶体化合物。

制备得到的枸橼酸西地那非晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

实施例2：枸橼酸西地那非颗粒剂的制备：

处方：以重量份计如表1。

表1枸橼酸西地那非组合物处方

制备方法：

1）原辅料处理：用振荡筛将硫酸钙、枸橼酸西地那非过100目筛；

2）称量：根据处方量称量各原辅料；

3）制粒：将处方量的枸橼酸西地那非、乳糖、硫酸钙、酒石酸、阿斯巴甜加入高速混合制粒机中，开启搅拌电机低速混合10分钟，加入处方量的纯化水，湿混150-180秒制软材，选择18目不锈钢网安装在旋压造粒机机中制粒；

4）干燥过筛：将沸腾干燥机进风温度控制在55℃-60℃，将湿颗粒置于沸腾干燥机中，干燥时注意检查干燥器上下密封情况和颗粒沸腾情况并翻翻颗粒，达到均匀的干燥，干燥至水分＜3.0%，将干燥后颗粒用振荡筛筛取16目-32目之间的颗粒；

5）总混：将整粒后的干颗粒和处方量的硬脂酸镁加入到混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合5分钟；

6）包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。

实施例3：枸橼酸西地那非颗粒剂的制备：

处方：以重量份计如表2。

表2枸橼酸西地那非组合物处方

制备方法：

1）原辅料处理：用振荡筛将硫酸钙、枸橼酸西地那非过100目筛；

2）称量：根据处方量称量各原辅料；

3）制粒：将处方量的枸橼酸西地那非、乳糖、硫酸钙、酒石酸、阿斯巴甜加入高速混合制粒机中，开启搅拌电机低速混合10分钟，加入处方量的纯化水，湿混150-180秒制软材，选择18目不锈钢网安装在旋压造粒机机中制粒；

4）干燥过筛：将沸腾干燥机进风温度控制在55℃-60℃，将湿颗粒置于沸腾干燥机中，干燥时注意检查干燥器上下密封情况和颗粒沸腾情况并翻翻颗粒，达到均匀的干燥，干燥至水分＜3.0%，将干燥后颗粒用振荡筛筛取16目-32目之间的颗粒；

5）总混：将整粒后的干颗粒和处方量的硬脂酸镁加入到混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合5分钟；

6）包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。

实施例4：枸橼酸西地那非颗粒剂的制备：

处方：以重量份计如表3。

表3枸橼酸西地那非组合物处方

制备方法：

1）原辅料处理：用振荡筛将硫酸钙、枸橼酸西地那非过100目筛；

2）称量：根据处方量称量各原辅料；

3）制粒：将处方量的枸橼酸西地那非、乳糖、硫酸钙、酒石酸、阿斯巴甜加入高速混合制粒机中，开启搅拌电机低速混合10分钟，加入处方量的纯化水，湿混150-180秒制软材，选择18目不锈钢网安装在旋压造粒机机中制粒；

4）干燥过筛：将沸腾干燥机进风温度控制在55℃-60℃，将湿颗粒置于沸腾干燥机中，干燥时注意检查干燥器上下密封情况和颗粒沸腾情况并翻翻颗粒，达到均匀的干燥，干燥至水分＜3.0%，将干燥后颗粒用振荡筛筛取16目-32目之间的颗粒；

5）总混：将整粒后的干颗粒和处方量的硬脂酸镁加入到混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合5分钟；

6）包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。

试验例1：吸湿性试验

本试验例比较了本发明提供的枸橼酸西地那非化合物和现有技术的枸橼酸西地那非的吸湿性。

试验方法：分别在湿度60%和90%的条件下，室温，各取样品1g置于电子天平上，定时记录重量，以检测吸湿程度，结果见表4。

表4样品吸湿性测定结果

其中：

样品1：本发明实施例1制得的枸橼酸西地那非第一批；

样品2：本发明实施例1制得的枸橼酸西地那非第二批；

样品3：按照“枸橼酸西地那非合成工艺改进”【向红琳，胡高云，等.枸橼酸西地那非合成工艺改进，湖南医学高等专科学校学报，2000，2（1）：47-48】的方法制得的枸橼酸西地那非化合物；

样品4、枸橼酸西地那非原料药进口产品（PfizerIrelandPharmaceuticals）。

从上述试验结果可以看出，与现有技术的枸橼酸西地那非相比，本发明所提供的枸橼酸西地那非具有明显改善的吸湿性。

试验例2：稳定性试验

1、加速试验

取实施例2制得的枸橼酸西地那非颗粒剂，在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表5：

表5加速试验考察结果

由加速试验结果可知，万艾可经6个月加速试验水分、含量、有关物质均有明显变化，而本发明产品经6个月加速试验性状、水分、含量、有关物质均无明显变化，且水分及有关物质含量均远远低于进口产品万艾可，由此可见，本发明所得的枸橼酸西地那非颗粒剂稳定性好，水分、杂质含量低。

2、长期试验

取样品，按市售包装，在长期试验（温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%）条件下放置24个月，各项质量指标检查均无明显变化，且水分均控制在1.0%以下，有关物质含量均在0.15%以下，远远低于进口产品万艾可，由此可见，本发明所得的枸橼酸西地那非颗粒剂稳定性好，水分、杂质含量低。

Claims (5)

1.一种治疗泌尿外科疾病的枸橼酸西地那非组合物颗粒剂，其特征在于：所述的组合物由枸橼酸西地那非、乳糖、硫酸钙、酒石酸、阿斯巴甜、纯化水、硬脂酸镁制成；所述的枸橼酸西地那非为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

2.根据权利要求1所述的治疗泌尿外科疾病的枸橼酸西地那非组合物颗粒剂，其特征在于：所述的组合物由10重量份的枸橼酸西地那非、15.5-16.2重量份的乳糖、4-4.8重量份的硫酸钙、2-2.3重量份的酒石酸、0.15-0.25重量份的阿斯巴甜、8-12重量份的纯化水、0.15-0.25重量份的硬脂酸镁制成。

3.根据权利要求2所述的治疗泌尿外科疾病的枸橼酸西地那非组合物颗粒剂，其特征在于：所述的组合物由10重量份的枸橼酸西地那非、15.85重量份的乳糖、4.4重量份的硫酸钙、2.15重量份的酒石酸、0.2重量份的阿斯巴甜、10重量份的纯化水、0.2重量份的硬脂酸镁制成。

4.根据权利要求1所述的治疗泌尿外科疾病的枸橼酸西地那非组合物颗粒剂，其特征在于，所述的组合物颗粒剂的制备方法包括以下步骤：

1）原辅料处理：用振荡筛将硫酸钙、枸橼酸西地那非过100目筛；

2）称量：根据处方量称量各原辅料；

3）制粒：将处方量的枸橼酸西地那非、乳糖、硫酸钙、酒石酸、阿斯巴甜加入高速混合制粒机中，开启搅拌电机低速混合10分钟，加入处方量的纯化水，湿混150-180秒制软材，选择18目不锈钢网安装在旋压造粒机机中制粒；

4）干燥过筛：将沸腾干燥机进风温度控制在55℃-60℃，将湿颗粒置于沸腾干燥机中，干燥时注意检查干燥器上下密封情况和颗粒沸腾情况并翻翻颗粒，达到均匀的干燥，干燥至水分＜3.0%，将干燥后颗粒用振荡筛筛取16目-32目之间的颗粒；

5）总混：将整粒后的干颗粒和处方量的硬脂酸镁加入到混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合5分钟；

6）包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。

5.根据权利要求1所述的治疗泌尿外科疾病的枸橼酸西地那非组合物颗粒剂，其特征在于，所述的枸橼酸西地那非的晶体的制备方法包括以下步骤：

配制35℃的枸橼酸西地那非粗品饱和甲醇溶液，然后加入体积为饱和甲醇溶液体积的8倍的异丁醇和己烷的混合溶剂，所述的异丁醇、己烷的体积比为2:3，搅拌均匀后，边降温边搅拌，降温速度为10℃/小时，搅拌速度为105转/分钟，同时加入体积为异丁醇和己烷的混合溶剂体积2倍的环己烷，降温至-5℃后停止搅拌，静置养晶3小时，过滤，减压干燥后得到枸橼酸西地那非晶体化合物。