CN1092660C - 制备西地那非的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了制备结构式(I)化合物的方法。所述方法包括结构式(II)化合物的环化反应，及反应产物结构式(III)化合物的N-甲基化反应。结构式(I)结构式(II)结构式(III)
Description
本发明涉及药用杂环类化合物的制备方法。具体来说，就是通过结构式(II)化合物作中间体前体、结构式(III)化合物作中间体生成结构式(I)的方法。
化合物I、II、III的分子结构式如下。结构式(I)
结构式(II)
结构式(III)
结构式(I)化合物的名称为，1-[4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧化-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯基磺酰基]-4-甲基哌嗪，或称西地那非(Sildenafil)。西地那非作为药用化合物见于中国专利吡唑并嘧啶酮类抗心绞痛剂的制备方法(专利号91104162.1)及中国专利申请制备喜勃酮的方法(专利公开号CN 1168376)。西地那非枸橼酸盐对男性勃起障碍的治疗具有良好的效果。
本发明应用更容易采得、价格更廉的原料，应用与已知技术明显不同的工艺方法满意的获取西地那非。其最关键的工艺步骤有二：(1)结构式(II)化合物的环化反应，得反应产物结构式(III)化合物；(2)结构式(III)化合物的N-甲基化反应，得反应产物结构式(I)化合物，即西地那非。之后用通常的方法将西地那非与枸橼酸反应，生成枸橼酸盐，即可临床药用。
结构式(II)化合物生成结构式(III)化合物的环化反应在碱存在的条件下进行。可以在同时存在过氧化物(过氧化氢或过氧化盐)的条件下进行。然后中和反应混合物。反应过程在50℃-170℃温度条件下进行2-72小时。
环化反应适用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾等之一种或多种并用。
环化反应适用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二甲基甲酰胺、吡啶和水，以及它们的混合物。
结构式(III)化合物生成结构式(I)化合物的N-甲基化反应在甲醛和甲酸同时存在，或碘甲烷存在，或硫酸二甲酯存在的条件下进行。当用碘甲烷或硫酸二甲酯与结构式(III)化合物进行N-甲基化反应时，可以在有碱同时存在的条件下进行。反应过程在0℃-120℃温度条件下进行1-48小时。
N-甲基化反应适用的溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、1，4-二氧六环，四氢呋喃。
当用碘甲烷或硫酸二甲酯与结构式(III)化合物进行N-甲基化反应时，适用的碱选自碳酸钾、碳酸钠。
以上所述的环化反应和N-甲基化反应产物可以通过常规的技术分离和纯化，如溶剂提取后再选择溶剂重结晶来收集产物。
结构式(I)、(II)、(III)的化合物通过元素分析、1H核磁共振(NMR)及质谱分析确证其结构。
元素分析中C、H、N含量在Foss Heraeus CHN-O-Rapid元素分析仪上测定。S含量测定依据中华人民共和国国标GB 4497-84方法测定。
1H核磁共振(NMR)波谱用Bruker RM-500波谱仪记录，特征化学位移(d)为从三甲基硅烷向低场移动的百万分之一，并用常规缩写表示特征峰s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；h，六重峰；m多重峰；br宽峰。
质谱用FTMS-2000质谱仪记录，m/z表示质荷比，M+表示分子离子峰，括号中的数字表示相对丰度(％)。
制备结构式(I)所需的中间体前体物质——结构式(II)化合物可以通过如下反应方案中所述的路线用常规方法制得。
制备结构式(II)化合物的反应路线
制备结构式(II)化合物的反应路线操作步骤如下。
1、结构式(V)化合物——1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸乙酯的制备
在装有回流冷凝管的圆底烧瓶内，加入结构式(IV)化合物——3-丙基吡唑-5-甲酸乙酯31.9g(0.18mol)(按Chem.Pharm.Bull.，32：1568，1984的方法制得)和硫酸二甲酯22.1g(0.18mol)，控制温度于90℃反应2.5小时，冷却至室温，加入二氯甲烷50ml，用碳酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷，得浅棕色液体27.0g，收率78.6％。
2、结构式(VI)化合物——1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸的制备
在装有搅拌器、回流冷凝管三口瓶内，加入结构式(V)化合物——1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸乙酯19.6g(0.1mol)，6M氢氧化钠50ml，加热回流3小时，冰水浴冷却后，用预冷过的6M盐酸调PH到2，过滤后得到白色固体13.6g，熔点150℃-154℃，收率69.4％。
3、结构式(VII)化合物——1-甲基-4-硝基-3-丙基吡唑-5-甲酸的制备
在装有搅拌器、回流冷凝管三口瓶内，加入发烟硫酸18ml，发烟硝酸15ml，再分批加入结构式(VI)化合物——1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸16.8g(0.1mol)，保持温度低于60℃加完后，60℃加热过夜，冷却后，倒在冰上，过滤后得到白色固体15.5g，熔点124℃-127℃，收率72.8％。
4、结构式(VIII)化合物——1-甲基-4-硝基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺的制备
在装有搅拌器、回流冷凝管的三口瓶内，加入结构式(VII)化合物——1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸21.3g(0.1mol)，二氯亚砜50ml，加热回流3小时，冷却后，减压蒸去剩余的二氯亚砜，将油状残余物小心地倒入冰50g和浓氨水50ml的混合物中，过滤后得到淡黄色固体15.1g，熔点141℃-143℃，收率71.2％。
5、结构式(IX)化合物——4-氨基-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺的制备
在装有搅拌器、回流冷凝管的三口瓶内，加入结构式(VIII)化合物——1-甲基-4-硝基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺21.3g(0.1mol)，SnCl2·2H2O117g，95％乙醇150ml，加热回流2小时，蒸去乙醇，用1M氢氧化钠溶液调pH到9，用乙酸乙酯250ml×3提取，无水硫酸钠干燥，蒸去乙酸乙酯，得灰白色固体10.4g，熔点98℃-101℃，收率57.1％。
6、结构式(X)化合物——4-(2-乙氧基苯基甲酰氨基)-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺的制备
在装有搅拌器、回流冷凝管和滴液漏斗的三口瓶内，加入结构式(IX)化合物——4-氨基-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺18.2g(0.1mol)，4-二甲氨基吡啶0.12g(0.001mol)，三乙胺20g(0.2mol)，二氯甲烷300ml，冰盐浴冷却到0℃以下，搅拌，滴加2-乙基苯基甲酰氯36.1g(0.2mol)和二氯甲烷300ml的混合物加毕，室温下搅拌2小时，加入甲醇15ml，用2M盐酸200ml洗涤，分出有机层，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，固体用少量乙酸乙酯-已烷(1∶2)洗涤，得白色固体26.3g，熔点153℃-155℃，收率79.7％。
7、结构式(XI)化合物——4-乙氧基-3-(1-甲基-3-丙基-5-氨甲酰基吡唑-4-基)氨甲酰基苯基磺酰氯的制备
在装有搅拌器、回流冷凝管和滴液漏斗的三口瓶内，加入氯磺酸40ml(0.6mol)，二氯亚砜11ml(0.15mol)，逐步加入结构式(X)化合物——4-(2-乙氧基苯基甲酰氨基)-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺49.5g(0.15mol)，室温下反应18小时，反应毕，将混合物倒入冰块中，析出白色固体，用二氯甲烷50ml×3提取，分出有机层，无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷，得白色固体40.7g，熔点160℃-162℃，收率94.9％。
8、结构式(II)化合物——1-[4-乙氧基-3-(1-甲基-3-丙基-5-氨甲酰基吡唑-4-基)氨基甲酰基苯基磺酰基]哌嗪的制备
在装有搅拌器、回流冷凝管和滴液漏斗的三口瓶内，加入哌嗪16.4g(0.2mol)，二氯甲烷50ml，冰盐浴冷却到0℃以下，搅拌，滴加结构式(XI)化合物——4-乙氧基-3-(1-甲基-3-丙基-5-氨甲酰基吡唑-4-基)氨基甲酰基苯基磺酰氯42.9g(0.1mol)和二氯甲烷300ml的混合物，加料完毕，继续在室温下搅拌3小时，水洗涤后，分出有机层，无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷，95％乙醇重结晶，得白色固体25.4g，熔点186℃-188℃，收率53.1％。
元素分析：实测值：C，52.51％；H，6.41％；N，17.44％；S，6.78％理论值：C，52.70％；H，6.32％；N，17.56％；S，6.70％
1HNMR谱：δ(CD3SOCD3)：0.94(3H.t)，1.42(3H，t)，1.63(2H，h)，2.44(2H.t)，2.83(4H，br，s)，2.93(4H，br，s)，3.37(3H，br，s)，4.09(3H，s)，4.32(2H，q)，7.30(1H，s)，7.38(1H，d)，7.88(2H，m)
质谱：m/z：478(M+，3.17)，330(35.73)，312(13.14)，148(18.24)，85(100.00)
以下通过实施例对本发明作进一步说明。
实施例1-7是关于结构式(III)化合物生成结构式(I)化合物的实例，实施例8-12是关于结构式(II)化合物生成结构式(III)化合物——1-[4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧化-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯基磺酰基]哌嗪的实例。
实施例1
在装有搅拌器、回流冷凝管的三口瓶中，加入结构式(III)化合物46.0g(0.10mol)硫酸二甲酯25.2g(0.20mol)及200ml乙醇、搅拌、加热回流5小时，蒸去乙醇，冷却至室温加入二氯甲烷200ml，用饱和碳酸钠溶液洗涤，分出有机相，经无水硫酸钠干燥蒸去二氯甲烷，得白色固体38.4g，熔点184℃-187℃，收率81.0％，80％乙醇重结晶后得到熔点为188℃-190℃的白色固体。
元素分析：实测值C，55.62％；H，6.31％；N，17.7％；S，6.71％理论值：C，55.68％；H，6.37％；N，17.71％；S，6.76％
1HNMR谱：δ(CD3SOCD3)：0.96(3H.t)，1.30(3H，t)，1.77(2H，h)，2.68(2H.t)，2.83(4H，br，s)，2.92(4H，br，s)，4.18(3H，s)，4.29(2H，q)，7.31(1H，d)，7.80(2H，m)，12.16(1H，br，s)
质谱：m/z：474(M+，3.09)，404(38.44)，312(100.00)，99(89.3)
实施例2～5
使用与实施例1相似的方法，选用表1所列不同的溶剂来制备目标化合物，反应在回流温度下进行。
表1
| 实施例 | 溶剂 | 反应时间(小时) | 收率(％) |
| 2 | 甲醇 | 12 | 69.8 |
| 3 | 1，4-二氧六环 | 8 | 84.4 |
| 4 | 四氢呋喃 | 12 | 72.5 |
| 5 | 二氯甲烷 | 24 | 38.3 |
实施例6
在装有搅拌器、回流冷凝管的三口瓶中，加入结构式(III)化合物23.0g(0.05mol)37％甲醛8.1g(0.1mol)甲酸4.6g(0.1mol)乙醇100ml回流8小时，冷却至室温，加入氢氧化钠调到碱性，加入100ml二氯甲烷，用饱和硫酸钠溶液洗涤，分出有机相，经无水硫酸钠干燥蒸去二氯甲烷，得白色固体34.2g，熔点183℃-186℃，收率72.2％。80％乙醇重结晶后得到熔点为187℃-189℃。
实施例7
在装有搅拌器、回流冷凝管的三口瓶中，加入结构式(III)化合物23.0g(0.05mol)、碘甲烷14.2g(0.1mol)无水碳酸钾9.9g(0.1mol)无水乙醇100ml、搅拌、加热回流8小时，冷却至室温，加入二氯甲烷100ml，用水洗涤，分出有机相，经无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷，得白色固体30.9g，熔点183℃-187℃，收率65.2％。80％乙醇重结晶后得到熔点为187℃-189℃的白色固体。
实施例8
在装有搅拌器、回流冷凝管的三口瓶中，加入结构式(II)化合物23.9g(0.05mol)、叔丁醇钾6.7g(0.06mol)，叔丁醇150ml，搅拌、加热回流8小时，蒸去叔丁醇、加水100ml，用1M盐酸调PH到6，加二氯甲烷100ml×3提取，分出有机相，经无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷，得白色固体19.6g，熔点158℃-160℃，收率85.2％。
元素分析：实测值：C，54.59％；H，6.17％；N，18，30％；S，6.90％理论值：C，54.77％；H，6.13％；N，18.25％；S，6.96％
1HNMR谱：δ(CD3SOCD3)：0.98(3H.t)，1.40(3H，t)，1.81(2H，h)，2.80(2H.t)，2.91(4H，br，s)，3.01(4H，br，s)，4.20(3H，s)，4.27(2H，q)，7.20(1H，d)，7.31(1H，s)，7.85(2H，m)，12.07(1H，br，s)
质谱：m/z：460(M+，2.50)，404(34.58)，312(100.00)，85(92.09)
实施例9～12
使用与实施例8相似的方法，选用表2所列不同的溶剂和碱来制备结构式(III)化合物，反应在回流的温度下进行。
表2
| 实施例 | 碱 | 溶剂 | 反应时间(小时) | 收率(％) |
| 9 | 乙醇钠 | 乙醇 | 8 | 79.1 |
| 10 | 叔丁醇钠 | 叔丁醇 | 10 | 82.3 |
| 11 | 氢氧化钠 | 乙醇+水 | 16 | 56.2 |
| 12 | 氢氧化钠+过氧化氢 | 乙醇+水 | 16 | 65.4 |
Claims (16)
1.制备结构式(I)化合物的方法，其特征在于，包括由结构式(II)化合物生成结构式(III)化合物的环化反应，结构式(III)化合物的N-甲基化反应。结构式(I)
结构式(II)
结构式(III)
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，由结构式(II)化合物生成结构式(III)化合物的环化反应是在有碱存在的条件下进行的。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，由结构式(II)化合物生成结构式(III)化合物的环化反应是在同时有过氧化物存在的条件下进行的。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，由结构式(II)化合物生成结构式(III)化合物的环化反应是在50℃-170℃温度条件下进行的。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于，由结构式(II)化合物生成结构式(III)化合物的环化反应流程时间为2-72小时。
6.根据权利要求2的方法，其特征在于，所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于，由结构式(II)化合物生成结构式(III)化合物的环化反应所用溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二甲基甲酰胺、吡啶和水，以及它们的混合物。
8.根据权利要求1的方法，其特征在于，结构式(III)化合物的N-甲基化反应是在甲醛和甲酸同时存在的条件下进行的。
9.根据权利要求1的方法，其特征在于，结构式(III)化合物的N-甲基化反应是在碘甲烷存在的条件下进行的。
10.根据权利要求1的方法，其特征在于，结构式(III)化合物的N-甲基化反应是在硫酸二甲酯存在的条件下进行的。
11.根据权利要求9或10的方法，其特征在于，反应是在同时有碱存在的条件下进行的。
12.根据权利要求11的方法，其特征在于，所用的碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠。
13.根据权利要求8的方法，其特征在于，所用溶剂选自甲醇、乙醇、1，4-二氧六环。
14.根据权利要求9或10的方法，其特征在于，所用溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、三氯甲烷、二氯甲烷、1，4-二氧六环、四氢呋喃。
15.根据权利要求1的方法，其特征在于，结构式(III)化合物的N-甲基化反应是在0℃-120℃温度条件下进行的。
16.根据权利要求1的方法，其特征在于，结构式(III)化合物的N-甲基化反应流程时间为1-48小时。
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