KR20220018486A - 4-페닐-5-알콕시카르보닐-2-티아졸-2-일-1,4-디히드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라히드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-카르복실산을 제조하는 대체 방법 - Google Patents

4-페닐-5-알콕시카르보닐-2-티아졸-2-일-1,4-디히드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라히드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-카르복실산을 제조하는 대체 방법 Download PDF

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대니얼 빈센트 피쉬로크
지안슈 리우
폴 스푸르
조지 위치크
지시앙 슈
후구이 장
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 부분입체 이성질체를 합성하는 대체 방법에 관한 것으로,
Figure pct00090
(I),
R1은 할로겐 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고; R2는 C1-6알킬이고; R3은 -CxH2x-이고; x는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이며, B형 간염의 감염 또는 B형 간염의 감염으로 인한 질병과 관련된 환자의 바이러스성 질병을 예방하고 치료하는데 유용하다.

Description

4-페닐-5-알콕시카르보닐-2-티아졸-2-일-1,4-디히드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라히드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-카르복실산을 제조하는 대체 방법
본 발명은 화학식(Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 부분입체 이성질체를 제조하는 대안적인 방법에 관한 것으로,
Figure pct00001
(Ia),
특히 화학식(I)의 화합물로서,
Figure pct00002
(I),
여기서
R1은 할로겐 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐이고;
R2는 C1-6알킬이고;
R3은 -CxH2x-이고;
X는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이며;
B형 간염의 감염 또는 B형 간염의 감염으로 인한 질병과 관련된 환자의 바이러스성 질병을 예방하고 치료하는데 유용하다.
화학식(I)의 화합물들을 합성하기 위한 접근법은 특허 WO 2015/132276에 개시되어 있다. 하지만, 상기 합성 접근법은 다른 무엇보다도
(i) 전반적으로 낮은 수율, (ii) 고가의 출발 물질, (iii) 키랄 중간체 및 최종 생성물의 번거로운 입체화학적 분리 및 정제, 및 (iv) 스완(Swern) 산화 단계의 견고성 부족을 포함한 여러 가지 이유로 상업적 방법에 적합하지 않다.
기술적 규모로도 적용될 수 있고 더 높은 생성물 수율 및 입체화학적 순도를 가능하게 하는 보다 효율적인 합성 접근법이 WO 2017/140750에 개시되어 있다.
이제부터 본 발명은 전체 방법의 단계 수가 추가로 감소되어 폐기물 발생을 실질적으로 감소시키고, 이에 따라 이전에 설명된 방법들에 비해 전체 비용 측면에서 더 유리하여 산업적 규모에 적합한 화학식(Ia)의 화합물, 특히 화학식(I)의 화합물을 제조하기 위한 추가로 변형된 합성 접근법을 개시한다.
본 발명의 제1 양태는 화학식(X)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 제조하는 신규 방법에 관한 것으로:
Figure pct00003
(X),
R3은 -CxH2x-이고; x는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이다.
본 발명의 제2 양태는 화학식(XVIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 제조하는 신규 방법에 관한 것으로:
Figure pct00004
(XVIII),
R1은 할로겐 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고; R2는 C1-6알킬이거나; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
화학식(X) 및 화학식(XIX)의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 약학적 활성 화합물의 합성 및 제조에서 주요 중간체이다.
본 발명의 제3 양태는 화학식(Ia)의 화합물,
Figure pct00005
(Ia),
특히 화학식(I)의 화합물,
Figure pct00006
(I), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 제조하는 신규 방법에 관한 것으로서,
여기서
R1은 할로겐 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고;
R2는 C1-6알킬이고;
R3은 -CxH2x-이고;
x는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7인,
방법에 관한 것이다.
정의
본원에서 사용된 용어 "C1-6알킬"은 1 내지 6개, 특히 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸 등을 나타낸다. 특히, "C1-6알킬" 기는 메틸 또는 에틸이다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소 또는 염소를 나타낸다.
용어 “부분입체 이성질체”는 키랄성의 2개 이상의 중심을 갖는 입체 이성질체를 나타내고 이의 분자는 서로의 거울상이 아니다.
용어 “약학적으로 허용가능한 염"은 화학식(I)의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 유지하고 적합한 무독성 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 통상적인 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 지칭한다. 산부가염으로는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산 유래의 염, 및 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 젖산 및 푸마르산 등과 같은 유기산 유래의 염을 들 수 있다. 염기 부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨 및 4차 수산화암모늄, 예컨대, 예를 들어 수산화 테트라메틸 암모늄으로부터 유래된 염을 포함한다. 약학적 화합물의 염으로의 화학적 변형은 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해도를 수득하기 위해 약학분야 화학자에게 일반적으로 공지된 기술이다. 예를 들어, Bastin R.J., et al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435; 또는 Ansel, H., et al., In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp. 196 and 1456-1457에 기재되어 있다.
약어
ACN 아세토니트릴
API 활성 약학적 성분
Boc tert-부톡시카르보닐
(R)-BNP 산 (R)-(-)-1,1’-비나프틸-2,2’-디일 수소인산염
CPME 시클로펜틸 메틸 에테르
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCM 디클로로메탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
eq 당량　
GABA γ-아미노부티르산　
IPA 이소프로판올
IPAc 이소프로필 아세테이트
EtOAc 또는 EA 에틸 아세테이트
MEK 2-부탄온
2-MeTHF 2-메틸테트라히드로푸란
MIBK 메틸 이소부틸 케톤
MSA 메탄술폰산
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
NBS N-브로모숙신이미드　
NMM N-메틸모르폴린
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TMP 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘
v/v 부피비
V65 2,2'-아조비스-(2,4-디메틸발레로니트릴)
wt% 중량 백분율
본 발명은 반응식 1에 요약된 바와 같은 화학식(X)의 화합물 및 반응식 2에 요약된 바와 같은 화학식(XVIII) 및 화학식(I)의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다.
반응식 1
Figure pct00007
반응식 2
Figure pct00008
R1은 할로겐 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고; R2는 C1-6알킬이고; R3은 -CxH2x-이고; x는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고; 산(XV)은 (R)-3,3'-비스(2,4,6-트리이소프로필페닐)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 수소인산염, (S)-3,3'-비스(2,4,6-트리이소프로필페닐)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 수소인산염, (R)-(-)-3,3'-비스(트리페닐실릴)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 수소인산염, (R)-(-)-VAPOL 수소인산염, (+)-CSA, 또는 (S)-(+)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 수소인산염, (R)-(-)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 수소인산염이다. 바람직하게는, 단계 h)에서 촉매로서 작용하는 화학식(XV)의 산은 (R)-(-)-3,3'-비스(트리페닐실릴)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 수소인산염이다.
상기 합성은 하기의 단계들로서:
단계 a) 화합물(III)의 형성하는 단계로서,
Figure pct00009
(III),
R3은 -CxH2x-이고; x는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7인 단계;
단계 b) 요소(V)를 형성하는 단계로서,
Figure pct00010
(V);
화합물(III) 및 화합물(IV)의 첨가 반응으로 형성되고,
Figure pct00011
(IV),
R3은 -CxH2x-이고; x는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7인 단계;
단계 c) 요소(V)의 고리화 반응을 통해 화학식(VI)의 히단토인을 형성하는 단계로서,
Figure pct00012
(VI),
R3은 -CxH2x-이고; x는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7인 단계;
단계 d) 화학식(VI)의 화합물의 선택적 환원을 통해 화학식(VIII)의 요소를 형성하는 단계로서,
Figure pct00013
(VIII),
R3은 -CxH2x-이고; x는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고; R은 C1-6알킬인 단계;
단계 e) 및 단계 f) 화학식(VIII)의 화합물의 가수분해를 통해 화학식(IX)의 화합물을 형성하는 단계로서,
Figure pct00014
(IX),
R3은 -CxH2x-이고; x는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고; R은 C1-6알킬인 단계;
단계 g) 화학식(IX)의 화합물의 보호기 제거에 의해 화학식(X)의 화합물을 형성하는 단계로서,
Figure pct00015
(X),
R3은 -CxH2x-이고; x는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7인 단계;
단계 h) 산(XV)의 존재하에 화합물(XI), 화합물(XII) 및 화합물(XIII)의 반응을 통해 화학식(XIV)의 화합물을 형성하는 단계로서,
Figure pct00016
Figure pct00017
(XIV),
R1은 할로겐 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고; R2는 C1-6알킬인 단계;
단계 i) 화학식(XVI)의 화합물을 형성하는 단계로서,
Figure pct00018
(XVI),
R1은 할로겐 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고; R2는 C1-6알킬인 단계;
단계 j) 화학식(XVII)의 화합물을 형성하는 단계로서,
Figure pct00019
(XVII),
R1은 할로겐 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고; R2는 C1-6알킬이고; X는 할로겐, 바람직하게는 염소인 단계;
단계 k) 화학식(XVIII)의 화합물을 형성하는 단계로서,
Figure pct00020
(XVIII),
R1은 할로겐 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고; R2는 C1-6알킬인 단계;
단계 l) 화학식(XVIII)의 화합물의 브롬화 반응을 통해 화학식(XIX)의 화합물을 형성하는 단계로서,
Figure pct00021
(XIX),
R1은 할로겐 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고; R2는 C1-6알킬인 단계;
단계 m) 화학식(XIX)의 화합물에 대한 화학식(X)의 화합물로의 치환 반응을 통한 화학식(I)의 화합물을 형성하는 단계로서,
Figure pct00022
(I),
R1은 할로겐 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고; R2는 C1-6알킬이고; R3은 -CxH2x-이고; x는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7인 단계들 중 하나 이상의 단계를 포함한다.
방법 단계에 대한 본 발명의 상세한 설명은 하기와 같다:
단계 a) 화합물(III)의 형성.
화합물(III)은 화합물(II) 및 적합한 시약, 바람직하게는 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI)로부터의 적합한 용매 중 적합한 염기의 존재하에 형성된다. 전환은 원칙적으로 냉각 조건하에서 실시한다.
상기 적합한 용매는 2-MeTHF, THF, IPAc, EA, DCM, DMF, 톨루엔 및 아니솔로부터 선택되고, 특히 적합한 용매는 아니솔이다.
상기 적합한 염기는 Na2CO3, NaOtPent, K2CO3, Na3PO4, K3PO4 및 트리에틸아민(TEA)으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 적합한 염기는 TEA이다. 반응 속도는 -20℃ 내지 40℃, 특히 0℃ 내지 5℃의 온도에서 제어된다.
상기 적합한 시약은 CDI, 포스겐, 디포스겐, 디숙신이미딜 카보네이트 및 트리포스겐으로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 시약은 CDI이다. CDI의 양은 화학식(II)의 화합물의 1.0 내지 2.0 당량, 특히 1.1 내지 1.5 당량이다.
WO 2017/140750은 이소시아네이트 중간체의 형성에서 포스겐 시약을 사용하는 화합물 X를 제조하기 위한 대안적인 합성 경로를 개시한다. 상기 포스겐 시약은 포스겐, 디포스겐 및 트리포스겐으로부터 선택된다. 상기 모든 포스겐 시약이 독성이 높다는 것은 당업계에 일반적으로 공지되어 있다. 본 발명에 따른 합성 방법은 임의의 포스겐 시약을 피하는 대신, 예를 들어 단계 a)에서 CDI를 사용한다.
단계 b) 화합물(III) 및 화합물(IV)의 첨가 반응을 통한 요소(V)의 형성.
상기 요소(V)는 적합한 유기 용매에서 합성된다. 전환은 원칙적으로 온화한 가열 조건하에서 실시한다.
축합 반응은 2-MeTHF, THF, IPAc, EA, DMF, 아니솔, 톨루엔 및 DCM으로부터 선택되는 적합한 유기 용매에서 실시된다. 특히, 상기 용매는 아니솔이다.
상기 반응은 0℃ 내지 80℃, 특히 0℃ 내지 60℃, 더욱 특히 30℃ 내지 50℃의 온도에서 실시된다.
본 합성에서,
Figure pct00023
는 앞서 기재된 합성(WO 2017/140750)에서와 같은
Figure pct00024
대신에 단계 b)에서 사용된다. 나트륨 화합물은 앞서 기재된 합성에 사용된 메톡시 화합물보다 실질적으로 더 저렴하다. 유리 NH의 존재로 인해, 유리 산으로부터 에스테르를 제조하는 것이 더 복잡하다(여러 단계를 필요함). 따라서, 나트륨 염은 실질적으로 훨씬 저렴하다.
단계 c) 요소(V)의 고리화 반응을 통한 화학식(VI)의 히단토인의 형성.
화학식(VI)의 화합물은 적합한 유기 용매 중 적합한 산의 존재하에서 요소(V)의 고리화를 통해 합성된다. 전환은 원칙적으로 냉각 조건하에서 실시한다.
상기 적합한 용매는 2-MeTHF, IPAc, EA, 톨루엔, DCM, 아니솔 및 DMF로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 용매는 아니솔이다.
적합한 산성 탈수제는 삼불화붕소 에테레이트, 인산, 황산, 클로로술폰산, 트리플루오로아세트산, HBr, HCl, AlCl3, TiCl4, SnCl4, ZrCl4, TMSOTf, 염화 피발로일, 클로로포름산 이소부틸 및 염화옥살릴로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 산성 탈수제는 염화옥살릴이다. 반응은 -20℃ 내지 20°C, 특히 -5°C 내지 5℃의 온도에서 실시된다.
단계 d) 화학식(VI)의 화합물의 선택적 환원을 통한 화학식(VIII)의 요소의 형성.
화학식(VIII)의 화합물은 적합한 용매 중 적합한 촉매 루이스산 및 적합한 환원제의 존재하에 합성된다. 전환은 냉각 조건하에서 실시한다.
상기 적합한 용매는 THF, 2-MeTHF 및 시클로펜틸 메틸 에테르로부터 선택되고, 특히 상기 용매는 THF, 2-MeTHF 또는 아니솔이다.
상기 적합한 환원제는 알루미늄 리튬 수소화물, 디히드로-비스-(2-메톡시에톡시)알루민산 나트륨, 보란 디메틸술피드, 페닐실란, 보란, 보란 디메틸술피드 착물 및 보란 테트라히드로푸란 착물로부터 선택되고, 특히 상기 환원 시약은 보란 테트라히드로푸란 착물이다. 보란 테트라히드로푸란 착물의 양은 화학식(VI)의 화합물의 1.6-5.0 당량, 특히 1.6-2.0 당량이다.
촉매 루이스산은 InCl3, InCl3, YCl3, ZnCl2, Zn(OAc)2, TMSCl, TiCl4, ZrCl4, AlCl3, BF3·THF, 및 BF3·Et2O로부터 선택되고, 루이스산은 BF3·Et2O이다. BF3·Et2O의 양은 화학식(VI)의 화합물의 0.05-1.1 당량, 특히 특히 0.2 당량이다.
반응은 -40 내지 40℃, 특히 10℃ 내지 15℃의 반응 온도에서 실시된다.
일반적으로, 보란 테트라히드로푸란 착물의 4-5 당량은 100% 전환을 제공할 수 있지만 다른 카르보닐기에 비해 환원 선택성이 좋지 않다. BF3·Et2O의 촉매량으로 선택도가 개선될 뿐만 아니라 보란 테트라히드로푸란 착물의 양은 4-5 당량에서 1.6-2.0 당량으로 감소된다.
단계 e) 및 단계 f) 화학식(VIII)의 화합물의 가수분해를 통한 화학식(IX)의 화합물의 형성.
화학식(IX)의 화합물은 적합한 용매 중 적합한 염기의 존재하에 합성된 후 후처리 절차를 실시한다.
상기 적합한 용매는 THF, MeTHF, TBME, 톨루엔, 아니솔, 이소프로판올, 메탄올, 에탄올, 및 이의 물과의 혼합물로부터 선택된다. 특히, 상기 용매는 물과 아니솔의 혼합물이다.
가수분해에 적합한 염기는 LiOH, LiOOH, NaOTMS, KOTMS, KOtBu, NaOH 및 KOH으로부터 선택된다. 특히, 상기 염기는 NaOH 수용액이다.
반응은 0℃ 내지 70℃, 특히 40℃ 내지 60℃의 온도에서 실시된다.
화학식(IX)의 화합물은 상 분리, 산성화, 및 생성된 유리산의 분리를 포함하는 후처리 절차를 통해 분리된다.
본 발명의 일 구현예에서, 단계 a) 내지 단계 f)는 소위 원-포트(one-pot) 합성으로서 단일 반응 용기에서 실시될 것이다. 이는 단계 a) 내지 단계 f)와 관련하여 형성된 중간체의 여러 정제 절차를 우회함으로써, 화학 폐기물을 최소화하고 시간을 절약하며 에너지 소비 및 장비 사용 감소와 같은 화학 공정의 다른 양태들을 단순화한다.
단계 g) 화학식(IX)의 화합물의 보호기 제거에 의한 화학식(X)의 화합물의 형성
화학식(X)의 화합물은 적합한 용매 중 적합한 염기의 존재하에 합성된다.
상기 적합한 용매는 DCM, 톨루엔, 디옥산, EtOAc, IPAc, IPA, 1-프로판올, 아세톤, MIBK, 및 MIBK와 아세톤의 혼합 용매로부터 선택된다. 특히, 상기 용매는 MIBK이다.
상기 적합한 산은 TFA, 인산, MSA, 황산, HBr 및 HCl로부터 선택된다. 특히, 상기 산은 TFA 또는 HCl이고, 보다 구체적으로 상기 산은 HCl이다.
상기 산의 첨가 속도는 가스 방출이 제어될 수 있으면서 반응 온도가 0°C 내지 60°C, 특히 20°C 내지 30°C로 유지되는 동안 제어된다.
산의 양은 화학식(IX)의 화합물의 3-10 당량, 특히 3-4 당량이다.
적절한 시간의 양, 보통 0.5-2시간 후에, HPLC로 모니터링하여 반응을 완료한다. 화학식(X)의 화합물은 반응 혼합물로부터 고체로서 분리된다. 화학식(X)의 화합물은 반응 혼합물에서 침전되고 여과에 의해 분리된 후 반응이 실시된 용매를 사용하여 하나 이상의 세척 단계를 실시한다.
본 발명의 일 양태는 단계 a) 내지 단계 g) 중 하나 이상을 포함하는 화학식(X)의 화합물을 제조하는 합성 방법에 관한 것이다.
단계 h) 산(XV)의 존재하의 화합물(XI), 화합물(XII) 및 화합물(XIII)의 반응을 통한 화학식(XIV)의 화합물의 형성.
화학식(XIV)의 화합물은 적합한 용매 중 적합한 촉매의 존재하에 합성된다. 전환은 원칙적으로 딘-스타크(Dean-Stark) 수분 제거 조건(감압)하에서 실시된다.
상기 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, IPA, tert-BuOH, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 벤젠, 크실렌, 아니솔, 클로로벤젠 및 톨루엔으로부터 선택되며, 특히 상기 용매는 톨루엔이다.
거울상 이성질체 선택적 비지넬리(Biginelli) 반응에 사용되는 적합한 유기산 촉매는 (S)-(+)-3,3’-비스(트리페닐실릴)-1'-비나프틸-2,2'-디일 수소인산염, (R)-(-)-3,3’-비스(트리페닐실릴)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 수소인산염, D-(+)-DTTA, L-DTTA, L-타르타르산, D-DBTA, (+)-CSA, (S)-(+)-1,1’-비나프틸-2,2’-디일 수소인산염, (R)-(-)-1,1’-비나프틸-2,2’-디일 수소인산염, (R)-3,3′-비스(2,4,6-트리이소프로필페닐)-1,1′-비나프틸-2,2′-디일 수소인산염, (S)-3,3′-비스(2,4,6-트리이소프로필페닐)-1,1′-비나프틸-2,2′-디일 수소인산염, 및 (R)-(-)-VAPOL 수소인산염으로부터 선택되고, 특히 상기 유기산은 (R)-(-)-3,3’-비스(트리페닐실릴)-1,1’-비나프틸-2,2’-디일 수소인산염이다.
WO 2017/140750은 화합물(XVI)을 제조하는 대안적인 합성 방법으로서, 화학식(XVI)의 화합물의 거울상 이성질체 염의 형성 및 재결정화에서 바람직하게는 (S)-(+)-1,1'-비나프틸- 2,2'-디일 수소인산염 또는 (R)-(-)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 수소인산염이 사용되는 방법을 개시한다. 본 발명의 일 구현예에서, (S)-(+)-3,3'-비스(트리페닐실릴)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 수소인산염 또는 (R)-(-)-3,3'-비스(트리페닐실릴)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 수소인산염, 바람직하게는 (R)-(-)-3,3'-비스(트리페닐실릴)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 수소인산염인 단계 h)에서 사용되며, 화학식(XIV)의 화합물은 거울상 이성질체 특이적으로 형성된다. WO 2017/140750의 교시와 대조적으로, 동몰량의 (S)-(+)-3,3'-비스(트리페닐실릴)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 수소인산염 또는 (R)-(-)-3,3'-비스(트리페닐실릴)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 수소인산염이 필요하며, 본 발명에 따른 방법 단계 h)에서 필요한 상응하는 1,1'-비나프틸-2,2'-디일 수소인산염의 양은 0.01 등몰이다. 따라서, 본 발명에 따른 합성 경로를 이용하면 당해 기술 분야에서 앞서 기재한 방법에 비해 공정 폐기물 및 비용의 실질적인 감소가 가능하다.
단계 i) 화학식(XVI)의 화합물의 형성.
화학식(XVI)의 화합물은 적합한 용매 중 적합한 시약을 사용하여 적합한 pH에서 적합한 촉매의 존재하에 합성된다.
상기 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 톨루엔, ACN, DMF, EtOAc 또는 디메틸 카보네이트 중 둘과 물의 혼합물로부터 선택되며, 특히 상기 용매는 물, 에탄올 및 ACN의 혼합물이다.
반응에 사용되는 적합한 시약은 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 포름산, 아세트산으로부터 선택되며, 특히 상기 촉매는 탄산수소나트륨이다.
상기 반응에 적합한 pH는 5 내지 12이며, 특히 상기 pH는 7 내지 10이다.
상기 반응에 사용되는 적합한 시약은 mCPBA, tBuOOH, 요소 과산화수소 착물, 디벤조일 퍼옥사이드, 옥손 및 과산화수소 수용액으로부터 선택되며, 특히 상기 시약은 과산화수소 수용액이다.
단계 j) 화학식(XVII)의 화합물의 형성.
화학식(XVII)의 화합물은 적합한 용매 중 적합한 시약을 사용하여 합성된다.
상기 적합한 용매는 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 헵탄, ACN, 디클로로메탄으로부터 선택되며, 특히 상기 용매는 톨루엔이다.
상기 적합한 시약은 염화옥살릴, PCl5, POCl3, SOCl2, 및 MsCl로부터 선택되며, 특히 상기 시약은 POCl3이다.
단계 k) 화학식(XVIII)의 화합물의 형성.
화학식(XVIII)의 화합물은 적합한 용매 중 적합한 촉매 및 적합한 시약을 사용하여 합성되고 적합한 염, 바람직하게는 HBr 염으로서 분리된다.
상기 적합한 촉매는 팔라듐(II)-염과 잔포스(Xantphos) 또는 dppf의 착물로부터 선택되며, 특히 상기 촉매는 잔포스PdCl2이다.
상기 적합한 시약은 브로모(티아졸-2-일)마그네슘, 티아졸-2-일보론산 및 브로모(티아졸-2-일)아연으로부터 선택되며, 특히 상기 시약은 브로모(티아졸-2-일)아연이다.
상기 적합한 용매는 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, THF, 2-메틸테트라히드로푸란, ACN, 디클로로메탄으로부터 선택되며, 특히 상기 용매는 톨루엔이다.
단계 l) 화학식(XVIII)의 화합물의 브롬화 반응을 통한 화학식(XIX)의 화합물의 형성.
화학식(XVIII)의 화합물은 적합한 유기 용매 중 적합한 첨가제를 사용하거나 그렇지 않은 적합한 브롬화 시약의 존재하에 합성된다. 전환은 원칙적으로 가열 조건하에서 실시된다.
상기 적합한 브롬화 시약은 NBS, 브롬, 삼브롬화 피리딘 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인으로부터 선택되며, 특히 상기 브롬화 시약은 NBS이다. 상기 브롬화 반응은 0℃ 내지 80℃, 특히 35℃ 내지 40℃의 온도에서 실시된다.
상기 반응은 일반적으로 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, ACN, 아세트산, 플루오로벤젠, 클로로벤젠 및 DCM으로부터 선택된 유기 용매에서 실시되며, 상기 유기 용매는 DCM이다.
본 발명의 다른 양태는 단계 h) 내지 단계 l) 중 하나 이상을 포함하는 화학식(XIX)의 화합물을 제조하는 합성 방법에 관한 것이다.
WO 2017/140750은 화합물(XIX)을 제조하기 위한 대안적인 합성 경로를 개시한다. 하지만, 본 발명에 따른 합성 방법은 WO 2017/140750에서 개시된 방법에 비해 (i) >50% 폐기물 감소, (ii) >20% 더 낮은 비용 및 (iii) ≥3 단계가 단축된 실질적으로 짧아진 방법을 제공하는 것으로 추정된다.
단계 m) 화학식(XIX)의 화합물에 대한 화학식(X)의 화합물로의 치환 반응을 통한 화학식(I)의 화합물의 형성.
화학식(I)의 화합물은 적합한 유기 용매 중 적합한 염기의 존재하에 합성된다.
상기 적합한 염기는 TMP, DIPEA, TEA, 트리프로필아민, N,N-디시클로헥실메틸아민, DBU, NMM, 2,6-루티딘, 1-메틸이미다졸, 1,2-디메틸이미다졸, 테트라 메틸피페리딘-4-올, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 및 트리스(2-히드록실에틸)아민으로부터 선택되며; 특히 상기 염기는 TMP 또는 트리스(2-히드록실에틸)아민이고; 보다 특히 상기 염기는 트리스(2-히드록실에틸)아민이다.
상기 염기의 적합한 pKa 및 친핵성은 상기 단계에서 수율 및 불순물 형성과 직접적으로 관련된다. TMP 및 트리스(2-히드록실에틸)아민은 모두 높은 선택성과 함께 우수한 수율을 수득할 수 있지만, TMP를 상기 염기로 사용할 때 히드라진 관련 불순물이 최종 API에 도입될 수 있다.
상기 적합한 유기 용매는 THF, IPAc EtOAc, MTBE, 플루오로벤젠, 클로로벤젠 및 DCM으로부터 선택되며, 특히 유기 용매는 DCM이다.
일반적으로, 치환 반응은 0°C 내지 40°C의 온도에서, 특히 10°C 내지 25°C의 온도에서 실시된다.
API의 순도를 보장하기 위해서는 산-염기 후처리(work-up) 및 재결정을 통한 효율적인 정제 절차가 필요하다.
화학식(I)의 화합물의 정제 절차는 하기를 포함한다: 1) 적합한 용매 중 적합한 산 및 적합한 염기를 사용한 산-염기 후처리; 및 2) 적합한 유기 용매 중 적합한 분주를 하거나 하지 않고 실시되는 재결정화.
화학식(I)의 화합물의 정제를 위한 산-염기 후처리에 사용되는 산은 HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, MSA, 톨루엔 술폰산 및 캄포르 술폰산으로부터 선택되며, 특히 상기 산은 H3PO4이다. 수성 H3PO4의 농도는 15 중량% 내지 60 중량%에서 선택되며; 특히 상기 수성 H3PO4의 농도는 35 중량% 내지 40 중량%이다. H3PO4의 양은 필수적이며 API의 최대 회수 및 최소 불순물을 수득하기 위해 신중하게 설계되었다.
화학식(I)의 화합물의 정제를 위한 산-염기 후처리에 사용되는 염기는 NaOH, KOH, K2CO3 및 Na2CO3로부터 선택되며, 특히 상기 염기는 NaOH이다.
화학식(I)의 화합물의 정제를 위한 산-염기 후처리에서 불순물을 추출하는데 사용되는 적합한 유기 용매는 MTBE, EA, IPAc, 부틸 아세테이트, 톨루엔 및 DCM으로부터 선택되고; 특히, 상기 유기 용매는 EA 또는 DCM이며; 보다 특히 상기 용매는 DCM이다.
화학식(I)의 화합물의 재결정화에 적합한 용매는 IPA, 에탄올, EtOAc, IPAc, 부틸 아세테이트, 톨루엔, MIBK, 아세톤과 물의 혼합 용매, IPA와 물의 혼합 용매, 및 에탄올과 물의 혼합 용매로부터 선택되고, 특히 상기 용매는 에탄올과 물의 혼합 용매이다. 분주 양은 화학식(I)의 화합물의 0.1-5 중량%이고, 특히 상기 분주 양은 1 중량%이다.
실시예
실시예 1
C15050794-G의 제조(실시예 1):
Figure pct00025
표제 화합물은 하기의 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pct00026
C15050794-G의 제조는 2개의 배치에서 실시하였다. C15050794-G17601의 경우, 1243.4 kg의 C15050794-G 아니솔 용액을 118.35 kg의 C15050794-SM6 및 90.0 kg의 C15050794-SM5로부터 92.8% 순도, 12.6% 분석, 96.6% e.e., 87%의 수율로 수득하였다. C15050794-G17602의 경우, C15050794-G의 아니솔 용액 1214.6 kg을 C15050794-SM6 117.35 kg 및 C15050794-SM5 88.9 kg으로부터 93.3% 순도, 12.2% 분석, 97.5% e.e., 83%의 수율로 수득하였다. 상세한 내용은 하기의 표에 요약되어 있다.
C15050794-G17601의 제조를 위한 원재료
Figure pct00027
C15050794-G17602의 제조를 위한 원재료
Figure pct00028
C15050794-G의 제조를 위한 플랜트 결과
Figure pct00029
C15050794-G17601~G17602의 제조를 위한 장비
Figure pct00030
C15050794-G의 상세한 방법 설명
Figure pct00031
Figure pct00032
C15050794-G (실시예 1):
MS calcd C18 H29 N3 O6 [M+Na]+: 406.2, Found: 406.4, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4.50 (br s, 1H), 4.23 - 4.01 (m, 4H), 3.96 (dd, J = 4.7, 11.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.01 (dt, J = 3.8, 12.8 Hz, 1H), 2.81 - 2.59 (m, 2H), 1.55 - 1.42 (m, 9H), 1.37 - 1.23 (m, 6H), 1.21 (s, 6H)
실시예 2
C15050794-K의 제조(실시예 2):
Figure pct00033
표제 화합물은 하기의 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pct00034
C15050794-K의 제조는 2개의 배치에서 실시하였다. C15050794-K17601의 경우, 56.75 kg(순도: 100.0%, 분석: 100.0%, e.e.%: 99.2%) 및 36.70 kg(순도: 100.0%, 분석: 99.5%, e.e.%: 99.1%)의 C15050794-K를 1239.0 kg의 C15050794-G 아니솔 용액(분석: 12.60%)으로부터 67% 수율로 수득하였다. C15050794-K17602의 경우, 54.45 kg(순도: 100.0%, 분석: 98.6%, e.e.%: 99.4%) 및 50.05 kg(순도: 100.0%, 분석: 99.6%, e.e.%: 99.4%)의 C15050794-K를 1214.6 kg의 C15050794-G 아니솔 용액(분석: 12.20%)으로부터 78% 수율로 수득하였다. 상세한 내용은 하기의 표에 요약되어 있다.
C15050794-K17601의 제조를 위한 원재료
Figure pct00035
C15050794-K17602의 제조를 위한 원재료
Figure pct00036
C15050794-K의 제조를 위한 플랜트 결과
Figure pct00037
C15050794-K17601~K17602의 제조를 위한 장비
Figure pct00038
C15050794-K의 상세한 방법 설명
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
C15050794-K (실시예 2):
HRMS calcd C16 H27 N3 O5 [M+H]+: 341.1951, Found: 341.1976, 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.90 - 4.36 (m, 2 H), 3.70 - 3.84 (m, 1 H), 3.53 - 3.63 (m, 1 H), 3.46 - 3.52 (m, 1 H), 3.29- 3.43 (m, 2 H), 3.02 (dd,J=9.1, 4.7 Hz, 1 H), 2.36 - 2.92 (m, 3 H), 1.40 - 1.50 (m, 9 H), 1.15 - 1.30 (m, 6 H)
실시예 3
C15050794-SM2의 제조(실시예 3):
Figure pct00045
표제 화합물은 하기의 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pct00046
C15050794-SM2의 제조는 1개의 배치에서 실시하였다. C15050794-SM2 17601의 경우, C15050794-SM2 157.25 kg을 C15050794-K 197.20 kg으로부터 99.9% 순도, 92.1% 분석, 99.3% e.e., 90%의 수율로 수득하였다. 상세한 내용은 하기의 표에 요약되어 있다.
C15050794-SM2 17601의 제조를 위한 원재료
Figure pct00047
C15050794-SM2 17601의 제조를 위한 플랜트 결과
Figure pct00048
C15050794-SM2 17601의 제조를 위한 장비
Figure pct00049
C15050794-SM2 17601의 상세한 방법 설명
Figure pct00050
Figure pct00051
C15050794-SM2 (실시예 3):
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)　δ　ppm 12.10 - 12.59 (m, 1 H), 9.32 - 9.78 (m, 2 H), 3.85 - 3.95 (m, 1 H), 3.75 - 3.76 (m, 1 H), 3.68 - 3.76 (m, 1 H), 3.41 - 3.47 (m, 1 H), 3.23 - 3.27 (m, 1 H), 3.15 - 3.18 (m, 1 H), 3.13 - 3.30 (m, 2 H), 3.13 - 3.17 (m, 1 H), 3.00 - 3.06 (m, 1 H), 2.69 - 2.79 (m, 1 H), 2.66 - 2.75 (m, 1 H), 1.08 (d, J=7.8 Hz, 6 H); HRMS calcd C11 H19 N3 O3 [M+H]+: 241.1426, Found: 241.1429
실시예 4
에틸 4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-6-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트의 제조(실시예 4):
Figure pct00052
표제 화합물은 하기의 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pct00053
딘-스타크(Dean-Stark) 물 제거를 위해 구성된 반응기에서, 티오우레아(12.73 g, 167.2 mmol, 1.05 당량), 3-플루오로-2-메틸-벤즈알데히드(22.0 g, 159.3 mmol, 1.00 당량), 에틸 아세토아세테이트(24.87 g, 191.1 mmol, 1.20 당량), (R)-(-)-3,3'-비스(트리페닐실릴)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 수소인산염(1.38 g, 1.59 mmol, 0.01 당량) 및 톨루엔(76.1 g)으로부터 제조하였다. 15-18시간에 걸친 반응 동안 생성된 물의 완만한 환류 및 딘-스타크 제거를 달성하기 위해 상기 혼합물을 감압 하에 80℃ 재킷 온도에서 교반하였다. 반응 완료 시, 현탁액을 15℃로 냉각시키고 적어도 2시간 동안 교반하였다. 결정을 여과하고, 미리 냉각된 톨루엔(26 g)으로 세척한 후, 50℃에서 감압하에 건조시켰다. 분리된 수율은 95%의 거울상 이성질체 순도를 갖는 40.6 g(82%)이었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.30 (m, 1 H), 9.56 (br d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 7.02 (dd, J=8.1, 0.9 Hz, 1H), 5.43 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 2.33 (d, J=1.6 Hz, 3 H), 2.32 (d, J=0.5 Hz, 3 H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3 H) HRMS calcd C15 H17 N2 O2 S [M+H]+: 308.0995, Found: 308.1002
실시예 5
에틸 (4S)-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-6-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-1H-피리미딘-5-카르복실레이트의 제조(실시예 5):
Figure pct00054
표제 화합물은 하기의 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pct00055
아세토니트릴(59.9 g), 에탄올(58.95 g), 중탄산나트륨(32.79 g, 389.1 mmol, 4 당량) 및 물(390 g)에 현탁된 에틸 (4S)-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-6-메틸-2-티옥소-3,4-디히드로-1H-피리미딘-5-카르복실레이트(30 g, 97.3 mmol, 1.0 당량)를 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 5-10℃로 냉각시키고, 과산화수소(물 중 3 중량% 용액, 75.64 g, 778 mmol, 8 당량)를 4시간에 걸쳐 첨가하였다. 상기 첨가 속도에서 최소의 비등이 관찰되었다. 생성된 현탁액을 5-10℃에서 15-18시간 동안 교반하였다. 반응 완료 시, 물(150 g)을 첨가하고 상기 현탁액을 25℃로 가온한 후 추가로 5시간 동안 교반하였다. 결정을 여과하고, 9:1 v/v 물/아세토니트릴(총 120 mL)의 두 부분으로 나눠 세척하고, 50℃에서 감압하에 건조시켰다. 단리된 수율은 25.8 g(90.8%)이고 분석은 약 92%이었다. 출발 물질에서 관찰된 키랄 순도는 보존되었다.
상기 물질을 재결정화하기 위해, 조 고체(25.8 g)를 MeTHF(500 mL)에 용해시키고, 연마 여과한 다음, 감압(재킷 온도 30°C) 하에 약 300 mL까지 부분적으로 농축시켰다. n-헵탄(600 mL)을 30분에 걸쳐 첨가하고 생성된 백색 현탁액을 10-15℃(내부 온도)로 냉각시키고 여과한 후 건조시켰다. 전체 수율은 21.4 g(75.3%)이었고 분석은 대략 100%이었다. 키랄 순도는 변하지 않았다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.20 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.66 (t, J=2.3 Hz, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 6.98 - 7.06 (m, 2 H), 5.42 (d, J=2.6Hz, 1 H), 3.89 (m, 2 H), 2.30 (d, J=1.7 Hz, 3 H), 2.29 (d, J=0.6 Hz, 3 H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3 H); HRMS calcd C15 H17 N2 O3 [M+H]+: 239.1296, Found: 293.1301
실시예 6
에틸 (4S)-2-클로로-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트의 제조(실시예 6):
Figure pct00056
표제 화합물은 하기의 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pct00057
에틸 (4S)-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-6-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-1H-피리미딘-5-카르복실레이트(20 g, 68.4 mmol, 1.0 당량, 분석 최소 92%)를 톨루엔(43.2 g) 및 염화 포스포릴(34.47 g, 205.3 mmol, 3.0 당량)에 현탁시켰다. 추가 톨루엔(8.7 g)을 사용하여 첨가 깔때기를 헹구었다. 백색 현탁액을 100℃(내부 온도)로 가열하고 약 15분 후에 황색 용액을 수득하였으며, 상기 용액은 최종적으로 적색 용액이 되었다. 반응물을 24시간 동안 교반한 다음, 톨루엔(51.9 g)으로 희석하고 0℃로 냉각시켰다. 상기 용액을 0℃에서 톨루엔(51.9 g) 및 K2HPO4(5% w/w 수용액, 60.0 g)의 격렬하게 교반되는 혼합물을 함유하는 제2 용기 내로 60분에 걸쳐 투여하였다. 급랭 용기는 15℃(내부 온도) 미만으로 유지하였고 pH는 KOH(48% w/w 수용액, 230.3 g)의 가변 속도 동시 투여에 의해 범위 7.0-8.5로 유지하였다. KOH 용액의 첨가 속도는 pH 범위(최종 pH는 약 7.8임)를 유지하기 위해 반응 혼합물 투여 이상으로 지속하였다. 생성된 2상 혼합물을 23℃(재킷 온도)로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 하부 수성층을 제거하고 유기층을 K2HPO4(5% w/w 수용액, 총 200 g)로 2회 세척하였다. 유기 용액을 연마 여과하고 필터를 톨루엔(17.3 g)으로 헹구었다. 톨루엔 용액을 25℃(재킷 온도)를 유지하면서 감압하에 증류하고, 물이 없을 때까지 새로운 톨루엔으로 교체하여 최종 부피가 200 mL가 되도록 하였다. 톨루엔 중 에틸 (4S)-2-클로로-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트의 상기 0.34 M 용액을 직접 사용하였다(분석을 위해 보정되지 않음). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.81 - 10.33 (m, 1 H), 7.16 - 7.28 (m, 1 H), 7.05 (t,J=9.0 Hz, 1 H), 7.00 (d,J=7.7 Hz, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 3.91 (d,J=7.1 Hz, 2 H), 2.24 - 2.38 (m, 6 H), 0.98 (t,J=7.1 Hz, 3 H); HRMS calcd C15 H16 Cl F N2 O2 [M+H]+: 310.0898, Found: 310.0884
실시예 7
THF 중 브로모(티아졸-2-일)아연
용액의 제조(실시예 7):
Figure pct00058
표제 화합물은 하기의 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pct00059
불활성 분위기 하에서, THF(200 mL)를 함유하는 반응기를 아연(21.9 g, 335 mmol, 1.1 당량)으로 채우고 추가 포트를 추가의 THF(50 mL)로 헹구었다. 23℃(내부 온도)에서 격렬하게 교반하면서, TMSCl(1.7 g, 15.2 mmol, 0.05 당량)을 약 25분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 첨가 선을 THF(10 mL)로 헹구었다. 격렬한 교반을 30분 동안 지속한 다음, 2-브로모티아졸(50 g, 304.8 mmol, 1.0 당량)을 2시간에 걸쳐 첨가하고, 첨가라인을 THF(10 mL)로 헹구었다. 교반을 계속하고, 2-브로모티아졸 출발 물질의 완전한 소비에 대해 GC 분석에 의해 반응을 모니터링하였다. 필요한 경우, 전환을 완료하기 위해 반응물을 환류하에 가열하였다. THF 중의 브로모(티아졸-2-일)아연 용액은 불활성 분위기 하에서 주변 온도에서 여과하여 잔류 아연을 제거하거나, 또는 여과 없이 직접 사용할 수 있다. THF를 첨가하여 부피를 조정함으로써 305 mL의 최종 부피를 달성하고, 불활성 대기하에 보관할 때 실온에서 안정적인 1M 모액을 수득하였다.
실시예 8
에틸 (4S)-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-6-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 브롬화수소산염의 제조(실시예 8):
Figure pct00060
표제 화합물은 하기의 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pct00061
불활성 분위기 하에서 반응기를 톨루엔(0.36 M 용액, 200 mL 총 부피) 중 에틸 (4S)-2-클로로-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트(21.26 g, 68.41 mmol, 1.0 당량)의 용액으로 채운 다음, THF(6.8 mL, 0.1 당량) 중 일부 브로모(티아졸-2-일)아연 1 M 용액을 첨가하고, 촉매 디클로로[9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐]팔라듐(II)(1.03 g, 1.4 mmol, 0.02 당량)을 고체로서 첨가한 후, 첨가 포트를 THF(8.9 g)로 헹구었다. 수득한 적색 용액을 70℃(내부 온도)로 가열하였다. THF(130 mL, 1.9 당량) 중 나머지 브로모(티아졸-2-일)아연 1 M 용액을 주입 펌프를 통해 2시간에 걸쳐 첨가하고, 첨가라인을 THF(8.9 g)로 헹구었다. 반응물을 1시간 동안 추가로 교반하고, 이때 반응은 일반적으로 완료되었다. 상기 반응물을 즉시 23℃(재킷 온도)로 냉각시킨 다음, 수성 시트르산 용액(100 g 물에 용해된 13.14 g 시트르산)으로 세척한 후, 이어서 물(총 200 mL)로 2회 세척하였다. 유기 용액을 감압하에 60 mL의 부피로 부분적으로 농축시킨 다음, 아세토니트릴(157.2 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 한번 60 mL로 농축시켰다. 아세토니트릴(125.8 g)을 첨가하고 생성된 혼합물을 연마 여과하였다. 여과된 아세토니트릴 용액을 65℃로 가온한 다음, 수성 HBr(물 중 48% w/w 용액 11.53 g, 68.4 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 아세토니트릴로 용매를 교체하면서 감압(75-85℃ 재킷 온도)하에 증류에 의해 물을 제거하였다. 반응물을 최소 부피(약 40 mL)로 농축시킨 다음, 톨루엔(100 mL)을 20분에 걸쳐 첨가하였다(재킷 온도 85℃). 생성된 슬러리를 1시간 동안 교반한 다음, 3시간에 걸쳐 0℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반한 후, 미색 내지 갈색 고체를 여과에 의해 분리하였다. 상기 고체를 5:1 톨루엔:아세토니트릴의 세 부분(총 부피 40 mL)으로 세척한 다음, 감압하에 50℃에서 건조시켜 표제 화합물 18.78 g(2단계에 걸쳐 67.7% 수율)을 제공하였다. (참고: 에틸 (4S)-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-6-메틸-2-티옥소-3,4-디히드로-1H-피리미딘-5-카르복실레이트 출발 물질의 92% 분석에 대해 보정된 수율). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.18 - 12.25 (m, 1 H), 8.23 (m, 1 H), 8.18 (m, 1 H), 7.23 - 7.29 (m, 1 H), 7.18 - 7.22 (m, 1 H),7.08 - 7.15 (m, 1 H), 5.91 (m, 1 H), 3.85 - 4.05 (m, 2 H), 2.49 (m, 3 H), 2.43 (d, J=1.7 Hz, 3 H), 1.04 (t, J=7.1 Hz, 3 H); HRMS calcd C18 H18 F N3 O2 S [M+H]+: 360.1177, Found: 360.1181
실시예 9
3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카르보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-디히드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라히드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-디메틸-프로판산의 제조(실시예 9):
Figure pct00062
표제 화합물은 하기의 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pct00063
단계 1) 에틸 (4S)-6-(브로모메틸)-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트의 제조(화합물 10-b):
기계적 교반기, 온도계 및 질소 거품기가 장착된 10 L 플라스크에 단계 1)의 DCM(4.0 L) 중 에틸 (4S)-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-6-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트(706 mmol, 화합물 10-a)의 용액을 채웠다. 32℃-37℃로 가열된 반응 혼합물에, 온도를 35℃-40℃로 유지하면서 NBS(125.6 g, 706 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 0.5시간 후, NBS(12.6 g, 70.6 mmol)의 추가 배치를 반응 혼합물에 첨가하고, 전환율이 >95%가 될 때까지 HPLC로 주의 깊게 모니터링하였다. 생성된 화합물 10-b 용액을 10-20℃로 냉각하고 다음 단계에 직접 사용하였다. MS m/e = 436.1/438.0 [M+H] +.
단계 2) 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카르보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-디히드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라히드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-디메틸-프로판산의 제조(실시예 9):
기계적 교반기, 온도계 및 질소 거품기가 장착된 10 L 플라스크에 DCM 중 에틸(4S)-6-(브로모메틸)-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트의 용액을 채웠다. 10-20℃로 냉각된 반응 혼합물에 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사히드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-디메틸-프로판산 염산염(193 g, 635 mmol, 순도: 91.6 중량%, 실시예 3)을 첨가한 후, DCM(350 mL) 중 트리에탄올아민(329 g, 2.33 mol)을 25℃ 미만에서 소랑씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃-30℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 생성된 반응 혼합물에 물(1.25 L)을 첨가하고 수성층을 H3PO4(85 중량%)를 사용하여 pH=3-4로 조절하였다. 상 분리 후, 유기 상을 산성수(1.25 L, pH=2-3의 H3PO4 용액)로 세척하였다. 상 분리 후, 유기상을 H3PO4 수용액(35 중량%, 1980 g)으로 1회 추출하고 H3PO4 수용액(35 중량%, 990 g)으로 1회 추출하였다. 취합한 수성층을 DCM(500 mL)으로 추출하였다. 0℃-10℃로 냉각된 수성층에 DCM(2.0 L)을 첨가하였다. 그런 다음, 상기 수성층을 NaOH 수용액(50 중량%, 770 g)으로 pH=3-4로 조절하였다. 상 분리 후, 유기상을 물(1.5 L)로 세척하고 셀라이트(25 g)를 통해 여과한 다음, 진공에서 약 500 mL로 농축시켰다. 잔류물을 에탄올(500 mL)로 희석하고 진공에서 약 500 mL로 농축한 후, 상기 과정을 한 번 더 반복하였다. 그런 다음, 상기 잔류물을 에탄올(1700 mL)로 다시 희석하고 모든 고체가 용해될 때까지 70-80℃로 가열하였다. 내부 온도를 60℃ 내지 78℃로 유지하면서 물(2.20 L)을 첨가 깔때기를 통해 이전 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 55℃로 냉각시키고, 50℃-55℃에서 1시간 동안 유지한 후, 3시간에 걸쳐 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 에탄올/물(v/v=1/1, 250 g)로 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 오븐(질소 흐름과 함께 45℃-55℃/Ca. 0.1 Mpa)에서 35시간 동안 건조시켜 실시예 9의 생성물(260.0 g, 순도: 99.1%, 키랄성 순도: 99.8%, 수율: 61.5%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.01 (d, J=3.2 Hz, 2H), 7.93 (d, J=3.2 Hz, 2H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.01-7.05 (m, 2H), 5.89 (s, 1H),3.87-4.00 (m, 4H), 3.62-3.73(m, 2H), 3.33-3.39 (m, 1H), 3.27 (d, J=14.0Hz, 1H), 3.16 (d, J=14.0Hz, 1H), 2.93-3.00 (m, 2H), 2.77-2.82 (m, 2H), 2.45 (t, J=1.6 Hz, 3H), 2.15 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.02 (d, J=11.2Hz, 1H), 1.03-1.08 (m, 9H); MS m/e = 599.6 [M+H] +.
실시예 10
단계 l)의 산-염기 후처리에서 H3PO4 농도 및 당량 선별 검사
단계 l)의 산-염기 후처리에서 H3PO4의 양은 필수적이며, API의 최대 회수 및 최소 불순물을 수득하기 위해 신중하게 설계되었다. 실시예 9의 단계 2)에서 H3PO4의 농도 및 당량을 표 1에 따라 선별 검사하였다. 주요 불순물은 하기에 나타낸 불순물 2이었다.
Figure pct00064
초기 H3PO4 용액 세척(pH=3-4 및 pH=2-3) 후, 유기층의 순도는 생성물/불순물 2(Rt(불순물) = 19.4분) = 71.9/1.38(피크 영역%)이었고, 다양한 H3PO4 농도 및 당량을 사용한 추가 추출의 선택된 예를 시험하고 표 1에 나타내었다.
H3PO4 농도 및 당량 선별검사
H3PO4의 농도 및 당량 수성층 순도
(피크 영역 %)
생성물/불순물 2		 유기층 순도
(피크 영역 %)
생성물/불순물 2
30 중량% H3PO4
20 당량		 95.2/0.0 14.0/4.6
35 중량% H3PO4
10 당량		 92.6/0.0 10.8/4.7
35 중량% H3PO4
15 당량		 93.7/0.1 5.4/5.0
35 중량% H3PO4
20 당량		 93.9/0.1 4.0/5.0
40 중량% H3PO420 당량 92.3/0.5 3.9/3.9
45 중량% H3PO420 당량 90.7/1.3 4.9/1.3
상기 연구는 표 2에 나타난 하기의 HPLC 매개변수로 시험하였다.
HPLC 매개변수
기구 DAD 검출기를 갖춘 애질런트(Agilent) 1260 HPLC 시스템
칼럼 Waters Xbridge C8 (4.6×150 mm×3.5 μm)
오븐 온도 30 ºC
이동상 A: 물 중 0.12% TFA
B: ACN 중 0.12% TFA
구배 프로그램 시간(분) A% B%
0.00 80 20
15.00 50 50
20.00 10 90
25.00 10 90
25.01 80 20
30.00 80 20
유속 1.0 mL/min
검출기 UV 299 nm
공칭 농도 0.5 mg/mL
희석제 ACN : 물 = 1 : 1
주사 부피 10 μL
실행 시간 30분
표 1에 나타난 결과에 따르면, 단계 m)의 산-염기 후처리에서 H3PO4의 양은 API의 회수 및 불순물의 양과 직접적인 관련이 있다. 따라서, H3PO4의 특정 농도는 35 중량% 내지 40 중량% 및 화학식(XVIII)의 화합물의 10-15 당량이었다.

Claims (18)

  1. 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 부분입체 이성질체를 제조하는 방법이며,
    Figure pct00065
    (I),
    여기서
    R1은 할로겐 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고,
    R2는 C1-6알킬이고,
    R3은 -CxH2x-이고,
    x는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고,
    하기 단계 중 하나 이상을 포함하는 방법:
    단계 a) 화합물(III)을 형성하는 단계로서,
    Figure pct00066
    (III),
    여기서
    R3은 -CxH2x-이고,
    x는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7인 단계,
    단계 b) 요소(V)를 형성하는 단계로서,
    Figure pct00067
    (V)
    화합물(III) 및 화합물(IV)의 첨가 반응으로 형성되고,
    Figure pct00068
    (IV),
    여기서
    R3은 -CxH2x-이고,
    x는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7인 단계,
    단계 c) 요소(V)의 고리화 반응을 통해 화학식(VI)의 히단토인을 형성하는 단계로서,
    Figure pct00069
    (VI),
    여기서
    R3은 -CxH2x-이고,
    x는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7인 단계,
    단계 d) 화학식(VI)의 화합물의 선택적 환원을 통해 화학식(VIII)의 요소를 형성하는 단계로서,
    Figure pct00070
    (VIII),
    여기서
    R3은 -CxH2x-이고,
    x는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고,
    R은 C1-6알킬인 단계,
    단계 e) 및 단계 f) 화학식(VIII)의 화합물의 가수분해를 통해 화학식(IX)의 화합물을 형성하는 단계로서,
    Figure pct00071
    (IX),
    여기서
    R3은 -CxH2x-이고,
    x는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고,
    R은 C1-6알킬인 단계,
    단계 g) 화학식(IX)의 화합물의 보호기 제거에 의해 화학식(X)의 화합물을 형성하는 단계로서,
    Figure pct00072
    (X),
    여기서
    R3은 -CxH2x-이고,
    x는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7인 단계,
    단계 h) 산(XV)의 존재하에 화합물(XI), 화합물(XII) 및 화합물(XIII)의 반응을 통해 화학식(XIV)의 화합물을 형성하는 단계로서,
    Figure pct00073
    Figure pct00074
    (XIV),
    여기서
    R1은 할로겐 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고,
    R2는 C1-6알킬인 단계,
    단계 i) 화학식(XVI)의 화합물을 형성하는 단계로서,
    Figure pct00075
    (XVI),
    여기서
    R1은 할로겐 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고,
    R2는 C1-6알킬인 단계,
    단계 j) 화학식(XVII)의 화합물을 형성하는 단계로서,
    Figure pct00076
    (XVII),
    여기서
    R1은 할로겐 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고,
    R2는 C1-6알킬이고,
    X는 할로겐, 바람직하게는 염소인 단계,
    단계 k) 화학식(XVIII)의 화합물을 형성하는 단계로서,
    Figure pct00077
    (XVIII),
    여기서
    R1은 할로겐 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고,
    R2는 C1-6알킬인 단계,
    단계 l) 화학식(XVIII)의 화합물의 브롬화 반응을 통해 화학식(XIX)의 화합물을 형성하는 단계로서,
    Figure pct00078
    (XIX),
    여기서
    R1은 할로겐 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고,
    R2는 C1-6알킬인 단계,
    단계 m) 화학식(XIX)의 화합물에 대한 화학식(X)의 화합물로의 치환 반응을 통해 화학식(I)의 화합물을 형성하는 단계로서,
    Figure pct00079
    (I),
    여기서
    R1은 할로겐 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고,
    R2는 C1-6알킬이고,
    R3은 -CxH2x-이고,
    x는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7인 단계.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 클로로플루오로페닐, 메틸클로로페닐 또는 플루오로메틸페닐이고,
    R2는 메틸 또는 에틸이고,
    R3은 디메틸에틸이고,
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 부분입체 이성질체인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00080
    또는
    Figure pct00081
    ,
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 부분입체 이성질체를 합성하는 방법.
  4. 화학식(X)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 부분입체 이성질체를 제조하는 방법이며,
    Figure pct00082
    (X),
    여기서
    R3은 -CxH2x-이고,
    x는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고,
    하기 단계 중 하나 이상을 포함하는 방법:
    단계 a) 화합물(III)의 형성하는 단계로서,
    Figure pct00083
    (III),
    여기서
    R3은 -CxH2x-이고,
    x는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7인 단계,
    단계 b) 요소(V)를 형성하는 단계로서,
    Figure pct00084
    (V)
    화합물(III) 및 화합물(IV)의 첨가 반응으로 형성되고,
    Figure pct00085
    (IV),
    여기서
    R3은 -CxH2x-이고,
    x는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고,
    단계 c) 요소(V)의 고리화 반응을 통해 화학식(VI)의 히단토인을 형성하는 단계로서,
    Figure pct00086
    (VI),
    여기서
    R3은 -CxH2x-이고,
    x는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7인 단계,
    단계 d) 화학식(VI)의 화합물의 선택적 환원을 통해 화학식(VIII)의 요소를 형성하는 단계로서,
    Figure pct00087
    (VIII),
    여기서
    R3은 -CxH2x-이고,
    x는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고,
    R은 C1-6알킬인 단계,
    단계 e) 및 단계 f) 화학식(VIII)의 화합물의 가수분해를 통해 화학식(IX)의 화합물을 형성하는 단계로서,
    Figure pct00088
    (IX),
    여기서
    R3은 -CxH2x-이고,
    x는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고,
    R은 C1-6알킬인 단계,
    단계 g) 화학식(IX)의 화합물의 보호기 제거에 의해 화학식(X)의 화합물을 형성하는 단계로서,
    Figure pct00089
    (X),
    여기서
    R3은 -CxH2x-이고,
    x는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7인 단계.
  5. 제4항에 있어서, R3은 디메틸에틸인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 화합물(X)는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 부분입체 이성질체의 형태인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 a)에서 화합물(III)의 형성은 시약과 함께 용매 중 염기의 존재하에 실시되며,
    상기 용매는 2-MeTHF, THF, IPAc, EA, DCM, DMF, 톨루엔 및 아니솔로부터 선택되는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 염기는 Na2CO3, NaOtPent, NaHCO3, K2CO3, Na3PO4, K3PO4 및 트리에틸아민(TEA)으로부터 선택되는 것인 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 시약은 CDI, 포스겐, 디포스겐, 디숙신이미딜 카보네이트 및 트리포스겐으로부터 선택되는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 c)에서 화합물(VI)의 히단토인의 형성은 유기 용매 중 산의 존재하에 실시되며,
    상기 용매는 2-MeTHF, THF, IPAc, EA, 톨루엔, DCM, 아니솔 및 DMF로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 산은 삼불화붕소 에테레이트, 인산, 황산, 클로로술폰산, 트리플루오로아세트산, HBr, HCl, AlCl3, TiCl4, SnCl4, ZrCl4, TMSOTf, 염화 피발로일, 클로로포름산 이소부틸 및 염화옥살릴로부터 선택되는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 d)에서 화합물(VIII)의 요소의 형성은 촉매 루이스산 및 환원제의 존재하에 실시되며,
    상기 촉매 루이스산은 InCl3, YCl3, ZnCl2, Zn(OAc)2, TMSCl, TiCl4, ZrCl4, AlCl3, BF3·THF, 및 BF3·Et2O로부터 선택되는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 환원제는 리튬 알루미늄 수소화물, 나트륨 디히드로-비스-(2-메톡시에톡시)알루미네이트, 보란 디메틸설파이드, 페닐실란, 보란, 보란 디메틸설파이드 착물 및 보란 테트라히드로푸란 착물로부터 선택되는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(IX)의 화합물은 THF, MeTHF, TBME, 톨루엔, 아니솔, 이소프로판올, 메탄올 및 에탄올, 및 물과의 이들의 혼합물로부터 선택되는 용매의 존재하에 합성되는 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 g)에서 화합물(X)의 화합물의 형성은 유기 용매 중 HCl의 존재하에 실시되는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 용매는 DCM, 톨루엔, 디옥산, EtOAc, IPAc, IPA, 1-프로판올, 아세톤, MIBK, 및 MIBK와 아세톤의 혼합 용매로부터 선택되는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 h)에서 화학식(XV)의 산은
    (R)-3,3'-비스(2,4,6-트리이소프로필페닐)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 수소인산염,
    (S)-3,3'-비스(2,4,6-트리이소프로필페닐)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 수소인산염,
    (R)-(-)-3,3'-비스(트리페닐실릴)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 수소인산염,
    (R)-(-)-VAPOL 수소인산염,
    (+)-CSA, 및
    (S)-(+)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 수소인산염,
    (R)-(-)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 수소인산염
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 단계 h)에서 화학식(XV)의 산은 (R)-(-)-3,3'-비스(트리페닐실릴)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 수소인산염인 방법.
KR1020217039587A 2019-06-06 2020-06-04 4-페닐-5-알콕시카르보닐-2-티아졸-2-일-1,4-디히드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라히드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-카르복실산을 제조하는 대체 방법 KR20220018486A (ko)

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