TW202112781A - 製備4-苯基-5-烷氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-側氧-5,6,8,8a-四氫-1H-咪唑并[1,5-a]吡-2-基]-羧酸之替代方法 - Google Patents

製備4-苯基-5-烷氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-側氧-5,6,8,8a-四氫-1H-咪唑并[1,5-a]吡-2-基]-羧酸之替代方法 Download PDF

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TW202112781A
TW202112781A TW109118999A TW109118999A TW202112781A TW 202112781 A TW202112781 A TW 202112781A TW 109118999 A TW109118999 A TW 109118999A TW 109118999 A TW109118999 A TW 109118999A TW 202112781 A TW202112781 A TW 202112781A
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丹尼爾 文森 菲西路克
劉建樹
保羅 史伯爾
喬治 威茲席克
許芝祥
張福貴
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瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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Abstract

本發明係關於用於合成式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或非鏡像異構物之替代方法，
Figure 109118999-A0101-11-0001-1
， R1 係苯基，其未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素及C1-6 烷基之取代基取代；R2 係C1-6 烷基；R3 係-Cx H2x -；x係1、2、3、4、5、6或7，其可用於預防及治療患者之與B型肝炎感染有關之病毒性疾病或由B型肝炎感染引起之疾病。

Description

製備4-苯基-5-烷氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-側氧-5,6,8,8a-四氫-1H-咪唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]-羧酸之替代方法
本發明係關於製備以下之替代方法：式(Ia)化合物
Figure 02_image006
(Ia)， 特定而言式(I)化合物
Figure 02_image008
(I)， 其中 R1 係苯基，其未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素及C1-6 烷基之取代基取代； R2 係C1-6 烷基； R3 係-Cx H2x -； x係1、2、3、4、5、6或7； 或其醫藥上可接受之鹽或非鏡像異構物，其可用於預防及治療患者之與B型肝炎感染有關之病毒性疾病或由B型肝炎感染引起之疾病。
專利WO 2015/132276中揭示用於合成式(I)化合物之方法。然而，該合成方法由於多種原因並不適合於商業製程，該等原因尤其包括(i)總體產率低、(ii)起始材料昂貴、(iii)手性中間體及最終產物之立體化學分離及純化麻煩及(iv)斯文(Swern)氧化步驟缺少強勁性。
WO 2017/140750中揭示更有效之合成方法，其亦可在技術規模上應用且容許更高之產物產率及立體化學純度。
本發明現揭示適於在工業規模上製備式(Ia)化合物且特定而言式(I)化合物之進一步改進的合成方法，與先前所闡述之製程相比，其總體製程之步驟數量進一步減少、實質上降低廢棄物產生且因此在總體成本方面更有利。
本發明之第一態樣係關於製備式(X)化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物之新穎方法，
Figure 02_image010
(X)， 其中R3 係-Cx H2x -；x係1、2、3、4、5、6或7。
本發明之第二態樣係關於製備式(XVIII)化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物之新穎方法，
Figure 02_image012
(XVIII)， 其中R1 係苯基，其未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素及C1-6 烷基之取代基取代；R2 係C1-6 烷基。
式(X)及(XIX)之化合物係如本文所闡述的式(I)之醫藥活性化合物之合成及製造中之關鍵中間體。
本發明之第三態樣係關於製備以下之新穎方法：式(Ia)化合物
Figure 02_image014
(Ia)， 且特定而言式(I)化合物，
Figure 02_image016
(I)， 其中 R1 係苯基，其未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素及C1-6 烷基之取代基取代； R2 係C1-6 烷基； R3 係-Cx H2x -； x係1、2、3、4、5、6或7； 或其醫藥上可接受之鹽或非鏡像異構物。
定義 如本文所使用，術語「C1-6 烷基」表示含有1至6個、特定而言1至5個碳原子之飽和直鏈或具支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基及諸如此類。特定而言，「C1-6 烷基」係甲基或乙基。
術語「鹵素」表示氟、氯、溴或碘，特定而言氟或氯。
術語「非鏡像異構物」表示具有兩個或更多個手性中心且分子並非彼此之鏡像之立體異構物。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留式I化合物之生物有效性及性質且係自適宜無毒有機或無機酸或有機或無機鹼形成之習用酸加成鹽或鹼加成鹽。酸加成鹽包括例如源自諸如以下等無機酸之彼等：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磺胺酸、磷酸及硝酸；及源自諸如以下等有機酸之彼等：對甲苯磺酸、柳酸、甲烷磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸及諸如此類。鹼加成鹽包括源自銨、鉀、鈉及四級氫氧化銨(例如四甲基氫氧化銨)之彼等。將醫藥化合物化學修飾成鹽係醫藥化學家所熟知之獲得化合物之經改良物理及化學穩定性、吸濕性、流動性及溶解性之技術。其闡述於例如Bastin R.J.等人，Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435；或Ansel, H.等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第6版(1995)，第196頁及第1456-1457頁中。
縮寫 ACN                           乙腈 API                             活性醫藥成分 Boc                             第三丁氧基羰基 (R)-BNP酸                   (R)-磷酸氫(-)-1,1’-聯萘基-2,2’-二基酯 CPME                          環戊基甲醚 DBU                           1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯 DCM                           二氯甲烷 DIPEA                        N,N-二異丙基乙胺 eq                               當量 GABA                         γ-胺基丁酸 IPA                             異丙醇 IPAc                           乙酸異丙酯 EtOAc或EA                  乙酸乙酯 MEK                           2-丁酮 2-MeTHF                     2-甲基四氫呋喃 MIBK                          甲基異丁基酮 MSA                           甲磺酸 MTBE                         甲基第三丁基醚 NBS                            N-溴琥珀醯亞胺 NMM                          N-甲基嗎啉 TEA                            三乙胺 TFA                            三氟乙酸 THF                            四氫呋喃 TMP                            2,2,6,6-四甲基六氫吡啶 v/v                              體積比 V65                            2,2'-偶氮雙-(2,4-二甲基戊腈) wt%                            重量%
本發明提供用於製備如方案 1 中所概述之式(X)化合物及如方案 2 中所概述之式(XVIII)及(I)之化合物之製程。方案 1
Figure 02_image018
方案 2
Figure 02_image020
其中R1 係苯基，其未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素及C1-6 烷基之取代基取代；R2 係C1-6 烷基；R3 係-Cx H2x -；x係1、2、3、4、5、6或7；酸(XV)係(R)-磷酸氫3,3′-雙(2,4,6-三異丙基苯基)-1,1′-聯萘基-2,2′-二基酯、(S)-磷酸氫3,3′-雙(2,4,6-三異丙基苯基)-1,1′-聯萘基-2,2′-二基酯、(R)-磷酸氫(-)-3,3′-雙(三苯基矽基)-1,1′-聯萘基-2,2′-二基酯、(R)-磷酸氫(-)-VAPOL酯、(+)-CSA或(S)-磷酸氫(+)-1,1’-聯萘基-2,2’-二基酯、(R)-磷酸氫(-)-1,1’-聯萘基-2,2’-二基酯。較佳地，在步驟h)中作為觸媒起作用之式(XV)之酸係(R)-磷酸氫(-)-3,3′-雙(三苯基矽基)-1,1′-聯萘基-2,2′-二基酯。
合成包含以下步驟中之一或多者： 步驟a)形成化合物(III)，
Figure 02_image022
(III)， 其中R3 係-Cx H2x -；x係1、2、3、4、5、6或7； 步驟b)形成脲(V)
Figure 02_image024
(V) 其係經由化合物(III)與化合物(IV)之加成反應來實施
Figure 02_image026
(IV)， 其中R3 係-Cx H2x -；x係1、2、3、4、5、6或7； 步驟c)經由脲(V)之環化反應形成式(VI)之乙內醯脲，
Figure 02_image028
(VI)， 其中R3 係-Cx H2x -；x係1、2、3、4、5、6或7； 步驟d)經由選擇性還原該式(VI)化合物形成式(VIII)之脲，
Figure 02_image030
(VIII)， 其中R3 係-Cx H2x -；x係1、2、3、4、5、6或7；R係C1-6 烷基； 步驟e)及f)經由水解該式(VIII)化合物形成式(IX)化合物，
Figure 02_image032
(IX)， 其中R3 係-Cx H2x -；x係1、2、3、4、5、6或7；R係C1-6 烷基； 步驟g)藉由使該式(IX)化合物去保護形成式(X)化合物，
Figure 02_image034
(X)， 其中R3 係-Cx H2x -；x係1、2、3、4、5、6或7； 步驟h)在酸(XV)存在下經由化合物(XI)、(XII)及(XIII)之反應形成式(XIV)化合物，
Figure 02_image036
其中R1 係苯基，其未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素及C1-6 烷基之取代基取代；R2 係C1-6 烷基； 步驟i)形成式(XVI)化合物，
Figure 02_image038
(XVI)， 其中R1 係苯基，其未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素及C1-6 烷基之取代基取代；R2 係C1-6 烷基； 步驟j)形成式(XVII)化合物，
Figure 02_image040
(XVII)， 其中R1 係苯基，其未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素及C1-6 烷基之取代基取代；R2 係C1-6 烷基；X係鹵素、較佳係氯； 步驟k)形成式(XVIII)化合物，
Figure 02_image042
(XVIII)， 其中R1 係苯基，其未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素及C1-6 烷基之取代基取代；R2 係C1-6 烷基； 步驟l)經由式(XVIII)化合物之溴化反應形成式(XIX)化合物，
Figure 02_image044
(XIX)， 其中R1 係苯基，其未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素及C1-6 烷基之取代基取代；R2 係C1-6 烷基； 步驟m)經由式(XIX)化合物與式(X)化合物之取代反應形成式(I)化合物，
Figure 02_image046
(I)， 其中R1 係苯基，其未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素及C1-6 烷基之取代基取代；R2 係C1-6 烷基；R3 係-Cx H2x -；x係1、2、3、4、5、6或7。
本發明之製程步驟之詳細闡述如下： 步驟a)形成化合物(III)。
化合物(III)係在適宜鹼存在下於適宜溶劑中自化合物(II)及適宜試劑、較佳地1,1’-羰基二咪唑(CDI)形成。轉化通常在冷卻條件下進行。
適宜溶劑係選自2-MeTHF、THF、IPAc、EA、DCM、DMF、甲苯及茴香醚，特定而言該適宜溶劑係茴香醚。
適宜鹼係選自Na2 CO3 、NaOtPent、K2 CO3 、Na3 PO4 、K3 PO4 及三乙胺(TEA)。較佳地，適宜鹼係TEA。在介於-20℃與40℃之間、特定而言介於0℃與5℃之間的溫度下控制反應速率。
適宜試劑係選自CDI、光氣、雙光氣、碳酸二琥珀醯亞胺基酯及三光氣，較佳地，試劑係CDI。CDI之量為1.0至2.0 eq.之式(II)化合物，特定而言1.1至1.5 eq。
WO 2017/140750揭示用於製備化合物X之替代合成路徑，其在異氰酸酯中間體之形成中使用光氣試劑。光氣試劑係選自光氣、雙光氣及三光氣。業內眾所周知所有彼等光氣試劑均具有高度毒性。本發明之合成製程避免任何光氣試劑，且在步驟a)中替代地使用例如CDI。
步驟b)經由化合物(III)與(IV)之加成反應形成脲(V)。
脲(V)係在適宜有機溶劑中合成。轉化通常在溫和加熱條件下進行。
縮合反應係在適宜有機溶劑中進行，該適宜有機溶劑係選自2-MeTHF、THF、IPAc、EA、DMF、茴香醚、甲苯及DCM。特定而言，該溶劑係茴香醚。
該反應係在介於0℃與80℃之間、特定而言介於0℃與60℃之間、更特定而言介於30℃與50℃之間的溫度下進行。
在本發明合成中，在步驟b)中使用
Figure 02_image048
代替如先前所闡述之合成(WO 2017/140750)中之
Figure 02_image050
。鈉化合物較先前所闡述之合成中所使用之甲氧基化合物實質更便宜。由於存在游離NH，因此自游離酸製備酯更麻煩(需要若干步驟)。因此，鈉鹽實質上便宜許多。
步驟c)經由脲(V)之環化反應形成式(VI)之乙內醯脲。
式(VI)化合物係在適宜酸存在下於適宜有機溶劑中經由脲(V)之環化來合成。轉化通常在冷卻條件下進行。
適宜溶劑係選自2-MeTHF、IPAc、EA、甲苯、DCM、茴香醚及DMF。較佳地，該溶劑係茴香醚。
適宜酸性脫水劑係選自三氟化硼合乙醚、磷酸、硫酸、氯磺酸、三氟乙酸、HBr、HCl、AlCl3 、TiCl4 、SnCl4 、ZrCl4 、TMSOTf、特戊醯氯、氯甲酸異丁基酯及草醯氯。較佳地，酸性脫水劑係草醯氯。反應係在介於-20℃與20℃之間、特定而言介於-5℃與5℃之間的溫度下進行。
步驟d)經由選擇性還原式(VI)化合物形成式(VIII)之脲。
式(VIII)化合物係在適宜催化性路易斯酸(Lewis acid)及適宜還原劑存在下於適宜溶劑中來合成。轉化係在冷卻條件下進行。
適宜溶劑係選自THF、2-MeTHF及環戊基甲醚，特定而言該溶劑係THF或2-MeTHF或茴香醚。
適宜還原劑係選自氫化鋁鋰、二氫-雙-(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉、硼烷二甲基硫醚、苯基矽烷、硼烷、硼烷二甲基硫醚複合物及硼烷四氫呋喃複合物，特定而言還原試劑係硼烷四氫呋喃複合物。硼烷四氫呋喃複合物之量為式(VI)化合物之1.6-5.0 eq.、特定而言1.6-2.0 eq.。
催化性路易斯酸係選自InCl3 、YCl3 、ZnCl2 、Zn(OAc)2 、TMSCl、TiCl4 、ZrCl4 、AlCl3 、BF3 ∙THF及BF3 ∙Et2 O，特定而言該路易斯酸係BF3 ∙Et2 O。BF3 ∙Et2 O之量為式(VI)化合物之0.05-1.1 eq.、特定而言0.2 eq.。
反應係在介於-40℃與40℃之間、特定而言介於10℃與15℃之間的反應溫度下進行。
通常4-5 eq.之硼烷四氫呋喃複合物可給出100%轉化率，但對其他羰基之還原選擇性較差。利用催化量之BF3 ∙Et2 O，不僅選擇性得以改良，且硼烷四氫呋喃複合物之量亦自4-5 eq.減少至1.6-2.0 eq.。
步驟e)及f)經由水解式(VIII)化合物形成式(IX)化合物。
式(IX)化合物係在適宜鹼存在下於適宜溶劑中來合成，隨後為後處理程序。
適宜溶劑係選自THF、MeTHF、TBME、甲苯、茴香醚、異丙醇、甲醇及乙醇以及其與水之混合物。特定而言，該溶劑係水與茴香醚之混合物。
用於水解之適宜鹼係選自LiOH、LiOOH、NaOTMS、KOTMS、KOtBu、NaOH及KOH。特定而言，該鹼係NaOH水溶液。
反應係在介於0℃與70℃之間、特定而言介於40℃與60℃之間的溫度下進行。
經由後處理程序分離式(IX)化合物，該程序包含相分離、酸化及對所得游離酸進行分離。
在本發明之一個實施例中，步驟a)至f)將在單一反應容器中作為所謂的一鍋式合成來實施。此避免關於步驟a)至f)所形成之中間體之若干純化程序，且藉此使化學廢物最少化、節省時間並簡化化學製程之其他態樣，如降低能量消耗及設備使用。
步驟g)藉由使式(IX)化合物去保護形成式(X)化合物。
式(X)化合物係在適宜酸存在下於適宜溶劑中來合成。
適宜溶劑係選自DCM、甲苯、二噁烷、EtOAc、IPAc、IPA、1-丙醇、丙酮、MIBK及MIBK與丙酮之混合溶劑。特定而言，該溶劑係MIBK。
適宜酸係選自TFA、磷酸、MSA、硫酸、HBr及HCl。特定而言，該酸係TFA或HCl，且更特定而言，該酸係HCl。
控制酸之添加速率，同時將反應溫度維持在介於0℃與60℃之間、特定而言介於20℃與30℃之間，同時可控制氣體釋放。
酸之量為式(IX)化合物之3-10 eq.、特定而言3-4 eq.。
一段適當時間(通常為0.5-2小時)後，藉由HPLC監測反應完成。式(X)化合物作為固體自反應混合物分離。式(X)化合物在反應混合物中沈澱且藉由過濾進行分離，隨後使用實施反應之溶劑進行一或多個洗滌步驟。
本發明之一個態樣係關於用於製備式(X)化合物之合成製程，其包含步驟a)至g)中之至少一者。
步驟h)在酸(XV)存在下經由化合物(XI)、(XII)及(XIII)之反應形成式(XIV)化合物。
式(XIV)化合物係在適宜觸媒存在下於適宜溶劑中來合成。通常在迪安-斯達克(Dean-Stark)除水條件(減壓)下進行轉化。
適宜溶劑係選自甲醇、乙醇、IPA、tert-BuOH、2,2,2-三氟乙醇、苯、二甲苯、茴香醚、氯苯及甲苯，特定而言該溶劑係甲苯。
鏡像選擇性比吉內利(Biginelli)反應中所使用之適宜有機酸觸媒係選自(S)-磷酸氫(+)-3,3’-雙(三苯基矽基)-1,1’-聯萘基-2,2’-二基酯、(R)-磷酸氫(-)-3,3’-雙(三苯基矽基)-1,1’-聯萘基-2,2’-二基酯、D-(+)-DTTA、L-DTTA、L-酒石酸、D-DBTA、(+)-CSA、(S)-磷酸氫(+)-1,1’-聯萘基-2,2’-二基酯及(R)-磷酸氫(-)-1,1’-聯萘基-2,2’-二基酯、(R)-磷酸氫3,3′-雙(2,4,6-三異丙基苯基)-1,1′-聯萘基-2,2′-二基酯、(S)-磷酸氫3,3′-雙(2,4,6-三異丙基苯基)-1,1′-聯萘基-2,2′-二基酯、(R)-磷酸氫(-)-VAPOL酯，特定而言該有機酸係(R)-磷酸氫(-)-3,3’-雙(三苯基矽基)-1,1’-聯萘基-2,2’-二基酯。
WO 2017/140750揭示用於製備化合物(XIX)之替代合成路徑，其中在式(XVI)化合物之鏡像異構鹽之形成及再結晶中，較佳地使用(S)-磷酸氫(+)-1,1’-聯萘基-2,2’-二基酯或(R)-磷酸氫(-)-1,1’-聯萘基-2,2’-二基酯。在本發明之一個實施例中，在步驟h)中使用(S)-磷酸氫(+)-3,3’-雙(三苯基矽基)-1,1’-聯萘基-2,2’-二基酯或(R)-磷酸氫(-)-3,3’-雙(三苯基矽基)-1,1’-聯萘基-2,2’-二基酯、較佳地(R)-磷酸氫(-)-3,3’-雙(三苯基矽基)-1,1’-聯萘基-2,2’-二基酯，其中式(XIV)化合物係鏡像特異性地形成。與WO 2017/140750中需要等莫耳量之(S)-磷酸氫(+)-3,3’-雙(三苯基矽基)-1,1’-聯萘基-2,2’-二基酯或(R)-磷酸氫(-)-3,3’-雙(三苯基矽基)-1,1’-聯萘基-2,2’-二基酯之教示相比，本發明製程步驟h)中所需之相應磷酸氫1,1’-聯萘基-2,2’-二基酯之量僅為0.01等莫耳。因此，利用本發明之合成路徑，相較於此項技術中所先前闡述之製程，可顯著減少製程廢物及成本。
步驟i)形成式(XVI)化合物。
式(XVI)化合物係在適宜觸媒存在下，在適宜pH下使用適宜試劑於適宜溶劑中來合成。
適宜溶劑係選自水與甲醇、乙醇、2,2,2-三氟乙醇、甲苯、ACN、DMF、EtOAc或碳酸二甲酯中之兩者之混合物，特定而言該溶劑係水、乙醇及ACN之混合物。
反應中所使用之適宜試劑係選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、甲酸、乙酸，特定而言觸媒係碳酸氫鈉。
此反應之適宜pH介於5與12之間，特定而言pH介於7與10之間。
反應中所使用之適宜試劑係選自mCPBA、tBuOOH、脲過氧化氫複合物、過氧化二苯甲醯、過硫酸氫鉀複合鹽及過氧化氫水溶液，特定而言該試劑係過氧化氫水溶液。
步驟j)形成式(XVII)化合物。
式(XVII)化合物係使用適宜試劑於適宜溶劑中來合成。
適宜溶劑係選自甲苯、二甲苯、氯苯、庚烷、ACN、二氯甲烷，特定而言該溶劑係甲苯。
適宜試劑係選自草醯氯、PCl5 、POCl3 、SOCl2 及MsCl，特定而言該試劑係POCl3 。
步驟k)形成式(XVIII)化合物。
式(XVIII)化合物係使用適宜觸媒及適宜試劑於適宜溶劑中來合成，且作為適宜鹽、較佳地作為HBr鹽分離出。
適宜觸媒係選自Xantphos或dppf與鈀(II)鹽之錯合物，特定而言該觸媒係XantphosPdCl2 。
適宜試劑係選自溴(噻唑-2-基)鎂、噻唑-2-基
Figure 109118999-A0304-12-01
酸及溴(噻唑-2-基)鋅，特定而言該試劑係溴(噻唑-2-基)鋅。
適宜溶劑係選自甲苯、二甲苯、氯苯、THF、2-甲基四氫呋喃、ACN、二氯甲烷，特定而言該溶劑係甲苯。
步驟l)經由式(XVIII)化合物之溴化反應形成式(XIX)化合物。
式(XVIII)化合物係在適宜溴化試劑存在下，在有或沒有適宜添加劑之情形下於適宜有機溶劑中來合成。轉化通常在加熱條件下進行。
適宜溴化試劑係選自NBS、溴、三溴化吡啶及1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，特定而言該溴化試劑係NBS。溴化反應係在介於0℃與80℃之間、特定而言介於35℃與40℃之間的溫度下進行。
反應通常係在選自四氯化碳、1,2-二氯乙烷、ACN、乙酸、氟苯、氯苯及DCM之有機溶劑中進行，特定而言該有機溶劑係DCM。
本發明之另一態樣係關於用於製備式(XIX)化合物之合成製程，其包含步驟h)至l)中之至少一者。
WO 2017/140750揭示用於製備化合物(XIX)之替代合成路徑。然而，相較於WO 2017/140750中所揭示之製程，預計本發明之合成製程提供(i) ＞50%之廢物減少、(ii) ＞20%之成本降低及(iii)縮短≥3步之顯著縮短製程。
步驟m)經由式(XIX)化合物與式(X)化合物之取代反應形成式(I)化合物。
式(I)化合物係在適宜鹼存在下於適宜有機溶劑中來合成。
適宜鹼係選自TMP、DIPEA、TEA、三丙胺、N,N-二環己基甲胺、DBU、NMM、2,6-二甲基吡啶、1-甲基咪唑、1,2-二甲基咪唑、四甲基六氫吡啶-4-醇、Na2 CO3 、K2 CO3 、NaHCO3 及參(2-羥基乙基)胺；特定而言，該鹼係TMP或參(2-羥基乙基)胺；且更特定而言，該鹼係參(2-羥基乙基)胺。
鹼之適宜pKa及親核性與此步驟中之產率及雜質形成直接相關。TMP及參(2-羥基乙基)胺二者均可產生良好產率及高選擇性，但當使用TMP作為鹼時，可能會將肼相關之雜質引入至最終API中。
適宜有機溶劑係選自THF、IPAc EtOAc、MTBE、氟苯、氯苯及DCM，特定而言該有機溶劑係DCM。
取代反應通常在介於0℃與40℃之間的溫度下、特定而言在介於10℃與25℃之間的溫度下進行。
需要經由酸-鹼後處理及再結晶之有效純化程序以確保API之純度。
式(I)化合物之純化程序包括：1)利用適宜酸及適宜鹼於適宜溶劑中進行酸-鹼後處理；及2)於適宜有機溶劑中在有或沒有適宜晶種之情形下進行再結晶。
在酸-鹼後處理中所使用以供純化式(I)化合物之酸係選自HCl、HBr、H2 SO4 、H3 PO4 、MSA、甲苯磺酸及樟腦磺酸，特定而言該酸係H3 PO4 。H3 PO4 水溶液之濃度係選自15 wt%至60 wt%；特定而言H3 PO4 水溶液之濃度係35 wt%至40 wt%。H3 PO4 之量至關重要且經精心設計以獲得最大API回收及最少雜質。
在酸-鹼後處理中所使用以供純化式(I)化合物之鹼係選自NaOH、KOH、K2 CO3 及Na2 CO3 ，特定而言，該鹼係NaOH。
在酸-鹼後處理中用於提取雜質以供純化式(I)化合物之適宜有機溶劑係選自MTBE、EA、IPAc、乙酸丁酯、甲苯及DCM；特定而言，該有機溶劑係EA或DCM；且更特定而言，該溶劑係DCM。
用於使式(I)化合物再結晶之適宜溶劑係選自IPA、乙醇、EtOAc、IPAc、乙酸丁酯、甲苯、MIBK、丙酮與水之混合溶劑、IPA與水之混合溶劑及乙醇與水之混合溶劑；特定而言，溶劑係乙醇與水之混合溶劑。晶種量為式(I)化合物之0.1-5 wt%，特定而言晶種量為1 wt%。
實例 實例 1 C15050794-G ( 實例 1) 之製備：
Figure 02_image052
標題化合物係根據以下方案來製備：
Figure 02_image054
分兩批實施C15050794-G之產生。對於C15050794-G17601，自118.35 kg之C15050794-SM6及90.0 kg C15050794-SM5以87%之產率獲得1243.4 kg具有92.8%純度、12.6%分析、96.6% e.e.之C15050794-G茴香醚溶液。對於C15050794-G17602，自117.35 kg之C15050794-SM6及88.9 kg C15050794-SM5以83%之產率獲得1214.6 kg具有93.3%純度、12.2%分析、97.5% e.e.之C15050794-G茴香醚溶液。詳情匯總於下表中。 用於製備C15050794-G17601之原材料
批號 材料 MW 量 (kg) Rel Wt/Vol (1X=118 kg) Spec Eq.
C13022716-K17401 C15050794-SM6 (S)-六氫吡𠯤-2-甲酸4-(第三丁氧基羰基) 酯 252.24 118 1.00 純度≥98.0% e.e.≥98.0% 1.00
17081873 C15050794-SM5 3-胺基-2,2-二- 甲基丙酸乙基酯 鹽酸鹽 181.66 90.0 0.76 分析≥78% 1.06
17032708 CDI N/A 93.3 0.79 分析≥98% N/A
15070656 草醯氯 N/A 109 0.92 純度≥98.0% N/A
16031116 甲氧基苯 (苯甲醚) N/A 962 8.2 純度≥99% N/A
17051771 Et3 N N/A 48.2 0.4 純度≥99.0% KF≤0.2% N/A
17081716/17012242 KHCO3 N/A 249.15 2.1 分析≥99.0% N/A
170721/170803/170912 25% NaCl水溶液 N/A 2002 2002 N/A N/A
N/A THF N/A 893.26 7.57 純度≥99.8% KF≤0.05% N/A
170915/PW-21074 170912/PW-21073 製程用水 N/A 3182 26.97 pH 6.5-8.5 N/A
用於製備C15050794-G17602之原材料
批號 材料 MW 量 (kg) Rel Wt/Vol (1X=118 kg) Spec Eq.  
17082963/17082965/17082964 C15050794-SM6 (S)-六氫吡𠯤-2-甲酸4-(第三丁氧基羰基)酯 252.24 117 0.99 純度≥98.0% e.e.≥98.0% 1.00  
17081873 C15050794-SM5 3-胺基-2,2-二- 甲基丙酸乙基酯 鹽酸鹽 181.66 88.9 0.75 分析≥78% 1.06  
17032708 CDI N/A 92.3 0.78 分析≥98% N/A  
16062306/16072761 草醯氯 N/A 102 0.86 純度≥98.0% N/A  
16032125/16031116 甲氧基苯 (苯甲醚) N/A 946 8.02 純度≥99% N/A  
17051771 Et3 N N/A 47 0.40 純度≥99.0% N/A  
KF≤0.2%  
C15050794-G17601 12% KHCO3 N/A 1296 10.98 分析≥99.0% N/A  
170721/170919 25% NaCl水溶液 N/A 1404 11.90 N/A N/A  
N/A THF N/A 689 5.84 純度≥99.8% N/A  
KF≤0.05%  
170920/21074 製程用水 N/A 804 6.81 pH 6.5-8.5 N/A
製備C15050794-G之工廠結果
批號 起始材料(藉由分析校正) 產物 純度 (HPLC面積) 純度 (w/w分析) e.e. 產率
C15050794-G17601 118.35 kg 1243.4 kg 92.8% 12.6% 96.6% 87%
C15050794-G17602 117.35 kg 1214.6 kg 93.3% 12.2% 97.5% 83%
用於製備C15050794-G17601至G17602之設備
設備 名稱 MBR 代碼 製程要求 設備 代碼
反應器 R1 GL/3000L R210303
R2 GL/3000L R210103
幫浦 P1 SS P630040
蠕動幫浦 P2 SS P636005
幫浦 P3 SS P634004
罐 T1 HDPE T12074
T2 HDPE T12046
T3 HDPE T12102
T4 HDPE T12101
T5 HDPE T12103
T6 HDPE T12105
T7 HDPE T12040
T8 HDPE T21063
C15050794-G之詳細製程說明
操作 G17601 (1X=118) G17602 (1X=118)
1.     將製程用水(15.0-22.0X)裝填至R210103中 2360 kg N/A
2.     將R210103調整至25-35℃ 27.2℃ N/A
3.     將KHCO3 (2.0-3.0X)裝填至R210103中 240 kg N/A
4.     將R210303在25-35℃下攪拌NLT 0.5 h 40 min N/A
5.     將材料裝載至罐中    N/A
6.     將THF裝填至R210303中 323 L 323 L
7.     將R210303加熱至60-70℃，蒸餾15-30 min 64.2℃ 61.2℃
8.     使R210303回流15-30 min 30 min 30 min
9.     將R210103調整至20-30℃ 28.8℃ 26.1℃
10.   將材料裝載至桶中      
11.   將R210303調整至100-110℃ 104.9℃ 105.0℃
12.   使R210303在100-110℃下乾燥1-2 h 1 h 2 h
13.   將R210303調整至20-40℃ 34.7℃ 35.4℃
14.   將CDI (0.67-0.80X)裝填至R210303中 93.3 kg 92.3 kg
15.   將茴香醚(6.8-9.0X)裝填至R210303中 840 kg 837 kg
16.   將R210303調整至-5-5℃ -2.3℃ -1.2℃
17.   將C15050794-SM5 (0.67-0.77X)裝填至R210303中 90 kg 88.9 kg
18.   將茴香醚裝填至R210303中 50 kg 41 kg
19.   將R210303在-5-5℃下攪拌1-3 h 2 h 2 h
20.   將TEA (0.36-0.42X)裝填至R210303中 48.2 kg 47 kg
21.   將R210303在-5-5℃下攪拌10-20 h 20 h 20 h
22.   將C15050794-SM6 (0.99-1.01X)裝填至R210303中 118 kg 117 kg
23.   將茴香醚裝填至R210303中 50 kg 48 kg
24.   將R210303調整至35-45℃並攪拌5-15 h 7 h 35 min 8 h
25.   IPC：F之純度(Spec.: FIO)，SM6/F≤1.0% F%=65.4%, SM6/F=0.1% F%=65.8%, SM6/F=0.2%
26.   將R210303調整至-5-5℃ -2.7℃ 0.7℃
27.   將草醯氯(0.76-1.05X)裝填至R210303中 109 kg 102 kg
28.   將茴香醚裝填至R210303中 22 kg 20 kg
29.   將R210303攪拌1-3 h 1 h 1 h
30.   IPC：G之純度(Spec.: FIO)，F/G≤1.5% G%=76.5%, F/G=0.5% G%=74.3%, F/G=0.8%
31.   在-5-10℃下將步驟5之12% KHCO3 (8-12X)裝填至R210303中 1300 kg 1296 kg
32.   將R210303調整至15-25℃並攪拌30-60 min 1 h 1 h
33.   靜置30-60 min 1 h 1 h
34.   將水層轉移至罐中      
35.   IPC：水層中G之殘餘(Spec.: FIO) 0.2% 0.01%
36.   將25% NaCl (4-5X)裝填至R210303中 590 kg 580 kg
37.   將製程用水(6-7X)裝填至R210303中 822 kg 804 kg
38.   將R210303調整至15-25℃並攪拌30-60 min 1 h 1 h
39.   靜置30-60 min 1 h 1 h
40.   將水層轉移至罐中      
41.   將25% NaCl (10-12X)裝填至R210303中 1412 kg 1404 kg
42.   將R210303調整至15-25℃並攪拌30-60 min 1 h 1 h
43.   靜置30-60 min 1 h 1 h
44.   將水層轉移至罐中      
45.   IPC：水層中G之殘餘(Spec.: FIO) N.D. 0.01%
46.   將THF裝填至R210303中 472 L 452 L
47.   在≤45℃下將R210303混合物濃縮至1062-1534 L 27.5℃ 25.5℃
48.   將R210303調整至20-30℃ 27.3℃ 25.4℃
49.   IPC：KF≤0.10% 0.03% 0.03%
50.   將R210303調整至10-30℃ 23.6℃ 25.7℃
51.   將材料裝載至桶中(C15050794-G茴香醚溶液) 總重量：1243.4 kg 總重量：1214.6 kg
52.   IPC：G% (Spec.: FIO)，G%之分析(Spec.: FIO)，G之e.e.% (Spec.: FIO) G%=92.8%，G%之分析=12.6%，G之e.e.% =96.6% G%=93.3%，G%之分析=12.2%，G之e.e.% =97.5%
C15050794-G ( 實例 1) ： MS計算值C18 H29 N3 O6 [M+Na]+：406.2，實測值：406.4，1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4.50 (br s, 1H), 4.23 - 4.01 (m, 4H), 3.96 (dd, J = 4.7, 11.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.01 (dt, J = 3.8, 12.8 Hz, 1H), 2.81 - 2.59 (m, 2H), 1.55 - 1.42 (m, 9H), 1.37 - 1.23 (m, 6H), 1.21 (s, 6H)
實例 2 C15050794-K ( 實例 2) 之製備：
Figure 02_image056
標題化合物係根據以下方案來製備：
Figure 02_image058
分兩批實施C15050794-K之產生。對於C15050794-K17601，自1239.0 kg之C15050794-G茴香醚溶液(分析：12.60%)以67%之產率獲得56.75 kg (純度：100.0%，分析：100.0%，e.e.%：99.2%)及36.70 kg (純度：100.0%，分析：99.5%，e.e.%：99.1%)之C15050794-K。對於C15050794-K17602，自1214.6 kg之C15050794-G茴香醚溶液(分析：12.20%)以78%之產率獲得54.45 kg (純度：100.0%，分析：98.6%，e.e.%：99.4%)及50.05 kg (純度：100.0%，分析：99.6%，e.e.%：99.4%)之C15050794-K。詳情匯總於下表中。 用於製備C15050794-K17601之原材料
批號 材料 MW 量 (kg) Rel Wt/Vol (1X=156.0 kg) Spec Eq.
C15050794-G17601 C15050794-G 383.44 156.1 1.00 分析=12.60% 1.00
17091163 BF3 -THF 139.91 13 0.08 分析≥45% 0.23
17092868 BF3 -THF (1M) 85.94 463 2.97 濃度=0.95M~1.10M 1.3
PC00637-125-K C15050794-K晶種 341.4 0.25 0.00 N/A N/A
17071961 Na2 CO3 N/A 45 0.29 分析=98%~101% N/A
171003/171027B 25% NaCl溶液 N/A 1350 8.65 N/A N/A
16071562 NaOH N/A 65.7 0.42 分析≥98% N/A
171031 MTBE N/A 402 2.58 純度≥98.0%    KF≤0.1% N/A
171031 MeOH N/A 400 2.56 純度≥99.5% KF≤0.10% N/A
17091862 H3 PO4 N/A 200.1 1.28 分析≥85.0% N/A
171028/PW-21074、171029/PW-21073、171030/PW-21079、171101/PW-21079、171102/PW-21079、171104/PW-21074、171105/PW-21074 製程用水 N/A 4740 30.38 pH=6.5-8.5 N/A
171027/171029 THF N/A 324 2.08 N/A N/A
用於製備C15050794-K17602之原材料
批號 材料 MW 量 Rel Wt/Vol Spec Eq.  
(kg) (1X=148.0 kg)  
C15050794-G17602 C15050794-G 383.44 148.2 1.00 分析=12.20% 1.00  
17091163 BF3 -THF 139.91 12.5 0.08 分析≥45% 0.23  
17092868 BF3 -THF (1M) 85.94 460.2 3.11 濃度=0.95M~1.10M 1.3  
PC00637-125-K C15050794-K晶種 341.4 0.31 0.00 N/A N/A  
17071961/17091467 Na2 CO3 N/A 45 0.30 分析=98%~101% N/A  
171027B/171027A 25% NaCl溶液 N/A 1356 9.16 N/A N/A
16071562 NaOH N/A 65 0.44 分析≥98% N/A  
171104 MTBE N/A 402 2.72 純度≥98.0% KF≤0.1% N/A  
171104/171107 MeOH N/A 542 3.66 純度≥99.5% KF≤0.10% N/A  
17091862/17061610 H3 PO4 N/A 204.9 1.38 分析≥85.0% N/A  
171031/PW-21074、171101/PW-21074、171103/PW-21079、171104/PW-21079、171105/PW-21077、171106/PW-21039、171107/PW-21039 製程用水 N/A 5410 36.55 pH=6.5-8.5 N/A  
171027/171029 THF N/A 234 1.58 N/A N/A  
製備C15050794-K之工廠結果
批號 起始材料(藉由分析校正) 產物 純度 (HPLC面積) 純度 (w/w分析) e.e 產率
C15050794-K17601 156.11 kg 56.75 kg 100.0% 100.0% 99.2% 67%
36.70 kg 100.0% 99.5% 99.1%
C15050794-K17602 148.18 kg 54.45 kg 100.0% 98.6% 99.4% 78%
50.05 kg 100.0% 99.6% 99.4%
用於製備C15050794-K17601~K17602之設備
設備 名稱 MBR 代碼 製程要求 設備 代碼
反應器 R1 GL/3000L R210302
R2 GL/5000L R210304
R3 SS316L/3000L R210403
罐 T1 HDPE T631121
T2 HDPE T631134
T3 HDPE T631158
T4 SS T630013
T5 SS T630018
T6 HDPE T631159
T7 HDPE T631166
V1 GL V2104C
V2 GL V2104B
V3 GL V2103A
幫浦 P1 PP P634008
P2 PP P634005
P3 SS P630056
袋式過濾器 Fb1 SS Fb630002
離心機 M1 TI/HL M210302
M2 TI/HL M210101
母液罐 MV1 GL MV210302
MV2 GL MV210101
Dryer D1 SS，托盤 D211001
D2 SS，托盤 D211005
C15050794-K之詳細製程說明
操作 K17601 (1X=156.0 kg) K17602 (1X=148.0 kg)
53.     將C15050794-G (1.00X±0.01X)茴香醚溶液裝填至R210302中 156.1 kg 148.2 kg
54.     將THF (5-15 kg)裝填至R210302中 10 kg 8 kg
55.     將R210302調整至-10-5℃ -5.1℃ -4.8℃
56.     將BH3 -THF (1M) (0.3-2.0X)裝填至R210302中 88.0 kg 87.2 kg
57.     將THF (5-15 kg)裝填至R210302中 12 kg 14 kg
58.     將BH3 -THF (0.065-0.106X)裝填至R210302中 13.0 kg 12.5 kg
59.     將THF (5-15 kg)裝填至R210302中 8 kg 6 kg
60.     將BH3 -THF (1 M) (1.5-3.5X)裝填至R210302中 375 kg 373 kg
61.     將THF (5-15 kg)裝填至R210302中 6 kg 8 kg
62.     將R210302調整至-5-5℃ -1.6℃ -1.4℃
63.     將R210302攪拌20-50 h 30 h 28 h
64.     IPC：G/H% (Spec.≤3%)，H之純度% (Spec.: FIO) G/H%=1%, H%=81.4% G/H%=1%, H%=82.7%
65.     將R210302調整至-10-0℃ -0.2℃ -4.6℃
66.     將Na2 CO3 (0.16-0.48X)裝填至R210304中 45.0 kg 45.0 kg
67.     將製程用水(9-13X)裝填至R210304中 1754 kg 1796 kg
68.     將R210302調整至25-35℃，攪拌NLT 0.5 h 30.8℃ 26.8℃
69.     將R210302調整至0-20℃ 8.1℃ 8.1℃
70.     分多次將C15050794-H溶液裝填至R210304中      
71.     將THF (20-50 kg)裝填至R210302中 46 kg 30 kg
72.     將上述THF溶液裝填至R210304中      
73.     將R210304攪拌0.5-1.0 h 40 min 45 min
74.     將R210304調整至20-30℃，攪拌0.5-1.0 h且靜置1-5 h 21.6℃ 23.5℃
75.     將R210304水層轉移至T631121及T631134中      
76.     IPC：水層中H之殘餘(%,w/w) (Spec.: FIO) 水層中H之殘餘(%,w/w)=0.02% 水層中H之殘餘(%,w/w)=0.02%
77.     將25% NaCl溶液(2.4-4.7X)裝填至R210304中 450 kg 454 kg
78.     將製程用水(2.4-4.7X)裝填至R210304中 450 kg 436 kg
79.     將R210304調整至20-30℃，攪拌0.5-1.5 h且靜置2-4 h 24.8℃ 24.5℃
80.     將R210304水層轉移至V2103A及T631158中，標記材料標籤      
81.     將25% NaCl溶液(4.7-8.2X)裝填至R210304中 900 kg 902 kg
82.     將R210304調整至20-30℃，攪拌0.5-1.5 h且靜置1-3 h 24.2℃ 24.0℃
83.     將R210304水層轉移至V2103A及T631158中，標記材料標籤      
84.     IPC：KF≤3.0% KF =1.1% KF =1.0%
85.     IPC：H之純度% (Spec.: FIO)，H之分析(%,w/w) (Spec.: FIO) H之純度%=85.8%，H之分析(%,w/w)=7.9% H之純度%=86.0%，H之分析(%,w/w)=8.0%
86.     將R210304有機層轉移至T630013及t630018中並標記材料標籤      
87.     IPC：水層中H之殘餘(%,w/w): FIO 水層中H之殘餘(%,w/w)=0.003% 水層中H之殘餘(%,w/w)=0.001%
88.     將V2103A中之材料裝載至鐵桶中並標記材料標籤      
89.     將罐有機層轉移至R210403中      
90.     將THF (5-30 kg)裝填至R210403中 30 kg 30 kg
91.     將製程用水(0.0-0.3X)裝填至R210403中 14 kg 20 kg
92.     將THF (0-4X)裝填至R210403中 166 kg 168 kg
93.     將NaOH (0.35-0.59X)分多次裝填至R210403中 65.7 kg 65.0 kg
94.     將R210403調整至50-60℃並攪拌10-40 h 33 h 34.5 h
95.     將R210403調整至30-40℃ 39.8℃ 38.6℃
96.     IPC：H之殘餘(%, w/w) (Spec.≤0.15%) H之殘餘(%,w/w) =0.001% H之殘餘(%,w/w) =0.001%
97.     將R210403調整至20-30℃ 26.1℃ 27.1℃
98.     將製程用水裝填至R210403中 1202 kg 1106 kg
99.     將R210403攪拌0.5-1.5 h 1.5 h 1.0 h
100.   使R210403靜置1-3 h 3 h 3 h
101.   將R210403水層轉移至T631159及T631166中，標記材料標籤      
102.   將R210403有機層轉移至V2104C及V2104B中，標記材料標籤      
103.   將T631159及T631166水層轉移至R210403中      
104.   將製程用水(1.2-4.7X)裝填至T631159及T631166中 590 kg 682 kg
105.   將T631159/T631166中之水層轉移至R210403中      
106.   將MTBE (1.8-4.1X)裝填至R210403中 402 kg 402 kg
107.   將R210403調整至20-30℃，攪拌0.5-1.5 h 23.6℃ 23.8℃
108.   使R210403靜置1-3 h 2 h 2 h
109.   將R210403水層轉移至T631159及T631166中      
110.   將R210403有機層轉移至V2104C及V2104B中      
111.   IPC：水層中K之純度%(Spec.: FIO) 水層中K之純度%=99.1% 水層中K之純度%=99.7%
112.   IPC：有機層中K之殘餘(%,w/w) (Spec.: FIO) 有機層中K之殘餘(%,w/w) =5.3% 有機層中K之殘餘(%,w/w) =N.D.
113.   將V2104C/V2104B中之材料裝載至鐵桶中並標記材料標籤      
114.   將THF (15-50 kg)裝填至R210403中 46 kg MeOH: 150 kg
115.   將R210403中之材料裝載至鐵桶中並標記材料標籤      
116.   將T631159及T631166水層轉移至R210302中      
117.   將MeOH (0.0-3.5X)裝填至R2103202中 400 kg 392 kg
118.   將R210302調整至20-40℃ 25.9℃ 26.2℃
119.   將H3 PO4 (0.77-1.28X)裝填至R210302中 160 kg 160 kg
120.   將C15050794-K晶種(0.0001-0.0100X)裝填至R210302中 0.250 kg 0.310 kg
121.   將R210302調整至30-40℃並攪拌1-2 h 31.1℃ 32.3℃
122.   將H3 PO4 (0.19-0.32X)裝填至R210302中 40.1 kg 44.9 kg
123.   將R210302調整至15-25℃並攪拌1-3 h 24.9℃ 24.7℃
124.   IPC：濾液上清液中K之殘餘(%, w/w) (Spec.≤0.25%) K之殘餘(%,w/w) =0.18% K之殘餘(%,w/w) =0.16%
125.   在M210302中展開離心袋      
126.   將R210302材料分多次轉移至M210302中以進行離心。在離心期間，將反應器溫度維持在15-25℃並攪動      
127.   裝填製程用水(0.19-1.5X)以沖洗濕濾餅 34 kg 178 kg
128.   仍離心並吹掃R210302達至少10 min      
129.   根據步驟147之指示裝載固體      
130.   裝填製程用水(0.5-1.5X)以沖洗濕濾餅 140 kg 180 kg
131.   仍離心並吹掃R210302達至少10 min      
132.   根據步驟147之指示裝載固體      
133.   裝填製程用水(0.5-1.5X)以沖洗濕濾餅 140 kg 180 kg
134.   仍離心並吹掃R210302達至少10 min      
135.   根據步驟147之指示裝載固體      
136.   裝填製程用水(0.5-1.5X)以沖洗濕濾餅 164 kg 832 kg
137.   仍離心並吹掃R210302達至少10 min      
138.   根據步驟147之指示裝載固體      
139.   裝填製程用水(0.5-1.5X)以沖洗濕濾餅 162 kg N/A
140.   仍離心並吹掃R210302達至少10 min    N/A
141.   根據步驟147之指示裝載固體    N/A
142.   裝填製程用水(0.5-1.5X)以沖洗濕濾餅 230 kg N/A
143.   仍離心並吹掃R210302達至少10 min    N/A
144.   根據步驟147之指示裝載固體    N/A
145.   在M210101中展開離心袋    N/A
146.   將R210302材料分多次轉移至M210101中以進行離心。在離心期間，將反應器溫度維持在15-25℃並攪動    N/A
147.   將固體裝載至內襯有PE袋之紙板桶內並標記材料標籤 總重量：153.35 kg 總重量：172.65 kg
148.   IPC：濕濾餅之純度% (Spec.≥98.0%)，濕濾餅之e.e.% (Spec.≥95.0%)    濕濾餅之純度(%) =100.0% 濕濾餅之e.e.%=99.1% 濕濾餅之純度(%) =100.0% 濕濾餅之e.e.%=99.2%
149.   IPC：K之殘餘(%, w/w) (Spec.: FIO) K之殘餘(%, w/w)=0.2% K之殘餘(%, w/w)=0.2%
150.   IPC：有機層中K之殘餘(%, w/w) (Spec.: FIO) K之殘餘(%, w/w)=N.D. N/A
151.   乾燥兩批濕濾餅。對於第一批：將C15050794-K濕濾餅置入乾燥袋中，然後將該袋置入D211001中，調整夾套溫度至50-60℃ 53.64℃ 57.73℃
152.   使D211001在減壓下在50-60℃下乾燥10-20 h 19 h 20 h
153.   使D211001在減壓下在60-70℃下乾燥10-20 h 22 h 20 h
154.   IPC：KF≤1.0% KF=4.3% KF=0.1%
155.   使D211001在減壓下在50-70℃下乾燥10-20 h 22 h N/A
156.   IPC：KF≤1.0% KF=0.2% N/A
157.   將D211001調整至20-30℃ 29.51℃ 25.83℃
158.   將D211001保持20-40 min 22 min 34 min
159.   IPC：K之純度% (Spec.≥98.0%)，K之分析(%, w/w) (Spec.: FIO)，K之e.e.% (Spec.≥95.0%) K之純度% =100.0%，K之分析(%, w/w) =100.0%，K之e.e.% =99.2% K之純度% =100.0%，K之分析(%, w/w) =98.6%，K之e.e.% =99.4%
160.   計算淨重 總重量：56.75 kg 總重量：54.45 kg
161.   第二批：將C15050794-K濕濾餅置入乾燥袋中，然後將該袋置入D211001中，調整夾套溫度至50-60℃ 55.33℃ 56.65℃
162.   使D211001在減壓下在50-60℃下乾燥10-20 h 20 h 20 h
163.   使D211001在減壓下在60-70℃下乾燥10-20 h 20 h 20 h
164.   IPC：KF≤1.0% KF=0.3% KF=0.2%
165.   將R211001調整至20-30℃ 27.28℃ 26.09℃
166.   將D211001保持20-40 min 25 min 37 min
167.   IPC：K之純度% (Spec.≥98.0%)，K之分析(%, w/w) (Spec.: FIO)，K之e.e.% (Spec.≥95.0%) K之純度% =100.0%，K之分析(%, w/w) =99.5%，K之e.e.% =99.1% K之純度% =100.0%，K之分析(%, w/w) =99.6%，K之e.e.% =99.4%
168.   計算淨重 總重量：36.70 kg 總重量：50.05 kg
C15050794-K ( 實例 2) ： HRMS計算值C16 H27 N3 O5 [M+H]+：341.1951，實測值：341.1976，1H NMR (600 MHz，氯仿-d) δ ppm 3.90 - 4.36 (m, 2 H), 3.70 - 3.84 (m, 1 H), 3.53 - 3.63 (m, 1 H), 3.46 - 3.52 (m, 1 H), 3.29- 3.43 (m, 2 H), 3.02 (dd,J=9.1, 4.7 Hz, 1 H), 2.36 - 2.92 (m, 3 H), 1.40 - 1.50 (m, 9 H), 1.15 - 1.30 (m, 6 H)
實例 3 C15050794-SM2 ( 實例 3) 之製備：
Figure 02_image060
標題化合物係根據以下方案來製備：
Figure 02_image062
以一個批次實施C15050794-SM2之產生。對於C15050794-SM2 17601，自197.20 kg之C15050794-K以90%之產率獲得157.25 kg具有99.9%純度、92.1%分析、99.3% e.e.之C15050794-SM2。詳情匯總於下表中。用於製備 C15050794-SM2 17601 之原材料
批號 材料 MW 量 Rel Wt/Vol Spec Eq.
(kg) (1X=196 kg)
C15050794-K17601A/C15050794-K17601B/C15050794-K17602A/C15050794-K17602B C15050794-K 341.4 197 1.01 分析=100.0%分析=99.5%分析=98.6%分析=99.6% 1.0
PC00665-100-SM2 C15050794-SM2晶種 277.75 0.15 0.00 分析≥78% N/A
17093067 35% HCl N/A 171 0.87 分析=32%~39% N/A
171127 丙酮 N/A 528 2.69 純度≥99.5%     KF≤0.3% N/A
17091969 MIBK N/A 951 4.85 純度≥99.0%     KF≤0.1% N/A
製備C15050794-SM2 17601之工廠結果
批號 起始材料(藉由分析校正) 產物 純度 (HPLC面積) 純度 (w/w分析) e.e. 產率
C15050794-SM2 17601 197.20 kg 157.25 kg 99.9% 92.1% 99.3% 90%
用於製備C15050794-SM2 17601之設備
設備 名稱 MBR 代碼 製程要求 設備 代碼
反應器 R1 GL/3000L R210101
幫浦 P1 PP/SS P630058
P2 PP P634007
離心機 M1 TI/HL M210102
母液罐 MV1 GL MV210102
乾燥器 D1 GL/SS，雙錐或SS，單錐 D120206
C15050794-SM2 17601之詳細製程說明
操作 SM2 17601 (1X=196)
169.   將MIBK (4-5X)裝填至R210101中 901 kg
170.   將C15050794-K (0.99-1.01X)裝填至R210101中 6.00 kg
171.   將MIBK (20-50 kg)裝填至R210101中 50 kg
172.   將R210101調整至20-30℃ 22.9℃
173.   將35% HCl (0.80-0.92X)裝填至R210101中 171.0 kg
174.   將R210101攪拌8-16 h 16 h
175.   IPC：K之殘餘(%, w/w) (Spec.≤0.15%) K之殘餘(%,w/w)=0.01%
176.   將R210101調整至15-20℃ 19.5℃
177.   將R210101混合物在≤60℃下濃縮至392-784 L   
178.   將R210101調整至20-40℃ 31.9℃
179.   將丙酮(4.0-5.0X)裝填至R210101中 971 L
180.   將R210101混合物在≤60℃下濃縮至588-980 L   
181.   將R210101調整至45-55℃ 45.8℃
182.   將丙酮(4.0-5.0X)裝填至R210101中 971 L
183.   將C15050794-SM2 (0.0001-0.0010X)晶種裝填至R210101中 0.150 kg
184.   將丙酮(20-50 kg)裝填至R210101中 36 kg
185.   將R210101調整至50-60℃ 54.4℃
186.   將R210101攪拌0.5-1 h 1 h
187.   將R210101調整至20-40℃ 35.3℃
188.   IPC：SM2之殘餘(%, w/w) (Spec.≤0.7%)，KF≤3.5% SM2之殘餘(%,w/w)=0.2%，KF=2.9%
189.   將R210101調整至18-22℃持續3 h以上 20.6℃
190.   將R210101攪拌1-3 h 3 h
191.   在M210102中展開離心袋   
192.   將R210101材料分多次轉移至M210102中以進行離心。在離心期間，將反應器溫度維持在18-22℃並攪動   
193.   裝填丙酮(1.3-5.0X)以沖洗濕濾餅 70 kg
194.   根據步驟205之指示裝載固體   
195.   裝填丙酮(1.3-5.0X)以沖洗濕濾餅 74 kg
196.   根據步驟205之指示裝載固體   
197.   裝填丙酮(1.3-5.0X)以沖洗濕濾餅 78 kg
198.   根據步驟205之指示裝載固體   
199.   裝填丙酮(1.3-5.0X)以沖洗濕濾餅 68 kg
200.   根據步驟205之指示裝載固體   
201.   裝填丙酮(1.3-5.0X)以沖洗濕濾餅 70 kg
202.   根據步驟205之指示裝載固體   
203.   裝填丙酮(1.3-5.0X)以沖洗濕濾餅 132 kg
204.   根據步驟205之指示裝載固體   
205.   將固體裝載至內襯有雙PE袋之紙板桶中並標記材料標籤 總重量：167.60 kg
206.   IPC：濕濾餅之純度% (Spec.≥98.0%) 濕濾餅之純度%=99.8%
207.   IPC：SM2之殘餘(%, w/w) (Spec.: FIO) SM2之殘餘(%, w/w)=0.1%
208.   將濕濾餅置入D120206中   
209.   將D120206調整至30-40℃ 40℃
210.   使D120206在減壓下在30-40℃下乾燥3-5 h 4 h
211.   將D120206調整至40-50℃ 43.3℃
212.   使D120206在減壓下在40-50℃下乾燥7-15 h 12 h
213.   IPC：KF≤7% KF=4%
214.   將D120206調整至20-30℃ 29.7℃
215.   將D120206保持1 h   
216.   IPC：SM2之分析(%, w/w) (Spec.: FIO)，SM2之純度% (Spec.≥98.0%)，SM2之e.e.% (Spec. ≥95.0%) SM2之分析(%, w/w)=92.1%，SM2之純度%=99.9%，SM2之e.e.% =99.3%
217.   計算淨重 總重量：157.25 kg
C15050794-SM2 ( 實例 3) ： 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.10 - 12.59 (m, 1 H), 9.32 - 9.78 (m, 2 H), 3.85 - 3.95 (m, 1 H), 3.75 - 3.76 (m, 1 H), 3.68 - 3.76 (m, 1 H), 3.41 - 3.47 (m, 1 H), 3.23 - 3.27 (m, 1 H), 3.15 - 3.18 (m, 1 H), 3.13 - 3.30 (m, 2 H), 3.13 - 3.17 (m, 1 H), 3.00 - 3.06 (m, 1 H), 2.69 - 2.79 (m, 1 H), 2.66 - 2.75 (m, 1 H), 1.08 (d, J=7.8 Hz, 6 H)；HRMS計算值C11 H19 N3 O3 [M+H]+：241.1426，實測值：241.1429
實例 4 4-(3- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )-6- 甲基 -2- 噻唑 -2- 基 -1,4- 二氫嘧啶 -5- 甲酸 乙基酯 ( 實例 4) 之製備 ：
Figure 02_image064
標題化合物係根據以下方案來製備：
Figure 02_image066
於經構形用於迪安-斯達克除水之反應器中，自硫脲(12.73 g, 167.2 mmol, 1.05 equiv.)、3-氟-2-甲基-苯甲醛(22.0 g, 159.3 mmol, 1.00 equiv.)及乙醯乙酸乙酯(24.87 g, 191.1 mmol, 1.20 equiv.)、(R )-磷酸氫(-)-3,3′-雙(三苯基矽基)-1,1′-聯萘基-2,2′-二基酯(1.38 g, 1.59 mmol, 0.01 equiv.)及甲苯(76.1 g)製備懸浮液。將此混合物在80℃夾套溫度下在減壓下攪拌，以達成溫和回流且經15-18 h迪安-斯達克去除在反應期間所生成之水。在反應完成後，使懸浮液冷卻至15℃且攪拌至少2 h。將晶體過濾出，用預冷卻之甲苯(26 g)洗滌且在減壓下在50℃下乾燥。分離產量為40.6 g (82%)，95%鏡像純度。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.30 (m, 1 H), 9.56 (br d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 7.02 (dd, J=8.1, 0.9 Hz, 1H), 5.43 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 2.33 (d, J=1.6 Hz, 3 H), 2.32 (d, J=0.5 Hz, 3 H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3 H) HRMS計算值C15 H17 N2 O2 S [M+H]+：308.0995，實測值：308.1002
實例 5 (4S)-4-(3- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧 -3,4- 二氫 -1H- 嘧啶 -5- 甲酸乙基酯 ( 實例 5) 之製備：
Figure 02_image068
標題化合物係根據以下方案來製備：
Figure 02_image070
將懸浮於乙腈(59.9 g)、乙醇(58.95 g)、碳酸氫鈉(32.79 g, 389.1 mmol, 4 equiv.)及水(390 g)中之(4S)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-甲基-2-硫酮-3,4-二氫-1H-嘧啶-5-甲酸乙基酯(30 g, 97.3 mmol, 1.0 equiv.)在室溫下攪拌30分鐘。使懸浮液冷卻至5-10℃，且經4 h添加過氧化氫(於水中之3 wt%溶液，75.64 g，778 mmol，8 equiv.)。在此添加速率下觀察到最小之起泡。將所得懸浮液在5-10℃下攪拌15-18 h。在反應完成後，添加水(150 g)且使懸浮液升溫至25℃並再攪拌5 h。將晶體過濾出，用兩份9:1 v/v水/乙腈(總計120 mL)洗滌且在減壓下在50℃下乾燥。分離產量為25.8 g (90.8%)，分析大約為92%。保留在起始材料中所觀察到之手性純度。 為使此材料再結晶，將粗製固體(25.8 g)溶解於MeTHF (500 mL)中，精緻過濾，且然後在減壓(夾套溫度30℃)下部分濃縮至大約300 mL。經30分鐘添加正庚烷(600 mL)，且使所得白色懸浮液冷卻至10-15℃ (內部溫度)，過濾並乾燥。總體產率為21.4 g (75.3%)，分析大約為100%。手性純度未改變。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.20 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.66 (t, J=2.3 Hz, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 6.98 - 7.06 (m, 2 H), 5.42 (d, J=2.6Hz, 1 H), 3.89 (m, 2 H), 2.30 (d, J=1.7 Hz, 3 H), 2.29 (d, J=0.6 Hz, 3 H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3 H)；HRMS計算值C15 H17 N2 O3 [M+H]+：239.1296，實測值：293.1301
實例 6 (4S)-2- 氯 -4-(3- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )-6- 甲基 -1,4- 二氫嘧啶 -5- 甲酸 乙基酯 ( 實例 6) 之製備 ：
Figure 02_image072
標題化合物係根據以下方案來製備：
Figure 02_image074
將(4S)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-甲基-2-側氧-3,4-二氫-1H-嘧啶-5-甲酸乙基酯(20 g, 68.4 mmol, 1.0 equiv.，分析最小值92%)懸浮於甲苯(43.2 g)及磷醯氯(34.47 g, 205.3 mmol, 3.0 eqiv.)中。使用額外甲苯(8.7 g)來沖洗加料漏斗。將白色懸浮液加熱至100℃(內部溫度)，且在大約15分鐘後獲得黃色溶液，其最終變成紅色溶液。將反應攪拌24 h，且然後用甲苯(51.9 g)稀釋並冷卻至0℃。在0℃下經60 min將此溶液投用至含有甲苯(51.9 g)及K2 HPO4 (5% w/w水溶液，60.0 g)之劇烈攪拌混合物之第二容器中。將淬滅容器維持在15℃以下(內部溫度)，且藉由可變速率共投用KOH (48% w/w水溶液，230.3 g)將pH維持在7.0-8.5範圍內。KOH溶液之添加速率繼續超過反應混合物投用，以維持pH範圍(最終pH為大約7.8)。使所得雙相混合物升溫至23℃(夾套溫度)並攪拌1 h。去除下部水層，且將有機層用K2 HPO4 (5% w/w水溶液，總計200 g)洗滌兩次。精緻過濾有機溶液，且用甲苯(17.3 g)沖洗過濾器。在維持25℃(夾套溫度)的同時將甲苯溶液在減壓下蒸餾，更換新鮮甲苯直至無水為止，且達成200 mL之最終體積。直接使用(4S)-2-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-甲基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙基酯於甲苯中之此0.34 M溶液(未經校正用於分析)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.81 - 10.33 (m, 1 H), 7.16 - 7.28 (m, 1 H), 7.05 (t,J=9.0 Hz, 1 H), 7.00 (d,J=7.7 Hz, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 3.91 (d,J=7.1 Hz, 2 H), 2.24 - 2.38 (m, 6 H), 0.98 (t,J=7.1 Hz, 3 H)；HRMS計算值C15 H16 Cl F N2 O2 [M+H]+：310.0898，實測值：310.0884
實例 7 溴 ( 噻唑 -2- 基 ) 鋅 於 THF 中之溶液 ( 實例 7) 之製備：
Figure 02_image076
標題化合物係根據以下方案來製備：
Figure 02_image078
在惰性氣氛下，向含有THF (200 mL)之反應器中裝填鋅(21.9 g, 335 mmol, 1,1 equiv.)，且用額外之THF (50 mL)沖洗添加埠。在23℃(內部溫度)劇烈攪拌下，經大約25分鐘緩慢添加TMSCl (1.7 g, 15.2 mmol, 0.05 equiv.)，且用THF (10 mL)沖洗添加線。繼續劇烈攪拌30分鐘，且然後經2 h添加2-溴噻唑(50 g, 304.8 mmol, 1.0 equiv.)，並用THF (10 mL)沖洗添加線。繼續攪拌，且針對2-溴噻唑起始材料之完全消耗藉由GC分析監測反應。若需要，則將反應加熱至回流以完成轉化。可在環境溫度下在惰性氣氛下過濾溴(噻唑-2-基)鋅於THF中之溶液以去除殘餘鋅，或不經過濾直接使用。藉由添加THF調整體積以達成305 mL之最終體積，得到1 M原液，其在惰性氣氛下儲存時在室溫下穩定。
實例 8 (4S)-4-(3- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )-6- 甲基 -2- 噻唑 -2- 基 -1,4- 二氫嘧啶 -5- 甲酸乙基酯氫溴酸鹽 ( 實例 8) 之製備 ：
Figure 02_image080
標題化合物係根據以下方案來製備：
Figure 02_image082
在惰性氣氛下向反應器中裝填(4S)-2-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-甲基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙基酯(21.26 g, 68.41 mmol, 1.0 equiv.)於甲苯中之溶液(0.36 M溶液，200 mL總體積)，且然後裝填一部分溴(噻唑-2-基)鋅於THF中之1 M溶液(6.8 mL, 0.1 equiv.)，且然後添加呈固體形式之觸媒二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)𠮿
Figure 109118999-A0304-12-02
]鈀(II) (1.03 g, 1.4 mmol, 0.02 equiv.)，用THF (8.9 g)沖洗添加埠。將所獲得之紅色溶液加熱至70℃(內部溫度)。經由輸注幫浦經2 h添加溴(噻唑-2-基)鋅於THF中之1 M溶液之剩餘部分(130 mL, 1.9 equiv.)，且用THF (8.9 g)沖洗添加線。將反應再攪拌1 h，此時反應通常已完成。藉由冷卻至23℃(夾套溫度)迅速地對反應進行後處理，且然後用檸檬酸水溶液(13.14 g檸檬酸溶解於100 g水中)洗滌，之後用水洗滌兩次(總計200 mL)。在減壓下將有機溶液部分地濃縮至60 mL之體積且然後添加乙腈(157.2 g)，且再一次將反應混合物濃縮至60 mL。添加乙腈(125.8 g)，精緻過濾所得混合物。使經過濾之乙腈溶液升溫至65℃，且然後添加HBr水溶液(11.53 g，於水中之48% w/w溶液，68.4 mmol，1.0 equiv.)。藉由在減壓(75-85℃夾套溫度)下蒸餾，用乙腈更換溶劑來去除水。將反應濃縮至最小體積(大約40 mL)，且然後經20分鐘添加甲苯(100 mL) (夾套溫度85℃)。將所得漿液攪拌1 h，然後經3 h冷卻至0℃，攪拌1 h且藉由過濾分離灰白色至褐色之固體。將固體用三份5:1甲苯:乙腈(40 mL總體積)洗滌，然後在50℃下在減壓下乾燥，以提供18.78 g (67.7%產率，兩步)之標題化合物。(注意：產率針對(4S)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-甲基-2-硫酮-3,4-二氫-1H-嘧啶-5-甲酸乙基酯起始材料之92%分析進行校正)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.18 - 12.25 (m, 1 H), 8.23 (m, 1 H), 8.18 (m, 1 H), 7.23 - 7.29 (m, 1 H), 7.18 - 7.22 (m, 1 H),7.08 - 7.15 (m, 1 H), 5.91 (m, 1 H), 3.85 - 4.05 (m, 2 H), 2.49 (m, 3 H), 2.43 (d, J=1.7 Hz, 3 H), 1.04 (t, J=7.1 Hz, 3 H)；HRMS計算值C18 H18 F N3 O2 S [M+H]+：360.1177，實測值：360.1181
實例 9 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5- 乙氧基羰基 -4-(3- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )-2- 噻唑 -2- 基 -1,4- 二氫嘧啶 -6- 基 ] 甲基 ]-3- 側氧 -5,6,8,8a- 四氫 -1H- 咪唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙酸 ( 實例 9) 之製備
Figure 02_image084
標題化合物係根據以下方案來製備：
Figure 02_image086
步驟 1 )(4S)-6-( 溴甲基 )-4-(3- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )-2- 噻唑 -2- 基 -1,4- 二氫嘧啶 -5- 甲酸乙基酯 ( 化合物 10-b) 之製備： 向配備有機械攪拌器、溫度計及氮鼓泡器之10 L燒瓶中裝填來自步驟1)之(4S)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙基酯(706 mmol，化合物 10-a )於DCM (4.0 L)中之溶液。向加熱至32℃-37℃之反應混合物中分多次添加NBS (125.6 g, 706 mmol)，同時將溫度維持在35℃-40℃。0.5小時後，將另一批NBS (12.6 g, 70.6 mmol)添加至反應混合物，藉由HPLC仔細監測，直至轉化＞95%為止。使所得化合物 10-b 之溶液冷卻至10-20℃且直接用於下一步驟。MS m/e = 436.1/438.0 [M+H]+ 。步驟 2) 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5- 乙氧基羰基 -4-(3- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )-2- 噻唑 -2- 基 -1,4- 二氫嘧啶 -6- 基 ] 甲基 ]-3- 側氧 -5,6,8,8a- 四氫 -1H- 咪唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙酸 ( 實例 9) 之製備： 向配備有機械攪拌器、溫度計及氮鼓泡器之10 L燒瓶中裝填來自最後一步之(4S)-6-(溴甲基)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙基酯於DCM中之溶液。向冷卻至10-20℃之反應混合物中添加3-[(8aS)-3-側氧-1,5,6,7,8,8a-六氫咪唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]-2,2-二甲基-丙酸鹽酸鹽(193 g，635 mmol，純度：91.6 wt%，實例 3 )，且隨後在低於25℃下分多次添加於DCM (350 mL)中之三乙醇胺(329 g, 2.33 mol)。將反應混合物在20℃-30℃下攪拌16小時。然後向所得反應混合物中添加水(1.25 L)，且使用H3 PO4 (85 wt%)將水層調整至pH =3-4。在相分離後，用酸性水(1.25 L，H3 PO4 溶液，pH=2-3)洗滌有機相。在相分離後，將有機相用H3 PO4 水溶液(35 wt%, 1980 g)萃取一次且用H3 PO4 水溶液(35 wt%, 990 g)萃取一次。用DCM (500 mL)萃取合併之水層。向冷卻至0℃-10℃之水層中添加DCM (2.0 L)。然後利用NaOH水溶液(50 wt%, 770 g)將水層調整至pH=3-4。在相分離後，用水(1.5 L)洗滌有機相並經由矽藻土(25 g)過濾，且然後在真空中濃縮至約500 mL。用乙醇(500 mL)稀釋殘餘物且在真空中濃縮至約500 mL，且將此製程再重複一次。然後再次用乙醇(1700 mL)稀釋殘餘物且加熱至70-80℃，直至所有固體均溶解為止。經由加料漏斗將水(2.20 L)添加至前述溶液，同時將內部溫度維持在60℃與78℃之間。然後經2小時使反應混合物冷卻至55℃且維持50℃-55℃達1小時，然後經3小時冷卻至25℃且在25℃下再攪拌1小時。藉由過濾收集固體並用乙醇/水(v/v=1/1, 250 g)洗滌。使濕濾餅於真空烘箱(45℃-55℃/約0.1 Mpa，氮吹掃)中乾燥35小時，得到呈淺黃色固體之產物實例 9 (260.0 g，純度：99.1%，手性純度：99.8%，產率：61.5%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 12.35 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.01 (d,J =3.2 Hz, 2H), 7.93 (d,J =3.2 Hz, 2H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.01-7.05 (m, 2H), 5.89 (s, 1H),3.87-4.00 (m, 4H),  3.62-3.73(m, 2H), 3.33-3.39 (m, 1H),  3.27 (d,J =14.0Hz, 1H), 3.16 (d,J =14.0Hz, 1H), 2.93-3.00 (m, 2H), 2.77-2.82 (m, 2H), 2.45 (t,J =1.6 Hz, 3H), 2.15 (d,J =11.2 Hz, 1H), 2.02 (d,J =11.2Hz, 1H), 1.03-1.08 (m, 9H)；MS m/e = 599.6 [M+H]+ 。
實例 10 步驟 l) 之酸 - 鹼後處理中之 H3 PO4 濃度及當量篩選 步驟l)之酸-鹼後處理中的H3 PO4 之量至關重要且經精心設計以獲得最大API回收及最少雜質。根據表 1 篩選實例 9 之步驟2)中的H3 PO4 之濃度及當量。主要雜質係下文所示之雜質 2 。
Figure 02_image088
雜質2 在首次H3 PO4 溶液洗滌(pH=3-4及pH=2-3)之後，有機層中之純度為產物/雜質2(Rt( 雜質 ) = 19.4 min) = 71.9/1.38 (峰面積%)，測試各種H3 PO4 濃度及當量之其他萃取之所選實例且其示於表 1 中。表 1. H3 PO4 濃度及當量篩選
H3 PO4 之濃度及當量 水層純度 ( 峰面積 %) 產物 / 雜質 2 有機層純度 ( 峰面積 %) 產物 / 雜質 2
30 wt% H3 PO4 20 eq. 95.2/0.0 14.0/4.6
35 wt% H3 PO4 10 eq. 92.6/0.0 10.8/4.7
35 wt% H3 PO4 15 eq. 93.7/0.1 5.4/5.0
35 wt% H3 PO4 20 eq. 93.9/0.1 4.0/5.0
40 wt% H3 PO4 20 eq. 92.3/0.5 3.9/3.9
45 wt% H3 PO4 20 eq. 90.7/1.3 4.9/1.3
利用表 2 中所示之以下HPLC參數測試上述研究。表 2. HPLC 參數
儀器 具有DAD檢測器之Agilent 1260 HPLC系統
管柱 Waters Xbridge C8 (4.6×150 mm×3.5 µm)
烘箱溫度 30℃
移動相 A：於水中之0.12% TFA B：於ACN中之0.12% TFA
梯度程式 時間(min)         A%              B% 0.00                       80                20 15.00                     50                50 20.00                     10                90 25.00                     10                90 25.01                     80                20 30.00                     80                20
流速 1.0 mL/min
檢測器 UV 299 nm
標稱濃度 0.5 mg/mL
稀釋劑 ACN :水= 1 : 1
注射體積 10 µL
運行時間 30 min
根據表1中所示之結果，步驟m)之酸-鹼後處理中的H3 PO4 之量與API之回收及雜質之量直接相關。因此，H3 PO4 之特定濃度為35 wt%至40 wt%及式(XVIII)化合物之10-15當量。
Figure 109118999-A0101-11-0003-3

Claims (18)

  1. 一種製備式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或非鏡像異構物之方法，
    Figure 03_image090
    (I)， 其中 R1 係苯基，其未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素及C1-6 烷基之取代基取代； R2 係C1-6 烷基； R3 係-Cx H2x -； x係1、2、3、4、5、6或7； 該方法包含以下步驟中之一或多者： 步驟a)形成化合物(III)，
    Figure 03_image092
    (III)， 其中R3 係-Cx H2x -；x係1、2、3、4、5、6或7； 步驟b)形成脲(V)
    Figure 03_image094
    (V) 其係經由化合物(III)與化合物(IV)之加成反應來實施
    Figure 03_image096
    (IV)， 其中R3 係-Cx H2x -；x係1、2、3、4、5、6或7； 步驟c)經由脲(V)之環化反應形成式(VI)之乙內醯脲，
    Figure 03_image098
    (VI)， 其中R3 係-Cx H2x -；x係1、2、3、4、5、6或7； 步驟d)經由選擇性還原該式(VI)化合物形成式(VIII)之脲，
    Figure 03_image100
    (VIII)， 其中R3 係-Cx H2x -；x係1、2、3、4、5、6或7；R係C1-6 烷基； 步驟e)及f)經由水解該式(VIII)化合物形成式(IX)化合物，
    Figure 03_image102
    (IX)， 其中R3 係-Cx H2x -；x係1、2、3、4、5、6或7；R係C1-6 烷基； 步驟g)藉由使該式(IX)化合物去保護形成式(X)化合物，
    Figure 03_image104
    (X)， 其中R3 係-Cx H2x -；x係1、2、3、4、5、6或7； 步驟h)在酸(XV)存在下經由化合物(XI)、(XII)及(XIII)之反應形成式(XIV)化合物，
    Figure 03_image106
    Figure 03_image108
    (XIV)， 其中R1 係苯基，其未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素及C1-6 烷基之取代基取代；R2 係C1-6 烷基； 步驟i)形成式(XVI)化合物，
    Figure 03_image110
    (XVI)， 其中R1 係苯基，其未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素及C1-6 烷基之取代基取代；R2 係C1-6 烷基； 步驟j)形成式(XVII)化合物，
    Figure 03_image112
    (XVII)， 其中R1 係苯基，其未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素及C1-6 烷基之取代基取代；R2 係C1-6 烷基；X係鹵素、較佳係氯； 步驟k)形成式(XVIII)化合物，
    Figure 03_image114
    (XVIII)， 其中R1 係苯基，其未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素及C1-6 烷基之取代基取代；R2 係C1-6 烷基； 步驟l)經由式(XVIII)化合物之溴化反應形成式(XIX)化合物，
    Figure 03_image116
    (XIX)， 其中R1 係苯基，其未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素及C1-6 烷基之取代基取代；R2 係C1-6 烷基； 步驟m)經由式(XIX)化合物與式(X)化合物之取代反應形成式(I)化合物，
    Figure 03_image118
    (I)， 其中R1 係苯基，其未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素及C1-6 烷基之取代基取代；R2 係C1-6 烷基；R3 係-Cx H2x -；x係1、2、3、4、5、6或7。
  2. 如請求項1之方法，其中R1 係氯氟苯基、甲基氯苯基或氟甲基苯基；R2 係甲基或乙基；R3 係二甲基乙基；或其醫藥上可接受之鹽或非鏡像異構物。
  3. 如請求項1之方法，其用於合成
    Figure 03_image120
    或
    Figure 03_image122
    ； 或其醫藥上可接受之鹽或非鏡像異構物。
  4. 一種製備式(X)化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物之方法，
    Figure 03_image124
    (X)， 其中 R3 係-Cx H2x -； x係1、2、3、4、5、6或7； 該方法包含以下步驟中之一或多者： 步驟a)形成化合物(III)，
    Figure 03_image126
    (III)， 其中R3 係-Cx H2x -；x係1、2、3、4、5、6或7； 步驟b)形成脲(V)
    Figure 03_image128
    (V) 其係經由化合物(III)與化合物(IV)之加成反應來實施
    Figure 03_image130
    (IV)， 其中R3 係-Cx H2x -；x係1、2、3、4、5、6或7； 步驟c)經由脲(V)之環化反應形成式(VI)之乙內醯脲，
    Figure 03_image132
    (VI)， 其中R3 係-Cx H2x -；x係1、2、3、4、5、6或7； 步驟d)經由選擇性還原該式(VI)化合物形成式(VIII)之脲，
    Figure 03_image134
    (VIII)， 其中R3 係-Cx H2x -；x係1、2、3、4、5、6或7；R係C1-6 烷基； 步驟e)及f)經由水解該式(VIII)化合物形成式(IX)化合物，
    Figure 03_image136
    (IX)， 其中R3 係-Cx H2x -；x係1、2、3、4、5、6或7；R係C1-6 烷基； 步驟g)藉由使該式(IX)化合物去保護形成式(X)化合物，
    Figure 03_image138
    (X)， 其中R3 係-Cx H2x -；x係1、2、3、4、5、6或7。
  5. 如請求項4之方法，其中R3 係二甲基乙基。
  6. 如請求項4之方法，其中化合物(X)係呈其醫藥上可接受之鹽或非鏡像異構物之形式。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中步驟a)中化合物(III)之該形成係在鹼存在下於溶劑中利用試劑進行，其中該溶劑係選自2-MeTHF、THF、IPAc、EA、DCM、DMF、甲苯及茴香醚。
  8. 如請求項7之方法，其中該鹼係選自Na2 CO3 、NaOtPent、NaHCO3 、K2 CO3 、Na3 PO4 、K3 PO4 及三乙胺(TEA)。
  9. 如請求項7之方法，其中該試劑係選自CDI、光氣、雙光氣、碳酸二琥珀醯亞胺基酯及三光氣。
  10. 如請求項1至6中任一項之方法，其中步驟c)中該式(VI)之乙內醯脲之該形成係在酸存在下於有機溶劑中進行，其中該溶劑係選自2-MeTHF、IPAc、EA、甲苯、DCM、茴香醚及DMF。
  11. 如請求項10之方法，其中該酸係選自三氟化硼合乙醚、磷酸、硫酸、氯磺酸、三氟乙酸、HBr、HCl、AlCl3 、TiCl4 、SnCl4 、ZrCl4 、TMSOTf、特戊醯氯、氯甲酸異丁基酯及草醯氯。
  12. 如請求項1至6中任一項之方法，其中步驟d)中該式(VIII)之脲之該形成係在催化性路易斯酸(Lewis acid)及還原劑存在下進行，其中該催化性路易斯酸係選自InCl3 、YCl3 、ZnCl2 、Zn(OAc)2 、TMSCl、TiCl4 、ZrCl4 、AlCl3 、BF3 ∙THF及BF3 ∙Et2 O。
  13. 如請求項12之方法，其中該還原劑係選自氫化鋁鋰、二氫-雙-(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉、硼烷二甲基硫醚、苯基矽烷、硼烷、硼烷二甲基硫醚複合物及硼烷四氫呋喃複合物。
  14. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該式(IX)化合物係在選自以下之溶劑存在下合成：THF、MeTHF、TBME、甲苯、茴香醚、異丙醇、甲醇及乙醇以及其與水之混合物。
  15. 如請求項1至6中任一項之方法，其中步驟g)中該式(X)化合物之該形成係在HCl存在下於溶劑中進行。
  16. 如請求項15之方法，其中該溶劑係選自DCM、甲苯、二噁烷、EtOAc、IPAc、IPA、1-丙醇、丙酮、MIBK及MIBK與丙酮之混合溶劑。
  17. 如請求項1至3中任一項之方法，其中步驟h)中該式(XV)之酸係選自由以下組成之群：(R)-磷酸氫3,3′-雙(2,4,6-三異丙基苯基)-1,1′-聯萘基-2,2′-二基酯、(S)-磷酸氫3,3′-雙(2,4,6-三異丙基苯基)-1,1′-聯萘基-2,2′-二基酯、(R)-磷酸氫(-)-3,3′-雙(三苯基矽基)-1,1′-聯萘基-2,2′-二基酯、(R)-磷酸氫(-)-VAPOL酯、(+)-CSA及(S)-磷酸氫(+)-1,1’-聯萘基-2,2’-二基酯、(R)-磷酸氫(-)-1,1’-聯萘基-2,2’-二基酯。
  18. 如請求項17之方法，其中步驟h)中該式(XV)之酸係(R)-磷酸氫(-)-3,3′-雙(三苯基矽基)-1,1′-聯萘基-2,2′-二基酯。
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