CS197302B2

CS197302B2 - Method of producing cyclic derivatives of 1,4-benzoxazine and 1,4-benzothiazine

Info

Publication number: CS197302B2
Application number: CS781759A
Authority: CS
Inventors: Piero Melloni; Nicola Mongelli; Francesco Lauria; Alessandro Rossi; Raffaele Tommasini
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1975-12-30
Filing date: 1978-03-21
Publication date: 1980-04-30
Also published as: CS197303B2

Description

ČESKOSLOVENSKA SOCIALISTICKÁ REPUBLIKA (19) POPIS VYNALEZU K PATENTU 197302 (11) (B2) (22) Přihlášeno 28 12 76 (21) (PV 1759-78) (32) (31) (33) Právo přednosti od 30 12 75(30829 A/75) Itálie (40) Zveřejněno 31 07 79 (51) Int. Cl.3 C 07 D 265/34 C 07 D 279/14 // A 61 K 31/535 A 61 K 31/54 ÚŘAD PRO VYNÁLEZY A OBJEVY (45) Vydáno 15 05 83 (72)CZECHOSLOVAK SOCIALIST REPUBLIC (19) DESCRIPTION OF THE PATENT 197302 (11) (B2) (22) Registered 28 12 76 (21) (PV 1759-78) (32) (31) (33) Priority from 30 12 75 (30829 A / 75) Italy (40) Published on 31 07 79 (51) Int. Cl.3 C 07 D 265/34 C 07 D 279/14 // A 61 K 31/535 A 61 K 31/54 OFFICE AND DISCOVERY OFFICE (45) Published 15 05 83 (72)

Autor vynálezu MELLONI PIERO, MONGELLI NICOLA, LAURIA FRANCESCO, ROSSI ALESSANDRO a TOMMASINI RAFFAELE, MILÁN (Itálie) (73)Author of the invention MELLONI PIERO, MONGELLI NICOLA, LAURIA FRANCESCO, ROSSI ALESSANDRO and TOMMASINI RAFFAELE, MILAN (Italy) (73)

Majitel patentu FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A., MILÁN (Itálie) (54) Způsob výroby cyklických derivátů 1,4-benzoxazinu' a 1,4-benzothiazinu 1 zProprietor of the patent FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A., MILAN (Italy) (54) Method for the production of cyclic derivatives of 1,4-benzoxazine and 1,4-benzothiazine 1 of

Tento vynález se týká způsobu výroby cy-klických derivátů 1,4-benzoxazinu a 1,4-ben-zothiazinu obecného vzorce I,The present invention relates to a process for the preparation of cyclic derivatives of 1,4-benzoxazine and 1,4-benzothiazine of the general formula I,

R7, Re a Rg jsou nezávisle na sobě atomvodíku nebo halogenu, alkylová skupina s1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenalkylová sku-pina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylová,karboxylová skupina nebo jeden ze zbytků-ORio, -SO2R10 nebo -COORio, v nichž Rio zna-mená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlí-ku, Rž znamená atom vodíku, alkylovou sku-pinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinuvzorce v němž Q znamená atom kyslíku nebo síry,R a Ri znamenají jednotlivě atom vodíku,alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku ne- bo skupinu obecného vzorceR 7, R 8 and R 8 are independently hydrogen or halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 trihaloalkyl, hydroxyl, carboxyl, or one of -OR 10, -SO 2 R 10, or -COOR 10; R 10 is hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, or R 1 is hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms or R 1 is hydrogen, R and R 1 are each hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or a group

19 7 3 0 219 7 3 0 2

v níž R7, Rs a R9 mají shora uvedený význam,R3 znamená atom vodíku, karbamoyl, thio-karbamoyl, alkylovou skupinu s 1 až 6 ato-my uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy’ uhlíku, přičemž kterákoliv zeskupin alkylová, alkenylová nebo alkinylováje popřípadě substituovaná jedním až třemisubstiťuenty vybranými ze skupiny, kteroutvoří atom halogenu, karboxylová skupina,hydroxylová skupina, alkoxylová skupina s1 až 6 atomy uhlíku, jeden z radikálů SO2R11, kde x je nula nebo celé číslo 1 až 6, - R6 je atom vodíku nebo alkylová skupina ,, s 1 až 6 atomy uhlíku a i .1' 197302 -COORii nebo -CORii, v nichž Ru znamenáalkylovou skupinu s 1 až 0 atomy uhlíkunebo skupinuwherein R 7, R 8 and R 9 are as defined above, R 3 is hydrogen, carbamoyl, thiocarbamoyl, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkenyl of 2 to 6 carbon atoms, or alkynyl of 2 to 6 atoms carbon, wherein any alkyl, alkenyl, or alkynyl group is optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a carboxyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, one of the SO 2 R 11 radicals wherein x is zero or an integer of 1 up to 6, - R 6 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and i 1 '197302 -COOR 11 or -COR 11 in which R 1 is an alkyl group having 1 to 0 carbon atoms or a group

kde R7, Re a R9 mají shora uvedený význam,skupinawherein R 7, R 8 and R 9 are as defined above, group

v níž R7, Re a Rg mají shora uvedený význam,jeden ze zbytků R12wherein R 7, R 8 and R 8 are as defined above, one of R 12

ZFROM

—N \—N

Rl3 nebo R12R 13 or R 12

ZFROM

—C—N II \ Q Ri3 v nichž Q má shora uvedený význam a R12a R13 znamenají jednotlivě atom vodíku neboalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,nebo R12 a R13 spolu s atomem dusíku do-hromady tvoří pětičlenný nebo šestičlennýnasycený nebo nenasycený heteromonocy-klický kruh, popřípadě obsahující jako jinýheteroatom atom dusíku, síry nebo kyslíku,a popřípadě substituovaný jednou až třemialkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíkunebo skupinouR 13 in which Q is as defined above and R 12 and R 13 are each hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or R 12 and R 13 together with the nitrogen atom form a five- or six-membered saturated or unsaturated heteromonocyte. a clic ring optionally containing as another heteroatom a nitrogen, sulfur or oxygen atom and optionally substituted with one to three alkyl groups having from 1 to 6 carbon atoms or a group

v níž x, R6, R7, Re a Rg mají shora uvedenývýznam, R4 a Rs znamenají jednotlivě atom vodíku,atom halogenu, aminovou skupinu, C2—C6alifatickou acylaminovou skupinu, alkylovouskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogen-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupi-nu, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlí- ku, skupinu R10—SO2—NH—, kde R10 máshora uvedený význam, jeden ze zbytků-SO2R11 a -COORií, v nichž R11 má shora uve-dený význam, nebo Rá a Rs dohromady tvořískupinu —CH2—O—CH2— nebo R4 a Rs spo-lu se dvěma sousedními uhlíkovými atomybenzenového jádra tvoří dohromady Cs—C7karbocyklický kruh, Z znamená skupinu —CH—CH2—,wherein x, R6, R7, R6 and R8 are as defined above, R 4 and R 5 are each hydrogen, halogen, amino, C 2 -C 6 aliphatic acylamino, C 1 -C 6 alkyl, trihaloalkyl of 1 to 6, 6 carbon atoms, hydroxyl group, carboxyl group, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, group R 10 - SO 2 - NH—, where R 10 is as defined above, one of the radicals -SO 2 R 11 and -COOR 11 in which R 11 has or R6 and R5 taken together to form -CH2-O-CH2- or R4 and R5 together with the two adjacent carbon atom-benzene rings together form a C5-C7carbocyclic ring, Z represents a -CH-CH2- group,

Rl4 v níž R14 znamená alkylovou skupinu s 1 až6 atomy uhlíku nebo skupinuR14 wherein R14 is C1-6 alkyl or a group

kde x, R6, R7, Rs a R9 mají shora uvedenývýznam, a jejich farmaceuticky vhodnýchsolí.wherein x, R6, R7, R8 and R9 are as defined above, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Alkylové, alkenylové a alkinylové skupi-ny mohou být buď skupiny s rozvětvenýmnebo přímým řetězcem.The alkyl, alkenyl and alkynyl groups may be either branched or straight chain groups.

Ve skupiněIn the group

má x s výhodou hodnotu 1 nebo 2, zvláště 1,a Re s výhodou znamená vodíkový atom.preferably x is 1 or 2, especially 1, and R e is preferably a hydrogen atom.

Trihalogenalkylovou skupinou s 1 až 6atomy uhlíku je s výhodou skupina trifluor-methylová.The C 1 -C 6 trihaloalkyl group is preferably trifluoromethyl.

Jestliže R12 a R13 spolu s dusíkovým ato-mem tvoří dohromady heteromonocyklickýkruh, tento kruh je s výhodou jednou z ná-sledujících skupin: piperidylová, pyrrolídi-nylová, piperazinylová, oxazolinylová, thia-zollnylová nebo imidazolinylová.When R 12 and R 13 together with the nitrogen atom form together a heteromonocyclic ring, the ring is preferably one of the following groups: piperidyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, oxazolinyl, thiazolinyl or imidazolinyl.

Jestliže R4 a/nebo Rs jsou skupiny acylami-nové, je to s výhodou alifatická acylamino-skupina s přímým nebo rozvětveným řetěz-cem, zvláště acylaminoskupina s 1 až 6 ato-my uhlíku.When R 4 and / or R 5 are acylamino groups, it is preferably a straight-chain or branched aliphatic acylamino group, especially an acylamino group having 1 to 6 carbon atoms.

Jestliže R4 a Rs, spolu se dvěma sousední-mi uhlíkovými atomy benzenového jádra tvo-ří dohromady karbocyklický kruh, tentokruh s výhodu obsahuje 5 nebo 6 uhlíko-vých atomů v kruhu a s výhodou jednu ne-bo dvě dvojné vazby.When R4 and R5, together with two adjacent carbon atoms of the benzene ring together form a carbocyclic ring, this ring preferably contains 5 or 6 carbon atoms in the ring and preferably one or two double bonds.

Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin 0- becného vzorce I jsou buď soli těchto slou- čenin s anorganickými kyselinami, jako na- 197302The pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) are either salts of these compounds with inorganic acids such as 197302

S příklad kyselinou chlorovodíkovou a síro-vou, nebo s organickými kyselinami, jakonapříklad kyselinou citrónovou, vinnou, ma-lonovou, mandlovu, fumarovou a methan-sulfonovou, nebo s anorganickými bázemi,jako například hydroxidem sodným, drasel-ným, vápenatým nebo hlinitým, a nebo s or-ganickými bázemi, jako například lysinem,triethylaminem, prokainem, dibenzylaminem,N-benzyl-jHenethylaminem, ' N,N‘-dibenzyl-ethylendiaminem, dehydroabietylaminem, N--ethylpiperidinem a podobnými. Výhodnými sloučeninami jsou sloučeninyobecného vzorce II,For example, hydrochloric acid and sulfuric acid, or with organic acids such as citric acid, tartaric acid, malonic acid, almond, fumaric and methanesulfonic acid, or inorganic bases such as sodium, potassium, calcium or aluminum hydroxide, or with organic bases such as lysine, triethylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl-1-methylethylamine, N, N'-dibenzyl-ethylenediamine, dehydroabietylamine, N-ethylpiperidine and the like. Preferred compounds are those of Formula II,

(II) kde Q a n mají shora uvedený význam; R‘ a Ri‘ znamenají jednotlivě vodíkový atom nebo aikylovou skupinu s 1 až 6 ato-my uhlíku nebo skupinu(II) wherein Q and n are as defined above; R‘ and R‘‘ are each a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a group

kde R7, Re a R9 mají shora uvedený význam,Rž‘ znamená vodíkový atom, aikylovouskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinuwherein R7, R6 and R9 are as defined above, R6 is hydrogen, C1-6 alkyl or

v níž R7‘, Re‘ a Ro‘ znamenají jednotlivě vo-díkový nebo halogenový atom, aikylovouskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluorme-thylovou skupinu, hydroxylovou skupinu ne-bo skupinu alkoxylovou s 1 až 6 atomy uhlí-ku, R3‘ znamená vodíkový atom nebo alkylo-vou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípa-dě substituovanou jedním až třemi substi-tuenty vybranými ze skupiny, kterou tvoříkarboxylová skupina, hydroxylová skupina,alkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku,-COOR10, kde R10 má shora uvedený význam, 6 kde R7, Rs a R9 mají shora uvedený význam,jeden ze zbytkůwherein R7 ', R6' and R6 'are individually hydrogen or halogen, (C 1 -C 6) alkyl, trifluoromethyl, hydroxyl or (C 1 -C 6) alkoxy, R 3' is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms optionally substituted by one to three substituents selected from the group consisting of carboxyl, hydroxyl, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, -COOR10 where R10 wherein R7, R8 and R9 are as defined above, one of the radicals

Rlž‘Rlž ‘

ZFROM

—N \—N

Rl3‘ aR13 ‘a

Rl2lRl12l

ZFROM

—C—N II. \ Q Ris‘ v nichž Q má shora uvedený význam a Rďa Ri3* jednotlivě znamenají vodíkový atomnebo alkylovu skupinu s 1 až 6 atomy uhlí-ku, anebo Ri2‘ a R131 spolu s dusíkovým ato-mem tvoří dohromady heteromonocyklickýkruh, jímž je skupina pyrrolidinylová, pipe-ridynylová, piperazinylová, oxazolinylová,thiazolinylová nebo imidazolinylová, popří-padě substituovaný aikylovou skupinou s 1až 6 atomy uhlíku, s výhodou skupinou me-thylovou nebo ethylovou. R4‘ a Rs‘ znamenají jednotlivě vodíkovýnebo halogenový atom, aminovou skupinu,alkylaminovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlí-ku, trifluormethylovou skupinu, hydroxylo-vou skupinu nebo karboxylovou skupinu, al-kylovou skupinu s jedním až 6 atomy uhlí-ku, skupinu alkoxylovou s 1 až 6 atomy uhlí-ku, skupinu alkoxylovou s 1 až 6 atomyuhlíku nebo jeden ze zbytků R10—SOz_NH—a -SO2R11, v nichž R10 a Ru mají shora uve-dený význam, Ru‘ znamená vodíkový atom,aikylovou skupinu s 1 áž 6 atomy uhlíkunebo skupinu—C — N II. Q R 11 'in which Q is as defined above and R 1 and R 13' are each independently hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or R 12 'and R 31 together with the nitrogen atom together form a heteromonocyclic ring which is a pyrrolidinyl group; piperidynyl, piperazinyl, oxazolinyl, thiazolinyl or imidazolinyl, optionally substituted with alkyl of 1 to 6 carbon atoms, preferably methyl or ethyl. R4 'and R5' are each a hydrogen or halogen atom, an amino group, an alkylamino group having from 1 to 6 carbon atoms, a trifluoromethyl group, a hydroxyl group or a carboxyl group, an alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkoxy or one of R 10 -SO 2 -NH-and -SO 2 R 11, wherein R 10 and R 11 are as defined above, R 11 'is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, 1 is 6 carbon atoms or a group

v níž R7‘, Re‘ a Rg‘ mají shora uvedený vý-znam, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.wherein R 7, R 8, R 8 and R 8 are as defined above, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Zvláště výhodnými sloučeninami jsousloučeniny obecného vzorce III,Particularly preferred compounds are compounds of Formula III,

kde Q a R? mají shora uvedený význam, R“ a Ri“ znamenají jednotlivě vodíkový 197302 7 atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomyuhlíku nebo skupinuwhere Q and R? R ' and R < 1 > are each independently a hydrogen 197302 7 atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a group

kde R7‘, Re‘ a R91 mají shora- uvedený vý-znam, R3“ znamená vodíkový atom nebo alkylo-vou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kteráje popřípadě substituovaná jedním až třemisubstituenty vybranými ze skupiny, kteroutvoří karboxylová skupina, hydroxylová sku-pina, alkoxylová skupina s 1 až 6 atomyuhlíku, skupina -COOR10, kde R10 má shorauvedený význam, jeden ze zbytků R12“ /wherein R 7 ', R 7' and R 91 are as defined above, R 3 'is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms optionally substituted by one to three substituents selected from the group consisting of a carboxyl group, a hydroxyl group pina, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a group -COOR10 where R10 is as defined above, one of the radicals R12 '

a R12“ /and R12 '/

—C—N II \ Q R13“ v nichž Q má shora uvedený význam a R12“ a R13“ jsou jednotlivě vodíkový atomnebo alkylová skupina s 1 až 6. atomy uhlí-ku, R4“ a R5“ znamenají jednotlivě vodíkovýnebo halogenový atom, aminovou skupinu,acetamidovou skupinu, trifluormethylovouskupinu, skupinu hydroxylovou, skupinu kar-boxylovou, alkylovou skupinu s 1 až 6 ato-my uhlíku, skupinu alkoxylovou s 1 až 6atomy uhlíku nebo skupinu CH3—SO2— NH—či -SOžRn', kde Rn‘ znamepá alkylovou sku-pinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo zbytekR13 'in which Q is as defined above and R12' and R13 'are each hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R4' and R5 'are individually hydrogen or halogen atom, amine a group, an acetamide group, a trifluoromethyl group, a hydroxyl group, a carboxylic acid group, an alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having from 1 to 6 carbon atoms, or a group CH 3 - SO 2 - NH - or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a residue

kde R7‘, Re‘ a R9l mají shora uvedený vý-znam, jakož i jejich farmaceuticky přijatel-né soli. Příklady specifických sloučenin podle to-hoto vynálezu: lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-lmidazo [ 5,1-c ] [1,4 ] benzoxazin--1-on, 8 c lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-methyl-imidázo-[ 5,1-c ] [ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-(2‘-karbamoyl--ethyl) imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin--1-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2- [l‘-karbamoyl--ethyl) imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin--1-on, 1ΗΛ2,3,3a, 4-tetrahydro-2- (l*-methyl-l‘--karbamoyl-ethyl Jimidazo] 5,1-c] [ 1,4] -benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-(2‘-dimethylaminoethyl ] imidazo] 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin--1-on, lH,2,3,‘3a,4-tetrahydro-2- (3‘-dimethylami-nopropyl) imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] -benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-8-chlor-imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] -benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-(2‘-karbamoyl--ethyl) -8-chlorimidazo[ 5,1-c ] [ 1,4 ] -benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-8-fluor-imidazo[ 5,1-c] [1,4]-,benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-8-hydroxy-imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] -benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-8-amino-imidazo [ 5,1-c ] [ 1,4 ] -benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methy 1-8-methyl-imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] -benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-8-trifluonmethyl-imidazo-[5,1-c] [1,4]benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl- methyl-8-methoxy-imidazo [ 5,1-c ] [ 1,4 ] - benzoxazin-l-on, i lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-8-karboxy-imidazo [5,1-c ] [ 1,4 ] -benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-8-acetamido-imidazo[ 5,1-c ] [ 1,4 ]-benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-8-methylsulfonylimidazo-[5,1-c] [1,4]benzoxazin-l-on, 197302 10 lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl- methyl-8-methyIsuIfonanndo-imidazo- [ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2- (3‘-dimethyl-aminopropyl) -4-fenylimidazo-[ 5,1-c ][ 1,4 ] berizoxazin-l-on, lH,2,'3,3a,4-tetrahydro-l,l-dimethyl--2-karbamoylmeth.yl-imidazo-[ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbanioyl-methyl-4-fenyl-imidazo-[ 5,1-c ] [1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2- (2‘-karbamoyl--ethyl)-4-fenyl-imidazo-[5,1-c] [1,4]benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2- [ l‘-karba-moyl-ethyl ] -4-f ěnyl-imidazo-[ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2- (l‘-methyl-l‘--karbamoyl-ethyl) -4-fenyl-imidazo-[ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2- (2‘-dlmethyl-aminoethyl) -4-fenyl-imidazo-[ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2- (3‘-dimethyl-aminopr opyl) -4-f enyi-S-chlor-iinidazo-[ 5,1-c ] [ 1,4 Jbenzoxazin-l-on, lH,2,3,'3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-4-fenyl-8-chlor-ímidazo-[ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,'3<a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-4-fenyl-8-fluor-imidazo-[ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,l3a,4Ttetrahydro-2-karbaraoyl-methyl-4-fenyl-8-hydroxy-imidazo-[ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,'3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-4-fenyl-8-amino-imidazo-[ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,l3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-meth.yl-4-fenyl-8-methyl-imidazo-[ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-4-fenyl-8-trifluorniethyl-imidazo-[ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydiO-2-karbamoyl-methyl-4-fenyl-8-methoxy-imidazo-[ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-4-fenyl-8-karboxy-imidazo-[ 5,1-c ][ 1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbam0yl- methyl-4-fenyl-8-acetamido-imidazo-[ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-4-fenyl-8-ioethylsulfonyl-imidazo-[ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylrne-thyl-4-fenyl-8-methylsulíonamido-iniidazo-[ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylme-thy 1-4- (2‘-meťhoxyf enyl ] -imidazo-[ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyline-thyl-4- (4‘-c hlorf enyl ] -imidazo-[ 5,1-c] [ 1,4 [benzoxazin-l-on, lH,2,'3,3a,4-tetrah,ydro-2-methyl-3a-fenyl--imidazo[ 5,1-c ]![ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-(2‘-karbainoyl-ethyl ] -3a-fenyl-imidazo-[ 5,1-c ] [l,4]benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2- (Γ-karbainoyl--ethyl)-3a-f enyl-imidazo-[ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-(r-methyl-l‘--karbamoyl-ethyl) -3a-f enyl-imidazo- - [5,1-c][1,4]benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahyůro-2-(2'-dimethyl- aminoethyl]-3a-fenyl-imidazo-[ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-(t3‘-dlmethyl-aminoethyl)-3a-fenyl-imidazo-[ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-ka.rbamoyl-methyl-3a-fenyl-8-chlor-imidazp-[ 5,1-c] [l,4]benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-3a-fenyl-8-fluor-imidazo-[ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-3a-fenyl-8-hydroxy-imidazo-[ 5,1-c ] [ 1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbaxnoyl-methyl-3a-fenyí-8-amino-imidazo-[ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-3a-fenyl-8-methyl-imidazo-[ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4itetrahydro-2-karbamoyl- methyl-3a-fenyl-8-trifluormethyl-imidazo- [5,1-c] [1,4Jbenzoxazin-l-on, 11 lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl- methyl-3a-fenyl-8-methoxy-imidazo- [ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-3a-fenyl-8-karboxy-imidazo-[ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-3a-fenyl-8-acetamido-imidazo-[ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-3a-fenyl-8-methylsulfonyl-imidazo-[5,1-c] [1,4]benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-3a-fenyl-8-methylsulfonamido--imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-,on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-imidazo [5,1-c ][ 1,4] benzo-thiazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-8-chlor-imidazo-[ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on, l,2,3,4,4a,5-hexahydro-l-fenyl-3-methyl--pyrazo[2,l-c] [l,4]benzoxazin, l,2,3,4,4a,5-hexahydro-l-fenyl-3--karbamoylmethyl-pyrazo [ 2,1-c ] [ 1,4 ] -benzoxazin, l,2,3,4,4a,5-hexahydro-l-fenyl-3--karbamoylmethyl-9-chlor-pyrazo-[2,1-c] [1,4] benzoxazin, l,2,3,4,4a,5-hexahydro-l-fenyl-3--karbamoylmethyl-pyrazo [ 2,1-c ] -[ 1,4 ] benzoxazin-2-on, l,2,3,4,4a,5-hexahydro-l-íenyl-3--karbamoylmethyl-9-chlor-pyrazo-[ 2,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-2-on, l,2,3,4,4a,5-hexahydro-3-karbamoyl-methyl-pyrazo [ 2,1-c ][ 1,4 ] -benzoxazin-2-on, l,2,3,4,4a,5-hexahydro-3-karbamoyl-methyl-9-chlor-pyrazo [ 2,1-c ] [ 1,4 ] -benzoxazin-2-on, l,2,3,4,4a,5-hexahydro-3-karbamoyl-methyl-pyrazo[ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzoxazin-l-on, l,2,3,4,4a,5-hexahydro-3-karbamoyl-methyl-9-chlor-pyrazo [ 2,1-c ][ 1,4 ] -benzoxazin-l-on, 3,4,4a,5-tetrahydro-3-karbamoylmethyl- -pyrazo [ 2,1-c ][ 1,4] benzoxazin, 197302 12 lH,2,'3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] -benzoxazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2- (2‘-karbamoyl-ethyl)imidazo[ 5,1-c] [1,4]-benzoxazin-l-thion, lH,2,3,3a,4- tetrahydro-2- (l‘-karbamoylethyl )imidazo [ 5,1-c ] [ 1,4] -benzoxazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2- [ l‘-methyl-l‘--karbamoylethyl) imidázoj 5,1-c ] [ 1,4 ]benzoxazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-8-chlorimidazo [ 5,1-c ] [ 1,4] -benzoxazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-imidazo[ 5,1-c ][ 1,4 ] benzo-thíazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-8-chlor-imidazo-[ 5,1-c] [1,4] benzothiazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-3a-fenyl-imidazo-[ 5,1-c ] [1,4 ]ibenzoxazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-4-fenylimidazo-[ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-4,4-dimethylimidazo-[ 5,1-c ] [ 1,4] benzoxazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-3a-fenyl-imidazo-[ 5,1-c ][ 1,4 ] benzothiazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-4-fenyl-imidazo-[ 5,1-c ][ 1,4 ] benzothiazin-l-thion, lH^^.Sa^-tetrahydro^-karbamoyl-methyl-4,4-dimethyl-imidazo-[ 5,1-c ][ 1,4 ] benzothiazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-thiokarbamoylmethyl-imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzo-xazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-thiokarbamoylmethyl-imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzo-thiazin-l-thion, lH,2,'3,3a,4-tetrahydro-2-thiokarbamoyl methyl-3a-f enyl-imidazo [5,1-c]- [ 1,4] benzoxazin-l-thion, 197302 13 lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-thiokarbamoyl- methyl-4-íenyl-ímídazo [5,1-c]- [1,4] benzoxazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-thiokarbamoyl-methyl-4,4-dimethyl-imidazo-[ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-thiokarbamoyl-methyl-3-f enylímidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] -benzothiazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-thiokarbamoyl-methyl-4-f enyl-imidazoj 5,1-c ][ 1,4 ] -benzothiazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-thíokarbamoyl-methyl-4,4-dimethyl-imidazo [ 5,1-c ] -[ 1,4] benzothiazin-l-thion, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.wherein R 7, R 8, R 9 and R 9 'are as defined above, as well as pharmaceutically acceptable salts thereof. Examples of specific compounds of the invention: 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-carbamoyl-methylimidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazine-1-one, 8cHH 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-methylimidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2- ( 2'-carbamoyl-ethyl) imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2- [1'-carbamoyl-ethyl] imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1,2,3,3a, 4-tetrahydro-2- (1 * -methyl-1 '- carbamoyl-ethyl Jimidazo] 5, 1-c] [1,4] -benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2- (2'-dimethylaminoethyl] imidazo] -5,1-c] [1,4] benzoxazine 1-one, 1 H, 2,3, 3a, 4-tetrahydro-2- (3'-dimethylaminopropyl) imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-chloro-imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4 -tetrahydro-2- (2'-carbamoyl-ethyl) -8-chloroimidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2 -carbamoyl-methyl-8-fluoro-imidazo [5,1-c] [1,4] -, benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3 α, 4-tetrahydro-2-carbamoyl-methyl-8-hydroxy-imidazo [5,1-c] [1,4] -benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2- carbamoylmethyl-8-amino-imidazo [5,1-c] [1,4] -benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-carbamoyl-methyl-8-methyl -imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-carbamoyl-methyl-8-trifluoromethyl-imidazo [5,1- c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-methoxy-imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazine 1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-carboxy-imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-carbamoyl-methyl-8-acetamido-imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4- tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-methylsulfonylimidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 197302 10 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-carbamoyl-methyl- 8-methylsulfonanediimidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2- (3'-dimethylaminopropyl) -4-phenylimidazo - [5,1-c] [1,4] berizoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahyd 1α-1,1-dimethyl-2-carbamoylmethyl-imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-carbanioyl -methyl-4-phenyl-imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2- (2'-carbamoyl-ethyl) -4-Phenyl-imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2- [1'-carbamoyl-ethyl] - 4-phenyl-imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2- (1'-methyl-1 '- carbamoyl) -ethyl) -4-phenyl-imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2- (2'-dlmethyl-aminoethyl) 4-phenyl-imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2- (3'-dimethyl-aminopyryl) -4 -phenyl-5-chloro-imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3, 3a, 4-tetrahydro-2-carbamoyl-methyl-4-phenyl- 8-chloroimidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3, 3a, 4-tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4-phenyl-8 -fluoro-imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,13a, 4-tetrahydro-2-carbaraoyl-methyl-4-phenyl-8-hydroxy-imidazo [ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-1 -one, 1H, 2,3, 3a, 4-tetrahydro-2-carbamoyl-methyl-4-phenyl-8-amino-imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,13a, 4-tetrahydro-2-carbamoyl-methyl-4-phenyl-8-methyl-imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4-phenyl-8-trifluoromethyl-imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3, 3a, 4-tetrahydro-2-carbamoyl-methyl-4-phenyl-8-methoxy-imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4- tetrahydro-2-carbamoyl-methyl-4-phenyl-8-carboxy-imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2- carbamoylmethyl-4-phenyl-8-acetamido-imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-carbamoyl-methyl- 4-phenyl-8-ethylsulfonyl-imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-carbamoyl-methyl-4-phenyl- 8-methylsulphonamidoimidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4- (2'-methoxyphenyl) enyl] -imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-carbamoylthyl-4 - (4'-chlorophenyl) -imidazo [5,1-c] [1,4 [benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrah, ydro-2-methyl-3a -phenyl-imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2- (2'-carbainoyl-ethyl) -3a-phenyl -imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2- (Γ-carbainoyl-ethyl) -3a-phenyl-imidazo - [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2- (1-methyl-1 '- carbamoyl-ethyl) -3a-f enyl-imidazo - [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2- (2'-dimethyl-aminoethyl) -3a-phenyl- imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2- (3'-dlmethyl-aminoethyl) -3a-phenylimidazo [ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-carbonobamoyl-methyl-3a-phenyl-8-chloro-imidazole [5, 1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-carbamoyl-methyl-3a-phenyl-8-fluoro-imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-carbamoyl-methyl-3a-phenyl-8-hydroxy-imidazo [5,1-c] [1,4] ] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-carboxamide -methyl-3a-phenyl-8-amino-imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-carbamoyl-methyl- 3α-phenyl-8-methyl-imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-carbamoyl-methyl-3α-phenyl-8- trifluoromethyl-imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 11H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-carbamoyl-methyl-3a-phenyl-8-methoxy-imidazo [ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-carbamoyl-methyl-3a-phenyl-8-carboxy-imidazo [5,1- c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-carbamoyl-methyl-3a-phenyl-8-acetamido-imidazo [5,1-c] [1 4] benzoxazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-carbamoyl-methyl-3a-phenyl-8-methylsulfonyl-imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazine 1-one, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-carbamoyl-methyl-3a-phenyl-8-methylsulfonamido-imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazine-1-one; 1 H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-carbamoyl-methyl-imidazo [5,1-c] [1,4] benzothiazin-1-one, 1H, 2,3,3a, 4 -tetrahydro-2-carbamoyl-methyl-8-chloro-imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1,2,3,4,4a, 5-h exahydro-1-phenyl-3-methyl-pyrazo [2,1c] [1,4] benzoxazine, 1,2,3,4,4a, 5-hexahydro-1-phenyl-3-carbamoylmethyl-pyrazo [2 1-c] [1,4] -benzoxazine, 1,2,3,4,4a, 5-hexahydro-1-phenyl-3-carbamoylmethyl-9-chloropyrazolo [2,1-c] [ 1,4] benzoxazine, 1,2,3,4,4a, 5-hexahydro-1-phenyl-3-carbamoylmethyl-pyrazo [2,1-c] - [1,4] benzoxazin-2-one; 2,3,4,4a, 5-hexahydro-1-phenyl-3-carbamoylmethyl-9-chloro-pyrazo [2,1-c] [1,4] benzoxazin-2-one, 1,2, 3,4,4a, 5-hexahydro-3-carbamoyl-methyl-pyrazo [2,1-c] [1,4] -benzoxazin-2-one, 1,2,3,4,4a, 5-hexahydro- 3-carbamoyl-methyl-9-chloro-pyrazo [2,1-c] [1,4] -benzoxazin-2-one, 1,2,3,4,4a, 5-hexahydro-3-carbamoyl-methyl- pyrazo [2,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one, 1,2,3,4,4a, 5-hexahydro-3-carbamoyl-methyl-9-chloro-pyrazo [2,1-c] ] [1,4] -benzoxazin-1-one, 3,4,4a, 5-tetrahydro-3-carbamoylmethyl-pyrazo [2,1-c] [1,4] benzoxazine, 197302 12H, 2 '; 3,3a, 4-tetrahydro-2-carbamoyl-methyl-imidazo [5,1-c] [1,4] -benzoxazine-1-thione, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2- (2 carbamoyl-et imidazo [5,1-c] [1,4] -benzoxazine-1-thione, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2- (1'-carbamoylethyl) imidazo [5,1-c] [1,4] -benzoxazine-1-thione, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2- [1'-methyl-1 '- carbamoylethyl) imidase 5,1-c] [1,4] benzoxazine-1-thione, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-chloroimidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazine-1-thione, 1H, 2, 3,3a, 4-tetrahydro-2-carbamoylmethyl-imidazo [5,1-c] [1,4] benzothiazine-1-thione, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-carbamoyl -methyl-8-chloro-imidazo [5,1-c] [1,4] benzothiazine-1-thione, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-carbamoyl-methyl-3a-phenyl-imidazole - [5,1-c] [1,4] ibenzoxazine-1-thione, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4-phenylimidazo [5,1-c] [1 4] benzoxazine-1-thione, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-carbamoyl-methyl-4,4-dimethylimidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazine-1-thione , 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-carbamoyl-methyl-3a-phenyl-imidazo [5,1-c] [1,4] benzothiazine-1-thione, 1H, 2,3,3a 4-Tetrahydro-2-carbamoyl-methyl-4-phenyl-imidazo [5,1-c] [1,4] benzothiazole in-1-thione, 1H-N, N'-tetrahydro-4-carbamoyl-methyl-4,4-dimethyl-imidazo [5,1-c] [1,4] benzothiazine-1-thione, 1H, 2, 3,3a, 4-tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazine-1-thione, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-imidazo [5,1-c] [1,4] benzothiazine-1-thione, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-3a-phenylimidazo [5,1-c ] - [1,4] benzoxazine-1-thione, 197302 13 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-4-phenylimidazo [5,1-c] - [1,4 ] benzoxazine-1-thione, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-4,4-dimethyl-imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazine-1-thione , 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-3-phenylimidazo [5,1-c] [1,4] benzothiazine-1-thione, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-thiocarbamoyl-methyl-4-phenyl-imidazo [5,1-c] [1,4] benzothiazine-1-thione, 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-thiocarbamoyl- methyl 4,4-dimethyl-imidazo [5,1-c] - [1,4] benzothiazine-1-thione, as well as pharmaceutically acceptable salts thereof.

Podstata výroby cyklických derivátů 1,4- -benzoxazinu a 1,4-benzothiazinu shora uve-deného obecného vzorce I způsobem podlevynálezu je v tom, že se sloučenina obecné-The preparation of cyclic derivatives of 1,4-benzoxazine and 1,4-benzothiazine of the aforementioned general formula (I) by the process of the invention is characterized in that the compound of general formula

v němž Q, R, Ri, Ra, Rs, Ri a Rs mají shora uvede-ný význam, Z znamená skupinu —CH—A—wherein Q, R, R 1, R a, R 5, R 1 and R 5 are as defined above, Z is a group —CH — A—

Rii v níž \ A znamená skupinu C = Q,Rii in which A stands for C = Q,

Z kde Q má shora uvedený význam, aRid má shora uvedený význam, redukuje, při teplotě s výhodou 40 až 60 °C, a/nebo sepopřípadě sloučenina obecného vzorce Ipřevede na jinou sloučeninu obecného vzor-ce I, a/nebo se popřípadě sloučenina obec-ného vzorce I převede v sůl, a/nebo se po-případě sloučenina obecného vzorce I uvol-ní ze soli, a/nebo se popřípadě směs stereo-isomerů rozštěpí v jednotlivé isomery.Wherein Q is as defined above, and R 5 is as defined above reduced to a compound of formula (I) and / or optionally a compound of formula (I) is converted to another compound of formula (I) at a temperature of preferably 40 to 60 ° C and / or of formula (I) is converted into a salt, and / or a compound of formula (I) is liberated from the salt, and / or optionally a mixture of stereoisomers is separated into individual isomers.

Redukce sloučeniny obecného vzorce IX,kde Z‘ znamená —CH—A—, 14 v nichž Riá má shora uvedený význam a A\ znamená skupinu C = Q, kde Q má shoraReduction of a compound of formula IX wherein Z ‘is -CH — A — 14 wherein R 1a is as defined above and A is C = Q wherein Q is from above

Z uvedený význam, může být s výhodou pro-váděna použitím smíšených hydridů, napří-klad hydridu lithnohlinitého, v organickýchrozpouštědlech, jako například ethyletheru,tetrahydrofuranu a dioxanu, při teplotáchv rozmezí od asi- 40 °C do asi 60 °C. jak uvedeno výše, může být sloučeninaobecného vzorce I převedena na jinou slou-čeninu obecného vzorce I obvyklými meto-dami organické chemie.As used herein, it may be advantageously carried out using mixed hydrides such as lithium aluminum hydride in organic solvents such as ethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane at temperatures ranging from about 40 ° C to about 60 ° C. as mentioned above, the compound of formula (I) may be converted to another compound of formula (I) by conventional methods of organic chemistry.

Například sloučenina obecného vzorce I,\ kde Z znamená skupinu C = O, může býtFor example, a compound of formula I wherein Z is C = O may be

Z převedena na sloučeninu obecného vzorce' \ I, kde Z znamená skupinu C = S, zpraco- z váním se sirníkem fosforečným; tato reakcemůže být uskutečněna buď tavením obousloučenin nebo zahříváním jejich roztokuk varu pod zpětným chladičem v rozpouš-tědle, jako například v benzenu nebo v to-luenu.Z is converted to a compound of formula I wherein Z is C = S, treated with phosphorus pentoxide; this reaction can be accomplished either by melting the two compounds or by heating their solution under reflux in a solvent such as benzene or toluene.

Sloučenina obecného vzorce I, kde R3 zna-mená alkylovou skupinu substituovanou ra-dikálem R12A compound of formula (I) wherein R 3 is an alkyl group substituted with radical R 12

ZFROM

—C—N II \ Q R13 kde Q má shora uvedený význam a R12 a Ris jsou jednotlivě vodíkový atomnebo alkylová skupina š 1 až 6 atomy uhlí-ku, může být převedena na sloučeninu 0-becného vzorce I, v němž R3 znamená alkylovou skupinu substituo-vanou zbytkem R12R 13 wherein Q is as defined above and R 12 and R 17 are each hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms, may be converted to a compound of formula I wherein R 3 is an alkyl group substituted with R 12

Z —N- \Z —N-

Rl3 v němž R12 a R13 mají shora uvedený význam,redukcí, např, působením L1AIH4 za podmí-nek obvyklých pro tento drúh reakce.Wherein R 12 and R 13 are as defined above, by reduction, e.g., with LiAlH 4, under the usual conditions for this reaction.

Sloučenina obecného vzorce I, kde R3 zna-mená alkylovou skupinu substituovanouzbytkem R12A compound of formula (I) wherein R3 is an alkyl group substituted with R12

ZFROM

—C—N , II \ O Ri3—C — N, II of Ri3

Rh v němž 197302 13 R12 a Ris mají shora uvedený význam,může být převedena na sloučeninu obecné-ho vzorce I, v němž R3 znamená alkylovou skupinu substituo-vanou zbytkem R12R h, wherein R 197 and R 158 are as defined above, may be converted to a compound of formula I wherein R 3 is an alkyl group substituted with R 12

ZFROM

—C—N II \ S Rl3 kde R12 a R13 mají shora uvedený význam,zpracováním např. se sirníkem fosforečnýmbuď tavením nebo zahřátím na teplotu varupod zpětným chladičem, jak je výše popsá-no.Where R12 and R13 are as defined above, by treatment with, for example, phosphorous sulfide, by melting or heating to a reflux temperature as described above.

Sloučenina obecného vzorce I, v němž R3je alkylová skupina substituovaná zbytkem-CORu nebo -COORn, kde R11 má shora uve-dený význam, může být převedena na slou-čeninu obecného vzorce I, kde Rs znamenáalkylovou skupinu substituovanou hydroxy-lovou skupinou, redukcí, např. působenímLiAlHá.A compound of formula (I) wherein R 3 is an alkyl group substituted with -OR c or -COOR n, wherein R 11 is as defined above, may be converted to a compound of formula (I) wherein R 5 is an alkyl group substituted with a hydroxyl group; eg, by Alia.

Sloučenina obecného vzorce I, v němž R3znamená alkylovou skupinu substituovanouzbytkem -COORn, kde R11 má shora uvede-ný význam, nebo zbytkem R12A compound of formula I wherein R 3 is alkyl substituted with -COOR n where R 11 is as defined above or R 12 is

ZFROM

—C—N II \ O Rl3 18 kde < R12 a R13 mají shora uvedený význam, mů-že být převedena na sloučeninu obecnéhovzorce I, kde R3 znamená alkylovou skupinu substituo-vanou skupinou karboxylovou, kyselou neboalkalickou hydrolysou, například hydroxi-dem sodným nebo draselným nebo kyselinouchlorovodíkovou nebo sírovou.Wherein R12 and R13 are as defined above, may be converted to a compound of Formula I wherein R3 is an alkyl group substituted with a carboxyl, acidic, or alkali hydrolysis, for example, sodium hydroxide or potassium or hydrochloric acid or sulfuric acid.

Také tvorba ’ solí sloučeniny obecnéhovzorce I stejně jako převedení soli na vol-nou sloučeninu a štěpení stereoisomerů semůže provést konvenčními metodami, jak jeodborníkům dobře známo. Racemické slou-čeniny mohou být rozděleny na optické an-tipódy například rozštěpením, např. frakčníkrystalisací, štěpením směsi solí diastereo-isomerů, a, je-li to žádoucí, uvolněním op-tických antipódů ze solí.Also, the formation of the salts of the compound of Formula I as well as the conversion of the salt to the free compound and the resolution of the stereoisomers can be accomplished by conventional methods well known to those skilled in the art. Racemic compounds can be resolved into optical anodes by, for example, cleavage, e.g., fractional crystallization, cleavage of a mixture of diastereoisomeric salts, and, if desired, release of optical antipodes from the salts.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou ú-člnné na centrální nervový systém, zvláštějako antidepresivní činidla.The compounds of the present invention are central nervous system agents, particularly antidepressant agents.

Antidepresivní účinnost byla vyhodnoco-vána na myších na základě prevence re-serpinem indukovaného blefarospasmu a hy-pothermie.Antidepressant activity was evaluated in mice by preventing re-serpine-induced blepharospasm and hy- pothermia.

Reserpin byl podáván endoperltoneálně vdávkách 2,5 mg/kg a testované sloučeninybyly podávány perorálně 30 minut před po-dáním reserpinu. Záznam blefarospasmu[vyhodnocený v bodech podle techniky po-psané Řubinem B. et al. v J. Pharmacol. 120,125 (1957)] a měření tělesné teploty (rek-tálním thermoelektrickým článkem) bylyprováděny hodinu, respektive 4 hodiny popodání reserpinu. Výsledky jsou shrnuty vnásledující tabulce:Reserpine was administered endoperltoneally at doses of 2.5 mg / kg and the test compounds were administered orally 30 minutes prior to reserpine administration. Recording of blepharospasm [evaluated at points according to the technique described by Lubin B. et al. in J. Pharmacol. 120, 125 (1957)] and body temperature measurements (recurrent thermoelectric cell) were performed for 1 hour and 4 hours, respectively, of reserpine. The results are summarized in the following table:

TABULKATABLE

Hodnoty EDso sloučenin K115 Θ6 a K 117 37 pro antireserpinovou aktivitu na myši akrysy, s orientační akutní toxicitouED 50 values of K115 Θ6 and K 117 37 for antireserpine activity in mice acrylics, with indicative acute toxicity

Antireserpinová aktivita*) Akutní toxicita, LDso mg/kg/os**)Antireserpine activity *) Acute toxicity, LD50 mg / kg / os **)

Sloučenina Myš, ED50 Blefaro- spasmus (po 1 hodině) mg/kg/os Hypo-thermie(po 4hodinách) Krysa, EDso Blefaro- spasmus (po 1 hodině) mg/kg/os Hypo-thermie(po 4hodinách) Myš Krysa K 115 66 1,5 9,0 7,0 3,5 >800 >800 K 117 37 3,5 4,5 6,8 7,0 >800 >800 *) Hodnoty ED50 byly grafioky interpolovány z funkcí dávka/odpověď a každá dávkabyla podána alespoň 10 zvířatům při dvouopakováních **) Orientační akutní toxicita (LD50) byla vyhodnocována během 7 dní po jednotlivýchpodáních několika dávek v rozsahu 25 až 800 mg/kg/os K 115 66 je lH^S.Sa.á-tetrahydro-Z-karbamoylmethylimidazofS/l-c] [l,4jbenzoxazin--1-on K 117 37 je lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-8-chlorimidazo[5,l-c][1,4]-benzoxazin-l-on 197302 17Compound Mouse, ED50 Blepharospasm (after 1 hour) mg / kg / os Hypothermia (after 4 hours) Rat, ED50 Blepharospasm (after 1 hour) mg / kg / os Hypo-thermie (after 4 hours) Rat K 115 66 1.5 9.0 7.0 3.5> 800> 800 K 117 37 3.5 4.5 6.8 7.0> 800> 800 *) ED50 values were graphiographs interpolated from the dose / response function and each dose was administered to at least 10 animals in duplicates **) Indicative acute toxicity (LD50) was evaluated within 7 days after single doses of several doses ranging from 25 to 800 mg / kg / os K 115 66 is 1 H 2 S. Z-carbamoylmethylimidazofS / 1c] [1,4] benzoxazin-1-one K 117 37 is 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-chloroimidazo [5,1c] [1,4] benzoxazine -l-on-197302 17

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou svýhodou podávány perorálně, ačkoliv mo-hou být podávány také jinými konvenčnímizpůsoby, například injekčně nebo rektálně. Dávka sloučenin podle tohoto vynálezu,například lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamo-ylmethyl-imidazof 5,1-c ] [ 1,4] benzoxazin--1-onu a.lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methy 1-8-chlor-imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxa-zln-l-onu, která je vhodná pro perorální po-dávání dospělým lidem, je s výhodou 20 až50 mg v dávce 2 až 4krát denně.The compounds of the invention are preferably administered orally, although they may also be administered by other conventional methods, for example by injection or rectal administration. Dose of the compounds of the invention, for example 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-2-carbamoylmethyl-imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one and 1H, 2.3 3a, 4-tetrahydro-2-carbamoyl-methyl-8-chloro-imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxa-zl-1-one, which is suitable for oral administration to adults, it is preferably 20 to 50 mg per dose of 2 to 4 times per day.

Farmaceutické prostředky obsahující slou-čeniny podle vynálezu jsou vyráběny podlekonvenčních, metod s obvyklými přísadami.Pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention are prepared according to conventional methods with conventional additives.

Tak farmaceutické prostředky obsahujícísloučeniny podle vynálezu, které jsou urče-ny pro perorální podávání, jsou s výhodoutablety, pilulky nebo kapsle, které obsahujíúčinnou látku společně s ředidly, jako na-příklad laktosou, dextrosou, sacharosou,mannitem, sorbitem, celulosou; mazadly, na-příklad kysličníkem křemičitým, talkem, ky-selinou stearovou, stearátem hořečnatým ne-bo vápenatým a/nebo polyethylenglykoly;nebo mohou obsahovat také pojivá, jako na-příklad škroby, želatinu, methylcelulosu,arabskou gumu, tragant, polyvinylpyrroli-don; disintegrační činidla, jako napříkladškroby, kyselinu alginovou, aígináty, šumi-cí směsi, barviva, sladidla, smáčecí činidla,jako například lecithin, polysorbáty, lauryl-sulfáty a obecně netoxipké a farmakologic-ky neúčinné látky, používané ve farmaceu-tických recepturách. Řečené farmaceuticképrostředky se vyrábějí známým způsobem,například těmito procesy, mícháním, granu-lováním, tabletováním, povlékáním cukrema potahováním filmovými povlaky.Thus, the pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention which are intended for oral administration are preferably tablets, pills or capsules which contain the active ingredient together with diluents such as lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose; lubricants, for example, silica, talc, stearic acid, magnesium stearate or calcium and / or polyethylene glycols, or may also contain binders such as starches, gelatin, methylcellulose, gum arabic, tragacanth, polyvinylpyrrolidone ; disintegrating agents such as starches, alginic acid, alginates, dust mixtures, dyes, sweeteners, wetting agents such as lecithin, polysorbates, lauryl sulfates and generally non-toxic and pharmacologically inactive substances used in pharmaceutical formulations. Said pharmaceutical compositions are prepared in a known manner, for example by these processes, by mixing, granulating, tabletting, sugar coating and film coating.

Také jiné farmaceutické receptury obsa-hující sloučeniny podle tohoto vynálezu mo-hou být vyráběny známými metodami a mo-hou to být například sirupy nebo kapky properorální podávání, sterilní roztoky pro in-jekce nebo- čípky. Následující příklady ilustrují, ale neome-zují tento vynález. Příklad 1Such other pharmaceutical formulations containing the compounds of the present invention may be prepared by known methods and may be, for example, syrups or drops properoral administration, sterile solutions for injection of suppositories. The following examples illustrate, but do not limit, the invention. Example 1

Směs 2H-3,4-dihydro-2-fenyl-3-[N-('3‘-di-methylaminopropyl) -N- (trifluoracetyl ] -aminomethyl]-6-chlor-[ 1,4 ]benzoxazinu 3 g;5,8.10-3 mol) v methanolickém KOH (100mililitrů) se nechá stát v dusíkové atmosfé-ře po dobu 8 hodin za teploty místnosti.Roztok se odpaří do sucha, zbytek se extra-huje ethyletherem a po vysušení NasSOá, od-paření dosucha a krystalisací z isopropyl-alkoholu se získá 2H-3,4-dihydro-2-fenyl-3-- [ N- (3‘-dimethylaminopropyl) aminome-thyl ] -6-chlor- [ 1,4 ] benzoxazin. Příklad 2 K roztoku 2H-3,4-dihydro-2-fenyl-3-trlfluor- acetylaminomethyl-6-chlor[l,4]benzoxazi- 18 nu (3,71 ,g, 1.10-2 mol) v bezvodém dime-thylacetamidu (50 ml] se pomalu za míchá-ní při tepřotě místnosti přidává 50% NaH(0,58 g, 1.10-2 mol]. Po 30minutovém mí-chání za teploty místnqsti se přidá 1-chlor--3-dimethylaminopropan (1,5 g); směs sé za-hřívá 6 hodin na 60 ÓC, potom se vlije dovody a extrahuje se ethyletherem. Po' pro-mytí vodou a odpaření dosucha se zbývajícíolej rozpustí v ethylacetátu. Zpracováníms methanolickým HC1 se vysráží hydrochlo-rid 2H-3,4-dihydro-2-fenyl-3- [ Nr (trifluorace-tyl ) -N- (3‘-dimethylaminopropyl) aminoe-thyl]-6-chlor-[ 1,4 ]benzoxazinu (3,2 g). Příklad 3 K míchanému roztoku 2H-3,4-dihydro-3--aminomethyl[l,4]benzoxazinu (16,4 g; 1..10-1 mol) a EtsN (14 g; 1,5.10-1 mol) vCHaClz (100 ml), který se ochladí na —30 °C,se přikape roztok anhydridu kyseliny tri-fluoroctové (21 g) v CH2CI2. Roztok se ne-chá stát 1 hodinu při —30 °C, potom se po-nechá stát až dosáhne teploty místnosti, dá-le se pak promyje 5% NaHCO3 a vodou; od-pařením dosucha se získá 2H-3,4-dihydro-3--trif luoracetylaminomethyl [ 1,4 ] benzo-xazin (18,1 g). Příklad 4A mixture of 2H-3,4-dihydro-2-phenyl-3- [N - (3'-dimethylaminopropyl) -N- (trifluoroacetyl] aminomethyl] -6-chloro- [1,4] benzoxazine 3 g; The mixture is concentrated to dryness, the residue is extracted with ethyl ether and dried to dryness, evaporated to dryness. and crystallizing from isopropyl alcohol to give 2H-3,4-dihydro-2-phenyl-3- [N- (3'-dimethylaminopropyl) aminomethyl] -6-chloro- [1,4] benzoxazine. Example 2 To a solution of 2H-3,4-dihydro-2-phenyl-3-trifluoro-acetylaminomethyl-6-chloro [1,4] benzoxazinone (3.71 g, 1.10-2 mol) in anhydrous dimethyl NaH 50% (0.58 g, 1.10-2 mol) was added slowly with stirring at room temperature while stirring at room temperature for 1 hour. 1-Chloro-3-dimethylaminopropane (1%) was added after stirring at room temperature for 30 minutes. 5 g), the mixture is heated at 60 ° C for 6 hours, then poured into water and extracted with ethyl ether, washed with water and evaporated to dryness, the remaining residue dissolved in ethyl acetate and treated with methanolic HCl to precipitate hydrochloride. 3,4-dihydro-2-phenyl-3- [N '(trifluoroacetyl) -N- (3'-dimethylaminopropyl) aminoethyl] -6-chloro- [1,4] benzoxazine (3.2 g). Example 3 To a stirred solution of 2H-3,4-dihydro-3-aminomethyl- [1,4] benzoxazine (16.4 g; 1: 10-1 mol) and Et2N (14 g; 1.5 x 10-1 mol) in CH 2 Cl 2 (100 mL), which was cooled to -30 ° C, was added dropwise a solution of trifluoroacetic anhydride (21 g) in CH 2 Cl 2. m.p. for 1 hour at -30 ° C, then allowed to stand at room temperature, and then washed with 5% NaHCO 3 and water; Evaporation to dryness gave 2H-3,4-dihydro-3-trifluoroacetylaminomethyl [1,4] benzoxazine (18.1 g). Example 4

Roztok 2H-2-fenyl[l,4]benzoxazinu (60 g;0,277 mol), NazSzOs (52,7 g; 0,27 mol) aKCN (55,5 g; 0,84 mol) v dimethylformami-' du (1000 ml) a vodě (200 ml) se míchá 70hodin za teploty místnosti, potom se směsvlije do vody a. extrahuje chloroformem;extrakty se promyjí zředěným NaOH a po-tom vodou. Odpařením dosucha získaný pev-ný zbytek se rozmělní v benzenu, čímž sezíská? 2H-3,4-dihydro-3-kyan-2-fenyl[l,4]-benzoxazin (41,6 g). Příklad 5 K roztoku 1-fenyl-l-(o-nitrofenoxy) acetyl-chloridu (10 g; 3,43.10-2 mol) v bezvodémtoluenu (50 ml) se přidá 5 %' Pd na BaSO4(1,5 g) a roztok se vaří pod zpětným chla-dičem po dobu 6 hodin, zatímco se roztokemprobublává proud vodíku dokud se nepře-stane vyvíjet HC1. Katalysátor se odstraní,toluen se oddestiluje za sníženého tlakua krystalisací z isopropylalkoholu se získá2H-2-fenyl-[l,4]benzoxazin (5,5 g). P ř í k 1 a d 6A solution of 2H-2-phenyl [1,4] benzoxazine (60 g; 0.277 mol), Na 2 S 2 O 5 (52.7 g; 0.27 mol) and KCN (55.5 g; 0.84 mol) in dimethylformamide ( 1000 ml) and water (200 ml) were stirred at room temperature for 70 hours, then the mixture was poured into water and extracted with chloroform, and the extracts were washed with dilute NaOH and then with water. Evaporating to dryness the solid residue obtained is triturated in benzene, thereby recovering? 2H-3,4-dihydro-3-cyano-2-phenyl [1,4] benzoxazine (41.6 g). Example 5 To a solution of 1-phenyl-1- (o-nitrophenoxy) acetyl chloride (10 g; 3.43.10-2 mol) in anhydrous toluene (50 ml) was added 5% Pd on BaSO4 (1.5 g) and the solution was refluxed for 6 hours while a stream of hydrogen was bubbled through the solution until HCl was evolved. The catalyst was removed, the toluene was distilled off under reduced pressure and crystallization from isopropanol gave 2H-2-phenyl- [1,4] benzoxazine (5.5 g). Annexes 6 and 6

Ke kyselině l-fenyl-l-(o-nitrofenoxy) octo-vé (30 g; 1,09.10-1 mol) se přidá SOClz (200mililitrů) a směs se vaří pod zpětným chla-dičem po dobu 30 minut. Po odpaření dosu-cha se roztok dvakrát rozpustí v toluenu,odbarví a dvakrát se odpaří dosucha. Roz-mělněním výsledné pevné látky v petrol-etheru se získá chlorid kyseliny 1-fenyl-l- 197302 19 -(o-nitrofenoxy) octové (28,0 g) s t. t. 61 až63 °C. Příklad 7To 1-phenyl-1- (o-nitrophenoxy) acetic acid (30 g; 1.09.10-1 mol) was added SOCl 2 (200 mL) and the mixture was refluxed for 30 min. After evaporation to dryness, the solution was dissolved twice in toluene, decolorized and evaporated to dryness twice. Trituration of the resulting solid in petroleum ether gave 1 - phenyl-1- 197302 19- (o-nitrophenoxy) acetic acid chloride (28.0 g), m.p. 61-63 ° C. Example 7

Roztok ethylesteru kyseliny l-fenyl-l-(o--nitrofenoxy) octové (452 g; 1,5 mol) v ky-selině octové (1,5 1) a vodě (600 ml) se va-ří 60 hodin pod zpětným chladičem. Po od-paření dosucha se zbytek dvakrát destilujes toluenem. Zbytek se rozpustí v ethylethe-ru a extrahuje se 5% NaHCCb. Basický ex-trakt se ihned okyselí 23% HC1, znovu seextrahuje ethylesterem, opakovaně se pro-myje vodou, vysuší NazSCh, odbarví a odpa-ří dosucha. Výsledný olejovitý zbytek ztuhneintensivním mícháním ve vodě; po filtracia promytí vodou se vysušený pevný zbytekrozetře v pentanu, čímž poskytne 1-fenyl-l--(o-nitrofenoxy)octovou kyselinu (275 g; t.t. 94 až 97 °C). Příklad 8 K roztoku o-nitrofenolátu sodného (322 g;2 mol) v bezvodém dimethylacetamidu sev proudu dusíku přikape ethylester 1-chlor--1-fenyl-octové kyseliny (398 g; 2 mol).Směs se zahřívá 45 minut na 70 °C, potomse přidá ethylester 1-chlor-l-fenyloctové ky-seliny (39,8 g) á teplota se udržuje na 70 °Cpo dobu dalších 45 minut; výsledný roz-tok se ochladí, vlije do směsi vody s ledema extrahuje ethyletherem. Odpařením ethe-ru se získá olej, který zpracováním s penta-nem ztuhne, čímž poskytne ethylester 1-fe-nyl-1-(o-nitrofenoxy)octové kyseliny (324 g;t. t. 59 až 61 °C). Příklad 9A solution of 1-phenyl-1- (o-nitrophenoxy) acetic acid ethyl ester (452 g; 1.5 mol) in acetic acid (1.5 L) and water (600 mL) was refluxed for 60 hours. cooler. After evaporation to dryness, the residue was distilled twice with toluene. The residue was dissolved in ethyl ether and extracted with 5% NaHCO 3. The basic extract was immediately acidified with 23% HCl, re-extracted with ethyl ester, washed repeatedly with water, dried over Na 2 SO 4, decolorized and evaporated to dryness. The resulting oily residue is solid-intensively stirred in water; after filtration by washing with water, the dried solid residue is triturated in pentane to give 1-phenyl-1- (o-nitrophenoxy) acetic acid (275 g; mp 94-97 ° C). EXAMPLE 8 1-Chloro-1-phenyl-acetic acid ethyl ester (398 g; 2 mol) was added dropwise to a solution of sodium o-nitrophenolate (322 g; 2 mol) in anhydrous dimethylacetamide in a stream of nitrogen under nitrogen. C, then 1-chloro-1-phenylacetic acid ethyl ester (39.8 g) is added and the temperature is maintained at 70 ° C for a further 45 minutes; the resulting solution was cooled, poured into ice-water and extracted with ethyl ether. Evaporation of the ether gave an oil which solidified with penta to give 1-phenyl-1- (o-nitrophenoxy) acetic acid ethyl ester (324 g, mp 59-61 ° C). Example 9

Roztok ethylesteru l-fenyl-l-(o-nitrofeno-xy)octo,vé kyseliny (20 g; 0,6.10-2 mol) a me-thyljodidu (31 ml; 5.10“1 mol) se rozpustív dimethylformamidu pod proudem dusíku.K tomuto roztoku se při —10 °C po dávkáchpřidá NaH (19,2 g). Po přidání se směs ne-chá stát tak, aby se její teplota vyrovnalas teplotou místnosti a pak se ponechá přitéto teplotě po dobu 2 hodin. Směs se vevakuu odpaří dosucha, zředí se vodou, vy-suší NazSOá a odpaří se dosucha. Výslednýolej rozetřením v pentanu ztuhne, čímž po-skytne ethylester 1-feny 1-1-( o-nitrofenoxy )-propionové kyseliny (17,3 g). PřikladloA solution of ethyl 1-phenyl-1- (o-nitrophenoxy) acetic acid (20 g; 0.6 x 10 -2 mol) and methyl iodide (31 ml; 5 x 10 1 mol) was dissolved in dimethylformamide under a stream of nitrogen. NaH (19.2 g) was added in portions to this solution at kách10 ° C. After the addition, the mixture is left to stand so that its temperature is equilibrated to room temperature and then left to flow for 2 hours. The mixture was evaporated to dryness in vacuo, diluted with water, dried over Na2SO4 and evaporated to dryness. The resulting pentane trituration solidified to give 1-phenyl-1- (o-nitrophenoxy) -propionic acid ethyl ester (17.3 g). Example

Směs 2H-3,4-dihydro-3-aminomethyl-3-fe-nyl-[l,4]benzoxazinu (2 g) a močoviny (0,72gramu) se taví 3 hodiny v proudu dusíkupři 140 °C a potom další 2 hodiny při tep-lotě 180 °C. Po rozetření ve vodě, filtraci akrystalizaci z toluenu se získá lH,2,3,3a,4--tetrahydro-3a-fenyl-imidazo[ 5,1-c ] [ 1,4 ] -benzoxazin-l-on (1,5 g; t. t. 258 až 260 °C). 20 Příklad· 11A mixture of 2H-3,4-dihydro-3-aminomethyl-3-phenyl- [1,4] benzoxazine (2 g) and urea (0.72gram) was melted for 3 hours in a stream of 140 ° C nitrogen and then a further 2 hours. hours at 180 ° C. After trituration in water, filtration by crystallization from toluene gave 1H, 2,3,3a, 4-tetrahydro-3a-phenyl-imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-one (1, Mp 258-260 ° C). 20 Example · 11

Roztok 2H-3,4-dihydro-3-kyan-3-fenyl--[l,4]benzoxazinu (10 g; 4,2.10-2 mol) v e-thanolu (300 ml) se nejdříve nasytí NH3a potom se redukuje Raneyovým niklem přiteplotě místnosti a tlaku 0,4 MPa. Po 4 ho-dinách je redukce kompletní. Po filtraci, od-paření dosucha a krystalisaci z ethyletheruse získá 2H-3,4-dihydro-3-aminomethyl-3-fe-nyl[l,4]benzoxazin (5,4 g; t. t. 87 až 89°C).Příklad 12A solution of 2H-3,4-dihydro-3-cyano-3-phenyl- [1,4] benzoxazine (10 g; 4.2 x 10-2 mol) in ethanol (300 ml) was first saturated with NH 3 and then reduced Raney nickel at room temperature and 0.4 MPa pressure. After 4 hours the reduction is complete. After filtration, evaporation to dryness and crystallization from ethyl ether, 2H-3,4-dihydro-3-aminomethyl-3-phenyl [1,4] benzoxazine (5.4 g; mp 87-89 ° C) is obtained. 12

Roztok 2H-3-fenyl[l,4]benzoxazinu (60 g;0,277 mol), NazSaOs (52,7 g; 0,27 mol) aKCN (55,5 g; 0,84 mol) v dimethylformami-du (1000 ml) a vodě (200 ml) se míchá70 hodin při teplotě místnosti, potom se vli-je do vody a extrahuje chloroformem; ex-trakty se promyjí zředěným NaOH a potomvodou. Po odpaření dosucha se získá pevnýzbytek, který se rozetře v benzenu, čímž po-skytne 2H-3,4-dihydro-3-kyan-3-fenyl[l,4]-benzoxazin (49 mg; t. t. 91 až 94 °C). Příklad 13 K roztoku 2H-2,2-dimethyl-3-sukcinimido-methyl[l,4]benzoxazinu (2,74 g; 1.10-2mol)v methanolu se přidá NaBHá (1 g). Po'třechhodinách míchání za teploty místnosti seroztok vlije do koncentrované kyseliny chlo-rovodíkové a refluxuje se pět minut. Po od-paření do sucha se roztok zalkalisuje nasy-ceným roztokem Na2CO3 a extrahuje chlo-roformem; extrakty se promyjí vodou, vysu-ší se Na2SO4 a odpaří dosucha, čímž se pokrystalizaci z bezvedého ethanolu získá 2H--3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-aminomethyl-[l,4jbenzoxazin (2,3 g), t. t. dihydrochlori-du >280 °C. P ř í k 1 a d 1 4 l-Sukcinimido-3,3-dimethyl-3- (o-nitrof e-noxy)-2-propanon (3 g) se katalyticky, re-dukuje za teploty místnosti na 10% Pd/C(0,3 g) při tlaku 0,4 MPa. Po 4 hodinách seroztok zfiltruje a zkoncentruje na malý ob-jem, čímž se získá vysrážený 2H-2,2-dime-thyl-3-sukcinimidomethyl [ 1,4 ] benzoxazin(1,8 g; t, t. 177 až 178 °C). Příklad 15 K suspenzi NaH (1,6 g; 3,3.10-2 mol) vdimethylformamidu (100 ml) pod dusíkemse přidá sukcinimid (3,25 g; 3,3.10-2 mol);roztok se míchá 1 hodinu za teploty míst-nosti, potom se ochladí na 0°C a přikapese k němu roztok l-brom-3,3-dimethyl-3-(o--nitrofenoxy)-2-propanonu (10 g; 3,3.10-2mol) v dimethylformamidu. Roztok se nechástát 2 hodiny při 0°C, potom se vlije do vo-dy a extrahuje EtzO. Extrakty se vysuší, 197302 21 zpracují s aktivním uhlím a zkoncentrují,čímž se vysráží l-sukcinimido-3,3-dimethyl--3-(o-nitrofenoxy)-2-propanon (0,75 g; t. t.90 až 93 °C). Příklad 16A solution of 2H-3-phenyl [1,4] benzoxazine (60 g; 0.277 mol), Na 2 SiO 3 (52.7 g; 0.27 mol) and KCN (55.5 g; 0.84 mol) in dimethylformamide (1000) ml) and water (200 ml) were stirred for 70 hours at room temperature, then poured into water and extracted with chloroform; the extracts were washed with dilute NaOH and dewatered. Evaporation to dryness gave a solid which was triturated with benzene to give 2H-3,4-dihydro-3-cyano-3-phenyl [1,4] benzoxazine (49 mg; mp 91-94 ° C). . Example 13 NaBH4 (1 g) was added to a solution of 2H-2,2-dimethyl-3-succinimido-methyl [1,4] benzoxazine (2.74 g; 1.10-2 mol) in methanol. After stirring for several hours at room temperature, the solution was poured into concentrated hydrochloric acid and refluxed for five minutes. After evaporation to dryness, the solution is made alkaline with saturated Na 2 CO 3 solution and extracted with chloroform; the extracts are washed with water, dried over Na2SO4 and evaporated to dryness to give 2H - 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-aminomethyl- [1,4] benzoxazine (2.3 g) by crystallization from anhydrous ethanol. tt dihydrochloride > 280 ° C. EXAMPLE 1 1-Succinimido-3,3-dimethyl-3- (o-nitrophenoxy) -2-propanone (3 g) was catalytically reduced to 10% Pd at room temperature. C (0.3 g) at 0.4 MPa. After 4 hours, the solution was filtered and concentrated to a small volume to give precipitated 2H-2,2-dimethyl-3-succinimidomethyl [1,4] benzoxazine (1.8 g; t, mp 177-178 ° C). C). EXAMPLE 15 Succinimide (3.25 g; 3.3 * 10 < -2 > mol) was added to a suspension of NaH (1.6 g; 3.3 * 10 < -2 > mol) in dimethylformamide (100 ml) under stirring at room temperature for 1 hour. The solution was then cooled to 0 ° C and a solution of 1-bromo-3,3-dimethyl-3- (o-nitrophenoxy) -2-propanone (10 g; 3.3 x 10 -2 mol) in dimethylformamide was added dropwise. The solution was left untreated for 2 hours at 0 ° C, then poured into water and extracted with Et 2 O. The extracts were dried, treated with activated carbon (197302 21) and concentrated to precipitate 1-succinimido-3,3-dimethyl-3- (o-nitrophenoxy) -2-propanone (0.75 g; mp 90-93 ° C). ). Example 16

Roztok 2- (o-nitrofenoxy) -2-methylpropio-nylchloridu (28,5 g; 1,17.10-2 mol) v ethyl-etheru (500 ml) se při 0 °C příkape k rozto-ku. diazomethanu (14,8 g; 3,51.10-2' mol) vethyletheru. Směs se nechá stát tak dlouho,až se teplota směsi vyrovná s teplotou míst-nosti a při této teplotě se ponechá po dobu8 hodin; po ochlazení opět na 0 °C se rozto-kem probublává po dobu 40 minut plynnýHBr. Potom se přidá voda, výsledný roztokse promyje 10% NazCCte a nakonec vodoudo neutrální reakce. Po vysušení nad NazSOda odpaření dosuoha se získá l-brom-3,3-di-methyl-3- (o-nitrof enoxy) -2-propanon (27,7gramu) ve formě oleje, který spontánněztuhne; pevná látka má pak t. t. 32 až 34 °C. Příklad 17 K suspenzi NaBHU (7,8 g; 2,1.10-1 mol)v tetrahydrofuranu (170 ml) se při —5 °Cpřidá roztok BFs (d = 1,126; 24,2 ml) v e-thyletheru. Teplota .reakční §měsi se udržujena —5 °C a při této teplotě se přikape roz-tok l,2,'3,4,4a,5-hexahydro-l-fenyl-3-methyl-pyrazof 2,1-c ][ 1,4] benzoxazin-2-onu (10 g;3,4.10-2 mol) v tetrahydrofuranu (100 ml).Směs se nechá stát tak, aby se teplota smě-si vyrovnala s teplotou místnosti a při tétoteplotě se nechá stát 12 hodin. Opatrně sepřidá voda a výsledný roztok se odpaří do-sucha; zbytek se rozpustí ve vodě, roztok sezalkalisuje 2 N NaOIl a extrahuje diethyl-etherem. Etherická fáze se promyje vodou,vysuší NaaSOá a odpaří dosuoha, čímž sezíská pevná látka, která dvojnásobným pře-krystalováním z ethanolu poskytuje 1,2,3,4,-4a,5-hexahydro-l-fenyl-3-methylpyrazo-[ 2,1-c] [1,4] benzoxazin (3,6 g; t. t. 126 až129 °C). Příklad 18 K roztoku 3-[N-(l‘-chlor-l‘-fenyl)acetylj-aminomethyl[l,4]benzoxazinu (26 g; 8,2..ΙΟ-2 mol) v 90% EtOH (150 ml) se přidáKI (25 g) a směs se vaří 3 hodiny pod zpět-ným chladičem. Pevná látka se odfiltruje,ethylether se odpaří dosucha, čímž se získáolej, který elucí [CHCl3-MeOH-NH3, (190:10::0,5)) na koloně silikagelu poskytuje 1,2,3,-4,4a,5-hexahydr o-l-f enylpyrazo [ 2,1-c ][ 1,4 ] -benzoxazin-2-on (19,7 g; t. t. 216 až 219 °C). P ř í k 1 a d 1 9 K roztoku 3-aminomethyl[l,4]benzoxazinu 22 (16,4 g; 1.10-1 mol) v CH2CI2 (1000 ml) av triethylaminu (15 ml), se při — 50°C přidá1-chlor-l-fenylacetylchlorid (14,7 ml) vCH2CI2 (200 ml). Roztok se nechá stát tak,aby se jeho teplota vyrovnala s teplotoumístnosti, promyje se 5% roztokem hydro-genuhličitanu sodného, potom se promyjevodou do neutrální reakce, vysuší a odpařídosucha, čímž se získá 3-[N-(l‘-chlor-l‘-fe-nyl) acetyl ] aminomethyl [ 1,4) benzoxazin(22,0 g) ve formě čistého oleje podle TLC(chromatografie na tenké vrstvě silikage-lu). Příklad 20A solution of 2- (o-nitrophenoxy) -2-methylpropionyl chloride (28.5 g; 1.17.10-2 mol) in ethyl ether (500 mL) was added to the solution at 0 ° C. diazomethane (14.8 g; 3.51-10-2 mol) of ethyl ether. The mixture is allowed to stand until the temperature of the mixture is equilibrated to room temperature and left at this temperature for 8 hours; after cooling again to 0 [deg.] C., HBr gas was bubbled through the solution for 40 minutes. Water was then added, the resulting solution was washed with 10% NaCl 3 and finally water neutral. After drying over Na 2 SO 4, evaporation to give 1-bromo-3,3-dimethyl-3- (o-nitrophenoxy) -2-propanone (27.7 g) as an oil which spontaneously solidifies; the solid has a melting point of 32-34 ° C. Example 17 A solution of BF 3 (d = 1.126; 24.2 mL) in ethyl ether was added to a suspension of NaBH 4 (7.8 g; 2.1.10-1 mol) in tetrahydrofuran (170 mL) at -5 ° C. The temperature of the reaction mixture was maintained at -5 ° C and the 1,2,3,4,4a, 5-hexahydro-1-phenyl-3-methyl-pyrazole-2,1-c] solution was added dropwise at this temperature. [1,4] benzoxazin-2-one (10 g; 3.4 * 10 < -2 > mol) in tetrahydrofuran (100 ml). Allow the mixture to equilibrate to room temperature and allow to stand at room temperature. 12 hours. Add water carefully and evaporate the resulting solution to dryness; the residue was dissolved in water, the solution basified with 2 N NaOIl and extracted with diethyl ether. The ether phase is washed with water, dried over Na2SO4 and evaporated to dryness to give a solid which is recrystallized from ethanol to give 1,2,3,4,4a, 5-hexahydro-1-phenyl-3-methylpyrazo- [2 1-c] [1,4] benzoxazine (3.6 g; mp 126-129 ° C). Example 18 To a solution of 3- [N- (1'-chloro-1'-phenyl) acetyl] -aminomethyl [1,4] benzoxazine (26 g; 8.2-2.5 mol) in 90% EtOH (150 mL) (25 g) was added and the mixture was refluxed for 3 hours. The solid is filtered off, the ethyl ether is evaporated to dryness to give 1.2.3, -4.4a, 5, eluting with [CHCl 3 -MeOH-NH 3 (190: 10: 0.5)] on a silica gel column. -hexahydrophenylpyrazo [2,1-c] [1,4] benzoxazin-2-one (19.7 g; mp 216-219 ° C). EXAMPLE 9 To a solution of 3-aminomethyl [1,4] benzoxazine 22 (16.4 g; 1.10-1 mol) in CH 2 Cl 2 (1000 mL) and triethylamine (15 mL) at -50 ° C 1-chloro-1-phenylacetyl chloride (14.7 mL) in CH 2 Cl 2 (200 mL) was added. The solution was allowed to stand at room temperature, washed with 5% sodium bicarbonate solution, then washed to neutral, dried and evaporated to give 3- [N- (1'-chloro-1 '). n-phenyl) acetyl] aminomethyl [1,4] benzoxazine (22.0 g) as a pure oil by TLC (silica gel thin-layer chromatography). Example 20

Roztok 2H-3,4-dihydro-3-sukcinimidome-thyl-4-ethylkarboxymethyl[ 1,4] benzoxazi-nu (8,8 g; 2,67.10-2 mol) v 37% HC1 (88 ml)se vaří 8 hodin pod zpětným chladičem. PoOdpaření dosucha se zbytek rozpustí v ace-tonu. Filtrací se získá 2H-3,4-dihydro-3-ami-nomethyl-4-karboxymethyl (1,4 ] benzoxazinjako hydrochlorid ve formě pevné látky ('3,2gramu), t. t. 210°C (rozkl.). 2,1 g (8,1.10-3mol) této sloučeniny se přidá k roztokuK2CO3 (0,6 g; 4,35.10-3 mol) v dimethylacet-amidu (21 ml) a směs se vaří 10 minut. Po-tom se přidá voda (100 ml) a filtrací výsled-ného roztoku se získá l,2,3,4,4a,5-hexahyd-ropyrazof 2,1-c] [l,4]benzoxazin-2-on (1,05g), t. t. 243 až 245 °C. P ř í k 1 a d 2 1A solution of 2H-3,4-dihydro-3-succinimidomethyl-4-ethylcarboxymethyl [1,4] benzoxazine (8.8 g; 2.67.10-2 mol) in 37% HCl (88 mL) was boiled. hours under reflux. After evaporation to dryness, the residue is dissolved in acetone. Filtration gave 2H-3,4-dihydro-3-aminomethyl-4-carboxymethyl (1,4] benzoxazinone hydrochloride as a solid (3.2 g), mp 210 ° C (dec.). g (8.1.10-3 mol) of this compound was added to a solution of K 2 CO 3 (0.6 g; 4.35.10-3 mol) in dimethylacetamide (21 ml) and the mixture was boiled for 10 minutes. ml) and filtration of the resulting solution to give 1,2,3,4,4a, 5-hexahydro-naphthrazole-2,1-c] [1,4] benzoxazin-2-one (1.05g), m.p. 245 ° C. Example 2 1

Roztok 2H-3,4-dihydro-3-sukcinimidome-thyl-4-ethylkarboxymethyl [ 1,4 ] benzoxa-zinu (45,5 g; 1,38.10-1 mol) v 37% HC1 (455mililitrů) se vaří 8 hodin pód zpětným chla-dičem. pH roztoku se upraví 35% NaOH na4,5 a potom pevným NaaCOs na 8,5. Získanásuspense se vaří 3 hodiny pod zpětným chla-dičem, čímž se získá pevná látka, kteráfiltrací poskytuje l,2,3,4,4a,5-hexahydropy-razo[2,l-c] [l,4]benzox.azin-2-on (21,8 g), t.t. 243 až 245 °C. Příklad 22 K roztoku 2H-3,4-dihydro-3-sukcinimido-methyl[ 1,4]benzoxazinu (3 g; 1,16.10-2mol)v bezvodém dimethylacetamidu (45 ml) sepřidá NazCOs (2,57 g; 1,8.10-2 mol) a ethyl-ester kyseliny bromoctové (2,64 g; 1,58.10-2mol).*Směs se zahřívá 24 hodin na 150°C,potom se opatrně přidá voda a výslednýroztok se extrahuje ethyletherem; po vysu-šení NaaSCU a zkoncentrování ve vakuu do-sucha se získá olej, který zpracováním spentanem ztuhne. Krystalisací pevné látkyz isopropanolu se získá 2H-3,4-dihydro-3--sukcinimidomethyl-4-ethylkarboxymethyl-[l,4]benzoxazin (2,5 g), t. t. 105 až 110°C.A solution of 2H-3,4-dihydro-3-succinimidomethyl-4-ethylcarboxymethyl [1,4] benzoxazin (45.5 g; 1.38.10-1 mol) in 37% HCl (455 mL) was boiled for 8 hours stage with a back-cooler. The pH of the solution is adjusted to 4.5 with 35% NaOH and then with solid NaaCO 3 to 8.5. The resulting suspension was refluxed for 3 hours to give a solid which was filtered to give 1,2,3,4,4a, 5-hexahydropyrazo [2,1-c] [1,4] benzoxazin-2-one. on (21.8 g), m.p. Mp 243-245 ° C. Example 22 To a solution of 2H-3,4-dihydro-3-succinimido-methyl [1,4] benzoxazine (3g; 1.16.10-2mol) in anhydrous dimethylacetamide (45ml) was added Na 2 CO 3 (2.57g; 1, 8.10-2 mol) and bromoacetic acid ethyl ester (2.64 g; 1.58 x 10 mol). The mixture is heated to 150 ° C for 24 hours, then water is carefully added and the resulting solution is extracted with ethyl ether; drying the Na 2 SO 4 and concentrating in vacuo to dryness yield an oil which solidifies by the spentane treatment. Crystallization of the solid from isopropanol gave 2H-3,4-dihydro-3-succinimidomethyl-4-ethylcarboxymethyl- [1,4] benzoxazine (2.5 g), mp 105-110 ° C.

Claims

197302 23 24 SUBJECT

A process for producing cyclic derivatives of 1,4-, -benzoxazine and 1,4-benzothiazine of general formula I,

DISCLOSURE OF THE INVENTION substituted by one to three substituents selected from the group consisting of halogen, carboxyl, hydroxyl, alkoxy of 1-6 carbon atoms, one of -SO 2 R 11, -COOR 11, and -COR 11, wherein Ru is (C 1 -C 6) alkyl group or group

wherein Q is oxygen or sulfur, R and R 1 are each hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, or

wherein x is zero or an integer from 1 to 6, R 6 is a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group and R 7, R 8 and R 9 are independently hydrogen or halogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, trihaloalkyls C 1 -C 6 alkyl, hydroxy, carboxyl, or one of -OR 10, -SO 2 R 10 and -COOR 10, wherein R 10 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R 2 is a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms or a group

wherein R e, R 7 and R 8 are as defined above, R 3 represents a hydrogen atom, a carbamoyl group, a thiocarbamoyl group, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 2 -C 6 alkenyl group or an alkynyl group; up to 6 carbon atoms, wherein any of the alkyl, alkenyl, or alkynyl groups is, where R 7, R 8, and R 9 are as defined above,

g in which R7, R8 and R9 are as defined above, one of R12 / —NR13 or R12 Z — C — N II Q R13 in which Q is as defined above and R5 and R13 are each individually hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or R 12 and R 13 together with the nitrogen atom together form a five or six membered saturated or unsaturated heteromonocyclic ring optionally containing another hetero atom selected from the group consisting of nitrogen, sulfur or oxygen and optionally substituted with one to three C1-6 alkyl groups or a group

Wherein R 1, R 7, R 7, R 8 and R 9 are as defined above, R 1 and R 5 are each hydrogen or halogen, an amino group, a C 2 -C 6 aliphatic acylamino group, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, tri-haloalkyl of 1-6 carbon, hydroxyl, carboxy, alkoxy of 1-6 carbon atoms, R10-SO2-NH-, wherein R10 is as defined above, one of -SO2R11 and -COOR1, wherein R11 is as defined above, or R1 and R5 together form a group -CH2-O-CH2- or R4 and R5 together with two adjacent carbon atoms of the benzene ring together form a C5-C7 carbocyclic ring, Z is a group —CH Wherein R14 is C1-6 alkyl and / or

wherein X, R 6, R 7, R 8 and R 8 are as defined above and pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that the compound of formula IX,

R14 is as defined above, reduced to a temperature of preferably 40-60 ° C and / or alternatively converted to a salt of the compound of formula (I) and / or optionally liberated of the compound of formula (I) and / or optionally a mixture of stereoisomers is cleaved to the individual isomers, and / or alternatively, the compound of formula (I) is converted to another compound of formula (I).

2. A process according to claim 1 for the preparation of cyclic derivatives of 1,4-benzoxazine and 1,4-benzothiazine of the above general formula I wherein Q is O or S, R is hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms or a group of formula

wherein x is zero or an integer of 1 to 6, R 6 is hydrogen or alkyl of 1 to 6 carbon atoms and R 7, R 8 and R 9 are each individually hydrogen or halogen, C 1 -C 6 alkyl, hydroxyl a group, a carboxyl group or one of the radicals -OR10, -SO2R10 and -COOR10, in which R10 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R1 represents a hydrogen atom, R2 represents a hydrogen atom, R3 represents a hydrogen atom, a carbamoyl group C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl, any of the C 1-6 alkyl, alkenyl or alkynyl groups being optionally substituted by one to three substituents selected from a halogen atom, a carboxyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, one of the radicals -SO 2 R 11, -COOR 11 and -COR 11 in which R 11 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a group of the formula wherein Q, R, R 1, R 2, R 3, R 5 and R 5 are as defined above, Z 'is -CH-A-R 14 wherein A is C = Q, wherein Q is from above cited meaning and

wherein R 7, R 8 and R 8 are as defined above, group

In which R7, R8 and R9 are as defined above, one of the radicals R12 of —NR1S or R12 of Z — C — N — QR13 in which Q is as defined above and R12 and R11 are each an atom hydrogen or alkyl of 1 to 6 carbon atoms, or R 12 and R 13 together with the nitrogen atom together form a five-membered or six-membered saturated or unsaturated heteromonocyclic ring optionally containing another hetero atom selected from the group consisting of nitrogen, sulfur or oxygen, and optionally substituted with one to three C1-6 alkyl groups or a group

wherein x, R6, R7, R5 and R9 are as defined above, R4 and R5 are each hydrogen or halogen, C1-C6 alkyl, hydroxyl, 2-carboxyl, 1-6 carbon alkoxy or one of the radicals -SO2R11 and -COOR11, where R11 is as defined above, or R1a and R5 together with the group -CHa-O-CH2- or R4 and R5 together with two adjacent carbon atoms of the benzene ring together form a C5-C7 carbocyclic ring , Z represents a group —CH — CHa — in which R14 represents an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms or a group of

wherein x, R e, R 7, R e and R g are as defined above and their pharmaceutically acceptable salts, characterized in that the compound of formula II wherein Q, R, R 1, R 2, R 3, R 4 and R 5 R < 1 > in which A is = C = Q, wherein Q is as defined above, and R < 14 > is as defined herein, reducing at a temperature of preferably 40 to 60 < 0 > C, and / or optionally converting the compound of formula (I) into a compound of formula (I), and / or converting the compound of formula (I) into a salt thereof, and / or optionally adding a free salt of formula (I); or, optionally, a mixture of stereoisomers cleaves the individual isomers. Sevsrography, n. P., Race 7, Most