JP2003530392A - ベンゾ縮合複素環化合物の製造方法 - Google Patents
ベンゾ縮合複素環化合物の製造方法Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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Abstract
(57)【要約】
式（ＩＩ）のテトラヒドロベンゾ縮合複素環化合物（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ 3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ及びＡｃは請求項１に記載のとおりである）を水素受容体存在下で触媒量の貴金属触媒と反応させ、次いでアシル化されたアミノ基よりアミン添加によって脱アシル化する一般式（Ｉ）のベンゾ縮合複素環化合物（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは請求項１に記載のとおりである）の製造方法。
【化１】
Description
【０００１】
本発明は、式ＩＩのテトラヒドロベンゾ縮合複素環化合物を水素受容体存在下
で触媒量の貴金属触媒と反応させ、次いでアシル化されたアミノ基よりアミン添
加によって脱アシル化することによる一般式Ｉのベンゾ縮合複素環化合物を製造
する方法に関する。
で触媒量の貴金属触媒と反応させ、次いでアシル化されたアミノ基よりアミン添
加によって脱アシル化することによる一般式Ｉのベンゾ縮合複素環化合物を製造
する方法に関する。
【０００２】
【化３】
式中、
ＸはＳ、Ｏ又はＮＨであり、
Ｒ1はＣＮ、ＮＯ2、Ａｃ、ＣＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ又はＣＯ
ＮＲ4Ｒ5であり、 Ｒ2及びＲ3は互いに独立にそれぞれＨ、Ａ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、ＯＡ又はＡｃ
であり、 Ｒ4及びＲ5は互いに独立にそれぞれＨ、Ａ、Ａｒ又はＡｃであり、又は Ｒ4及びＲ5は一緒になって−（ＣＨ2）−（ＣＨ2）n−（ＣＨ2）−であり、 Ａは１〜６個のＣ原子を有するアルキル基であり、 Ａｃは１〜６個のＣ原子を有するアシル基であり、 Ａｒは非置換フェニル基又はＡ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨもしくはＯＡで置換された
フェニル基であり、かつ ｎは２、３又は４である。
ＮＲ4Ｒ5であり、 Ｒ2及びＲ3は互いに独立にそれぞれＨ、Ａ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、ＯＡ又はＡｃ
であり、 Ｒ4及びＲ5は互いに独立にそれぞれＨ、Ａ、Ａｒ又はＡｃであり、又は Ｒ4及びＲ5は一緒になって−（ＣＨ2）−（ＣＨ2）n−（ＣＨ2）−であり、 Ａは１〜６個のＣ原子を有するアルキル基であり、 Ａｃは１〜６個のＣ原子を有するアシル基であり、 Ａｒは非置換フェニル基又はＡ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨもしくはＯＡで置換された
フェニル基であり、かつ ｎは２、３又は４である。
【０００３】
【化４】
式中、
ＸはＳ、Ｏ又はＮＨであり、
Ｒ1はＣＮ、ＮＯ2、Ａｃ、ＣＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ又はＣＯ
ＮＲ4Ｒ5であり、 Ｒ2及びＲ3は互いに独立にそれぞれＨ、Ａ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、ＯＡ又はＡｃ
であり、 Ｒ4及びＲ5は互いに独立にそれぞれＨ、Ａ、Ａｒ又はＡｃであり、又は Ｒ4及びＲ5は一緒になって−（ＣＨ2）−（ＣＨ2）n−（ＣＨ2）−であり、 Ａは１〜６個のＣ原子を有するアルキル基であり、 Ａｃは１〜６個のＣ原子を有するアシル基であり、 Ａｒは非置換フェニル基又はＡ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨもしくはＯＡで置換された
フェニル基であり、かつ ｎは２、３又は４である。
ＮＲ4Ｒ5であり、 Ｒ2及びＲ3は互いに独立にそれぞれＨ、Ａ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、ＯＡ又はＡｃ
であり、 Ｒ4及びＲ5は互いに独立にそれぞれＨ、Ａ、Ａｒ又はＡｃであり、又は Ｒ4及びＲ5は一緒になって−（ＣＨ2）−（ＣＨ2）n−（ＣＨ2）−であり、 Ａは１〜６個のＣ原子を有するアルキル基であり、 Ａｃは１〜６個のＣ原子を有するアシル基であり、 Ａｒは非置換フェニル基又はＡ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨもしくはＯＡで置換された
フェニル基であり、かつ ｎは２、３又は４である。
【０００４】
式Ｉのベンゾ縮合複素環化合物は、工業的有機合成、例えば、精密化学製品、
染料及び植物保護剤の製造における重要な中間体である。また、これらは薬物の
製造における重要な中間体でもある。ＸがＳである式Ｉのベンゾ縮合複素環化合
物は、国際公開公報第ＷＯ９９／５５７０８号及び第ＷＯ００／７８７６７号か
ら知られているＰＤＥ−Ｖ阻害剤の製造において特に重要である。特に、２−ア
ミノベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−カルボン酸エチルは、国際公開公報第ＷＯ
９９／５５７０８号から知られている４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベ
ンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］
シクロヘキサンカルボン酸、又は国際公開公報第ＷＯ００／７８７６７号から知
られている４−［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルアミノ）ベンゾ［
４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン
酸の合成における中間体である。
染料及び植物保護剤の製造における重要な中間体である。また、これらは薬物の
製造における重要な中間体でもある。ＸがＳである式Ｉのベンゾ縮合複素環化合
物は、国際公開公報第ＷＯ９９／５５７０８号及び第ＷＯ００／７８７６７号か
ら知られているＰＤＥ−Ｖ阻害剤の製造において特に重要である。特に、２−ア
ミノベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−カルボン酸エチルは、国際公開公報第ＷＯ
９９／５５７０８号から知られている４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベ
ンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］
シクロヘキサンカルボン酸、又は国際公開公報第ＷＯ００／７８７６７号から知
られている４−［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルアミノ）ベンゾ［
４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン
酸の合成における中間体である。
【０００５】
伝統的合成によれば、テトラヒドロベンゾ縮合化合物を硫黄原子との高温での
反応により芳香族化する（文献：Gewald et al., Chem. Ber. 1968, 101, 1933
）。この方法の欠点は、反応温度が高いことによりエネルギー費用が高くつくこ
と、悪臭が不快な硫化水素の放出、及び硫黄原子は非常に引火性が高いＣＳ2に
しか溶解しないために、精製工程で生じる問題である。
反応により芳香族化する（文献：Gewald et al., Chem. Ber. 1968, 101, 1933
）。この方法の欠点は、反応温度が高いことによりエネルギー費用が高くつくこ
と、悪臭が不快な硫化水素の放出、及び硫黄原子は非常に引火性が高いＣＳ2に
しか溶解しないために、精製工程で生じる問題である。
【０００６】
技術の状況からの一つの特徴的な例は、G.Hallas et al., Dyes Pigm. 1997,
35, 219-237による、化合物２−アセチルアミノ−３−メトキシカルボニル−４
，５−テトラメチレンチオフェンと２当量の硫黄及びフタル酸ジメチルとの、２
００〜２２０℃の温度での反応である。２−アセチルアミノ−３−メトキシ−カ
ルボニルベンゾ［ｂ］チオフェンを単離し、次いで、第二のステップで、エタノ
ール中、水酸化カリウム水溶液との反応により脱アセチル化する。
35, 219-237による、化合物２−アセチルアミノ−３−メトキシカルボニル−４
，５−テトラメチレンチオフェンと２当量の硫黄及びフタル酸ジメチルとの、２
００〜２２０℃の温度での反応である。２−アセチルアミノ−３−メトキシ−カ
ルボニルベンゾ［ｂ］チオフェンを単離し、次いで、第二のステップで、エタノ
ール中、水酸化カリウム水溶液との反応により脱アセチル化する。
【０００７】
テトラヒドロベンゾ縮合化合物を芳香族化するための他の公知の可能性は、こ
れを等モル量の水素化触媒と反応させることである。一つの特定の例、すなわち
溶媒としてのクロロホルム中、２−アセチルアミノテトラヒドロベンゾチオフェ
ン−３−カルボン酸メチルの、およそ等モル量の炭素担持パラジウム（１０％Ｐ
ｄ／Ｃ）による脱水素が、Eiden et al., Arch.Pharm.1984, 317, 675〜680に記
載されている。
れを等モル量の水素化触媒と反応させることである。一つの特定の例、すなわち
溶媒としてのクロロホルム中、２−アセチルアミノテトラヒドロベンゾチオフェ
ン−３−カルボン酸メチルの、およそ等モル量の炭素担持パラジウム（１０％Ｐ
ｄ／Ｃ）による脱水素が、Eiden et al., Arch.Pharm.1984, 317, 675〜680に記
載されている。
【０００８】
環境上の理由により、硫黄元素との反応は工業的スケールでは実行不可能であ
る。
る。
【０００９】
第二の変法において、用いる水素化触媒の量は、経済的理由から、可能な限り
少なく保つべきである。同様に、脱水素で生じるベンゾ縮合複素環化合物は、用
いる溶媒にほんのわずかしか溶解しないことが多く、不均質の反応混合物が冷え
ると沈殿する。これにより、貴金属触媒の分離がより困難になり、貴金属触媒か
ら生成物を抽出するためには、かなりの量の溶媒が必要となる。
少なく保つべきである。同様に、脱水素で生じるベンゾ縮合複素環化合物は、用
いる溶媒にほんのわずかしか溶解しないことが多く、不均質の反応混合物が冷え
ると沈殿する。これにより、貴金属触媒の分離がより困難になり、貴金属触媒か
ら生成物を抽出するためには、かなりの量の溶媒が必要となる。
【００１０】
したがって、本発明の課題は、技術の現状での公知の方法を上まわる利点を有
する、式Ｉのベンゾ縮合複素環化合物の製造方法を開発することであった。
する、式Ｉのベンゾ縮合複素環化合物の製造方法を開発することであった。
【００１１】
驚くことに、式ＩＩのテトラヒドロベンゾ縮合化合物は、水素受容体存在下で
触媒量の水素化触媒によって芳香族化しうることが明らかとなった。アミンを加
えることにより、複素環の２位のアミノ基をただちに脱アシル化すると、式Ｉの
ベンゾ縮合化合物が易溶性生成物として得られ、貴金属触媒を単純なろ過によっ
て分離することが可能となる。本発明の方法はワンポット法であり、すなわち、
この場合にはアミノ基がアシル化されたベンゾ縮合複素環化合物である中間体を
単離することなく、芳香族化及び脱アシル化が連続的に行なわれる。
触媒量の水素化触媒によって芳香族化しうることが明らかとなった。アミンを加
えることにより、複素環の２位のアミノ基をただちに脱アシル化すると、式Ｉの
ベンゾ縮合化合物が易溶性生成物として得られ、貴金属触媒を単純なろ過によっ
て分離することが可能となる。本発明の方法はワンポット法であり、すなわち、
この場合にはアミノ基がアシル化されたベンゾ縮合複素環化合物である中間体を
単離することなく、芳香族化及び脱アシル化が連続的に行なわれる。
【００１２】
複数回出現するすべての基、例えば、Ａ又はＡｃの意味は、互いに無関係であ
る。
る。
【００１３】
基Ａはアルキル基であり、１〜６個のＣ原子を有し、１、２、３又は４個のＣ
原子を有することが好ましく、１又は２個のＣ原子を有することが特に好ましい
。したがって、アルキル基は特に、例えば、メチルであり、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルでもあり
、あるいはペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２
−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、
２−、３−もしくは４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，
２−、２，３−もしくは３，３−ジメチルブチル、１−もしくは２−エチルブチ
ル、１−エチル−１−メチル−プロピル、１−エチル−２−メチル−プロピル又
は１，１，２−もしくは１，２，２−トリメチルプロピルである。Ａはメチル又
はエチルであることが特に好ましい。
原子を有することが好ましく、１又は２個のＣ原子を有することが特に好ましい
。したがって、アルキル基は特に、例えば、メチルであり、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルでもあり
、あるいはペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２
−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、
２−、３−もしくは４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，
２−、２，３−もしくは３，３−ジメチルブチル、１−もしくは２−エチルブチ
ル、１−エチル−１−メチル−プロピル、１−エチル−２−メチル−プロピル又
は１，１，２−もしくは１，２，２−トリメチルプロピルである。Ａはメチル又
はエチルであることが特に好ましい。
【００１４】
Ａｃはアシル基であり、１〜６個のＣ原子を有することが好ましい。Ａｃは、
例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイルもしくは
ヘキサノイルであり、又はトリフルオロアセチルである。Ａｃはアセチルである
ことが特に好ましい。
例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイルもしくは
ヘキサノイルであり、又はトリフルオロアセチルである。Ａｃはアセチルである
ことが特に好ましい。
【００１５】
Ａｒは非置換フェニル基又はＡ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨもしくはＯＡで置換され
たフェニル基である。
たフェニル基である。
【００１６】
したがって、Ａｒはフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メチルフェニル、ｏ−
、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル
、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅ
ｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ
−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシフェニル、
ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、又はｏ−、ｍ−もしくはｐ−シアノフ
ェニルであることが好ましい。Ａｒは非置換フェニル基であることが特に好まし
い。
、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル
、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅ
ｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ
−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシフェニル、
ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、又はｏ−、ｍ−もしくはｐ−シアノフ
ェニルであることが好ましい。Ａｒは非置換フェニル基であることが特に好まし
い。
【００１７】
ＣＯＡｒはアロイル基である。ここでＡｒは前述のとおりである。ＣＯＡｒは
ベンゾイルであることが特に好ましい。
ベンゾイルであることが特に好ましい。
【００１８】
ＣＯＯＡｒはアリールオキシカルボニル基である。ここでＡｒは前述のとおり
である。ＣＯＯＡｒはフェノキシカルボニルであることが特に好ましい。
である。ＣＯＯＡｒはフェノキシカルボニルであることが特に好ましい。
【００１９】
ＸはＳ、Ｏ又はＮＨであり、Ｓが特に好ましい。
【００２０】
Ｒ1はＣＮ、ＮＯ2、Ａｃ、ＣＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ又はＣ
ＯＮＲ4Ｒ5である．ここでＡ、Ａｃ及びＡｒは前述のとおりであり、Ｒ4及びＲ5 は後述のとおりである。Ｒ1はＣＮ又はＣＯＯＡであることが特に好ましく、Ｃ
ＯＯＡであることが特に非常に好ましい。
ＯＮＲ4Ｒ5である．ここでＡ、Ａｃ及びＡｒは前述のとおりであり、Ｒ4及びＲ5 は後述のとおりである。Ｒ1はＣＮ又はＣＯＯＡであることが特に好ましく、Ｃ
ＯＯＡであることが特に非常に好ましい。
【００２１】
Ｒ2及びＲ3は互いに独立にそれぞれＨ、Ａ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、ＯＡ又はＡ
ｃである。ここでＡ及びＡｃは前述のとおりである。Ｒ2及びＲ3はＨであること
が特に好ましい。
ｃである。ここでＡ及びＡｃは前述のとおりである。Ｒ2及びＲ3はＨであること
が特に好ましい。
【００２２】
Ｒ4及びＲ5は互いに独立にそれぞれＨ、Ａ、Ａｒ又はＡｃである。ここでＡ、
Ａｒ及びＡｃは前述のとおりである。Ｒ4及びＲ5はＨであることが特に好ましい
。 また、Ｒ4及びＲ5は一緒になって−（ＣＨ2）−（ＣＨ2）n−（ＣＨ2）−でも
ある。ここでｎは２、３又は４である。特に好ましくはＲ4及びＲ5は一緒になっ
て−（ＣＨ2）−（ＣＨ2）2−（ＣＨ2）−又は（ＣＨ2）−（ＣＨ2）3−（ＣＨ2 ）−であり、−（ＣＨ2）−（ＣＨ2）3−（ＣＨ2）−が特に非常に好ましい。
Ａｒ及びＡｃは前述のとおりである。Ｒ4及びＲ5はＨであることが特に好ましい
。 また、Ｒ4及びＲ5は一緒になって−（ＣＨ2）−（ＣＨ2）n−（ＣＨ2）−でも
ある。ここでｎは２、３又は４である。特に好ましくはＲ4及びＲ5は一緒になっ
て−（ＣＨ2）−（ＣＨ2）2−（ＣＨ2）−又は（ＣＨ2）−（ＣＨ2）3−（ＣＨ2 ）−であり、−（ＣＨ2）−（ＣＨ2）3−（ＣＨ2）−が特に非常に好ましい。
【００２３】
用いる水素化触媒（又は、同意語で貴金属触媒）は、好ましくは担持されたパ
ラジウム、白金又はロジウムなどの貴金属である。ここで好ましい担体は炭素、
活性炭、酸化アルミニウム、炭酸バリウム、硫酸バリウム、炭酸カルシウム又は
炭酸ストロンチウムである。貴金属触媒中の貴金属の比率は１〜２０％、好まし
くは５〜１０％、特に５％が好ましい。 活性炭、炭素、酸化アルミニウム、炭酸バリウム、硫酸バリウム、炭酸カルシ
ウムもしくは炭酸ストロンチウム担持パラジウム、活性炭、炭素もしくは酸化ア
ルミニウム担持白金、又は炭素もしくは酸化アルミニウム担持ロジウムを、特に
本発明の方法のために用いることができる。活性炭担持パラジウム（５％Ｐｄ）
を用いることが特に好ましい。
ラジウム、白金又はロジウムなどの貴金属である。ここで好ましい担体は炭素、
活性炭、酸化アルミニウム、炭酸バリウム、硫酸バリウム、炭酸カルシウム又は
炭酸ストロンチウムである。貴金属触媒中の貴金属の比率は１〜２０％、好まし
くは５〜１０％、特に５％が好ましい。 活性炭、炭素、酸化アルミニウム、炭酸バリウム、硫酸バリウム、炭酸カルシ
ウムもしくは炭酸ストロンチウム担持パラジウム、活性炭、炭素もしくは酸化ア
ルミニウム担持白金、又は炭素もしくは酸化アルミニウム担持ロジウムを、特に
本発明の方法のために用いることができる。活性炭担持パラジウム（５％Ｐｄ）
を用いることが特に好ましい。
【００２４】
他の可能性は、還元剤によってその場で還元され、細かい分離状態でパラジウ
ム（０）種をその場で生じることができる、貴金属塩を用いることである。適当
な貴金属塩の例は、酢酸パラジウム、臭化パラジウム又は塩化パラジウムであり
、適当な還元剤の例は、水素、ヒドラジン、水素化ホウ素ナトリウム又はギ酸塩
である。
ム（０）種をその場で生じることができる、貴金属塩を用いることである。適当
な貴金属塩の例は、酢酸パラジウム、臭化パラジウム又は塩化パラジウムであり
、適当な還元剤の例は、水素、ヒドラジン、水素化ホウ素ナトリウム又はギ酸塩
である。
【００２５】
本発明はさらに、活性炭、炭素、酸化アルミニウム、炭酸バリウム、硫酸バリ
ウム、炭酸カルシウム又は炭酸ストロンチウム担持パラジウム、活性炭、炭素又
は酸化アルミニウム担持白金、及び炭素又は酸化アルミニウム担持ロジウムを含
む群より選択される貴金属触媒を用いることを特徴とする、請求項１又は２に記
載の一般式Ｉのベンゾ縮合複素環化合物の製造方法に関している。
ウム、炭酸カルシウム又は炭酸ストロンチウム担持パラジウム、活性炭、炭素又
は酸化アルミニウム担持白金、及び炭素又は酸化アルミニウム担持ロジウムを含
む群より選択される貴金属触媒を用いることを特徴とする、請求項１又は２に記
載の一般式Ｉのベンゾ縮合複素環化合物の製造方法に関している。
【００２６】
当業者には知られているような、安価な有機水素受容体が、本発明の方法に特
に適している。安価な有機水素受容体の例はスチレン、α−メチルスチレン、ス
チルベン、トラン、ケイ皮酸エステル又はシクロヘキセンである。α−メチルス
チレンを用いることが特に好ましい。本発明の方法に適している他の水素受容体
は、酸素又は酸素／ガス混合物である。ここでガスは窒素又はヘリウム、ネオン
、アルゴンもしくはキセノンなどの希ガスを意味すると理解される。酸素／ガス
混合物中の酸素の比率は１〜９９％、好ましくは１０〜５０％、特に１５〜２５
％が好ましい。酸素／ガス混合物は空気であることが特に好ましい。
に適している。安価な有機水素受容体の例はスチレン、α−メチルスチレン、ス
チルベン、トラン、ケイ皮酸エステル又はシクロヘキセンである。α−メチルス
チレンを用いることが特に好ましい。本発明の方法に適している他の水素受容体
は、酸素又は酸素／ガス混合物である。ここでガスは窒素又はヘリウム、ネオン
、アルゴンもしくはキセノンなどの希ガスを意味すると理解される。酸素／ガス
混合物中の酸素の比率は１〜９９％、好ましくは１０〜５０％、特に１５〜２５
％が好ましい。酸素／ガス混合物は空気であることが特に好ましい。
【００２７】
有機水素受容体は、芳香族化の間に重合反応を起こすこともある。これらの副
産物、すなわち重合体の生成は、反応中に少量の水素受容体を逐次（半連続的に
）又は連続的に加えることによって減少させることができる。
産物、すなわち重合体の生成は、反応中に少量の水素受容体を逐次（半連続的に
）又は連続的に加えることによって減少させることができる。
【００２８】
本発明はさらに、スチレン、α−メチルスチレン、スチルベン、トラン、例え
ば、ケイ皮酸メチル又はエチルのケイ皮酸エステル、シクロヘキセン、酸素及び
酸素／ガス混合物を含む群より選択される水素受容体を用いることを特徴とする
、請求項１〜３の一項又は複数項に記載の一般式Ｉのベンゾ縮合複素環化合物の
製造方法に関する。
ば、ケイ皮酸メチル又はエチルのケイ皮酸エステル、シクロヘキセン、酸素及び
酸素／ガス混合物を含む群より選択される水素受容体を用いることを特徴とする
、請求項１〜３の一項又は複数項に記載の一般式Ｉのベンゾ縮合複素環化合物の
製造方法に関する。
【００２９】
触媒量の水素化触媒を用いる脱水素−したがって芳香族化−は、爆発を避ける
ために不活性ガス雰囲気下で行うことが好都合である。このことがスチレン、α
−メチルスチレン、スチルベン、トラン、ケイ皮酸エステル及びシクロヘキセン
を含む群より選択される有機水素受容体を使用することが好都合である理由であ
る。
ために不活性ガス雰囲気下で行うことが好都合である。このことがスチレン、α
−メチルスチレン、スチルベン、トラン、ケイ皮酸エステル及びシクロヘキセン
を含む群より選択される有機水素受容体を使用することが好都合である理由であ
る。
【００３０】
一般式ＩＩの化合物及び芳香族化後のベンゾ縮合中間体のアシル化されたアミ
ノ基を脱アシル化するために、５０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃で沸
騰している一級又は二級アミンを反応混合物に加える。ピロリジン、ピペリジン
、ピペラジン、モルホリン又はジオクチルアミンを用いることが特に好ましく、
ピロリジンを用いることが特に非常に好ましい。
ノ基を脱アシル化するために、５０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃で沸
騰している一級又は二級アミンを反応混合物に加える。ピロリジン、ピペリジン
、ピペラジン、モルホリン又はジオクチルアミンを用いることが特に好ましく、
ピロリジンを用いることが特に非常に好ましい。
【００３１】
本発明は、脱アシル化のために５０〜２００℃で沸騰している一級又は二級ア
ミンを選択することを特徴とする、前述の方法に関する。
ミンを選択することを特徴とする、前述の方法に関する。
【００３２】
芳香族化及び脱アシル化は不活性高沸点溶媒中で行うことが好ましい。好まし
い不活性高沸点溶媒はベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ジフェニル
エーテル又はスルホランである。キシレンは異性体混合物で用いることが好まし
い。異性体であるｏ−、ｍ−又はｐ−キシレンも適している。キシレンを用いる
ことが特に好ましい。
い不活性高沸点溶媒はベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ジフェニル
エーテル又はスルホランである。キシレンは異性体混合物で用いることが好まし
い。異性体であるｏ−、ｍ−又はｐ−キシレンも適している。キシレンを用いる
ことが特に好ましい。
【００３３】
本発明は、反応を不活性高沸点溶媒中で行うことを特徴とする、前述の方法に
関する。
関する。
【００３４】
脱水素及び脱アシル化は、５０〜２５０℃で行うことが好ましく、脱水素のた
めの温度範囲は１００〜２５０℃が好ましく、１４０〜２００℃が特に好ましい
。また脱アシル化のための温度範囲は５０〜２００℃が好ましく、８０〜１５０
℃が特に好ましい。
めの温度範囲は１００〜２５０℃が好ましく、１４０〜２００℃が特に好ましい
。また脱アシル化のための温度範囲は５０〜２００℃が好ましく、８０〜１５０
℃が特に好ましい。
【００３５】
本発明は、反応を５０〜２００℃の温度で行うことを特徴とする、前述の方法
に関する。
に関する。
【００３６】
本発明の方法において、脱アシル化ステップを含む、式Ｉのベンゾ縮合複素環
の収率は、通常６５％〜８０％である。
の収率は、通常６５％〜８０％である。
【００３７】
本発明の方法は、前述のとおり、２−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カ
ルボン酸メチル又はエチルの製造のために特に適している。本発明によれば、こ
れは２−アセチルアミノテトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸メチル
又はエチルを水素受容体存在下で触媒量の貴金属触媒と反応させ、次いでアセチ
ル化されたアミノ基よりアミン添加により脱アセチル化することによって行う。
ルボン酸メチル又はエチルの製造のために特に適している。本発明によれば、こ
れは２−アセチルアミノテトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸メチル
又はエチルを水素受容体存在下で触媒量の貴金属触媒と反応させ、次いでアセチ
ル化されたアミノ基よりアミン添加により脱アセチル化することによって行う。
【００３８】
本発明はさらに、前述の方法によって調製された２−アミノベンゾ［ｂ］チオ
フェン−３−カルボン酸メチル又はエチルの、国際公開公報第ＷＯ９９／５５７
０８号から知られている４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ
）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサ
ンカルボン酸の合成における中間体としての使用に関する。２−アミノベンゾ［
ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルから始まる、４−［４−（３−クロロ−
４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸の合成における他の中間体は、４−（
４−ヒドロキシベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）
シクロヘキサンカルボン酸メチル、４−（４−クロロベンゾ［４，５］チエノ［
２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル及び４−
［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［
２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルである。
フェン−３−カルボン酸メチル又はエチルの、国際公開公報第ＷＯ９９／５５７
０８号から知られている４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ
）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサ
ンカルボン酸の合成における中間体としての使用に関する。２−アミノベンゾ［
ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルから始まる、４−［４−（３−クロロ−
４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸の合成における他の中間体は、４−（
４−ヒドロキシベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）
シクロヘキサンカルボン酸メチル、４−（４−クロロベンゾ［４，５］チエノ［
２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル及び４−
［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［
２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルである。
【００３９】
国際公開公報第ＷＯ９９／５５７０８号から知られている４−［４−（３−ク
ロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸の製造方法は下記のステップを
含んでいる： ステップａ） ２−アミノテトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸メチ
ルをまず、４−シアノシクロヘキサンカルボン酸メチルと環化する； ステップｂ） 生成した中間体のテトラヒドロベンゾチオフェン単位を硫黄によ
り脱水素し、化合物４−（４−ヒドロキシベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ
］ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチルを得る； ステップｃ） ヒドロキシル基を塩素化剤、好ましくはＰＯＣｌ3との反応によ
って塩素化する； ステップｄ） ステップｃ）からの化合物４−（４−クロロベンゾ［４，５］チ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチルを
３−クロロ−４−メトキシベンジルアミンと反応させて、エステルである４−［
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２
，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルを得る； ステップｅ） ステップｄ）からのエステルをケン化する；及び ステップｆ） 遊離酸を薬理学的に許容される塩に変換する。
ロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸の製造方法は下記のステップを
含んでいる： ステップａ） ２−アミノテトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸メチ
ルをまず、４−シアノシクロヘキサンカルボン酸メチルと環化する； ステップｂ） 生成した中間体のテトラヒドロベンゾチオフェン単位を硫黄によ
り脱水素し、化合物４−（４−ヒドロキシベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ
］ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチルを得る； ステップｃ） ヒドロキシル基を塩素化剤、好ましくはＰＯＣｌ3との反応によ
って塩素化する； ステップｄ） ステップｃ）からの化合物４−（４−クロロベンゾ［４，５］チ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチルを
３−クロロ−４−メトキシベンジルアミンと反応させて、エステルである４−［
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２
，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルを得る； ステップｅ） ステップｄ）からのエステルをケン化する；及び ステップｆ） 遊離酸を薬理学的に許容される塩に変換する。
【００４０】
しかしながら、環境上の理由により、硫黄元素との反応は工業的スケールでは
実行不可能である。
実行不可能である。
【００４１】
したがって、本発明は、４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミ
ノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキ
サンカルボン酸又は薬学的に許容される塩の一つの製造方法であって、下記のス
テップを含むことを特徴とする： ステップａ） ２−アセチルアミノテトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボ
ン酸アルキルを、請求項１〜７の一項又は複数項に従い、水素受容体存在下で触
媒量の貴金属触媒と反応させ、次いでアセチル化されたアミノ基よりアミン添加
により脱アセチル化して、化合物２−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カル
ボン酸アルキルを得る； ステップｂ） ２−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸アルキルを
４−シアノシクロヘキサンカルボン酸アルキルとの反応によって環化する； ステップｃ） ステップｂ）からの化合物４−（４−ヒドロキシベンゾ［４，５
］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸アル
キルのヒドロキシル基を塩素化剤によって塩素化する； ステップｄ） ステップｃ）からの化合物４−（４−クロロベンゾ［４，５］チ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸アルキル
を３−クロロ−４−メトキシベンジルアミンと反応させて、エステルである４−
［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［
２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸アルキルを得る
； ステップｅ） ステップｄ）からのエステルをケン化する；及び ステップｆ） 遊離酸を薬理学的に許容される塩に変換する。
ノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキ
サンカルボン酸又は薬学的に許容される塩の一つの製造方法であって、下記のス
テップを含むことを特徴とする： ステップａ） ２−アセチルアミノテトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボ
ン酸アルキルを、請求項１〜７の一項又は複数項に従い、水素受容体存在下で触
媒量の貴金属触媒と反応させ、次いでアセチル化されたアミノ基よりアミン添加
により脱アセチル化して、化合物２−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カル
ボン酸アルキルを得る； ステップｂ） ２−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸アルキルを
４−シアノシクロヘキサンカルボン酸アルキルとの反応によって環化する； ステップｃ） ステップｂ）からの化合物４−（４−ヒドロキシベンゾ［４，５
］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸アル
キルのヒドロキシル基を塩素化剤によって塩素化する； ステップｄ） ステップｃ）からの化合物４−（４−クロロベンゾ［４，５］チ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸アルキル
を３−クロロ−４−メトキシベンジルアミンと反応させて、エステルである４−
［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［
２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸アルキルを得る
； ステップｅ） ステップｄ）からのエステルをケン化する；及び ステップｆ） 遊離酸を薬理学的に許容される塩に変換する。
【００４２】
アルキルエステルは、例えば、メチル、エチル、プロピル又はブチルエステル
である。２−アセチルアミノテトラヒドロベンゾチオフェンカルボン酸アルキル
及びこのエステル単位を基本とするその後のすべての中間体として、２−アセチ
ルアミノテトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸メチル又はエチルを用
いることが好ましい。４−シアノシクロヘキサンカルボン酸アルキル及びこのエ
ステル単位を基本とするその後のすべての中間体として、トランス−４−シアノ
シクロヘキサンカルボン酸メチルを用いることが好ましい。
である。２−アセチルアミノテトラヒドロベンゾチオフェンカルボン酸アルキル
及びこのエステル単位を基本とするその後のすべての中間体として、２−アセチ
ルアミノテトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸メチル又はエチルを用
いることが好ましい。４−シアノシクロヘキサンカルボン酸アルキル及びこのエ
ステル単位を基本とするその後のすべての中間体として、トランス−４−シアノ
シクロヘキサンカルボン酸メチルを用いることが好ましい。
【００４３】
本発明による４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ
［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボ
ン酸の製造における環化ｂ）の反応条件は、Eur.J.Med.Chem.1988, 23, 453から
知られている。
［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボ
ン酸の製造における環化ｂ）の反応条件は、Eur.J.Med.Chem.1988, 23, 453から
知られている。
【００４４】
適当な塩素化剤の例は、ＰＯＣｌ3、ＳＯＣｌ2又は塩化シアヌルである。ＰＯ
Ｃｌ3又はＳＯＣｌ2による塩素化は、当業者には知られている反応条件下で行う
。反応は、不活性溶媒中、例えば、トルエン、塩化メチレン又はジメチルホルム
アミド中で行うことが好ましい。
Ｃｌ3又はＳＯＣｌ2による塩素化は、当業者には知られている反応条件下で行う
。反応は、不活性溶媒中、例えば、トルエン、塩化メチレン又はジメチルホルム
アミド中で行うことが好ましい。
【００４５】
前述のとおり、本発明による４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル
アミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロ
ヘキサンカルボン酸の調製法のステップｄ）及びｅ）における４−（４−クロロ
ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン
カルボン酸メチルの反応、ならびにステップｆ）は、国際公開公報第ＷＯ９９／
５５７０８号、実施例１、１１〜１２ページ、及び実施例２、１４ページから知
られている。
アミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロ
ヘキサンカルボン酸の調製法のステップｄ）及びｅ）における４−（４−クロロ
ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン
カルボン酸メチルの反応、ならびにステップｆ）は、国際公開公報第ＷＯ９９／
５５７０８号、実施例１、１１〜１２ページ、及び実施例２、１４ページから知
られている。
【００４６】
本発明はさらに、前述の方法によって調製された２−アミノベンゾ［ｂ］チオ
フェン−３−カルボン酸メチル又はエチルの、国際公開公報第ＷＯ００／７８７
６７号から知られている４−［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルアミ
ノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキ
サンカルボン酸の合成における中間体としての使用に関する。２−アミノベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルから出発する４−［４−（３−クロロ
−４−ヒドロキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸の合成における他の中間体は、４
−（４−ヒドロキシベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イ
ル）シクロヘキサンカルボン酸メチル、４−（４−クロロベンゾ［４，５］チエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル及び
４−［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチルで
ある。
フェン−３−カルボン酸メチル又はエチルの、国際公開公報第ＷＯ００／７８７
６７号から知られている４−［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルアミ
ノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキ
サンカルボン酸の合成における中間体としての使用に関する。２−アミノベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルから出発する４−［４−（３−クロロ
−４−ヒドロキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸の合成における他の中間体は、４
−（４−ヒドロキシベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イ
ル）シクロヘキサンカルボン酸メチル、４−（４−クロロベンゾ［４，５］チエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル及び
４−［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチルで
ある。
【００４７】
国際公開公報第ＷＯ００／７８７６７号から知られている４−［４−（３−ク
ロロ−４−ヒドロキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］
ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸の製造方法において、４−（
４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン
カルボン酸メチルを３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルアミンと反応させる。
ここで４−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シ
クロヘキサンカルボン酸メチルは、国際公開公報第ＷＯ９９／５５７０８号にも
記載されているとおり、２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチオ
フェン−３−カルボン酸メチルの３−シアノシクロヘキサンカルボン酸メチルと
の環化、硫黄による脱水素及びその後のオキシ塩化リン／ジメチルアミンによる
塩素化によって製造される。
ロロ−４−ヒドロキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］
ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸の製造方法において、４−（
４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン
カルボン酸メチルを３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルアミンと反応させる。
ここで４−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シ
クロヘキサンカルボン酸メチルは、国際公開公報第ＷＯ９９／５５７０８号にも
記載されているとおり、２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチオ
フェン−３−カルボン酸メチルの３−シアノシクロヘキサンカルボン酸メチルと
の環化、硫黄による脱水素及びその後のオキシ塩化リン／ジメチルアミンによる
塩素化によって製造される。
【００４８】
しかしながら、環境上の理由により、硫黄元素との反応は工業的スケールでは
実行不可能である。
実行不可能である。
【００４９】
したがって、本発明は、４−［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルア
ミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘ
キサンカルボン酸又は薬学的に許容される塩の一つの製造方法であり、下記のス
テップを含むことを特徴としている： ステップａ） ２−アセチルアミノテトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボ
ン酸アルキルを、請求項１〜７の一項又は複数項に従い、水素受容体存在下で触
媒量の貴金属触媒と反応させ、次いでアセチル化されたアミノ基をアミンを加え
ることにより脱アセチル化して、化合物２−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３
−カルボン酸アルキルを得る； ステップｂ） ２−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸アルキルを
４−シアノシクロヘキサンカルボン酸アルキルとの反応によって環化する； ステップｃ） ステップｂ）からの化合物４−（４−ヒドロキシベンゾ［４，５
］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸アル
キルのヒドロキシル基を塩素化剤によって塩素化する； ステップｄ） ステップｃ）からの化合物４−（４−クロロベンゾ［４，５］チ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸アルキル
を３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルアミンと反応させて、エステルである４
−［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸アルキルを
得る； ステップｅ） ステップｄ）からのエステルをケン化する；及び ステップｆ） 遊離酸を薬理学的に許容される塩に変換する。
ミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘ
キサンカルボン酸又は薬学的に許容される塩の一つの製造方法であり、下記のス
テップを含むことを特徴としている： ステップａ） ２−アセチルアミノテトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボ
ン酸アルキルを、請求項１〜７の一項又は複数項に従い、水素受容体存在下で触
媒量の貴金属触媒と反応させ、次いでアセチル化されたアミノ基をアミンを加え
ることにより脱アセチル化して、化合物２−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３
−カルボン酸アルキルを得る； ステップｂ） ２−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸アルキルを
４−シアノシクロヘキサンカルボン酸アルキルとの反応によって環化する； ステップｃ） ステップｂ）からの化合物４−（４−ヒドロキシベンゾ［４，５
］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸アル
キルのヒドロキシル基を塩素化剤によって塩素化する； ステップｄ） ステップｃ）からの化合物４−（４−クロロベンゾ［４，５］チ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸アルキル
を３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルアミンと反応させて、エステルである４
−［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸アルキルを
得る； ステップｅ） ステップｄ）からのエステルをケン化する；及び ステップｆ） 遊離酸を薬理学的に許容される塩に変換する。
【００５０】
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸について
前述した、アルキルエステルなる用語の定義ならびに環化及び塩素化の反応条件
は、化合物４−［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルアミノ）ベンゾ［
４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン
酸にも適用される。ステップｄ）〜ｆ）の反応条件は、国際公開公報第ＷＯ９９
／５５７０８号、実施例１及び２、ならびに国際公開公報第ＷＯ００／７８７６
７号、実施例１及び７から知られている。
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸について
前述した、アルキルエステルなる用語の定義ならびに環化及び塩素化の反応条件
は、化合物４−［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルアミノ）ベンゾ［
４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン
酸にも適用される。ステップｄ）〜ｆ）の反応条件は、国際公開公報第ＷＯ９９
／５５７０８号、実施例１及び２、ならびに国際公開公報第ＷＯ００／７８７６
７号、実施例１及び７から知られている。
【００５１】
下記の実施例及び前述の説明において、温度は℃で示している。実施例におい
て、「通常の後処理」は下記の意味を有する：必要があれば水を加え、最終生成
物の構造に応じて、必要があればｐＨを２から１０の間に調整し、酢酸エチル又
はジクロロメタンで抽出を行い、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸
発させ、シリカゲルクロマトグラフィ及び／又は結晶化によって精製する。
て、「通常の後処理」は下記の意味を有する：必要があれば水を加え、最終生成
物の構造に応じて、必要があればｐＨを２から１０の間に調整し、酢酸エチル又
はジクロロメタンで抽出を行い、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸
発させ、シリカゲルクロマトグラフィ及び／又は結晶化によって精製する。
【００５２】
実施例１：
２６０ｍｌのキシレン中へ２２．９ｇの活性炭担持パラジウム（５％Ｐｄ／Ｃ
）（Ｄｅｇｕｓｓａ−Ｈｕｅｌｓ；Ｅ １０１ Ｒｗ ５％、水分含量５３．９
％）を懸濁した液を、水分離器中でそれ以上水が分離しなくなるまで還流させる
。４９．７ｇのＮ−アセチルチオフェンニトリルを２１０ｍｌのキシレンに溶か
した溶液を、この反応混合物に室温で加え、反応混合物を１４３℃に加熱する。
４８ｇのα−メチルスチレンを２時間後に加え、さらに２５ｇのα−メチルスチ
レンを９６時間後に加える。反応時間１２７時間後に、温度を１３７℃に保った
まま、４７ｇのピロリジンを添加することによって、脱アシル化を開始する。反
応時間４８時間後に、混合物を熱時ろ過し、残渣を１００ｍｌの酢酸エチル及び
２００ｍｌの１０％ＨＣｌ溶液で洗浄する。有機相を、洗液のｐＨが４になるま
で、蒸留水で洗浄する。有機溶媒を蒸留により除去して、２−アミノベンゾ［ｂ
］チオフェン−３−カルボニトリルを収率８１％で得る。
）（Ｄｅｇｕｓｓａ−Ｈｕｅｌｓ；Ｅ １０１ Ｒｗ ５％、水分含量５３．９
％）を懸濁した液を、水分離器中でそれ以上水が分離しなくなるまで還流させる
。４９．７ｇのＮ−アセチルチオフェンニトリルを２１０ｍｌのキシレンに溶か
した溶液を、この反応混合物に室温で加え、反応混合物を１４３℃に加熱する。
４８ｇのα−メチルスチレンを２時間後に加え、さらに２５ｇのα−メチルスチ
レンを９６時間後に加える。反応時間１２７時間後に、温度を１３７℃に保った
まま、４７ｇのピロリジンを添加することによって、脱アシル化を開始する。反
応時間４８時間後に、混合物を熱時ろ過し、残渣を１００ｍｌの酢酸エチル及び
２００ｍｌの１０％ＨＣｌ溶液で洗浄する。有機相を、洗液のｐＨが４になるま
で、蒸留水で洗浄する。有機溶媒を蒸留により除去して、２−アミノベンゾ［ｂ
］チオフェン−３−カルボニトリルを収率８１％で得る。
【００５３】
実施例２：
２ｇのパラジウム触媒（５％Ｐｄ／Ｃ、水分含量約５０％；Ｄｅｇｕｓｓａ−
Ｈｕｅｌｓ；Ｅ １０１ ＲＷ ５％）を、１０ｇの２−アセチルアミノテトラ
ヒドロベンゾチオフェンカルボン酸エチルを８０ｍｌのメシチレンに溶かした溶
液に加え、混合物を窒素雰囲気下で１７０℃に加熱する。２ｇのケイ皮酸エチル
を３０分かけて量り入れ、撹拌を２１時間続ける。次いで、温度を１００℃まで
低下させ、１０ｍｌのピロリジンを添加する。反応混合物を窒素雰囲気下で２５
時間撹拌する。次いで、触媒をろ去し、６０ｇのエタノールで洗浄する。溶液を
合わせ、溶媒を蒸留により除去する。残渣を酢酸エチルに取り、１Ｎ ＨＣｌで
２回及び水で１回洗浄する。溶媒を蒸留し、続いて２−プロパノールから結晶化
させた後、２−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルを収率６
４％で得る。
Ｈｕｅｌｓ；Ｅ １０１ ＲＷ ５％）を、１０ｇの２−アセチルアミノテトラ
ヒドロベンゾチオフェンカルボン酸エチルを８０ｍｌのメシチレンに溶かした溶
液に加え、混合物を窒素雰囲気下で１７０℃に加熱する。２ｇのケイ皮酸エチル
を３０分かけて量り入れ、撹拌を２１時間続ける。次いで、温度を１００℃まで
低下させ、１０ｍｌのピロリジンを添加する。反応混合物を窒素雰囲気下で２５
時間撹拌する。次いで、触媒をろ去し、６０ｇのエタノールで洗浄する。溶液を
合わせ、溶媒を蒸留により除去する。残渣を酢酸エチルに取り、１Ｎ ＨＣｌで
２回及び水で１回洗浄する。溶媒を蒸留し、続いて２−プロパノールから結晶化
させた後、２−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルを収率６
４％で得る。
【００５４】
実施例３：
１４．４ｇの水素化触媒（Ｄｅｇｕｓｓａ−Ｈｕｅｌｓ；Ｅ １０１ Ｒ／Ｗ
５％）を、３６ｇの２−アセチルアミノテトラヒドロベンゾチオフェン−３−カ
ルボン酸エチルを２５０ｍｌのキシレン（異性体混合物）に溶かした溶液に加え
、混合物を１３９℃〜１４１℃の一定温度に加熱する。４７ｇのα−メチルスチ
レンを５時間かけて量り入れる。次いで、混合物をさらに３６時間還流させる。
それを１０２℃まで冷まし、３２ｇのピロリジンを添加し、混合物を還流点（１
２７℃）まで戻し、この温度で２０時間撹拌する。２０℃まで冷却した後、Ｐｄ
／炭素をろ去し、ろ液を残渣になるまで濃縮し、残渣を７５ｍｌの酢酸エチルに
取り、１２ｍｌの１０％塩酸で３回洗浄する。有機相を５ｍｌの水で２回洗浄し
、残渣となるまで濃縮する。これを５０ｍｌのイソプロパノールから再結晶化さ
せて、２−アミノベンゾチオフェン−３−カルボン酸エチルを淡黄色結晶の形で
得る（収率７０．５％）。
５％）を、３６ｇの２−アセチルアミノテトラヒドロベンゾチオフェン−３−カ
ルボン酸エチルを２５０ｍｌのキシレン（異性体混合物）に溶かした溶液に加え
、混合物を１３９℃〜１４１℃の一定温度に加熱する。４７ｇのα−メチルスチ
レンを５時間かけて量り入れる。次いで、混合物をさらに３６時間還流させる。
それを１０２℃まで冷まし、３２ｇのピロリジンを添加し、混合物を還流点（１
２７℃）まで戻し、この温度で２０時間撹拌する。２０℃まで冷却した後、Ｐｄ
／炭素をろ去し、ろ液を残渣になるまで濃縮し、残渣を７５ｍｌの酢酸エチルに
取り、１２ｍｌの１０％塩酸で３回洗浄する。有機相を５ｍｌの水で２回洗浄し
、残渣となるまで濃縮する。これを５０ｍｌのイソプロパノールから再結晶化さ
せて、２−アミノベンゾチオフェン−３−カルボン酸エチルを淡黄色結晶の形で
得る（収率７０．５％）。
【００５５】
他の合成ステップは、Eur.J.Med.Chem.1988, 23, 453及び国際公開公報第Ｗ
Ｏ９９／５５７０８号、実施例１、１１〜１２ページ、及び実施例２、１４ペー
ジから知られている。
Ｏ９９／５５７０８号、実施例１、１１〜１２ページ、及び実施例２、１４ペー
ジから知られている。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ
Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ
，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，
ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ
Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ
，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，
ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ
Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ
，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(71)出願人 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250，
Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ
ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ
ｒｍａｎｙ
(72)発明者 ウァルテンベルク、 フランク−ハルディ
ドイツ連邦共和国 64289 ダルムシュタ
ット リープフラウエンシュトラーセ
107
(72)発明者 コーペ、 トーマス
スイス国 シーエイチ−8200 シャウフハ
ウゼン イン ラターネナーカー ５
(72)発明者 ウェッツェル、 ウォルター
ドイツ連邦共和国 64291 ダルムシュタ
ット ヨーゲルトールシュトラーセ 14
(72)発明者 ウィドラ、 マークス
ドイツ連邦共和国 63322 ローデルマー
ク アルデルシュトラーセ ７
(72)発明者 ベンツ、 アキン
ドイツ連邦共和国 64291 ダルムシュタ
ット エルツホイゼル シュトラーセ 18
Claims (11)
- 【請求項１】 下記式ＩＩのテトラヒドロベンゾ縮合複素環化合物を水素受
容体存在下で触媒量の貴金属触媒と反応させ、次いでアシル化されたアミノ基か
らアミン添加によって脱アシル化することによる、下記式Ｉのベンゾ縮合複素環
化合物を製造する方法。 【化１】 式中、 ＸはＳ、Ｏ又はＮＨであり、 Ｒ1はＣＮ、ＮＯ2、Ａｃ、ＣＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ又はＣＯ
ＮＲ4Ｒ5であり、 Ｒ2及びＲ3は互いに独立にそれぞれＨ、Ａ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、ＯＡ又はＡｃ
であり、 Ｒ4及びＲ5は互いに独立にそれぞれＨ、Ａ、Ａｒ又はＡｃであり、又は Ｒ4及びＲ5は一緒になって−（ＣＨ2）−（ＣＨ2）n−（ＣＨ2）−であり、 Ａは１〜６個のＣ原子を有するアルキル基であり、 Ａｃは１〜６個のＣ原子を有するアシル基であり、 Ａｒは非置換フェニル基又はＡ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨもしくはＯＡで置換された
フェニル基であり、かつ ｎは２、３又は４である、 【化２】 式中、 ＸはＳ、Ｏ又はＮＨであり、 Ｒ1はＣＮ、ＮＯ2、Ａｃ、ＣＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ又はＣＯ
ＮＲ4Ｒ5であり、 Ｒ2及びＲ3は互いに独立にそれぞれＨ、Ａ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、ＯＡ又はＡｃ
であり、 Ｒ4及びＲ5は互いに独立にそれぞれＨ、Ａ、Ａｒ又はＡｃであり、又は Ｒ4及びＲ5は一緒になって−（ＣＨ2）−（ＣＨ2）n−（ＣＨ2）−であり、 Ａは１〜６個のＣ原子を有するアルキル基であり、 Ａｃは１〜６個のＣ原子を有するアシル基であり、 Ａｒは非置換フェニル基又はＡ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨもしくはＯＡで置換された
フェニル基であり、かつ ｎは２、３又は４である。 - 【請求項２】 ２−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル
又はエチルを製造するための請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 活性炭、炭素、酸化アルミニウム、炭酸バリウム、硫酸バリ
ウム、炭酸カルシウム又は炭酸ストロンチウム担持パラジウム、活性炭、炭素又
は酸化アルミニウム担持白金、及び炭素又は酸化アルミニウム担持ロジウムを含
む群より選択される貴金属触媒を用いることを特徴とする請求項１又は２に記載
の方法。 - 【請求項４】 スチレン、α−メチルスチレン、スチルベン、トラン、ケイ
皮酸エステル、シクロヘキセン、酸素及び酸素／ガス混合物を含む群より選択さ
れる水素受容体を用いることを特徴とする請求項１〜３の一項又は複数項に記載
の方法。 - 【請求項５】 ５０〜２００℃で沸騰している一級又は二級アミンを脱アシ
ル化のために選択することを特徴とする請求項１〜４の一項又は複数項に記載の
方法。 - 【請求項６】 反応を５０〜２００℃の温度で行うことを特徴とする請求項
１〜５の一項又は複数項に記載の方法。 - 【請求項７】 反応を高沸点溶媒中で行うことを特徴とする請求項１〜６の
一項又は複数項に記載の方法。 - 【請求項８】 ４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベ
ンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカ
ルボン酸の合成における中間体としての２−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３
−カルボン酸メチル又はエチルの使用。 - 【請求項９】 下記のステップを含むことを特徴とする４−［４−（３−ク
ロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸又は薬学的に許容される塩の一
つの製造方法： ステップａ） ２−アセチルアミノテトラヒドロベンゾチオフェン−３−カル
ボン酸アルキルを、請求項１〜７の一項又は複数項に従い、水素受容体存在下で
触媒量の貴金属触媒と反応させ、次いでアセチル化されたアミノ基からアミン添
加により脱アセチル化して、化合物２−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カ
ルボン酸アルキルを得る； ステップｂ） ２−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸アルキル
を４−シアノシクロヘキサンカルボン酸アルキルとの反応により環化する； ステップｃ） ステップｂ）からの化合物４−（４−ヒドロキシベンゾ［４，
５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸ア
ルキルの水酸基を塩素化剤によって塩素化する； ステップｄ） ステップｃ）からの化合物４−（４−クロロベンゾ［４，５］
チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸アルキ
ルを３−クロロ−４−メトキシベンジルアミンと反応させて、エステルである４
−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ
［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸アルキルを得
る； ステップｅ） ステップｄ）からのエステルをケン化する；及び ステップｆ） 遊離酸を薬理学的に許容される塩に変換する。 - 【請求項１０】 ４−［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルアミノ
）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサ
ンカルボン酸の合成における中間体としての２−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン
−３−カルボン酸メチル又はエチルの使用。 - 【請求項１１】 下記のステップを含むことを特徴とする４−［４−（３−
クロロ−４−ヒドロキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ
］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸又は薬学的に許容される塩
の一つの製造方法： ステップａ） ２−アセチルアミノテトラヒドロベンゾチオフェン−３−カル
ボン酸アルキルを、請求項１〜７の一項又は複数項に従い、水素受容体存在下で
触媒量の貴金属触媒と反応させ、次いでアセチル化されたアミノ基よりアミン添
加により脱アセチル化して、化合物２−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カ
ルボン酸アルキルを得る； ステップｂ） ２−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸アルキル
を４−シアノシクロヘキサンカルボン酸アルキルとの反応によって環化する； ステップｃ） ステップｂ）からの化合物４−（４−ヒドロキシベンゾ［４，
５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸ア
ルキルの水酸基を塩素化剤によって塩素化する； ステップｄ） ステップｃ）からの化合物４−（４−クロロベンゾ［４，５］
チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸アルキ
ルを３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルアミンと反応させて、エステルである
４−［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸アルキル
を得る； ステップｅ） ステップｄ）からのエステルをケン化する； ステップｆ） 遊離酸を薬理学的に許容される塩に変換する。
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