PL168815B1 - Sposób wytwarzania pochodnych N-2-chlorobenzylo-2-okso i N-2-chlorobenzylo-2,2-diokso-1,2,3-oksatiazolidyny PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania pochodnych N-2-chlorobenzylo-2-okso i N-2-chlorobenzylo-2,2-diokso-1,2,3-oksatiazolidyny PL PL PLInfo
- Publication number
- PL168815B1 PL168815B1 PL92293351A PL29335192A PL168815B1 PL 168815 B1 PL168815 B1 PL 168815B1 PL 92293351 A PL92293351 A PL 92293351A PL 29335192 A PL29335192 A PL 29335192A PL 168815 B1 PL168815 B1 PL 168815B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- lower alkyl
- carbon atoms
- hydrogen
- dioxo
- Prior art date
Links
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 58
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 101
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- -1 dialkylanilines Chemical compound 0.000 claims description 39
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 13
- WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N ruthenium(iv) oxide Chemical compound O=[Ru]=O WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SBXUMDBQEZJDDN-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-chlorophenyl)methyl]oxathiazolidine 2,2-dioxide Chemical class ClC1=CC=CC=C1CN1S(=O)(=O)OCC1 SBXUMDBQEZJDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NCEWPOGJUAJOAJ-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-chlorophenyl)methyl]oxathiazolidine 2-oxide Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1S(=O)OCC1 NCEWPOGJUAJOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 claims description 7
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OCZBPNBIXHLBFM-UHFFFAOYSA-N n,n-di(propan-2-yl)cyclohexanamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C1CCCCC1 OCZBPNBIXHLBFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003303 ruthenium Chemical class 0.000 claims description 4
- XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M sodium bromate Chemical compound [Na+].[O-]Br(=O)=O XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 12
- MTKNGOHFNXIVOS-UHFFFAOYSA-N ticlopidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 MTKNGOHFNXIVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 229960002961 ticlopidine hydrochloride Drugs 0.000 abstract description 5
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridine Chemical class N1=CC=C2SC=CC2=C1 MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SBTVFWBGEIPFDO-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chlorophenyl)methylamino]ethanol Chemical compound OCCNCC1=CC=CC=C1Cl SBTVFWBGEIPFDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 9
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine Chemical class NCCC1=CC=CS1 HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- SNHOZPMHMQQMNI-UHFFFAOYSA-N lithium;2h-thiophen-2-ide Chemical compound [Li+].C=1C=[C-]SC=1 SNHOZPMHMQQMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1Cl KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTPOWFFIBWOQRK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitroethenyl)thiophene Chemical compound [O-][N+](=O)C=CC1=CC=CS1 UTPOWFFIBWOQRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGXMRAQHHKPARW-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chloro-6-methylphenyl)methylamino]ethanol Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1CNCCO UGXMRAQHHKPARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- KLYKPICDOKRQKY-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-4-ethyloxathiazolidine 2,2-dioxide Chemical compound CCC1COS(=O)(=O)N1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KLYKPICDOKRQKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZCGGOYWWMWVLJ-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-4-ethyloxathiazolidine 2-oxide Chemical compound CCC1COS(=O)N1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl MZCGGOYWWMWVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGIUVCICIPFFPW-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-methyloxathiazolidine 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)OC(C)CN1CC1=CC=CC=C1Cl XGIUVCICIPFFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSADFRQMJKGRAB-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-methyloxathiazolidine 2-oxide Chemical compound O=S1OC(C)CN1CC1=CC=CC=C1Cl XSADFRQMJKGRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical class OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- PYEZYNAHBMWJFR-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridine Chemical class N1=CC=C2S[C]=CC2=C1 PYEZYNAHBMWJFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNJMFYUVZZATLR-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,6-dichlorophenyl)methylamino]propan-2-ol Chemical compound CC(O)CNCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl BNJMFYUVZZATLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJOSVXPCGMGUFD-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound COC1=CC=C(CNCC(C)(C)O)C(Cl)=C1 HJOSVXPCGMGUFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNTCJVGYFWBECT-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chlorophenyl)methylamino]propan-2-ol Chemical compound CC(O)CNCC1=CC=CC=C1Cl XNTCJVGYFWBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJYJPPJXDIFVOH-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-dichlorophenyl)methylamino]butan-1-ol Chemical compound CCC(CO)NCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl RJYJPPJXDIFVOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSFHQQJGUQQUIE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethyloxathiazolidine Chemical compound CC1COSN1C FSFHQQJGUQQUIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHNZEBHHRGZDCQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-5-methyloxathiazolidine 2-oxide Chemical compound O=S1OC(C)CN1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl XHNZEBHHRGZDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCSADJFZCABECQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-4,4-dimethyloxathiazolidine 2-oxide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(C)(C)COS1=O PCSADJFZCABECQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFQUHABMVPPKDD-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-4-methyloxathiazolidine 2,2-dioxide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1CN1S(=O)(=O)OCC1C PFQUHABMVPPKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSYNCJJIHCLXEB-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-chloro-6-methylphenyl)methyl]-5-ethyl-4-methyloxathiazolidine 2-oxide Chemical compound ClC1=C(CN2S(OC(C2C)CC)=O)C(=CC=C1)C PSYNCJJIHCLXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRHBRLVSLDEWBF-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-chloro-6-methylphenyl)methyl]oxathiazolidine 2,2-dioxide Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1CN1S(=O)(=O)OCC1 FRHBRLVSLDEWBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMNSYHRQDMQHH-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-chloro-6-methylphenyl)methyl]oxathiazolidine 2-oxide Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1CN1S(=O)OCC1 PWMNSYHRQDMQHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQXVZGWCVOCPDR-UHFFFAOYSA-N 4-ethylisoindole-1,3-dione Chemical compound CCC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O QQXVZGWCVOCPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJLMPNLKNLBQLM-UHFFFAOYSA-N CCC(C(C)N1CC(C(C)=CC=C2)=C2Cl)OS1(=O)=O Chemical compound CCC(C(C)N1CC(C(C)=CC=C2)=C2Cl)OS1(=O)=O MJLMPNLKNLBQLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- FGEKTVAHFDQHBU-UHFFFAOYSA-N dioxoruthenium;hydrate Chemical compound O.O=[Ru]=O FGEKTVAHFDQHBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNBGMCBMAVNEMJ-UHFFFAOYSA-N n-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-1-thiophen-2-ylbutan-2-amine Chemical compound ClC=1C=CC=C(Cl)C=1CNC(CC)CC1=CC=CS1 MNBGMCBMAVNEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVJQISKTOUXCS-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-2-methyl-1-thiophen-2-ylpropan-2-amine Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1CNC(C)(C)CC1=CC=CS1 IUVJQISKTOUXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEOKHDKWKYGPGO-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chlorophenyl)methyl]-2-thiophen-2-ylethanamine Chemical class ClC1=CC=CC=C1CNCCC1=CC=CS1 KEOKHDKWKYGPGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical group C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D291/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1 Sposób wytwarzania pochodnych N-2-chlorobenzylo-2-ok- so-1,2,3-oksatiazolidyny o wzorze 1, w którym A oznacza grupe okso, R1 , R2 i R3 kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1 do 6 atomach wegla i R4 , R5 , R6 i R7 kazdy nie- zaleznie oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa o 1 do 6 ato- mach wegla, grupe alkoksylowa, acylowa lub atom chlorowca, znamienny tym, ze chlorek tionylu 1 zasade organiczna kontaktuje sie ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R1 , R2 i R3 kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1 do 6 atomach wegla i R4 , R5 , R6 i R7 kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru, niz- sza grupe alkilowa o 1 do 6 atomach wegla, grupe alkoksylowa, acytowa lub atom chlorowca. 5. Sposób wytwarzania pochodnych N-2-chloroben2y- lo-2,2-diokso-1,2,3-oksaliazolidyny o W 20I7e 1 w którym A ozna- cza grupe diokso, R1 , R2 iR3 kazdy niezaleznie oznacza atom wodo- ru lub nizsza grupe alkilowa o 1 do 6 atomach wegla 1 R4 , R5 , R6 i R7 kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa o 1 do 6 atomach wegla, grupe alkoksylowa, acylowa lub atom chlorowca, znamienny tym, ze chlorek sulfiirylu 1 zasade organicz- na kontaktuje sie ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R1 , R2 i R3 kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1 do 6 atomach wegla i R4 , R3 , R6 i R7 kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa o 1 do 6 atomach wegla, grupe alkoksylowa, acylowa lub atom chlorowca W Z O R 1 (51) IntCl6: C07D 291/04 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych N-2-chlorobenzylo-2-okso- i N-2-chlorobenzylo-2,2-diokso-1,2,3-oksatiazolid.yny. Związki te stosuje się do wytwarzania pochodnych tieno/3,2-c/pirydyny, zwłaszcza tiklopidyny.
Tiklopidyna jest związkiem o pożądanej wielkości hamowania agregacji płytek krwi. Poprzednia technologia wytwarzania tiklopidyny charakteryzuje się niską wydajnością, dużym nakładem pracy, stosowaniem potencjalnie niebezpiecznych i drogich materiałów. Koszt wytwarzania tiklopidyny jest tym samym wysoki. Pożądane jest dostarczenie ulepszonego procesu technologicznego, który pozwoli na wyższą konwersję, zmniejszenie nakładów pracy i wyeliminowanie kosztownych, potencjalnie niebezpiecznych materiałów.
Rozmaitość syntetycznych podejść do wytwarzania tiklopidyny opisano w literaturze, włącznie z ulepszeniami różnych etapów takich procesów syntetycznych, na przykład jak opisano poniżej.
Tiklopidyna była najpierw opisana w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4051141, gdzie jej syntezę prowadzono przez kondensację tieno 13,2-c I pirydyny z chlorkiem o-chlorobenzylowym i redukcję.
Pożądany sposób wytwarzania tiklopidyny wymaga N-podstawionej 2-(2'-tienylo)etyloaminy jako kluczowego związku pośredniego. Sposób ten polega na konwersji 2-(2'-tienylo)etanolu do odpowiedniego sulfonianu i następnie do drugorzędowej aminy przez reakcję z o-chlorobenzyloaminą i cyklizację do wolnej zasady tiklopidynowej, jak opisano w amerykańskim opisie patentowym nr 4127580.
Poprzednie sposoby wytwarzania 2-(2'-tienylo)etyloaminy mają kilka niedogodności, włącznie z niskimi wydajnościami (np. gdy reakcje prowadzą do mieszanin niepożądanych produktów ubocznych) i wysokim kosztem.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4128561 przedstawiony jest dwuetapowy sposób wytwarzania 2-(2'-tienylo)etyloaminy przez konwersję 2-(2'-tienylo)etanolu do N-2-(2'-tienylo)etyloftalimidu i następnie traktowanie ftalimidu dietylenotriaminą z utworzeniem aminy. Opisany jest również sposób aminowania sulfonianów 2-(2'-tienylo)alkilowych amoniakiem w podwyższonej temperaturze i przy podwyższonym ciśnieniu. Ujawnione są tam również problemy napotykane w procesie wytwarzania pierwszorzędowych amin z amoniakiem, to jest tendencje do tworzenia drugorzędowych i trzeciorzędowych amin jako produktów ubocznych.
Sposób, w którym bromek 2-(2'-tienylo)etylu traktuje się alkoholowym roztworem amoniaku w zwykłej temperaturze przez 8 dni, otrzymując 2-(2'-tienylo)etyloaminę, jest opisany przez Blicke i in., w J. Am. Chem. Soc., M, 3, 477-480 (1942).
Inne syntetyczne metody wytwarzania 2-(2'-tienylo)etyloaminy są ujawnione w stanie techniki, na przykład jak opisane poniżej.
Redukcja 2-(2'-tienylo)acetamidu wodorkiem, na przykład glinowodorkiem litu z wytworzeniem 2-(2'-tienylo)etyloaminy jest opisana w japońskiej publikacji Kokai J6 1221-184-A.
Elektrochemiczna redukcja 2-(2'-nitrowinylo)tiofenu do 2-(2'-amino)-2-etylo-tiofenu jest opisana w brytyjskim zgłoszeniu patentowym nr GB 2013196A.
Katalityczne uwodornienie tienyloacetonitrylu do tienyloetyloamin jest opisane w europejskim opisie patentowym nr 274324.
Redukcja 2-(2'-mtrowinylo)tiofenu prowadząca do utworzenia 2-(2'-tienylo)etyloaminy z zastosowaniem czynnika redukującego zawierającego bor, korzystnie diborowodoru jest opisana w amerykańskim opisie patentowym nr 4906756.
168 815
Redukcja nitrowinylotiofenów wodorkiem, na przykład glinowodorkiem litu z utworzeniem tiofenoetyloamin jest opisana w J. Heterocyclic Chem., 7, 1257-1268 (1970).
Redukcja aryloacetonitryli glinowodorkiem litu/chlorkiem glinu prowadząca do utworzenia odpowiednich 2-arylo-1-aminoetanów jest opisana w Synthesis, 1, 40-42 (1987).
Wytwarzanie pochodnych tienol 3,2-c Ipirydyny, zwłaszcza tiklopidyny, komplikuje się, gdy ilości, które mają być wytwarzane, są na dużą skalę. Użyteczność procesu dla produkcji na wielką skalę jest oceniana przez klika czynników. Na przykład, substancje wyjściowe powinny być dostępne o wymaganej czystości; proces musi być logistycznie efektywny, np. związki pośrednie nie powinny wymagać wyodrębniania i oczyszczania (wyodrębnianie lub oczyszczanie prowadzą do dodatkowych etapów i zmniejszają wydajność); procedura powinna przynosić wydajność dostateczną do uczynienia procesu ekonomicznie opłacalnym. Niedociągnięcia w którymkolwiek z powyższych parametrów prowadzą do zwiększonych kosztów wytwarzania, które wpływają ujemnie na atrakcyjność procesu. Wynalazek dostarcza skuteczny sposób wytwarzania produktów.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych związków o wzorze 1, w którym A oznacza grupę okso, R1, R2 i R3 każdy niezaleznie oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla i R4, R5, R6 i R7 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, grupę alkoksylową, acylową lub atom chlorowca.
Otrzymane związki o wzorze 1 służą jako półprodukty do wytwarzania podstawionych pochodnych benzylo tieno/3,2-c/pirydyny o wzorze 2, w którym R1, R2 i R3 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, R4, R5, R6 i R7 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, grupę alkoksylową, acylową lub atom chlorowca; lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, z których szczególnie użyteczny jest chlorowodorek.
Następujące definicje podane są dla zilustrowania i określają znaczenie i zakres różnych nazw stosowanych do opisania wynalazku.
Farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem pochodnych tieno/3,2-c/-pirydyny może być dowolną solą pochodzącą z kwasu nieorganicznego lub organicznego, taką jak chlorowodorek tiklopidyny. Określenie farmaceutycznie dopuszczalny anion odnosi się do anionu takich soli addycyjnych z kwasem. Sól i/lub anion dobiera się tak, aby były dopuszczalne biologicznie i nie wykazywały innych niekorzystnych skutków. Aniony pochodzą z kwasów nieorganicznych, takich jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i podobne oraz z kwasów organicznych, takich jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas jabłkowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas salicylowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy i podobne.
Stosowane w opisie określenie alkil odnosi się do jednowartościowych grup węglowodorowych nasyconych.
Stosowane w opisie określenie niższy alkil odnosi się do cyklicznych, prostołańcuchowych lub rozgałęzionych jednowartościowych grup alkilowych o 1 do 6 atomach węgla. Przykładami takich grup są grupy metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, t-butylowa, i-butylowa, n-pentylowa, cyklopentylowa, n-heksylowa lub cykloheksylowa.
Określenie alkoksy odnosi się do grupy O-R', w której R' oznacza grupę alkilową.
Określenie niższy alkoksyl odnosi się do grupy O-R', gdzie R' oznacza niższą grupę alkilową
Określenie acyl odnosi się do grupy R'-C(0)-, gdzie R' oznacza niższą grupę alkilową.
Określenie chlorowiec odnosi się do atomów fluoru, bromu, chloru i jodu.
Stosowane w opisie określenie aryl odnosi się do jednowartościowej karbocyklicznej grupy aromatycznej, na przykład grupy fenylowej i naftylowej.
Określenie keton odnosi się do związku R-C(0)-R', gdzie R i Rsą takie same lub różne i każdy niezaleznie oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną niższą grupę alkilową, cyk168 815 loalkilową lub arylową. Przykładami takich związków są aceton, keton metylowo-etylowy, keton dietylowy, cykloheksanon, keton metylowo-fenylowy i keton difenylowy.
Określenie obojętny rozpuszczalnik organiczny lub obojętny rozpuszczalnik oznacza rozpuszczalnik obojętny w warunkach reakcji opisanych w związku z tą reakcją i obejmuje na przykład benzen, toluen, acetonitryl, tetrahydrofuran (THF), dimetyloformamid (DMF), chloroform, chlorek metylenu (lub dichlorometan), eter etylowy, metanol, etanol, pirydynę, dioksan, ksylen, glin i podobne. Jeśli nie wskazano inaczej, rozpuszczalniki stosowane w reakcjach w niniejszym wynalazku stanowią obojętne rozpuszczalniki organiczne.
Stosowane określenie czynnik utleniający odnosi się do czynnika, który będzie oddawał lub przyjmował elektrony z cząsteczki. Czynnik taki może być prostym związkiem, takim jak RuO4 lub może być połączeniem związków, takich jak sól rutenu (np. RuO2 lub RuC1) z czynnikiem utleniającym (np podchlorynem sodu, metanadjodanem sodu, bromianem sodu, chlorem, azotanem cerowo-amonowym).
Stosowane w opisie określenie współutleniacz odnosi się do czynnika utleniającego, który reaguje ze związkiem tworząc inny czynnik utleniający (np. podchloryn sodu, metanadjodan sodu, bromian sodu, chlor lub azotan cerowo-amonowy reaguje z RuO2 lub RuC13 tworząc RuO4).
Określenie zasada odnosi się do związków, które będą oddawać lub przyjmować proton lub protony z innej cząsteczki, takich jak N-metylomorfolina, N-etylomorfolina, pirydyna, dialkiloaniliny, diizopropylocykloheksyloamina, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek amonu, wodorowęglan sodu lub wodorowęglan potasu.
Określenie zasada organiczna odnosi się do zasad węglowodorowych, takich jak N-metylomorfolina, N-etylomorfolina, pirydyna, dialkiloaniliny lub diizopropylocykloheksyloamina.
Określenie grupa opuszczająca oznacza atom lub grupę, naładowaną lub nienaładowaną, to jest dającą się oderwać od innego atomu, gdzie jest uważany za resztkową lub główną część cząsteczki, obejmując takie grupy opuszczające jak atom chlorowca, alkilosulfoniany, arylosulfoniany, fosforany, kwas sulfonowy i sole kwasu sulfonowego.
Dla związków, które są związkami wyjściowymi (związki o wzorze 3) dla niniejszego wynalazku, będzie stosowany następujący system nazywania tych związków, jak przedstawiono we wzorze 3a.
Niektóre reprezentatywne związki są nazwane w następujących przykładach.
Związek o wzorze 3, w którym R1, R2i R3, R4, R5, R6 i R7 oznaczają atomy wodoru może być nazywany N-hyriroksyetylo-2-chlorobenzyloaminą.
Związek o wzorze 3, w którym R1 oznacza grupę metylową, R4 oznacza atom chloru, a R2 R3, R5, R6 i R7 oznaczają atomy wodoru, może być nazywany N-(2-metylo-hydroksyetylo)-2,6-dichlorobenzyloammą. Alternatywnie związek może być nazywany według konwencji IUPAC, N-(2-hydroksy)propylo-2,6-dichlorobenzyloaminą
Związek o wzorze 3, w którym R2 oznacza grupę metylową, R6 oznacza grupę metoksylową, a R1, R3, R4, R5 i R7 oznaczają atomy wodoru, może być nazwany N-(l-mey/lo-hydroksyetylo)-2-chloro-4-metoksybenzyloaminą. Alternatywnie związek może być nazywany według konwencji IUPAC, N-(2-hydroksy)propylo-2-chloro-4-metolsybenzyloaminą
Związek o wzorze 3, w którym R3 oznacza grupę etylową, R4 oznacza atom chloru i Rs oznacza atom chloru, a Ri, R2, R51 R7 oznaczają atomy wodoru, może być nazywany N-(1-etylohydroksyetylo)-2,4,6-tnchlorobenzyloammą. Alternatywnie związek może być nazywany według konwencji IUPAC, N-2-(1-hydroksy)butylo-2,4,6-tnchlorobenzyloaminą.
Dla związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zawierającym element pierścienia oksatiazolidynylowego (np. związki o wzorze 1), stosuje się system numeracji pokazany we wzorze la, do nazywania tych związków.
Niektóre reprezentatywne związki są nazwane w następujących przykładach.
Związek o wzorze 1, w którym A oznacza grupę okso, Ri, R2i R3, R4, R5, r« i R7 oznaczają atomy wodoru, może być nazywany N-(2-chlorobenzylo)-2-okso-1,2,3-oksatiazolidyną.
Związek o wzorze 1, w którym A oznacza grupę okso, R1, R2i R3, R4, R5, R6 i R7 oznaczają atomy wodoru, może być nazywany N-(2-chlorobenzylo)-2,2-diokso-1,2,3-oksatiazohdyną
168 815
Związek o wzorze 1, w którym A oznacza grupę okso, R1 oznacza grupę metylową R4 oznacza atom chloru, a R2, R3, R5, R6 i R7 oznaczają atomy wodoru, może być nazywany N-(2,6-dichlorobenzylo)-2-okso-5-metylo- 1,2,3-oksatiazolidyną
Związek o wzorze 1, w którym A oznacza grupę diokso, R2 oznacza grupę metylową R6 oznacza grupę metoksylową, a R1 R3, R4, R51 R7 oznaczają atomy wodoru, może być nazywany N-(2-chloro-4-metoksybenzylo)-2,2-diokso-4-metylo-1,2,3-oksatiazolidyną.
Związek o wzorze 1, w którym A oznacza grupę okso, R5 oznacza grupę etylową R4 i R6 oznaczają atomy chloru, a R1, R2, R5 i R7 oznaczają atomy wodoru, może być nazywany N-(2,4,6-trichlorobenzylo)-2-okso-4-metylo- 1,2,3-oksatiazolidyną.
Dla związków zawierających grupę tienopirydynową (np. związki o wzorze 2), stosuje się system numeracji pokazany we wzorze 2a, do nazywania tych związków.
Niektóre reprezentatywne związki są nazwane w następujących przykładach.
Związek o wzorze 2, w którym R1 R2i R3, R4, R5, R6 i R7 oznaczają atomy wodoru, może być nazywany 5-(2-chlorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno| 3,2-c I pirydyną lub N-(2-chlorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotienol 3,2-c Ipirydyną.
Związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę metylową, R4 oznacza atom chloru, a R2, R3, R5, R6 i R7 oznaczają atomy wodoru, może być nazywany 5(2,6-dichlorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydro-7-metylo-tieno| 3,2-c I pirydyną lub N-(2,4,6-dichlorobenzylo)-4,5,6,7tetrahydro-7-metylo-tieno 13,2-c |pirydyną.
Związek o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupę metylową, R6 oznacza grupę metoksylową a R1, R3, R4, R5 i R7 oznaczają atomy wodoru, może być nazywany 5-(2-chloro-4-metoksybenzylo)-4,5,6,7-tetrahydro-6-metylo-tieno| 3,2-c I pirydyną lub N-(2-chloro-4-metoksybenzylo)-4,5,6,7-tetrahydro-6-metylo-tieno| 3,2-c I pirydyną.
Związek o wzorze 2, w którym R3 oznacza grupę etylową R4 i R6 oznaczają atomy chloru, a R1, R2, R5 i R7 oznaczają atomy wodoru, może być nazywany 5-(2,6-trichlorobenzylo)4,5,6,7-tetrahydro-6-etyło-tieno| 3,2-c I pirydyną lub N-(2,4,6-trichlorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydro-6-etylo-tienol 3,2-c Ipirydyną.
Jeśli nie wskazano inaczej, reakcje opisane tu przebiegają pod ciśnieniem atmosferycznym, w zakresie temperatur od około 10°C do około 100°C, bardziej korzystnie od około 10°C do około 50°C i najkorzystniej w temperaturze zblizonej do temperatury pokojowej (lub temperatury otoczenia), na przykład około 20°C.
Wyodrębnianie i oczyszczanie związków i produktów pośrednich można przeprowadzać w razie potrzeby przez odpowiednią procedurę oddzielania lub oczyszczania, taką jak na przykład filtracja, ekstrakcja, krystalizacja, chromatografia kolumnowa, chromatografia cienkowarstwowa lub chromatografia grubowarstwowa lub kombinacja tych procedur. Szczególne ilustracje odpowiednich procedur oddzielania i wyodrębniania mogą być odniesione do podanych niżej przykładów. Jednakże inne równoważne procedury oddzielania lub wyodrębniania mogą być również stosowane.
Stosowane w opisie określenie leczenie oznacza leczenie chorób u ssaków, obejmujące:
(i) zapobieganie chorobie, to jest zapobieganie wywołaniu objawów klinicznych choroby nierozwiniętej, (ii) hamowanie choroby, to jest wstrzymanie rozwoju objawów klinicznych; i/lub (iii) łagodzenie choroby, to jest powodowanie cofania się objawów klinicznych.
Stosowane określenie skuteczna ilość oznacza dawkę wystarczającą do leczenia stanu chorobowego poddawanego leczeniu. Będzie ona zmieniać się w zależności od pacjenta, choroby i leczenia, które będzie skuteczne. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4051141 (którego stosowne części są wprowadzone do opisu jako odnośniki literaturowe), przedstawiony jest szczegółowy opis przeciwzapalnej aktywności, działania rozszerzającego naczynia i działanie hamujące agregację płytek krwi pochodnych tienol 3,2-c I pirydyny, jak również opis ich badań toksykologicznych i farmakologicznych.
Związki o wzorze 1 i 2 wytwarza sie sposobem przedstawionym na schemacie, na którym podstawniki A, R1, R2, R3, R4, R5, R61R7 mają wyżej podane znaczenie.
168 815
Pierwszy etap reakcji przedstawionej na schemacie A, ilustruje reakcję cyklizacji związków o wzorze 3, prowadzącą do utworzenia związków o wzorze 1, w którym A oznacza grupę okso.
Drugi etap reakcji przedstawionej na schemacie, ilustruje utlenianie związków o wzorze 1, w którym A oznacza grupę okso, prowadzące do utworzenia związków o wzorze 1, w którym A oznacza grupę diokso.
Trzeci etap reakcji przedstawionej na schemacie, ilustruje kondensację 2-tienylolitu ze związkami o wzorze 1, w którym A oznacza grupę diokso, prowadzącą do utworzenia związków o wzorze 4.
Czwarty etap reakcji przedstawionej na schemacie, ilustruje reakcję cyklizacji związków o wzorze 4, prowadzącą do utworzenia związków o wzorze 2.
Wytwarzanie związków o wzorze 1, w którym A oznacza grupę okso.
W odniesieniu do procesu przedstawionego na schemacie, materiały wyjściowe (związki o wzorze 3) stanowią podstawione pochodne N-hydroksyetylo-2-chlorobenzyloaminy takie jak N-hydroksyetylo-2-chlorobenzyloamina, N-hydroksyetylo-2-chloro-6-metylobenzyloamina, N-(2-metylo-hydroksyetylo)-2-chlorobenzyloamina, N-(1-etylo-hydroksyetylo)-2,6-dichlorobenzyloamina, N-(2,2-dimetylo-hydroksyetylo)-2-chloro-4-metoksybenzyloamma i N-(1-etylo-2-metylo-hydroksyetylo-2-chloro-6-metylobenzyloamina. Wiele z tych substancji jest dostępnych w handlu z takich firm jak Aldrich Chemical Company lub Sigma Chemical Company. Alternatywnie mogą być łatwo wytwarzane według procedur znanych ze stanu techniki i publikowanych w literaturze, na przykład z amerykańskiego opisu patentowego nr 2732402, którego stosowne części są wprowadzone do opisu jako odnośniki literaturowe.
Jak przedstawiono na schemacie, podstawioną N-hydroksyetylo-2-chlorobenzyloaminę (związek o wzorze 3) rozpuszcza się w rozpuszczalniku takim jak octan etylu, octan izopropylu, chlorek metylenu, 1,2-dichloroetan, chloroform lub pirydyna, korzystnie octan etylu. Do roztworu podczas mieszania dodaje sie około 2 równoważniki molowe zasady organicznej takiej jak pirydyna, N-metylomoifolina, N-etylomorfolina, diizopropylocykloheksyloamina lub trietyloamina, korzystnie N-metylomorfolina, rozpuszczonej w rozpuszczalniku, na przykład w octanie etylu, octanie izopropylu, chlorku metylenu, 1,2-dichloroetanie, chloroformie lub pirydynie, korzystnie w octanie etylu i około 1 równoważnika molowego chlorku tionylu rozpuszczonego w rozpuszczalniku na przykład w octanie etylu, octanie izopropylu, chlorku metylenu, 1,2-dichloroetanie, chloroformie lub pirydynie, korzystnie w octanie etylu. Roztwór ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika przez około 30 minut. Fazę ciekłą oddziela się i przemywa kolejno roztworem kwasu (np. kwasu solnego, kwasu siarkowego lub kwasu octowego, korzystnie 1 N roztworem kwasu solnego), wodą 1 wodnym roztworem zasady (np, węglanu sodu, rozcieńczonego wodorotlenku sodu lub wodorowęglanu sodu, korzystnie węglanu sodu). Uzyskany podstawiony związek 2-okso-1,2,3-oksatiazolidynylowy (związek o wzorze 1, w którym A oznacza grupę okso) można wyodrębniać przez usuwanie rozpuszczalników. Korzystnie, tak otrzymany związek przekształca się bezpośrednio (bez dalszego wyodrębniania lub oczyszczania) do odpowiedniego związku o wzorze 1, w którym A oznacza grupę diokso, postępując według procedury opisanej w drugim etapie schematu.
Wytwarzanie związków o wzorze 1, w którym A oznacza grupę diokso.
Podstawiony związek 2-okso-1,2,3-oksatiazolidynylowy (związek o wzorze 1, w którym A oznacza grupę okso) rozpuszcza się w rozpuszczalniku (np. w octanie etylu, octanie izopropylu, chlorku metylenu lub 1,2-dichloroetanie, korzystnie w octanie etylu). Do roztworu związku 2-okso-1,2,3-oksatiazolidynylowego dodaje się około 0,0010 równoważników molowych soli rutenu (takiej jak RuO2 lub RuC1, korzystnie RuO2), wodny roztwór zasady (np. wodorowęglan sodu lub wodorowęglan potasu, korzystnie wodorowęglan sodu) i około 1,3 równoważnika molowego współutleniacza (takiego jak podchloryn sodu, metanadjodan sodu, bromian sodu, chlor lub azotan cerowo-amonowy, korzystnie podchloryn sodu) połączonego z utworzeniem czynnika utleniającego. Roztwór miesza się przez około 5 do 45 minut, korzystnie około 15 minut i pozostawia do ogrzania. Do roztworu dodaje się alkohol (np. izopropanol„izobutanol lub etanol, korzystnie izopropanol) w celu stłumienia nadmiaru utleniacza i zawracania RuO2 do zawracania.
168 815
Roztwór miesza się przez około 15 do 60 minut, korzystnie około 35 minut. Roztwór filtruje się i przemywa odpowiednim rozpuszczalnikiem (np. octanem etylu, octanem izopropylu, chlorkiem metylenu, 1,2-dichloroetanem, chloroformem lub pirydyną, korzystnie w octanem etylu). Żądane podstawione związki 2,2-diokso-1,2,3-oksatiazolidynylowe oczyszcza się przez usuwanie rozpuszczalników lub mogą być stosowane bez dalszego oczyszczania, do wytwarzania związków o wzorze 4.
Alternatywny sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym A oznacza grupę diokso.
Podstawioną N-hydroksyetylo-2-chlorobenzyloaminę (związek o wzorze 3) rozpuszcza się w rozpuszczalniku (np. w chlorku metylenu, 1,2-dichloroetanie, tetrachlorku węgla, benzenie, toluenie lub pirydynie, korzystnie w chlorku metylenu). Do roztworu dodaje sie około 2 równoważniki molowe zasady organicznej (takiej jak pirydyna, N-metylomorfolina, N-etylomorfolma, diałkiloaniliny lub diizopropylocykloheksyloamina, korzystnie pirydyna). Roztwór chłodzi się i utrzymuje w temperaturze od -30 do -60°C, korzystnie około -45°C do -50°C. Około 1 równoważnika molowego chlorku sulfurylu rozpuszczonego w rozpuszczalniku (np. w 1,2-dichloroetanie, tetrachlorku węgla, benzenie lub toluenie, korzystnie w chlorku metylenu) dodaje się do roztworu stopniowo, korzystnie po kropli przez około 20 minut. Po dodaniu roztwór miesza się przez około 1 do 2 godzin, korzystnie około 90 minut, w temperaturze około -30 do -60°C, korzystnie około -45°C do -50°C. Następnie roztwór pozostawia się do ogrzania do temperatury około 0°C do 20°C, korzystnie około 5 do 10°C przez około 1 do 2 godzin, korzystnie około 90 minut. Żądane podstawione związki 2,2-diokso-1,2,3-oksatiazolidynylowe (związki o wzorze 1), w którym A oznacza grupę diokso) oczyszcza się i wyodrębnia przez usuwanie rozpuszczalników i następnie chromatografię na żelu krzemionkowym lub podobnie.
Poniżej opisano reakcje prowadzące do otrzymania użytecznego technicznie związku o wzorze 2. Reakcje te nie wchodzą w zakres wynalazku, a jedynie ilustrują możliwości technicznego zastosowania związków o wzorze 1.
Wytwarzanie związków o wzorze 4.
Podstawiony związek 2,2-diokso-1,2,3-oksatiazolidynylowy (związek o wzorze 1, w którym A oznacza grupę diokso) rozpuszcza się w suchym rozpuszczalniku (np. w eterze etylowym lub tetrahydrofiiranie, korzystnie w tetrahydrofiiranie), w atmosferze obojętnej (np. w atmosferze azotu lub argonu, korzystnie w atmosferze azotu). Roztwór chłodzi się do temperatury około 0°C do -100°C, korzystnie około -78°C. Podczas mieszania roztworu, dodaje się stopniowo, korzystnie po kropli około 1,15 równoważników' molowych tienylolitu rozpuszczonego w rozpuszczalniku (takim jak eter etylowy, tetrahydrofuran, korzystnie tetrahydrofiiran). Roztwór miesza się przez około 15 minut i dodaje się rozcieńczony roztwór kwasu (np. 5% roztwór kwasu solnego, 5% roztwór kwasu bromowodorowego, korzystnie 5% roztwór kwasu solnego). Roztwór pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza się przez około 12 do 36 godzin, korzystnie około 24 godzin. Uzyskane podstawione N-(2-chlorobenzylo)-2-(2-tienylo)aminy (związki o wzorze 4) wyodrębnia się w postaci ich chlorowodorków przez usuwanie rozpuszczalników lub można je stosować do wytwarzania pochodnych tienol 3,2-c | pirydyny (związki o wzorze 2), zwłaszcza tiklopidyny.
Wytwarzanie związków o wzorze 2.
Związki o wzorze 2 wytwarza się przez rozpuszczanie odpowiednio podstawionej N-(2-chlorobenzylo)-2-(2-tienylo)etyloaminy (związek o wzorze 4) w rozpuszczalniku (np. w dimetyloformamidzie lub dimetylosulfotlenku, korzystnie w dimetyloformamidzie) i kontaktowanie z około 2-4 równoważników molowych formaldehydu lub równoważnika formaldehydu (takiego jak dimetoksymetan lub tnoksan, korzystnie dimetoksymetan) i około 1,2 równoważników molowych kwasu (np. gazowego chlorowodoru, kwasu siarkowego, korzystnie gazowego chlorowodoru) Roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez około 6 do 24 godzin, korzystnie około 12 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią, utrzymując temperaturę roztworu poniżej 85°C Do pozostałości dodaje się zasadę (np. wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu lub wodorotlenek amonu, korzystnie wodorotlenek sodu) rozpuszczoną w wodzie 1 rozpuszczalnik (np. toluen, benzen lub ksylen, korzystnie toluen) i miesza się w temperaturze
168 815 około 45 do 65°C, korzystnie poniżej temperatury 55°C przez około 15 do 60 minut, korzystnie około 30 minut. Warstwy wodną i organiczną rozdziela się i warstwę wodną przemywa się rozpuszczalnikiem organicznym (np. toluenem, benzenem lub ksylenem, korzystnie toluenem). Warstwę organiczną łączy się z rozpuszczalnikiem z przemywania warstwy wodnej i zatęża pod próżnią do objętości około 50 ml. Pozostałe sole usuwa się przez odwirowanie lub filtrację, korzystnie przez filtrację. Do oczyszczonego roztworu dodaje się rozpuszczalnik (np. metanol, etanol lub izopropanol, korzystnie metanol) i kwas (taki jak gazowy chlorowodór, gdzie stosowany kwas będzie określał sól addycyjną z kwasem związku o wzorze 2, np. gazowy chlorowodór będzie dawał w wyniku chlorowodorek związku o wzorze 2), w temperaturze poniżej 50°C, aż roztwór osiągnie pH około 1 do 2, korzystnie około 1,5 Roztwór ogrzewa się do temperatury około 40 do 60°C, korzystnie około 50°C przez około 30 do 90 minut, korzystnie około godziny i następnie chłodzi się do temperatury około -10 do 10°C, korzystnie około 0°C przez około 30 do 90 minut, korzystnie około godziny. Żądane sole addycyjne z kwasem odpowiednio podstawionej tieno [,2-c | pirydyny oczyszcza się i wyodrębnia przez usuwanie rozpuszczalników i następnie przez ekstrakcję lub podobnie.
Alternatywne sposoby wytwarzania związków o wzorze 2.
Cyklizacja z dimetokśymetanem.
Alternatywnie, związki o wzorze 2 można cyklizować z odpowiednich podstawionych związków o wzorze 4 z dimetokśymetanem, w warunkach opisanych w amerykańskim opisie patentowym nr 4174448, którego części są wprowadzone do opisu jako odnośnik literaturowy.
Cyklizacja z paraformaldehydem, trioksanem lub formaldehydem.
Alternatywnie, związki o wzorze 4 można cyklizować z utworzeniem związków o wzorze 2, stosując reagenty takie jak paraformaldehyd, trioksan lub formaldehyd, w warunkach opisanych w amerykańskim opisie patentowym nr 4127380, którego części są wprowadzone do opisu jako odnośniki literaturowe.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 2 w postaci wolnej zasady.
Sole addycyjne z kwasem związków o wzorze 2 można przekształcać w odpowiednie wolne zasady przez traktowanie nadmiarem odpowiedniej zasady, takiej jak amoniak lub wodorowęglan sodu, typowo w obecności wodnego rozpuszczalnika i w temperaturze około 0°C do 50°C, wolną zasadę wyodrębnia się w konwencjonalny sposób, taki jak ekstrakcja rozpuszczalnikiem organicznym.
Korzystny jest związęk o wzorze 1, w którym A oznacza grupę okso, a R1, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 oznaczają atomy wodoru, to znaczy N-(2-chlorobenzylo)-2-okso-1,2,3-oksatiazolidyna.
Korzystny jest związek o wzorze 1, w którym A oznacza grupę diokso, a R\ R2, R3, R4, R5, R6 i R7 oznaczają atomy wodoru, to znaczy N-(2-chlorobenzylo)-2,2-diokso-1,2,3-oksatiazolidyna.
Korzystnie związki o wzorze 1 stosuje się do wytwarzania chlorowodorku 5-(2-chlorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno 13,2-c I pirydyny, który jest również znany jako chlorowodorek tiklopidyny.
Korzystny sposób wytwarzania N-(2-chlorobenzylo)-2-okso-1,2,3-oksatiazolidyny wymaga kontaktowania N-hydroksyetylo-2-chlorobenzyloaminy z chlorkiem tionylu.
Korzystny sposób wytwarzania N-(2-chlorobenzylo)-2,2-diokso-1,2,3-oksatiazolidyny wymaga kontaktowania N-(2-chlorobenzylo)-2-okso-1,2,3-oksatiazolidyny z czynnikiem utleniającym.
Następujące przykłady I-II wykonania są przedstawione dla lepszego wyjaśnienia i zrozumienia wynalazku i nie ograniczają wynalazku lecz go jedynie ilustrują.
Przykłady EI-IV ilustrują możliwości technicznego wykorzystania związku o wzorze 1, otrzymanego sposobem według wynalazku.
Przykład I. Sposób wytwarzania N-(2-chlorobenzylo)-2-okso-1,2,3-oksatiazolidyny.
IA Sposób wytwarzania związku o wzorze 1, w którym A oznacza grupę okso, a R1, R2, R3, R4, R5, R61 R7 oznaczają atomy wodoru.
168 815
5,0 g (26,93 mmola) N-hydroksyetylo-2-chlorobenzyloaminy w 50 ml octanu etylu zmieszano w temperaturze pokojowej (24°C) w naczyniu reakcyjnym połączonym z rurką osuszającą z chlorkiem wapnia (CaCk). Do roztworu podczas mieszania dodano 5,58 g N-metylomorfoliny (55,21 mmola). Następnie w podobny sposób przez 15 minut dodawano 3,27 g (27,47 mmola) chlorku tionylu w 17,5 ml octanu etylu i przemyto 2 ml octanu etylu. Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Dodano 10 ml wody i mieszaninę mieszano przez 5 minut. Fazę organiczną oddzielono i przemyto kolejno 10 ml 1NHC1, 10 ml wody i 10 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO3. N-(2-chlorobenzylo)-2-okso-1,2,3-oksatiazolidynę wyodrębniono w postaci oleju przez wysuszenie i odparowanie rozpuszczalnika. Charakterystyczne dane analityczne są następujące:
IR 1156 cm1;
Ή NMR (CDCk): δ 7,46-7,28 (aromatyczne 4H), 4,80-4,77 (-0-CH21H), 4,43-4,40 (benzylowy 1H), 4,37-4,32 (-0-CH,1H), 4,16-4,13 (benzylowy 1H), 3,52-3,48 (-N-CH21H) i 3,34-3,29 (-N-CH21H); i ]3C NMR (CDCI3): δ 134,23, 133,85, 130,41, 129,87, 129,35, 127,07 (aromatyczny), 71,50 (-0-CH2), 47,40 (benzylowy) i 47,19 (-N-CH2).
IB. Sposób wytwarzania innych związków o wzorze 1, w którym A oznacza grupę okso.
Postępując w sposób opisany w przykładzie IA i zastępując N-hydroksyetylo-2-chlorobenzyloaminę następującymi związkami:
N-hydroksyetylo-2-chloro-6-metylobenzyloaminą N-(2-metylo-hy±Oksyetyloy2-chlorobemydoaminą N-( 1-etylo-hydroksyetylo-2,6-dichlorobenzyloaminą3 N-(2,2-dimetylo-hydroksyetylo)-2-chloro-4-metoksybenzylo;anmąi N-( 1 -etylo-2-metylo-hydroksyetylo)-2-chlorc-6:-metylobenzyloaminą otrzymano następujące odpowiednie związki:
N-(2-chloro-6-metylobenzylo)-2-^ckso-1,2,3-oksatia.zolidynę, N-(2-chlorobenzylo)-2-okso-5-metylo-1,2,3-oksatiazolidynę, N-(2,6-dichlorobenzylo)-2-okso-4-etylo-1,2,3-oksatiazolidynę, N-(2-chloro-4-metoksybenzylo)-2-okso-4,4-dimetylo-1,2,3-cksatiazclidynę i N-(2-chloro-6-metoksybenzylo)-2-okso-4-metylo-5-etylo-1,2,3-oksatiazolidynę.
Przykład Π. Sposób wytwarzania N-(2-chlorobenzyloy-2,2-diokso-l,2,3-oks;atiazolidyny.
IIA Sposób wytwarzania związku o wzorze 1, w którym A oznacza grupę diokso, a R1 R2, R3, R4, R5, R6 i R7 oznaczają atomy wodoru.
Do roztworu 6,25 g (26,93 mmola) N-(2<hlorobenzylo)-2-okso-1,2,3-oksatiazolidyny otrzymanej na przykład, jak opisano w przykładzie IA, w 70 ml octanu etylu dodano 31,8 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i 4,1 mg (0,0217 mmola) hydratu dwutlenku rutenu, podczas energicznego mieszania roztworu. Następnie dodano 52,8 ml handlowego środka bielącego (5,25% podchloryn sodu). Roztwór mieszano przez 15 minut i ogrzano do 34°C. Energicznie mieszając dodano 2,75 ml izopropanolu, po czym roztwór mieszano przez 35 minut. Roztwór przesączono przez Celit i placek filtracyjny przemyto octanem etylu. Fazę wodną usunięto i fazę organiczną przemyto 10% wodnym Roztworem Na2S203. Fazę organiczną przesączono przez złoże siarczanu magnezu i przemyto octanem etylu. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod próżnią w temperaturze 40°C otrzymując przezroczysty olej. Olej rozcierano dwa razy z heksanami i produkt stanowiący N-(2-chlorobenzylo)-2,2-diokso-1,2,3-oksatiazolidynę, wyodrębniono w postaci białawej woskowatej substancji stałej (5,54 g, 22,36 mmola). Krystalizacja próbki z eteru metylowo-t-butylowego dała białą, krystaliczną stałą substancję. Charakterystyczne dane analityczne:
temperatura topnienia 62,5-64,5°C;
IR 1336, 1184,917, 802 cm-1;
'HNMR (CDCI3): δ 7,54-7,25 (aromatyczne 4H), 4,55 (t, J=6,5) (-0-CH22H), 4,39 (-N-CH, benzylowe 2H), 3,53 (t, J=6,5) (-N-CH 2H) i
168 815 13CNMR (CDCU): δ 134,19, 132,22, 130,71, 129,86, 127,34 (aromatyczny), 66,69 I-O-CH2), 48,85 (benzylowy) i 47,76 (-N-CH2).
IIB. Alternatywny sposób wytwarzania związku o wzorze 1, w którym A oznacza grupę diokso, a R1, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 oznaczają atomy wodoru.
Do roztworu 1,86 g (10,0 mmoli) N-hydroksyetylo-2-chlorobenzyloaminy w 6 ml suchego chlorku metylenu w naczyniu reakcyjnym połączoną z rurką osuszającą z chlorkiem wapnia (CaCl2), dodano 1,66 ml (20,5 mmola) suchej pirydyny. Roztwór mieszano i chłodzono do temperatury -50°C. Przez 20 minut wkraplano 1,35 g (10,0 mmoli) chlorku sulfurylu rozpuszczonego w 4 ml suchego chlorku metylenu, utrzymując temperaturę roztworu między -45°C a -50°C. Roztwór mieszano w temperaturze -50°C przez 90 minut i następnie pozostawiono do ogrzania do 8°C przez 90 minut. Całą mieszaninę reakcyjną wylano na złoże 30 g żelu krzemionkowego i zawiesiną wypełniono 60 ml lejek ze szkła, spiekanego typ C. Złoże eluowano chlorkiem metylenu zbierając 40 ml frakcje. Frakcje zawierające produkt połączono i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod próżnią w temperaturze 40°C, otrzymując 0,40 g (1,85 mmola) N-(2-chlorobenzylo)-2,2-diokso-1,2,3-oksatiazolidyny w postaci przezroczystego oleju, który krystalizował. Charakterystyczne dane analityczne: temperatura topnienia 61-62,5°C i widma NMR podobne do otrzymanych w przykładzie DA.
IIC. Sposób wytwarzania innych związków o wzorze 1, w którym A oznacza grupę diokso.
Postępowano w sposób opisany w przykładach HA i IIB i zamiast N-(2-chlorobenzylo)-2-okso-1,2,3-oksatiazolidyny stosowano następujące związki:
N-(2-chloro-6-metylobenzylo)-2-okso-1,2,3-oksatiazolidynę,
N-(2-chlorobenzylo)-2-okso-5-metylo-1,2,3-oksatiazolidynę,
N-(2,6-dichlorobenzylo)-2-okso-4-etylo-1,2,3-oksatiazolidynę,
N-(2-chloro-4-metoksybenzylo)-2-okso-4,4-dimetylio-1,2,3-oksatiazolidynę i
N-(2-chloro-6-metylobenzylo)-2-okso-4-metylo-5-etylo- 1,2,3-oksatiazolidynę.
Otrzymano w ten sposób następujące odpowiednie związki:
N-(2-chloro-6-metoksybenzylo)-2,2-diołkso-1,2,3-oksatiazolidynę,
N-(2-chlorobenzylo)-2,2-diokso-5-metylo-1,2,3-oksatiazolidynę,
N-(2,6-dichlorobenzylo)-2,2-diokso-4-etylo-1,2,3-oksatiazolidynę,
N-^-chloroA-metoksybenzylo^^-diokso-A^dimetylo-1,2,3-oksatiazolidynę i
N-(2-chloro-6-metoksybenzylo)-2,2-diokso-4-metylo-5-etylo-1,2,3-oksatiazolidynę.
Przykład III. Sposób wytwarzania chlorowodorku N-(2-chlorobenzylo)-2-(2-tienylo)-etyloammy.
KIA. Sposób wytwarzania związku o wzorze 4, w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 oznaczają atomy wodoru.
5,54 g (22,36 mmoli) N-(2-chlorobenz^l^io}^;^,;^^id^(^lc^(o-1,2,3-oksaliazolidyny rozpuszczono w 27 ml suchego THF, mieszając w temperaturze pokojowej (24°C) w atmosferze azotu. Roztwór ochłodzono w łaźni z suchego lodu/acetonu. Do roztworu wkraplano w atmosferze azotu tienylolit w THF (1,09 M, 23,6 ml, 25,72 mmoli) i przemywano 2 ml THF. Po 15 minutach usunięto łaźnię lodową, dodano 40 ml 5% kwasu solnego i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej (24°C) przez noc. THF usunięto przez odparowanie pod próżnią w temperaturze 40°C. Pozostałość ochłodzono w łaźni lodowej przez 30 minut i przesączono. Stałą substancję wyodrębniono i przemyto wodą z lodem (5 x 10 ml) i wysuszono pod próżnią, otrzymując 4,37 g (15,16 mmoli) kruchej, szaro-zielonej stałej substancji. Częściowe odparowanie przesączu dało dodatkowe 0,41 g (1,42 mmola) produktu po podobnej filtracji, przemyciu i wysuszeniu.
Całą stałą substancję rozpuszczono w 12 ml acetonu i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 minut. Zawiesinę ochłodzono do temperatury pokojowej i następnie ochłodzono w łaźni lodowej przez 20 minut. Zawiesinę przesączono, przemyto chłodzonym lodem acetonem (3 x 6 ml) i wysuszono pod próżnią, otrzymując 3,74 g (12,98 mmoli) chlorowodorku N-(2-chlorobenzylo)-2(22-tienylo)-etyloaminy w postaci kredowej, zielonkawo-szarej substancji stałej.
DIB. Sposób wytwarzania innych związków o wzorze 4.
168 815
Postępowano w sposób opisany w przykładzie ΠΙΑ i zamiast N-(2-chlorobenzylo)-2,2-diokso-1,2,3-oksatiazolidyny stosowano następujące związki: N-(2-chloro-6-metylobenzylo)-2,2-diokso-1,2,3-oksatiazolidynę, N-(2-chlorobenzylo)-2,2-diokso-5-metylo1,2,3-oksatiazolidynę, N-(2,6-dichlorobenzylo)-2,2-diokso-4-etylo-1,2,3-oksatiazolidynę, N-(2-chloro-4-metylobenzylo)-2,2-diokso-4,4-dimetylo-1,2,3-oksatiazolidjyięi N-(2-chloro-6-metylobenzylo)-2,2-diokso-4-metylo-5-etylo-1,2,3-oksatiazolidynę.
Otrzymano w ten sposób następujące odpowiednie związki:
N-(2-chloro-(>-metylob<nuyloy-2-(2-tienylo)etyloaminę,
N-(2-chloroberzylo)-2-(2-tienyIo)-2-metyloetyloaminę,
N-(2,6-dichlorobenzylo)-2-(2-tienylo)-1 -etylo-etyloaminę, N-(2-chloro-4-metoksybenzylo)-2-(2-tienylo)-1,1 -dimetylo-etyloaminę i N-(2-chloro-6-metylobenzylo)-2-(2-tienylo)-1 -metylo-2-etyloaminę.
Przykład IV. Sposób wytwarzania chlorowodorku tiklopidyny.
IVA. Związek o wzorze 2, w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 oznaczają atomy wodoru.
29,2 g (102mmole) N-(2-chlorobenzydo}-2-(2-tienylo)-2-etyloammy, 4,5 g (129mmole) gazowego chlorowodoru i 33 ml (388 mmole) dimetoksymetanu połączono w 57 ml dimetyloformamidu. Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i mieszano przez 11 godzin. Dimetyloformamid usunięto pod próżnią utrzymując temperaturę roztworu 85°C. Do pozostałości dodano roztwór lig (275 mmoli) wodorotlenku sodu w 87 ml wody i 87 ml toluenu i mieszano w temperaturze mniejszej niż 55°C przez 30 minut. Warstwę wodną i organiczną oddzielono i warstwę wodną przemyto 85 ml toluenu. Toluen połączono z warstwą organiczną i zatężono pod próżnią do 50 ml. Roztwór przesączono w celu usunięcia soli. Do roztworu dodano 17 ml metanolu i gazowy chlorowodór w temperaturze niższej niż 40°C, aż do osiągnięcia pH 1,5. Zawiesinę ogrzewano do temperatury niższej niż 50°C przez godzinę i ochłodzono do 0°C przez godzinę. Produkt wyodrębniono, przemyto mieszaniną metanolu/toluenu w stosunku 1:9 i wysuszono otrzymując 87,6% chlorowodorku 5-(2-chlorobenzyloV4,5,6,7-tetrahydrotiero 13,2-c | pirydyny (chlorowodorku tiklopidyny). Charakteryzujące dane HPLC wykazały 99,3% czystości.
IVB. Sposób wytwarzania innych związków o wzorze 2.
Postępując w sposób opisany w przykładzie IVA i stosując zamiast chlorowodorku N-(2-chlorobenzy4o)-2-(2-tienylo)-2-etyloaminy, następujące związki: N-(2-chloro-ć-metylobenzylo)-2-(2-tienylo)etyloammę, N-(2-chlorobemy/loy-2-(2-tienylo)-2-metylo-etyloaminę,
N-(2,6-dichlorobenzylo)-2-(2-t^^^T^lo)-1 -etylo-etyloaminę, N-(2-cMoro-4-metoksybenzylo)-2-(2-tienylo)-1,1 -dimetylo-etyloammę i N-(2-chloro-6-metoksybenzylo)-2-(2-tienylo)-1-metylo-2-etyloaminę otrzymano następujące odpowiednie związki:
chlorowodorek 5-(2-chloro-6-metylobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno| 3,2-c Ipirydyny, chlorowodorek 5-(2-chlorobenzylo)-4,5,6,7-tetra-7-metylohydrotieno| 3,2-c |pirydyny, chlorowodorek 5-(2,6-dichloroben2ylo)-4,5,6,7-terra-6-etylohydΓotieno| 3,2-c (pirydyny, chlorowodorek 5-(2-chloro-4-metoksybenzylo)-4,5,6,7-tetra-6,6-dimetylo-hydrotieno| 3,2-c I pirydyny i chlorowodorek 5-(2-chloro-6-metylobenzylo)-4,5,6,7-tetra-6-metylo-7-etylo-hydrotieno13,2-c | pirydyny.
168 815
168 815
R7
R6
WZÓR 2
168 815
WZÓR 3 a
168 815
WZÓR 3 WZÓR 1 (A = okso)
WZÓR 1 (A =okso )
WZÓR 1 (A =d i okso) +
Etap 3 (2 )
Li
Etap 4
SCHEMAT
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania pochodnych N-2-chlorobenzylo-2-okso-1,2,3-oksatiazolidyny o wzorze 1, w którym A oznacza grupę okso, R1, R2i R3 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla i R4, R5, R6 i R7 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, grupę alkoksylową acylową lub atom chlorowca, znamienny tym, że chlorek tionylu i zasadę organiczną kontaktuje się ze związkiem o wzorze 3, w którym R1 R2 i R3 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla i R4, R5, R6 i R7 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, grupę alkoksylową, acylową lub atom chlorowca.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się zasadę organiczną wybraną z grupy obejmującej pirydynę, N-metylomorfolinę, N-etylomorfolinę, dialkiloaniliny, diizopropylocykloheksyloaminę lub trietyloaminę.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako zasadę organiczną stosuje się N-metylomorfolinę.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 R2, R3, R4, R5, R6 i R7 oznaczają atomy wodoru.
- 5. Sposób wytwarzania pochodnych N-2-chlorobenzylo-2,2-diokso-l,2,3-oksatiazolidyny o wzorze 1, w którym A oznacza grupę diokso, R1 R2i R3 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla i R4, R5, Rć i R7 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, grupę alkoksylową, acylową lub atom chlorowca, znamienny tym, że chlorek sulfurylu i zasadę organiczną kontaktuje się ze związkiem o wzorze 3, w którym R1, R2 i R3 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub nizszą grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla i R4, R5, R6 i R7 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, grupę alkoksylową, acylową lub atom chlorowca
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się zasadę organiczną wybraną z grupy obejmującej pirydynę, N-metylomorfolinę, N-etylomorfolinę, dialkiloaniliny, diizopropylocykloheksyloaminę lub trietyloaminę.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako zasadę organiczną stosuje się pirydynę
- 8. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że R1 R21 R3, R4, R5, R6 i R7 oznaczają atomy wodoru.
- 9. Sposób wytwarzania pochodnych N-2-chlorobenzylo-2,2-diokso-l,2,3-oksatiazolidyny o wzorze 1, w którym A oznacza grupę diokso, R1, R2i R3 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub nizszą grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla i R4, R5, R6 i R7 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, nizszą grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, grupę alkoksylową, acylową lub atom chlorowca, znamienny tym, ze czynnik utleniający kontaktuje się ze związkiem o wzorze 1, w którym A oznacza grupę okso, R1, R2i R3 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla i R4, R5, R6 i R7 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, grupę alkoksylową, acylową lub atom chlorowca.
- 10 Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że R1 R2, R3, R4, R5, R61 R7 oznaczają atomy wodoru
- 11. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako czynnik utleniający stosuje się RUO4.
- 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że RuO4 wytwarza się poprzez kontaktowanie soli rutenu wybranej z grupy obejmującej RuC1O3 i RuO2 z czynnikiem utleniającym wy168 815 branym z grupy obejmującej podchloryn sodu, bromian sodu, metanadjodan sodu i azotan cerowo-amonowy.
- 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że jako sól rutenu stosuje się RuO2.
- 14 Sposób według zastrz;. 12, znamienny tym, że jako czynnik utleniający stosuje się podchloryn sodu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/648,117 US5342953A (en) | 1991-01-31 | 1991-01-31 | N-2-chlorobenzyl-2-oxo and N-2-chlorobenzyl-2,2-dioxo-1,2,3-oxathiazolidine derivatives, their preparation and synthesis of thieno[3,2-c]pyridine derivatives therefrom |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL293351A1 PL293351A1 (en) | 1992-10-19 |
| PL168815B1 true PL168815B1 (pl) | 1996-04-30 |
Family
ID=24599509
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92293351A PL168815B1 (pl) | 1991-01-31 | 1992-01-31 | Sposób wytwarzania pochodnych N-2-chlorobenzylo-2-okso i N-2-chlorobenzylo-2,2-diokso-1,2,3-oksatiazolidyny PL PL PL |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5342953A (pl) |
| EP (1) | EP0497695B1 (pl) |
| JP (1) | JP3091006B2 (pl) |
| KR (1) | KR0171221B1 (pl) |
| AT (1) | ATE115572T1 (pl) |
| CA (1) | CA2060401C (pl) |
| DE (1) | DE69200862T2 (pl) |
| DK (1) | DK0497695T3 (pl) |
| ES (1) | ES2066564T3 (pl) |
| GR (1) | GR3015398T3 (pl) |
| HU (1) | HU216796B (pl) |
| IE (1) | IE65967B1 (pl) |
| PL (1) | PL168815B1 (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5342953A (en) * | 1991-01-31 | 1994-08-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N-2-chlorobenzyl-2-oxo and N-2-chlorobenzyl-2,2-dioxo-1,2,3-oxathiazolidine derivatives, their preparation and synthesis of thieno[3,2-c]pyridine derivatives therefrom |
| DK0763024T3 (da) | 1994-06-03 | 2002-12-02 | Wyeth John & Brother Ltd | Fremgangmåde og mellemprodukter til fremstilling af piperazinderivater |
| US6043368A (en) | 1996-09-04 | 2000-03-28 | Poli Industria Chimica, S.P.A. | Method of making thieno-pyridine derivatives |
| US7129378B2 (en) * | 2002-04-10 | 2006-10-31 | Apsinterm, Llc | Method of preparing amine stereoisomers |
| CN105601644A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-05-25 | 苏州弘森药业有限公司 | 一种合成盐酸噻氯匹定的新方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4127580A (en) * | 1975-02-07 | 1978-11-28 | Parcor | Process for the preparation of thieno-pyridine derivatives |
| FR2376860A1 (fr) * | 1977-01-07 | 1978-08-04 | Parcor | Tetrahydro-4,5,6,7 thieno (2,3-c) et (3,2-c) pyridines, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| US5130432A (en) * | 1990-12-21 | 1992-07-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing cyclic amines and intermediate products thereof |
| US5342953A (en) * | 1991-01-31 | 1994-08-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N-2-chlorobenzyl-2-oxo and N-2-chlorobenzyl-2,2-dioxo-1,2,3-oxathiazolidine derivatives, their preparation and synthesis of thieno[3,2-c]pyridine derivatives therefrom |
-
1991
- 1991-01-31 US US07/648,117 patent/US5342953A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-01-29 EP EP92400233A patent/EP0497695B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-29 AT AT92400233T patent/ATE115572T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 DE DE69200862T patent/DE69200862T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-29 ES ES92400233T patent/ES2066564T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-29 DK DK92400233.0T patent/DK0497695T3/da active
- 1992-01-30 HU HU9200283A patent/HU216796B/hu unknown
- 1992-01-30 IE IE920314A patent/IE65967B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-30 JP JP04014865A patent/JP3091006B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-30 CA CA002060401A patent/CA2060401C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-31 KR KR1019920001676A patent/KR0171221B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-31 PL PL92293351A patent/PL168815B1/pl unknown
-
1994
- 1994-05-19 US US08/245,789 patent/US5516910A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-03-13 GR GR950400551T patent/GR3015398T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2060401A1 (en) | 1992-08-01 |
| US5516910A (en) | 1996-05-14 |
| IE920314A1 (en) | 1992-07-29 |
| JPH0597830A (ja) | 1993-04-20 |
| HU9200283D0 (en) | 1992-04-28 |
| EP0497695A1 (en) | 1992-08-05 |
| HUT63426A (en) | 1993-08-30 |
| HU216796B (hu) | 1999-08-30 |
| IE65967B1 (en) | 1995-11-29 |
| DK0497695T3 (da) | 1995-05-15 |
| GR3015398T3 (en) | 1995-06-30 |
| KR920014790A (ko) | 1992-08-25 |
| CA2060401C (en) | 2004-07-06 |
| EP0497695B1 (en) | 1994-12-14 |
| US5342953A (en) | 1994-08-30 |
| ATE115572T1 (de) | 1994-12-15 |
| JP3091006B2 (ja) | 2000-09-25 |
| KR0171221B1 (ko) | 1999-02-01 |
| ES2066564T3 (es) | 1995-03-01 |
| DE69200862T2 (de) | 1995-05-11 |
| DE69200862D1 (de) | 1995-01-26 |
| PL293351A1 (en) | 1992-10-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2945174B2 (ja) | テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンのＮ−フェニル酢酸誘導体の製造法およびその中間体 | |
| EP0430771B1 (fr) | Dérivés de l'isoindolone, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires pour la préparation d'antagonistes de la substance P | |
| KR20020057949A (ko) | 신규한 페닐피페라진 | |
| NO772473L (no) | Fremgangsm}te ved fremstilling av nye thieno (2,3-c) og (3,2-c) pyridiner | |
| PL168815B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych N-2-chlorobenzylo-2-okso i N-2-chlorobenzylo-2,2-diokso-1,2,3-oksatiazolidyny PL PL PL | |
| EP1669359B1 (en) | A process for the preparation of olanzapine and an intermediate therefor | |
| FI81339C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinoderivat, mellanprodukt och dess framstaellningsfoerfarande. | |
| KR20040106449A (ko) | 클로피도그렐의 제조방법 | |
| JPS6339598B2 (pl) | ||
| FI71738B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-tien(3,2-c)pyridin-2-onderivat | |
| EP0522956B1 (en) | Preparation of 2-(2-thienyl) ethylamine and synthesis of thieno [3,2-C] pyridine derivatives therefrom | |
| KR20030005273A (ko) | 벤조 융합된 헤테로사이클의 제조 방법 | |
| WO2000049000A1 (en) | Dopamine d1 receptor agonist compounds | |
| KR20220018486A (ko) | 4-페닐-5-알콕시카르보닐-2-티아졸-2-일-1,4-디히드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라히드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-카르복실산을 제조하는 대체 방법 | |
| AU638874B2 (en) | Ergoline derivatives useful as dopamine antagonistic agents | |
| Géci et al. | Regiospecific synthesis, structure and electron ionization mass spectra of 1, 3‐thiazolidin‐4‐ones containing the acridine skeleton | |
| US3925549A (en) | 1-Substituted-quinazoline-2(1H)-thiones in the treatment of inflammation | |
| CA1100507A (en) | Process of obtaining r,s-2,3,5,6-tetrahydro-6-phenyl- imidazo (2,1-b)-thiazole | |
| US6355804B1 (en) | Process for producing piperidinecarboxylic acid amide derivatives | |
| HU194218B (en) | New process for preparing benzothiazine-carboxamides | |
| CA2148880A1 (fr) | Derives de 5,6-dihydro-4h-thieno[3,4-c]pyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH0310625B2 (pl) | ||
| PL166614B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych ergoliny | |
| JPH01299278A (ja) | ベンゾチアゾロン類の製造方法 | |
| CS197302B2 (en) | Method of producing cyclic derivatives of 1,4-benzoxazine and 1,4-benzothiazine |