PL168815B1

PL168815B1 - Sposób wytwarzania pochodnych N-2-chlorobenzylo-2-okso i N-2-chlorobenzylo-2,2-diokso-1,2,3-oksatiazolidyny PL PL PL

Info

Publication number: PL168815B1
Application number: PL92293351A
Authority: PL
Inventors: Gary F Cooper; Keith E Mccarthy
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1991-01-31
Filing date: 1992-01-31
Publication date: 1996-04-30
Also published as: US5516910A; HU9200283D0; IE920314A1; DK0497695T3; ES2066564T3; US5342953A; JPH0597830A; HU216796B; EP0497695B1; JP3091006B2; HUT63426A; PL293351A1; IE65967B1; DE69200862T2; DE69200862D1; KR0171221B1; CA2060401A1; ATE115572T1; CA2060401C; GR3015398T3

Abstract

1 Sposób wytwarzania pochodnych N-2-chlorobenzylo-2-ok- so-1,2,3-oksatiazolidyny o wzorze 1, w którym A oznacza grupe okso, R1 , R2 i R3 kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1 do 6 atomach wegla i R4 , R5 , R6 i R7 kazdy nie- zaleznie oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa o 1 do 6 ato- mach wegla, grupe alkoksylowa, acylowa lub atom chlorowca, znamienny tym, ze chlorek tionylu 1 zasade organiczna kontaktuje sie ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R1 , R2 i R3 kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1 do 6 atomach wegla i R4 , R5 , R6 i R7 kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru, niz- sza grupe alkilowa o 1 do 6 atomach wegla, grupe alkoksylowa, acytowa lub atom chlorowca. 5. Sposób wytwarzania pochodnych N-2-chloroben2y- lo-2,2-diokso-1,2,3-oksaliazolidyny o W 20I7e 1 w którym A ozna- cza grupe diokso, R1 , R2 iR3 kazdy niezaleznie oznacza atom wodo- ru lub nizsza grupe alkilowa o 1 do 6 atomach wegla 1 R4 , R5 , R6 i R7 kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa o 1 do 6 atomach wegla, grupe alkoksylowa, acylowa lub atom chlorowca, znamienny tym, ze chlorek sulfiirylu 1 zasade organicz- na kontaktuje sie ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R1 , R2 i R3 kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1 do 6 atomach wegla i R4 , R3 , R6 i R7 kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa o 1 do 6 atomach wegla, grupe alkoksylowa, acylowa lub atom chlorowca W Z O R 1 (51) IntCl6: C07D 291/04 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych N-2-chlorobenzylo-2-okso- i N-2-chlorobenzylo-2,2-diokso-1,2,3-oksatiazolid.yny. Związki te stosuje się do wytwarzania pochodnych tieno/3,2-c/pirydyny, zwłaszcza tiklopidyny.

Tiklopidyna jest związkiem o pożądanej wielkości hamowania agregacji płytek krwi. Poprzednia technologia wytwarzania tiklopidyny charakteryzuje się niską wydajnością, dużym nakładem pracy, stosowaniem potencjalnie niebezpiecznych i drogich materiałów. Koszt wytwarzania tiklopidyny jest tym samym wysoki. Pożądane jest dostarczenie ulepszonego procesu technologicznego, który pozwoli na wyższą konwersję, zmniejszenie nakładów pracy i wyeliminowanie kosztownych, potencjalnie niebezpiecznych materiałów.

Rozmaitość syntetycznych podejść do wytwarzania tiklopidyny opisano w literaturze, włącznie z ulepszeniami różnych etapów takich procesów syntetycznych, na przykład jak opisano poniżej.

Tiklopidyna była najpierw opisana w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4051141, gdzie jej syntezę prowadzono przez kondensację tieno 13,2-c I pirydyny z chlorkiem o-chlorobenzylowym i redukcję.

Pożądany sposób wytwarzania tiklopidyny wymaga N-podstawionej 2-(2'-tienylo)etyloaminy jako kluczowego związku pośredniego. Sposób ten polega na konwersji 2-(2'-tienylo)etanolu do odpowiedniego sulfonianu i następnie do drugorzędowej aminy przez reakcję z o-chlorobenzyloaminą i cyklizację do wolnej zasady tiklopidynowej, jak opisano w amerykańskim opisie patentowym nr 4127580.

Poprzednie sposoby wytwarzania 2-(2'-tienylo)etyloaminy mają kilka niedogodności, włącznie z niskimi wydajnościami (np. gdy reakcje prowadzą do mieszanin niepożądanych produktów ubocznych) i wysokim kosztem.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4128561 przedstawiony jest dwuetapowy sposób wytwarzania 2-(2'-tienylo)etyloaminy przez konwersję 2-(2'-tienylo)etanolu do N-2-(2'-tienylo)etyloftalimidu i następnie traktowanie ftalimidu dietylenotriaminą z utworzeniem aminy. Opisany jest również sposób aminowania sulfonianów 2-(2'-tienylo)alkilowych amoniakiem w podwyższonej temperaturze i przy podwyższonym ciśnieniu. Ujawnione są tam również problemy napotykane w procesie wytwarzania pierwszorzędowych amin z amoniakiem, to jest tendencje do tworzenia drugorzędowych i trzeciorzędowych amin jako produktów ubocznych.

Sposób, w którym bromek 2-(2'-tienylo)etylu traktuje się alkoholowym roztworem amoniaku w zwykłej temperaturze przez 8 dni, otrzymując 2-(2'-tienylo)etyloaminę, jest opisany przez Blicke i in., w J. Am. Chem. Soc., M, 3, 477-480 (1942).

Inne syntetyczne metody wytwarzania 2-(2'-tienylo)etyloaminy są ujawnione w stanie techniki, na przykład jak opisane poniżej.

Redukcja 2-(2'-tienylo)acetamidu wodorkiem, na przykład glinowodorkiem litu z wytworzeniem 2-(2'-tienylo)etyloaminy jest opisana w japońskiej publikacji Kokai J6 1221-184-A.

Elektrochemiczna redukcja 2-(2'-nitrowinylo)tiofenu do 2-(2'-amino)-2-etylo-tiofenu jest opisana w brytyjskim zgłoszeniu patentowym nr GB 2013196A.

Katalityczne uwodornienie tienyloacetonitrylu do tienyloetyloamin jest opisane w europejskim opisie patentowym nr 274324.

Redukcja 2-(2'-mtrowinylo)tiofenu prowadząca do utworzenia 2-(2'-tienylo)etyloaminy z zastosowaniem czynnika redukującego zawierającego bor, korzystnie diborowodoru jest opisana w amerykańskim opisie patentowym nr 4906756.

168 815

Redukcja nitrowinylotiofenów wodorkiem, na przykład glinowodorkiem litu z utworzeniem tiofenoetyloamin jest opisana w J. Heterocyclic Chem., 7, 1257-1268 (1970).

Redukcja aryloacetonitryli glinowodorkiem litu/chlorkiem glinu prowadząca do utworzenia odpowiednich 2-arylo-1-aminoetanów jest opisana w Synthesis, 1, 40-42 (1987).

Wytwarzanie pochodnych tienol 3,2-c Ipirydyny, zwłaszcza tiklopidyny, komplikuje się, gdy ilości, które mają być wytwarzane, są na dużą skalę. Użyteczność procesu dla produkcji na wielką skalę jest oceniana przez klika czynników. Na przykład, substancje wyjściowe powinny być dostępne o wymaganej czystości; proces musi być logistycznie efektywny, np. związki pośrednie nie powinny wymagać wyodrębniania i oczyszczania (wyodrębnianie lub oczyszczanie prowadzą do dodatkowych etapów i zmniejszają wydajność); procedura powinna przynosić wydajność dostateczną do uczynienia procesu ekonomicznie opłacalnym. Niedociągnięcia w którymkolwiek z powyższych parametrów prowadzą do zwiększonych kosztów wytwarzania, które wpływają ujemnie na atrakcyjność procesu. Wynalazek dostarcza skuteczny sposób wytwarzania produktów.

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych związków o wzorze 1, w którym A oznacza grupę okso, R¹, R² i R³ każdy niezaleznie oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla i R⁴, R⁵, R⁶ i R⁷ każdy niezależnie oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, grupę alkoksylową, acylową lub atom chlorowca.

Otrzymane związki o wzorze 1 służą jako półprodukty do wytwarzania podstawionych pochodnych benzylo tieno/3,2-c/pirydyny o wzorze 2, w którym R¹, R2 i R3 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, R4, R5, R⁶ i R7 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, grupę alkoksylową, acylową lub atom chlorowca; lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, z których szczególnie użyteczny jest chlorowodorek.

Następujące definicje podane są dla zilustrowania i określają znaczenie i zakres różnych nazw stosowanych do opisania wynalazku.

Farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem pochodnych tieno/3,2-c/-pirydyny może być dowolną solą pochodzącą z kwasu nieorganicznego lub organicznego, taką jak chlorowodorek tiklopidyny. Określenie farmaceutycznie dopuszczalny anion odnosi się do anionu takich soli addycyjnych z kwasem. Sól i/lub anion dobiera się tak, aby były dopuszczalne biologicznie i nie wykazywały innych niekorzystnych skutków. Aniony pochodzą z kwasów nieorganicznych, takich jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i podobne oraz z kwasów organicznych, takich jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas jabłkowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas salicylowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy i podobne.

Stosowane w opisie określenie alkil odnosi się do jednowartościowych grup węglowodorowych nasyconych.

Stosowane w opisie określenie niższy alkil odnosi się do cyklicznych, prostołańcuchowych lub rozgałęzionych jednowartościowych grup alkilowych o 1 do 6 atomach węgla. Przykładami takich grup są grupy metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, t-butylowa, i-butylowa, n-pentylowa, cyklopentylowa, n-heksylowa lub cykloheksylowa.

Określenie alkoksy odnosi się do grupy O-R', w której R' oznacza grupę alkilową.

Określenie niższy alkoksyl odnosi się do grupy O-R', gdzie R' oznacza niższą grupę alkilową

Określenie acyl odnosi się do grupy R'-C(0)-, gdzie R' oznacza niższą grupę alkilową.

Określenie chlorowiec odnosi się do atomów fluoru, bromu, chloru i jodu.

Stosowane w opisie określenie aryl odnosi się do jednowartościowej karbocyklicznej grupy aromatycznej, na przykład grupy fenylowej i naftylowej.

Określenie keton odnosi się do związku R-C(0)-R', gdzie R i Rsą takie same lub różne i każdy niezaleznie oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną niższą grupę alkilową, cyk168 815 loalkilową lub arylową. Przykładami takich związków są aceton, keton metylowo-etylowy, keton dietylowy, cykloheksanon, keton metylowo-fenylowy i keton difenylowy.

Określenie obojętny rozpuszczalnik organiczny lub obojętny rozpuszczalnik oznacza rozpuszczalnik obojętny w warunkach reakcji opisanych w związku z tą reakcją i obejmuje na przykład benzen, toluen, acetonitryl, tetrahydrofuran (THF), dimetyloformamid (DMF), chloroform, chlorek metylenu (lub dichlorometan), eter etylowy, metanol, etanol, pirydynę, dioksan, ksylen, glin i podobne. Jeśli nie wskazano inaczej, rozpuszczalniki stosowane w reakcjach w niniejszym wynalazku stanowią obojętne rozpuszczalniki organiczne.

Stosowane określenie czynnik utleniający odnosi się do czynnika, który będzie oddawał lub przyjmował elektrony z cząsteczki. Czynnik taki może być prostym związkiem, takim jak RuO₄ lub może być połączeniem związków, takich jak sól rutenu (np. RuO2 lub RuC1) z czynnikiem utleniającym (np podchlorynem sodu, metanadjodanem sodu, bromianem sodu, chlorem, azotanem cerowo-amonowym).

Stosowane w opisie określenie współutleniacz odnosi się do czynnika utleniającego, który reaguje ze związkiem tworząc inny czynnik utleniający (np. podchloryn sodu, metanadjodan sodu, bromian sodu, chlor lub azotan cerowo-amonowy reaguje z RuO2 lub RuC1₃ tworząc RuO₄).

Określenie zasada odnosi się do związków, które będą oddawać lub przyjmować proton lub protony z innej cząsteczki, takich jak N-metylomorfolina, N-etylomorfolina, pirydyna, dialkiloaniliny, diizopropylocykloheksyloamina, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek amonu, wodorowęglan sodu lub wodorowęglan potasu.

Określenie zasada organiczna odnosi się do zasad węglowodorowych, takich jak N-metylomorfolina, N-etylomorfolina, pirydyna, dialkiloaniliny lub diizopropylocykloheksyloamina.

Określenie grupa opuszczająca oznacza atom lub grupę, naładowaną lub nienaładowaną, to jest dającą się oderwać od innego atomu, gdzie jest uważany za resztkową lub główną część cząsteczki, obejmując takie grupy opuszczające jak atom chlorowca, alkilosulfoniany, arylosulfoniany, fosforany, kwas sulfonowy i sole kwasu sulfonowego.

Dla związków, które są związkami wyjściowymi (związki o wzorze 3) dla niniejszego wynalazku, będzie stosowany następujący system nazywania tych związków, jak przedstawiono we wzorze 3a.

Niektóre reprezentatywne związki są nazwane w następujących przykładach.

Związek o wzorze 3, w którym R¹, R²i R³, R⁴, R⁵, R⁶ i R⁷ oznaczają atomy wodoru może być nazywany N-hyriroksyetylo-2-chlorobenzyloaminą.

Związek o wzorze 3, w którym R1 oznacza grupę metylową, R4 oznacza atom chloru, a R2 R3, R5, R6 i R7 oznaczają atomy wodoru, może być nazywany N-(2-metylo-hydroksyetylo)-2,6-dichlorobenzyloammą. Alternatywnie związek może być nazywany według konwencji IUPAC, N-(2-hydroksy)propylo-2,6-dichlorobenzyloaminą

Związek o wzorze 3, w którym R2 oznacza grupę metylową, R6 oznacza grupę metoksylową, a R1, R3, R4, R5 i R7 oznaczają atomy wodoru, może być nazwany N-(l-mey/lo-hydroksyetylo)-2-chloro-4-metoksybenzyloaminą. Alternatywnie związek może być nazywany według konwencji IUPAC, N-(2-hydroksy)propylo-2-chloro-4-metolsybenzyloaminą

Związek o wzorze 3, w którym R³ oznacza grupę etylową, R4 oznacza atom chloru i R^soznacza atom chloru, a Ri, R2, R51 R7 oznaczają atomy wodoru, może być nazywany N-(1-etylohydroksyetylo)-2,4,6-tnchlorobenzyloammą. Alternatywnie związek może być nazywany według konwencji IUPAC, N-2-(1-hydroksy)butylo-2,4,6-tnchlorobenzyloaminą.

Dla związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zawierającym element pierścienia oksatiazolidynylowego (np. związki o wzorze 1), stosuje się system numeracji pokazany we wzorze la, do nazywania tych związków.

Niektóre reprezentatywne związki są nazwane w następujących przykładach.

Związek o wzorze 1, w którym A oznacza grupę okso, Ri, R2i R³, R⁴, R5, r« i R7 oznaczają atomy wodoru, może być nazywany N-(2-chlorobenzylo)-2-okso-1,2,3-oksatiazolidyną.

Związek o wzorze 1, w którym A oznacza grupę okso, R1, R2i R3, R⁴, R5, R6 i R7 oznaczają atomy wodoru, może być nazywany N-(2-chlorobenzylo)-2,2-diokso-1,2,3-oksatiazohdyną

168 815

Związek o wzorze 1, w którym A oznacza grupę okso, R¹ oznacza grupę metylową R⁴oznacza atom chloru, a R², R³, R⁵, R⁶ i R⁷ oznaczają atomy wodoru, może być nazywany N-(2,6-dichlorobenzylo)-2-okso-5-metylo- 1,2,3-oksatiazolidyną

Związek o wzorze 1, w którym A oznacza grupę diokso, R² oznacza grupę metylową R6 oznacza grupę metoksylową, a R1 R3, R4, R⁵1 R7 oznaczają atomy wodoru, może być nazywany N-(2-chloro-4-metoksybenzylo)-2,2-diokso-4-metylo-1,2,3-oksatiazolidyną.

Związek o wzorze 1, w którym A oznacza grupę okso, R⁵ oznacza grupę etylową R4 i R⁶oznaczają atomy chloru, a R¹, R2, R⁵ i R7 oznaczają atomy wodoru, może być nazywany N-(2,4,6-trichlorobenzylo)-2-okso-4-metylo- 1,2,3-oksatiazolidyną.

Dla związków zawierających grupę tienopirydynową (np. związki o wzorze 2), stosuje się system numeracji pokazany we wzorze 2a, do nazywania tych związków.

Niektóre reprezentatywne związki są nazwane w następujących przykładach.

Związek o wzorze 2, w którym R1 R2i R3, R⁴, R⁵, R6 i R7 oznaczają atomy wodoru, może być nazywany 5-(2-chlorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno| 3,2-c I pirydyną lub N-(2-chlorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotienol 3,2-c Ipirydyną.

Związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę metylową, R4 oznacza atom chloru, a R², R3, R5, R6 i R7 oznaczają atomy wodoru, może być nazywany 5(2,6-dichlorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydro-7-metylo-tieno| 3,2-c I pirydyną lub N-(2,4,6-dichlorobenzylo)-4,5,6,7tetrahydro-7-metylo-tieno 13,2-c |pirydyną.

Związek o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupę metylową, R⁶ oznacza grupę metoksylową a R1, R3, R4, R5 i R7 oznaczają atomy wodoru, może być nazywany 5-(2-chloro-4-metoksybenzylo)-4,5,6,7-tetrahydro-6-metylo-tieno| 3,2-c I pirydyną lub N-(2-chloro-4-metoksybenzylo)-4,5,6,7-tetrahydro-6-metylo-tieno| 3,2-c I pirydyną.

Związek o wzorze 2, w którym R3 oznacza grupę etylową R4 i R6 oznaczają atomy chloru, a R1, R2, R5 i R7 oznaczają atomy wodoru, może być nazywany 5-(2,6-trichlorobenzylo)4,5,6,7-tetrahydro-6-etyło-tieno| 3,2-c I pirydyną lub N-(2,4,6-trichlorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydro-6-etylo-tienol 3,2-c Ipirydyną.

Jeśli nie wskazano inaczej, reakcje opisane tu przebiegają pod ciśnieniem atmosferycznym, w zakresie temperatur od około 10°C do około 100°C, bardziej korzystnie od około 10°C do około 50°C i najkorzystniej w temperaturze zblizonej do temperatury pokojowej (lub temperatury otoczenia), na przykład około 20°C.

Wyodrębnianie i oczyszczanie związków i produktów pośrednich można przeprowadzać w razie potrzeby przez odpowiednią procedurę oddzielania lub oczyszczania, taką jak na przykład filtracja, ekstrakcja, krystalizacja, chromatografia kolumnowa, chromatografia cienkowarstwowa lub chromatografia grubowarstwowa lub kombinacja tych procedur. Szczególne ilustracje odpowiednich procedur oddzielania i wyodrębniania mogą być odniesione do podanych niżej przykładów. Jednakże inne równoważne procedury oddzielania lub wyodrębniania mogą być również stosowane.

Stosowane w opisie określenie leczenie oznacza leczenie chorób u ssaków, obejmujące:

(i) zapobieganie chorobie, to jest zapobieganie wywołaniu objawów klinicznych choroby nierozwiniętej, (ii) hamowanie choroby, to jest wstrzymanie rozwoju objawów klinicznych; i/lub (iii) łagodzenie choroby, to jest powodowanie cofania się objawów klinicznych.

Stosowane określenie skuteczna ilość oznacza dawkę wystarczającą do leczenia stanu chorobowego poddawanego leczeniu. Będzie ona zmieniać się w zależności od pacjenta, choroby i leczenia, które będzie skuteczne. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4051141 (którego stosowne części są wprowadzone do opisu jako odnośniki literaturowe), przedstawiony jest szczegółowy opis przeciwzapalnej aktywności, działania rozszerzającego naczynia i działanie hamujące agregację płytek krwi pochodnych tienol 3,2-c I pirydyny, jak również opis ich badań toksykologicznych i farmakologicznych.

Związki o wzorze 1 i 2 wytwarza sie sposobem przedstawionym na schemacie, na którym podstawniki A, R¹, R2, R³, R⁴, R5, R⁶1R7 mają wyżej podane znaczenie.

168 815

Pierwszy etap reakcji przedstawionej na schemacie A, ilustruje reakcję cyklizacji związków o wzorze 3, prowadzącą do utworzenia związków o wzorze 1, w którym A oznacza grupę okso.

Drugi etap reakcji przedstawionej na schemacie, ilustruje utlenianie związków o wzorze 1, w którym A oznacza grupę okso, prowadzące do utworzenia związków o wzorze 1, w którym A oznacza grupę diokso.

Trzeci etap reakcji przedstawionej na schemacie, ilustruje kondensację 2-tienylolitu ze związkami o wzorze 1, w którym A oznacza grupę diokso, prowadzącą do utworzenia związków o wzorze 4.

Czwarty etap reakcji przedstawionej na schemacie, ilustruje reakcję cyklizacji związków o wzorze 4, prowadzącą do utworzenia związków o wzorze 2.

Wytwarzanie związków o wzorze 1, w którym A oznacza grupę okso.

W odniesieniu do procesu przedstawionego na schemacie, materiały wyjściowe (związki o wzorze 3) stanowią podstawione pochodne N-hydroksyetylo-2-chlorobenzyloaminy takie jak N-hydroksyetylo-2-chlorobenzyloamina, N-hydroksyetylo-2-chloro-6-metylobenzyloamina, N-(2-metylo-hydroksyetylo)-2-chlorobenzyloamina, N-(1-etylo-hydroksyetylo)-2,6-dichlorobenzyloamina, N-(2,2-dimetylo-hydroksyetylo)-2-chloro-4-metoksybenzyloamma i N-(1-etylo-2-metylo-hydroksyetylo-2-chloro-6-metylobenzyloamina. Wiele z tych substancji jest dostępnych w handlu z takich firm jak Aldrich Chemical Company lub Sigma Chemical Company. Alternatywnie mogą być łatwo wytwarzane według procedur znanych ze stanu techniki i publikowanych w literaturze, na przykład z amerykańskiego opisu patentowego nr 2732402, którego stosowne części są wprowadzone do opisu jako odnośniki literaturowe.

Jak przedstawiono na schemacie, podstawioną N-hydroksyetylo-2-chlorobenzyloaminę (związek o wzorze 3) rozpuszcza się w rozpuszczalniku takim jak octan etylu, octan izopropylu, chlorek metylenu, 1,2-dichloroetan, chloroform lub pirydyna, korzystnie octan etylu. Do roztworu podczas mieszania dodaje sie około 2 równoważniki molowe zasady organicznej takiej jak pirydyna, N-metylomoifolina, N-etylomorfolina, diizopropylocykloheksyloamina lub trietyloamina, korzystnie N-metylomorfolina, rozpuszczonej w rozpuszczalniku, na przykład w octanie etylu, octanie izopropylu, chlorku metylenu, 1,2-dichloroetanie, chloroformie lub pirydynie, korzystnie w octanie etylu i około 1 równoważnika molowego chlorku tionylu rozpuszczonego w rozpuszczalniku na przykład w octanie etylu, octanie izopropylu, chlorku metylenu, 1,2-dichloroetanie, chloroformie lub pirydynie, korzystnie w octanie etylu. Roztwór ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika przez około 30 minut. Fazę ciekłą oddziela się i przemywa kolejno roztworem kwasu (np. kwasu solnego, kwasu siarkowego lub kwasu octowego, korzystnie 1 N roztworem kwasu solnego), wodą 1 wodnym roztworem zasady (np, węglanu sodu, rozcieńczonego wodorotlenku sodu lub wodorowęglanu sodu, korzystnie węglanu sodu). Uzyskany podstawiony związek 2-okso-1,2,3-oksatiazolidynylowy (związek o wzorze 1, w którym A oznacza grupę okso) można wyodrębniać przez usuwanie rozpuszczalników. Korzystnie, tak otrzymany związek przekształca się bezpośrednio (bez dalszego wyodrębniania lub oczyszczania) do odpowiedniego związku o wzorze 1, w którym A oznacza grupę diokso, postępując według procedury opisanej w drugim etapie schematu.

Wytwarzanie związków o wzorze 1, w którym A oznacza grupę diokso.

Podstawiony związek 2-okso-1,2,3-oksatiazolidynylowy (związek o wzorze 1, w którym A oznacza grupę okso) rozpuszcza się w rozpuszczalniku (np. w octanie etylu, octanie izopropylu, chlorku metylenu lub 1,2-dichloroetanie, korzystnie w octanie etylu). Do roztworu związku 2-okso-1,2,3-oksatiazolidynylowego dodaje się około 0,0010 równoważników molowych soli rutenu (takiej jak RuO2 lub RuC1, korzystnie RuO2), wodny roztwór zasady (np. wodorowęglan sodu lub wodorowęglan potasu, korzystnie wodorowęglan sodu) i około 1,3 równoważnika molowego współutleniacza (takiego jak podchloryn sodu, metanadjodan sodu, bromian sodu, chlor lub azotan cerowo-amonowy, korzystnie podchloryn sodu) połączonego z utworzeniem czynnika utleniającego. Roztwór miesza się przez około 5 do 45 minut, korzystnie około 15 minut i pozostawia do ogrzania. Do roztworu dodaje się alkohol (np. izopropanol„izobutanol lub etanol, korzystnie izopropanol) w celu stłumienia nadmiaru utleniacza i zawracania RuO2 do zawracania.

168 815

Roztwór miesza się przez około 15 do 60 minut, korzystnie około 35 minut. Roztwór filtruje się i przemywa odpowiednim rozpuszczalnikiem (np. octanem etylu, octanem izopropylu, chlorkiem metylenu, 1,2-dichloroetanem, chloroformem lub pirydyną, korzystnie w octanem etylu). Żądane podstawione związki 2,2-diokso-1,2,3-oksatiazolidynylowe oczyszcza się przez usuwanie rozpuszczalników lub mogą być stosowane bez dalszego oczyszczania, do wytwarzania związków o wzorze 4.

Alternatywny sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym A oznacza grupę diokso.

Podstawioną N-hydroksyetylo-2-chlorobenzyloaminę (związek o wzorze 3) rozpuszcza się w rozpuszczalniku (np. w chlorku metylenu, 1,2-dichloroetanie, tetrachlorku węgla, benzenie, toluenie lub pirydynie, korzystnie w chlorku metylenu). Do roztworu dodaje sie około 2 równoważniki molowe zasady organicznej (takiej jak pirydyna, N-metylomorfolina, N-etylomorfolma, diałkiloaniliny lub diizopropylocykloheksyloamina, korzystnie pirydyna). Roztwór chłodzi się i utrzymuje w temperaturze od -30 do -60°C, korzystnie około -45°C do -50°C. Około 1 równoważnika molowego chlorku sulfurylu rozpuszczonego w rozpuszczalniku (np. w 1,2-dichloroetanie, tetrachlorku węgla, benzenie lub toluenie, korzystnie w chlorku metylenu) dodaje się do roztworu stopniowo, korzystnie po kropli przez około 20 minut. Po dodaniu roztwór miesza się przez około 1 do 2 godzin, korzystnie około 90 minut, w temperaturze około -30 do -60°C, korzystnie około -45°C do -50°C. Następnie roztwór pozostawia się do ogrzania do temperatury około 0°C do 20°C, korzystnie około 5 do 10°C przez około 1 do 2 godzin, korzystnie około 90 minut. Żądane podstawione związki 2,2-diokso-1,2,3-oksatiazolidynylowe (związki o wzorze 1), w którym A oznacza grupę diokso) oczyszcza się i wyodrębnia przez usuwanie rozpuszczalników i następnie chromatografię na żelu krzemionkowym lub podobnie.

Poniżej opisano reakcje prowadzące do otrzymania użytecznego technicznie związku o wzorze 2. Reakcje te nie wchodzą w zakres wynalazku, a jedynie ilustrują możliwości technicznego zastosowania związków o wzorze 1.

Wytwarzanie związków o wzorze 4.

Podstawiony związek 2,2-diokso-1,2,3-oksatiazolidynylowy (związek o wzorze 1, w którym A oznacza grupę diokso) rozpuszcza się w suchym rozpuszczalniku (np. w eterze etylowym lub tetrahydrofiiranie, korzystnie w tetrahydrofiiranie), w atmosferze obojętnej (np. w atmosferze azotu lub argonu, korzystnie w atmosferze azotu). Roztwór chłodzi się do temperatury około 0°C do -100°C, korzystnie około -78°C. Podczas mieszania roztworu, dodaje się stopniowo, korzystnie po kropli około 1,15 równoważników' molowych tienylolitu rozpuszczonego w rozpuszczalniku (takim jak eter etylowy, tetrahydrofuran, korzystnie tetrahydrofiiran). Roztwór miesza się przez około 15 minut i dodaje się rozcieńczony roztwór kwasu (np. 5% roztwór kwasu solnego, 5% roztwór kwasu bromowodorowego, korzystnie 5% roztwór kwasu solnego). Roztwór pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza się przez około 12 do 36 godzin, korzystnie około 24 godzin. Uzyskane podstawione N-(2-chlorobenzylo)-2-(2-tienylo)aminy (związki o wzorze 4) wyodrębnia się w postaci ich chlorowodorków przez usuwanie rozpuszczalników lub można je stosować do wytwarzania pochodnych tienol 3,2-c | pirydyny (związki o wzorze 2), zwłaszcza tiklopidyny.

Wytwarzanie związków o wzorze 2.

Związki o wzorze 2 wytwarza się przez rozpuszczanie odpowiednio podstawionej N-(2-chlorobenzylo)-2-(2-tienylo)etyloaminy (związek o wzorze 4) w rozpuszczalniku (np. w dimetyloformamidzie lub dimetylosulfotlenku, korzystnie w dimetyloformamidzie) i kontaktowanie z około 2-4 równoważników molowych formaldehydu lub równoważnika formaldehydu (takiego jak dimetoksymetan lub tnoksan, korzystnie dimetoksymetan) i około 1,2 równoważników molowych kwasu (np. gazowego chlorowodoru, kwasu siarkowego, korzystnie gazowego chlorowodoru) Roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez około 6 do 24 godzin, korzystnie około 12 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią, utrzymując temperaturę roztworu poniżej 85°C Do pozostałości dodaje się zasadę (np. wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu lub wodorotlenek amonu, korzystnie wodorotlenek sodu) rozpuszczoną w wodzie 1 rozpuszczalnik (np. toluen, benzen lub ksylen, korzystnie toluen) i miesza się w temperaturze

168 815 około 45 do 65°C, korzystnie poniżej temperatury 55°C przez około 15 do 60 minut, korzystnie około 30 minut. Warstwy wodną i organiczną rozdziela się i warstwę wodną przemywa się rozpuszczalnikiem organicznym (np. toluenem, benzenem lub ksylenem, korzystnie toluenem). Warstwę organiczną łączy się z rozpuszczalnikiem z przemywania warstwy wodnej i zatęża pod próżnią do objętości około 50 ml. Pozostałe sole usuwa się przez odwirowanie lub filtrację, korzystnie przez filtrację. Do oczyszczonego roztworu dodaje się rozpuszczalnik (np. metanol, etanol lub izopropanol, korzystnie metanol) i kwas (taki jak gazowy chlorowodór, gdzie stosowany kwas będzie określał sól addycyjną z kwasem związku o wzorze 2, np. gazowy chlorowodór będzie dawał w wyniku chlorowodorek związku o wzorze 2), w temperaturze poniżej 50°C, aż roztwór osiągnie pH około 1 do 2, korzystnie około 1,5 Roztwór ogrzewa się do temperatury około 40 do 60°C, korzystnie około 50°C przez około 30 do 90 minut, korzystnie około godziny i następnie chłodzi się do temperatury około -10 do 10°C, korzystnie około 0°C przez około 30 do 90 minut, korzystnie około godziny. Żądane sole addycyjne z kwasem odpowiednio podstawionej tieno [,2-c | pirydyny oczyszcza się i wyodrębnia przez usuwanie rozpuszczalników i następnie przez ekstrakcję lub podobnie.

Alternatywne sposoby wytwarzania związków o wzorze 2.

Cyklizacja z dimetokśymetanem.

Alternatywnie, związki o wzorze 2 można cyklizować z odpowiednich podstawionych związków o wzorze 4 z dimetokśymetanem, w warunkach opisanych w amerykańskim opisie patentowym nr 4174448, którego części są wprowadzone do opisu jako odnośnik literaturowy.

Cyklizacja z paraformaldehydem, trioksanem lub formaldehydem.

Alternatywnie, związki o wzorze 4 można cyklizować z utworzeniem związków o wzorze 2, stosując reagenty takie jak paraformaldehyd, trioksan lub formaldehyd, w warunkach opisanych w amerykańskim opisie patentowym nr 4127380, którego części są wprowadzone do opisu jako odnośniki literaturowe.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 2 w postaci wolnej zasady.

Sole addycyjne z kwasem związków o wzorze 2 można przekształcać w odpowiednie wolne zasady przez traktowanie nadmiarem odpowiedniej zasady, takiej jak amoniak lub wodorowęglan sodu, typowo w obecności wodnego rozpuszczalnika i w temperaturze około 0°C do 50°C, wolną zasadę wyodrębnia się w konwencjonalny sposób, taki jak ekstrakcja rozpuszczalnikiem organicznym.

Korzystny jest związęk o wzorze 1, w którym A oznacza grupę okso, a R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ i R⁷ oznaczają atomy wodoru, to znaczy N-(2-chlorobenzylo)-2-okso-1,2,3-oksatiazolidyna.

Korzystny jest związek o wzorze 1, w którym A oznacza grupę diokso, a R\ R², R3, R4, R5, R6 i R7 oznaczają atomy wodoru, to znaczy N-(2-chlorobenzylo)-2,2-diokso-1,2,3-oksatiazolidyna.

Korzystnie związki o wzorze 1 stosuje się do wytwarzania chlorowodorku 5-(2-chlorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno 13,2-c I pirydyny, który jest również znany jako chlorowodorek tiklopidyny.

Korzystny sposób wytwarzania N-(2-chlorobenzylo)-2-okso-1,2,3-oksatiazolidyny wymaga kontaktowania N-hydroksyetylo-2-chlorobenzyloaminy z chlorkiem tionylu.

Korzystny sposób wytwarzania N-(2-chlorobenzylo)-2,2-diokso-1,2,3-oksatiazolidyny wymaga kontaktowania N-(2-chlorobenzylo)-2-okso-1,2,3-oksatiazolidyny z czynnikiem utleniającym.

Następujące przykłady I-II wykonania są przedstawione dla lepszego wyjaśnienia i zrozumienia wynalazku i nie ograniczają wynalazku lecz go jedynie ilustrują.

Przykłady EI-IV ilustrują możliwości technicznego wykorzystania związku o wzorze 1, otrzymanego sposobem według wynalazku.

Przykład I. Sposób wytwarzania N-(2-chlorobenzylo)-2-okso-1,2,3-oksatiazolidyny.

IA Sposób wytwarzania związku o wzorze 1, w którym A oznacza grupę okso, a R¹, R2, R3, R4, R5, R61 R7 oznaczają atomy wodoru.

168 815

5,0 g (26,93 mmola) N-hydroksyetylo-2-chlorobenzyloaminy w 50 ml octanu etylu zmieszano w temperaturze pokojowej (24°C) w naczyniu reakcyjnym połączonym z rurką osuszającą z chlorkiem wapnia (CaCk). Do roztworu podczas mieszania dodano 5,58 g N-metylomorfoliny (55,21 mmola). Następnie w podobny sposób przez 15 minut dodawano 3,27 g (27,47 mmola) chlorku tionylu w 17,5 ml octanu etylu i przemyto 2 ml octanu etylu. Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Dodano 10 ml wody i mieszaninę mieszano przez 5 minut. Fazę organiczną oddzielono i przemyto kolejno 10 ml 1NHC1, 10 ml wody i 10 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO3. N-(2-chlorobenzylo)-2-okso-1,2,3-oksatiazolidynę wyodrębniono w postaci oleju przez wysuszenie i odparowanie rozpuszczalnika. Charakterystyczne dane analityczne są następujące:

IR 1156 cm¹;

Ή NMR (CDCk): δ 7,46-7,28 (aromatyczne 4H), 4,80-4,77 (-0-CH₂1H), 4,43-4,40 (benzylowy 1H), 4,37-4,32 (-0-CH,1H), 4,16-4,13 (benzylowy 1H), 3,52-3,48 (-N-CH₂1H) i 3,34-3,29 (-N-CH21H); i ^]3C NMR (CDCI3): δ 134,23, 133,85, 130,41, 129,87, 129,35, 127,07 (aromatyczny), 71,50 (-0-CH2), 47,40 (benzylowy) i 47,19 (-N-CH2).

IB. Sposób wytwarzania innych związków o wzorze 1, w którym A oznacza grupę okso.

Postępując w sposób opisany w przykładzie IA i zastępując N-hydroksyetylo-2-chlorobenzyloaminę następującymi związkami:

N-hydroksyetylo-2-chloro-6-metylobenzyloaminą N-(2-metylo-hy±Oksyetyloy2-chlorobemydoaminą N-( 1-etylo-hydroksyetylo-2,6-dichlorobenzyloaminą3 N-(2,2-dimetylo-hydroksyetylo)-2-chloro-4-metoksybenzylo;anmąi N-( 1 -etylo-2-metylo-hydroksyetylo)-2-chlorc-6:-metylobenzyloaminą otrzymano następujące odpowiednie związki:

N-(2-chloro-6-metylobenzylo)-2-^ckso-1,2,3-oksatia.zolidynę, N-(2-chlorobenzylo)-2-okso-5-metylo-1,2,3-oksatiazolidynę, N-(2,6-dichlorobenzylo)-2-okso-4-etylo-1,2,3-oksatiazolidynę, N-(2-chloro-4-metoksybenzylo)-2-okso-4,4-dimetylo-1,2,3-cksatiazclidynę i N-(2-chloro-6-metoksybenzylo)-2-okso-4-metylo-5-etylo-1,2,3-oksatiazolidynę.

Przykład Π. Sposób wytwarzania N-(2-chlorobenzyloy-2,2-diokso-l,2,3-oks;atiazolidyny.

IIA Sposób wytwarzania związku o wzorze 1, w którym A oznacza grupę diokso, a R1 R2, R3, R4, R5, R⁶ i R⁷ oznaczają atomy wodoru.

Do roztworu 6,25 g (26,93 mmola) N-(2<hlorobenzylo)-2-okso-1,2,3-oksatiazolidyny otrzymanej na przykład, jak opisano w przykładzie IA, w 70 ml octanu etylu dodano 31,8 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i 4,1 mg (0,0217 mmola) hydratu dwutlenku rutenu, podczas energicznego mieszania roztworu. Następnie dodano 52,8 ml handlowego środka bielącego (5,25% podchloryn sodu). Roztwór mieszano przez 15 minut i ogrzano do 34°C. Energicznie mieszając dodano 2,75 ml izopropanolu, po czym roztwór mieszano przez 35 minut. Roztwór przesączono przez Celit i placek filtracyjny przemyto octanem etylu. Fazę wodną usunięto i fazę organiczną przemyto 10% wodnym Roztworem Na₂S₂03. Fazę organiczną przesączono przez złoże siarczanu magnezu i przemyto octanem etylu. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod próżnią w temperaturze 40°C otrzymując przezroczysty olej. Olej rozcierano dwa razy z heksanami i produkt stanowiący N-(2-chlorobenzylo)-2,2-diokso-1,2,3-oksatiazolidynę, wyodrębniono w postaci białawej woskowatej substancji stałej (5,54 g, 22,36 mmola). Krystalizacja próbki z eteru metylowo-t-butylowego dała białą, krystaliczną stałą substancję. Charakterystyczne dane analityczne:

temperatura topnienia 62,5-64,5°C;

IR 1336, 1184,917, 802 cm-¹;

'HNMR (CDCI3): δ 7,54-7,25 (aromatyczne 4H), 4,55 (t, J=6,5) (-0-CH₂2H), 4,39 (-N-CH, benzylowe 2H), 3,53 (t, J=6,5) (-N-CH 2H) i

168 815 ¹³CNMR (CDCU): δ 134,19, 132,22, 130,71, 129,86, 127,34 (aromatyczny), 66,69 I-O-CH2), 48,85 (benzylowy) i 47,76 (-N-CH₂).

IIB. Alternatywny sposób wytwarzania związku o wzorze 1, w którym A oznacza grupę diokso, a R¹, R², R3, R⁴, R⁵, R6 i R⁷ oznaczają atomy wodoru.

Do roztworu 1,86 g (10,0 mmoli) N-hydroksyetylo-2-chlorobenzyloaminy w 6 ml suchego chlorku metylenu w naczyniu reakcyjnym połączoną z rurką osuszającą z chlorkiem wapnia (CaCl₂), dodano 1,66 ml (20,5 mmola) suchej pirydyny. Roztwór mieszano i chłodzono do temperatury -50°C. Przez 20 minut wkraplano 1,35 g (10,0 mmoli) chlorku sulfurylu rozpuszczonego w 4 ml suchego chlorku metylenu, utrzymując temperaturę roztworu między -45°C a -50°C. Roztwór mieszano w temperaturze -50°C przez 90 minut i następnie pozostawiono do ogrzania do 8°C przez 90 minut. Całą mieszaninę reakcyjną wylano na złoże 30 g żelu krzemionkowego i zawiesiną wypełniono 60 ml lejek ze szkła, spiekanego typ C. Złoże eluowano chlorkiem metylenu zbierając 40 ml frakcje. Frakcje zawierające produkt połączono i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod próżnią w temperaturze 40°C, otrzymując 0,40 g (1,85 mmola) N-(2-chlorobenzylo)-2,2-diokso-1,2,3-oksatiazolidyny w postaci przezroczystego oleju, który krystalizował. Charakterystyczne dane analityczne: temperatura topnienia 61-62,5°C i widma NMR podobne do otrzymanych w przykładzie DA.

IIC. Sposób wytwarzania innych związków o wzorze 1, w którym A oznacza grupę diokso.

Postępowano w sposób opisany w przykładach HA i IIB i zamiast N-(2-chlorobenzylo)-2-okso-1,2,3-oksatiazolidyny stosowano następujące związki:

N-(2-chloro-6-metylobenzylo)-2-okso-1,2,3-oksatiazolidynę,

N-(2-chlorobenzylo)-2-okso-5-metylo-1,2,3-oksatiazolidynę,

N-(2,6-dichlorobenzylo)-2-okso-4-etylo-1,2,3-oksatiazolidynę,

N-(2-chloro-4-metoksybenzylo)-2-okso-4,4-dimetylio-1,2,3-oksatiazolidynę i

N-(2-chloro-6-metylobenzylo)-2-okso-4-metylo-5-etylo- 1,2,3-oksatiazolidynę.

Otrzymano w ten sposób następujące odpowiednie związki:

N-(2-chloro-6-metoksybenzylo)-2,2-diołkso-1,2,3-oksatiazolidynę,

N-(2-chlorobenzylo)-2,2-diokso-5-metylo-1,2,3-oksatiazolidynę,

N-(2,6-dichlorobenzylo)-2,2-diokso-4-etylo-1,2,3-oksatiazolidynę,

N-^-chloroA-metoksybenzylo^^-diokso-A^dimetylo-1,2,3-oksatiazolidynę i

N-(2-chloro-6-metoksybenzylo)-2,2-diokso-4-metylo-5-etylo-1,2,3-oksatiazolidynę.

Przykład III. Sposób wytwarzania chlorowodorku N-(2-chlorobenzylo)-2-(2-tienylo)-etyloammy.

KIA. Sposób wytwarzania związku o wzorze 4, w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 oznaczają atomy wodoru.

5,54 g (22,36 mmoli) N-(2-chlorobenz^l^io}^;^,;^^id^(^lc^(o-1,2,3-oksaliazolidyny rozpuszczono w 27 ml suchego THF, mieszając w temperaturze pokojowej (24°C) w atmosferze azotu. Roztwór ochłodzono w łaźni z suchego lodu/acetonu. Do roztworu wkraplano w atmosferze azotu tienylolit w THF (1,09 M, 23,6 ml, 25,72 mmoli) i przemywano 2 ml THF. Po 15 minutach usunięto łaźnię lodową, dodano 40 ml 5% kwasu solnego i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej (24°C) przez noc. THF usunięto przez odparowanie pod próżnią w temperaturze 40°C. Pozostałość ochłodzono w łaźni lodowej przez 30 minut i przesączono. Stałą substancję wyodrębniono i przemyto wodą z lodem (5 x 10 ml) i wysuszono pod próżnią, otrzymując 4,37 g (15,16 mmoli) kruchej, szaro-zielonej stałej substancji. Częściowe odparowanie przesączu dało dodatkowe 0,41 g (1,42 mmola) produktu po podobnej filtracji, przemyciu i wysuszeniu.

Całą stałą substancję rozpuszczono w 12 ml acetonu i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 minut. Zawiesinę ochłodzono do temperatury pokojowej i następnie ochłodzono w łaźni lodowej przez 20 minut. Zawiesinę przesączono, przemyto chłodzonym lodem acetonem (3 x 6 ml) i wysuszono pod próżnią, otrzymując 3,74 g (12,98 mmoli) chlorowodorku N-(2-chlorobenzylo)-2(22-tienylo)-etyloaminy w postaci kredowej, zielonkawo-szarej substancji stałej.

DIB. Sposób wytwarzania innych związków o wzorze 4.

168 815

Postępowano w sposób opisany w przykładzie ΠΙΑ i zamiast N-(2-chlorobenzylo)-2,2-diokso-1,2,3-oksatiazolidyny stosowano następujące związki: N-(2-chloro-6-metylobenzylo)-2,2-diokso-1,2,3-oksatiazolidynę, N-(2-chlorobenzylo)-2,2-diokso-5-metylo1,2,3-oksatiazolidynę, N-(2,6-dichlorobenzylo)-2,2-diokso-4-etylo-1,2,3-oksatiazolidynę, N-(2-chloro-4-metylobenzylo)-2,2-diokso-4,4-dimetylo-1,2,3-oksatiazolidjyięi N-(2-chloro-6-metylobenzylo)-2,2-diokso-4-metylo-5-etylo-1,2,3-oksatiazolidynę.

Otrzymano w ten sposób następujące odpowiednie związki:

N-(2-chloro-(>-metylob<nuyloy-2-(2-tienylo)etyloaminę,

N-(2-chloroberzylo)-2-(2-tienyIo)-2-metyloetyloaminę,

N-(2,6-dichlorobenzylo)-2-(2-tienylo)-1 -etylo-etyloaminę, N-(2-chloro-4-metoksybenzylo)-2-(2-tienylo)-1,1 -dimetylo-etyloaminę i N-(2-chloro-6-metylobenzylo)-2-(2-tienylo)-1 -metylo-2-etyloaminę.

Przykład IV. Sposób wytwarzania chlorowodorku tiklopidyny.

IVA. Związek o wzorze 2, w którym R1, R², R3, R⁴, R⁵, R6 i R⁷ oznaczają atomy wodoru.

29,2 g (102mmole) N-(2-chlorobenzydo}-2-(2-tienylo)-2-etyloammy, 4,5 g (129mmole) gazowego chlorowodoru i 33 ml (388 mmole) dimetoksymetanu połączono w 57 ml dimetyloformamidu. Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i mieszano przez 11 godzin. Dimetyloformamid usunięto pod próżnią utrzymując temperaturę roztworu 85°C. Do pozostałości dodano roztwór lig (275 mmoli) wodorotlenku sodu w 87 ml wody i 87 ml toluenu i mieszano w temperaturze mniejszej niż 55°C przez 30 minut. Warstwę wodną i organiczną oddzielono i warstwę wodną przemyto 85 ml toluenu. Toluen połączono z warstwą organiczną i zatężono pod próżnią do 50 ml. Roztwór przesączono w celu usunięcia soli. Do roztworu dodano 17 ml metanolu i gazowy chlorowodór w temperaturze niższej niż 40°C, aż do osiągnięcia pH 1,5. Zawiesinę ogrzewano do temperatury niższej niż 50°C przez godzinę i ochłodzono do 0°C przez godzinę. Produkt wyodrębniono, przemyto mieszaniną metanolu/toluenu w stosunku 1:9 i wysuszono otrzymując 87,6% chlorowodorku 5-(2-chlorobenzyloV4,5,6,7-tetrahydrotiero 13,2-c | pirydyny (chlorowodorku tiklopidyny). Charakteryzujące dane HPLC wykazały 99,3% czystości.

IVB. Sposób wytwarzania innych związków o wzorze 2.

Postępując w sposób opisany w przykładzie IVA i stosując zamiast chlorowodorku N-(2-chlorobenzy4o)-2-(2-tienylo)-2-etyloaminy, następujące związki: N-(2-chloro-ć-metylobenzylo)-2-(2-tienylo)etyloammę, N-(2-chlorobemy/loy-2-(2-tienylo)-2-metylo-etyloaminę,

N-(2,6-dichlorobenzylo)-2-(2-t^^^T^lo)-1 -etylo-etyloaminę, N-(2-cMoro-4-metoksybenzylo)-2-(2-tienylo)-1,1 -dimetylo-etyloammę i N-(2-chloro-6-metoksybenzylo)-2-(2-tienylo)-1-metylo-2-etyloaminę otrzymano następujące odpowiednie związki:

chlorowodorek 5-(2-chloro-6-metylobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno| 3,2-c Ipirydyny, chlorowodorek 5-(2-chlorobenzylo)-4,5,6,7-tetra-7-metylohydrotieno| 3,2-c |pirydyny, chlorowodorek 5-(2,6-dichloroben2ylo)-4,5,6,7-terra-6-etylohydΓotieno| 3,2-c (pirydyny, chlorowodorek 5-(2-chloro-4-metoksybenzylo)-4,5,6,7-tetra-6,6-dimetylo-hydrotieno| 3,2-c I pirydyny i chlorowodorek 5-(2-chloro-6-metylobenzylo)-4,5,6,7-tetra-6-metylo-7-etylo-hydrotieno13,2-c | pirydyny.

168 815

R⁷

R⁶

WZÓR 2

168 815

WZÓR 3 a

168 815

WZÓR 3 WZÓR 1 (A = okso)

WZÓR 1 (A =okso )

WZÓR 1 (A =d i okso) +

Etap 3 (2 )

Li

Etap 4

SCHEMAT

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania pochodnych N-2-chlorobenzylo-2-okso-1,2,3-oksatiazolidyny o wzorze 1, w którym A oznacza grupę okso, R¹, R²i R³ każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla i R⁴, R⁵, R⁶ i R⁷ każdy niezależnie oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, grupę alkoksylową acylową lub atom chlorowca, znamienny tym, że chlorek tionylu i zasadę organiczną kontaktuje się ze związkiem o wzorze 3, w którym R1 R2 i R3 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla i R4, R⁵, R⁶ i R7 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, grupę alkoksylową, acylową lub atom chlorowca.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się zasadę organiczną wybraną z grupy obejmującej pirydynę, N-metylomorfolinę, N-etylomorfolinę, dialkiloaniliny, diizopropylocykloheksyloaminę lub trietyloaminę.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako zasadę organiczną stosuje się N-metylomorfolinę.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 R2, R3, R4, R5, R⁶ i R7 oznaczają atomy wodoru.
5. Sposób wytwarzania pochodnych N-2-chlorobenzylo-2,2-diokso-l,2,3-oksatiazolidyny o wzorze 1, w którym A oznacza grupę diokso, R1 R2i R3 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla i R4, R5, R^ć i R7 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, grupę alkoksylową, acylową lub atom chlorowca, znamienny tym, że chlorek sulfurylu i zasadę organiczną kontaktuje się ze związkiem o wzorze 3, w którym R1, R² i R3 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub nizszą grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla i R4, R5, R⁶ i R7 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, grupę alkoksylową, acylową lub atom chlorowca
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się zasadę organiczną wybraną z grupy obejmującej pirydynę, N-metylomorfolinę, N-etylomorfolinę, dialkiloaniliny, diizopropylocykloheksyloaminę lub trietyloaminę.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako zasadę organiczną stosuje się pirydynę
8. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że R1 R²1 R3, R4, R5, R⁶ i R7 oznaczają atomy wodoru.
9. Sposób wytwarzania pochodnych N-2-chlorobenzylo-2,2-diokso-l,2,3-oksatiazolidyny o wzorze 1, w którym A oznacza grupę diokso, R¹, R2i R3 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub nizszą grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla i R4, R5, R6 i R7 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, nizszą grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, grupę alkoksylową, acylową lub atom chlorowca, znamienny tym, ze czynnik utleniający kontaktuje się ze związkiem o wzorze 1, w którym A oznacza grupę okso, R1, R²i R3 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla i R⁴, R5, R6 i R7 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, grupę alkoksylową, acylową lub atom chlorowca.
10 Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że R1 R2, R3, R⁴, R5, R⁶1 R7 oznaczają atomy wodoru
11. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako czynnik utleniający stosuje się RUO4.
12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że RuO₄ wytwarza się poprzez kontaktowanie soli rutenu wybranej z grupy obejmującej RuC1O3 i RuO2 z czynnikiem utleniającym wy168 815 branym z grupy obejmującej podchloryn sodu, bromian sodu, metanadjodan sodu i azotan cerowo-amonowy.
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że jako sól rutenu stosuje się RuO₂.
14 Sposób według zastrz;. 12, znamienny tym, że jako czynnik utleniający stosuje się podchloryn sodu