CN1139590C - 制备西地那非的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备结构式(I)化合物，即西地那非(Sildenafil)的方法。它由结构式(II)化合物在特定碱存在的条件下经环化反应制得。本方法还包括结构式(II)化合物之前的中间体经过氯磺化反应，再与N-甲基哌嗪进行磺酰胺化反应制备的工艺。
Description
本发明涉及药用杂环类化合物的制备方法。具体来说，就是通过结构式(III)化合物生成结构式(II)化合物，再应用结构式(II)化合物在特定条件制备结构式(I)化合物的方法。
相关化合物的分子结构式为，
结构式(I)化合物的名称为，1-[4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯基磺酰基】-4-甲基哌嗪，或称西地那非(Sildenafil)。西地那非作为药用化合物见于中国专利“吡唑并嘧啶酮类抗心绞痛剂的制备方法”(专利号ZL 91104162.1)、中国专利申请“制备喜勃酮的方法”(专利公开号CN1168376A)，以及中国专利申请“制备西地那非的方法”(专利公开号CN 1246478A)。西地那非枸橼酸盐治疗男性勃起功能障碍具有良好的效果。
较之上述背景技术，本发明应用更容易采得、价格更廉的原料，应用与已知技术在实质上有所不同的工艺方法，制备西地那非。本发明制备西地那非的方法反应选择性好，收率很高，并且具有很好的实用性。
其最关键的工艺步骤有三：
(1)结构式(IV)化合物经过氯磺化反应，得反应产物结构式(III)化合物；
(2)结构式(III)化合物与N-甲基哌嗪磺酰胺化，得反应产物结构式(II)化合物；
(3)结构式(II)化合物在特定碱存在的条件下，经环化反应得到结构式(I)化合物，即西地那非。之后用通常的方法将西地那非与枸橼酸反应，生成西地那非的枸橼酸盐，即可临床药用。
上述三个步骤所用的反应物和反应条件为，
步骤(1)是在氯磺酸存在的条件下，结构式(IV)化合物发生氯磺化反应，生成结构式(III)化合物。氯磺化反应的温度控制在-5～30℃，经8～20小时完成。
步骤(2)结构式(III)化合物与N-甲基哌嗪发生酰胺化反应，控制温度0～50℃，经2～12小时完成，制得结构式(II)化合物。
步骤(3)环化反应所需特定碱选自碱金属、碱土金属与酚类、硫酚类、硫醇类形成的碱性化合物，例如ArONa(酚钠)、ArSNa(硫酚钠)、RSNa(硫醇钠)、ArOK(酚钾)、ArSK(硫酚钾)、RSK(硫醇钾)(分子式中，Ar为芳香族烃基，R为脂肪族烃基)等之一种或多种并用，其中碱的用量为1.0～10.0摩尔。
环化反应适用的溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇、2-丁酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二甲基甲酰胺、吡啶和水以及它们的混合物。
在环化反应后中和反应混合物。反应过程在50～170℃温度条件下进行2～72小时。
以上所述的氯磺化反应、N-甲基哌嗪酰胺化反应以及在碱存在条件下的环化反应的反应产物，可以应用常规技术进行分离、纯化。整套工艺流程表现出反应的选择性好，收率可达95％以上。
结构式(I)、(II)、(III)化合物通过元素分析、质谱分析确证其结构。结构式(III)化合物再通过1H核磁共振(NMR)进一步确证其结构。
元素分析中，C、H、N含量应用Foss CHN-O-Rapid元素分析仪测定；S含量测定依据中华人民共和国国标GB4497-84方法进行。
质谱用FTMS-2000质谱仪记录，m/z表示质荷比，M+表示分子离子峰，括号中的数字表示相对丰度(％)。
1H核磁共振(NMR)波谱用Bruker RM-500波谱仪记录，特征化学位移(d)为从三甲基硅烷向低场移动的百万分之一，并用常规缩写表示特征峰：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；h，六重峰；m，多重峰；br，宽峰。
如上所述制备结构式(I)化合物则由结构式(II)化合物在特定碱存在条件下环化而得，结构式(II)化合物则由结构式(III)化合物与N-甲基哌嗪发生磺酰胺化而来。而制备结构式(III)化合物所需的中间体前体物质一结构式(IV)化合物可以通过如下反应方案所述的路线制得。制备结构式(IV)化合物的反应路线
上图所表明的制备结构式(IV)化合物的反应路线，其工艺流程如下：
结构式(V)化合物名称为“3-丙基吡唑-5-甲酸乙酯”，可以按“Chem.Pharm.Bull.，32：1568，1984”所记载的方法制得。
结构式(V)化合物经甲基化得结构式(VI)化合物；
结构式(VI)化合物经水解得结构式(VII)化合物；
结构式(VII)化合物经硝基化得结构式(VIII)化合物；
结构式(VIII)化合物经酰胺化(I)得结构式(IX)化合物；
结构式(IX)化合物经还原得结构式(X)化合物；
结构式(X)化合物经再次酰胺化(II)制得结构式(IV)化合物。结构式(IV)化合物名称为，[4-(2-乙氧基苯基甲酰胺基)-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺]。
在这些反应中，本发明的工艺较之传统的工艺方法作了如下一些调整和改进。
1.在酰胺化(I)中增加了丙酮的使用，使得操作更方便，所得中间体品质更高，收率也有所提高。
2.在还原的环节上，摒弃氯化亚锡(SnCl2)还原法，而采用铝镍合金的催化加氢法。此法的好处在于减少了锡泥对环境的污染，操作起来更加方便。
3.在酰胺化(II)中不再使用特殊添加剂4-二甲氨基吡啶。
4.在从结构式(X)化合物制备结构式(IV)化合物的过程中，不再使用柱层析分离技术。
经过以上调整和改进使得整个工艺过程更加便于操作，总收率也有所提高。
以下通过实施例对本发明作进一步说明。
实施例1-7是关于结构式(II)化合物在特定碱存在下，生成结构式(I)化合物(即西地那非)的实例。实施例8是关于结构式(IV)化合物通过氯磺化反应生成结构式(III)化合物的实例。实施例9是关于结构式(III)化合物经过N-甲基哌嗪磺酰胺化生成结构式(II)化合物的实例。实施例10是关于制备结构式(IV)化合物的实例。
实施例1 制备结构式(I)化合物
在装有搅拌器、回流冷凝管、温度计的四口瓶中，加入结构式(II)化合物49.20g(0.1mol)，再加入已制备好的苯酚钠70g(0.6mol)，乙腈250ml搅拌。加热回流5-6小时。反应结束。蒸去乙腈，加水适量，再用CH2Cl2提取，合并CH2Cl2层，用5％氢氧化钠洗涤，蒸出CH2Cl2。烘干，得类白然因体45.3g，熔点：186-188℃收率95.5％。95％乙醇重结晶得41.5g，熔点188-190℃。
元素分析：实测值C，55.62％；H，6.31％；N，17.7％；S，6.71％
理论值：C，55.68％；H，6.37％；N，17.71％；S，6.76％
1HNMR谱：δ(CD3SOCD3)：0.96(3H.t)，1.30(3H，t)，1.77(2H，h)，2.68(2H.t)，2.83(4H，br，S)，2.92(4H，br，S)，4.18(3H，S)，4.29(2H，q)，7.31(1H，d)，7.80(2H，m)，12.16(1H，br，S)
质谱：m/z：474(M+，3.09)，404(38.44)，312(100.00)，99(89.3)
实施例2～7 制备结构式(I)化合物
使用与实施例1相似的方法，选用下表所列条件来制备结构式(I)化合物。
| 实施例 | 碱 | 溶剂 | 反应条件 | 反应时间(小时) | 收率(％) |
| 2 | 苯酚钠 | 1，4-二氧六环 | 回流 | 6 | 83.2 |
| 3 | 苯酚钠 | 乙醇 | 回流 | 6 | 96.1 |
| 4 | 苯酚钠 | 乙腈 | 回流 | 8 | 90.6 |
| 5 | 甲硫酚钠 | 四氢呋喃 | 回流 | 12 | 72.1 |
| 6 | 丁硫醇钠 | 乙腈 | 回流 | 8 | 65.3 |
| 7 | 丁硫醇钠 | 2-丁酮 | 回流 | 8 | 68.7 |
实施例8 制备结构式(III)化合物
在装有搅拌器、干燥管，温度计的四口烧瓶中，加入氯磺酸120ml搅拌，控温在5℃以下，分批加入结构式(IV)化合物33g(0.1mol)，加完后，搅拌控温5℃左右，共反应12小时。反应结束后，将反应物倒入冰块中，搅拌，然后用CH2Cl2500ml撮，CH2Cl2层用无水硫酸钠干燥，最后蒸出CH2Cl2，烘干。得结构式(III)化合物4.08g，熔点160℃-162℃，收率95.2％。
元素分析：实测值C，47.72％；H，4.89％；N，13.15％；S，7.56％
理论值：C，47.61％；H，4.94％；N，13.07％；S，7.48％
质谱：m/z：428.9(M+，4.01)，358.9(35.32)，330.0(100.00)，166(25.41)
实施例9 制备结构式(II)化合物
在装有搅拌器、干燥管、温度计的四口烧瓶中加入结构式(III)化合物40.8g，无水乙醇300ml，搅拌。然后分批加入N-甲基哌嗪24g，室温下搅拌6小时，反应结束后，过滤，水洗，烘干得44.8g，收率95.6％，熔点206℃-208℃。95％乙醇重结晶后得41.2％，熔点208℃-210℃。
元素分析：实测值C，53.72％；H，6.52％；N，17.13％；S，6.47％
理论值：C，53.65％；H，6.55％；N，17.06％；S，6.51％
质谱：m/z：492(M+，3.86)，422(30.52)，329(80.41)，99(100.00)
实施例10 制备结构式(IV)化合物
制备结构式(IV)化合物按以下步骤进行：
1、制备结构式(VI)化合物——1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸乙酯
在装有回流冷凝管的圆底烧瓶内，加入结构式(V)化合物——3-丙基吡唑-5-甲酸乙酯31.9g(0.18mol)(按Chem.Pharm.Bull.，32：1568，1984的方法制得)和硫酸二甲酯22.1g(0.18mol)，控制温度于90℃，反应2.5小时，冷却至室温，加入二氯甲烷50ml，得浅棕色液体29.1g，收率82.4％。
2.制备结构式(VII)化合物——1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸
在装有搅拌器、回流冷凝管三口瓶内，加入结构式(VI)化合物——1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸乙酯19.6g(0.1mol)，6mol.L-1氢氧化钠50ml，加热回流3小时，冰水浴冷却后，用预冷过的6mol.L-1盐酸调pH到2，过滤后得到白色固体14.3g，熔点150～154℃，收率85.2％。
3.制备结构式(VIII)化合物——1-甲基-4-硝基-3-丙基吡唑-5-甲酸
在装有搅拌器、回流冷凝管三口瓶内，加入发烟硫酸18ml，发烟硝酸15ml，再分批加入结构式(VII)化合物——1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸16.8g(0.1mol)，保持温度低于60℃。加完后，60℃加热过夜，冷却后，倒在冰上，过滤后得到白色固体19.4g，熔点124～127℃，收率91.2％。
4.制备结构式(IX)化合物——1-甲基-4-硝基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺
在装有搅拌器，回流冷凝管的三口烧瓶内，加结构式(VIII)化合物——1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸21.3g(0.1mol)，二氯亚砜50ml，加热回流3小时，冷却后，减压蒸去剩余的二氯亚砜，冷却，加入50ml丙酮，然后将丙酮溶解物小心地倒入冰50g和浓氨水50ml的混合物中，过滤后得到淡黄色固体17.8g，熔点141～143℃，收率84.1％。
5.制备结构式(X)化合物——4-氨基-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺
在1立升的高压釜中加入结构式(IX)化合物——1-甲基-4-硝基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺21.3g(0.1mol)、铝镍合金20g、95％乙醇300ml，加氢赶氧后加热至70℃，慢慢通入氢气，待内压达50kg/cm2时继续通氢，而后降至常压过滤，溶液转至500ml三口瓶中，蒸出乙醇，得灰色固体，经重结晶后得白色晶体14.9g，熔点98～101℃，收率81.9％。
6.制备结构式(IV)化合物——4-(2-乙氧基苯基甲酰氨基)-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺
在装有搅拌器、回流冷凝管和滴液漏斗的三口瓶内，加入结构式(X)化合物——4-氨基-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸胺18.2g(0.1mol)、三乙胺20g(0.2mol)、二氯甲烷300ml，冰盐浴冷却到0℃以下，搅拌，滴加2-乙基苯基甲酰氯36.1g(0.2mol)和二氯甲烷300ml的混合物。加毕，室温下搅拌2小时，加入甲醇15ml，用2mol.L-1盐酸200ml洗涤，分出有机层，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，固体用少量乙酸乙酯-己烷(1∶2)洗涤，得白色固体31.2g，即为结构式(IV)化合物，熔点153～155℃，收率94.6％。
Claims (6)
1.制备结构式(I)化合物的方法，其特征在于，包括
结构式(II)化合物经过环化反应生成结构式(I)化合物，所述环化反应是在碱金属与酚类、硫酚类、硫醇类所形成的碱金属盐存在的条件下进行的，所述碱金属盐为酚钠、硫酚钠、硫醇钠、酚钾、硫酚钾、硫醇钾之一种或多种并用；
结构式(IV)化合物经过氯磺化反应制备结构式(III)化合物；
结构式(III)化合物与N-甲基哌嗪进行磺酰胺化反应制备结构式(II)化合物。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，由结构式(II)化合物生成结构式(I)化合物的环化反应是在50~170℃温度条件下进行的。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，由结构式(II)化合物生成结构式(I)化合物的环化反应流程时间为2～72小时。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，由结构式(II)化合物生成结构式(I)化合物的环化反应所用溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇、2-丁酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二甲基甲酰胺、吡啶和水以及它们的混合物。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于，结构式(IV)化合物在氯磺酸存在的条件下，进行氯磺化反应制备结构式(III)化合物，其反应温度在-5～30℃，反应时间为8～20小时。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于，结构式(III)化合物与N-甲基哌嗪进行磺酰胺化反应，制备结构式(II)化合物，其反应温度为0～50℃，反应时间为2～12小时。
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