KR20040106449A - 클로피도그렐의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
화학식 12의 N,N'-비스-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-[3,2-c]-테에노피리딜 메탄의 화학식 13의 (R)-2-클로로페닐아세트산 유도체와의 반응에 의한 화학식 1의 클로피도그렐의 제조방법:
[화학식 1]
[화학식 12]
[화학식 13]
상기 화학식에서, R은 명세서에 나타낸 바와 같다.
Description
클로피도그렐(1)은 항혈소판 및 항혈전 활성을 갖는 화합물이며, Aubert 등(EP 0 099 802 및 US 4,529,596)이 처음으로 밝혀냈으며, 4,5,6,7-테트라하이드로[2,3-c]티에노피리딘(2) 및 2-클로로-2-(2'-클로로페닐)아세트산 메틸 에스테르(3)의 반응에 의해 합성된다(반응식 1).
이 방법에 따르면, 생성물은 라세믹 혼합물로서 획득딘다. 두 개의 에난티오머(enantiomer)의 분리는 EP 0281 459에 개시되어 있는 바와 같이 광학적 분할(optical reolution) 방법으로 수행될 수 있으나, 이 방법에 의하면 수율이 현저하게 감소된다.
상기 단점을 극복하는 방법이 WO 98/51689에 제안되었으며, 여기에서는 2-(2-티에닐)-에틸아민 (4)를 o-클로로벤즈알데히드 (5) 및 소듐 시아나이드와 함께 반응시킴으로써 클로피도그렐을 제조한다. 그 결과 생성되는 니트릴 (6)을 해당 아미드 (7)로 변환시킨 다음 메틸에스테르 (8)로 변환시킨다. 클로피도그렐의 합성에 적절한 형태인 중간체 (8)은 광학적 활성이 있는 산으로 아미드 (7) 또는 에스테르 (8)의 광학적 분리(separation)에 의해 제조될 수 있다. 최종적으로, 원하는 에스테르 (8)의 에난티오머를 산 매질에서 포름알데히드로 환형화(cyclization) 하여 크로피도그렐을 생성시킨다.
또 다른 방법으로서, EP 466569에 개시된 바와 같이, 메틸 2-아미노-(2-클로로페닐)아세테이트 (9)를 2-(2-티에닐)에탄올 유도체 (10)와 반응시킴으로써 또는 메틸 2-할로-(2-클로로페닐)아세테이트, 예를 들어 화합물 (3)을 2-(2-티에닐)에틸아민 (4)와 반응시킴으로써 중간체 (8)을 획득할 수 있다.
상기 반응식 3에서, X는 할로겐 또는 술폰기이다.
마지막으로, WO 99/18110은 테트라하이드로티에노 피리딘 (2)과 (R)-2-클로로 만델산 술포닉 에스테르 (11)의 반응에 의한 클로피도그렐의 제조를 개시하고 있다.
그러나, 이 방법은 순수한 형태로 거의 획득할 수 없는 저융점의 고체인 테트라하이드로티에노피리딘을 사용하는 것의 단점을 여전히 갖는다.
본 발명은 항혈소판제 및 항혈전제에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 화학식 1의 클로피도그렐: 메틸[(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]-피리딜)아세테이트의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1의 클로피도그렐 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염은 화학식 12의 N,N'-비스-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-[3,2-c]-테에노피리딜 메탄을 화학식 13의 (R)-2-클로로페닐아세트산 유도체와 반응시키는 단계; 및 필요할 경우 화학식 1의 화합물을 염화하는(salify) 단계에 의해 제조될 수 있다는 것을 밝혀냈다:
상기 화학식 13에서,
R은 수소 원자 또는 선형 또는 분지의 C1-C4알킬기이며,
X는
불소, 염소, 브롬, 및 요오드로부터 선택된 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 염소;
OSO2R1그룹(여기에서, R1은 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 선형 또는 분지의 C1-C4알킬기, 선형 또는 분지의 C1-C8퍼플루오로알킬기, 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 방향족 고리, 선형 또는 분지의 C1-4알킬기, 또는 니트로기이다);
OCOR1에스테르기(여기에서, R1은 상기 정의된 바와 같다);
-ONO2그룹; 또는
OP(OR)2포스파이트기 또는 OPO(OR)2포스페이트기(여기에서, R은 상기 정의된 바와 같다)이다.
R1이 알킬기 또는 방향족 고리일 경우, 동일하거나 다른 상기 정의된 1 개 내지 3 개의 치환기로 치환되는 것이 바람직하다.
화학식 13의 화합물은 바람직하게는 (R)-2-(2-클로로페닐)-2-(4-니트로벤젠술포닐옥시)아세트산 메틸 에스테르 (13a) 및 (R)-2-브로모-(2-클로로페닐)아세트산 메틸 에스테르 (13b)이다.
본원발명의 클로피도그렐의 제조방법은 양성자성 또는 비양성자성 유기용매의 존재 하에서 if 유기 또는 무기 염기성 시약의 존재 하에서 수행된다.
보다 구체적으로는, 화학식 13의 화합물은 화학식 12의 중간체의 용액 또는 현탁액에 부가된다. 양성자성 또는 비양성자성 용매는 예를 들어, 케톤, 바람직하게는 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 및 메틸 이소부틸 케톤; 알콜, 바람직하게는 C1-C4알콜; 아세토니트릴; 방향족 탄화수소, 바람직하게는 톨루엔, 크실렌; 및 염소화 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드, 또는 그들의 혼합으로부터 선택된다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 또는 메탄올이다. 화학식 12의 화합물은 화학식 13의 중간체에 대하여 0.5:1 내지 3:1, 바람직하게는 1:1 내지 2:1 범위의 몰비로 사용된다.
상기 반응을 유기 염기성 시약의 존재 하에서 수행할 때, 그러한 시약은 바람직하게는 화학식 12의 화합물 그 자체, 즉 N,N'-비스-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-[3,2-c]-티에노피리딜 메탄, 디이소프로필-에틸-아민, 4-(디메틸아미노)피리딘, 트리에틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄으로부터 선택된다. 무기 염기성 시약은 바람직하게는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 카보네이트, 예를 들어 탄산칼륨이다. 염기는 화학식 13의 화합물에 대하여 0.5:1 내지 1.5:1의 범위의 몰비, 바람직하게는 화학양론적 비율로 사용될 수 있다. 반응은 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류온도, 바람직하게는 20 내지 70℃ 범위의 온도에서 수행한다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 실온으로냉각한 다음, 적절한 처리(work up) 후에, 결과물인 조 생성물을 아세톤에 녹여 용액을 생성시키고, 약제학적으로 허용 가능한 산의 부가에 의해 그 용액으로부터 클로피도그렐을 염으로서 침전시킬 수 있으며, 예를 들어 진한황산의 부가에 의해 클로피도그렐 헤미술페이트를 생성시킬 수 있다.
화학식 12의 N,N'-비스-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-[3,2-c]-티에노피리딜 메탄은 신규 화합물이고, 또한 본원발명의 목적이다. 이 화합물은 유기산 또는 무기산에 의해 산성화된 배지에서 상업적으로 입수 가능한 2-(2-티에닐)에틸아민 (4)를 수성 포름알데히드 또는 파라포름알데히드 또는 트리옥산과 함께 반응시킴으로써 획득된다(반응식 5).
유기산은 바람직하게는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산으로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 포름산이다. 바람직한 무기산은 염산이다.
반응을 유기산의 존재 하에서 수행할 때, 유기산은 용매로서도 사용될 수 있다.
반응을 무기산의 존재 하에서 수행할 때, 물이 용매로서 사용된다. 무기산은 일반적으로 화학양론적 양만큼 또는 무기산:2-(2-티에닐)-에틸아민 (4)의 몰비가 바람직하게는 1:1 내지 3:1 범위로 과량 이용한다.
포름알데히드 37% 수용액, 파라포름알데히드, 또는 트리옥산은 대개 2-(2-티에닐)-에틸아민 (4)에 대하여 1:1 내지 1:3, 바람직하게는 1:1.5 범위의 몰비로 이용된다.
반응은 0℃ 내지 반응 혼합물의 환류온도 범위의 온도, 바람직하게는 10 내지 60℃에서 수행한다.
반응이 완료될 때, 진공 하에서 산을 증류시키거나 바람직하게는 염기를 부가함으로써 해당 염으로 변환시킨다. 바람직한 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 또는 수산화암모늄이다. 예를 들어, 수산화 알칼리금속으로 염기성화 한 후에, 화학식 12의 중간체 화합물을 여과 또는 적절한 유기 용매로 추출함으로써 회수한다. 화학식 12의 중간체 화합물의 추출에 사용되는 용매는 바람직하게는 방향족 탄화수소, 보다 바람직하게는 톨루엔 또는 크실렌, 또는 염소화 용매(chlorinated solvent), 보다 바람직하게는 메틸렌 클로라이드이다.
추출에 사용된 용매를 제거한 후, 화학식 12의 중간체 화합물을 적절한 용매로부터의 결정화에 의해 정제한다. 화학식 12의 중간체 화합물의 결정화에 사용되는 용매는 케톤, 바람직하게는 아세톤 및 메틸 이소부틸 케톤; 에스테르, 바람직하게는 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트; 및 알콜, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 및 이소프로판올로부터 선택될 수 있다.
융점이 낮고, 유기용매에서 잘 녹으며, 따라서 결정화에 의해 정제하기 어려운 4, 5, 6, 7-테트라하이드로[3,2-c]티에노피리딘 (2)를 이용하는 종래의 방법에대한 본 발명의 이점은 화학식 12의 화합물이 고체여서 결정화될 수 있다는 것이다. 또한, 화학식 12의 화합물을 제조하는 동안에는 부산물이 형성되지 않지만, 4, 5, 6, 7-테트라하이드로[3,2-c]티에노피리딘(2)에 대하여 문헌에 기재되어 있는 합성 공정 후에는 클로피도그렐의 제조공정을 수행하기 전에 제거되어야 하는 부산물이 형성된다.
본 발명을 하기 실시예를 통해 보다 상세하게 설명한다.
메틸 (R)-2-(2-클로로페닐)-2-(4-니트로벤젠술포닐옥시)아세테이트(13a)는 WO 99/18110에 개시된 방법에 따라 제조한다.
실시예 1- 화학식 12의 N,N'-비스-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-[3,2-c]-티에노피리딜 메탄의 제조
방법 1
무수 포름산 2440 g (53.04 몰)을 기계적 교반기, 온도계, 및 적하 깔대기가 장착된 3 L 둥근바닥 플라스크에 넣는다. 그런 다음, 2-(2-티에닐)에틸아민 (4) 500 g (3.94 몰)을 거기에 서서히 가하면서, 온도가 40℃에 도달하도록 한다. 그 결과 용액을 실온에서 냉각한 다음, 95% 파라포름알데히드 186.5g (5.91 몰)을 10 분동안 부가한다. 실온에서 14 시간 후에, 그 결과 용액을 30 %w/w 수산화나트륨 용액 6660 g(50 몰)에 30℃ 미만의 온도를 유지하면서 서서히 붓는다. 그 결과 생성된 현탁액을 실온에서 2 시간동안 계속 교반시킨 다음, 침전된 고체를 여과에 의해 회수하고, 물로 세척하고, 메탄올 550 mL에 넣는다. 그 결과 생성된 현탁액을실온에서 2 시간동안 교반한 다음, 고체를 여과하고, 메탄올로 세척하고, 45℃에서 진공 하에서 건조하여, 화학식 12의 N,N'-비스-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-[3,2-c]-티에노피리딜 메탄 462 g(1.59 몰; 수율: 81%)을 백색의 결정성 고체로서 수득한다.
1H-NMR (CDCl3, δin ppm): 2.90(m, 8H), 3.36(s, 2H), 3.66(s, 4H), 6.74(d, 2H), 7.08(d, 2H)
m.p. = 126.3℃
방법 2
2-(2-티에닐)에틸아민 (4) 50 g (0.394 몰) 및 물 250 mL를 기계적 교반기, 온도계, 및 적하 깔대기가 장착된 500 mL 둥근바닥 플라스크에 넣는다. 그런 다음, 36% w/w 염산 수용액 48 g (0.473 몰)을 서서히 가하고 그 결과 용액을 50℃로 가열한 다음, 37% w/w 포름알데히드 수용액 47.9 g (0.591 몰)을 약 20 분 동안 부가한다. 50℃에서 5 시간 후, 그 결과 혼합물을 실온에서 냉각하고, 수산화나트륨 20.8 g (0.52 몰)로 중화한 다음, 톨루엔 130 ml로 추출한다. 그 결과 생성된 유기상을 물 50 mL로 2회 세척한 다음, 감압 하에서 농축시키고, 그 결과 생성된 잔사 혼합물을 아세톤 100 mL에 넣어 현탁액으로 한 다음 2 시간동안 교반한다. 형성된 침전물을 흡입여과하고 아세톤으로 세척하여, 화학식 12의 N,N'-비스-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-[3,2-c]-티에노피리딜 메탄 26 g(89.7 mmole; 수율: 45.5%)을 백색의 고체로서 수득한다.
실시예 2- 화학식 1의 메틸 (S)-2-(2-클로로페닐)-2-(4, 5, 6, 7-테트라하이드로티에노-[3,2-c] 5-피리딜)아세테이트의 제조
방법 1
화학식 12의 N,N'-비스-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-[3,2-c]-티에노피리딜 메탄 31.6 g (0.108 몰) 및 아세토니트릴 150 mL를 자기 교반기, 응축기, 및 적하 깔대기가 장착된 500 mL의 삼구 둥근바닥 플라스크에 넣는다. 그 결과 현탁액을 질소 대기 하에서 둔 다음 환류한다. 그런 다음, 아세토니트릴 150 mL에 용해된 메틸 (R)-2-(2-클로로페닐)-2-(4-니트로벤젠술포닐옥시)아세테이트(13a) 40 g(0.104 몰)로 구성된 용액을 1 시간 30 분동안 부가한다. 부가가 끝난 지 1 시간 후에, 그 혼합물을 -15℃로 냉각하고 침전된 고체를 여과한다. 그 결과 생성된 투명한 용액을 HPLC로 분석한다(HPLC 수율: 74%). 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔사를 톨루엔(약 600 mL)에 넣고 5% w/w 중탄산나트륨 수용액 (100 mL)로 처리한다. 유기상을 물 100 mL로 세척하고 탈색 차콜(charcoal)을 통해서 여과한다. 그런 다음, 용매를 감압 하에서 제거하고 잔사를 아세톤 300 mL에 넣는다. 그 결과 생성된 투명한 용액을 20℃로 유지하면서 진한 황산을 부가하여 산성 pH로 한다. 그 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반한 다음, 침전된 고체를 여과에 의해 회수하고 신선한 아세톤으로 세척하여, 클로피도그렐 헤미술페이트 23.92 g(57.02 mmole, 수율 = 55%)을 수득하고, 그것을 비교에 의해 동정한다.
방법 2
화학식 12의 N,N'-비스-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-[3,2-c]-티에노피리딜 메탄 7.51 g (25.9 mmole), 아세토니트릴 30 mL, 및 탄산칼륨 3.57 g(25.9 mmole)을 자기 교반기, 응축기, 및 적하 깔대기가 장착된 250 mL의 삼구 둥근바닥 플라스크에 넣는다. 그 결과 형성된 현탁액을 질소 대기 하에 두고 환류한 다음, 아세토니트릴 70 mL에 용해된 화합물(13a) 20 g(51.8 mmole)로 구성된 용액을 4 시간동안 부가한다. 부가가 종료된 지 16 시간 후에, 그 혼합물을 실온에서 냉각한 다음, 1 시간 후에 고체를 여과한다. HPLC 분석에 따르면, 그 결과 생성된 투명한 용액은 클로피도그렐 염기 7.5 g을 함유한다(수율: 45%). 그런 다음, 그 결과 생성된 생성물을 방법 1에 기재된 방법에 따라 헤미술페이트로서 회수한다.
방법 3
화학식 12의 N,N'-비스-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-[3,2-c]-티에노피리딜 메탄 2.75 g (9.48 mmole) 및 아세토니트릴 8 mL를 자기 교반기, 응축기, 및 적하 깔대기가 장착된 25 mL의 삼구 둥근바닥 플라스크에 넣는다. 그 결과 형성된 현탁액을 질소 대기 하에 두고 환류한 다음, 아세토니트릴 8 mL에 용해된 메틸 (R)-2-브로모-(2-클로로페닐)아세테이트(13b) 2.5 g(9.48 mmole)로 구성된 용액을 1 시간 30 분동안 부가한다. 부가가 종료된 지 2 시간 30 분 후에, 그 혼합물을 실온에서 냉각한 다음, 침전된 고체를 여과하여 제거한다. HPLC 분석에 따르면, 그 결과 생성된 투명한 용액은 클로피도그렐 염기 1.95 g을 함유한다(수율: 64%). 그런 다음, 그 결과 생성된 생성물을 방법 1에 기재된 방법에 따라 헤미술페이트로서 회수한다.
방법 4
화학식 12의 N,N'-비스-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-[3,2-c]-티에노피리딜 메탄 3.76 g (12.97 mmole) 및 아세톤 11 mL를 자기 교반기 및 적하 깔대기가 장착된 50 mL의 삼구 둥근바닥 플라스크에 넣는다. 그 결과 현탁액을 아세톤 9 mL 중의 화합물(13a) 2.5 g(6.48 mmole)로 구성된 용액을 40 분동안 부가한다. 부가가 종료된 지 25 시간 후에, 침전된 고체를 여과하여 제거한다. HPLC 분석에 따르면, 그 결과 생성된 투명한 용액은 클로피도그렐 염기 1.81 g을 함유한다(수율: 87%). 용매를 감압 하에서 제거하고 잔사를 톨루엔(30 mL)에 넣고, 그 결과 생성된 용액을 탈색 차콜로 처리한다. 그리하여 획득된 투명한 용액에 물(20 mL)를 부가하고 아세트산을 가하여 pH 3-4로 한다. 유기상을 분리하고, 물(20 mL)로 세척하고, 감압 하에서 농축하여 잔사를 생성시킨다. 그 결과 생성된 오일을 아세톤에 넣은 다음, 화학식 1의 클로피도그렐을 방법 1에 기재된 방법에 따라 헤미술페이트로서 유리한다.
방법 5
화학식 12의 N,N'-비스-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-[3,2-c]-티에노피리딜 메탄 3.76 g (12.97 mmole) 및 아세톤 11 mL를 자기 교반기, 응축기, 및 적하 깔대기가 장착된 50 mL의 삼구 둥근바닥 플라스크에 넣는다. 그 결과 생성된 현탁액에 아세톤 9 mL 중의 화합물(13a) 2.5 g(6.48 mmole)로 구성된 용액을 40 분 동안 부가하면서 환류한다. 부가가 종료된 지 2 시간 후에, 반응 생성물을 실온에서 냉각하고, 침전된 고체를 1 시간 후에 여과한다. HPLC 분석에 따르면, 그 결과 생성된 투명한 용액은 클로피도그렐 염기 1.75 g을 함유한다(수율: 84%). 화학식 1의 클로피도그렐을 방법 4에 기재된 방법에 따라 헤미술페이트로서 회수한다.
방법 6
화학식 12의 N,N'-비스-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-[3,2-c]-티에노피리딜 메탄 1.88 g (6.48 mmole), 아세톤 11 mL, 및 디이소프로필-에틸-아민 0.84 g (6.48 mmole)을 자기 교반기, 응축기, 및 적하 깔대기가 장착된 50 mL의 삼구 둥근바닥 플라스크에 넣는다. 그 결과 생성된 혼합물을 아세톤 9 mL 중의 화합물(13a) 2.5 g(6.48 mmole)로 구성된 용액을 40 분 동안 부가하면서 환류한다. 반응이 종료될 때까지 그 결과 혼합물을 환류한 다음, 실온에서 냉각한다. HPLC 분석에 따르면, 그 결과 생성된 투명한 용액은 클로피도그렐 염기 1.35 g을 함유한다(수율: 65%). 그런 다음, 그 결과 생성된 생성물을 방법 4에 기재된 방법에 따라 헤미술페이트로서 유리한다.
방법 7
화학식 12의 N,N'-비스-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-[3,2-c]-티에노피리딜 메탄 3.76 g (12.97 mmole), 메탄올 20 mL, 및 화합물 (13a) 2.5 g (6.48 mmole)을 자기 교반기, 응축기, 및 적하 깔대기가 장착된 50 mL의 삼구 둥근바닥 플라스크에 넣는다. 그 결과 형성된 혼합물을 1 시간 30 분간 환류한다. 그 결과 혼합물을 실온에서 냉각하고, 이 온도에서 1 시간동안 유지한다. 형성된 고체를 여과하여 제거한다. HPLC 분석에 따르면, 그 결과 생성된 투명한 용액은 클로피도그렐 염기 1.65 g을 함유한다(수율: 79%). 그런 다음, 클로피도그렐을 방법 4에 기재된 방법에 따라 헤미술페이트로서 유리한다.
Claims (10)
- 화학식 12의 N,N'-비스-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-[3,2-c]-테에노피리딜 메탄을 화학식 13의 (R)-2-클로로페닐아세트산 유도체와 반응시키는 단계; 및 필요할 경우 화학식 1의 화합물을 염화하는(salify) 단계를 포함하는, 화학식 1의 메틸 [(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(4, 5, 6, 7-테트라하이드로티에노 [3,2-c]-5-피리딜)아세테이트] 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염의 제조방법:[화학식 1][화학식 12][화학식 13]상기 화학식 13에서,R은 수소 원자 또는 선형 또는 분지의 C1-C4알킬기이며,X는불소, 염소, 브롬, 및 요오드로부터 선택된 할로겐;OSO2R1그룹(여기에서, R1은 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 선형 또는 분지의 C1-C4알킬기, 선형 또는 분지의 C1-C8퍼플루오로알킬기, 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 방향족 고리, 선형 또는 분지의 C1-4알킬기, 또는 니트로기이다);OCOR1에스테르기(여기에서, R1은 상기 정의된 바와 같다);-ONO2그룹; 또는OP(OR)2포스파이트기 또는 OPO(OR)2포스페이트기(여기에서, R은 상기 정의된 바와 같다)이다.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 13의 화합물은 (R)-2-(2-클로로페닐)-2-(4-니트로벤젠술포닐옥시)아세트산 메틸 에스테르 및 (R)-2-브로모-(2-클로로페닐)아세트산 메틸 에스테르로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 반응은 양성자성 또는 비양성자성 유기용매에서 염기성 시약의 존재 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 12의 화합물:화학식 13의 화합물의 몰비가 0.5:1 내지 3:1인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 3 항에 있어서, 유기용매는 케톤, 알콜, 아세토니트릴, 방향족 탄화수소, 및 염소화 용매로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 3 항에 있어서, 염기성 시약은 N,N'-비스-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-[3,2-c]-티에노피리딜 메탄, 디이소프로필-에틸-아민, 4-(디메틸아미노)피리딘, 트리에틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄으로부터 선택된 유기 염기인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 5 항에 있어서, 유기 염기는 N,N'-비스-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-[3,2-c]-티에노피리딜 메탄인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 3 항에 있어서, 염기성 시약은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 카보네이트로부터 선택된 무기 염기인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 온도는 0℃ 내지 용매의 환류온도인 것을 특징으로 하는 방법.
- 하기 화학식 12의 화합물 N,N'-비스-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-[3,2-c]-티에노피리딜 메탄:[화학식 12]
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