ES2285116T3 - Procedimiento de preparacion de clopidogrel. - Google Patents

Procedimiento de preparacion de clopidogrel. Download PDF

Info

Publication number
ES2285116T3
ES2285116T3 ES03720514T ES03720514T ES2285116T3 ES 2285116 T3 ES2285116 T3 ES 2285116T3 ES 03720514 T ES03720514 T ES 03720514T ES 03720514 T ES03720514 T ES 03720514T ES 2285116 T3 ES2285116 T3 ES 2285116T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
branched
linear
formula
tetrahydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03720514T
Other languages
English (en)
Inventor
Graziano Castaldi
Giuseppe Barreca
Alberto Bologna
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dipharma Francis SRL
Original Assignee
Dipharma Francis SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dipharma Francis SRL filed Critical Dipharma Francis SRL
Application granted granted Critical
Publication of ES2285116T3 publication Critical patent/ES2285116T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Un procedimiento para la preparación de [(S)-2-(2-clorofenil)-2- (4, 5, 6, 7-tetrahidrotieno[3, 2-c]-piridil)acetato de metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dicho procedimiento comprende hacer reaccionar N, N''-bis-4, 5, 6, 7- tetrahidro[3, 2-c]tienopiridil metano (12), con un derivado del ácido (R)-2-clorofenilacético de fórmula (13) en la que: R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 - C4 lineal o ramificado, y X es: un halógeno seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo; un grupo OSO2R1 en el que R1 es un grupo alquilo C1 - C4 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo perfluoroalquilo C1 - C8 lineal o ramificado, un anillo aromático opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupos alquilos C1 - C4 lineales o ramificados, o grupos nitro; un grupo éster OCOR1 en el que R1 tiene los significados definidos anteriormente; un grupo -ONO2; un grupo fosfito OP(OR)2 o un grupo fosfato OPO(OR)2, en el que R tiene el significado como se ha definido anteriormente; y, si se desea, salificando un compuesto de fórmula (I).

Description

Procedimiento de preparación de clopidogrel.
La presente invención se refiere a agentes antiplaquetas y antitrombóticos, más particularmente a un procedimiento para la preparación de clopidrogrel (1): [(S)-2-(2-clorofenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]- piridil)acetato de metilo.
1
Técnica anterior
El clopidogrel (1) es un compuesto que tiene actividades antiplaquetas y antitrombóticas descrito primero por Aubert y col (documento EP 0 099 802 y documento US 4.529.596) y sintetizado por la reacción entre 4,5,6,7-[2,3- c]tienopiridina (2) y éster metílico del ácido 2-cloro-2-(2'-clorofenil)acético (3) (esquema 1).
Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con este procedimiento, el producto se obtiene en forma de una mezcla racémica. La separación de los dos enantiómeros se puede llevar a cabo con procedimientos de resolución óptica como se describe en el documento EP 0281 459, pero esto implica una disminución notable en los rendimientos.
Un procedimiento que supera dicho inconveniente se ha sugerido en el documento WO 98/51689, en el que el clopidrogrel se prepara haciendo reaccionar 2-(2-tienil)etilamina (4) con o-clorobenzaldehído (5) y cianuro de sodio. El nitrilo resultante (6) se transforma en la amida (7) y posteriormente en el éster metílico (8). El intermedio (8) en la configuración adecuada para la síntesis de clopidogrel, se puede preparar mediante separación óptica de la amida (7) del éster (8) con ácidos ópticamente activos. Finalmente, el enantiómero deseado del éster (8) se cicla con formaldehído en medio ácido proporcionando clopidogrel.
\newpage
Esquema 2
3
Como alternativa, como se describe en el documento EP 466569, el intermedio (8) se puede obtener haciendo reaccionar 2-amino-(2-clorofenil)acetato de metilo (9) con el derivado 2-(2-tienil)etanol (10), en el que X es halógeno o un grupo sulfónico (esquema (3)
Esquema 3
4
o haciendo reaccionar un 2-halo-(2-clorofenil)acetato de metilo, por ejemplo el compuesto (3), con 2-(2-tienil)etilamina (4).
Finalmente, el documento 99/18110 describe la preparación de clopidogrel haciendo reaccionar tetrahidrotieno piridina (2) con ésteres sulfónicos del ácido (R)-2-cloro mandélico (11)
Esquema 4
5
Sin embargo, este procedimiento todavía tiene la desventaja de usar tetrahidro tieno piridina, que es un sólido de bajo punto de fusión difícilmente obtenible en la forma pura.
Descripción detallada de la invención
Ahora se ha encontrado que el clopidogrel (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede preparar haciendo reaccionar N,N'-bis-4,5,6,7-tetrahidro-[3,2-c]-tienopiridil metano (12).
6 
\vskip1.000000\baselineskip
con un derivado del ácido (R)-2-clorofenilacético de fórmula (13)
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1} - C_{4} lineal o ramificado,
y X es:
un halógeno seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente bromo o cloro;
un grupo OSO_{2}R^{1} en el que R^{1} es un grupo alquilo C_{1} - C_{4} lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo perfluoroalquilo C_{1} - C_{8} lineal o ramificado, un anillo aromático opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupos alquilos C_{1} - C_{4} lineales o ramificados, o grupos nitro;
un grupo éster OCOR^{1} en el que R^{1} tiene los significados definidos anteriormente;
un grupo -ONO_{2};
un grupo fosfito OP(OR)_{2} o un grupo fosfato OPO(OR)_{2}, en el que R tiene el significado como se ha definido anteriormente; y, si se desea, salificando un compuesto de fórmula (I).
Cuando R^{1} es un grupo alquilo sustituido o un anillo aromático, está preferiblemente sustituido por 1 a 3 sustituyentes como se ha definido anteriormente, que puede ser igual o diferente.
Los compuestos preferidos de fórmula (13) son éster metílico del ácido (R)-2-(2-clorofenil)-2-(4-nitrobencenosulfoniloxi)acético (13a) y éster metílico del ácido (R)-2-bromo-2-(2-clorofenil)-acético (13b).
El procedimiento para la preparación de clopidogrel de acuerdo con la presente invención se lleva a cabo en la presencia de un disolvente orgánico prótico o aprótico y, si es el caso, en la presencia de un agente básico orgánico o inorgánico.
Más particularmente, un compuesto de fórmula (13) se añade a una solución o suspensión del intermedio (12) en un disolvente orgánico adecuado. El disolvente orgánico prótico o aprótico es, por ejemplo, seleccionado entre una cetona, preferiblemente acetona, metil etil cetona y metil isobutil cetona, un alcohol, preferiblemente un alcanol C_{1} - C_{4}, acetonitrilo, un hidrocarburo aromático, preferiblemente tolueno, xileno y un disolvente clorado, preferiblemente cloruro de metileno, o una mezcla de los mismos. De acuerdo con una realización preferida de la invención, el disolvente es acetona, acetonitrilo o metanol. El compuesto de fórmula (12) se usa en relaciones molares que varían entre 0,5:1 y 3:1 con respecto al intermedio de fórmula (13), preferiblemente variando entre 1:1 a 2:1.
Cuando la reacción se lleva a cabo en presencia de un agente básico orgánico, tal agente se puede seleccionar preferiblemente entre un compuesto de la propia fórmula (12), es decir N,N'-bis-4,5,6,7-tetrahidro-[3,2-c]-tienopiridil metano, diisopropil-etil-amina, 4-(dimetilamino)piridina, trietilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano. Un agente básico inorgánico es preferiblemente un carbonato de metal alcalino o alcalino térreo, por ejemplo carbonato potásico. L base se puede usar en relaciones molares que varían entre 0,5:1 y 1,5:1 con respecto al compuesto (13), preferiblemente en relación estequiométrica. La reacción se lleva a cabo a una temperatura que varía entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente entre 20 y 70ºC. Después de la finalización de la reacción la mezcla se enfría hasta temperatura ambiente entonces, después del procesamiento apropiado, el producto bruto resultante se disuelve en acetona proporcionando una solución a partir de la que el clopidogrel se puede precipitar en forma de una sal mediante la adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo ácido sulfúrico concentrado produciendo clopidogrel hemisulfato.
Aminal N,N'-bis-4,5,6,7-tetrahidro-[3,2-c]-tienopiridil metano de fórmula (12) es un compuesto novedosos y también es un objeto de la presente invención. Este compuesto se puede obtener haciendo reaccionar 2-(2- tienil)etilamina (4) con formaldehído o paraformaldehído acuoso o trioxano en un medio acidificado por ácidos orgánicos o minerales (esquema 5).
Esquema 5
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido orgánico se selecciona preferiblemente entre los ácidos fórmico, acético, tricloroacérico, trifluoroacético, metanosulfónico, p- toluenosulfónico, más preferiblemente es ácido fórmico. Un ácido mineral preferido es ácido clorhídrico.
Cuando la reacción se lleva a cabo en la presencia de un ácido orgánico, éste se puede usar como el disol-
vente.
Cuando la reacción se lleva a cabo en la presencia de un ácido mineral, se usa agua como disolvente. El ácido mineral se emplea usualmente en una cantidad estequiométrica o en exceso, variando la relación molar de ácido minera l: 2-(2-tienil)etil-amina (4) preferiblemente entre 1:1 y 3:1.
El formaldehído en la forma de solución acuosa al 37%, paraformaldehído o trioxano, se emplea usualmente en relaciones molares que varían entre 1:1 y 3:1 con respecto a 2-(2-tienil)etil-amina (4), preferiblemente en una relación 1:1,5.
La reacción se lleva a cabo a una temperatura que varía entre 0ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente entre 10 y 60ºC.
Cuando la reacción se ha completado, el ácido se retira por destilación a vacío o preferiblemente se transforma en la sal correspondiente mediante la adición de una base. Las bases preferidas son hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de amonio. Después de basificar, por ejemplo con un hidróxido de metal alcalino, el intermedio (12) se recupera mediante filtración o extracción con los disolventes orgánicos adecuados. El disolvente usado para la extracción del intermedio (12) es preferiblemente un hidrocarburo aromático, más preferiblemente tolueno o xileno, o un disolvente clorado, más preferiblemente cloruro de metileno.
Después de retirar el disolvente usado para la extracción, el intermedio (12) se purifica mediante cristalización a partir de un disolvente adecuado. El disolvente usado para la cristalización del intermedio (12) se puede seleccionar entre cetona, preferiblemente acetona y metil isobutil cetona, un éster, preferiblemente acetato de etilo y acetato de butilo y un alcohol, preferiblemente metanol, etanol e isopropanol.
Un aspecto ventajoso de la presente invención sobre el procedimiento que usa 4,5,6,7-[3,2-c]tienopiridina (2), que es un sólido de bajo punto de fusión, muy soluble en los disolventes orgánicos y por lo tanto es difícil de purificar mediante cristalización, es que el compuesto (12) es un sólido y se puede cristalizar. Además, no se forman subproductos durante la preparación del compuesto (12), recíprocamente, después de los procedimientos sintéticos descritos en la bibliografía para 4,5,6,7-[3,2-c]tienopiridina (2), las formas de subproductos se tienen que retirar antes de llevar a cabo el procedimiento para la preparación de clopidogrel.
La invención se ilustra en mayor detalle mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplos
(R)-2-(2-clorofenil)-2-(4-nitrobencenosulfoniloxi)acetato de metilo (13a) se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO 99/18110.
Ejemplo 1 Preparación de N,N''-bis-4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil metano (12)
Procedimiento 1
2440 g de ácido fórmico anhidro (53,04 moles) se colocan en un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador mecánico, termómetro y embudo de adición. 500 g de 2-(2-tienil)etil-amina (4) (3,94 moles) se añaden después lentamente a esto, mientras se permite que la temperatura alcance 40ºC. La solución resultante se enfría hasta temperatura ambiente, después se añaden 186,5 g de paraformaldehído al 95% (5,91 moles) en 10 minutos. Después de 14 horas a temperatura ambiente, la solución resultante se vierte lentamente en 6660 g de una solución de hidróxido sódico al 30% p/p (50 moles), mientras se mantiene la temperatura por debajo de 30ºC. La suspensión resultante se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, después el sólido precipitado se recupera por filtración, se lava con agua y se recoge en 550 ml de metanol. La suspensión obtenida se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, después se filtra el sólido, se lava con metanol y se seca a vacío a 45ºC, obteniendo por lo tanto 462 g (1,59 moles; rendimiento : 81%) de N,N''-bis-4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil metano (12) en forma de un sólido cristalino de color blanco.
^{1}H - RMN (CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,90 (m, 8H), 3,36 (s, 2H), 3,66 (s, 4H), 6,74 (d, 2H), 7,08 (d, 2H)
p. de f. = 26,3ºC.
Procedimiento 2
50 g de 2-(2-tienil)etilamina (4) (0,394 moles) y 250 ml de agua se colocan en un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con un agitador mecánico, termómetro y embudo de adición. 48 g de solución acuosa de ácido clorhídrico al 36% p/p (0,473 moles) se añaden después lentamente y la solución resultante se calienta hasta 50ºC, después se añaden 47,9 g de solución acuosa de formaldehído al 37% p/p (0,591 moles) en aproximadamente 20 minutos. Después de 5 horas a 50ºC, la mezcla resultante se enfría a temperatura ambiente, se neutraliza con 20,8 g de pequeñas cantidades de hidróxido sódico (0,52 moles) y posteriormente se extrae con 100 ml de tolueno. La fase orgánica resultante se lava dos veces con 50 ml de agua, después se concentra hasta un residuo a presión reducida y la mezcla resultante se recoge con 100 ml de acetona, obteniendo una suspensión que se mantiene en agitación durante dos horas. El precipitado formado se filtra con succión y se lava con acetona, obteniendo por lo tanto 26 g de N,N''-bis-4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil metano (12) (89,7 mmoles, rendimiento: 45,5%) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 2 Preparación de (S)-2-(2-clorofenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]-5-piridil)acetato de metilo (1)
Procedimiento 1
31,6 g (0,108 moles) de N,N''-bis-4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil metano (12) y 150 ml de acetonitrilo se colocan en un matraz de fondo redondo de tres cuellos equipado con un agitador mecánico, condensador y embudo de adición. La suspensión resultante se mantiene en una atmósfera de nitrógeno y después se calienta a reflujo. Una solución constituida por 40 g (0,104 moles) de (R)-2-(2-clorofenil)-2-(4-nitrobencenosulfoniloxi)acéticato de metilo (13a) disuelto en 150 ml de acetonitrilo se añade después en 1 hora 30 minutos. una hora después de la finalización de la adición, la mezcla se enfría hasta -15ºC y se filtra el sólido precipitado. La solución transparente resultante se analiza mediante HPLC (rendimiento de HPLC: 74%). El disolvente se retira por evaporación a presión reducida y el residuo se recoge en tolueno (aproximadamente 600 ml) y se trata con solución acuosa de bicarbonato sódico al 5% p/p (100 ml). La fase orgánica se lava con 100 ml de agua y se filtra a través de carbón decolorante. Después el disolvente se retira a presión reducida y el residuo se recoge en 300 ml de acetona. La solución transparente resultante se añade con ácido sulfúrico concentrado hasta pH ácido, mientras se mantiene la temperatura a 20ºC. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas, después el sólido precipitado se recupera mediante filtración y se lava con acetona recién preparada, obteniendo por lo tanto 23,92 g de hemisulfato de clopidogrel (57,02 mmoles,
rendimiento = 55%), que se identifica por comparación.
Procedimiento 2
7,51 g (25,9 mmoles) de N,N'-bis-4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil metano (12), 30 ml de acetonitrilo y 3,57 g (25,9 mmoles) de carbonato de potasio se colocan en un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 250 ml equipado con un agitador mecánico, condensador y embudo de adición. La suspensión resultante se mantiene en una atmósfera de nitrógeno y se calienta a reflujo, después se añade con una solución constituida por 20 g (51,8 mmoles) del compuesto (13a) disuelto en 70 ml de acetonitrilo, en 4 horas. 16 horas después de la finalización de la adición, la mezcla se enfría a temperatura ambiente, después de 1 hora se filtra el sólido. De acuerdo con el análisis de HPLC, la solución transparente resultante contiene 7,5 g de base de clopidogrel (rendimiento: 45%). El producto resultante se recupera después en forma de hemisulfato siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento 1.
Procedimiento 3
2,75 g (9,48 mmoles) de N,N'-bis-4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil metano (12) y 8 ml de acetonitrilo se colocan en un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 25 ml equipado con un agitador mecánico, condensador y embudo de adición. La suspensión resultante se mantiene en una atmósfera de nitrógeno y se calienta a reflujo, después se añade con una solución constituida por 2,5 g (9,48 mmoles) de acetato de (R)-2-bromo-2-(2-clorofenil)-acetato de metilo (13b) disuelto en 8 ml de acetonitrilo, en 1 hora 30 minutos. 2 horas 30 minutos después de la finalización de la adición, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y el sólido precipitado se retira por filtración. De acuerdo con el análisis de HPLC, la solución transparente resultante contiene 1,95 g de base de clopidogrel (rendimiento: 64%). El producto resultante se recupera después en forma de hemisulfato siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento 1.
Procedimiento 4
3,76 g (12,97 mmoles) de N,N'-bis-4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil metano (12) y 11 ml de acetona se colocan en un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 50 ml equipado con un agitador mecánico y embudo de adición. La suspensión resultante se añade con una solución constituida por 2,5 g (6,48 mmoles) del compuesto (13a) en 9 ml de acetona en 40 minutos. 25 horas después de la finalización de la adición, el sólido precipitado se retira por filtración. De acuerdo con el análisis de HPLC, la solución transparente resultante contiene 1,81 g de base de clopidogrel (rendimiento: 87%). El producto resultante se retira por evaporación a presión reducida, el residuo se recoge con tolueno (30 ml) y la solución resultante se trata con carbón decolorante. La solución transparente obtenida se añade con agua (20 ml) y ácido acético hasta pH 3 - 4. Se separa la fase orgánica, se lava con agua (20 ml) y se concentra hasta un residuo a presión reducida. El aceite resultante se recoge en acetona, después se aísla clopidogrel (1) en forma de hemisulfato siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento 1.
Procedimiento 5
3,76 g (12,97 mmoles) de N,N'-bis-4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil metano (12) y 11 ml de acetona se colocan en un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 50 ml equipado con un agitador mecánico y embudo de adición. La suspensión resultante se calienta a reflujo mientras se añade una solución constituida por 2,5 g (6,48 mmoles) del compuesto (13a) en 9 ml de acetona en 40 minutos. 2 horas después de la finalización de la adición, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y el sólido precipitado se retira por filtración después de 1 hora. De acuerdo con el análisis de HPLC, la solución transparente resultante contiene 1,75 g de base de clopidogrel (rendimiento: 84%). Después se aísla el clopidogrel (1) en forma de hemisulfato siguiendo el procedimiento descrito en el procedi-
miento 4.
Procedimiento 6
1,88 g (6,48 mmoles) de N,N'-bis-4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil metano (12), 11 ml de acetona y 0,84 g (6,48 mmoles) de diisopropil-etil-amina se colocan en un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 50 ml equipado con un agitador mecánico, condensador y embudo de adición. La mezcla resultante se calienta a reflujo mientras se añade una solución constituida por 2,5 g (6,48 mmoles) del compuesto (13a) en 9 ml de acetona en 40 minutos. La mezcla resultante se calienta a reflujo tras la finalización de la reacción, después se enfría a temperatura ambiente. De acuerdo con el análisis de HPLC, la solución transparente resultante contiene 1,35 g de base de clopidogrel (rendimiento: 65%). Después se aísla el producto resultante en forma de hemisulfato siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento 4.
Procedimiento 7
3,76 g (12,97 mmoles) de N,N'-bis-4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil metano (12), 20 ml de metanol y 2,5 g (6,48 mmoles) del compuesto (13a) se colocan en un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 50 ml equipado con un agitador mecánico, condensador y embudo de adición. La suspensión resultante se calienta a reflujo durante 1 hora 30 minutos. La mezcla resultante se enfría a temperatura ambiente y se mantiene a esta temperatura durante 1 hora. El sólido formado se retira por filtración. De acuerdo con el análisis de HPLC, la solución transparente resultante contiene 1,65 g de base de clopidogrel (rendimiento: 79%). Después se aísla el clopidogrel en forma de hemisulfato siguiendo el procedimiento descrito en el procedimiento 4.

Claims (10)

1. Un procedimiento para la preparación de [(S)-2-(2-clorofenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]-piridil)acetato de metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
9
dicho procedimiento comprende hacer reaccionar N,N'-bis-4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridil metano (12),
10
con un derivado del ácido (R)-2-clorofenilacético de fórmula (13)
11
en la que:
R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1} - C_{4} lineal o ramificado,
y X es:
un halógeno seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo; un grupo OSO_{2}R^{1} en el que R^{1} es un grupo alquilo C_{1} - C_{4} lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo perfluoroalquilo C_{1} - C_{8} lineal o ramificado, un anillo aromático opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupos alquilos C_{1} - C_{4} lineales o ramificados, o grupos nitro;
un grupo éster OCOR^{1} en el que R^{1} tiene los significados definidos anteriormente;
un grupo -ONO_{2};
un grupo fosfito OP(OR)_{2} o un grupo fosfato OPO(OR)_{2}, en el que R tiene el significado como se ha definido anteriormente; y, si se desea, salificando un compuesto de fórmula (I).
2. Un procedimiento según la reivindicación 1 en el que un compuesto de fórmula (13) se selecciona entre éster metílico del ácido (R)-2-(2-clorofenil)- 2-(4-nitrobencenosulfoniloxi)acético y éster metílico del ácido (R)-2-bromo-2-(2-clorofenil)-acético.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 ó 2 en el que la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico prótico o aprótico, y, si es el caso, en la presencia de un agente básico.
4. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la relación molar del compuesto de fórmula (12) al intermedio de fórmula (13) varía entre 0,5:1 y 3:1.
5. Un procedimiento según la reivindicación en el que el disolvente orgánico se selecciona entre una cetona, un alcohol, acetonitrilo, un hidrocarburo aromático y un disolvente clorado.
6. Un procedimiento según la reivindicación 3 en el que el agente básico es una base orgánica seleccionada entre N,N'-bis-4,5,6,7-tetrahidro- [3,2-c]-tienopiridil metano, diisopropil-etil-amina, 4-(dimetilamino)piridina, trietilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano.
7. Un procedimiento según la reivindicación 5 en el que la base orgánica es N,N'-bis-4,5,6,7-tetrahidro-[3,2-c]-tienopiridil metano.
8. Un procedimiento según la reivindicación 3 en el que el agente básico es una base inorgánica seleccionada entre un carbonato de metal alcalino o alcalino térreo.
9. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la temperatura de reacción varía entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente.
10. El compuesto N,N'-bis-4,5,6,7-tetrahidro-[3,2-c]-tienopiridil metano (12)
12
ES03720514T 2002-05-03 2003-04-22 Procedimiento de preparacion de clopidogrel. Expired - Lifetime ES2285116T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI02A0933 2002-05-03
IT2002MI000933A ITMI20020933A1 (it) 2002-05-03 2002-05-03 Procedimento per la sintesi di clopidogrel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2285116T3 true ES2285116T3 (es) 2007-11-16

Family

ID=11449820

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03720514T Expired - Lifetime ES2285116T3 (es) 2002-05-03 2003-04-22 Procedimiento de preparacion de clopidogrel.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7329751B2 (es)
EP (1) EP1501838B1 (es)
JP (1) JP2005530757A (es)
KR (1) KR20040106449A (es)
CN (1) CN1293080C (es)
AT (1) ATE359287T1 (es)
AU (1) AU2003224115A1 (es)
CA (1) CA2485070A1 (es)
DE (1) DE60313157T2 (es)
DK (1) DK1501838T3 (es)
EA (1) EA007907B1 (es)
ES (1) ES2285116T3 (es)
HR (1) HRP20041017B1 (es)
IL (1) IL164978A0 (es)
IT (1) ITMI20020933A1 (es)
MX (1) MXPA04010765A (es)
PL (1) PL375213A1 (es)
PT (1) PT1501838E (es)
WO (1) WO2003093276A1 (es)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100406568C (zh) * 2005-02-18 2008-07-30 淮北市辉克药业有限公司 氯吡格雷新生产工艺
KR100681512B1 (ko) * 2005-03-08 2007-02-09 주식회사 한서켐 클로피도그렐의 신규한 제조 중간체 및 이를 이용한 클로피도그렐의 제조방법
CN100390180C (zh) * 2005-12-15 2008-05-28 上海应用技术学院 氯吡格雷及其盐的制备方法
CN100396687C (zh) * 2006-05-26 2008-06-25 浙江海翔药业股份有限公司 (+)-(s-)-氯吡格雷硫酸氢盐(i型)的制备方法
CA2655844A1 (en) * 2006-08-03 2008-02-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing clopidogrel bisulphate
EP2152078B8 (en) 2007-04-27 2021-03-17 CyDex Pharmaceuticals, Inc. Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use
KR100848936B1 (ko) 2007-05-17 2008-07-29 주식회사 대희화학 클로피도그렐 이성질체의 제조방법 및 이의 제조에사용되는 신규 중간체 화합물
US8236782B2 (en) 2009-05-13 2012-08-07 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising prasugrel and cyclodextrin derivatives and methods of making and using the same
CN110527722A (zh) * 2019-09-11 2019-12-03 上海交通大学 一种利用rs2644592和rs11264580检测氯吡格雷药效试剂盒

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2530247B1 (fr) * 1982-07-13 1986-05-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2664596B1 (fr) * 1990-07-10 1994-06-10 Sanofi Sa Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese.
HU222283B1 (hu) * 1997-05-13 2003-05-28 Sanofi-Synthelabo Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására
FR2769313B1 (fr) * 1997-10-06 2000-04-21 Sanofi Sa Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese

Also Published As

Publication number Publication date
ITMI20020933A0 (it) 2002-05-03
EP1501838A1 (en) 2005-02-02
MXPA04010765A (es) 2005-07-05
PL375213A1 (en) 2005-11-28
DE60313157D1 (de) 2007-05-24
DE60313157T2 (de) 2007-12-20
EA200401234A1 (ru) 2005-06-30
ATE359287T1 (de) 2007-05-15
IL164978A0 (en) 2005-12-18
ITMI20020933A1 (it) 2003-11-03
CN1649877A (zh) 2005-08-03
JP2005530757A (ja) 2005-10-13
CN1293080C (zh) 2007-01-03
PT1501838E (pt) 2007-06-28
HRP20041017B1 (en) 2007-08-31
US7329751B2 (en) 2008-02-12
KR20040106449A (ko) 2004-12-17
US20050143414A1 (en) 2005-06-30
DK1501838T3 (da) 2007-08-20
AU2003224115A1 (en) 2003-11-17
WO2003093276A1 (en) 2003-11-13
EA007907B1 (ru) 2007-02-27
EP1501838B1 (en) 2007-04-11
HRP20041017A2 (en) 2004-12-31
CA2485070A1 (en) 2003-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU645816B2 (en) Process for the preparation of an N-phenylacetic derivative of tetrahydrothieno(3,2-c)pyridine and its chemical intermediate
ES2278010T3 (es) Procedimiento de preparacion de clopidrogel.
US7482453B2 (en) Process for the manufacture of (+)-(S)-clopidogrel bisulfate form-1
ES2285116T3 (es) Procedimiento de preparacion de clopidogrel.
US7763730B2 (en) Method preparation clopidogrel and intermediates used therein
US7109356B2 (en) Process for racemization
ES2219577T3 (es) Sintesis de acido r(+)alfa-lipoico.
KR100834967B1 (ko) 여액의 라세미화 반응에 의한 ｓ-(＋)-클로피도그렐의고수율 제조방법
ES2205362T3 (es) Un metodo para la produccion de derivados de pirrolidinona.
KR20070068043A (ko) 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법
ES2359851T3 (es) Proceso mejorado para la preparación de clopidogrel y sus sales farmaceuticamente aceptables.
KR20070066518A (ko) 고체상 반응을 이용한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법