CS197302B2 - Method of producing cyclic derivatives of 1,4-benzoxazine and 1,4-benzothiazine - Google Patents
Method of producing cyclic derivatives of 1,4-benzoxazine and 1,4-benzothiazine Download PDFInfo
- Publication number
- CS197302B2 CS197302B2 CS781759A CS175978A CS197302B2 CS 197302 B2 CS197302 B2 CS 197302B2 CS 781759 A CS781759 A CS 781759A CS 175978 A CS175978 A CS 175978A CS 197302 B2 CS197302 B2 CS 197302B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- carbon atoms
- defined above
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- FBOSKQVOIHEWAX-UHFFFAOYSA-N benzothiazine Chemical compound C1=CC=C2N=CCSC2=C1 FBOSKQVOIHEWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 title claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- -1 hydroxy, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2N=CCOC2=C1 PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- FUNJHONCFBDKGW-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoxazin-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=NC2=C1 FUNJHONCFBDKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010005159 blepharospasm Diseases 0.000 description 4
- 230000000744 blepharospasm Effects 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 3
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- RIEQXJOIJAEYGG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-methyl-3-(2-nitrophenoxy)-2-oxobutyl]pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)N1CC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O RIEQXJOIJAEYGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCIPBKWIBPESMM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methyl-3-(2-nitrophenoxy)butan-2-one Chemical compound BrCC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O YCIPBKWIBPESMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZSRADGZXKYFEU-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexa-2,4-dien-1-yl-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1C=CC=CC1C1C=NC2=CC=CC=C2O1 IZSRADGZXKYFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021113 Hypothermia Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N anhydrous dimethyl-acetamide Natural products CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000891 anti-reserpine Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- RNJWTQSLDJSSPM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-oxo-3a,4-dihydro-3h-imidazo[5,1-c][1,4]benzoxazin-2-yl)acetamide Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2N2C1CN(CC(=O)N)C2=O RNJWTQSLDJSSPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTEDQUCBJKJZIQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-oxo-3a,4-dihydro-3h-imidazo[5,1-c][1,4]benzoxazin-2-yl)propanamide Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2N2C1CN(C(C)C(N)=O)C2=O KTEDQUCBJKJZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZXYAYUVOQRPAE-UHFFFAOYSA-N 2-(1-oxo-4-phenyl-3a,4-dihydro-3h-imidazo[5,1-c][1,4]benzoxazin-2-yl)propanamide Chemical compound O1C2=CC=CC=C2N2C(=O)N(C(C)C(N)=O)CC2C1C1=CC=CC=C1 QZXYAYUVOQRPAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICNZOQQZYYPLSL-UHFFFAOYSA-N 2-(1-sulfanylidene-3a,4-dihydro-3h-imidazo[5,1-c][1,4]benzothiazin-2-yl)acetamide Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2N2C1CN(CC(=O)N)C2=S ICNZOQQZYYPLSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFTLNGNSLALROB-UHFFFAOYSA-N 2-(1-sulfanylidene-3a,4-dihydro-3h-imidazo[5,1-c][1,4]benzothiazin-2-yl)ethanethioamide Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2N2C1CN(CC(=S)N)C2=S BFTLNGNSLALROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPBCECOUZJUGRW-UHFFFAOYSA-N 2-(1-sulfanylidene-3a,4-dihydro-3h-imidazo[5,1-c][1,4]benzoxazin-2-yl)ethanethioamide Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2N2C1CN(CC(=S)N)C2=S OPBCECOUZJUGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQGLYHYWNCRBOO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-2-oxoethyl)-1-oxo-3a,4-dihydro-3h-imidazo[5,1-c][1,4]benzoxazine-8-carboxylic acid Chemical compound C1OC2=CC=C(C(O)=O)C=C2N2C1CN(CC(=O)N)C2=O MQGLYHYWNCRBOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHXMNTURHNTHMV-UHFFFAOYSA-N 2-(3a-phenyl-1-sulfanylidene-3,4-dihydroimidazo[5,1-c][1,4]benzoxazin-2-yl)ethanethioamide Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2N2C(=S)N(CC(=S)N)CC21C1=CC=CC=C1 JHXMNTURHNTHMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYMNTWPECCKNTE-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4-dimethyl-1-sulfanylidene-3,3a-dihydroimidazo[5,1-c][1,4]benzoxazin-2-yl)ethanethioamide Chemical compound C1=CC=C2N3C(=S)N(CC(N)=S)CC3C(C)(C)OC2=C1 GYMNTWPECCKNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVLVGZKZXZMO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenyl-1-sulfanylidene-3a,4-dihydro-3H-imidazo[5,1-c][1,4]benzoxazin-2-yl)ethanethioamide Chemical compound O1C2=CC=CC=C2N2C(=S)N(CC(=S)N)CC2C1C1=CC=CC=C1 DHXVLVGZKZXZMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABHSSNFJZHWSGS-UHFFFAOYSA-N 2-(8-acetamido-1-oxo-4-phenyl-3a,4-dihydro-3h-imidazo[5,1-c][1,4]benzoxazin-2-yl)acetamide Chemical compound C12CN(CC(N)=O)C(=O)N2C2=CC(NC(=O)C)=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 ABHSSNFJZHWSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYPKAXKWJOGZHS-UHFFFAOYSA-N 2-(8-amino-1-oxo-3a,4-dihydro-3h-imidazo[5,1-c][1,4]benzoxazin-2-yl)acetamide Chemical compound C1OC2=CC=C(N)C=C2N2C1CN(CC(=O)N)C2=O TYPKAXKWJOGZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOFLOFMNJORUGJ-UHFFFAOYSA-N 2-(8-chloro-1-oxo-3a,4-dihydro-3h-imidazo[5,1-c][1,4]benzoxazin-2-yl)acetamide Chemical compound C1OC2=CC=C(Cl)C=C2N2C1CN(CC(=O)N)C2=O DOFLOFMNJORUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXYGKLPZBZOJAS-UHFFFAOYSA-N 2-(8-chloro-1-sulfanylidene-3a,4-dihydro-3H-imidazo[5,1-c][1,4]benzoxazin-2-yl)acetamide Chemical compound C1OC2=CC=C(Cl)C=C2N2C1CN(CC(=O)N)C2=S OXYGKLPZBZOJAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEMOTGHYGROWSI-UHFFFAOYSA-N 2-(8-fluoro-1-oxo-4-phenyl-3a,4-dihydro-3h-imidazo[5,1-c][1,4]benzoxazin-2-yl)acetamide Chemical compound O1C2=CC=C(F)C=C2N2C(=O)N(CC(=O)N)CC2C1C1=CC=CC=C1 BEMOTGHYGROWSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCGUZMKZFHUJEQ-UHFFFAOYSA-N 2-(8-methoxy-1-oxo-3a,4-dihydro-3h-imidazo[5,1-c][1,4]benzoxazin-2-yl)acetamide Chemical compound O1CC2CN(CC(N)=O)C(=O)N2C2=CC(OC)=CC=C21 KCGUZMKZFHUJEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUQUMHPGQDLNJB-UHFFFAOYSA-N 2-(8-methylsulfonyl-1-oxo-3a,4-dihydro-3h-imidazo[5,1-c][1,4]benzoxazin-2-yl)acetamide Chemical compound O1CC2CN(CC(N)=O)C(=O)N2C2=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C21 BUQUMHPGQDLNJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQIUDTPPDUNOOK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-oxo-4-phenyl-8-(trifluoromethyl)-3a,4-dihydro-3h-imidazo[5,1-c][1,4]benzoxazin-2-yl]acetamide Chemical compound O1C2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2N2C(=O)N(CC(=O)N)CC2C1C1=CC=CC=C1 LQIUDTPPDUNOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGUDUDVYGRXWEX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(dimethylamino)propyl]-3a,4-dihydro-3h-imidazo[5,1-c][1,4]benzoxazin-1-one Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2N2C1CN(CCCN(C)C)C2=O CGUDUDVYGRXWEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- FBGPGQUCXSCPDA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(2-nitrophenoxy)propanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O FBGPGQUCXSCPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWXSRZFRNUWHBO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3a,4-dihydro-3h-imidazo[5,1-c][1,4]benzoxazin-1-one Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2N2C1CN(C)C2=O FWXSRZFRNUWHBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVQASLJKHVFQD-UHFFFAOYSA-N 2H-1,4-benzoxazin-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1OC2=C(N=C1)C=CC=C2 BOVQASLJKHVFQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXXUECVJJOVSJV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazin-3-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2OCC(CN)=NC2=C1 IXXUECVJJOVSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIPVPPNRAJIODO-UHFFFAOYSA-N 3-(1-oxo-3a,4-dihydro-3h-imidazo[5,1-c][1,4]benzoxazin-2-yl)propanamide Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2N2C1CN(CCC(=O)N)C2=O JIPVPPNRAJIODO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJBFAVJOZNWRSJ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-oxo-4-phenyl-3a,4-dihydro-3h-imidazo[5,1-c][1,4]benzoxazin-2-yl)propanamide Chemical compound O1C2=CC=CC=C2N2C(=O)N(CCC(=O)N)CC2C1C1=CC=CC=C1 CJBFAVJOZNWRSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSRKEDNFFDAJJL-UHFFFAOYSA-N 3-(8-chloro-1-oxo-3a,4-dihydro-3h-imidazo[5,1-c][1,4]benzoxazin-2-yl)propanamide Chemical compound C1OC2=CC=C(Cl)C=C2N2C1CN(CCC(=O)N)C2=O BSRKEDNFFDAJJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SESPTBFMGGBYIW-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexa-2,4-dien-1-yl-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2N=C1C1CC=CC=C1 SESPTBFMGGBYIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQYNVRXMLUTEKU-UHFFFAOYSA-N 3a-phenyl-3,4-dihydro-2h-imidazo[5,1-c][1,4]benzoxazin-1-one Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2N2C(=O)NCC21C1=CC=CC=C1 SQYNVRXMLUTEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVJCWUPQUTWWAR-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2-benzoxazin-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2ONC(=O)CC2=C1 RVJCWUPQUTWWAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000837626 Homo sapiens Thyroid hormone receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001298245 Lauria Species 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001028048 Nicola Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PVVBGIRBETUKLB-UHFFFAOYSA-N S1(CC=NC2=C1C=CC=C2)=S Chemical compound S1(CC=NC2=C1C=CC=C2)=S PVVBGIRBETUKLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005991 Sodium o-nitrophenolate Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028702 Thyroid hormone receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229920006397 acrylic thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- MSSUFHMGCXOVBZ-UHFFFAOYSA-N anthraquinone-2,6-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 MSSUFHMGCXOVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- OJHAHQJRQIOCFK-UHFFFAOYSA-N azane;chloroform;methanol Chemical compound N.OC.ClC(Cl)Cl OJHAHQJRQIOCFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 1
- SRGKFVAASLQVBO-BTJKTKAUSA-N brompheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 SRGKFVAASLQVBO-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229940087373 calcium oxide Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 description 1
- 229940125693 central nervous system agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 108091022884 dihydropyrimidinase Proteins 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYBKPDDZTNUNNM-UHFFFAOYSA-N isopropylbenzylamine Chemical compound CC(C)NCC1=CC=CC=C1 LYBKPDDZTNUNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000005316 response function Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AXKBOWBNOCUNJL-UHFFFAOYSA-M sodium;2-nitrophenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O AXKBOWBNOCUNJL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ČESKOSLOVENSKA SOCIALISTICKÁ REPUBLIKA (19) POPIS VYNALEZU K PATENTU 197302 (11) (B2) (22) Přihlášeno 28 12 76 (21) (PV 1759-78) (32) (31) (33) Právo přednosti od 30 12 75(30829 A/75) Itálie (40) Zveřejněno 31 07 79 (51) Int. Cl.3 C 07 D 265/34 C 07 D 279/14 // A 61 K 31/535 A 61 K 31/54 ÚŘAD PRO VYNÁLEZY A OBJEVY (45) Vydáno 15 05 83 (72)
Autor vynálezu MELLONI PIERO, MONGELLI NICOLA, LAURIA FRANCESCO, ROSSI ALESSANDRO a TOMMASINI RAFFAELE, MILÁN (Itálie) (73)
Majitel patentu FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A., MILÁN (Itálie) (54) Způsob výroby cyklických derivátů 1,4-benzoxazinu' a 1,4-benzothiazinu 1 z
Tento vynález se týká způsobu výroby cy-klických derivátů 1,4-benzoxazinu a 1,4-ben-zothiazinu obecného vzorce I,
R7, Re a Rg jsou nezávisle na sobě atomvodíku nebo halogenu, alkylová skupina s1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenalkylová sku-pina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylová,karboxylová skupina nebo jeden ze zbytků-ORio, -SO2R10 nebo -COORio, v nichž Rio zna-mená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlí-ku, Rž znamená atom vodíku, alkylovou sku-pinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinuvzorce v němž Q znamená atom kyslíku nebo síry,R a Ri znamenají jednotlivě atom vodíku,alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku ne- bo skupinu obecného vzorce
19 7 3 0 2
v níž R7, Rs a R9 mají shora uvedený význam,R3 znamená atom vodíku, karbamoyl, thio-karbamoyl, alkylovou skupinu s 1 až 6 ato-my uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy’ uhlíku, přičemž kterákoliv zeskupin alkylová, alkenylová nebo alkinylováje popřípadě substituovaná jedním až třemisubstiťuenty vybranými ze skupiny, kteroutvoří atom halogenu, karboxylová skupina,hydroxylová skupina, alkoxylová skupina s1 až 6 atomy uhlíku, jeden z radikálů SO2R11, kde x je nula nebo celé číslo 1 až 6, - R6 je atom vodíku nebo alkylová skupina ,, s 1 až 6 atomy uhlíku a i .1' 197302 -COORii nebo -CORii, v nichž Ru znamenáalkylovou skupinu s 1 až 0 atomy uhlíkunebo skupinu
kde R7, Re a R9 mají shora uvedený význam,skupina
v níž R7, Re a Rg mají shora uvedený význam,jeden ze zbytků R12
Z
—N \
Rl3 nebo R12
Z
—C—N II \ Q Ri3 v nichž Q má shora uvedený význam a R12a R13 znamenají jednotlivě atom vodíku neboalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,nebo R12 a R13 spolu s atomem dusíku do-hromady tvoří pětičlenný nebo šestičlennýnasycený nebo nenasycený heteromonocy-klický kruh, popřípadě obsahující jako jinýheteroatom atom dusíku, síry nebo kyslíku,a popřípadě substituovaný jednou až třemialkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíkunebo skupinou
v níž x, R6, R7, Re a Rg mají shora uvedenývýznam, R4 a Rs znamenají jednotlivě atom vodíku,atom halogenu, aminovou skupinu, C2—C6alifatickou acylaminovou skupinu, alkylovouskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogen-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupi-nu, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlí- ku, skupinu R10—SO2—NH—, kde R10 máshora uvedený význam, jeden ze zbytků-SO2R11 a -COORií, v nichž R11 má shora uve-dený význam, nebo Rá a Rs dohromady tvořískupinu —CH2—O—CH2— nebo R4 a Rs spo-lu se dvěma sousedními uhlíkovými atomybenzenového jádra tvoří dohromady Cs—C7karbocyklický kruh, Z znamená skupinu —CH—CH2—,
Rl4 v níž R14 znamená alkylovou skupinu s 1 až6 atomy uhlíku nebo skupinu
kde x, R6, R7, Rs a R9 mají shora uvedenývýznam, a jejich farmaceuticky vhodnýchsolí.
Alkylové, alkenylové a alkinylové skupi-ny mohou být buď skupiny s rozvětvenýmnebo přímým řetězcem.
Ve skupině
má x s výhodou hodnotu 1 nebo 2, zvláště 1,a Re s výhodou znamená vodíkový atom.
Trihalogenalkylovou skupinou s 1 až 6atomy uhlíku je s výhodou skupina trifluor-methylová.
Jestliže R12 a R13 spolu s dusíkovým ato-mem tvoří dohromady heteromonocyklickýkruh, tento kruh je s výhodou jednou z ná-sledujících skupin: piperidylová, pyrrolídi-nylová, piperazinylová, oxazolinylová, thia-zollnylová nebo imidazolinylová.
Jestliže R4 a/nebo Rs jsou skupiny acylami-nové, je to s výhodou alifatická acylamino-skupina s přímým nebo rozvětveným řetěz-cem, zvláště acylaminoskupina s 1 až 6 ato-my uhlíku.
Jestliže R4 a Rs, spolu se dvěma sousední-mi uhlíkovými atomy benzenového jádra tvo-ří dohromady karbocyklický kruh, tentokruh s výhodu obsahuje 5 nebo 6 uhlíko-vých atomů v kruhu a s výhodou jednu ne-bo dvě dvojné vazby.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin 0- becného vzorce I jsou buď soli těchto slou- čenin s anorganickými kyselinami, jako na- 197302
S příklad kyselinou chlorovodíkovou a síro-vou, nebo s organickými kyselinami, jakonapříklad kyselinou citrónovou, vinnou, ma-lonovou, mandlovu, fumarovou a methan-sulfonovou, nebo s anorganickými bázemi,jako například hydroxidem sodným, drasel-ným, vápenatým nebo hlinitým, a nebo s or-ganickými bázemi, jako například lysinem,triethylaminem, prokainem, dibenzylaminem,N-benzyl-jHenethylaminem, ' N,N‘-dibenzyl-ethylendiaminem, dehydroabietylaminem, N--ethylpiperidinem a podobnými. Výhodnými sloučeninami jsou sloučeninyobecného vzorce II,
(II) kde Q a n mají shora uvedený význam; R‘ a Ri‘ znamenají jednotlivě vodíkový atom nebo aikylovou skupinu s 1 až 6 ato-my uhlíku nebo skupinu
kde R7, Re a R9 mají shora uvedený význam,Rž‘ znamená vodíkový atom, aikylovouskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu
v níž R7‘, Re‘ a Ro‘ znamenají jednotlivě vo-díkový nebo halogenový atom, aikylovouskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluorme-thylovou skupinu, hydroxylovou skupinu ne-bo skupinu alkoxylovou s 1 až 6 atomy uhlí-ku, R3‘ znamená vodíkový atom nebo alkylo-vou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípa-dě substituovanou jedním až třemi substi-tuenty vybranými ze skupiny, kterou tvoříkarboxylová skupina, hydroxylová skupina,alkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku,-COOR10, kde R10 má shora uvedený význam, 6 kde R7, Rs a R9 mají shora uvedený význam,jeden ze zbytků
Rlž‘
Z
—N \
Rl3‘ a
Rl2l
Z
—C—N II. \ Q Ris‘ v nichž Q má shora uvedený význam a Rďa Ri3* jednotlivě znamenají vodíkový atomnebo alkylovu skupinu s 1 až 6 atomy uhlí-ku, anebo Ri2‘ a R131 spolu s dusíkovým ato-mem tvoří dohromady heteromonocyklickýkruh, jímž je skupina pyrrolidinylová, pipe-ridynylová, piperazinylová, oxazolinylová,thiazolinylová nebo imidazolinylová, popří-padě substituovaný aikylovou skupinou s 1až 6 atomy uhlíku, s výhodou skupinou me-thylovou nebo ethylovou. R4‘ a Rs‘ znamenají jednotlivě vodíkovýnebo halogenový atom, aminovou skupinu,alkylaminovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlí-ku, trifluormethylovou skupinu, hydroxylo-vou skupinu nebo karboxylovou skupinu, al-kylovou skupinu s jedním až 6 atomy uhlí-ku, skupinu alkoxylovou s 1 až 6 atomy uhlí-ku, skupinu alkoxylovou s 1 až 6 atomyuhlíku nebo jeden ze zbytků R10—SOz_NH—a -SO2R11, v nichž R10 a Ru mají shora uve-dený význam, Ru‘ znamená vodíkový atom,aikylovou skupinu s 1 áž 6 atomy uhlíkunebo skupinu
v níž R7‘, Re‘ a Rg‘ mají shora uvedený vý-znam, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště výhodnými sloučeninami jsousloučeniny obecného vzorce III,
kde Q a R? mají shora uvedený význam, R“ a Ri“ znamenají jednotlivě vodíkový 197302 7 atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomyuhlíku nebo skupinu
kde R7‘, Re‘ a R91 mají shora- uvedený vý-znam, R3“ znamená vodíkový atom nebo alkylo-vou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kteráje popřípadě substituovaná jedním až třemisubstituenty vybranými ze skupiny, kteroutvoří karboxylová skupina, hydroxylová sku-pina, alkoxylová skupina s 1 až 6 atomyuhlíku, skupina -COOR10, kde R10 má shorauvedený význam, jeden ze zbytků R12“ /
a R12“ /
—C—N II \ Q R13“ v nichž Q má shora uvedený význam a R12“ a R13“ jsou jednotlivě vodíkový atomnebo alkylová skupina s 1 až 6. atomy uhlí-ku, R4“ a R5“ znamenají jednotlivě vodíkovýnebo halogenový atom, aminovou skupinu,acetamidovou skupinu, trifluormethylovouskupinu, skupinu hydroxylovou, skupinu kar-boxylovou, alkylovou skupinu s 1 až 6 ato-my uhlíku, skupinu alkoxylovou s 1 až 6atomy uhlíku nebo skupinu CH3—SO2— NH—či -SOžRn', kde Rn‘ znamepá alkylovou sku-pinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo zbytek
kde R7‘, Re‘ a R9l mají shora uvedený vý-znam, jakož i jejich farmaceuticky přijatel-né soli. Příklady specifických sloučenin podle to-hoto vynálezu: lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-lmidazo [ 5,1-c ] [1,4 ] benzoxazin--1-on, 8 c lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-methyl-imidázo-[ 5,1-c ] [ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-(2‘-karbamoyl--ethyl) imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin--1-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2- [l‘-karbamoyl--ethyl) imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin--1-on, 1ΗΛ2,3,3a, 4-tetrahydro-2- (l*-methyl-l‘--karbamoyl-ethyl Jimidazo] 5,1-c] [ 1,4] -benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-(2‘-dimethylaminoethyl ] imidazo] 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin--1-on, lH,2,3,‘3a,4-tetrahydro-2- (3‘-dimethylami-nopropyl) imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] -benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-8-chlor-imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] -benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-(2‘-karbamoyl--ethyl) -8-chlorimidazo[ 5,1-c ] [ 1,4 ] -benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-8-fluor-imidazo[ 5,1-c] [1,4]-,benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-8-hydroxy-imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] -benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-8-amino-imidazo [ 5,1-c ] [ 1,4 ] -benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methy 1-8-methyl-imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] -benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-8-trifluonmethyl-imidazo-[5,1-c] [1,4]benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl- methyl-8-methoxy-imidazo [ 5,1-c ] [ 1,4 ] - benzoxazin-l-on, i lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-8-karboxy-imidazo [5,1-c ] [ 1,4 ] -benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-8-acetamido-imidazo[ 5,1-c ] [ 1,4 ]-benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-8-methylsulfonylimidazo-[5,1-c] [1,4]benzoxazin-l-on, 197302 10 lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl- methyl-8-methyIsuIfonanndo-imidazo- [ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2- (3‘-dimethyl-aminopropyl) -4-fenylimidazo-[ 5,1-c ][ 1,4 ] berizoxazin-l-on, lH,2,'3,3a,4-tetrahydro-l,l-dimethyl--2-karbamoylmeth.yl-imidazo-[ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbanioyl-methyl-4-fenyl-imidazo-[ 5,1-c ] [1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2- (2‘-karbamoyl--ethyl)-4-fenyl-imidazo-[5,1-c] [1,4]benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2- [ l‘-karba-moyl-ethyl ] -4-f ěnyl-imidazo-[ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2- (l‘-methyl-l‘--karbamoyl-ethyl) -4-fenyl-imidazo-[ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2- (2‘-dlmethyl-aminoethyl) -4-fenyl-imidazo-[ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2- (3‘-dimethyl-aminopr opyl) -4-f enyi-S-chlor-iinidazo-[ 5,1-c ] [ 1,4 Jbenzoxazin-l-on, lH,2,3,'3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-4-fenyl-8-chlor-ímidazo-[ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,'3<a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-4-fenyl-8-fluor-imidazo-[ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,l3a,4Ttetrahydro-2-karbaraoyl-methyl-4-fenyl-8-hydroxy-imidazo-[ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,'3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-4-fenyl-8-amino-imidazo-[ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,l3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-meth.yl-4-fenyl-8-methyl-imidazo-[ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-4-fenyl-8-trifluorniethyl-imidazo-[ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydiO-2-karbamoyl-methyl-4-fenyl-8-methoxy-imidazo-[ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-4-fenyl-8-karboxy-imidazo-[ 5,1-c ][ 1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbam0yl- methyl-4-fenyl-8-acetamido-imidazo-[ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-4-fenyl-8-ioethylsulfonyl-imidazo-[ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylrne-thyl-4-fenyl-8-methylsulíonamido-iniidazo-[ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylme-thy 1-4- (2‘-meťhoxyf enyl ] -imidazo-[ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyline-thyl-4- (4‘-c hlorf enyl ] -imidazo-[ 5,1-c] [ 1,4 [benzoxazin-l-on, lH,2,'3,3a,4-tetrah,ydro-2-methyl-3a-fenyl--imidazo[ 5,1-c ]![ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-(2‘-karbainoyl-ethyl ] -3a-fenyl-imidazo-[ 5,1-c ] [l,4]benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2- (Γ-karbainoyl--ethyl)-3a-f enyl-imidazo-[ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-(r-methyl-l‘--karbamoyl-ethyl) -3a-f enyl-imidazo- - [5,1-c][1,4]benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahyůro-2-(2'-dimethyl- aminoethyl]-3a-fenyl-imidazo-[ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-(t3‘-dlmethyl-aminoethyl)-3a-fenyl-imidazo-[ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-ka.rbamoyl-methyl-3a-fenyl-8-chlor-imidazp-[ 5,1-c] [l,4]benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-3a-fenyl-8-fluor-imidazo-[ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-3a-fenyl-8-hydroxy-imidazo-[ 5,1-c ] [ 1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbaxnoyl-methyl-3a-fenyí-8-amino-imidazo-[ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-3a-fenyl-8-methyl-imidazo-[ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4itetrahydro-2-karbamoyl- methyl-3a-fenyl-8-trifluormethyl-imidazo- [5,1-c] [1,4Jbenzoxazin-l-on, 11 lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl- methyl-3a-fenyl-8-methoxy-imidazo- [ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-3a-fenyl-8-karboxy-imidazo-[ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-3a-fenyl-8-acetamido-imidazo-[ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-3a-fenyl-8-methylsulfonyl-imidazo-[5,1-c] [1,4]benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-3a-fenyl-8-methylsulfonamido--imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-,on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-imidazo [5,1-c ][ 1,4] benzo-thiazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-8-chlor-imidazo-[ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on, l,2,3,4,4a,5-hexahydro-l-fenyl-3-methyl--pyrazo[2,l-c] [l,4]benzoxazin, l,2,3,4,4a,5-hexahydro-l-fenyl-3--karbamoylmethyl-pyrazo [ 2,1-c ] [ 1,4 ] -benzoxazin, l,2,3,4,4a,5-hexahydro-l-fenyl-3--karbamoylmethyl-9-chlor-pyrazo-[2,1-c] [1,4] benzoxazin, l,2,3,4,4a,5-hexahydro-l-fenyl-3--karbamoylmethyl-pyrazo [ 2,1-c ] -[ 1,4 ] benzoxazin-2-on, l,2,3,4,4a,5-hexahydro-l-íenyl-3--karbamoylmethyl-9-chlor-pyrazo-[ 2,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-2-on, l,2,3,4,4a,5-hexahydro-3-karbamoyl-methyl-pyrazo [ 2,1-c ][ 1,4 ] -benzoxazin-2-on, l,2,3,4,4a,5-hexahydro-3-karbamoyl-methyl-9-chlor-pyrazo [ 2,1-c ] [ 1,4 ] -benzoxazin-2-on, l,2,3,4,4a,5-hexahydro-3-karbamoyl-methyl-pyrazo[ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzoxazin-l-on, l,2,3,4,4a,5-hexahydro-3-karbamoyl-methyl-9-chlor-pyrazo [ 2,1-c ][ 1,4 ] -benzoxazin-l-on, 3,4,4a,5-tetrahydro-3-karbamoylmethyl- -pyrazo [ 2,1-c ][ 1,4] benzoxazin, 197302 12 lH,2,'3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] -benzoxazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2- (2‘-karbamoyl-ethyl)imidazo[ 5,1-c] [1,4]-benzoxazin-l-thion, lH,2,3,3a,4- tetrahydro-2- (l‘-karbamoylethyl )imidazo [ 5,1-c ] [ 1,4] -benzoxazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2- [ l‘-methyl-l‘--karbamoylethyl) imidázoj 5,1-c ] [ 1,4 ]benzoxazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-8-chlorimidazo [ 5,1-c ] [ 1,4] -benzoxazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-imidazo[ 5,1-c ][ 1,4 ] benzo-thíazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-8-chlor-imidazo-[ 5,1-c] [1,4] benzothiazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-3a-fenyl-imidazo-[ 5,1-c ] [1,4 ]ibenzoxazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-4-fenylimidazo-[ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-4,4-dimethylimidazo-[ 5,1-c ] [ 1,4] benzoxazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-3a-fenyl-imidazo-[ 5,1-c ][ 1,4 ] benzothiazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methyl-4-fenyl-imidazo-[ 5,1-c ][ 1,4 ] benzothiazin-l-thion, lH^^.Sa^-tetrahydro^-karbamoyl-methyl-4,4-dimethyl-imidazo-[ 5,1-c ][ 1,4 ] benzothiazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-thiokarbamoylmethyl-imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzo-xazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-thiokarbamoylmethyl-imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzo-thiazin-l-thion, lH,2,'3,3a,4-tetrahydro-2-thiokarbamoyl methyl-3a-f enyl-imidazo [5,1-c]- [ 1,4] benzoxazin-l-thion, 197302 13 lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-thiokarbamoyl- methyl-4-íenyl-ímídazo [5,1-c]- [1,4] benzoxazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-thiokarbamoyl-methyl-4,4-dimethyl-imidazo-[ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-thiokarbamoyl-methyl-3-f enylímidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] -benzothiazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-thiokarbamoyl-methyl-4-f enyl-imidazoj 5,1-c ][ 1,4 ] -benzothiazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-thíokarbamoyl-methyl-4,4-dimethyl-imidazo [ 5,1-c ] -[ 1,4] benzothiazin-l-thion, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Podstata výroby cyklických derivátů 1,4- -benzoxazinu a 1,4-benzothiazinu shora uve-deného obecného vzorce I způsobem podlevynálezu je v tom, že se sloučenina obecné-
v němž Q, R, Ri, Ra, Rs, Ri a Rs mají shora uvede-ný význam, Z znamená skupinu —CH—A—
Rii v níž \ A znamená skupinu C = Q,
Z kde Q má shora uvedený význam, aRid má shora uvedený význam, redukuje, při teplotě s výhodou 40 až 60 °C, a/nebo sepopřípadě sloučenina obecného vzorce Ipřevede na jinou sloučeninu obecného vzor-ce I, a/nebo se popřípadě sloučenina obec-ného vzorce I převede v sůl, a/nebo se po-případě sloučenina obecného vzorce I uvol-ní ze soli, a/nebo se popřípadě směs stereo-isomerů rozštěpí v jednotlivé isomery.
Redukce sloučeniny obecného vzorce IX,kde Z‘ znamená —CH—A—, 14 v nichž Riá má shora uvedený význam a A\ znamená skupinu C = Q, kde Q má shora
Z uvedený význam, může být s výhodou pro-váděna použitím smíšených hydridů, napří-klad hydridu lithnohlinitého, v organickýchrozpouštědlech, jako například ethyletheru,tetrahydrofuranu a dioxanu, při teplotáchv rozmezí od asi- 40 °C do asi 60 °C. jak uvedeno výše, může být sloučeninaobecného vzorce I převedena na jinou slou-čeninu obecného vzorce I obvyklými meto-dami organické chemie.
Například sloučenina obecného vzorce I,\ kde Z znamená skupinu C = O, může být
Z převedena na sloučeninu obecného vzorce' \ I, kde Z znamená skupinu C = S, zpraco- z váním se sirníkem fosforečným; tato reakcemůže být uskutečněna buď tavením obousloučenin nebo zahříváním jejich roztokuk varu pod zpětným chladičem v rozpouš-tědle, jako například v benzenu nebo v to-luenu.
Sloučenina obecného vzorce I, kde R3 zna-mená alkylovou skupinu substituovanou ra-dikálem R12
Z
—C—N II \ Q R13 kde Q má shora uvedený význam a R12 a Ris jsou jednotlivě vodíkový atomnebo alkylová skupina š 1 až 6 atomy uhlí-ku, může být převedena na sloučeninu 0-becného vzorce I, v němž R3 znamená alkylovou skupinu substituo-vanou zbytkem R12
Z —N- \
Rl3 v němž R12 a R13 mají shora uvedený význam,redukcí, např, působením L1AIH4 za podmí-nek obvyklých pro tento drúh reakce.
Sloučenina obecného vzorce I, kde R3 zna-mená alkylovou skupinu substituovanouzbytkem R12
Z
—C—N , II \ O Ri3
Rh v němž 197302 13 R12 a Ris mají shora uvedený význam,může být převedena na sloučeninu obecné-ho vzorce I, v němž R3 znamená alkylovou skupinu substituo-vanou zbytkem R12
Z
—C—N II \ S Rl3 kde R12 a R13 mají shora uvedený význam,zpracováním např. se sirníkem fosforečnýmbuď tavením nebo zahřátím na teplotu varupod zpětným chladičem, jak je výše popsá-no.
Sloučenina obecného vzorce I, v němž R3je alkylová skupina substituovaná zbytkem-CORu nebo -COORn, kde R11 má shora uve-dený význam, může být převedena na slou-čeninu obecného vzorce I, kde Rs znamenáalkylovou skupinu substituovanou hydroxy-lovou skupinou, redukcí, např. působenímLiAlHá.
Sloučenina obecného vzorce I, v němž R3znamená alkylovou skupinu substituovanouzbytkem -COORn, kde R11 má shora uvede-ný význam, nebo zbytkem R12
Z
—C—N II \ O Rl3 18 kde < R12 a R13 mají shora uvedený význam, mů-že být převedena na sloučeninu obecnéhovzorce I, kde R3 znamená alkylovou skupinu substituo-vanou skupinou karboxylovou, kyselou neboalkalickou hydrolysou, například hydroxi-dem sodným nebo draselným nebo kyselinouchlorovodíkovou nebo sírovou.
Také tvorba ’ solí sloučeniny obecnéhovzorce I stejně jako převedení soli na vol-nou sloučeninu a štěpení stereoisomerů semůže provést konvenčními metodami, jak jeodborníkům dobře známo. Racemické slou-čeniny mohou být rozděleny na optické an-tipódy například rozštěpením, např. frakčníkrystalisací, štěpením směsi solí diastereo-isomerů, a, je-li to žádoucí, uvolněním op-tických antipódů ze solí.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou ú-člnné na centrální nervový systém, zvláštějako antidepresivní činidla.
Antidepresivní účinnost byla vyhodnoco-vána na myších na základě prevence re-serpinem indukovaného blefarospasmu a hy-pothermie.
Reserpin byl podáván endoperltoneálně vdávkách 2,5 mg/kg a testované sloučeninybyly podávány perorálně 30 minut před po-dáním reserpinu. Záznam blefarospasmu[vyhodnocený v bodech podle techniky po-psané Řubinem B. et al. v J. Pharmacol. 120,125 (1957)] a měření tělesné teploty (rek-tálním thermoelektrickým článkem) bylyprováděny hodinu, respektive 4 hodiny popodání reserpinu. Výsledky jsou shrnuty vnásledující tabulce:
TABULKA
Hodnoty EDso sloučenin K115 Θ6 a K 117 37 pro antireserpinovou aktivitu na myši akrysy, s orientační akutní toxicitou
Antireserpinová aktivita*) Akutní toxicita, LDso mg/kg/os**)
Sloučenina Myš, ED50 Blefaro- spasmus (po 1 hodině) mg/kg/os Hypo-thermie(po 4hodinách) Krysa, EDso Blefaro- spasmus (po 1 hodině) mg/kg/os Hypo-thermie(po 4hodinách) Myš Krysa K 115 66 1,5 9,0 7,0 3,5 >800 >800 K 117 37 3,5 4,5 6,8 7,0 >800 >800 *) Hodnoty ED50 byly grafioky interpolovány z funkcí dávka/odpověď a každá dávkabyla podána alespoň 10 zvířatům při dvouopakováních **) Orientační akutní toxicita (LD50) byla vyhodnocována během 7 dní po jednotlivýchpodáních několika dávek v rozsahu 25 až 800 mg/kg/os K 115 66 je lH^S.Sa.á-tetrahydro-Z-karbamoylmethylimidazofS/l-c] [l,4jbenzoxazin--1-on K 117 37 je lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-8-chlorimidazo[5,l-c][1,4]-benzoxazin-l-on 197302 17
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou svýhodou podávány perorálně, ačkoliv mo-hou být podávány také jinými konvenčnímizpůsoby, například injekčně nebo rektálně. Dávka sloučenin podle tohoto vynálezu,například lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamo-ylmethyl-imidazof 5,1-c ] [ 1,4] benzoxazin--1-onu a.lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoyl-methy 1-8-chlor-imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxa-zln-l-onu, která je vhodná pro perorální po-dávání dospělým lidem, je s výhodou 20 až50 mg v dávce 2 až 4krát denně.
Farmaceutické prostředky obsahující slou-čeniny podle vynálezu jsou vyráběny podlekonvenčních, metod s obvyklými přísadami.
Tak farmaceutické prostředky obsahujícísloučeniny podle vynálezu, které jsou urče-ny pro perorální podávání, jsou s výhodoutablety, pilulky nebo kapsle, které obsahujíúčinnou látku společně s ředidly, jako na-příklad laktosou, dextrosou, sacharosou,mannitem, sorbitem, celulosou; mazadly, na-příklad kysličníkem křemičitým, talkem, ky-selinou stearovou, stearátem hořečnatým ne-bo vápenatým a/nebo polyethylenglykoly;nebo mohou obsahovat také pojivá, jako na-příklad škroby, želatinu, methylcelulosu,arabskou gumu, tragant, polyvinylpyrroli-don; disintegrační činidla, jako napříkladškroby, kyselinu alginovou, aígináty, šumi-cí směsi, barviva, sladidla, smáčecí činidla,jako například lecithin, polysorbáty, lauryl-sulfáty a obecně netoxipké a farmakologic-ky neúčinné látky, používané ve farmaceu-tických recepturách. Řečené farmaceuticképrostředky se vyrábějí známým způsobem,například těmito procesy, mícháním, granu-lováním, tabletováním, povlékáním cukrema potahováním filmovými povlaky.
Také jiné farmaceutické receptury obsa-hující sloučeniny podle tohoto vynálezu mo-hou být vyráběny známými metodami a mo-hou to být například sirupy nebo kapky properorální podávání, sterilní roztoky pro in-jekce nebo- čípky. Následující příklady ilustrují, ale neome-zují tento vynález. Příklad 1
Směs 2H-3,4-dihydro-2-fenyl-3-[N-('3‘-di-methylaminopropyl) -N- (trifluoracetyl ] -aminomethyl]-6-chlor-[ 1,4 ]benzoxazinu 3 g;5,8.10-3 mol) v methanolickém KOH (100mililitrů) se nechá stát v dusíkové atmosfé-ře po dobu 8 hodin za teploty místnosti.Roztok se odpaří do sucha, zbytek se extra-huje ethyletherem a po vysušení NasSOá, od-paření dosucha a krystalisací z isopropyl-alkoholu se získá 2H-3,4-dihydro-2-fenyl-3-- [ N- (3‘-dimethylaminopropyl) aminome-thyl ] -6-chlor- [ 1,4 ] benzoxazin. Příklad 2 K roztoku 2H-3,4-dihydro-2-fenyl-3-trlfluor- acetylaminomethyl-6-chlor[l,4]benzoxazi- 18 nu (3,71 ,g, 1.10-2 mol) v bezvodém dime-thylacetamidu (50 ml] se pomalu za míchá-ní při tepřotě místnosti přidává 50% NaH(0,58 g, 1.10-2 mol]. Po 30minutovém mí-chání za teploty místnqsti se přidá 1-chlor--3-dimethylaminopropan (1,5 g); směs sé za-hřívá 6 hodin na 60 ÓC, potom se vlije dovody a extrahuje se ethyletherem. Po' pro-mytí vodou a odpaření dosucha se zbývajícíolej rozpustí v ethylacetátu. Zpracováníms methanolickým HC1 se vysráží hydrochlo-rid 2H-3,4-dihydro-2-fenyl-3- [ Nr (trifluorace-tyl ) -N- (3‘-dimethylaminopropyl) aminoe-thyl]-6-chlor-[ 1,4 ]benzoxazinu (3,2 g). Příklad 3 K míchanému roztoku 2H-3,4-dihydro-3--aminomethyl[l,4]benzoxazinu (16,4 g; 1..10-1 mol) a EtsN (14 g; 1,5.10-1 mol) vCHaClz (100 ml), který se ochladí na —30 °C,se přikape roztok anhydridu kyseliny tri-fluoroctové (21 g) v CH2CI2. Roztok se ne-chá stát 1 hodinu při —30 °C, potom se po-nechá stát až dosáhne teploty místnosti, dá-le se pak promyje 5% NaHCO3 a vodou; od-pařením dosucha se získá 2H-3,4-dihydro-3--trif luoracetylaminomethyl [ 1,4 ] benzo-xazin (18,1 g). Příklad 4
Roztok 2H-2-fenyl[l,4]benzoxazinu (60 g;0,277 mol), NazSzOs (52,7 g; 0,27 mol) aKCN (55,5 g; 0,84 mol) v dimethylformami-' du (1000 ml) a vodě (200 ml) se míchá 70hodin za teploty místnosti, potom se směsvlije do vody a. extrahuje chloroformem;extrakty se promyjí zředěným NaOH a po-tom vodou. Odpařením dosucha získaný pev-ný zbytek se rozmělní v benzenu, čímž sezíská? 2H-3,4-dihydro-3-kyan-2-fenyl[l,4]-benzoxazin (41,6 g). Příklad 5 K roztoku 1-fenyl-l-(o-nitrofenoxy) acetyl-chloridu (10 g; 3,43.10-2 mol) v bezvodémtoluenu (50 ml) se přidá 5 %' Pd na BaSO4(1,5 g) a roztok se vaří pod zpětným chla-dičem po dobu 6 hodin, zatímco se roztokemprobublává proud vodíku dokud se nepře-stane vyvíjet HC1. Katalysátor se odstraní,toluen se oddestiluje za sníženého tlakua krystalisací z isopropylalkoholu se získá2H-2-fenyl-[l,4]benzoxazin (5,5 g). P ř í k 1 a d 6
Ke kyselině l-fenyl-l-(o-nitrofenoxy) octo-vé (30 g; 1,09.10-1 mol) se přidá SOClz (200mililitrů) a směs se vaří pod zpětným chla-dičem po dobu 30 minut. Po odpaření dosu-cha se roztok dvakrát rozpustí v toluenu,odbarví a dvakrát se odpaří dosucha. Roz-mělněním výsledné pevné látky v petrol-etheru se získá chlorid kyseliny 1-fenyl-l- 197302 19 -(o-nitrofenoxy) octové (28,0 g) s t. t. 61 až63 °C. Příklad 7
Roztok ethylesteru kyseliny l-fenyl-l-(o--nitrofenoxy) octové (452 g; 1,5 mol) v ky-selině octové (1,5 1) a vodě (600 ml) se va-ří 60 hodin pod zpětným chladičem. Po od-paření dosucha se zbytek dvakrát destilujes toluenem. Zbytek se rozpustí v ethylethe-ru a extrahuje se 5% NaHCCb. Basický ex-trakt se ihned okyselí 23% HC1, znovu seextrahuje ethylesterem, opakovaně se pro-myje vodou, vysuší NazSCh, odbarví a odpa-ří dosucha. Výsledný olejovitý zbytek ztuhneintensivním mícháním ve vodě; po filtracia promytí vodou se vysušený pevný zbytekrozetře v pentanu, čímž poskytne 1-fenyl-l--(o-nitrofenoxy)octovou kyselinu (275 g; t.t. 94 až 97 °C). Příklad 8 K roztoku o-nitrofenolátu sodného (322 g;2 mol) v bezvodém dimethylacetamidu sev proudu dusíku přikape ethylester 1-chlor--1-fenyl-octové kyseliny (398 g; 2 mol).Směs se zahřívá 45 minut na 70 °C, potomse přidá ethylester 1-chlor-l-fenyloctové ky-seliny (39,8 g) á teplota se udržuje na 70 °Cpo dobu dalších 45 minut; výsledný roz-tok se ochladí, vlije do směsi vody s ledema extrahuje ethyletherem. Odpařením ethe-ru se získá olej, který zpracováním s penta-nem ztuhne, čímž poskytne ethylester 1-fe-nyl-1-(o-nitrofenoxy)octové kyseliny (324 g;t. t. 59 až 61 °C). Příklad 9
Roztok ethylesteru l-fenyl-l-(o-nitrofeno-xy)octo,vé kyseliny (20 g; 0,6.10-2 mol) a me-thyljodidu (31 ml; 5.10“1 mol) se rozpustív dimethylformamidu pod proudem dusíku.K tomuto roztoku se při —10 °C po dávkáchpřidá NaH (19,2 g). Po přidání se směs ne-chá stát tak, aby se její teplota vyrovnalas teplotou místnosti a pak se ponechá přitéto teplotě po dobu 2 hodin. Směs se vevakuu odpaří dosucha, zředí se vodou, vy-suší NazSOá a odpaří se dosucha. Výslednýolej rozetřením v pentanu ztuhne, čímž po-skytne ethylester 1-feny 1-1-( o-nitrofenoxy )-propionové kyseliny (17,3 g). Přikladlo
Směs 2H-3,4-dihydro-3-aminomethyl-3-fe-nyl-[l,4]benzoxazinu (2 g) a močoviny (0,72gramu) se taví 3 hodiny v proudu dusíkupři 140 °C a potom další 2 hodiny při tep-lotě 180 °C. Po rozetření ve vodě, filtraci akrystalizaci z toluenu se získá lH,2,3,3a,4--tetrahydro-3a-fenyl-imidazo[ 5,1-c ] [ 1,4 ] -benzoxazin-l-on (1,5 g; t. t. 258 až 260 °C). 20 Příklad· 11
Roztok 2H-3,4-dihydro-3-kyan-3-fenyl--[l,4]benzoxazinu (10 g; 4,2.10-2 mol) v e-thanolu (300 ml) se nejdříve nasytí NH3a potom se redukuje Raneyovým niklem přiteplotě místnosti a tlaku 0,4 MPa. Po 4 ho-dinách je redukce kompletní. Po filtraci, od-paření dosucha a krystalisaci z ethyletheruse získá 2H-3,4-dihydro-3-aminomethyl-3-fe-nyl[l,4]benzoxazin (5,4 g; t. t. 87 až 89°C).Příklad 12
Roztok 2H-3-fenyl[l,4]benzoxazinu (60 g;0,277 mol), NazSaOs (52,7 g; 0,27 mol) aKCN (55,5 g; 0,84 mol) v dimethylformami-du (1000 ml) a vodě (200 ml) se míchá70 hodin při teplotě místnosti, potom se vli-je do vody a extrahuje chloroformem; ex-trakty se promyjí zředěným NaOH a potomvodou. Po odpaření dosucha se získá pevnýzbytek, který se rozetře v benzenu, čímž po-skytne 2H-3,4-dihydro-3-kyan-3-fenyl[l,4]-benzoxazin (49 mg; t. t. 91 až 94 °C). Příklad 13 K roztoku 2H-2,2-dimethyl-3-sukcinimido-methyl[l,4]benzoxazinu (2,74 g; 1.10-2mol)v methanolu se přidá NaBHá (1 g). Po'třechhodinách míchání za teploty místnosti seroztok vlije do koncentrované kyseliny chlo-rovodíkové a refluxuje se pět minut. Po od-paření do sucha se roztok zalkalisuje nasy-ceným roztokem Na2CO3 a extrahuje chlo-roformem; extrakty se promyjí vodou, vysu-ší se Na2SO4 a odpaří dosucha, čímž se pokrystalizaci z bezvedého ethanolu získá 2H--3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-aminomethyl-[l,4jbenzoxazin (2,3 g), t. t. dihydrochlori-du >280 °C. P ř í k 1 a d 1 4 l-Sukcinimido-3,3-dimethyl-3- (o-nitrof e-noxy)-2-propanon (3 g) se katalyticky, re-dukuje za teploty místnosti na 10% Pd/C(0,3 g) při tlaku 0,4 MPa. Po 4 hodinách seroztok zfiltruje a zkoncentruje na malý ob-jem, čímž se získá vysrážený 2H-2,2-dime-thyl-3-sukcinimidomethyl [ 1,4 ] benzoxazin(1,8 g; t, t. 177 až 178 °C). Příklad 15 K suspenzi NaH (1,6 g; 3,3.10-2 mol) vdimethylformamidu (100 ml) pod dusíkemse přidá sukcinimid (3,25 g; 3,3.10-2 mol);roztok se míchá 1 hodinu za teploty míst-nosti, potom se ochladí na 0°C a přikapese k němu roztok l-brom-3,3-dimethyl-3-(o--nitrofenoxy)-2-propanonu (10 g; 3,3.10-2mol) v dimethylformamidu. Roztok se nechástát 2 hodiny při 0°C, potom se vlije do vo-dy a extrahuje EtzO. Extrakty se vysuší, 197302 21 zpracují s aktivním uhlím a zkoncentrují,čímž se vysráží l-sukcinimido-3,3-dimethyl--3-(o-nitrofenoxy)-2-propanon (0,75 g; t. t.90 až 93 °C). Příklad 16
Roztok 2- (o-nitrofenoxy) -2-methylpropio-nylchloridu (28,5 g; 1,17.10-2 mol) v ethyl-etheru (500 ml) se při 0 °C příkape k rozto-ku. diazomethanu (14,8 g; 3,51.10-2' mol) vethyletheru. Směs se nechá stát tak dlouho,až se teplota směsi vyrovná s teplotou míst-nosti a při této teplotě se ponechá po dobu8 hodin; po ochlazení opět na 0 °C se rozto-kem probublává po dobu 40 minut plynnýHBr. Potom se přidá voda, výsledný roztokse promyje 10% NazCCte a nakonec vodoudo neutrální reakce. Po vysušení nad NazSOda odpaření dosuoha se získá l-brom-3,3-di-methyl-3- (o-nitrof enoxy) -2-propanon (27,7gramu) ve formě oleje, který spontánněztuhne; pevná látka má pak t. t. 32 až 34 °C. Příklad 17 K suspenzi NaBHU (7,8 g; 2,1.10-1 mol)v tetrahydrofuranu (170 ml) se při —5 °Cpřidá roztok BFs (d = 1,126; 24,2 ml) v e-thyletheru. Teplota .reakční §měsi se udržujena —5 °C a při této teplotě se přikape roz-tok l,2,'3,4,4a,5-hexahydro-l-fenyl-3-methyl-pyrazof 2,1-c ][ 1,4] benzoxazin-2-onu (10 g;3,4.10-2 mol) v tetrahydrofuranu (100 ml).Směs se nechá stát tak, aby se teplota smě-si vyrovnala s teplotou místnosti a při tétoteplotě se nechá stát 12 hodin. Opatrně sepřidá voda a výsledný roztok se odpaří do-sucha; zbytek se rozpustí ve vodě, roztok sezalkalisuje 2 N NaOIl a extrahuje diethyl-etherem. Etherická fáze se promyje vodou,vysuší NaaSOá a odpaří dosuoha, čímž sezíská pevná látka, která dvojnásobným pře-krystalováním z ethanolu poskytuje 1,2,3,4,-4a,5-hexahydro-l-fenyl-3-methylpyrazo-[ 2,1-c] [1,4] benzoxazin (3,6 g; t. t. 126 až129 °C). Příklad 18 K roztoku 3-[N-(l‘-chlor-l‘-fenyl)acetylj-aminomethyl[l,4]benzoxazinu (26 g; 8,2..ΙΟ-2 mol) v 90% EtOH (150 ml) se přidáKI (25 g) a směs se vaří 3 hodiny pod zpět-ným chladičem. Pevná látka se odfiltruje,ethylether se odpaří dosucha, čímž se získáolej, který elucí [CHCl3-MeOH-NH3, (190:10::0,5)) na koloně silikagelu poskytuje 1,2,3,-4,4a,5-hexahydr o-l-f enylpyrazo [ 2,1-c ][ 1,4 ] -benzoxazin-2-on (19,7 g; t. t. 216 až 219 °C). P ř í k 1 a d 1 9 K roztoku 3-aminomethyl[l,4]benzoxazinu 22 (16,4 g; 1.10-1 mol) v CH2CI2 (1000 ml) av triethylaminu (15 ml), se při — 50°C přidá1-chlor-l-fenylacetylchlorid (14,7 ml) vCH2CI2 (200 ml). Roztok se nechá stát tak,aby se jeho teplota vyrovnala s teplotoumístnosti, promyje se 5% roztokem hydro-genuhličitanu sodného, potom se promyjevodou do neutrální reakce, vysuší a odpařídosucha, čímž se získá 3-[N-(l‘-chlor-l‘-fe-nyl) acetyl ] aminomethyl [ 1,4) benzoxazin(22,0 g) ve formě čistého oleje podle TLC(chromatografie na tenké vrstvě silikage-lu). Příklad 20
Roztok 2H-3,4-dihydro-3-sukcinimidome-thyl-4-ethylkarboxymethyl[ 1,4] benzoxazi-nu (8,8 g; 2,67.10-2 mol) v 37% HC1 (88 ml)se vaří 8 hodin pod zpětným chladičem. PoOdpaření dosucha se zbytek rozpustí v ace-tonu. Filtrací se získá 2H-3,4-dihydro-3-ami-nomethyl-4-karboxymethyl (1,4 ] benzoxazinjako hydrochlorid ve formě pevné látky ('3,2gramu), t. t. 210°C (rozkl.). 2,1 g (8,1.10-3mol) této sloučeniny se přidá k roztokuK2CO3 (0,6 g; 4,35.10-3 mol) v dimethylacet-amidu (21 ml) a směs se vaří 10 minut. Po-tom se přidá voda (100 ml) a filtrací výsled-ného roztoku se získá l,2,3,4,4a,5-hexahyd-ropyrazof 2,1-c] [l,4]benzoxazin-2-on (1,05g), t. t. 243 až 245 °C. P ř í k 1 a d 2 1
Roztok 2H-3,4-dihydro-3-sukcinimidome-thyl-4-ethylkarboxymethyl [ 1,4 ] benzoxa-zinu (45,5 g; 1,38.10-1 mol) v 37% HC1 (455mililitrů) se vaří 8 hodin pód zpětným chla-dičem. pH roztoku se upraví 35% NaOH na4,5 a potom pevným NaaCOs na 8,5. Získanásuspense se vaří 3 hodiny pod zpětným chla-dičem, čímž se získá pevná látka, kteráfiltrací poskytuje l,2,3,4,4a,5-hexahydropy-razo[2,l-c] [l,4]benzox.azin-2-on (21,8 g), t.t. 243 až 245 °C. Příklad 22 K roztoku 2H-3,4-dihydro-3-sukcinimido-methyl[ 1,4]benzoxazinu (3 g; 1,16.10-2mol)v bezvodém dimethylacetamidu (45 ml) sepřidá NazCOs (2,57 g; 1,8.10-2 mol) a ethyl-ester kyseliny bromoctové (2,64 g; 1,58.10-2mol).*Směs se zahřívá 24 hodin na 150°C,potom se opatrně přidá voda a výslednýroztok se extrahuje ethyletherem; po vysu-šení NaaSCU a zkoncentrování ve vakuu do-sucha se získá olej, který zpracováním spentanem ztuhne. Krystalisací pevné látkyz isopropanolu se získá 2H-3,4-dihydro-3--sukcinimidomethyl-4-ethylkarboxymethyl-[l,4]benzoxazin (2,5 g), t. t. 105 až 110°C.
Claims (2)
197302 23 24 PREDMET
1. Způsob výroby cyklických derivátů 1,4- ,-benzoxazinu a 1,4-benzothiazinu obecnéhovzorce I,
VYNÁLEZO pádě substituovaná jedním až třemi substi-tuenty, vybranými ze skupiny, kterou tvoříatom halogenu, karboxylová skupina, hyd-roxylová skupina, alkoxylová skupina s 1 až6 atomy uhlíku, jeden ze zbytků -SO2R11,-COOR11 a -COR11, v nichž Ru znamená alky-lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku neboskupinu
v němž Q znamená atom kyslíku nebo síry, R a Ri znamenají jednotlivě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíkunebo skupinu obecného vzorce
kde x je nula nebo celé číslo 1 až 6, R6 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku aR7, Re a R9 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo halogenu, alkylovou sku-pinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenalky-lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hyd-roxylovou skupinu, karboxylovou skupinunebo jeden ze zbytků -ORio, -SO2R10 a-COOR10, v nichž R10 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6atomy uhlíku, Rz znamená atom vodíku, alkylovou sku-pinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu
v níž Re, R7 a Rg mají shora uvedený význam, R3 znamená atom vodíku, karbamoylovouskupinu, thiokarbamoylovou skupinu, alky-lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alke-nylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku ne-bo alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomyuhlíku, přičemž kterákoliv ze skupin alky-lová, alkenylová nebo alkinylová je popří- kde R7, Re a R9 mají shora uvedený význam,skupina
g v níž R7, Rs a R9 mají shora uvedený vý-znam, jeden ze zbytků R12 / —N \ Rl3 nebo R12 Z —C—N II \ Q R13 v nichž Q má shora uvedený význam a Riz a R13 znamenají jednotlivě atom vo-díku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomyuhlíku, nebo R12 a R13 spolu s dusíkovým atomem tvořídohromady pětičlenný nebo šestičlenný na-sycený nebo nenasycený heteromonocyklic-ký kruh, popřípadě obsahující jiný hetero-atom, vybraný ze skupiny, kterou tvoří atomdusíku, síry nebo kyslíku, a popřípadě sub-stituovaný jednou až třemi alkylovými sku-pinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinou
197302 25 v niž x, Re, R7, Re a R9 mají shora uvedený vý- znam, Ri a Rs znamenají jednotlivě atom vodí-ku nebo halogenu, aminovou skupinu, C2—Cealifatickou acylaminovou skupinu, nebo al-kylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, tri-halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomyuhlíku, hydroxylovou skupinu, karboxylovouskupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 ato-my uhlíku, skupinu R10—SO2—NH—, v níž R10 má shora uvedený význam, jeden ze zbytků -SO2R11 a -COORu, v nichž R11 má shora uvedený význam, nebo Ri a Rs spolu tvoří dohromady skupinu—CH2—O—CHz— nebo R4 a Rs spolu se dvěma sousedními atomyuhlíku benzenového kruhu tvoří dohromadyCs—C7 karbocyklický kruh, Z znamená skupinu —CH—CHz— I Rl4 v níž R14 znamená alkylovou skupinu s 1 až6 atomy uhlíku a nebo skupinu
kde X, R6, R7, Re a Rg mají shora uvedený vý-znam a jejich farmaceuticky vhodných solí,vyznačující se tím, že se sloučenina obecné-ho vzorce IX,
28 R14 má shora uvedený význam, redukujepři teplotě s výhodou 40 až 60 °C, a/nebo sepopřípadě sloučenina obecného· vzorce Ipřevede v její sůl, a/nebo se popřípadě zesoli uvolní sloučenina obecného vzorce I,a/nebo se popřípadě směs stereoisomerůrozštěpí na jednotlivé isomery, a/nebo sepopřípadě sloučenina obecného vzorce Ipřevede na jinou sloučeninu obecného vzor-ce I.
2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu cy-klických derivátů 1,4-benzoxazinu a 1,4--benzothiazinu shora uvedeného obecnéhovzorce I, v němž Q znamená atom kyslíkunebo síry, R znamená atom vodíku, alkylo-vou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku neboskupinu obecného vzorce
kde x je nula nebo celé číslo 1 až 6, R6 zna-mená atom vodíku nebo alkylovou skupinus 1 až 6 atomy uhlíku a R7, Re a R9 zname-nají jednotlivě atom vodíku nebo halogenu,alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupi-nu nebo jeden ze zbytků -OR10, -SO2R10 a-COOR10, v nichž R10 znamená alkylovou sku-pinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Ri znamenáatom vodíku, R2 znamená atom vodíku, R3znamená atom vodíku, karbamoylovou sku-pinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlí-ku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomyuhlíku nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6atomy uhlíku, přičemž kterákoliv ze skupinalkylová, alkenylová nebo alkinylová je po-případě substituovaná jedním až třemi sub-stituenty, vybranými ze skupiny, kterou tvo-ří atom halogenu, karboxylová skupina,hydroxylová skupina, alkoxylová skupina s1 až 6 atomy uhlíku, jeden ze zbytků -SO2R11,-COOR11 a -COR11, v nichž R11 znamená al-kylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku neboskupinu obecného vzorce v němž Q, R, Ri, R2, R3, R< a Rs mají shora uve-dený význam, Z‘ znamená skupinu -CH-A- I Rl4 v níž A znamená C = Q, kde Q má shora uve- / děný význam a
kde R7, Re a Rg mají shora uvedený význám, skupina
3 197302 27 v niž R7, Re a R9 mají shora uvedený vý-znam, jeden ze zbytků R12 z —N \ RlS nebo R12 Z —C—N II \ Q R13 v nichž Q má shora uvedený význam a R12a Ris znamenají jednotlivě atom vodíku neboalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,nebo R12 a R13 spolu s atomem dusíku tvořídohromady pětičlenný nebo· šestičlenný na-sycený nebo nenasycený heteromonocyklic-ký kruh, popřípadě obsahující jiný hetero-atom, vybraný ze skupiny, kterou tvoří atomdusíku, síry nebo kyslíku, a popřípadě sub-stituovaný jednou až třemi alkylovými sku-pinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinou
v níž x, R6, R7, Rs a R9 mají shora uvedenývýznam, R4 a Rs znamenají jednotlivě atomvodíku nebo halogenu, alkylovou skupinu s1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, 2« karboxylovou skupinu, alkoxylovou skupinus 1 až 6 atomy uhlíku nebo jeden ze .zhyt-ků -SO2R11 a -COOR11, kde Ru má shora u-vedený význam, nebo Rá a Rs spolu tvořídohromady skupinu —CHa—O—CH2-— neboR4 a Rs spolu se dvěma sousedními atomyuhlíku benzenového kruhu tvoří dohromadyCs—C7 karbocyklický kruh, Z znamená sku-pinu —CH—CHa—, v níž R14 znamená alky- Rl4 levou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku neboskupinu
kde x, Re, R7, Re a Rg mají shora uvedenývýznam a jejich farmaceuticky vhodných so-lí, vyznačující se tím, že se sloučenina sho-ra uvedeného obecného vzorce II, v němžQ, R, Ri, Rz, R3, R4 a Rs mají shora uvedenývýznam a Z‘ znamená skupinu — CH—A—, R14 v níž A znamená skupinu =C=Q, kde Qmá shora uvedený význam, a R14 má shorauvedený význam, redukuje při teplotě s vý-hodou 40 až 60 °C, a/nebo se popřípadě slou-čenina obecného vzorce I převede v jinousloučeninu obecného vzorce I, a/nebo se po-případě sloučenina obecného vzorce I převe-de v její sůl, a/nebo se popřípadě ze soliuvolní sloučenina obecného vzorce I, a/nebose popřípadě směs stereoisomerů rozštěpína jednotlivé isomery. Sevsrografia, n. p., závod 7, Most
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS781759A CS197302B2 (en) | 1975-12-30 | 1978-03-21 | Method of producing cyclic derivatives of 1,4-benzoxazine and 1,4-benzothiazine |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT30829/75A IT1052009B (it) | 1975-12-30 | 1975-12-30 | Imidazo 4.3 c 1.4 benzossazino imidazo 4.3 c 1.4 benzotiazino pirazo 2.1 c 1.4 benzossazino e pirazo 2.1 c 1.4 benzotiazino derivati |
| CS768704A CS197301B2 (en) | 1975-12-30 | 1976-12-28 | Method of producing cyclic derivatives of 1,4-benzoxazine and 1,4-benzothiazine |
| CS781759A CS197302B2 (en) | 1975-12-30 | 1978-03-21 | Method of producing cyclic derivatives of 1,4-benzoxazine and 1,4-benzothiazine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS197302B2 true CS197302B2 (en) | 1980-04-30 |
Family
ID=25746605
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS781759A CS197302B2 (en) | 1975-12-30 | 1978-03-21 | Method of producing cyclic derivatives of 1,4-benzoxazine and 1,4-benzothiazine |
| CS782389A CS197303B2 (cs) | 1975-12-30 | 1978-04-12 | Způsob výroby cyklických derivátů 1,4-benzoxazinu a 1,4-benzothiazinu |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS782389A CS197303B2 (cs) | 1975-12-30 | 1978-04-12 | Způsob výroby cyklických derivátů 1,4-benzoxazinu a 1,4-benzothiazinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS197302B2 (cs) |
-
1978
- 1978-03-21 CS CS781759A patent/CS197302B2/cs unknown
- 1978-04-12 CS CS782389A patent/CS197303B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS197303B2 (cs) | 1980-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100401395B1 (ko) | 항천식작용을지닌피리도[3,2-e]피라지논및이의제조방법 | |
| FR2687402A1 (fr) | Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant. | |
| SU510999A3 (ru) | Способ получени (метоксиметил-фурилметил)6,7-бензоморфанов илиморфинанов | |
| KR20020057949A (ko) | 신규한 페닐피페라진 | |
| FR2734265A1 (fr) | Nouveaux composes spiro heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| GB1591089A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof | |
| CS197301B2 (en) | Method of producing cyclic derivatives of 1,4-benzoxazine and 1,4-benzothiazine | |
| JPS62161781A (ja) | フラボン誘導体、その製造法及びそれを含む医薬 | |
| CN116621742A (zh) | 氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体 | |
| US6407112B1 (en) | Optically active tetrahydrobenzindole derivative | |
| HU224435B1 (hu) | Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| PT1669359E (pt) | Processo para a preparação de olanzapina e um seu intermediário | |
| CS197302B2 (en) | Method of producing cyclic derivatives of 1,4-benzoxazine and 1,4-benzothiazine | |
| US4923880A (en) | 4,5,6,7-Tetrahydroisothiazolo (4,5-c) pyridine derivatives | |
| US5071863A (en) | 4,5,6,7-trisubstituted benzoxazolones | |
| US3764600A (en) | 1-substituted-quinazoline-2(1h)-thiones | |
| US3647802A (en) | 2-amino-4-aryl-3 4-dihydroquinolines | |
| US2796417A (en) | Quinazolone compounds and methods of making the same | |
| US5516910A (en) | N--2--chlorobenzyl--2--oxo and n--2--chlorobenzyl--2,2--dioxo--1,2,3--oxathiazolidine derivatives, their preparation and synthesis of thieno[3,2--c]pyridine derivatives therefrom | |
| EP0070531A2 (en) | Tetrahydronaphthoxazoles | |
| US3845074A (en) | Dibenzo(b,f)thiazepin(1,4)-11-yl amino alkanoic acids | |
| IE64209B1 (en) | New indole derivatives process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4960769A (en) | 5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoxazolo[4,5-c]-azepine derivatives | |
| US3646060A (en) | Derivatives of 4a 9b - dihydro - 8 9b-dimethyldibenzofuran and of 4a 9b-dihydro - 8 9b-dimethyldibenzofuran-3(4h)-one | |
| US3303195A (en) | Methylated deserpidine |