MXPA02009968A

MXPA02009968A - Proceso para la preparacion de heterociclos benzo-fusionados.

Info

Publication number: MXPA02009968A
Application number: MXPA02009968A
Authority: MX
Inventors: Frank-Hardi Wartenberg
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2000-04-11
Filing date: 2001-03-09
Publication date: 2003-03-10
Also published as: NO20024887D0; US6723848B2; ATE271046T1; AU4834001A; EP1280792A1; ES2225513T3; JP2003530392A; CN1636998A; BR0109937A; AU2001248340B2; US20030078422A1; RU2260004C2; PT1280792E; SK13452002A3; ZA200209067B; DE10017947A1; DE50102855D1; WO2001077099A1; CA2405720A1; CN1214023C

Abstract

El proceso para la preparacion de heterociclos benzo- onados de formula general I: (ver formula). En donde X, R1, R2, R3, R4, R5, y n son como se ha definido anteriormente en la reivindicacion 1, al hacer reaccionar heterociclos tetrahidrobenzo-fusionados de formula II: (ver formula) en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, n y Ac son como se ha definido anteriormente en la reivindicacion 1, con una cantidad catalitica de un catalizador de metal noble en presencia de un receptor de hidrogeno y despues desacilar el grupo amino acilado por medio de la adicion de una amina.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE HETEROCICLOS BENZO-FUSIONADOS Descripción de la Invención La invención se relaciona con un proceso para la preparación de heterociclos benzo-fusionados de fórmula general I : en donde X es S, O ó NH, R1 es CN, N02, Ac, COAr, COOAr, COOH, COOA, o CONR4R~ R2 y R3 independientemente uno de otro, cada uno es H, A, N02, CN, OH, OA o Ac, R4 y R5 independientemente uno de otro, cada uno es, H, A, Ar o Ac, o R4 y R5 juntos son - (CH2) - (CH2) n- (CH2) -, A es alquilo que tiene 1-6 átomos de C, Ac es acilo que tiene 1-6 átomos de C, Ar, es fenilo no substituido o fenilo substituido por A, N02, CN, OH, u OA, y n es 2, 3 ó 4, Ref: 141515 al hacer reaccionar los heterociclos tetrahidrobenzo-fusionados de fórmula II: en donde X es S, O ó NH R1 es CN, N02/ Ac, COAr, COOAr, COOH, COOA o CONR4R5, R2 y R3 independientemente uno de otro, cada uno es H, A, N02, CN, OH, OA o Ac, R4 y R5 independientemente uno de otro, cada uno es H, A, Ar, o Ac, o R4 y R5 juntos son - (CH2) - (CH2) n- (CH2) -, A es alquilo que tiene 1-6 átomos de C, Ac es acilo que tiene 1-6 átomos de C, Ar, es fenilo no substituido o fenilo substituido por A, N02, CN, OH, u OA, y n es 2, 3 ó 4, con una cantidad catalítica de un catalizador de metal noble en presencia de un receptor de hidrógeno y después desacilar el grupo amino acilado con la adición de una amina.

Los heterociclos benzo-fusionados de fórmula I son intermediarios importantes en la síntesis orgánica industrial, p.ej., en la elaboración de productos químicos finos, materiales colorantes y agentes protectores de las plantas. También son importantes intermediarios en la elaboración de fármacos. Los heterociclos benzo-fusionados de fórmula I en donde X es S, son particularmente importantes en la elaboración de inhibidores PDE-V, los cuales se conocen de las patentes WO 99/55708 y WO 00/78767. En particular, el 2-aminobenzo [b] -tiofen-3-carboxilato de etilo es un intermediario en la síntesis del ácido 4- [4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) benzo [4,5] tieno [2, 3-d]pirimidin-2-il] -ciclohexanocarboxílico, que se conocen de la patente WO 99/55708, o el ácido 4- [4- (3-cloro-4-hidroxibencilamino) benzo [4,5] -tieno [2, 3-d]pirimidin-2-il] -ciclohexanocarboxílico, que se conoce de la patente WO 00/78767. De acuerdo con la síntesis clásica, los compuestos tetrahidrobenzo-fusíonados se aromatizan por medio de la reacción con azufre elemental a altas temperaturas (literatura: Gewald et al., Chem. Ber. 1968, 101, 1933) . Las desventajas de este proceso son los altos costos de energía debido a las altas temperaturas de reacción, la liberación sulfuro de hidrógeno, lo cual es un olor molesto, y los problemas aumentan en la purificación, porque el azufre elemental se disuelve solo con CS2, el cual es altamente inflamable. Un ejemplo particular del estado del arte es la reacción del compuesto 2-acetilamino-3-metoxicarbonil-4, 5-tetrametilentiofeno con 2 equivalentes de azufre y ftalato de dimetilo con temperaturas entre 200 y 220 °C de conformidad con G. Hallas et al., Dyes Pigm. 1997, 35, 219-237. El 2-acetilamino-3-metoxi-carbonilbenzo [b] tiofeno se aisla y después, en un segundo paso, se desacetila en etanol por medio de la reacción con solución acuosa de hidróxido de potasio. Otra posibilidad conocida para aromatizar un compuesto tetrahidrobenzo-fusionado es hacerlo reaccionar con una cantidad equimolar de un catalizador de hidrogenación. Un ejemplo, particular, es decir la deshidrogenación de 2-acetilaminotetrahidrobenzotiofen-3-carboxilato de metilo con una cantidad aproximadamente equimolar de paladio sobre carbono (10% Pd/C) en cloroformo como solvente, se describe en Eiden et al., Arch. Pharm. 1984, 317, 675-680. Por razones ecológicas, las reacciones con azufre elemental son impracticable a escala industrial. En una segunda variante, la cantidad de catalizador de hidrogenación usado debe mantenerse tan baja como sea posible por razones económicas. También, los heterociclos benzo-fusionados formados en la deshidrogenación frecuentemente son poco solubles en los solventes usados y precipitan cuando se enfría la mezcla de reacción heterogénea. Esto hace más difícil la separación del catalizador de metal noble y se requieren cantidades considerables de solvente para extraer el producto del catalizador de metal noble. El objetivo de la invención fue por lo tanto el desarrollo de un proceso para la preparación de heterociclos benzo-fusionados de fórmula I que tiene ventajas sobre los procesos conocidos del estado del arte. Sorprendentemente, se encontró que los compuestos tetrahidrobenzo-fusionados de fórmula II pueden aromatizarse con una cantidad catalítica de un catalizador de hidrogenación en presencia de un receptor de hidrógeno. La inmediata desacilación del grupo amino en la posición-2 del heterociclo con la adición de una amina provee los compuestos benzo-fusionados de fórmula I como productos fácilmente solubles, posibilitando la separación del catalizador de metal noble por medio de filtración simple. El proceso de conformidad con la invención es un proceso en un recipiente, es decir, la aromatización y desacilación se realiza en sucesión sin aislamiento del intermediario, que en este caso es el heterocíclico benzo-fusionado con su grupo amino acilado. El significado de todos los radicales que aparecen varias veces, por ej . , A o Ac, son independientes unos de otros. El radical A es alquilo y tiene 1 a 6, preferentemente 1, 2, 3 ó 4 y particularmente de manera preferente 1 ó 2 átomo de C. Por lo tanto el alquilo es especialmente, p.ej., metilo, también etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, o ter-butilo, o también pentilo, 1-, 2- ó 3-metilbutilo, 1/1-, 1/2- ó 2, 2-dimetilpropilo, 1-etilopropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- ó 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3-, ó 3, 3-dimetilbutilo, 1,- ó 2-etilbutilo, 1-etil-l-metil-propilo, l-etil-2-metilpropilo ó 1,1,2- ó 1, 2, 2-trimetilpropilo. A es particularmente de manera preferente metilo o etilo. Ac es acilo y preferentemente tiene de 1-6 átomos de C. Ac es p.ej., formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pentanoilo o hexanoilo, también trifluoroacetilo . Ac es particularmente de manera preferente acetilo. Ar es fenilo no substituido o fenilo substituido por A, N02, CN, OH u OA. Ar es por lo tanto preferentemente fenilo, o-, m-, o p- etilfenilo, o-, m-, o p-etilfenilo, o-, m-, o p- propilfenilo, o-, m-, o p-isopropilfenilo, o-, m-, o p-ter-butilfenilo, o-, m-, o p-hidroxifenilo, o-, m-, o p-metoxifenilo, o-, m-, o p-etoxifenilo, o-, m-, o p-nitrofenilo u o-, m-, o p-cianofenilo . Ar es particularmente preferido fenilo no substituido. COAr es aroilo, Ar es como se define anteriormente. COAr se prefiere particularmente benzoilo. COOAr es ariloxicarbonilo, Ar es como se define anteriormente. COOAr se prefiere particularmente fenoxicarbonilo . X es S, O o NH, se prefiere particularmente S. R1 es CN, N02, Ac, COAr, COOAr, COOH, COOA o CONR4R5, A, Ac y Ar que son como se definen anteriormente y R4 y R5 son como se han definido anteriormente. R1 es particularmente de manera preferida CN o COOA y muy particularmente de manera preferida COOA. R2 y R3 independientemente uno de otro cada uno son H, A, N02, CN, OH, OA, o Ac, A y Ac son como se han definido anteriormente. R2 y R3 son particularmente de manera preferida H. R4 y R5 independientemente uno de otro, cada uno son H, A, Ar, o Ac, A, Ar, y Ac se han definido anteriormente. R4 y R5 son particularmente de manera preferida H.

R4 y R5 también juntos son - (CH2) - (CH2) n- (CH2) -, es posible para n ser 2, 3 ó 4. R4 y R5 juntos son particularmente de manera preferida - (CH2) - (CH2) 2- (CH2) - ó - (CH2) - (CH2) 3- (CH2) - y muy particularmente de manera preferida -(CH2)-(CH2)3-(CH2)-. Los catalizadores de hidrogenación (o, igualmente, catalizadores de metales nobles) utilizados pueden ser metales nobles soportados adecuadamente, como paladio, platino, rodio, los soportes adecuados son de carbono, carbón activado, óxido de aluminio, carbonato de bario, sulfato de bario, carbonato de calcio, o carbonato de estroncio. La proporción de metal noble en el catalizador de metal noble está entre 1 y 20 % , preferentemente entre 5 y 10 % ' y particularmente de manera preferida 5 % . Pueden usarse el paladio sobre carbón activado, carbono, óxido de aluminio, carbonato de bario, sulfato de bario, carbonato de calcio, o carbonato de estroncio, platino sobre carbón activado, carbono u óxido de aluminio, o rodio sobre carbono u óxido de aluminio, para el proceso de conformidad con la invención. Se prefiere particularmente el uso de paladio sobre carbón activado (5 % Pd) . Otra posibilidad es usar sales de metales nobles que se pueden reducir in situ por medio de un agente de reducción y produce in situ una especie de paladio (0) finamente dividido. Ejemplos de sales de metales nobles adecuadas son acetato de paladio, bromuro de paladio, cloruro de paladio y ejemplos de agentes reductores adecuados son hidrógeno, hidrazina, borohidruro de sodio o formatos. La invención además se relaciona a un proceso para la preparación de heterociclos benzo-fusionados de fórmula general I de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque se usa un catalizador de metal noble, seleccionado del grupo que comprende paladio sobre carbón activado, carbono, óxido de aluminio, carbonato de bario, sulfato de bario, carbonato de calcio o carbonato de estroncio, platino sobre carbón activado, carbono u óxido de aluminio, y rodio sobre carbono u óxido de aluminio. Los receptores de hidrógeno orgánicos baratos, como los conocidos por aquellas personas con experiencia en el arte, son particularmente adecuados para el proceso de conformidad con la invención, ejemplos de receptores orgánicos de hidrógeno baratos son estireno, a-metilestireno, estilbeno, tolanos, esteres del ácido cinámico o ciciohexeno. Se prefiere particularmente el uso de a-metilestireno. Otros receptores de hidrógeno adecuados para el proceso de conformidad con la invención son oxígeno, o mezclas de oxígeno/gas, como gas se entiende que significa nitrógeno o gases nobles como helio, neón, argón, xenón. La proporción de oxígeno en la mezcla de oxígeno/gas está entre 1 y 99 % , preferentemente entre 10 y 50 % y particularmente de manera preferida 15 a 25 %. La mezcla de oxígeno/gas es particularmente de manera preferida aire. El receptor orgánico de hidrógeno puede experimentar reacciones de polimerización durante la aromatización. La formación de estos subproductos, es decir, los polímeros, pueden reducirse con la adición del receptor de hidrógeno en pequeñas cantidades, sucesivamente (semicontinua) o continuamente, durante la reacción. La invención además se relaciona a un proceso para la preparación de heterociclos benzo-fusionados de fórmula general I de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se usa un receptor de hidrógeno seleccionado del grupo que comprende estireno, a-metilestireno, estilbeno, tolanos, esteres del ácido cinámico, por ejemplo cinamato de metilo o etilo, ciciohexeno, oxígeno y mezclas de oxígeno/gas. La deshidrogenación - y por lo tanto aromatización -debe realizarse ventajosamente utilizando una cantidad catalítica de un catalizador de hidrogenación bajo una atmósfera de gas inerte para evitar explosiones, lo cual es la razón por lo que es ventajoso el uso de receptores orgánicos de hidrógeno seleccionados del grupo que comprenden estireno, a-metilestireno, estilbeno, tolanos, esteres del ácido cinámico y ciciohexeno. Para desacilar el grupo amino acilado de los compuestos de fórmula general II y del intermediario benzo-fusionado después de la aromatización, se adiciona a la mezcla de reacción una amina primaria o secundaria con punto de ebullición entre 50 y 200 °C, preferentemente entre 50 y 150°C. Se prefiere particularmente el. uso de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o dioctilamina, y se prefiere muy particularmente el uso de pirrolidina. La invención se relaciona a un proceso como se describe anteriormente, caracterizado porque se selecciona para la desacilación una amina primaria o secundaria con punto de ebullición entre 50 y 200 °C. La aromatización y desacilación se realiza preferentemente en un solvente inerte con alto punto de ebullición, los solventes inertes con alto punto de ebullición preferidos son benceno, tolueno, xileno, mesitileno, difenil éter o sulfolano. Se prefiere el uso del xileno como una mezcla isomérica. También son adecuados los isómeros o-, m- o p-xileno. Se prefiere particularmente el uso de xileno.

La invención se relaciona con el proceso descrito anteriormente, caracterizado porque Jas reacciones se realizan en un solvente inerte de alto punto de ebullición.

La deshidrogenación y desacilación se realiza preferentemente a temperaturas entre 50 ° y 250 °C, el intervalo de temperatura para la deshidrogenación está preferentemente entre 100 ° y 250 °C y preferentemente entre 140 ° y 200 °C, y el intervalo de temperatura para la desacilación está preferentemente entre 50 ° y 200 °C y particularmente de manera preferida entre 80 ° y 150 °C. La invención se relaciona al proceso descrito anteriormente, caracterizado porque las reacciones se llevan a cabo con temperaturas entre 50 y 200 °C. En el proceso de conformidad con la invención, los rendimientos de los heterociclos benzo-fusionados de fórmula I están normalmente entre 65 % y 80 %, incluyendo el paso de desacilación. El proceso de conformidad con la invención, como se ha descrito anteriormente, es particularmente adecuado para la preparación de 2-aminobenzo [b] tiofen-3-carboxilato de metilo o etilo. De conformidad con la invención, esto se hace por medio de la reacción de 2-acetilaminotetrahidrobenzotiofen-3-carboxilato de metilo o etilo con una cantidad catalítica de un catalizador de metal noble en presencia de un receptor de hidrógeno y después la desacetilación del grupo amino acetilado por la adición de una amina. La invención además se relaciona al uso de 2-aminobenzo [b] tiofen-3-carboxilato de metilo o etilo, preparado por medio del proceso descrito anteriormente, como un intermediario en la síntesis del ácido 4- [4- (3-cloro-4- etoxibenzilamino) benzo [4, 5] tieno [2, 3-d]pirimidin-2-il] -ciclohexancarboxílico, el cual se conoce de la patente WO 99/55708. Otros intermediarios en la síntesis del ácido 4-[4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) benzo [4,5] tieno [2, 3-d] -pirimidin-2-il] ciclohexancarboxílico, iniciando del 2-aminobenzo [b] tiofen-3-carboxilato de metilo, son 4- (4-hidroxibenzo [4,5] tieno [2, 3-d] pirimidin-2-il) ciciohexancarboxilato de metilo, 4- (4-clorobenzo [4, 5] tieno [2, 3-d] -pirimidin-2-il) ciciohexancarboxilato de metilo y 4- [4- (3-cloro-4-metoxibenzilamino) benzo [4,5] tieno [2, 3-d] -pirimidin-2-il] ciciohexancarboxilato de metilo. El proceso conocido de la patente WO 99/55708 para la preparación del ácido 4- [4- (3-cloro-4-metoxibenzilamino) benzo [4,5] tieno [2, 3-d]pirimidin-2-il] -ciclohexancarboxílico comprende los siguientes pasos: Paso a) primero se realiza la ciclización del 2- amínotetrahidrobenzotiofen-3-carboxilato de metilo con 4-cianociclohexancarboxilato de metilo; Paso b) la unidad de tetrahidrobenzotiofeno del intermediario formado se deshidrogena con azufre para dar el compuesto de 4- (4-hidroxibenzo [4, 5] tieno [2, 3- d]pirimidin-2-il) ciciohexancarboxilato de metilo; Paso c) el grupo hidroxilo se clora por medio de la reacción con un agente de cloración, preferentemente POCl3; Paso d) el compuesto 4- (4-clorobenzo [4, 5] tieno [2, 3- d]pirimidin-2-il) ciciohexancarboxilato de metilo del paso c) se hace reaccionar con 3-cloro-4-metoxi- bencilamina para dar el éster del 4- [4- (3-cloro-4- metoxibencilamino) benzo [4,5] tieno [2, 3-d]pirimidin-2- il] ciciohexancarboxilato de metilo; Paso e) el éster del paso d) se saponifica; y Paso f) el ácido libre se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable. Por razones ecológicas, sin embargo, la reacción con azufre elemental es impracticable a escala industrial. Por Jo tanto la invención se relaciona a un proceso para la preparación del ácido 4- [4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) benzo [4,5] tieno [2, 3-d]pirimidin-2-il] -ciclohexancarboxílico o una de las sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque comprende los siguientes pasos : Paso a) se hace reaccionar el 2- acetilaminotetrahidrobenzotiofen-3-carboxilato de alquilo de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 7 con una cantidad catalítica de un catalizador de metal noble en presencia de un receptor de hidrógeno, y el grupo amino acetilado después se desacetila por medio de la adición de una amina para dar el compuesto 2-aminobenzo [b] tiofen-3- carboxilato de alquilo; Paso b) se cicliza el 2-aminobenzo [b] tiofen-3-carboxilato de alquilo por medio de una reacción con 4- cianociclohexancarboxilato de alquilo; Paso c) el grupo hidroxilo del compuesto 4- (4- hidroxibenzo [4, 5] tieno [2, 3-d]pirimidin-2-il) - ciciohexancarboxilato de alquilo del paso b) se clora con un agente de cloración; Paso d) el compuesto de 4- (4-clorobenzo [4, 5] tieno [2, 3-d] - pirimidin-2-il) ciciohexancarboxilato de alquilo del paso c) se hace reaccionar con 3-cloro-4- metoxibenzilamina para dar el éster del 4- [4- (3-cloro- 4-metoxibencilamino) benzo [4, 5] tieno [2, 3-d]pirimidin-2- il) ciciohexancarboxilato de alquilo; Paso e) el éster del paso d) se saponifica; y Paso f) el ácido libre se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable. El alquil éster es por ejemplo metil, etil, propil, o butil éster. Se prefiere el uso de 2-acetilaminotetrahidrobenzotiofen-3-carboxilato de metilo o etilo como el 2-acetilaminotetrahidrobenzotiofencarboxilato de alquilo y todos los subsecuentes intermediarios a base de esta unidad de éster. Se prefiere el uso de trans-4-cianociclohexancarboxilato de metilo como el 4-cianociclohexancarboxilato de alquilo y todos los intermediarios subsecuentes a base de esta unidad de éster.

Se conocen las condiciones de reacción de la ciclización b) en la preparación de conformidad con la invención del ácido 4- [4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) benzo [4,5] tieno [2, 3-d] -pirimidin-2-il] -ciclohexancarboxílico de Eur. J. Med. Chem. 1988, 23, 453. Ejemplos de agentes de cloración adecuados son POCl3, S0C12 o cloruro cianúrico. La cloración con P0C13, S0C12 tiene lugar bajo condiciones de reacción conocidas por aquellas personas con experiencia en el arte. La reacción se realiza preferentemente en un solvente inerte, por ejemplo en tolueno, cloruro de metileno o dimetilformamida. Las reacciones de 4- (4-clorobenzo [4, 5] tieno [2, 3-d] -pirimidin-2-il] ciciohexancarboxilato de metilo en los pasos d) y e) del proceso de conformidad con la invención para la preparación del ácido 4- [4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) benzo [4,5] tieno [2, 3-d] -pirimidin-2-il] -ciclohexancarboxílico, como se describió anteriormente, y el paso f) se conoce de la patente WO 99/55708, Ejemplo 1, pp. 11-12, y Ejemplo 2, p. 14. La invención además se relaciona al uso de 2-aminobenzo [b] tiofen-3-carboxilato de metilo o etilo, preparado por medio del proceso descrito anteriormente, como un intermediario en la síntesis del ácido 4- [4- (3-cloro-4-hidroxibencilamino) benzo [4,5] tieno [2, 3-d]pirimidin-2-il] -ciclohexancarboxílico, que se conoce de la patente WO 00/78767. Otros intermediarios en la síntesis del ácido 4-[4- (3-cloro-4-hidroxibencilamino) benzo [4,5] tieno [2, 3-d] -pirimidin-2-il] ciclohexancarboxílico iniciando de 2-aminobenzo [b] tiofen-3-carboxilato de metilo, son 4- (4-hidroxibenzo [4,5] tieno [2, 3-d] -pirimidin-2-il) -ciciohexancarboxilato de metilo, 4- (4-clorobenzo [4,5] tieno [2, 3-d] pirimidin-2-il) ciclohexan-carboxilato de metilo y 4- [4- (3-cloro-4-hidroxibencilamino) benzo [4,5] tieno [2, 3-d]pirimidin-2-il] -ciciohexancarboxilato de metilo. En el proceso conocido de la patente WO 00/78767 para la preparación del ácido 4- [4- (3-cloro-4- hidroxibencilamino) benzo [4, 5] tieno [2, 3-d] -pirimidin-2-il) -ciclohexancarboxílico, se hace reaccionar el 4- (4-clorobenzotieno [2, 3-d] pirimidin-2-il) ciciohexancarboxilato de metilo con 3-cloro-4-hidroxibencilamina, también se preparó el 4- (4- (3-clorobenzotien [2, 3-d]pirimidin-2-il) ciclohexan-carboxilato de metilo, como se describió en la patente WO 99/55708, por medio de la ciclización de 2-amino-5, 6, 7, 8-tetrahidrobenzotiofen-3-carboxilato de metilo con 3-cianociclohexancarboxilato de metilo, la deshidrogenación con azufre y la subsecuente cloración con oxicloruro de fósforo/dimetilamina . Por razones ecológicas, de cualquier manera, la reacción con azufre elemental es impracticable a escala industrial. Por lo tanto la invención se relaciona con un proceso para la preparación del ácido 4- [4- (3-cloro-4-hidroxibencilamino) benzo [4,5] tieno [2, 3-d] -pirimidin-2-il) -ciclohexancarboxílico o una de las sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque comprende los siguientes pasos : Paso a) se hace reaccionar el 2- acetilaminotetrahidrobenzotiofen-3-carboxilato de alquilo de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 7 con una cantidad catalítica de un catalizador de metal noble en presencia de un receptor de hidrógeno, y el grupo amino acetilado después se desacetila por medio de la adición de una amina para dar el compuesto 2-aminobenzo [b] tiofen-3- carboxilato de alquilo; Paso b) el 2-aminobenzo [b] tiofen-3-carboxilato de alquilo se cícliza por medio de una reacción con 4- cianociclohexancarboxilato de alquilo; Paso c) el grupo hidroxilo del compuesto 4- (4- hidroxibenzo [4, 5] tieno [2, 3-d]pirimidin-2-il) - ciciohexancarboxilato de alquilo del paso b) se clora con un agente de cloración; Paso d) el compuesto de 4- (4-clorobenzo [4, 5] tieno [2, 3-d] - pirimidin-2-il) ciciohexancarboxilato de alquilo del paso c) se hace reaccionar con 3-cloro-4- hidroxibenzilamina para dar el éster del 4- [4- (3-cloro- 4-hidroxibencilamino) benzo [4,5] tieno [2, 3-d]pirimidin-2- il) ciciohexancarboxilato de alquile-Paso e) el éster del paso d) se saponifica; y Paso f) el ácido libre se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable. La definición del término alquil éster y las condiciones de reacción de la ciclización y cloración, como se ha descrito anteriormente para el ácido 4- [4- (3-cloro-4- metoxibencilamino) benzo [4, 5] tieno [2, 3-d]pirimidin-2-il] -ciclohexancarboxílico, también aplica para el compuesto ácido 4- [4- (3-cloro-4-hidroxibencilamino) benzo [4,5] tieno- [2, 3-d]pirimidin-2-il] ciclohexancarboxílico . Las condiciones de reacción de los pasos d) a f) se conocen de la patente WO 99/55708, los Ejemplos 1 y 2, y de la patente WO 00/78767, los Ejemplos 1 y 7. En los siguientes ejemplos y también en las anteriores explicaciones, las temperaturas se dan en °C. En los ejemplos, ?la preparación convencional" tiene el siguiente significado: se adiciona agua si es necesario, se ajusta el pH entre 2 y 10 si es necesario, dependiendo de la construcción del producto final, se realiza la extracción con acetato de etilo o diclorometano y se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio, evaporando y purificando por medio de cromatografía en gel de sílice y/o cristalización.

Ejemplo 1: Una suspensión de 22.9 g de paladio sobre carbón activado (5 % Pd/C) (Degussa-Hüls; E 101 Rw 5 %, contenido de humedad 53.9 %) en 260 ml de xileno se puso a reflujo en un separador con agua hasta que no se separó más agua. Se adicionó a esta mezcla de reacción a temperatura ambiente una solución de 49.7 g de N-acetiltiofenentrilo en 210 ml de xileno y la mezcla de reacción se calentó a 143 °C. Después de 2 h se adicionaron 48 g de a-metilestireno y después de 96 h se adicionaron otros 25 g de a-metilestireno. Después de un tiempo de reacción de 127 h se inició la desacilación por medio de la adición de 47 g de pirrolidina, manteniendo la temperatura a 137 °C. Después de un tiempo de reacción de 48 h, se filtró en caliente la mezcla y el residuo se enjuagó con 100 ml de acetato de etilo y 200 ml de la solución de HCl al 10%. Se lavó la fase orgánica con agua destilada hasta que el pH de los lavados fuera 4. Se destiló el solvente orgánico para dar 2-aminobenzo [b] tiofen-3-carbonitrilo con un rendimiento de 81 % .

Ejemplo 2: Se adicionaron 2 g del catalizador de paladio (5 % Pd/C, contenido de humedad aproximadamente 50 %; Degussa-Hüls; E 101 RW 5 %) a una solución de 10 g de 2-acetilaminotetrahidrobenzotiofencarboxilato de etilo en 80ml de mesitileno y se calentó la mezcla a 170 °C bajo nitrógeno. Se midieron 2 g de cinamato de etilo durante 30 min y se continuó con agitación durante 21 h. Después se disminuyó la temperatura a 100 °C y se adicionaron 10 ml de pirrolidina. La mezcla de reacción se agitó durante 25 h bajo nitrógeno. Después se filtró el catalizador y enjuagó con 60 g de etanol. Las soluciones se combinaron y se destiló el solvente. Se colocó el residuo en acetato de etilo y lavó dos veces con HCl 1 N y una vez con agua. Después de la destilación del solvente y subsecuente cristalización del 2-propanol, se obtuvo el 2-aminobenzs [b] tiofen-3-carboxilato de etilo con un rendimiento del 64 %.

Ejemplo 3: Se adicionaron 14.4 g del catalizador de hidrogenación (Degussa-Hüls; E 101 R/W 5 %) a una solución de 36 g de 2-acetilaminotetrahidrobenzotiofen-3-carboxilato de etilo en 250 ml de xileno (mezcla isomérica) y la mezcla se calentó a una temperatura constante de 139 °C a 141 °C. Se midieron 47g de a-metilestireno durante un período de 5 h. La mezcla después se puso a reflujo durante otras 36 h. Se enfrió a 102 °C, se adicionaron 32 g de pirrolidina y se llevó nuevamente al punto de reflujo (127 °C) ; se agitó durante 20h a esta temperatura. Después de enfriar a 20 °C, se filtró el Pd/Carbono, se concentró el filtrado hasta un residuo, y se colocó el residuo en 75 ml de acetato de etilo y se lavó tres veces con 12 ml de ácido clorhídrico al 10 %.

Se lavó la fase orgánica dos veces con 5 ml de agua y después se concentró hasta un residuo. Este se cristalizó de nuevo de 50 ml de isopropanol para dar 21 g de 2-aminobenzotiofen-3-carboxilato de etilo en forma de cristales ligeramente amarillentos (rendimiento 70.5 % ) . Los otros pasos sintéticos se conocen de Eur. J. Med. Chem. 1988, 23, 453 y la patente WO 99/55708, Ejemplo 1, pp. 11-12, y el Ejemplo 2, p. 14. Se hace constar que con relación a este fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente invención.

Claims

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. El proceso para la preparación de heterociclos benzo-fusionados de fórmula general I: caracterizado porque X es S, O ó NH, R1 es CN, N02, Ac, COAr, COOAr, COOH, COOA, o CONR4R5, R2 y R3 independientemente uno de otro, cada uno es H, A, N02, CN, OH, OA o Ac, R4 y R5 independientemente uno de otro, cada uno es H, A, Ar o Ac, o R4 y R5 juntos son - (CH2) - (CH2) n- (CH2) -, A es alquilo que tiene 1-6 átomos de C, Ac es acilo que tiene 1-6 átomos de C, Ar, es fenilo no substituido o fenilo substituido por A, N02, CN, OH, u OA, y n es 2, 3 ó 4, al hacer reaccionar los heterociclos tetrahidrobenzo-fusionados de fórmula II en donde X es S, 0 ó NH R1 es CN, N02, Ac, COAr, COOAr, COOH, COOA o CONR4R5, R2 y R3 independientemente uno de otro, cada uno es H, A, N02, CN, OH, OA o Ac, R4 y R5 independientemente uno de otro, cada uno es H, A, Ar, o Ac, o R4 y R5 juntos son - (CH2) - (CH2) n- (CH2) -, A es alquilo que tiene 1-6 átomos de C, Ac es acilo que tiene 1-6 átomos de C, Ar es fenilo no substituido o fenilo substituido por A, N02, CN, OH, u OA, y n es 2, 3 ó 4, con una cantidad catalítica de un catalizador de metal noble en presencia de un receptor de hidrógeno y después desacilar el grupo amino acilado con la adición de una amina.

2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es para la preparación de 2-aminobenzo [b] tiofen-3-carboxilato de metilo o etilo.

3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque utiliza un catalizador de metal noble seleccionado del grupo que comprende paladio sobre carbón activado, carbono, óxido de aluminio, carbonato de bario, sulfato de bario, carbonato de calcio o carbonato de estroncio, platino sobre carbón activado, carbono u óxido de aluminio, y rodio sobre carbono u óxido de aluminio.

4. El proceso de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque utiliza un receptor de hidrógeno seleccionado del grupo que comprende estireno, a-metilestireno, estilbeno, tolanos, esteres del ácido cinámico, ciciohexeno, oxígeno y mezclas de oxígeno/gas .

5. El proceso de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se selecciona para la desacilación una amina primaria o secundaria con punto de ebullición entre 50 y 200 °C.

6. El proceso de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque las reacciones se llevan a cabo a una temperatura entre 50 y 200 °C.

7. El proceso de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque las reacciones se llevan a cabo en un solvente con alto punto de ebullición.

8. El uso de 2-aminobenzo [b] tiofen-3-carboxilato de metilo o etilo como un intermediario en la síntesis del ácido 4- [4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) benzo [4,5] tieno [2, 3-d]pirimidin-2-il] ciclohexancarboxílico .

9. El proceso para la preparación del ácido 4- [4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) benzo [4,5] tieno [2, 3-d]pirimidin-2-il] ciclohexancarboxílico o una de las sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque comprende los siguientes pasos: Paso a) se hace reaccionar el 2- acetilaminotetrahidrobenzotíofen-3-carboxilato de alquilo de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 7 con una cantidad catalítica de un catalizador de metal noble en presencia de un receptor de hidrógeno, y el grupo amino acetilado después se desacetila por medio de la adición de una amina para dar el compuesto 2-aminobenzo [b] tiofen-3- carboxilato de alquilo; Paso b) se cicliza el 2-aminobenzo [b] tiofen-3-carboxilato de alquilo por medio de una reacción con 4- cianociclohexancarboxilato de alquilo; Paso c) el grupo hidroxilo del compuesto 4- (4- idroxibenzo [4, 5] tieno [2, 3-d]pirimidin-2-il) - ciciohexancarboxilato de alquilo del paso b) se clora con un agente de cloración; Paso d) el compuesto de 4- (4-clorobenzo [4, 5] tieno [2, 3- d]pirimidin-2-il) ciciohexancarboxilato de alquilo del paso c) se hace reaccionar con 3-cloro-4- metoxibenzilamina para dar el éster del 4- [4- (3-cloro- 4-metoxibencilamino) benzo [4, 5] tieno [2, 3-d]pirimidin-2- il) ciciohexancarboxilato de alquilo; Paso e) el éster del paso d) se saponifica; y Paso f) el ácido libre se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable.

10. El uso de 2-aminobenzo [b] tiofen-3-carboxilato de metilo o etilo como un intermediario en la síntesis del ácido 4- [4- (3-doro-4-hidroxibencilamino) benzo [4,5] tieno [2, 3-d]pirimidin-2-il] ciclohexancarboxílico .

11. El proceso para la preparación del ácido 4- [4- (3-cloro-4-hidroxibencilamino) benzo [4, 5] tieno [2, 3-d]pirimidin-2-il] ciclohexancarboxílico o una de las sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque comprende los siguientes pasos: Paso a) se hace reaccionar el 2- acetilaminotetrahidrobenzotiofen-3-carboxilato de alquilo de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 7 con una cantidad catalítica de un catalizador de metal noble en presencia de un receptor de hidrógeno/ y el grupo amino acetilado después se desacetila por medio de la adición de una amina para dar el compuesto 2-aminobenzo [b] tiofen-3- carboxilato de alquilo; Paso b) se cicliza el 2-aminobenzo [b] tiofen-3-carboxilato de alquilo por medio de una reacción con 4- cianociclohexancarboxilato de alquilo; Paso c) el grupo hidroxilo del compuesto 4- (4- hidroxibenzo [4, 5] tieno [2, 3-d]pirimidin-2-il) - ciciohexancarboxilato de alquilo del paso b) se clora con un agente de cloración; Paso d) el compuesto de 4- (4-clorobenzo [4, 5] tieno [2, 3- d]pirimidin-2-il) ciciohexancarboxilato de alquilo del paso c) se hace reaccionar con 3-cloro-4- hidroxibenzilamina para dar el éster del 4- [4- (3-cloro- 4-hidroxibencilamino) benzo [4,5] tieno [2, 3-d]pirimidin-2- il) ciciohexancarboxilato de alquilo; _ Paso e) el éster del paso d) se saponifica; y Paso f) el ácido libre se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable.