CN1422265A - 苯并稠合杂环的生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的苯并稠合杂环的生产方法，其中X、R1、R2、R3、R4、R5和n具有权利要求1中所述的含义，该方法通过下列步骤来进行：在有氢受体存在的情况下使通式(II)的四氢苯并增环化杂环与催化量的贵金属催化剂反应，在通式(II)中，X、R1、R2、R3、R4、R5、n和Ac具有权利要求1中所述的含义；且随后通过添加胺使酰化的氨基脱酰化。

Description

苯并稠合杂环的生产方法
本发明涉及通式(I)的苯并稠合杂环的制备方法：
Figure A0180788100061
其中：
X是S、O或NH；
R1是CN、NO2、Ac、COAr、COOAr、COOH、COOA或CONR4R5；
R2和R3彼此独立为H、A、NO2、CN、OH、OA或Ac；
R4和R5彼此独立为H、A、Ar或Ac；或
R4和R5共同为-(CH2)-(CH2)n-(CH2)-；
A是带有1-6个C原子的烷基；
Ac是带有1-6个C原子的酰基；
Ar是未被取代的苯基或被A、NO2、CN、OH或OA取代的苯基；且
n是2、3或4；
该方法通过下列步骤来进行：
在有氢受体存在的情况下使通式(II)的四氢苯并稠合杂环与催化量的贵金属催化剂反应且然后通过添加胺使酰化的氨基脱酰化；
Figure A0180788100062
其中：
X是S、O或NH；
R1是CN、NO2、Ac、COAr、COOAr、COOH、COOA或CONR4R5；
R2和R3彼此独立为H、A、NO2、CN、OH、OA或Ac；
R4和R5彼此独立为H、A、Ar或Ac；或
R4和R5共同为-(CH2)-(CH2)n-(CH2)-；
A是带有1-6个C原子的烷基；
Ac是带有1-6个C原子的酰基；
Ar是未被取代的苯基或被A、NO2、CN、OH或OA取代的苯基；且
n是2、3或4。
通式I的苯并稠合杂环是在工业化有机合成、例如在生产精细化学品、染料和植物保护剂的制备中的重要中间体。它们也是在生产药物中的重要中间体。X是S的通式I的苯并稠合杂环在生产PDE-V抑制剂中是特别重要的，它们是从WO 99/55708和WO 00/78767得知的。特别地，2-氨基苯并[b]-噻吩-3-甲酸乙酯是合成从WO99/55708得知的4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸或从WO 00/78767得知的4-[4-(3-氯-4-羟基苄氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸的中间体。
按照传统的合成方法，通过在高温下与元素硫反应而使四氢苯并稠合化合物芳构化(文献：Gewald等Chem.Ber.1968，101，1993)。该方法的缺点在于因高反应温度而导致高能量成本、释放出有害气味的硫化氢以及因元素硫仅溶于极易燃的CS2而在纯化过程中产生的问题。
来自本领域中的一个特定实例是按照G.Hallas等的《染料与色素》(Dyes Pigm.)1997，35，219-237中所述使化合物2-乙酰基氨基-3-甲氧基-羰基-4，5-四亚甲基噻吩与2个当量的硫和邻苯二甲酸二甲酯在200-220℃的温度下反应。分离2-乙酰基氨基-3-甲氧基-羰基苯并[b]噻吩且然后在第二步中通过与氢氧化钾水溶液反应而在乙醇中脱乙酰化。
另一种已知用于使四氢苯并稠合化合物芳构化的可能性是使之与等摩尔量的氢化催化剂反应。一个特定的实例描述在Eiden等的《药物结构》(Arch.Pharm.)1984，317，675-680中，即在作为溶剂的氯仿中用大约等摩尔量的钯/碳(10％Pd/C)使2-乙酰基氨基四氢苯并噻吩-3-甲酸甲酯脱氢。
由于生态保护的原因，所以与元素硫的反应在工业化规模上难以实施。
在第二种变化形式中，所用的氢化催化剂的量因经济原因而应保持尽可能少。此外，在脱氢过程中形成的苯并稠合杂环通常仅微溶于所用溶剂且在非均匀反应混合物冷却时沉淀出来。这使得更难以分离贵金属且从贵金属催化剂中提取所述产物所需的溶剂量相当大。
本发明的目的由此是开发一种具有优于本领域中已知方法的通式I的苯并稠合杂环的制备方法。
令人意外地发现可以在有氢受体存在的情况下用催化量的氢化催化剂使通式II的四氢苯并稠合化合物芳构化。通过添加胺使所述杂环2位上的氨基即刻脱酰化这一过程提供了作为易溶产物的通式I的苯并稠合化合物，从而能够通过简单过滤而分离出贵金属催化剂。本发明的方法是单罐法，即芳构化和脱酰化连续发生而不需分离中间体，在这种情况中，所述的中间体是带有其酰化氨基的苯并稠合杂环。
例如A或Ar这样出现几次的所有基团的含义彼此独立。
基团A是烷基且带有1-6个、优选1、2、3或4个且特别优选1或2个C原子。烷基由此尤其是：例如甲基，也可以是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基；或也可以是戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基或3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基或4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基或3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基或1，1，2-三甲基丙基或1，2，2-三甲基丙基。A特别优选甲基或乙基。
Ac是酰基且优选带有1-6个C原子。Ac例如是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基或己酰基或也可以是三氟乙酰基。Ac特别优选乙酰基。
Ar是未被取代的苯基或被A、NO2、CN、OH或OA取代的苯基。
Ar由此优选苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基或对甲基苯基、邻乙基苯基、间乙基苯基或对乙基苯基、邻丙基苯基、间丙基苯基或对丙基苯基、邻异丙基苯基、间异丙基苯基或对异丙基苯基、邻叔丁基苯基、间叔丁基苯基或对叔丁基苯基、邻羟基苯基、间羟基苯基或对羟基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基基苯基或对甲氧基苯基、邻乙氧基苯基、间乙氧基苯基或对乙氧基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基或对硝基苯基或邻氰基苯基、间氰基苯基或对氰基苯基。Ar特别优选未被取代的苯基。
COAr是芳酰基，Ar如上述定义。COAr特别优选苯甲酰基。
COOAr是芳氧基羰基，Ar如上述定义。
COOAr特别优选苯氧基羰基。
X是S、O或NH；特别优选S。
R1是CN、NO2、Ac、COAr、COOAr、COOH、COOA或CONR4R5；A、Ac和Ar如上述定义且R4和R5如下定义。R1特别优选CN或COOA且特别优选COOA。
R2和R3彼此独立为H、A、NO2、CN、OH、OA或Ac，A和Ac如上述定义。R2和R3特别优选H。
R4和R5彼此独立为H、A、Ar或Ac，A、Ar和Ac如上述定义。R4和R5特别优选H。
R4和R5还共同为-(CH2)-(CH2)n-(CH2)-，就n而言可能是2、3或4。R4和R5共同特别优选-(CH2)-(CH2)2-(CH2)-或-(CH2)-(CH2)X-(CH2)-且极为特别优选-(CH2)-(CH2)3-(CH2)-。
所用的氢化催化剂(或相同含义是金属催化剂)可以是适当支持的贵金属，诸如钯、铂或铑，合适的支持物是碳、活性炭、氧化铝、碳酸钡、硫酸钡碳酸钙或碳酸锶。贵金属在贵金属催化剂中的比例为1-20％、优选5-10％且％特别优选5％。
可以将钯/活性炭、钯/碳、钯/氧化铝、钯/碳酸钡、钯/硫酸钡、钯/碳酸钙或钯/碳酸锶、铂/活性炭、铂/碳或铂/氧化铝或铑/碳或铑/氧化铝特别用于本发明的方法。特别优选使用钯/活性炭(5％Pd)。
另一种可能性是使用可以通过还原剂在原位还原并在原位产生细粒钯(O)类的贵金属盐。合适的贵金属盐的实例是乙酸钯、溴化钯或氯化钯且合适的还原剂的实例是氢、肼、硼氢化钠或甲酸盐。
本发明进一步涉及权利要求1或2的通式I的苯并稠合杂环的制备方法，其特征在于使用贵金属催化剂，它选自包括下列物质在内的组：钯/活性炭、钯/碳、钯/氧化铝、钯/碳酸钡、钯/硫酸钡、钯/碳酸钙或钯/碳酸锶；铂/活性炭、铂/碳或铂/氧化铝和铑/碳或铑/氧化铝。
诸如本领域技术人员所公知的低廉的有机氢受体特别适合于本发明的方法，低廉有机氢受体的实例有苯乙烯、α-甲基苯乙烯、茋、二苯乙炔类(tolans)、肉桂酸酯类或环己烯。特别优选使用α-甲基苯乙烯。适合于本发明方法的其它氢受体是氧或氧/气体混合物，被称为氮气的气体或诸如氦、氖、氩或氙这样的惰性气体。氧/气体混合物中氧的比例为1-99％、优选10-50％且特别优选15-25％。特别优选氧/气体混合物是空气。
有机氢受体可以在芳构化过程中进行聚合反应。可以通过在该反应过程中依次(半连续)或连续添加少量氢受体还原形成的这些副产物、即聚合物。
本发明进一步涉及权利要求1-3中一项或多项的通式I的苯并稠合杂环的制备方法，其特征在于使用氢受体，它选自包括下列物质在内的组：苯乙烯；α-甲基苯乙烯；茋；二苯乙炔类；肉桂酸酯类，例如肉桂酸甲酯或肉桂酸乙酯；环己烯；氧和氧/气体混合物。
脱氢和此后使用催化量的氢化催化剂进行的芳构化应有利地在惰性气体环境中进行以便避免爆炸，这就是为什么使用选自包括苯乙烯、α-甲基苯乙烯、茋、二苯乙炔类、肉桂酸酯类和环己烯在内的组的有机氢受体的原因。
为了使通式II化合物和芳构化后苯并稠合中间体的酰化氨基脱酰化，向反应混合物中添加在50-200℃、优选50-150℃下沸腾的伯胺或仲胺。特别优选使用吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉或二辛基胺且特别优选使用吡咯烷。
本发明涉及如上所述的方法，其特征在于选择在50-200℃下沸腾的伯胺或仲胺用于脱酰化。
芳构化和脱酰化优选在惰性高沸点溶剂中进行，优选的惰性高沸点溶剂有苯、甲苯、二甲苯、_、二苯醚或环丁砜。优选将二甲苯作为异构混合物使用。异构体邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯也是合适的。特别优选使用二甲苯。
本发明涉及上述方法，其特征在于该反应在惰性高沸点溶剂中进行。
脱氢和脱酰化优选在50℃-250℃的温度下进行，脱氢的温度范围优选100℃-250℃且特别优选140℃-200℃；而脱酰化的温度范围优选50-200℃且特别优选80℃-150℃。
本发明涉及上述方法，其特征在于该反应在50-200℃的温度下进行。
在本发明包括脱酰化步骤在内的方法中，通式I苯并稠合杂环的产率一般在65％-80％。
如上所述的本发明方法特别适合于制备2-氨基苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯或2-氨基苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯。根据本发明，该方法通过在有氢受体存在的情况下使2-乙酰基氨基四氢苯并噻吩-3-甲酸甲酯或2-乙酰基氨基四氢苯并噻吩-3-甲酸乙酯与催化量的贵金属催化剂反应且然后通过添加胺使乙酰化氨基脱酰化来进行。
本发明进一步涉及由如上所述方法制备的2-氨基苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯或2-氨基苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯作为合成从WO 99/55708中得知的4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸的中间体的用途。以2-氨基苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯作为原料合成4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸中的其它中间体是4-(4-羟基苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸甲酯、4-(4-氯苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸甲酯和4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸甲酯。
已知来自WO99/55708中用于制备4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸的方法包括下列步骤：
步骤a)首先用4-氰基-环己烷甲酸甲酯使2-氨基四氢苯并噻吩-3-甲酸甲酯环化；
步骤b)用硫使形成的中间体中的四氢苯并噻吩单位脱氢而得到化合物4-(4-羟基苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸甲酯；
步骤c)通过与氯化剂、优选POCl3使羟基氯化；
步骤d)使来自步骤c)的化合物4-(4-氯苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸甲酯与3-氯-4-甲氧基-苄胺反应而得到酯4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸甲酯；
步骤e)使来自步骤d)的酯皂化；和
步骤f)使所述游离酸转化成药理上可接受的盐。
然而，由于生态学原因，所以与元素硫的反应在工业化规模上难以实施。
本发明由此涉及4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸或药物上可接受的盐之一的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
步骤a)在有氢受体存在的情况下，按照权利要求1-7中一项或多项的方法使2-乙酰基氨基四氢苯并噻吩-3-羧酸烷基酯与催化量的贵金属催化剂反应且然后通过添加胺使乙酰化氨基脱酰化而得到化合物2-氨基苯并[b]噻吩-3-羧酸烷基酯；
步骤b)通过与4-氰基环己烷甲酸烷基酯反应而使2-氨基苯并[b]噻吩-3-甲酸烷基酯环化；
步骤c)用氯化剂使来自步骤b)的4-(4-羟基苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸烷基酯的羟基氯化；
步骤d)使来自步骤c)的化合物4-(4-氯苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸烷基酯与3-氯-4-甲氧基苄胺反应而得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸烷基酯；
步骤e)使来自步骤d)的酯皂化；和
步骤f)使所述的游离酸转化成药理上可接受的盐。
烷基酯例如是甲酯、乙酯、丙酯或丁酯。优选将2-乙酰基氨基四氢苯并噻吩-3-甲酸甲酯或2-乙酰基氨基四氢苯并噻吩-3-甲酸乙酯用作2-乙酰基氨基四氢苯并噻吩甲酸烷基酯且随后的全部中间体均基于该酯单位。优选将反式-4-氰基环己烷甲酸甲酯用作4-氰基环己烷甲酸烷基酯且随后全部的中间体均基于该酯单位。
在本发明制备4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸中，环化b)的反应条件从《欧洲药物化学杂志》(Eur.J.Med.Chem.)1988，23，453中得知。
合适的氯化剂的实例是POCl3、SOCl2或氰尿酰氯。用POCl3或SOCl2的氯化反应在本领域技术人员所公知的反应条件下进行。该反应优选在例如甲苯、二氯甲烷或二甲基甲酰胺这样的惰性溶剂中进行。
本发明方法步骤d)和e)中用于制备如上所述的4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸的4-(4-氯苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸甲酯和步骤f)中的反应可从WO99/55708中第11-12页上的实施例1和第14页上的实施例2得知。
本发明进一步涉及由如上所述方法制备的2-氨基苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯或2-氨基苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯作为合成从WO 00/78767中得知的4-[4-(3-氯-4-羟基苄氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸的中间体的用途。以2-氨基苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯作为原料合成4-[4-(3-氯-4-羟基苄氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸的其它中间体是4-(4-羟基苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸甲酯、4-(4-氯苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸甲酯以及4-[4-(3-氯-4-羟基苄氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸甲酯。
在从WO 00/78767得知的用于制备4-[4-(3-氯-4-羟基苄氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸方法中，使4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸甲酯与3-氯-4-羟基苄胺反应，其中也如WO 99/55708中所述通过用3-氰基-环己烷甲酸甲酯使2-氨基-5，6，7，8-四氢苯并噻吩-3-羧酸甲酯环化、用硫脱氢且随后用磷酰氯/二甲胺氯化来制备4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸甲酯。
然而，由于生态学原因，所以与元素硫的反应在工业化规模上难以实施。
本发明由此涉及4-[4-(3-氯-4-羟基苄氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸或药物上可接受的盐之一的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
步骤a)在有氢受体存在的情况下，按照权利要求1-7中一项或多项的方法使2-乙酰基氨基四氢苯并噻吩-3-甲酸烷基酯与催化量的贵金属催化剂反应且然后通过添加胺使乙酰化氨基脱酰化而得到2-氨基苯并[b]噻吩-3-甲酸烷基酯；
步骤b)通过与4-氰基环己烷甲酸烷基酯反应而使2-氨基苯并[b]噻吩-3-甲酸烷基酯环化；
步骤c)用氯化剂使来自步骤b)的4-(4-羟基苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸烷基酯的羟基氯化；
步骤d)使来自步骤c)的化合物4-(4-氯苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸烷基酯与3-氯-4-羟基苄胺反应而得到酯4-[4-(3-氯-4-羟基苄氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸烷基酯；
步骤e)使来自步骤d)的酯皂化；和
步骤f)使所述的游离酸转化成药理上可接受的盐。
术语烷基酯的定义和如上所述用于4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸环化和氯化的反应条件也适用于化合物4-[4-(3-氯-4-羟基苄氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸。步骤d)-f)的反应条件可从WO 99/55708的实施例1和2且从WO 00/78767的实施例1和7中得知。
在下列实施例和上述解释中，温度以℃计。在所述的实施例中，“常规操作”具有下列含义：如果必要则添加水；如果必要则将pH调节至2-10，这取决于终产物的构成；用乙酸乙酯或二氯甲烷进行提取且分离出有机相、用硫酸钠干燥、蒸发并通过硅胶层析和/或通过结晶纯化。实施例1：
将22.9g的钯/活性炭(5％Pd/C)(Degussa-Hüls；E 101 Rw 5％，53.9％含湿量)溶于260ml二甲苯，所得到的混悬液在水分离器中回流至不再分离出水为止。在室温下向该反应混合物中加入49.7g的N-乙酰基噻吩腈(N-acetyl thiophenenitrile)溶于210ml二甲苯所得到的溶液，并将该反应混合物加热至143℃。2小时后添加48g的α-甲基苯乙烯并在96小时后再加入25g的α-甲基苯乙烯。在127小时的反应时间后通过添加47g的吡咯烷启动脱酰化反应，将温度保持在137℃下。在48小时的反应时间后，热滤该混合物并用100ml乙酸乙酯和200ml的10％HCl溶液冲洗残余物。用蒸馏水将有机相洗涤至洗涤物的pH为4。蒸馏出有机溶剂而得到产率为81％的2-氨基苯并[b]噻吩-3-腈。实施例2：
将2g的钯催化剂(5％Pd/C，约50％含湿量；Degussa-H üls；E 101RW 5％)加入到10g的2-乙酰基氨基四氢苯并噻吩甲酸乙酯溶于80ml_所得到的溶液中并将该混合物在氮气环境中加热至170℃。在30分钟内计量加入2g的肉桂酸乙酯并持续搅拌21小时。然后使温度降至100℃并加入10ml吡咯烷。在氮气环境中将该反应混合物搅拌25小时。接着过滤出催化剂并用60g的乙醇冲洗。将溶液合并并蒸馏出溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯并用1N HCl洗涤2次并用水洗涤1次。在蒸馏溶剂且随后从2-丙醇中结晶后，获得产率为64％的2-氨基苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯。实施例3：
将14.4g的氢化催化剂(Degussa-Hüls；E 101 R/W 5％)加入到36g的2-乙酰基氨基四氢苯并噻吩-3-甲酸乙酯溶于250ml二甲苯(异构混合物)所得到的溶液中并将该混合物加热至139℃-141℃的恒温下。在5小时的期限内计量加入47g的α-甲基苯乙烯。然后将该混合物再回流36小时。将该体系冷却至102℃、加入32g的吡咯烷并使该混合物回到回流点(127℃)；在该温度下将该体系搅拌20小时。在冷却至20℃后，过滤出Pd/碳、将滤液浓缩至得到残余物并将残余物溶于75ml乙酸乙酯并用12ml的10％盐酸洗涤3次。将有机相用5ml水洗涤2次且然后浓缩至得到残余物。使其从50ml异丙醇中重结晶而得到21g淡黄色结晶形式的2-氨基苯并噻吩-3-甲酸乙酯(产率为70.5％)。
其它合成步骤可从《欧洲药物化学杂志》(Eur.J.Med.Chem.)1988，23，453和WO 99/55708中第11-12页上的实施例1和第14页上的实施例2中得知。

Claims (11)

1.通式(I)的苯并稠合杂环的制备方法：
其中：
X是S、O或NH；
R1是CN、NO2、Ac、COAr、COOAr、COOH、COOA或CONR4R5；
R2和R3彼此独立为H、A、NO2、CN、OH、OA或Ac；
R4和R5彼此独立为H、A、Ar或Ac；或
R4和R5共同为-(CH2)-(CH2)n-(CH2)-；
A是带有1-6个C原子的烷基；
Ac是带有1-6个C原子的酰基；
Ar是未被取代的苯基或被A、NO2、CN、OH或OA取代的苯基；且
n是2、3或4；
该方法通过下列步骤来进行：
在有氢受体存在的情况下使通式(II)的四氢苯并稠合杂环与催化量的贵金属催化剂反应且然后通过添加胺使酰化的氨基脱酰化；
Figure A0180788100022
其中：
X是S、O或NH；
R1是CN、NO2、Ac、COAr、COOAr、COOH、COOA或CONR4R5；
R2和R3彼此独立为H、A、NO2、CN、OH、OA或Ac；
R4和R5彼此独立为H、A、Ar或Ac；或
R4和R5共同为-(CH2)-(CH2)n-(CH2)-；
A是带有1-6个C原子的烷基；
Ac是带有1-6个C原子的酰基；
Ar是未被取代的苯基或被A、NO2、CN、OH或OA取代的苯基；且
n是2、3或4。
2.权利要求1的方法，用于制备2-氨基苯并[b]-噻吩-3-甲酸甲酯或2-氨基苯并[b]-噻吩-3-甲酸乙酯。
3.权利要求1或2的方法，其特征在于使用选自下列物质组成的组的贵金属催化剂：钯/活性炭、钯/碳、钯/氧化铝、钯/碳酸钡、钯/硫酸钡、钯/碳酸钙或钯/碳酸锶；铂/活性炭、铂/碳或铂/氧化铝；和铑/碳或铑/氧化铝。
4.权利要求1-3中一项或多项的方法，其特征在于使用氢受体，它选自包括苯乙烯、α-甲基苯乙烯、茋、二苯乙炔类、肉桂酸酯类、环己烯、氧和氧/气体混合物在内的组。
5.权利要求1-4中一项或多项的方法，其特征在于为进行脱酰化而选择在50-200℃下沸腾的伯胺或仲胺。
6.权利要求1-5中一项或多项的方法，其特征在于该反应在50-200℃的温度下进行。
7.权利要求1-6中一项或多项的方法，其特征在于该反应在高沸点溶剂中进行。
8.2-氨基苯并[b]-噻吩-3-甲酸甲酯或2-氨基苯并[b]-噻吩-3-甲酸乙酯作为在合成4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸中的中间体的用途。
9.4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸或其药物上可接受的盐之一的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
步骤a)在有氢受体存在的情况下，按照权利要求1-7中一项或多项的方法使2-乙酰基氨基四氢苯并噻吩-3-甲酸烷基酯与催化量的贵金属催化剂反应且然后通过添加胺使乙酰化氨基脱酰化而得到化合物2-氨基苯并[b]噻吩-3-甲酸烷基酯；
步骤b)通过与4-氰基环己烷甲酸烷基酯反应而使2-氨基苯并[b]噻吩-3-甲酸烷基酯环化；
步骤c)用氯化剂使来自步骤b)的化合物4-(4-羟基苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸烷基酯的羟基氯化；
步骤d)使来自步骤c)的化合物4-(4-氯苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸烷基酯与3-氯-4-甲氧基苄胺反应而得到酯4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸烷基酯；
步骤e)使来自步骤d)的酯皂化；和
步骤f)使所述的游离酸转化成药理上可接受的盐。
10.2-氨基苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯或2-氨基苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯作为合成4-[4-(3-氯-4-羟基苄氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸的中间体的用途。
11.4-[4-(3-氯-4-羟基苄氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸或药物上可接受的盐之一的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
步骤a)在有氢受体存在的情况下，按照权利要求1-7中一项或多项的方法使2-乙酰基氨基四氢苯并噻吩-3-甲酸烷基酯与催化量的贵金属催化剂反应且然后通过添加胺使乙酰化氨基脱酰化而得到2-氨基苯并[b]噻吩-3-甲酸烷基酯；
步骤b)通过与4-氰基环己烷甲酸烷基酯反应而使2-氨基苯并[b]噻吩-3-甲酸烷基酯环化；
步骤c)用氯化剂使来自步骤b)的化合物4-(4-羟基苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸烷基酯的羟基氯化；
步骤d)使来自步骤c)的化合物4-(4-氯苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸烷基酯与3-氯-4-羟基苄胺反应而得到酯4-[4-(3-氯-4-羟基苄氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸烷基酯；
步骤e)使来自步骤d)的酯皂化；和
步骤f)使所述的游离酸转化成药理上可接受的盐。
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