CS197303B2 - Způsob výroby cyklických derivátů 1,4-benzoxazinu a 1,4-benzothiazinu - Google Patents

Description

Tento vynález se týká způsobu výroby cyklických derivátů 1,4-benzoxazinu a 1,4-benzothiazinu obecného vzorce I,

Q znamená atom kyslíku nebo síry,

R a Ri znamenají jednotlivě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce

kde x je nula nebo celé číslo 1 až 6,

Re je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a

R7, Rs a R9 jsou jednotlivě atom vodíku nebo halogenu, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylová nebo karboxylová skupina nebo jeden ze zbytků —ORio, —SO2R10 nebo —COOR10, v nichž R10 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu

v níž

R7, Re a R9 mají shora uvedený význam,

R3 znamená karbamoyl, thibkarbamoyl, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skuipinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž kterákoliv ze skupin alkylová, alkenylová nebo alkinylová je popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty ‘vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, karboxylové skupina, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jeden ze zbytků —SO2R11, —COORii nebo —CORu, v nichž Ru znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu

kde R7, Re a R9 mají shora uvedený význam, skupina

v níž R7, Re a R9 mají shora uvedený význam, jeden ze zbytků —N \

Rl3 nebo

R12

Z

-C—N ,

II \

Q R13 v nichž

Q má shora uvedený význam, a

R12 a R13 znamenají jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R12 a R13 spolu, s atomem dusíku dohromady tvoří pětičlenný nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený heteromonocyklický kruh, popřípadě obsahující jako jiný heteroatom atom dusíku, síry nebo kyslíku, a popřípadě substituovaný jednou až třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinou

v níž x, Re, R7, Re a R9 mají shora uvedený význam, Rá a Rs znamenají jednotlivě atom vodíku, atom halogenu, aminovou skupinu, C₂-6ahfatickou acylaminovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenalkylovou skupinu s laž 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu R10—SO2—NH—, kde R10 má shora uvedený význam, jeden ze zbytků —SO2R11 a —COORu, v nichž Ru má shora uvedený význam, nebo Rá a Rs dohromady tvoří skupinu — CH2—O—CH2—, nebo R4 a Rs spolu se dvěma sousedními atomy uhlíku benzenového jádra tvoří dohromady Cs-ýkarbocyklický kruh, Z znamená skupinu —CH—CH ,

Rlá nebo _(CH)_n-A- ,

Rlá kde R14 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu

kde x, Rs, R7, Re a R9 mají shora uvedený význam, n je nula nebo 1 a A znamená skupinu —CH2 nebo =C=Q, kde Q má shora uvedený význam, přičemž značí-li Z skupinu —CH—CH2— ,

Rlá pak R14 má jiný význam než atom vodíku. Vynález Se týká také farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I. Alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny mohou být buď skupiny s rozvětveným nebo přímým řetězcem.

Ve skupině

má x s výhodou hodnotu 1 nebo 2, zvláště 1, a Re s výhodou znamená vodíkový atom.

Trihalogenalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku je s výhodou skupina trifluormethylová.

jestliže R12 a R13 spolu s dusíkovým atomem tvoří dohromady heterocyklický kruh, tento kruh je s výhodou jednou z následujících skupin: piperidylová, pyrrolidinylová, piperazínylová, oxazolinylová, thiazolinylová nebo ímidazolinylová.

Jestliže Rá a/nebo Rs jsou skupiny acylaminové, je to s výhodou alifatická ácylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zvláště alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

Jestliže Rá a R6, spolu se dvěma sousedními uhlíkovými atomy benzenového jádra tvoří dohromady karbocyklický kruh, tento kruh svýhodou obsahuje 5 nebo 6 uhlíkových atomů v kruhu a s výhodou jednu nebo dvě dvojné vazby:

Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecnéhoi vzorce I jsou buď soli těchto sloučenin s anorganickými kyselinami, jako například kyselinou chlorovodíkovou a sírovou, nebo s organickými kyselinami, jako například kyselinou citrónovou, vinnou, malonovou, mandlovou, fumarovou a methansúlfonovou, nebo s anorganickými bázemi, jako například hydroxidem sodným, draselným, vápenatým nebo hlinitým, a nebo s organickými bázemi, jako například lysinem, triethylaminem, prokainem, dibenzylaminem, N-benzyl-/3-fenethylaminem, N,N‘-dibenzylethylendiaminem, dehydroabietoamihem, N-ethylpiperidinem a podobnými.

Výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce II,

kde Q a n mají shora uvedený význam, R‘ 9 Rl‘ znamenají jednotlivě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu

kde Rz, Re a Rg mají shora uvedený význam, Rž* znamená vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu

v níž R7¹, Rs“ a R9‘ znamenají jednotlivě vodíkový nebo halogenový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethyloivou skupinu, hydroxylovou. skupinu nebo skupinu alkoxylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, R3^l znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří karboxylové skupina, hydroxylová §kupina, alkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, —COORto, kde Rio má shora uvedený význam,

Skupenakde R7, Re a R9 mají shora uvedený význam, jeden ze zbytků

R12

Z —N \

Rď £Í

Rl2*

Z —C—N ,

Q Ri3‘ v nichž Q má shora uvedený význam a R12 a Rď znamenají jednotlivě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku anebo· Ri2‘ a ftis“ spolu s dusíkovým atomem tvoří dohromady heterocyklický kruh, jímž je skupina pyrrolidinylová, piperidylová, piperazinylová, oxazolinylová, thiazolinylová nebo lmidazolinylová, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou skupinou methylovou nebo ethylovou, Rá‘ a R6* znamenají jednotlivě vod-íkový nebo halogenový atom, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu, alkylovou skupinu s jedním až 6 atomy uhlíku, skupinu alkoxylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo jeden ze zbytků

R10-SO2—NH a —SO2R11, v nichž R10 a R11 mají shora uvedený význam, Riá‘ znamená vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu

v níž R7‘, Rb‘ a Rg‘ mají shora uvedený význam, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Zvláště výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce III,

kde Q a Rž‘ mají shora uvedený význam, R“ a Ri“ znamenají jednotlivě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu

kde R/, Re‘ a R9* mají shora uvedený význam, R3“ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří karboxylová skupina, hydroxylové skupina, alkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina —COORio, kde Rio má shora uvedený význam, jeden ze zbytků

Riz“ /

—N a

R12“ /

-C-N ,

Q ^Ris“ v nichž Q má shora uvedený význam a R12“ a R13“ jsou jednotlivě vodíkový atom nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, Rí“ a Rs“ znamenají jednotlivě vodíkový nebo halogenový atom, aminovou skupinu, acetamidovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, skupinu hydroxylovou, skupinu karboxylovou, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkoxylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu CH3—SO2—NH či —SOzRn¹, kde Ru‘ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo zbytek

G kde R7‘, Re* a R9^l mají shora uvedený vý znám, jakož i jejich farmaceuticky přijatel né soli.

Příklady specifických sloučenin podle to hoto vynálezu:

lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-Imidazo [ 5,1-c ]'[ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,'3,3a,4-tetrahydro-2-methyl-imidazo [ 5,1-c ]i[ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahýdro-2-(2‘-karbamoylettiyl Jimidazo [ 5,1-c] [1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2- (l‘-karbamoylethyl jimidazo [ 5,1-c ] [ 1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3_i3a,4-tetrahydro-2- (l‘-methyl-l‘-karbamoylethyl)imidazó[5,l-c]]l,4Jbenzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2- (2‘-dimethylamlnoethyl)imidazo[5,1-c] [1,4]benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2'(3‘-dlmethylaminopropyl Jimidazol [ 5,1-c ] [ 1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-8-chlorimidazo] 5,1-c ][ 1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2- (2‘-karbamoylethyl j -8-chlorimldazo[ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-8-f luor-imidazo [ 5,1-c ]^; [ 1,4 ] benzoxazin-1-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-8-hydroxyimidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-1-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-8-amíno-imidazo [ 5,1-c ] [ 1,4 ] benzoxazln-1-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-8-methylimidazo] 5,1-c ] [ 1,4] benzoxazín-1-on, lH₎2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-8-trifluormethylimidazo[ 5,1-c] [1,4]benzoxazin-l-on, lHjZ.S.Sa^-tetrahydro-Z-karbamoylmethyl-8-methoxyimidazo [ 5,1-c ][ 1,4] benzoxazin-1-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-8-karboxylmldazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-1-on,

1973Q3 lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-8-acetamidoimidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-8-methylsulfonylimidazo [ 5,1-c ]![ 1,4]benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-8-methy lsulf onamidoimidazo[ 5,1-c] [ 1,4]benzoxazin-l-on, lH,2,‘3,3a,4-tetrahydro-2-(3‘-diinethylaminopropyl) -4-fenyllmidazo[ 5,1-c ] (1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-l,l-dimethyl-2-karbamoylmethylimidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] beinzoxazin, lH,2,3_J3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-4-fenylimidazo[ 5,1-c ] [ 1,4 ] benzoxazin“1-o-n, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2- (2‘-karbamoylethy 1) -4-f eny limidazo [ 5,1-c ]'[ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-(l‘-karbamoylethyl) -4-f enylimídazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2- (Γ-methyl-l*-karbamoylethyl ] -4-f enylimídazo [5,1-c][ 1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-(2‘-dimethylaminoethyl) -4-f enylimídazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2- (3‘-dimethylaminopropyl) -4-fenyl-8-chlor-imidazo [ 5,1-c ] [ l,4]benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-4-f enyl-8-chlor imidazo [ 5,1-c ] [ 1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-4-fenyl-8-fluorimidazo[ 5,1-c] [1,4]benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydřo-2-karbamoylmethyl-4-feny 1-8-hy droxyimidazo [5,1-c ] [ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydró-2-karbamoylmethyl-4-f enyl-8-aminoimidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3_J3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-. -4-f enyb8-methy limidazo [ 5,1-c ] [ 1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-4-fenyl-8-trifluormethylimidazo[5,l-c][1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,'3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-4-f eny 1-8-methoxyimidazo [ 5,1-c ][ 1,4]benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-4-f eny 1-8-karboxyimidazo [5,1-c] [1,4]benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-4-fenyl-8-aceťamidoimidazo[ 5,1-c ] [ 1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-4-feny 1-8-methy lsulf onylimidazo [5,1-c ][ 1,4 j benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-4-fenyl-8-methylsulfonamidoimidazo[ 5,1-c ][ 1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-4- (2‘-methoxyf enyl) imidazo] 5,1-c ] [ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-4-(4‘-chlorf enyl ] imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-methyl-3a-fenyl-imidazo [ 5,1-c ];[l,4]benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydr 0-2- (2‘-karbamoylethyl ] -3a-fenylimidazo[ 5,1-c ] [ 1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3,a,4-tetrahýdro-2- (lLkarbamoylethyl)-3a-f enylimídazo [ 5,1-c ] [ 1,4]benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-(r-methyl-Γ-karbamoyIethy 1) 3a-f enylimídazo [5,1-c]-[ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,‘3a,4-tetrahydro-2-(2‘-dimethylaminoethyl) -3a-f enylimídazo [ 5,1-c 1(1,4]benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-(3‘-dimethylaminopropyl]-3a-fenylimidazo[ 5,1-c] [1,4]benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-3a-f enyl-8-chlorimidazo [ 5,1-c ] [ 1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-3a-fe.nyl-8-fluorimidazo[ 5,1-c] [ 1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-3a-f eny 1-8-hy droxyimidazo [ 5,1-c ] [ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-3a-fenyl-8-aminoimidazo[ 5,1-c ] [ 1,4] benzoxazin-l-on, ln,2,3,3M-tetraUydro-2’kapbamQylmetliyl-3a-£enyi'8-methylimidazo[ 5,1-c] [1,4]benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydFo-2-karbampylmethyl-3a-f eny 1-8-methylimidazo [ 5,1-c ] [ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3_t3a,4-tetrahydro-2-karbamoylrnethyl3a-f eny i-8-trifluoirmethy limidazo [ 5,1-c ] [1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbainoylnietiiyl-3a-fenyl-8-methoxyimidazo[ 5,1-c H 1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylinethyl-3a-fenyl-8-karboxyimidazo[ 5,1-c ] [ 1,4 ] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbainoylniethyl3a-fenyl-8-acetamidoimidazo [ 5,1-c ] [ 1,4] benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-3a-fenyl’8’inethyieulíQnanndQinůdazo’ [5,1-c] [11,4]benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethylimidazo[ 5,1-c] [1,4] benzothiazin-l-on, lH,2,3,3a,4'tetrahydro-2-karbamoyimethyl-8-chlorimidazo[5,l-c]'[l,4]benzO'thiazin-1-on, l,2,3,4,4a,5-hexiahydro-l-fenyl-3-methylpyrazo [ 2,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin, l,2,3,4,4a,5-hexahydro-l-fenyl-3-karbamoylmethylpyrazo [ 2,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin, l,2,3,4,4a,5-hexahydro-l-fenyl-3-karbamoylmethyl-9-chlorpyrazo [ 2,1-c ] [ 1,4 ]benzoxazin, l,2,3,4,4a,5-hexahydro-l-fenyl-3'karbamoyimethylpyrazo [ 2,1-c ] [ 1,4 ]benzoxazin-2-on, i,2,3,4,4a,5-hexahydro-l'fenyi’3-karbamoyimethyl-9-chlorpyrazo [ 2,1-c ] [ 1,4] benzoxazin-2-on, i,2,3,4,4a,5’hexahydFQ-3-kaFbamoylm9thylpyrazo] 2,1-c ] [ 1,4 ] benzoxazin-2-on, i,2,3,4,4a,5-hexahydro-3-karbarooyImethyl-9-chlorpyrazo [ 2,1-c J [ 1,4 ] benzoxazin-2-on, i,2,3,4,4a,5-h0xahydro-3-karbamoylraetbylpyrazo [ 2,1-c} [ 1,4] benzoxazin-l-on, l,2,3,4,4a,5-hexahydro-3-karbamoylmethyl-9-chlorpyrazo [ 2,1-c ]'[ 1,4 ] benzoxazin-1-on,

3,4,4a,5-tetrahydro>-3’karbainoylmetiiylpyrazof 2,1-c ] [ 1,4 ] benzoxazin, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethylimidazof 5,1-c ] [ l,4]benzoxazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2- [2‘-karbamoylethyl ] imidazo [ 5,1-c ] [ 1,4 ] benzoxazin-1-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2- (l‘-karbamoylethyl )imidazo[ 5,1-c ] [ 1,4] benzoxazin- 1-thion, lH.,2,3,3,3a,4-tetrahydro-2- (l‘-methyl-l‘-karbamoy lethy limidazo [ 5,1-c ],[ 1,4 ] benzoxazin-l-thlon, lH,2,3,3a,44etrahydro-2-(l‘-metihyl-8-chlorimidazo [ 5,1-c ][1,4 ] benzoxazin -1-thíon, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethylimidazoi[ 5,1-c ] [ 1,4 ] benzothiazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-8-chlorimidazo [ 5,1-c ]i [ 1,4 ] benzothiazin-1-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylinethyl' -3a-f eny limidazo] 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-4-fenylimidazo [ 5,1-c ][ 1,4 Jbenzoxazin-1-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylraethyl4,4-dimethy limidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-3a-f eny limidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzothiazin -1-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-4-f eny limidazo [ 5,1-c ] [ 1,4] benzothiazin -1-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmothyl-4,4-dimethylimidazo [5,1-c ][ 1,4 ] benzothiazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-thiokarbamoylmethy limidazo] 5,l-c ] [1,4 ] bsnzoxazin-1-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-thiokarbamoyl· methylimidazo] 5,1-c ] [ 1,4] benzothiazin-1-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-thiokarbamoylmethyl-3a-f eny limidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzothiazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-thiokarbamoylmethyl-4-fenylimidazo[ 5,1-c ] [ 1,4] benzoxazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-thiokarbamoylmethyl-4,4-dimethylimidazo [ 5,1-c ] [ 1,4 ] benzoxazin-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-thiokarbamoylmethyl'3a-f enyllmidazo [ 5,1-c ][ 1,4]benzothiazln-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-thiokarbamoylmethyl-4-fenylimidazo [ 5,1-c ] [ 1,4 ] benzothiazln-l-thion, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-thIokarbamoylmethyl-4,4-dimethylimidazo[5,1-c] [1,4]-benzothiezln-l-on jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli. Podstata. výroby cyklických derivátů 1,4-benzoxazinu a 1,4-benzothiazinu shora uvedeného obecného vzorce I způsobem podle vynálezu je v tom, že se sloučenina obecného vzorce X,

v němž Z, Q, R, Ri, R2, Ri a Rs mají shora uvedený význam, nebo její sůl, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce XI,

R3—X , (XI) v němž R3 má shora uvedený význam a X znamená atom halogenu nebo zbytek aktivního esteru alkoholu, a/nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce I převede v její eůl, a/nebo se popřípadě ze soli uvolní sloučenina obecného vzorce I, a/nebo se popřípadě směs stereoisomerů rozštěpí na jednotlivé isomery.

Jestliže ve sloučenině obecného vzorce XI znamená X atom halogenu, je jím s výhodou atom chloru, bromu nebo jodu; jestliže X znamená zbytek aktivního esteru alkoholu, je jím s výhodou zbytek —O—SO2—Ri6, kde Rie znamená alkylovou skupinu, například alkylovou skupinu s 1 až 6⁴ atomy uhlíku nebo arylovou skupinu: jestliže Rw je skupina alkylová, je jí s výhodou rhethylová skupina, zatímco je-li Rie skupina alkylová, je jí s výhodou methylová skupina, zatímco je-ll Rie arylová skupina, je jí s výhodou fe· nylová skupina, s výhodou substituovaná alkylovou skupinou, zvláště methylovou skupinou v para poloze, tj. tosylskuplna.

¹⁴

Jestliže ve sloučenině obecného vzorce X znamená Z skupinu — (CH)_n—A— ,

Rl4 kde n má shora uvedený význam, a A znamená skupinu \

C=O , /

nechá se sloučenina obecného vzorce X s výhodou reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI ve formě soli, zvláště soli s alkalickým kovem, která může být připravena známými metodami, například zpracováním sloučeniny obecného vzorce X, kde Z má shora uvedený význam, s hydridem alkalického kovu, například hydridem sodným, nebo s llthiumdiethylaminem nebo diisopropylamidem nebo přímo s alkalickým kovem, a zpracování se sloučeninou obecného vzorce XI se s výhodou provádí buď v bezvodých aprotických rozpouštědlech, jako například v dimethylformamidu, dimethylacetamidu nebo dimethylsulfoxidu, nebo v jiných rozpouštědlech, jako například benzenu, toluenu, dioxanu nebo tetrahydrofuranu, při teplotách v rozmezí od asi 50 °C do asi 150 °C.

Jestliže ve sloučenině obecného vzorce X má Z jiný význam než naznačeno výše, sloučenina obecného vzorce X se s výhodou zpracovává se sloučeninou obecného vzorce XI ve volné formě, tj. ne ve formě soli, a reakce se s výhodou uskutečňuje za přítomnosti akceptorů silných kyselin, jako například normálního nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu žíravých zemin, v organickém rozpouštědle, například v dimethylformamidu, dimethylacetamidu, dimethylsulfoxidu nebo alifatických alkoholech, například terciárního butylalkoholu, při teplotách v rozmezí od asi 50 °C do asi 150 °C.

Jestliže ve výše popsaných reakcích a rovněž tak i v reakcích, které budou popsány dále, výchozí materiály obsahují jednu nebo více skupin, které mohou v reakci interferovat, tyto skupiny se chrání, je-li to nutné, konvenčním způsobem, a potom se na konci reakce odstraní rovněž konvenčním způsobem.

Například jestliže R3 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná skupinou —COR11, v níž Ru znamená jak výše uvedeno, a je-li žádoucí provést redukci působením LiAlHá aniž by se zredukovala ketoskupina, ketoskupina může být převedením na skupinu ketálovou chráněna; tato konverze může být uskutečněna reakcí s ethylenglykolem za použití kyseliny, například kyseliny p-toluensulfonové, jako katalyzátoru, buď za nepřítomnosti nebo v přítomnosti rozpouštědel, jako například benzenu nebo toluenu. Ketálová skupina může být převedena zpět na ketoskupinu kyselou hydrolýzou, například silnou kyselinou, jako například kyselinou chlorovodíkovou.

Jestliže R3 znamená aíkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a jestliže se katalytická redukce provádí za přítomnosti Pd/C při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku, alkenylová skupina může být chráněna před zredukováním převedením na epoxid zpracováním s perkyselinou, jako například peroctovou nebo m-chlorperbenzoovou kyselinou, v organických rozpouštědlech, jako například v methylenchloridu, chloroformu, a zpětným převedením epoxidu na dvojnou vazbu alkalickou nebo kyselinou hydrolýzou a následnou dehydratací.

Jak uvedeno výše, může být sloučenina obecného vzorce I převedena na jinou sloučeninu obecného vzorce I obvyklými metodami organické chemie.

Například sloučenina obecného vzorce I, kde Z znamená skupinu \

C=O ,

Z může být převedena na sloučeninu obecného vzorce I, kde Z znamená skupinu \

C=S ,

Z zpracováním se sirníkem fosforečným; tato reakce může být uskutečněna buď tavením obou sloučenin, nebo zahříváním jejich roztoku na teplotu varu pod zpětným chladičem v rozpouštědle, jako například v benzenu nebo· v toluenu.

Sloučenina obecného vzorce I, kde R3 znamená alkylovou skupinu substituovanou zbytkem

R12

Z —C—N ,

II \

Q Ri3 kde Q má shora uvedený význam, a R12 a R13 jsou jednotlivě vodíkový atom nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, může být převedena na sloučeninu obecného vzorce I, v' němž R3 znamená alkylovou skupinu substituovanou zbytkem

R12

Z —N , \

Rl3 v němž R12 aRi3 mají shora uvedený význam, redukcí, například působením LiAlFU za podmínek obvyklých pro tento druh reakce.

Sloučenina obecného vzorce I, kde R3 znale mená alkylovou skupinu substituovanou zbytkem

R12

Z —C—N ,

II \

O Rl3 v němž R12 a R13 mají shora uvedený význam, může být převedena na sloučeninu obecného vzorce I, v němž R3 zniameiná alkylovou skupinu substituovanou zbytkem

R12

Z —C—N ,

II \

S Rl3 kde R12 a R13 mají shora uvedený význam, zpracováním například se sirníkem fosforečným buď tavením, nebo zahřátím na teplotu varu pod zpětným chladičem, jak je výše popsáno.

Sloučenina obecného vzorce I, v němž R3 je alkylová skupinu substituovaná zbytkem —COR11 nebo COOR11, kde Ru má shora uvedený význam, může být převedena na sloučeninu obecného vzorce I, kde Rs znamená alkylovou skupinu substituovanou hydroxylovou skupinou, redukcí, například působením LÍAIH4.

Sloučenina obecného vzorce I, v němž R3 znamená alkylovou skupinu substituovanou zbytkem — COOR11, kde R11 má shora uvedený význam, nebo· zbytkem

R12

Z

-C-N ,

II \ .

O Rl3 kde R12 a R13 mají shora uvedený význam, může být převedena na sloučeninu obecného vzorce I, kde R3 znamená alkylovou skupinu substituovanou skupinou karboxylovou, kyselou nebo alkalickou hydrolýzou, například hydroxidem sodným nebo draselným nebo kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou. '

Také tvorba solí sloučeniny obecného vzorce I stejně jako převedení soli na volnou sloučeninu a štěpení stereolsomerů se může provést konvenčními metodami, jak je odborníkovi dobře známo. Racemické sloučeniny mohou být rozděleny na optické antipody například rozštěpením, například frakční krystalizaci, štěpením směsí solí diastereoisomerů, a, je-li to žádoucí, uvolněním optických antipodů ze solí.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou účinné na centrální nervový systém, zvláště jako antidepresívní činidla.

Antidepresívní účinnost byla vyhodnocována na myších na, základě prevence reser197303 pinem indukovaného blefarospasmu a hypotermie.

Reserpin byl' podáván endoperltoneálně v dávkách 2,5 mg/kg a testované sloučeniny byly podávány perorálně 30 minut před podáním reserpinu. Záznam blefarospasmu [vyhodnocený v bodech podle techniky po18 psané Rubínem B. et al. v J. Pharmacol. 120, 125 (1957]] a měření tělesné teploty (rektálním termoelektrickým článkem] byly prováděny hodinu, respektive 4 hodiny po podání reserpinu. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce.

TABULKA

Hodnoty EDso sloučenin K 11566 a K 11737 pro antireserpinovou aktivitu na myši a kryse, s orientační akutní toxicitou

Antireserpinová aktivita*) myš, EDso mg/kg/os krysa, EDso mg/kg/os

Akutní toxicita, LDso mg/kg/os:* * j

Sloučenina

	Blefarospasmus (po 1 hodi- ně)	Hypoter- mie (po 4 hodinách)	Blefarospasmus (po 1 hodi- ně)	Hypoter- mie (po 4 hodinách)	myš	krysa
K 115 66	1,5	9,0	7,0	3,5	800	800
K 117 37	3,5	4,5	6,8	.7,0	800	800

*) Hodnoty EDso byly graficky interpolovány z funkcí dávka/odpověď a každá dávka byla podána alespoň 10 zvířatům při dvou opakováních.

**) Orientační akutní toxicita (LDso) byla vyhodnocována během 7 dní po jednotlivých podáních několika dávek v rozsahu 25 až 800 mg/kg/os.

K 115 66 je lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-kárbamoylmethylimidazo [ 5,1-c ] [ 1,4] benzoxazin-1-on.

K 117 37 je lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-8-chlor imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou s výhodou podávány perorálně, ačkoíiv mohou být podávány také jinými konvenčními způsoby, například injekčně nebo rektálně.

Dávka sloučenin podle tohoto vynálezu, například lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoy lmethylimidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-1-onu a lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-8-chlorimidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-onu, která je vhodná pro perorální podávání dospělým lidem, je s výhodou 20 až 50 mg v dávce 2 až 4krát denně.

Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle vynálezu jsou vyráběny podle konvenčních metod s obvyklými přísadami.

Tak farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle vynálezu, které jsou určeny pro perorální podávání, jsou s výhodou tablety, pilulky nebo kapsle, které obsahují účinnou látku společně s ředidly, jako například laktosou, dextrosou, sacharosou, mannitem, sorbitem, celulosou; mazadly, například kysličníkem křemičitým, talkem,. kyselinou stearovou, stearátem hořečnatým nebo vápenatým a/nebo polyethylenglykoly; nebo mohou obsahovat také pojivá, jako například škroby, želatinu', methylcelulosu, arabskou gumu, tragant, polyvinylpyrrolidon; disintegrační činidla, jako například škroby, kyselinu alginovou, algináty; šumící směsi; barviva; sladidla; smáčecí činidla, jako například lecithin, polysorbáty, laurylsulfáty; a obecně netoxické a farmakologicky neúčinné látky, používané ve farmaceutických recepturách. Řečené farmaceutické prostředky se vyrábějí známým způsobem, například těmito procesy: mícháním, granulováním, tabletováním, povlékáním cukrem a potahováním filmovými povlaky.

Také jiné farmaceutické receptury obsahující sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být vyráběny známými metodami a mohou to být například sirupy nebo kapky pro perorální podávání, sterilní roztoky pro injekce nebo čípky.

Následující příklady ilustrují, ale neomezují tento vynález.

Příklad 1

K roztoku lH,2,3,3a,4-tetrahydroimídazo[ 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-onu (3,5 g, 1,85. .IO^-2 mol] v dimethylformamidu (70 ml) se přidá 50% NaH (0,89 g, 1,85.10^-2 mol). Po jednohodinovém míGhání za teploty místnosti se přijlá roztok chloracetamidu (1,75 gramu, 1,85.10^-2 mol) v dimethylformamidu (20 ml). Směs se míchá 20 hodin za teploty místnosti, potom se vlije do vody a extrahuje chloroformem. Odpařením dosucha se získá lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethylimidazof 5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on (2,8 gramu, t. t. 230 — 231 °C).

Analogicky se získají následující sloučeniny:

lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-methyl-imidazo197303 [5,1-c] [1,4] benzoxazin-l-on, t. t. 135 až 136 °C, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2- (2‘-karbamoylethyl) imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-1-on, t. t. 162 až 164 °C, lH,2,3,3a,4-tetrahydr o-2- (l‘-karbamoylethy 1) imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-1-on, t. t. 203 až 205 °C, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2- (2‘-dimethylaminoethyl) imidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on, t. t. 180 až 182 °C (ve formě hydrochloridu], lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2- (3‘-dimethylaminoethyl)imidazo[5,l-c] [1,4]beuzoxazin-l-on, t. t. 54 až 57 °C, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-propargylimidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on, t. t. 113 až 115 °C, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-8-chlorimidazo[5,1-c] [ 1,4]benzoxazin-l-on, t. t. 214 až 216 °C, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-8-methylimidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on, t. t. 235 až 237 °C, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-8-methoxyimidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on, t. t. 179 až 181 °C.

Příklad 2

K 1H,2,3,3a,4-tetrahy drolmidazo [5,1-c][l,4]benzoxazinu (4 g, 2,1.10^-2 mol) v bezvodém dimethýlformamidu (80 ml) se přidá NaH (0,05 g); po 30 minutách stání za teploty místnosti se přidá ethylakrylát (1,05 g,

2,1.10^-2 mol). Směs se nechá stát 2 hodiny za teploty místnosti a další dvě hodiny při 50 °C, potom se vlije do vody, extrahuje ethylacetátem, odpaří se dosucha a zbytek se hydrolysuje methanolickým 2 N KOH (100 mililitrů) za teploty místnosti po dobu 12 hodin. Po odpaření dosucha se zbytek rozpustí ve vodě, získaný roztok se okyselí 8% HC1 a extrahuje chloroformem; po vysušení Na2SO4 se přidá SOCb (5 ml) a směs „se míchá přes noc při teplotě místnosti. Chloroform se odpaří, zbytek se dvakrát oddestiluje s toluenem a potom se opět rozpustí v ethanolickém roztoku amoniaku; směs se nechá stát po dobu dobu 12 hodin a po odpaření dosucha a krystalisaci z 95% ethanolu se získá lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-(2‘-karbamoylethyl) imidazo [5,1-c ] [ 1,4] benzoxazin-l-on, ve výtěžku 2,3 g, t. t. 162 až 164 °C.

Příklad 3

Směs 2H-3,4-dihydro-2-feny 1-3- [ N- (3‘-di20 methy láminopropyl ) -N- (trií luoracetyl )amlnomethyl]-6-chlor [1,4] benzoxazinu (3g;

5.8.10^{- 3} mol) v methanolickém KOH (100 mililitrů) se nechá stát v dusíkové atmosféře po dobu 8 hodin za teploty místnosti. Roztok se odpaří dosucha, zbytek se extrahuje ethyletherem a po vysušení Na2SO4, odpaření dosucha a krystalisaci z isopropylQlkoholu se získá 2H-3,4-dihydro-2-fenyl-3- [ N- (3 ‘-dimethy laminopr opyl) aminoethyl ] -6-chlor [ 1,4 ] benzoxazin.

Příklad 4

K roztoku 2H-3,4-dihydro-2-fenyl-3-trif luoracetylaminomethyl-6-chlor- [1,4]benzoxazinu (3,71 g, 1.10^-2 mol) v bezvodém dimethylacetamidu (50 ml)'se pomalu za míchání při teplotě místnosti přidává 50% NaH (0,58 g, 1.10^-2 mol). Po 30minutovém míchání za teploty místnosti se přidá l-chlor-3-dimethylaminopropan (1,5 g);

směs se zahřívá 6 hodin na 60 °C, potom se vlije do vody a extrahuje se ethyletherem. Po promytí vodou a odpaření dosucha se zbývající olej rozpustí v ethylacetátu. Zpracováním s methanolickým HC1 se vysráží hydrochlorid 2H-3,4-dihydro-2-fenyl-3- [ N- (trií luoracetyl )-N- (3‘-dimethylaminopropyl) aminoethyl ] -6-chlor-[ 1,4] benzoxazinu (3,2 g).

Příklad 5

K míchání roztoku 2H-3,4-dihydro-3-aminomethyl[ 1,4]benzoxazinu (16,4 g, 1.10^-1 mol) a EtsN (14 g, 1,5.10^-1 mol) v CH2CI2 (100 ml), který se ochladí na — 30°C, se přikape roztok anhydridu kyseliny trifluoroctové (21 g) v CH2CI2. Roztok se nechá stát 1 hodinu při —30 °C, potom se ponechá stát až dosáhne teploty místnosti, dále se pak promyje 5% NaHCOs a vodou; odpařením dosucha se získá 2H-3,4-dihydro-3-trif luoracetylaminomethyl- [ 1,4] benzoxazin (18,1 g)·

Příklad 6

K roztoku lH,2,3,3a,4-tetrahydro-4-fenylimidazo[5,1-c][l,4]benzoxazin-l-onu (2,5 g,

1.10^{- 2} mol) v bezvodém dimethylacetamidu (50 ml) se přidá 50%. NaH (0,55 g, 1,1.10^-2 mol) a roztok se za míchání zahřívá na 50° Celsia po dobu 30 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti se k tomuto roztoku po kapkách přidává chloracetamid (0,95 g, 1,05.10^-2 mol) rozpuštěný v bezvodém dimethylacetamidu (10 ml). Směs se zahřívá 1 hodinu na 60 °C, vlije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Výsledný roztok se suší Na2SO4, zkoncentrováním se získá pevná látka, která krystalizaci ze směsi dimethylacetamid-voda poskytuje lH,2,3,3a,4-te, trahydro-2-karbamoylmethyí-4-fenylimidazo[5,l-c] [l,4]benzoxazin-l-on (1,5 g).

Příklad 7

Roztok 2H-2-fenyl-[l,4jbenzoxazinu (60 g, 0,277 mol) NažSzOs (52,7 g, 0,27 mol) a KCN (55,5 g, 0,84 molu) v dimethylformamidu (1000 ml)· a vodě (200 ml) se míchá 70 hodin za teploty místnosti, potom se směs vlije do vody a extrahuje chloroformem; extrakty se promyjí zředěným NaOH a potom vodou. Odpařením dosucha získaný pevný zbytek se rozmělní v benzenu, čímž se získá 2H-3,4-dihydro-3-kyan-2-fenyl[l,4]benzoxazín (41,6 g).

Příklade

K roztoku l-fenyl-l-( o-nitrof enoxy jacetylchloridu (10 g, 3,43.10^-2 mol) v bezvodém toluenu (50 ml) se přidá 5% Pd na BaSOi (1,5 g) a roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, zatímco se roztokem probublává proud vodíku, dokud se nepřestane vyvíjet HC1. Katalyzátor se odstraní, toluen se oddestiluje za sníženého tlaku a krystalizací z isopropylalkoholu se získá 2H-2-fenyl[l,4]benzoxazin (5,5 g). Příklad 9

Ke kyselině l-fenyl-l-(o-nitrofenoxy) octové (30 g, l,09.10^-1mol) se přidává SOCH (200 ml) a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu '30 minut. Po odpaření dosucha se roztok dvakrát rozpustí v toluenu, odbarví a dvakrát se odpaří dosucha. Rozmělněním výsledné pevné látky v spetroletheru se získá chlorid kyseliny l-fenyl-l-( o-nitrof enoxy) octové (28,0 g) o t. t. 61 až 63 °C. Příklad 10

Roztok ethýlesteru kyseliny l-fenyl-l-(o-nitrofenoxy)octové (452 g, 1,5 mol) v kyselině octové (1,5 1) a vodě (600 ml) se vaří 60 hodin pod zpětným chladičem. Po odpaření dosucha sp roztok dvakrát oddestiluje s toluenem. Zbytek se rozpustí v ethyletheru a extrahuje se 5% NaHCCb. Basický extrakt se ihned okyselí 23% HC1, znovu se extrahuje ethyletherem, opakovaně se promyje vodou, vysuší NazSCh, odbarví a odpaří dosucha. Výsledný olejovitý zbytek ztuhne intensivním mícháním ve vodě; po filtraci a promytí vodou se vysušený pevný zbytek rozetře v pentanu, čímž poskytne 1-f enyl-1- (o-nitrof enoxy) octovou kyselinu (275 g, t. t. 94 až 97 °C).

Přikladli

K roztoku o-nitrofenolátu sodného (322 g, 2 mol) v bezvodém dimethylacetamidu se v proudu dusíku přikape ethylester 1-chlor-1-fenyíoctové kyseliny (398 g, 2 mol). Směs se zahřívá 45 minut na 70 °C, potom se přidá ethylester 1-chlor-l-fenyl-octové kyseliny (39,8 g) a teplota se udržuje na 70 °C po dobu dalších 45 minut: výsledný roztok se ochladí, vlije do směsi vody s ledem a extrahuje ethyletherem. Odpařením etheru se získá olej, který zpracováním s pentanem ztuhne, čímž poskytne ethylester 1-fenyl-l-(o-nitrof enoxy)octové kyseliny (324g,t.t. 59 až61°C).

Příklad 12

Roztok ethýlesteru l-fenyl-l-(o-nitrofenoxyjoctové kyseliny (20 g, 0,6.10^-2 mol) a methyljodidu (31 ml, 5.10^-1 mol) se rozpustí v dimethylformamidu pod proudem dusíku. K tomuto roztoku se při —10 °C po dávkách přidá NaH (19,2 g). Pó přidání se směs nechá stát tak, aby se její teplota vyrovnala s teplotou místnosti a pak se ponechá při této teplotě po dobu 2 hodin. Směs se ve vakuu odpaří dosucha, zředí se vodou a extrahuje ethyletherem; etherický roztok se promyje vodou, vysuší NazSOi a odpaří se dosucha. Výsledný olej rozetřením v pentanu ztuhne, čímž poskytne ethylester 1-fenyl-1- (o-nitrof enoxy) pr opionové kyseliny (17,3 g).

P ř í k 1 a d 1 3

Jestliže se vychází z lH,2,3,3a,4-tetrahydřo-3a-f enylimidazo [ 5,1-c ] [ 1,4] benzoxazin-1-onu (2,26 g, 1.10^-2 mol), který se zpracuje podle toho, jak je popsáno v příkladu 1, krystalisací z 99% ethanolu se získá 1H,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-'3a-f enylimidazo [ 5,1-c ] [ 1,4 ] benzoxazin-l-on (2,1 g, t. t. 207 až 209 °C).

Analogicky se získávají následující sloučeniny:

lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-methyl-3a-fenylimidazo[5,1-c] [l,4]benzoxazin-l-on, t. t. 184 až 185 °C, lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2- (2‘-dimethylaminoethyl)-3a-f enylimidazo [ 5,1-c ][ 1,4]benzoxazin-l-on, t. t. 141 až 143 °C.

P ř í k 1 a d 1 4

Směs 2H-3,4-dihydro-3-aminomethyl-3-fenyl[l,4]benzoxazinu (2 g] a močoviny (0,72 gramu) se taví 3 hodiny v proudu dusíku při 140 °C a potom další 2 hodiny při teplotě 180 °C. Po rozetření ve vodě, filtraci a krystalisiaci z toluenu se získá lH,2,3,‘3a,4-tetrahydro-3a-f enylimidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-on (1,5 g, t. t. 258 až 260 °C). P ř í k 1 a d 1 5

Roztok 2H-3,4-dihydro-3-kyan-3-fenyl (1,4 ] benzoxažinu (10 g, 4,2.10^-2 mol) v ethanolu (300 ml) se nejdříve nasytí NH3 a potom se redukuje Raneyovým niklem při teplotě místnosti a tlaku 0,4 MPa. Po 4 hodinách jé redukce kompletní. Po filtraci, odpaření dosucha a krystalisací z ethyletheru se získá

2H-3,4-dihydro-3-aminomethyl-34enyl[l,4jbenzoxazln (5,4 g, t. t. 87 až 89 °C). Příklad 16

Zpracováním výchozího lH,2,3,3a,4-tetrahydro-4,4-dimethylimidazo[ 5,1-c] [ 1,4] benzoxazinu (2,36 g, 2.10^-2 mol) podle postupu, který je popsán v příkladu 1, se získá lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethyl-4,4-dimethy límidazo[ 5,1-c ] [ 1,4] benzoxazin (2,'3 g).

Analogicky se získávají následující sloučeniny:

lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-methyl-4,4-dimethylimidazo[ 5,1-c ] (1,4 ] benzoxazin, t. t. 180 až 183 °C.

Příklad 17

K roztoku 2H-2,2-dlmethyl-3-sukcinimidomethyl[ 1,4] benzoxazinu (2,74 g, 1.10^-2 mol) v methanolu se přidá NaBHá (1 gj; po třech hodinách míchání za teploty místnosti se roztok vlije do koncentrované kyseliny chlorovodíkové a refluxuje se pět minut. Po odpaření dosucha se roztok zalkalisuje nasyceným roztokem Na2CO3 a extrahuje chloroformem; extrakty se promyjí vodou, vysuší NazSOá a odpaří dosucha, čímž se po krystalisací z bezvodého ethanolu získá 2H-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-aminomethyl[1,4]benzoxazin (2,3 g), t. t. >280°C (dihydrochlorid).

Příklad 18 l-Sukcinimido-3,3-dlmethyl-3- (o-nltrofenoxyj-2-propanon (3 gj se katalyticky redukuje za teploty místnosti na 10% Pd/C (0,3 gramu) při 0,4 MPa. Po 4 hodinách se roztok zfiltruje 2H-2,2-dimethyl-3-sukclnimidomethylf 1,4] benzoxazin (1,8 g, t. t. 177 až 178 °C).

Příklad 19

K suspensi NaH (1,6 g, 3,3.10^-2 mol) v dimethylformamidu (100 ml) pod dusíkem se přidá sukcinimid (3,25 g, 3,3.10^-2 mol); roztok se míchá 1 hodinu za teploty místnosti, potom se ochladí na 0 °C a přikape se k němu roztok l-brom-3,3-dimethyl-3-(o-nitrofenoxy)-2-propanonu (10 g, 3,3.10^-2mol) v dimethylformamidu. Roztok se nechá stát 2 hodiny při 0 °C, potom se vlije do vody a extrahuje EtaO. Extrakty se vysuší, zpracují s aktivním uhlím a zkoncentrují, čímž se vysráží l-sukcinlmido-3,3-dimethyl-3-(o-nitrofenoxy)-2-propanon (0,75 g, t. t. 90 až 93 °C).

Příklad 20

Roztok 2- (nitrofenoxy) -2-methylproplonylchloridu (28,5 g, 1,17.10^-2 mol] v ethyletheru (500ml) se při 0°C přikape k roztoku diazomethanu (14,8 g, 3«51^-2 mol) v ethyletheru. Směs se nechá stát tak dlouho, až se teplota směsi vyrovná s teplotou místnosti, a při této teplotě se ponechá po dobu 40 minut probublávat plynný HBr. Potom se přidá voda, výsledný roztok se promyje 10% Na2CO3 a nakonec vodou do neutrální reakce. Po· vysušení NaaSOb a odpařeni dosucha se získá l-brom-3,3-dimethyl-3-(o-nltrofenoxy)-2-propanon (27,7 g) ve formě oleje, který spontánně ztuhne; pevná látka má pak t. t. 32 až 34 °C.

P ř í k 1 a d 2 1

K roztoku lH,2,3,3a,4-tetrahydroimidazo· (5,1-c) [l,4]benzothiazin-l-onu (2,06 g, . 1. •10^-2 mol) v bezvodém dimethylacetamidu (50 ml) se za míchání přidá 50% NaH (0,55 gramu, 1,1.10^-2 mol) a směs se zahřívá 30 minut na 50 °C. Roztok se pak nechá stát tak, aby se teplota roztoku vyrovnala s teplotou místnosti, načež se přikape chloracetamid (0,95 g; 1,05.10^-2 mol) v bezvodém dimethylacetamidu (10 mol). Směs se zahřívá 1 hodinu na 60 ’C, vlije se do vody a extrahuje ethylacetátem. Extrakty se vysuší NasSOá, zfiltrují a zkoncentrují; krystalisací ze směsi chloroform-methanol se získá 1H,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethylimidazo[ 5,1-c) [1,4] benzothiazin-l-on (1,65 gj, t. t. 235 až 240 °C.

Analogicky se získá následující sloučenina:

lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-methylimidazo[ 5,1-c] [1,4] benzothiazin-l-on, t. t. 155 až

156 °C.

Příklad 22

K suspensi NaBHá [7,8 g, 2,1.10^-1 mol) v tetrahydrofuranu (170 ml) se při —5 °C přidá roztok BF3 (d = 1,126, 24,2 ml) v ethyíetheru. Teplota reakčni směsi se udržuje na —5 °C a při této teplotě se přikape roztok l,2,3,4,4a,5-hexahydro-l-fenyl-3-methylpyrazo[2,l-c][l,4]benzoxazin-2-onu (10 g,

3,4.10^-2 mol) v tetrahydrofuranu (100 ml). Směs se nechá stát tak, aby se teplota směsi vyrovnala s teplotou místnosti a při této teplotě se nechá stát 12 hodin. Opatrně se přidá voda a výsledný roztok se odpaří dosucha; zbytek se rozpustí ve vodě, roztok se zalkalizuje 2 N NaOH a extrahuje diethyletherem. Etherická fáze se promyje vodou, vysuší NazSOá a odpaří do sucha, čímž se získá pevná látka, která dvojnásobným překrystalováním z ethanolu poskytuje 1,2,3,4,4a,5-hexahydro-l-fenyl-3-methylpyrazo[ 2,1-c] [1,4] benzoxazin (3,6 g, t. t. 126 až 129 °C).

Příklad 23

K roztoku l,2,3,4,4a,5-hexahydro-l-fenylpyrazo[2,l-c] [l,4]benzoxazinu (2,7 g, 1.10^-2 mol) v dimethylformamidu, který obsahuje nadbytek uhličitanu draselného, se přidá chloracetamid (1,12 g, l,2.10~^z mol). Roztok se ponechá 8 hodin při 5Q °C, potom se vlije do vody aextrahuje se vícekrát ethyletherem; extrakty se vysuší, odpaří dosucha a zbytek krystalisací z ethanolu poskytuje 1,2,3,4,4a,5-hexahydro-3-karbamoylmethyl-1-fenylpyrazo [2,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin (2,1 g, t. t. 200 až 201 °C).

Analogicky se získá následující sloučenina:

l,2,3,4,4a,5-hexahydro-3-methyl-l-fenylpyrazo,[ 2,1-c ] [ 3,,4] benzoxazin, .1. t. 126 až 129 °C.

Přiklad 24 '

Jestliže se vychází ,z l,2,3,4,4a,5-hexahydro-l-fenylpyrazo[ 2,1-c] [ l,4]benzoxazin-2-onu >(2,85 g, 1.10-2 mol) a postupuje-11 še podle toho, jak je popsáno v příkladu 1, krystalisací z methanolu se získá 1,2,3,4,4a,5-hexahydro-l-fenyl-'3-methylpyrazo[2,l-c][l,4]benzoxazin-2-on (2,3 g), t. t. 189 až 192 °C.

Příklad 25

K roztoku 3-(N-(l‘-chlor-l‘-fenyl) acetyl ]aminomethyl[l,4]benzoxazinu (26 g, 8,2.10^-2 mol) v 90% EtOH (150 ml) se přidá KI (25 gramů) a směs se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Pevná látka se odfiltruje, ethylether se odpaří dosucha, čímž se zíiská olej, který elucí [CHCb-MeOH-NHs (190:10: :0,5)] na koloně silikagélu poskytuje 1,2,3,4,4a,5-hexahydro (2,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-2-on (19,7 g, t. t. 216 až 219 °C).

Příklad 26

K roztoku 3-aminomethyl[l,4]benzoxazinu (16,4 g, 1.10^-1 molu] v CH2CI2 (1000 ml) a v triethyláminu (15 ml) se při — 50 °C přidá l-chlor-l-fenylacetylchlorid (14,7 ml) v CH2CI2 (200 ml). Roztok se nechá stát tak, aby se jeho teplota vyrovnala s teplotou místnosti, promyje se 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom se promyje vodou do neutrální reakce, vysuší a odpaří dosucha, čímž se získá 3-[N-(l‘-chlor-l‘-fenyl)acetyl] aminomethyl [1,4] benzoxazin (22,0 g) ve formě čistého oleje podle TLC (chromatografie na tenké vrstvě silikagélu). Příklad 27

Jestliže se vychází z l,2,3,4,4a,5-hexahydropyrazo(2,l-c][l,4:)benzoKazin-2-onu, t. t. 245 až 248°C (4,1 g, 2.10^-1 mol) a postupuje-li se -podle toho, jak je popsáno v příkladu 1, .získá .se l,2,3,4,4a,-5-hexahydro-3-karbamoylmethylpyrazo (2,1-c ] [ 1,4] benzoxazin-2on (3,0 g), t. t. 230 až 2‘32°C.

Analogicky se získá .následující sloučenina:

l,2,3,,4,4a,5-hexahy dro-3- (3‘-dimethylami²⁸ nopropyl)pyrazo( 2,1-c ] [ 1,4 ] benzoxazin-2-on, t. t. 108 až 110 °C.

P ř i k 1 a d 2 8

Roztok 2H-3,4-dihydro-3-sukcinimidomethyl-4-ethy lkarboxymethyl [ 1,4 j benzoxazinu (8,8 g, 2,67.10-2 _moi) v 37% HCl (88 mililitrů) se vaří 8 hodin pod zpětným chladičem. Po odpaření dosucha se zbytek rozpustí v acetonu. Filtrací se získá 2H-3,4-dihydro-3-aminomethyl-4-karboxymethyl[1,4] benzoxazin jako hydrochlorid ve formě pevné látky (3,2 g), t. t. 210°C (rozkl.). 2,1 g (8,1.10^-3 mol] této sloučeniny se přidá k roztoku K2CO5 (0,6 g, 4,35.10^-3 mol) v dimethylacptamidu (21 ml) a směs se vaří 10 minut. Potom se přidá voda (100 ml) a filtrací výsledného> roztoku se získá 1,2,3,4,4a,5-hexahy dropyrazo [ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzoxazin-2-on (1,05 g), t. t. 243 až 245 °C.

Příklad 29

Roztok 2H-'3,4-dihydro-3-sukcinimidomethy 1-4-ethylkarboxymethy 1 [1,4] benzoxazinu (45,5 g, 1,38.10^-1 mol) v 37% HC1 (455 mililitrů) se vaří 8 hodin pod zpětným chladičem. pH roztoku se upraví 35% NaOH na

4,5 a potom pevným NažCOs na 8,5. Získaná suspense se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem, čímž se získá pevná látka, která filtrací poskytuje l,2,3,4,4a,5-hexahydropyrazo[2,1-c][1,4]benzoxazin-2-on (21,8 g), t. t. 243 až 245°C.

Příklad 30

K roztoku 2H-3,4-dihydro-3-sukcinimidomethyl[l,4)benzoxazinu (3 g, 1,16.10^-2 mol·) v bezvodém dimethylacetamidu (45 ml) se přidá NaaCOs (2,57 g, 1,8.10^-2 mol) a eťhylester kyseliny bromoctové (2,64 g, 1,58.10^-2 mol). Směs se zahřívá 24 hodin na ISO °C, .potom se opatrně přidá voda a výsledný roztok se ‘extrahuje ethyletherem; po vysušení NaaSO i a zkoncentrování ve vakuu dosucha se získá olej, který zpracováním s pentanem ztuhne. Krystalisací pevné látky z 'isopropanolu se .získá 2H-a,4-dihydro-3-sukcinimidomethyl-4-ethylkarboxymethyl'[ 1;4 ]benzoxazin (2,5 g), t. t. 105 až 110 °C.

Příklad 31

K roztoku lH,2,3,‘3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethylimidazo [ 5,1-c ]>[ 1,4 ] benzoxazin-1-onu (1 g, 4.10^-3 mol) v benzenu (50 ml) se přidá P2S5 (0,46 g, 2.10^-3 mol). Směs se vaří 1 hodinu a 30 minut pod zpětným chladičem, potom se ochladí, vlije do vody a organická fáze se odstraní. Vodná fáze še vícekrát extrahuje chloroformem, chloroformové extrakty se spojí, vysuší NazSOi a odpaří dosucha. Zbytek se chromatografuje na koloně silikagélu [směsi benzen-.aceton·.

: diethylamin (150:50:2) ], čímž poskytne 1H,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethylimldazó[ 5,1-c ] [ 1,4 ] benzoxazin-l-thion (0,55 gramu, t. t. 230 až 232 °C za rozkl.). Příklad 32

K roztoku lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-karbamoylmethylimidazo [ 5,1-c ] [1,4 ]benzoxazin-1-onu (1 g, 4.10'© mol) v toluenu (50 ml) se přidá P2S5 (0,92 g, 1.10³ mol). Směs se vaří 1 hodinu pod zpětným chladičem, potom se ochladí, vlije do vody a organická fáze se odpaří. Postupem, který je popsán v příkladu 48, i pokud jde o eluci na koloně silikagelu, se získá lH,2,3,3a,4-tetrahydro-2-thiokarbamoylmethylimidazo [ 5,1-c ][ 1,4 ] benzoxazin-l-thion (0,36 g).

Claims (2)

1. Způsob výroby cyklických derivátů 1,4-benzoxazinu a 1,4-benzothiazinu obecného vzorce I,

YNÁLEZU se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž kterákoliv ze skupin alkylová, alkenylová nebo alklnylová je popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty, vybranými ze skupiny atom halogenu, karboxylová skupina, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jeden ze zbytků -SO2R11, -COOR11 a -CORn.v nichž Rn znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu v němž

Q znamená atom kyslíku nebo síry,

R a Ri znamenají jednotlivě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce kde x je nula nebo celé číslo 1 až 6,

R6 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

R7, Re a R9 znamenají jednotlivě atom vodíku nebo halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo jeden ze zbytků -ORío, -SO2R10 a -COORio, v nichž

Rio znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Rz znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu

Ru ^Rt R_g v níž Re, R7 a R9 mají shora uvedený význam,

Rj znamená karbamoylovou skupinu, thiokarbamoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu kde R7, Re a Rg mají shora uvedený význam, skupinu v níž R7, Re a R9 mají shora uvedený význam, jeden ze zbytků

R12

Z

-N , \

Rl3 nebo

R12

Z —C—N ,.

II \

Q R13 v nichž Q má shora uvedený význam a R12 a R13 znamenají jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R12 a R13 spolu s atomem dusíku tvoří dohromady pětičlenný nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený heteromono197303 >9 cyklický kruh, popřípadě obsahující jako jiný heteroatom atom dusíku, síry nebo kyslíku, a popřípadě substituovaný jednou až třemi aikylovými skupinami s 1 až 6 atomy •uhlíku nebo skupinou v níž x, Re, R7, Re a R9 mají shora uvedený význam, Rá a Rs znamenají jednotlivě atom vodíku nebo halogenu, aminovou skupinu, C2—C6 alifatickou acylaminovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu Rio—SO2—NH—, v níž R10 má shora uvedený význam, jeden ze zbytků -SO2R11 a -COOR11, v nichž R11 má shora uvedený význam, nebo Rá a Rs tvoří dohromady skupinu — CHz— O—CH2—, nebo Rá a Rs spolu se dvěma sousedními atomy uhlíku benzenového· kruhu tvoří dohromady Cs—C7 karbocyklický kruh,

Z znamená skupinu —CH—CHz—,

I

Rtá nebo — (CH)_n—A—,

Rtá kde Rtá znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu kde x, Re, R7, Re a R9 mají shora uvedený význam, n je nula nebo 1 a A znamená skupinu —CHz— nebo = C = Q, kde Q má shora uvedený význam, přičemž značí-11 Z skupinu —CH—CHz—,

Rtá pak Rtá má jiný význam než atom vodíku, a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce X v němž Z, Q, R, Ri, R2, Rá a Rs mají shora uvedený -význam, nebo její sůl, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce XI

R3—X (XI), v němž R3 má shora uvedený význam a X znamená atom halogenu nebo zbytek aktivního esteru alkoholu, s výhodou při teplotě 50 až 150 °C a za atmosférického tlaku, a/ /nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce I převede v její sůl, a/nebo se popřípadě ze soli uvolní sloučenina obecného vzorce I, a/nebo se popřípadě směs stereoisomerů rozštěpí na jednotlivé isomery.

2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu cyklických derivátů 1,4-benzoxazinu a 1,4-benzothiazinu shora uvedeného obecného vzorce I, v němž Q znamená atom kyslíku nebo síry,

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu 0becného vzorce kde x je nula nebo celé číslo 1 až 6,

R6 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

R7, Re a Rg znamenají jednotlivě atom vodíku nebo halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo jeden ze zbytků -OR10, -SO2R10 a -COOR10, v nichž R10 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Ri a R2 znamená jednotlivě atom vodíku,

R3 znamená karbamoylovou skupinu, thiokarbamoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž kterákoliv ze skupin alkylová, alkenylová nebo alkinylová je popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny atom halogenu, karboxylová skupina, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jeden ze zbytků -SO2R11, -COOR11 a -COR11, v nichž R11 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu

R±

R₈ R_g kde R7, Re a Rg mají shora uvedený význam, skupinu

1 až 6 atomy uhlíku, jeden ze zbytků -SO2R11 a -COOR11, v nichž Ru má shora uvedený význam, nebo Rd a Rs tvoří dohromady skupinu —CI-I2—O—-CH2—, nebo R-d a Rs spolu se dvěma sousedními atomy uhlíku benzenovétm kruhu tvoří dohromady Cs—C7 karbocyklický kruh,

Z znamená skupinu —CH—CHz— ,

Rid nebo

-(CH)n-A- ,

Rid kde Rid znamená alkylovou skupinu s 1 až Θ atomy uhlíku nebo skupinu v nichž R7, Re a Rg mají shora uvedený význam, (g) jeden ze ^zbytků

R12 /

- N , \

Rl3 nebo

Rl2 /

-C—N ,

II \

Q R13 v nichž Q má shora uvedený význam a R12 a R13 znamenají jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R12 a R13 spolu s atomem dusíku tvoří dohromady pětičlenný nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený heteromonocyklický kruh, popřípadě obsahující jiný heteroatom, jako je atom dusíku, kyslíku nebo síry, a popřípadě substituovaný jednou až třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinou kde x, Rs, R7, Re a R9 mají shora uvedený význam, n je nula nebo 1 a A. znamená skupinu —CH2— nebo = C = Q, kde Q má shora uvedený význam, přičemž značí-li Z skupinu —CH—CMz— ,

Ri-d pak Rid má jiný význam než atom vodíku, a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce X, v němž Z, Q, R, Ri, R2, Rd a Rs mají shora uvedený význam, nebo její sůl, uvede v reakci se sloučeninou shora uvedeného obecného vzorce XI, v hěmž Rs má shora uvedený význam, s výjimkou atomu vodíku, a X znamená atom halogenu nebo zbytek aktivního esteru alkoholu, s výhodou při teplotě 50 až 150 °C za normálního atmosférického tlaku, a/nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce I převede v její sůl, a/nebo se popřípadě ze soli uvolní sloučenina obecného vzorce I, a/nebo se popřípadě směs stereoisomerů rozštěpí na jednotlivé isomery.

v nichž x, Rg, R7, Re a R9 mají shora uvedený význam,

R4 a Rs znamenají jednotlivě atom vodíku nebo halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s