CN117603201A - 一种适合产业化制备阿齐沙坦酯的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种适合产业化制备阿齐沙坦酯的方法，属于药物合成技术领域，其合成过程包括以下步骤：以2,3‑二氨基苯甲酸和原甲酸四乙酯为起始物料合成化合物II；以沙坦联苯和羟胺为起始物料合成化合物III；化合物II与化合物III、化合物IV连续反应得到阿齐沙坦酯I。本发明操作简单可行、原料易得、反应效率较高，使得阿齐沙坦酯的合成更加简单、经济。

Description

一种适合产业化制备阿齐沙坦酯的方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及阿齐沙坦酯的制备方法，具体涉及一种适合产业化制备阿齐沙坦酯的方法。

背景技术

阿齐沙坦酯(Azilsartanmedoxomil)，商品名EDARBI，是一款日本武田制药公司(Takeda)所研发的血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)类抗高血压药物，2011年经FDA批准，在美国上市，2012年4月在日本上市。目前为止，国内已有恒瑞医药和北京百奥药业获批上市。奥美沙坦酯原研专利中WO2005080384至2025年7月日到期，文献报道的合成路线主要有以下三条：专利WO2013114305、US5243054、WO2006015134分别给出了相应的合成路线。

路线1：以2-氨基-3-硝基甲苯为起始物料，先与氯甲酸乙酯发生酰胺化反应，再经过缩合、氢化还原、关环、氧化、酯化、肟基化、碱解、缩合、肟基酰化、缩合反应得到阿齐沙坦酯(TM)。该路线经串联式反应，连续反应后，收率仅有4.7％左右；工艺路线中两次用到高毒化合物氯甲酸乙酯，增加了产业化的难度；氧化工段需要用高锰酸钾，容易产生大量的危险废固，难以处理。

路线2：以化合物11为起始物料，经过消除、氢化还原、关环、酯化、酰胺化、碱解、缩合关环、碱解、与化合物IV缩合得到阿齐沙坦酯(TM)。该路线经串联式反应，连续反应后，收率仅有6.9％左右；构建恶唑环时反应，合成路线中的一步反应实际操作中进行了三步反应，没有氰基和羟胺加成、羰基化、缩合关环可控性强。

路线3：以化合物19(2,3-二氨基-苯甲酸甲酯)为起始物料经缩合关环，合成咪唑环，进而和溴代沙坦联苯反应，经缩合、肟基化、酯化、水解关环，最后和化合物IV缩合得到阿齐沙坦酯(TM)。此路线经串联式反应，连续反应后，收率为15.3％左右；此路线反应收率相对前两条路线，收率有所提高。

综上所述，现有路线中主要以“串联式”反应为主，单程合成路线较长，整体收率低。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种操作简单可行、原料易得且反应收率较高的适合产业化制备阿齐沙坦酯的方法。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种适合产业化制备阿齐沙坦酯的方法，其特征在于合成路线为：

(1)以2,3-二氨基苯甲酸(V)和原甲酸四乙酯为起始物料合成化合物II

(2)以沙坦联苯和羟胺为起始物料合成化合物III

(3)化合物II与化合物III、化合物IV连续反应得到阿齐沙坦酯I

进一步限定，化合物II的制备过程中直接以2,3-二氨基苯甲酸为起始物料，由于该化合物本身形成内盐，外观为白色固体，易存放，克服了其它合成工艺中原料氨基在制备及存放易氧化变色的情况。化合物II的制备过程中反应溶剂为甲醇、乙醇等小分子醇类、甲苯、四氢呋喃、1.4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF或冰醋酸中的单一溶剂或混合溶剂。较优的反应溶剂为乙醇和冰醋酸的混合溶剂，其中冰醋酸用量为5vol％-100vol％，最优用量为10vol％-20vol％。回收的乙醇中含有冰醋酸、未反应完的原甲酸四乙酯，能够重复使用，克服了混合溶剂的生成。

进一步限定，化合物VII的制备过程中反应原料羟胺为盐酸羟胺或羟胺水溶液，较优为羟胺水溶液，产业化生产过程中容易实现自动化转料，克服了产业化生产过程中固体转料问题；化合物VII的制备过程中化合物VI和羟胺的投料摩尔比为1:1～1:10，较优的投料摩尔比为1:3～1:5；化合物VII的制备过程中反应溶剂为DMF、DMSO、THF或1,4-二氧六环中的单一溶剂或混合溶剂，较优的反应溶剂为DMSO；化合物VII的制备过程中反应温度为50～200℃，较优的反应温度为80～100℃。

进一步限定，化合物VIII的制备过程中酰基化试剂采用DBU、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸异丙酯、光气或固体光气中的一种或多种，其中氯甲酸异丙酯易得、低毒、易转存、易除去等特点，并且在现代化企业中，适合密闭、自动化转运；化合物VIII的制备过程中反应溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、THF、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯或乙酸异丙酯中的单一溶剂或混合溶剂，较优的反应溶剂为乙酸异丙酯；化合物VIII的制备过程中反应温度为-10～100℃，肟上-O酰基化适合在-10～30℃反应，最优反应温度为0±5℃；待肟上-O酰基化后，不需分离，反应温度升至50～100℃反应；最优反应温度为80～90℃。

进一步限定，化合物III的制备过程中溴化试剂采用溴素、氢溴酸、NBA、NBS、次溴酸叔丁酯、1,3-二溴海因、5,5-二溴-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮、2,2-二溴-2-氰基-乙酰胺、三溴异氰尿酸或二溴异氰尿酸中的一种或多种，偶氮异丁腈催化下，使用氢溴酸和双氧水混合体系进行溴化，有效避免了溴化剂的残留以及多溴副产物的生成。

进一步限定，化合物18的制备过程中化合物II和化合物III反应参考文献中使用DMF、DMSO等极性溶剂作为反应溶剂，DMF常用。产业化过程中沸点高DMF难以回收，在废水导致氨氮和COD很高，难以处理，为此我们探索了较为适合产业化的反应溶剂，化合物18的制备过程中反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、THF、1.4-二氧六环、异丙醇或叔丁醇中的单一溶剂或混合溶剂，较优反应溶剂为异丙醇，其有沸点低、易回收，废水体系易处理的优点。

进一步限定，阿齐沙坦酯I的制备过程中化合物18和化合物IV的缩合反应，已报到的文献中都是将化合物18和磺酰氯制备得混酐，磺酰氯可以是磺酰氯、甲基磺酰氯、苯磺酰氯、4-甲基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯或2.5-二氯苯磺酰氯等，再将化合物IV滴加至反应体系中反应得到阿齐沙坦酯I。磺酰氯和甲基磺酰氯形成的混酐，离去能力弱，不常用，其它的磺酰氯最终生成苯基磺酸钠，苯基磺酸钠溶于水后，难以降解，废水难以处理。本发明阿齐沙坦酯I的制备过程中采用缩合剂完成阿齐沙坦酯I的制备，缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDCl)、苯并三氮唑-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)中的一种或多种，水溶性的EDC或者其盐酸盐EDCl最优，避免了脱水剂及磺酸盐在药物的残留。

进一步限定，阿齐沙坦酯I的精制过程中结晶溶剂采用甲醇、乙醇、异丙醇、甲基叔丁醚、叔丁醚、丙酮、乙酸乙酯或乙腈中的单一溶剂或者混合溶，其中以异丙醇作为结晶溶剂最优，阿齐沙坦酯的纯度达到99.5％以上。

本发明与现有技术相比具有以下优点和有益效果：本发明操作简单可行、原料易得、反应效率较高，使得阿齐沙坦酯的合成更加简单、经济。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明的上述内容做出进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上内容实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1

化合物II的制备：

将34g(0.22mol)2,3-二氨基苯甲酸转入500mL三颈瓶中，再加入100mL无水乙醇和5mL冰醋酸，放入冷浴中，机械搅拌，降温至0℃，滴加46g(0.24mol)原甲酸四乙酯，保持0℃，滴加完毕，0℃搅拌0.5小时，升温至25℃搅拌4小时，50℃减压浓缩出约80mL乙醇，粘稠浓缩物中加入60℃100mL热水，搅拌溶解，降温至0～5℃，搅拌2小时，析出固体抽滤，冷水洗涤滤饼，得到42.6g化合物II，收率为93.9％，纯度为98.4％。

¹H NMR(400MHz DMSO-d6)δ：1.40(t,3H,-CH₃),4.5(q,2H,-CH₂),7.1(t,1H,＝CH),7.6(dd,2H,＝CH),11.8(s,1H,-NH),12.9(s,1H,-COOH)。

实施例2

化合物VII的制备：

将20g(0.103mol)化合物VI、23.3g(0.49mol)羟胺水溶液、11g(0.103mol)碳酸钠和100mLDMSO转入反应瓶中，升温至90℃搅拌反应8小时，冷却，将反应液倒入500mL水中，再加入250mL二氯甲烷萃取，水层再次用250mL二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用100mL饱和食盐水洗涤，有机相加入硫酸镁干燥，抽滤，浓缩滤液至粘稠液体，冷却，加入100mL乙酸乙酯和石油醚混合液(乙酸乙酯/石油醚＝1:10，v/v)析出固体，抽滤，得到30.6g化合物VII，收率为94.5％，纯度为98.75％。

1H NMR(600MHz DMSO-d6)δ：2.32(s,3H,-CH3),5.54(s,2H,-NH2),7.15-7.17(m,2H,＝CH),7.32-7.45(m,6H,＝CH),9.19(s,1H,-OH)。

实施例3

化合物VIII的制备：

将21.3g(0.075mol)化合物VII溶解在100mL乙酸异丙酯中，再加入9.01g(0.09mol)三乙胺，降温至0℃，滴加10g(0.082mol)氯甲酸异丙酯和20mL乙酸异丙酯的混合溶液，保持温度滴加完毕后，继续搅拌2小时，加入100mL 10wt％氯化钠水溶液，搅拌30分钟，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，抽滤，滤液加热至回流，保持回流12小时，冷却至10℃，抽滤，得到16.5g化合物VIII，收率为87.3％，纯度为99.1％。

1H NMR(600MHz CDCl3)δ：2.40(s,3H,-CH3),7.21-7.26(m,4H,＝CH),7.42-7.43(m,1H,＝CH),7.47-7.49(m,1H,＝CH),7.59-7.62(m,1H,＝CH),7.79-7.80(m,1H,＝CH)。

实施例4

化合物III的制备：

将16g(0.063mol)化合物VIII溶解在40g水中，再加入1g偶氮异丁腈和12g氢溴酸溶液，于50℃缓慢滴加15g 30wt％双氧水，滴完，保持温度12小时，点板(乙酸乙酯:石油醚＝1:1，v/v)，化合物VIII消失，停止反应，降温至25℃，用碳酸氢钠调节混合体系的pH至7，再加入亚硫酸钠，破除残余活性氧的氧化性，加入甲苯300mL萃取，分出上层水相，水相再用200mL甲苯进行萃取，合并有机相，浓缩出甲苯400mL，冷却至0℃抽滤，冷甲苯淋洗，烘干得到18g化合物III。

将18g化合物III加入30mL甲苯，加热至回流，溶解，冷却，析晶，抽滤，冷甲苯淋洗滤饼，烘干，得到15g化合物III，收率为83.3％，纯度为99.0％。

1H NMR(600MHz CDCl3)δ：4.80(s,2H,-CH2),7.58-7.67(m,6H,＝CH),7.78-7.83(m,1H,＝CH),7.96(d,1H,＝CH),12,40(s,1H,-NH)。

实施例5

化合物18的制备：

将41.2g(0.2mol)化合物II和59.5g(0.18mol)化合物III溶解在800mL异丙醇中，再加入30g(0.22mol)碳酸钾，加热至回流，保持回流反应8小时，取样点板(乙酸乙酯:石油醚＝6:1，v/v)，观察化合物III点消失，停止反应，降温至25℃左右，滤除不溶物，用100mL异丙醇淋洗滤饼，合并滤液，减压浓缩出800mL异丙醇，加入水，升温至80℃，用10wt％盐酸溶液调节混合体系的pH至3，过程中析出大量固体，趁热抽滤，滤出不溶物，100mL冷水洗涤滤饼，烘干，得到78g化合物18，收率为95％，纯度为99.3％。

1H NMR(600MHz DMSO-d6)δ：1.36-1.40(t,3H,-CH3),4.58-4.61(q,2H,-CH2-),5.67(s,2H,-CH2-),7.04-7.06(s,2H,＝CH-),7.16-7.20(t,1H,＝CH-),7.22-7.24(d,2H,＝CH-),7.46-7.48(d,1H,＝CH-),7.52-7.56(m,2H,＝CH-),7.63-7.68(q,3H,＝CH-),12.42(s,1H,-NH-),13.17(s,1H,-COO H)。

实施例6

阿齐沙坦酯I的制备：

将50g(0.11mol)化合物18溶解在250mL 1,4-二氧六环中，依次加入1.22g(0.01mol)DMAP和18g(0.116mol)EDC，于70℃搅拌3小时，缓慢滴加16.4g(0.126mol)4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮(化合物IV)与50mL 1,4-二氧六环的混合物，0.5小时滴完，滴完后保持70℃，搅拌10小时，浓缩出250mL 1,4-二氧六环，加入300mL乙酸乙酯，加热至回流，充分溶解后，降温至0℃，析出白色晶体，烘干，得到54g阿齐沙坦酯。

1H NMR(600MHz DMSO-d6)δ：1.37-1.41(t,3H,-CH3),2.17(s,3H,-CH3),4.58-4.63(q,2H,-CH2-),5.12(s,2H,-CH2-),5.56(s,2H,-CH2-),7.00-7.02(s,2H,＝CH-),7.20-7.24(t,3H,＝CH-),7.47-7.49(d,1H,＝CH-),7.52-7.57(m,2H,＝CH-),7.64-7.68(t,2H,＝CH-),7.73(d,2H,＝CH-),12.39(s,1H,-NH-)。

实施例7

阿齐沙坦酯I的精制：

将54g阿齐沙坦酯加入到350mL异丙醇，加热至60℃，保持温度2小时，溶解澄清，趁热滤除不溶物，冷却至25℃，养晶24小时，抽滤，冷异丙醇洗涤滤饼，烘干得到46.44g阿齐沙坦酯，收率为86％，纯度为99.8％。

实施例8

阿齐沙坦酯I的精制：

将54g阿齐沙坦酯加入到350mL乙酸乙酯，加热至60℃，保持温度2小时，仍有不溶物存在，趁热滤除不溶物，滤液冷却至25℃，养晶24小时，抽滤，冷乙酸乙酯洗涤滤饼，烘干得到35.8g阿齐沙坦酯，收率为66.3％，纯度为99.1％。

实施例9

阿齐沙坦酯I的精制：

将54g阿齐沙坦酯粗品加入到100mLDMSO中，加热至60℃，保持温度2小时，溶解澄清，趁热滤除不溶物，缓慢滴加异丙醇，至有白色固体洗出，消耗异丙醇623mL，降温至25℃，养晶24小时，抽滤，冷异丙醇洗涤滤饼，烘干得到37g阿齐沙坦酯，收率为68.5％，纯度为99.9％。

以上显示和描述了本发明的基本原理，主要特征和优点，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明的范围。

Claims (9)

1.一种适合产业化制备阿齐沙坦酯的方法，其特征在于合成路线为：

(1)以2,3-二氨基苯甲酸(V)和原甲酸四乙酯为起始物料合成化合物II

(2)以沙坦联苯和羟胺为起始物料合成化合物III

(3)化合物II与化合物III、化合物IV连续反应得到阿齐沙坦酯I

2.根据权利要求1所述的适合产业化制备阿齐沙坦酯的方法，其特征在于：化合物II的制备过程中反应溶剂为甲醇、乙醇等小分子醇类、甲苯、四氢呋喃、1.4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF或冰醋酸中的单一溶剂或混合溶剂。

3.根据权利要求1所述的适合产业化制备阿齐沙坦酯的方法，其特征在于：化合物VII的制备过程中反应原料羟胺为盐酸羟胺或羟胺水溶液；化合物VII的制备过程中化合物VI和羟胺的投料摩尔比为1:1～1:10；化合物VII的制备过程中反应溶剂为DMF、DMSO、THF或1,4-二氧六环中的单一溶剂或混合溶剂；化合物VII的制备过程中反应温度为50～200℃。

4.根据权利要求1所述的适合产业化制备阿齐沙坦酯的方法，其特征在于：化合物VIII的制备过程中酰基化试剂采用DBU、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸异丙酯、光气或固体光气中的一种或多种；化合物VIII的制备过程中反应溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、THF、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯或乙酸异丙酯中的单一溶剂或混合溶剂；化合物VIII的制备过程中反应温度为-10～100℃，肟上-O酰基化适合在-10～30℃反应，待肟上-O酰基化后，无需分离，反应温度升至50～100℃反应。

5.根据权利要求1所述的适合产业化制备阿齐沙坦酯的方法，其特征在于：化合物III的制备过程中溴化试剂采用溴素、氢溴酸、NBA、NBS、次溴酸叔丁酯、1,3-二溴海因、5,5-二溴-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮、2,2-二溴-2-氰基-乙酰胺、三溴异氰尿酸或二溴异氰尿酸中的一种或多种，偶氮异丁腈催化下，使用氢溴酸和双氧水混合体系进行溴化，有效避免了溴化剂的残留以及多溴副产物的生成。

6.根据权利要求1所述的适合产业化制备阿齐沙坦酯的方法，其特征在于：化合物18的制备过程中反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、THF、1.4-二氧六环、异丙醇或叔丁醇中的单一溶剂或混合溶剂。

7.根据权利要求1所述的适合产业化制备阿齐沙坦酯的方法，其特征在于：阿齐沙坦酯I的制备过程中采用缩合剂完成阿齐沙坦酯I的制备，该缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDCl)、苯并三氮唑-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)中的一种或多种。

8.根据权利要求1所述的适合产业化制备阿齐沙坦酯的方法，其特征在于：阿齐沙坦酯I的精制过程中结晶溶剂采用甲醇、乙醇、异丙醇、甲基叔丁醚、叔丁醚、丙酮、乙酸乙酯或乙腈中的单一溶剂或者混合溶。

9.根据权利要求1所述的适合产业化制备阿齐沙坦酯的方法，其特征在于：阿齐沙坦酯I的精制过程中结晶溶剂采用异丙醇，阿齐沙坦酯的纯度达到99.5％以上。