CN105078922A - 一种治疗男性阳痿的药物枸橼酸西地那非组合物胶囊 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗男性阳痿的药物枸橼酸西地那非组合物胶囊，属于医药技术领域。所述的胶囊由枸橼酸西地那非、糊精、羧甲基纤维素、月桂基苯磺酸钠、淀粉、纯化水、山嵛酸甘油酯制成。本发明所述的枸橼酸西地那非为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术报道的枸橼酸西地那非，经试验发现，该新晶型结构的化合物具有明显改善了的吸湿性，该枸橼酸西地那非新晶型化合物制备的胶囊溶出度高，稳定性好，水分及杂质含量低，提高了临床应用的安全性。

Description

一种治疗男性阳痿的药物枸橼酸西地那非组合物胶囊

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗男性阳痿的药物枸橼酸西地那非组合物胶囊。

背景技术

西地那非是一种有效治疗客观和主观原因引起的阴茎勃起功能障碍病症的药物，1997年3月经FDA批准作为处方药在美国上市，西地那非是高度选择性磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂，PDE5在阴茎海绵体中高度表达，而在其它组织中（包括血小板、血管和内脏平滑肌、骨骼肌）表达低下。西地那非通过选择性抑制PDE5，增强一氧化氮(NO)-cGMP途径，升高cGMP水平而导致阴茎海绵体平滑肌松弛，使勃起功能障碍患者对性刺激产生自然的勃起反应。勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。

枸橼酸西地那非吸湿性强，常态下易吸湿而变质，因此含水量的高低对药物的稳定性影响较大，需要严格控制产品质量，给制剂的制备带来了较大困难。因此，有必要提供一种性能改善的枸橼酸西地那非化合物。

本发明人从枸橼酸西地那非固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种枸橼酸西地那非晶体化合物，经过试验发现，该新晶型结构的化合物具有明显改善了的吸湿性，该枸橼酸西地那非新晶型化合物制备的胶囊溶出度高，稳定性好，水分及杂质含量低，提高了临床应用的安全性。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种治疗男性阳痿的药物枸橼酸西地那非组合物胶囊。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明一种治疗男性阳痿的药物枸橼酸西地那非组合物胶囊，所述的组合物胶囊由枸橼酸西地那非、糊精、羧甲基纤维素、月桂基苯磺酸钠、淀粉、纯化水、山嵛酸甘油酯制成；所述的枸橼酸西地那非为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

本发明的第一优选技术方案为：以重量份计，所述的组合物胶囊由10重量份的枸橼酸西地那非、7-8重量份的糊精、2.5-3.5重量份的羧甲基纤维素、0.6-0.9重量份的月桂基苯磺酸钠、0.4-0.6重量份的淀粉、4.4-4.6重量份的纯化水、0.8-1.2重量份的山嵛酸甘油酯制成。

本发明的第二优选技术方案为：以重量份计，所述的组合物胶囊由10重量份的枸橼酸西地那非、7.5重量份的糊精、3.0重量份的羧甲基纤维素、0.75重量份的月桂基苯磺酸钠、0.5重量份的淀粉、4.5重量份的纯化水、1重量份的山嵛酸甘油酯制成。

本发明的第三优选技术方案为，所述的组合物的制备方法包括以下步骤：

（1）原辅料处理：将枸橼酸西地那非粉碎100目；

（2）称量：根据工艺处方称量；

（3）粘合剂的配制：用煮浆法将处方量的淀粉和纯化水配制成淀粉浆，冷却至室温待用；

（4）混合制粒：将枸橼酸西地那非、糊精、羧甲基纤维素、月桂基苯磺酸钠加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟；加入备好的粘合剂湿混切割，用18目筛制软材；

（5）干燥：将制粒所得的湿颗粒加入到流化床干燥机中，设置温度60-70℃，干燥2.5小时，干燥后将物料18目整粒；

（6）混合：将整粒后颗粒和山嵛酸甘油酯投入三维运动混合机，设置预混合速度15转/分钟、混合时间15分钟；

（7）胶囊填充：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行灌装；

（8）包装。

本发明的第四优选技术方案为，本发明组合物中的枸橼酸西地那非晶体的制备方法包括以下步骤：

配制30℃的枸橼酸西地那非粗品饱和水溶液，然后加入体积为饱和水溶液体积的8倍的异丁醇和石油醚的混合溶剂，所述的异丁醇、石油醚的体积比为3:1，搅拌均匀后，边降温边搅拌，降温速度为10℃/小时，搅拌速度为105转/分钟，同时加入体积为异丁醇和石油醚的混合溶剂体积3倍的己烷，降温至0℃后停止搅拌，静置养晶3小时，过滤，减压干燥后得到枸橼酸西地那非晶体化合物。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：

本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的枸橼酸西地那非新晶型，该枸橼酸西地那非晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，经试验发现，该新晶型结构的化合物具有明显改善了的吸湿性，该枸橼酸西地那非新晶型化合物制备的胶囊溶出度高，稳定性好，水分及杂质含量低，提高了临床应用的安全性。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的枸橼酸西地那非晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。

实施例1：枸橼酸西地那非晶体的制备

配制30℃的枸橼酸西地那非粗品饱和水溶液，然后加入体积为饱和水溶液体积的8倍的异丁醇和石油醚的混合溶剂，所述的异丁醇、石油醚的体积比为3:1，搅拌均匀后，边降温边搅拌，降温速度为10℃/小时，搅拌速度为105转/分钟，同时加入体积为异丁醇和石油醚的混合溶剂体积3倍的己烷，降温至0℃后停止搅拌，静置养晶3小时，过滤，减压干燥后得到枸橼酸西地那非晶体化合物。

制备得到的枸橼酸西地那非晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

实施例2：枸橼酸西地那非胶囊的制备

处方：以重量份计

制备方法：

（1）原辅料处理：将枸橼酸西地那非粉碎100目；

（2）称量：根据工艺处方称量；

（3）粘合剂的配制：用煮浆法将处方量的淀粉和纯化水配制成淀粉浆，冷却至室温待用；

（4）混合制粒：将枸橼酸西地那非、糊精、羧甲基纤维素、月桂基苯磺酸钠加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟；加入备好的粘合剂湿混切割，用18目筛制软材；

（5）干燥：将制粒所得的湿颗粒加入到流化床干燥机中，设置温度60-70℃，干燥2.5小时，干燥后将物料18目整粒；

（6）混合：将整粒后颗粒和山嵛酸甘油酯投入三维运动混合机，设置预混合速度15转/分钟、混合时间15分钟；

（7）胶囊填充：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行灌装；

（8）包装。

实施例3：枸橼酸西地那非胶囊的制备

处方：以重量份计

制备方法：

（1）原辅料处理：将枸橼酸西地那非粉碎100目；

（2）称量：根据工艺处方称量；

（3）粘合剂的配制：用煮浆法将处方量的淀粉和纯化水配制成淀粉浆，冷却至室温待用；

（4）混合制粒：将枸橼酸西地那非、糊精、羧甲基纤维素、月桂基苯磺酸钠加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟；加入备好的粘合剂湿混切割，用18目筛制软材；

（5）干燥：将制粒所得的湿颗粒加入到流化床干燥机中，设置温度60-70℃，干燥2.5小时，干燥后将物料18目整粒；

（6）混合：将整粒后颗粒和山嵛酸甘油酯投入三维运动混合机，设置预混合速度15转/分钟、混合时间15分钟；

（7）胶囊填充：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行灌装；

（8）包装。

实施例4：枸橼酸西地那非胶囊的制备

处方：以重量份计

制备方法：

（1）原辅料处理：将枸橼酸西地那非粉碎100目；

（2）称量：根据工艺处方称量；

（3）粘合剂的配制：用煮浆法将处方量的淀粉和纯化水配制成淀粉浆，冷却至室温待用；

（4）混合制粒：将枸橼酸西地那非、糊精、羧甲基纤维素、月桂基苯磺酸钠加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟；加入备好的粘合剂湿混切割，用18目筛制软材；

（5）干燥：将制粒所得的湿颗粒加入到流化床干燥机中，设置温度60-70℃，干燥2.5小时，干燥后将物料18目整粒；

（6）混合：将整粒后颗粒和山嵛酸甘油酯投入三维运动混合机，设置预混合速度15转/分钟、混合时间15分钟；

（7）胶囊填充：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行灌装；

（8）包装。

试验例1：吸湿性试验

本试验例比较了本发明的枸橼酸西地那非化合物和现有技术的枸橼酸西地那非的吸湿性。

试验方法：分别在湿度60%和90%的条件下，室温，各取样品1g置于电子天平上，定时记录重量，以检测吸湿程度，结果见表1。

表1样品吸湿性测定结果

其中：

样品1：本发明实施例1制得的枸橼酸西地那非第一批；

样品2：本发明实施例1制得的枸橼酸西地那非第一批；

样品3：按照“枸橼酸西地那非合成工艺改进”[向红琳，胡高云，等.枸橼酸西地那非合成工艺改进，湖南医学高等专科学校学报，2000，2（1）：47-48]的方法制得的枸橼酸西地那非化合物；

样品4：枸橼酸西地那非原料药进口产品（PfizerIrelandPharmaceuticals）。

从上述试验结果可以看出，与现有技术的枸橼酸西地那非相比，本发明所提供的枸橼酸西地那非具有明显改善了的吸湿性。

试验例2：溶出度试验

对比例1：万艾可（辉瑞制药厂）。

依据本品原料的溶解性，并参照枸橼酸西地那非片国家药品注册标准WS₁-（X-010）-2010Z质量标准中溶出度检查项下的方法，用紫外-可见分光光度法测定本品的溶出度。

取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC，第一法），以0.01mol/L的盐酸溶液900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作。经15分钟时，取溶液滤过，取续滤液作为供试品溶液（规格：25mg）；或取续滤液适量，用0.01mol/L盐酸溶液稀释制成每1ml约含西地那非27μg（规格：50mg）或22μg（规格：100mg）的溶液，作为供试品溶液；另取枸橼酸西地那非对照品适量，精密称定，用0.01mol/L盐酸溶液溶解并稀释成每1ml约含西地那非27μg（规格：25mg、50mg）或22μg（规格：100mg）的溶液作为对照品溶液。取上述供试品溶液和对照品溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录IVA），在290nm处分别测定吸光度，计算出每粒的溶出量，结果见表2。

表2溶出度测定结果

由试验结果可知，本发明的胶囊的溶出度显著高于进口片剂。

试验例3：稳定性试验

取实施例3制得的枸橼酸西地那非胶囊，在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果如表3。

表3加速试验考察结果

由加速试验结果可知，万艾可经6个月加速试验水分、含量、有关物质均有明显变化，而本发明产品经6个月加速试验性状、水分、含量、有关物质均无明显变化，且水分及有关物质含量均远远低于进口产品万艾可，由此可见，本发明所得的枸橼酸西地那非片稳定性好，水分、杂质含量低。

2、长期试验

取样品，按市售包装，在长期试验（温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%）条件下放置24个月，各项质量指标检查均无明显变化，且水分均控制在1.0%以下，有关物质含量均在0.15%以下，远远低于进口产品万艾可，由此可见，本发明所得的枸橼酸西地那非胶囊稳定性好，水分、杂质含量低。

对其他实施例进行了相同试验，得到了相似的试验结果。

Claims (5)

1.一种治疗男性阳痿的药物枸橼酸西地那非组合物胶囊，其特征在于：所述的组合物胶囊由枸橼酸西地那非、糊精、羧甲基纤维素、月桂基苯磺酸钠、淀粉、纯化水、山嵛酸甘油酯制成；所述的枸橼酸西地那非为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

2.根据权利要求1所述的治疗男性阳痿的药物枸橼酸西地那非组合物胶囊，其特征在于：以重量份计，所述的组合物胶囊由10重量份的枸橼酸西地那非、7-8重量份的糊精、2.5-3.5重量份的羧甲基纤维素、0.6-0.9重量份的月桂基苯磺酸钠、0.4-0.6重量份的淀粉、4.4-4.6重量份的纯化水、0.8-1.2重量份的山嵛酸甘油酯制成。

3.根据权利要求2所述的治疗男性阳痿的药物枸橼酸西地那非组合物胶囊，其特征在于：以重量份计，所述的组合物胶囊由10重量份的枸橼酸西地那非、7.5重量份的糊精、3.0重量份的羧甲基纤维素、0.75重量份的月桂基苯磺酸钠、0.5重量份的淀粉、4.5重量份的纯化水、1重量份的山嵛酸甘油酯制成。

4.根据权利要求1-3任一所述的治疗男性阳痿的药物枸橼酸西地那非组合物胶囊，其特征在于，所述的组合物胶囊的制备方法包括以下步骤：

（1）原辅料处理：将枸橼酸西地那非粉碎100目；

（2）称量：根据工艺处方称量；

（3）粘合剂的配制：用煮浆法将处方量的淀粉和纯化水配制成淀粉浆，冷却至室温待用；

（4）混合制粒：将枸橼酸西地那非、糊精、羧甲基纤维素、月桂基苯磺酸钠加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟；加入备好的粘合剂湿混切割，用18目筛制软材；

（5）干燥：将制粒所得的湿颗粒加入到流化床干燥机中，设置温度60-70℃，干燥2.5小时，干燥后将物料18目整粒；

（6）混合：将整粒后颗粒和山嵛酸甘油酯投入三维运动混合机，设置预混合速度15转/分钟、混合时间15分钟；

（7）胶囊填充：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行灌装；

（8）包装。

5.根据权利要求1所述的治疗男性阳痿的药物枸橼酸西地那非组合物胶囊，其特征在于，所述的枸橼酸西地那非晶体的制备方法包括以下步骤：

配制30℃的枸橼酸西地那非粗品饱和水溶液，然后加入体积为饱和水溶液体积的8倍的异丁醇和石油醚的混合溶剂，所述的异丁醇、石油醚的体积比为3:1，搅拌均匀后，边降温边搅拌，降温速度为10℃/小时，搅拌速度为105转/分钟，同时加入体积为异丁醇和石油醚的混合溶剂体积3倍的己烷，降温至0℃后停止搅拌，静置养晶3小时，过滤，减压干燥后得到枸橼酸西地那非晶体化合物。