JP3003030B2 - アミノベンゼン化合物の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬の合成中間体
として有用な式（ＩＶ）で表されるアミノベンゼン化合
物の工業上有利な製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開平4-364171号公報（ＥＰ−Ａ−４５
９１３６）には、アンジオテンシンＩＩ拮抗作用および
血圧降下作用を有し、高血圧症、心臓病（心肥大、心不
全、心筋梗塞など）、脳卒中、腎炎などの循環器系疾患
治療薬として有用な１−（シクロヘキシルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル 2-エトキシ-1-[[2'-(1H-テトラゾ
ール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]ベンズイミダ
ゾール-7-カルボキシラートを含むベンズイミダゾール
誘導体が開示され、その合成中間体として最も重要な式
（ＩＶ）で表される化合物が、式（ＩＩＩ）で表される
アミノベンゾエート誘導体と式（ＩＩ）で表されるモノ
ハロゲン化アルキルビフェニル（4-ブロモメチルビフェ
ニル（ＢＭＢ）など）との反応により製造される旨、記
載されている。また、特開平6-192170号公報（ＥＰ−Ａ
−５５３８７９）には、4-ブロモメチルビフェニル（Ｂ
ＭＢ）が、アゾビス系化合物の存在下に4-メチルビフェ
ニル（ＭＰＢ）をブロム化することにより製造される
旨、記載されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】これまでに知られてい
る式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩の製造法に
従えば、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩のハロ
ゲン化反応時に過剰反応体である式（ＩＩ’）で表され
る化合物が10〜20%程度生成するので、医薬の原料とし
て用いるには、目的生成物を単離・精製するのが有利と
考えられていたために、ハロゲン化反応の終了後、式
（ＩＩ）で表される化合物またはその塩を晶出させるこ
とにより、純度（通常、９９％以上）を高めることが必
須であった。また、第一結晶の晶出時のロスを回収し、
精製効果を更に高めるためには、第一結晶の分離および
乾燥後に、母液から第二結晶を分離および乾燥させるこ
とが必要であり、このように精製された式（ＩＩ）で表
される化合物またはその塩が、次工程以降の原料として
用いられていた。しかし、この方法によれば、晶出した
式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩を遠心分離機
等で分離し、その後、乾燥機で乾燥することが必要であ
る。一方、式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩は
降圧剤等の医薬品の中間体として非常に有用であるが、
式（ＩＩ）において、Ｒ¹がシアノ基を示し、Ｘが結合
手を示し、Ｙがブロム原子を示す化合物に、強い変異原
性および染色体異常性が認められるので、作業者および
環境への暴露を防止する必要がある。これまでに知られ
ている製造方法では、単離・精製される式（ＩＩ）で表
される化合物またはその塩の環境に対する暴露を防止す
るため、製造場所を完全に隔離しなければならず、ま
た、作業者に対する暴露を防止するため、密閉型の分離
機および乾燥機等の設置が必要であるが、このような特
殊な装置などの設置は工業的生産の観点から見て極めて
不利である。しかも、これまでに知られている製造法で
は、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩から式（Ｉ
Ｖ）で表される化合物またはその塩に至るまでの収率が
低いので、工業的な製造法として十分満足できるもので
はない。本発明の製造法は、式（ＩＩ）で表される化合
物またはその塩を反応混合物から分離および精製するこ
となく、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩をハロ
ゲン化反応に付し、得られる反応混合物と式（ＩＩＩ）
で表される化合物またはその塩とを反応させることによ
り、式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩を工業的
に有利に製造することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討し
た結果、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩のハロ
ゲン化反応で得られる式（ＩＩ’）で表される化合物ま
たはその塩と式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩
とを含有する反応混合物と、式（ＩＩＩ）で表される化
合物またはその塩とを反応させる時、意外にも、式（Ｉ
ＩＩ）で表される化合物またはその塩が式（ＩＩ’）で
表される化合物またはその塩と反応せず、式（ＩＶ）で
表される化合物またはその塩が選択的に製造されるこ
と、さらに式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩を
塩酸などの鉱酸との加水分解反応に付して得られる、式
（ＩＶ）中Ｒ³が水素原子である化合物またはその塩を
晶出する時に、式（ＩＩ’）で表される化合物またはそ
の塩が母液へ除去されるため、未反応の式（ＩＩ’）で
表される化合物またはその塩を簡単に除去できることか
ら、式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩を分離お
よび精製せず、即ち、作業者および環境への式（ＩＩ）
で表される化合物またはその塩の暴露がなく、しかも安
価に、収率よく、工業的に有利に式（ＩＶ）で表される
化合物またはその塩を合成できることを見い出し、本発
明の完成に至った。すなわち、本発明は （１）式（ＩＩ）

【化１２】 （式中、Ｒ¹は陰イオンを形成しうる基またはそれに変
じうる基を示し、Ｘはフェニレン基とフェニル基が直接
または原子鎖２以下のスペーサーを介して結合している
ことを示し、Ｙはハロゲン原子を示す）で表されるモノ
ハロゲン化物またはその塩と式（ＩＩ’）

【化１３】 （式中、各記号は前記と同意義を示す）で表されるジハ
ロゲン化物またはその塩とを含有する混合物と式（ＩＩ
Ｉ）

【化１４】 （式中、環Ａはさらに置換基を有していてもよいベンゼ
ン環を示し、Ｒ²は陰イオンを形成しうる基またはそれ
に変じうる基を示し、Ｒ³はアシル基を示す）で表され
る化合物またはその塩とを反応させることを特徴とす
る、式（ＩＶ）

【化１５】 （式中、各記号は前記と同意義を示す）で表されるアミ
ノベンゼン化合物またはその塩の製造法； （２）アセトニトリル中で反応を行うことを特徴とする
前記（１）記載の製造法および （３）混合物が、式（Ｉ）

【化１６】 （式中、Ｒ¹は陰イオンを形成しうる基またはそれに変
じうる基を示し、Ｘはフェニレン基とフェニル基が直接
または原子鎖２以下のスペーサーを介して結合している
ことを示す）で表される化合物またはその塩をハロゲン
化反応に付して得られる反応混合物である前記（１）記
載の製造法等に関する。

【０００５】前記式中、Ｙで示されるハロゲン原子とし
ては、例えば、Ｆ，Ｃl，Ｂr，Ｉなどが挙げられるが、
なかでもブロム原子が好ましい。前記式中、Ｒ¹として
の陰イオンを形成しうる基（プロトンとして遊離しうる
水素原子を有する基）としては、例えば、（１）カルボ
キシル基、（２）テトラゾリル基、（３）トリフルオロ
メタンスルホン酸アミド基（−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃）、
（４）リン酸基、（５）スルホン酸基、（６）Ｎ，Ｓ，
Ｏのうちの１個または２個以上を含む５〜７員（好まし
くは５〜６員）の単環状の置換されていてもよい複素環
残基などが挙げられる。

【０００６】上記した「Ｎ，Ｓ，Ｏのうちの１個または
２個以上を含む５〜７員（好ましくは５〜６員）の単環
状の置換されていてもよい複素環残基」としては、例え
ば、

【化１７】

【化１８】 などが挙げられ、また、Ｒ¹で表される複素環残基と該
複素環残基が結合するフェニル基との結合は、上記式中
ｇが−ＮＨ−などを示す場合、上記に示すような炭素−
炭素結合だけでなく、複数個存在する窒素原子の１つを
介して結合していてもよい。例えば、Ｒ¹が

【化１９】 上記式中、ｇは−ＣＨ₂−，−ＮＨ−，−Ｏ−または−
Ｓ（Ｏ）ｍ−を示し、＞＝Ｚ，＞＝Ｚ’および＞＝
Ｚ’’はそれぞれカルボニル基，チオカルボニル基また
は酸化されていてもよい硫黄原子（例、Ｓ，Ｓ（Ｏ），
Ｓ（Ｏ)₂など）（好ましくはカルボニルまたはチオカル
ボニル基、さらに好ましくはカルボニル基）を示し、ｍ
は０，１または２の整数を示す。

【０００７】Ｒ¹で表される複素環残基としては、例え
ば、オキサジアゾロン環、オキサジアゾロチオン環また
はチアジアゾロン環のようなプロトンドナーとしての−
ＮＨ−や−ＯＨ基とプロトンアクセプターとしてのカル
ボニル基、チオカルボニル基またはスルフィニル基など
を同時に有する基などが好ましい。また、Ｒ¹で示され
る複素環残基は、環状の置換基が結合して縮合環を形成
していてもよいが、Ｒ¹で表される複素環残基として
は、５ないし６員環さらに５員環残基が好ましい。Ｒ¹
で表される複素環残基としては、式

【化２０】 〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を示し、ｊは＞Ｃ＝
Ｏ，＞Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ（Ｏ）mを示し、ｍは前記と同
意義を示す〕で表される基（なかでも、２，５−ジヒド
ロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル、２，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１，２，４−
オキサジアゾール−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−
オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、とり
わけ、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オ
キサジアゾール−３−イル）が好ましい。

【０００８】また、上記複素環残基（Ｒ¹）は下記に示
すように互変異性体が存在する。例えば、

【化２１】 のようなａ’，ｂ’およびｃ’の３つの互変異性体が存
在するが式

【化２２】 で示される複素環残基は上記のａ’，ｂ’およびｃ’の
すべてを含むものである。

【０００９】Ｒ¹としての陰イオンを形成しうる基は、
置換可能な位置において、置換されていてもよい低級
（Ｃ_1-4）アルキル基またはアシル基（例、低級
（Ｃ_2-5）アルカノイル，ベンゾイルなど）などで保護
されていてもよい。置換されていてもよい低級
（Ｃ_1-4）アルキル基としては、例えば、（１）ハロゲ
ン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキル、低級
（Ｃ_1-4）アルコキシなどを有していてもよいフェニル
基１ないし3個で置換されていてもよい低級（Ｃ_1-4）ア
ルキル基（例、メチル，トリフェニルメチル，ｐ−メト
キシベンジル，ｐ−ニトロベンジルなど）、（２）低級
（Ｃ_1-4）アルコキシ―低級（Ｃ_1-4）アルキル基（例、
メトキシメチル，エトキシメチルなど）、（３）式−Ｃ
Ｈ（Ｒ⁴）−ＯＣＯＲ⁵〔式中、Ｒ⁴は（ａ）水素、
（ｂ）炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルキ
ル基（例、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピ
ル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチルなど）、（ｃ）炭素数
２−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニル基または
（ｄ）炭素数３−８のシクロアルキル基（例、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）を示
し、Ｒ⁵は（ａ）炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の
低級アルキル基（例、メチル、エチル、n−プロピル、
イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、
t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル
など）、（ｂ）炭素数２−６の直鎖もしくは分枝状の低
級アルケニル基、（ｃ）炭素数３−８のシクロアルキル
基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チルなど）もしくは置換されていてもよいアリール基
（例、ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキ
ル、低級（Ｃ_1-4）アルコキシなどを有していてもよい
フェニルまたはナフチル基など）で置換された炭素数１
−３の低級アルキル基（例、ベンジル、p−クロロベン
ジル、フェネチル、シクロペンチル メチル、シクロヘ
キシルメチルなど）、（ｄ）炭素数３−８のシクロアル
キルもしくは置換されていてもよいアリール基（例、ハ
ロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキル、低級
（Ｃ_1-4）アルコキシなどを有していてもよいフェニル
またはナフチル基など）で置換された炭素数２−３の低
級アルケニル基（例、シンナミル等のビニル、プロペニ
ル、アリル、イソプロペニルなどのアルケニル部を持つ
ものなど）、（ｅ）置換されていてもよいアリール基
（例、フェニル、p−トリル、ナフチル等のハロゲン原
子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキル、低級（Ｃ_1-4）ア
ルコキシなどを有していてもよいフェニルまたはナフチ
ル基など）、（ｆ）炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状
の低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、n −プ
ロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキ
シ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペンチルオキ
シ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシなど）、
（ｇ）炭素数２−８の直鎖もしくは分枝状の低級アルケ
ニロキシ基（例、アリロキシ、イソブテニロキシな
ど）、（ｈ）炭素数３−８のシクロアルキルオキシ基
（例、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、
シクロヘプチルオキシなど）、（ｉ）炭素数３−８のシ
クロアルキル（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチルなど）もしくは置換されていてもよいア
リール基（例、ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）
アルキル、低級（Ｃ_1-4）アルコキシなどを有していて
もよいフェニルまたはナフチル基など）で置換された炭
素数１−３の低級アルコキシ基（例、ベンジロキシ、フ
ェネチロキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシ
ルメトキシなどのメトキシ、エトキシ、n−プロポキ
シ、イソプロポキシなどのアルコキシ部を持つものな
ど）、（ｊ）炭素数３−８のシクロアルキル（例、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）も
しくは置換されていてもよいアリール基（例、ハロゲン
原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキル、低級（Ｃ_1-4）
アルコキシなどを有していてもよいフェニルまたはナフ
チル基など）で置換された炭素数２−３の低級アルケニ
ロキシ基（例、シンナミロキシ等のビニロキシ、プロペ
ニロキシ、アリロキシ、イソプロペニロキシなどのアル
ケニロキシ部を持つものなど）または（ｋ）置換されて
いてもよいアリールオキシ基（例、フェノキシ、p−ニ
トロフェノキシ、ナフトキシ等のハロゲン原子、ニト
ロ、低級（Ｃ_1-4）アルキル、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ
などを有していてもよいフェノキシまたはナフトキシ基
など）を示す〕で表される基などが挙げられる。また、
Ｒ¹としての陰イオンを形成しうる基は、上記した置換
されていてもよい低級（Ｃ_1-4）アルキル基またはアシ
ル基（例、低級（Ｃ_2-5）アルカノイル，ベンゾイルな
ど）などの保護基以外に、置換可能な位置において、置
換されていてもよい低級（Ｃ_1-4）アルキル基（前記し
たＲ¹としての陰イオンを形成しうる基の保護基として
例示された「置換されていてもよい低級（Ｃ_1-4）アル
キル基」と同様なものが挙げられる）、ハロゲン原子、
ニトロ、シアノ、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ、1ないし2
個の低級（Ｃ_1-4）アルキルで置換されていてもよいア
ミノなどの置換基を有していてもよい。

【００１０】前記式中、Ｒ¹としての陰イオンを形成し
うる基（プロトンとして遊離しうる水素原子を有する
基）に変じうる基は、生物学的すなわち生理的条件下
（例えば、生体内酵素などによる酸化、還元あるいは加
水分解などの生体内反応など）で陰イオンを形成しうる
基に変じうる基（いわゆるプロドラッグ）であってもよ
く、また、シアノ、Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル
基（−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＮＨ₂）、あるいは置換され
ていてもよい低級（Ｃ_1-4）アルキル基またはアシル基
でそれぞれ保護された（１）カルボキシル基、（２）テ
トラゾリル基、（３）トリフルオロメタンスルホン酸ア
ミド基（−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃）、（４）リン酸基、（５）
スルホン酸基、（６）Ｎ，Ｓ，Ｏのうちの１個または２
個以上を含む５〜７員（好ましくは５〜６員）の単環状
の置換されていてもよい複素環残基のように、化学的な
反応により、Ｒ¹で表される陰イオンを形成しうる基に
変じうる基（いわゆる合成中間体）であってもよい。

【００１１】Ｒ¹としては、置換されていてもよい低級
（Ｃ_1-4）アルキル（例、メチル，トリフェニルメチ
ル，メトキシメチル，エトキシメチル，ｐ−メトキシベ
ンジル，ｐ−ニトロベンジルなど）もしくはアシル基
（例、低級（Ｃ_2-5）アルカノイル，ベンゾイルなど）
で保護されていてもよいカルボキシル、テトラゾリルあ
るいは２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オ
キサジアゾール−３−イル（好ましくは、テトラゾリ
ル）またはシアノ、Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル
（好ましくはシアノ）が好ましく、とりわけシアノが好
ましく用いられる。

【００１２】前記式中、Ｘは隣接するフェニレン基とフ
ェニル基が直接または原子鎖２以下のスペーサーを介し
て結合していること（好ましくは直接結合）を示し、原
子鎖２以下のスペーサーとしては、直鎖部分を構成する
原子数が１または２である２価の鎖であればいずれでも
よく、側鎖を有していてもよい。具体的には直鎖部分を
構成する原子数が１または２である低級（Ｃ_1-4）アル
キレン、−ＣＯ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＨ−，−ＣＯ
−ＮＨ−，−Ｏ−ＣＨ₂−，−Ｓ−ＣＨ₂−，−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−などが挙げられる。

【００１３】前記式中、環Ａは置換基Ｒ²、置換基ＮＨ
Ｒ³およびニトロ基以外にさらに置換基を有していても
よいベンゼン環を示し、該置換基としては、例えば、
（１）ハロゲン（例、Ｆ，Ｃl，Ｂr など），（２）シ
アノ,（３）ニトロ，（４）置換されていてもよい低級
（Ｃ_1-4）アルキル，（５）低級（Ｃ_1-4）アルコキシ，
（６）置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ，Ｎ
−低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ（例，メチルアミノな
ど），Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ（例，
ジメチルアミノなど），Ｎ−アリールアミノ（例、フェ
ニルアミノなど）、脂環式アミノ（例、モルホリノ、ピ
ベリジノ、ピペラジノ、Ｎ−フェニルピペラジノなど）
など）、（７）式−ＣＯ−Ｄ′〔式中、Ｄ′は水酸基ま
たはアルキル部分が水酸基，低級（Ｃ_1-4）アルコキ
シ，低級（Ｃ_2-6）アルカノイルオキシ（例、アセトキ
シ，ピバロイルオキシなど）、低級（Ｃ_1-6）アルコキ
シカルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ，
エトキシカルボニルオキシなど）あるいは低級
（Ｃ_3-6）シクロアルコキシカルボニルオキシ（例、シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）で置換され
ていてもよい低級（Ｃ_1-4）アルコキシを示す〕で表わ
される基，または（８）置換されていてもよい低級（Ｃ
_1-4）アルキル（前記したＲ¹としての陰イオンを形成し
うる基の保護基として例示された「置換されていてもよ
い低級（Ｃ_1-4）アルキル基」と同様なものが挙げられ
る）もしくはアシル（例、低級（Ｃ_2-5）アルカノイ
ル、ベンゾイルなど）で保護されていてもよいテトラゾ
リル、トリフルオロメタンスルホン酸アミド基、リン酸
基あるいはスルホン酸基などが挙げられる。これらの置
換基は、ベンゼン環上の置換可能な位置に１〜２個同時
に置換されていてもよいが、置換基Ｒ²、置換基ＮＨＲ³
およびニトロ基以外に環Ａがさらに有する置換基として
は、置換されていてもよい低級（Ｃ_1-4）アルキル
（例、水酸基、カルボキシル基，ハロゲンなどで置換さ
れていてもよい低級（Ｃ_1-4）アルキルなど），ハロゲ
ンなどが好ましく、置換基Ｒ²、置換基ＮＨＲ³およびニ
トロ基以外に環Ａが置換基を有さないことがより好まし
い。

【００１４】前記式中、Ｒ²としての陰イオンを形成し
うる基（プロトンとして遊離しうる水素原子を有する
基）としては、例えば、（１）エステル化またはアミド
化されていてもよいカルボキシル基、（２）テトラゾリ
ル基、（３）トリフルオロメタンスルホン酸アミド基
（−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃）、（４）リン酸基、（５）スルホ
ン酸基などが挙げられ、これらの基は置換されていても
よい低級アルキル基（前記したＲ¹としての陰イオンを
形成しうる基の保護基として例示された「置換されてい
てもよい低級（Ｃ_1-4）アルキル基」と同様なものが挙
げられる）もしくはアシル基（例、低級（Ｃ_2-5）アル
カノイル、ベンゾイルなど）で保護されていてもよく、
生物学的すなわち生理的条件下（例えば、生体内酵素な
どによる酸化、還元あるいは加水分解などの生体内反応
など）で、または化学的に陰イオンを形成しうる基また
はそれに変じうる基であればいずれでもよい。

【００１５】Ｒ²としてのエステル化またはアミド化さ
れていてもよいカルボキシルとしては、例えば式−ＣＯ
−Ｄ〔式中、Ｄは（１）水酸基、（２）置換されていて
もよいアミノ（例えば、アミノ、Ｎ−低級（Ｃ_1-4）ア
ルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミ
ノなど）または（３）置換されていてもよいアルコキシ
｛例、（ｉ）アルキル部分が水酸基，置換されていても
よいアミノ（例、アミノ、Ｎ−低級（Ｃ_1-4）アルキル
アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、ピ
ペリジノ、モルホリノなど），ハロゲン，低級
（Ｃ_1-6）アルコキシ、低級（Ｃ_1-6）アルキルチオ、低
級（Ｃ_3-8）シクロアルコキシあるいは置換されていて
もよいジオキソレニル（例、５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イルなど）で置換されてい
てもよい低級（Ｃ_1-6）アルコキシ基、または（ｉｉ）
式−Ｏ−ＣＨ（Ｒ⁶）−ＯＣＯＲ⁷〔式中、Ｒ⁶は（ａ）
水素、（ｂ）炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の低級
アルキル基（例、メチル、エチル、n−プロピル、イソ
プロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペ
ンチル、イソペンチル、ネオペンチルなど）、（ｃ）炭
素数２−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニル基ま
たは（ｄ）炭素数３−８のシクロアルキル基（例、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）を
示し、Ｒ⁷は（ａ）炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状
の低級アルキル基（例、メチル、エチル、n−プロピ
ル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チルなど）、（ｂ）炭素数２−６の直鎖もしくは分枝状
の低級アルケニル基、（ｃ）炭素数３−８のシクロアル
キル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチルなど）もしくは置換されていてもよいアリール
基（例、ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキ
ル、低級（Ｃ_1-4）アルコキシなどを有していてもよい
フェニルまたはナフチル基など）で置換された炭素数１
−３の低級アルキル基（例、ベンジル、p−クロロベン
ジル、フェネチル、シクロペンチル メチル、シクロヘ
キシルメチルなど）、（ｄ）炭素数３−８のシクロアル
キルもしくは置換されていてもよいアリール基（例、ハ
ロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキル、低級
（Ｃ_1-4）アルコキシなどを有していてもよいフェニル
またはナフチル基など）で置換された炭素数２−３の低
級アルケニル基（例、シンナミル等のビニル、プロペニ
ル、アリル、イソプロペニルなどのアルケニル部を持つ
ものなど）、（ｅ）置換されていてもよいアリール基
（例、フェニル、p−トリル、ナフチル等のハロゲン原
子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキル、低級（Ｃ_1-4）ア
ルコキシなどを有していてもよいフェニルまたはナフチ
ル基など）、（ｆ）炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状
の低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、n −プ
ロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキ
シ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペンチルオキ
シ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシなど）、
（ｇ）炭素数２−８の直鎖もしくは分枝状の低級アルケ
ニロキシ基（例、アリロキシ、イソブテニロキシな
ど）、（ｈ）炭素数３−８のシクロアルキルオキシ基
（例、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、
シクロヘプチルオキシなど）、（ｉ）炭素数３−８のシ
クロアルキル（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチルなど）もしくは置換されていてもよいア
リール基（例、ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）
アルキル、低級（Ｃ_1-4）アルコキシなどを有していて
もよいフェニルまたはナフチル基など）で置換された炭
素数１−３の低級アルコキシ基（例、ベンジロキシ、フ
ェネチロキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシ
ルメトキシなどのメトキシ、エトキシ、n−プロポキ
シ、イソプロポキシなどのアルコキシ部を持つものな
ど）、（ｊ）炭素数３−８のシクロアルキル（例、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）も
しくは置換されていてもよいアリール基（例、ハロゲン
原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキル、低級（Ｃ_1-4）
アルコキシなどを有していてもよいフェニルまたはナフ
チル基など）で置換された炭素数２−３の低級アルケニ
ロキシ基（例、シンナミロキシ等のビニロキシ、プロペ
ニロキシ、アリロキシ、イソプロペニロキシなどのアル
ケニロキシ部を持つものなど）または（ｋ）置換されて
いてもよいアリールオキシ基（例、フェノキシ、p−ニ
トロフェノキシ、ナフトキシ等のハロゲン原子、ニト
ロ、低級（Ｃ_1-4）アルキル、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ
などを有していてもよいフェノキシまたはナフトキシ基
など）を示す〕で表される基など｝を示す〕で表される
基などが挙げられる。

【００１６】Ｒ²としては、エステル化されていてもよ
いカルボキシルが好ましく、その具体例としては、例え
ば、−ＣＯＯＨ及びその塩、−ＣＯＯＭe、−ＣＯＯＥ
t、−ＣＯＯtＢu、−ＣＯＯＰr、ピバロイルオキシメト
キシカルボニル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシ）エトキシカルボニル、５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメトキシカルボニ
ル、アセトキシメトキシカルボニル、プロピオニロキシ
メトキシカルボニル、n−ブチリロキシメ トキシカルボ
ニル、イソブチリロキシメトキシカルボニル、１−（エ
トキシカルボニロキシ）エトキシカルボニル、１−（ア
セトキシ）エトキシカルボニル、１−（イソブチリロキ
シ）エトキシカルボニル、シクロヘキシルカルボニルオ
キシメトキシカルボニル、ベンゾイルオキシメトキシカ
ルボニル、シンナミロキシカルボニル、シクロペンチル
カルボニロキシメトキシカルボニルなどが挙げられ、生
物学的すなわち生理的条件下（例えば、生体内酵素によ
る酸化・還元あるいは加水分解などの生体内反応など）
で、または化学的に陰イオン（例、ＣＯＯ^-、その誘導
体など）を形成しうる基またはそれに変じうる基であれ
ばいずれであってもよく、カルボキシル基、またはその
プロドラッグ体であってもよい。

【００１７】上記Ｒ²としては、式 −ＣＯ−Ｄ〔式中、
Ｄは（１）水酸基または（２）アルキル部分が水酸基、
アミノ、ハロゲン、低級（Ｃ_2-6）アルカノイルオキシ
（例、アセトオキシ，ピバロイルオキシ など）、低級
（Ｃ_3-8）シクロアルカノイルオキシ、低級（Ｃ_1-6）ア
ルコキシカルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオ
キシ，エトキシカルボニルオキシなど）、低級
（Ｃ_3-8）シクロアルコキシカルボニロキシ（例、シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）、低級（Ｃ
_1-4）アルコキシまたは低級（Ｃ_3-8）シクロアルコキシ
で置換されていてもよい低級（Ｃ_1-4）アルコキシを示
す〕で表わされる基が好ましく、なかでも低級
（Ｃ_1-4）アルキル（好ましくは、メチルまたはエチ
ル）でエステル化されたカルボキシルが好ましい。

【００１８】前記式中、Ｒ³で表されるアシル基として
は、例えば、式−ＣＯＲ⁸または−ＣＯＯＲ⁸（好ましく
は−ＣＯＯＲ⁸）［式中、Ｒ⁸は置換されていてもよい炭
化水素残基を示す。］で表される基などが挙げられる。
Ｒ⁸で示される置換されていてもよい炭化水素残基とし
ては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基など
が挙げられるが、なかでもアルキル基、アルケニル基お
よびシクロアルキル基が好ましい。Ｒ⁸で示されるアル
キル基としては、炭素数１〜８程度の低級アルキル基で
直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉ−ペンチル、ヘ
キシル、ヘプチル、オクチルなどがあげられる。Ｒ⁸で
示されるアルケニル基としては、炭素数２〜８程度の低
級アルケニル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例
えばビニル、プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニ
ル、イソブテニル、２−オクテニルなどがあげられる。
Ｒ⁸で示されるアルキニル基としては、炭素数２〜８程
度の低級アルキニル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよ
く、例えばエチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、
２−ペンチニル、２−オクチニルなどがあげられる。Ｒ
⁸で示されるシクロアルキル基としては、炭素数３〜６
程度の低級シクロアルキルがあげられ、例えばシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルなどがあげられる。上記したアルキル基、アルケニル
基、アルキニル基またはシクロアルキル基は水酸基、置
換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、Ｎ−低級
（Ｃ_1-4）アルキルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）ア
ルキルアミノなど）、ハロゲン、低級（Ｃ_1-4）アルコ
キシ基，低級（Ｃ_1-4)アルキルチオ基などで置換されて
いてもよい。Ｒ⁸で示されるアラルキル基としては、例
えばベンジル、フェネチルなどのフェニル−低級（Ｃ
_1-4）アルキルなどがあげられ、Ｒ⁸で示されるアリール
基としては、例えばフェニルなどがあげられる。

【００１９】上記したアラルキル基またはアリール基
は、そのベンゼン環上の任意の位置に、例えばハロゲン
（例、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒなど）、ニトロ、置換されていて
もよいアミノ基（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ_1-4）アル
キルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノな
ど）、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ（例、メトキシ、エト
キシなど）、低級（Ｃ_1-4）アルキルチオ（例、メチル
チオ，エチルチオなど）、低級（Ｃ_{1 -4}）アルキル
（例、メチル、エチルなど）などを有していてもよい。
上記したなかでもＲ⁸としては、置換されていてもよい
アルキルまたはアルケニル基（例、水酸基、アミノ基、
ハロゲンまたは低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基で置換され
ていてもよい低級（Ｃ_1-5）アルキルまたは低級
（Ｃ_2-5）アルケニル基など）が好ましく、とりわけ、
低級（Ｃ_1-5）アルキル（より好ましくは、ｔ−ブチ
ル）が好ましい。

【００２０】式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩ’），（ＩＩ
Ｉ）または（ＩＶ）で表される化合物の塩としては、反
応の障害とならないような塩であればいずれでもよい
が、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸と
の塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩
などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例として
は、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金
属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土
類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩な
どが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、
例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙
げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩
酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げ
られる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、
酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸と
の塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、
オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩
の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミ
ン酸などとの塩が挙げられる。

【００２１】式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を
ハロゲン化反応に付す場合、特開平6−192170号公報に
記載の方法またはこれに準ずる方法に従って、行うこと
ができる。通常、式（Ｉ）で表される化合物またはその
塩1モルに対して、N-ブロモコハク酸イミド（NBS）、1,
3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、N-ブロモアセ
トアミド、N-ブロモフタルイミド、N-ブロモマレイミ
ド、N-ブロモスルホンアミドなどのハロゲン化剤（好ま
しくはN-ブロモコハク酸イミド（NBS）、1,3-ジブロモ-
5,5-ジメチルヒダントインなど）約1ないし2モルが用い
られる。該ハロゲン化反応は、ラジカル開始剤存在下で
行うことが好ましく、ラジカル開始剤としては、熱、
光、過酸化ベンゾイル、アゾビス系化合物などが挙げら
れるが、なかでもアゾビス系化合物が好ましく用いられ
る。アゾビス系化合物としては、2,2'-アゾビス（2，4
−ジメチルバレロニトリル）、2,2'-アゾビス（2−メチ
ルブチロニトリル）、アゾビスイソバレロニトリル、1,
1’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）、2,
2'-アゾビス（4−メトキシ−2，4−ジメチルバレロニト
リル）、2,2'-アゾビス（2−アミジノプロパン）塩酸
塩、ジメチル 2,2'-アゾビスイソブチレートなどが用い
られ、なかでも、2,2'-アゾビスイソブチロニトリル（A
IBN）、2,2'-アゾビス（2,4-ジメチルバレロニトリ
ル）、とりわけ2,2'-アゾビス（2,4-ジメチルバレロニ
トリル）が好ましく用いられる。アゾビス系化合物の使
用量は、ハロゲン化剤に対し約０．１〜３％程度である
が、2,2'-アゾビスイソブチロニトリル（AIBN）の場
合、２〜３％程度、2,2'-アゾビス（2,4-ジメチルバレ
ロニトリル）の場合、０．１〜０．３％程度用いるのが
よい。

【００２２】反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン
化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセト
アミドなどの非プロトン性極性溶媒類などが挙げられ
が、なかでもハロゲン化炭化水素類、とりわけジクロロ
メタンが好ましく用いられる。溶媒は、式（Ｉ）で表さ
れる化合物またはその塩1モルに対して、約100ないし10
000ml用いるのが好ましく、これらの溶媒中、約20ない
し100℃、望ましくは40ないし60℃の温度で、約1ないし
10時間、望ましくは約2ないし6時間、反応溶液を攪拌す
ることによって、式（ＩＩ）で表される化合物またはそ
の塩と式（ＩＩ’）で表される化合物またはその塩とを
含有する混合物が得られるが、水を加えて分液し、有機
層を濃縮することによって、式（ＩＩ）で表される化合
物またはその塩と式（ＩＩ’）で表される化合物または
その塩とを含有する濃縮残査を取得し、式（ＩＩ）で表
される化合物またはその塩を分離・精製することなく、
式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩のアルキル
化反応に用いるのがよい。また、式（ＩＩ）で表される
化合物またはその塩と式（ＩＩ’）で表される化合物ま
たはその塩と含有する混合物における両者の割合は、式
（ＩＩ）で表される化合物またはその塩１モルに対し
て、式（ＩＩ’）で表される化合物またはその塩が約１
／２０〜約１モル程度であることが好ましく、より好ま
しくは約１／１６〜約１／４モル程度である。

【００２３】式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩
と式（ＩＩ’）で表される化合物またはその塩とを含有
する混合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその
塩とのアルキル化反応は、特開平4−364171号公報に記
載の方法またはそれに準ずる方法に従って行うことがで
きるが、通常、式（ＩＩ）で表される化合物またはその
塩1モルに対して、約0.8ないし2モル、望ましくは約0.9
5ないし1.1モルの式（ＩＩＩ）で表される化合物または
その塩が用いられる。該アルキル化反応は、塩基の存在
下に行うことが好ましく、かかる塩基としては、水素化
ナトリウムなどの金属水素化物、t-ブトキシナトリウ
ム、t-ブトキシカリウムなどの金属アルコキシド類、炭
酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウムなどの炭酸塩等が挙げられるが、なかで
も炭酸塩、とりわけ炭酸カリウムが好ましく用いられ
る。塩基の使用量は、式（ＩＩ）で表される化合物また
はその塩1モルに対して、約1ないし5モルである。

【００２４】反応溶媒としては、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドなど
の非プロトン性極性溶媒類、アセトン、エチルメチルケ
トンなどのケトン類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
などのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジ
クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエ
タンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなど
が挙げられるが、なかでもアセトニトリルが好ましく用
いられる。溶媒は、式（ＩＩ）で表される化合物または
その塩1モルに対して、約100ないし10000ml用いるのが
好ましく、これらの溶媒中、約70ないし90℃の温度で約
3ないし10時間、反応溶液を攪拌することによって、式
（ＩＶ’）

【化２３】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化
合物またはその塩を生成することなく、式（ＩＶ）で表
される化合物またはその塩のみを選択的に取得すること
ができる。これにより、作業者および環境への式（Ｉ
Ｉ）で表される化合物またはその塩の暴露を避け、しか
も安価に、収率よく、工業的に有利な方法で、式（Ｉ
Ｖ）で表される化合物またはその塩を製造することが可
能である。反応終了後、反応溶液を冷却し、無機塩を除
去した後、得られた溶液を濃縮し、得られた残査をメタ
ノールなどの溶媒に溶解させ、塩酸などの鉱酸を加え
て、還流下で約1ないし10時間攪拌後、冷却し、式（Ｉ
Ｖ）中Ｒ³が水素原子である化合物またはその塩を析出
させ、次工程以降の原料化合物として用いることが可能
である。

【００２５】

【発明の効果】以上のように、本発明の製造法に従え
ば、完全な密閉系内で容易に式（ＩＶ）で表される化合
物またはその塩を製造することができるので、強い変異
原性を有する式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩
の作業者および環境に対する暴露を避けるために特殊な
装置等を設置する必要がなく、式（ＩＶ）で表される化
合物またはその塩を工業的に製造するのに有利である。
また、医薬品の製造工程中に、目的とする中間体の類縁
化合物（式（ＩＩ）で表される化合物に対する式（Ｉ
Ｉ’）で表される化合物のように、構造ならびに化学的
な性質が類似する化合物）が製造される場合には、製造
コストの削減（目的とする中間体の類縁化合物と原料化
合物との反応に基づいた、原料化合物の消費の防止）を
達成するとともに、最終製品への不純物（最終目的物の
類縁化合物；通常、分離が困難）の混入を避けることを
目的として、製造工程中のなるべく早い段階で、目的と
する中間体の類縁化合物を除去するのが通例であるが、
本願発明の製造法によれば、式（ＩＩ’）で表される化
合物またはその塩が存在していても、式（ＩＩ’）で表
される化合物またはその塩と式（ＩＩＩ）で表される化
合物またはその塩との反応が進行しない（すなわち、式
（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩の余分な消費
がなく、式（ＩＶ’）で表される化合物またはその塩は
合成されない）ので、式（ＩＩ）で表される化合物また
はその塩と式（ＩＩ’）で表される化合物またはその塩
との分離を行う必要はない。したがって、製造工程を簡
略化することができ、しかも、強い変異原性を有する式
（ＩＩ）で表される化合物またはその塩の作業者および
環境に対する暴露を避けることもできるので、本発明の
製造法は、式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩を
工業的に製造するのに有利である。さらに、本発明の製
造法によれば、収率よく（従来法に比べて10%以上向
上）式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩を製造す
ることができるので、工業的に有利な製造法である。従
って、本発明の製造法は、1-（シクロヘキシルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル 2-エトキシ-1-[[2'-(1H-テト
ラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]ベンズイ
ミダゾール-7-カルボキシラートを含むベンズイミダゾ
ール誘導体のアンジオテンシンII拮抗剤の合成中間体と
して有用な、式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩
の工業的に有利な製造法を提供するものである。当該ア
ンジオテンシンII拮抗剤（例、1-（シクロヘキシルオキ
シカルボニルオキシ）エチル 2-エトキシ-1-[[2'-(1H-
テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]ベン
ズイミダゾール-7-カルボキシラートを含むベンズイミ
ダゾール誘導体など）は、高血圧症、高齢者高血圧症，
心不全、脳卒中、虚血性末梢循環障害、心筋虚血、静脈
機能不全、心筋梗塞後の心不全進行、腎症，糖尿病性腎
症、腎炎、糸球体腎炎、動脈硬化症、血管肥厚、経皮的
冠動脈形成術後の血管肥厚または閉塞、ＰＴＣＡ・ステ
ント留置・バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄、糖尿
病，痛風，高尿酸血症，低カリウム血症，高コレステロ
ール血症，肥満，高アルドステロン症、腎硬化症，糸球
体硬化症、腎不全、緑内障、高眼圧症、高脂血症、心肥
大，左心室肥大，心筋梗塞、狭心症、徐脈，頻脈，動脈
瘤、大動脈瘤，冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈
硬化症、血栓症、虚血性脳血管障害，脳出血，くも膜下
出血，脳症，無症候性脳梗塞，脳血栓，中枢神経系疾
患、アルツハイマー病、記憶欠乏症、うつ病、健忘症、
老人性痴呆、知覚機能障害、多臓器不全または強皮症の
予防・治療剤；不安症状、緊張症状、不快精神状態また
は消化不良の予防・改善剤；透析患者への適用；罹病率
／死亡率、ＱＯＬ（Quality of Life）の改善；などと
しての有用性がある。また、当該アンジオテンシンII拮
抗剤（例、1-（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エチル 2-エトキシ-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-
イル)ビフェニル-4-イル]メチル]ベンズイミダゾール-7
-カルボキシラートを含むベンズイミダゾール誘導体な
ど）は、非ステロイド系抗炎症剤、スルフォニル尿素系
糖尿病治療薬（例、グリベンクラミドなど）、強心剤
（例、ジゴキシンなど）、免疫抑制剤（例、シクロスポ
リンなど）、消化性潰瘍剤（例、シメチジンなどのＨ２
ブロッカー）、シトクローム P-450 酵素誘導剤、抗生
物質（例、リファンピシリンなど）、抗てんかん剤
（例、フェニルトイン、バルビツレートなど）、利尿
剤、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害
剤、エンドセリン拮抗剤、α−ブロッカー、β−ブロッ
カーなどとの併用が可能である。

【００２６】

【発明の実施の形態】以下に実施例、比較例および参考
例を挙げて、本発明をより詳細に説明するが、本発明は
これらに限定されるものではない。

【００２７】

【実施例】

実施例１ メチル 2-[[（2'-シアノビフェニル-4-イル）メチルア
ミノ]−3−ニトロベンゾエイト［ＭＢＮ］の合成 2-（4-メチルフェニル）ベンゾニトリル［ＭＰＢ］ 23
g、NBS 22gおよび2,2'-アゾビス（2,4-ジメチルバレロ
ニトリル）47mgをジクロロメタン44mlに懸濁させ、45〜
50℃で約5時間攪拌下反応を進行させた。水46mlを加
え、分液し、有機層を得た（同操作を合計3回実施）。
有機層を濃縮し、アセトニトリル50mlを加えた。再度濃
縮し、アセトニトリル50mlを加え、2-（4-ブロモメチル
フェニル）ベンゾニトリル［ＢＭＢ］のアセトニトリル
溶液を116g得た（2-（4-ブロモメチルフェニル）ベンゾ
ニトリルの定量値から算出した収率 : 84%）。未反応の
2-（4-メチルフェニル）ベンゾニトリル［ＭＰＢ］およ
びＢＭＢの類縁化合物である2-（4,4-ジブロモメチルフ
ェニル）ベンゾニトリルが混入する同アセトニトリル溶
液に、メチル 2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ニ
トロベンゾエイト［ＢＡＮ］ 30.1g、炭酸カリウム40.8
gおよびアセトニトリル160mlを加え、約82℃で約5時間
攪拌下反応を進行させた。室温まで冷却し、析出結晶を
ろ去し、ろ液を濃縮し、メチル ２−［Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｎ−［（２’−シアノビフェニル−４−
イル）メチル］アミノ］−３−ニトロベンゾアート［Ｂ
ＢＮ］を得た。同濃縮物をメタノール190gに溶解させ、
濃塩酸106gを滴下後、2時間かけて還流温度まで加熱
し、さらに還流下で2時間攪拌することにより反応を進
行させた。反応液を冷却し、析出した結晶をろ取・乾燥
し、メチル 2-[N-（2'-シアノビフェニル-4-イル）メチ
ルアミノ]−３−ニトロベンゾエイト［ＭＢＮ］を35.1g
得た（2-（4-メチルフェニル）ベンゾニトリル［ＭＰ
Ｂ］に対する収率は76.1%）。

【００２８】比較例１ メチル 2-[[（2'-シアノビフェニル-4-イル）メチルア
ミノ]−3−ニトロベンゾエイト［ＭＢＮ］の合成 ２−（４−メチルフェニル）ベンゾニトリル［ＭＰＢ］
（３０ｇ）、Ｎ−ブロモこはく酸イミド［ＮＢＳ］（２
８．３５ｇ）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチル
バレロニトリル）［ＡＢＮ−Ｖ］（６０ｍｇ）および塩
化メチレン（７５ｇ）を４５〜５０℃還流下で３〜４時
間撹拌した後、反応液を３８〜４２℃に冷却し、水（６
０ｇ）で３回洗浄した。塩化メチレン層を活性炭（０．
１５ｇ）で脱色した後、減圧濃縮した。晶種（０．０１
ｇ）を添加し、５℃以下に冷却して晶出させた結晶を分
離した後、乾燥し、４−（２−ブロモメチルフェニル）
ベンゾニトリル［ＢＭＢ］の第１結晶（２５．３ｇ、６
０％）を得た。母液からは第２結晶（５．３ｇ、１３
％）を得た。得られたＢＭＢの全量（３０．６ｇ）に、
メチル 2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ニトロベ
ンゾエイト［ＢＡＮ］ 33.7g、炭酸カリウム45.5gおよ
びアセトニトリル280gを加え、約82℃で約5時間攪拌下
反応を進行させた。室温まで冷却し、析出結晶をろ去
し、ろ液を濃縮し、メチル ２−［Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｎ−［（２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル］アミノ］−３−ニトロベンゾアート［ＢＢ
Ｎ］を得た。同濃縮物をメタノール213gに溶解させ、濃
塩酸119gを滴下後、2時間かけて還流温度まで加熱し、
さらに還流下で2時間攪拌することにより反応を進行さ
せた。反応液を冷却し、析出した結晶をろ取・乾燥し、
メチル 2-[N-（2'-シアノビフェニル-4-イル）メチルア
ミノ]−３−ニトロベンゾエイト［ＭＢＮ］を27.9g得た
（2-（4-メチルフェニル）ベンゾニトリル［ＭＰＢ］に
対する収率は66%）。

【００２９】参考例１ メチル ２−カルボキシ−３−ニトロベンゾアート［Ｍ
ＮＡ］の合成 ３−ニトロフタル酸［ＮＰＡ］（６６０ｋｇ）、オルト
ぎ酸トリメチル（４００ｋｇ）、濃硫酸（１１５ｋｇ）
およびメタノール（１１８０ｋｇ）を混合して、 還流
下、約１５〜２０時間加熱（５９〜６５℃）撹拌した。
反応液を冷却後、４０℃以下で減圧濃縮した。残留物を
３０℃以下に冷却し、水（９００Ｌ）を加え、５℃以下
に冷却した。析出した結晶を遠心分離器で分離し、水洗
後、５０℃で約５０時間乾燥して、メチル ２−カルボ
キシ−３−ニトロベンゾアート［ＭＮＡ］（６６６．８
ｋｇ、９４．７％）を得た。 融点 １６６〜１６８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：４．０３
（３Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｔ），８．３９（１
Ｈ，ｄｄ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ）

【００３０】参考例２ メチル ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ニト
ロベンゾアート［ＢＡＮ］の合成 参考例１で得たメチル ２−カルボキシ−３−ニトロベ
ンゾアート［ＭＮＡ］（１６４ｋｇ）をジメチルホルム
アミド［ＤＭＦ］（２４２ｋｇ）に溶解し、ジフェニル
ホスホリルアジド［ＤＰＰＡ］（２０４ｋｇ）を室温で
添加し、２０〜３５℃に保ちながら、トリエチルアミン
（８７ｋｇ）を滴下した。２０〜３０℃で約３時間撹拌
した後、反応液にｔ−ブチルアルコール（９３０ｋｇ）
を加えた。３〜５時間掛けて、８５〜９０℃まで昇温
し、還流下（８５〜９０℃）、１〜２時間撹拌した。反
応液を冷却後、濃縮して酢酸エチル（１４００Ｌ）に溶
解した。１５％塩酸（１６０Ｌ）と水（１８９０Ｌ）の
混合液、水（６６０Ｌ）、５％重曹水（１１００ｋ
ｇ）、水（６６０Ｌ）で順次洗浄し、有機層を減圧濃縮
した。メタノール（３００ｋｇ）を添加して、減圧濃縮
した。残留物に、晶種（１５ｋｇ）とメタノール（４５
０ｋｇ）を添加し、５０〜６０℃に加熱して、溶解し
た。５℃まで冷却した後、結晶を分離し、冷メタノール
（１００Ｌ）で洗浄後、乾燥して、メチル ２−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−３−ニトロベンゾアート［Ｂ
ＡＮ］（１８７．０ｋｇ、８６．７％）を得た。母液と
洗液を減圧濃縮した後、冷却し、析出した結晶を遠心分
離し、冷メタノールで洗浄後、乾燥して、ＢＡＮ第２結
晶を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１．５０
（９Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），７．２３（１
Ｈ，ｔ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ），８．１７（１Ｈ，
ｄｄ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３６０，１７３０，１７０
５，１５８０，１５２０，１４９０，１４４０，１３６
５，１３５５，１３１０，１２７０，１２４０，１１５
０，８７０，８３５，７７０，７２５，７０５

【００３１】実施例２（１） ４−（２−ブロモメチルフェニル）ベンゾニトリル［Ｂ
ＭＢ］の合成 ２−（４−メチルフェニル）ベンゾニトリル［ＭＰＢ］
（２７１ｋｇ）、Ｎ−ブロモこはく酸イミド［ＮＢＳ］
（２５６ｋｇ）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチ
ルバレロニトリル）［ＡＢＮ−Ｖ］（５４３ｋｇ）およ
び塩化メチレン（６８０ｋｇ）を４５〜５０℃還流下で
撹拌し、ＨＰＬＣで４−（２−ブロモメチルフェニル）
ベンゾニトリル［ＢＭＢ］の面積百分率が８２％以上に
なるまで（約２〜５時間）反応を進行させた。反応液を
３８〜４２℃に冷却した後、塩化メチレン（２５０ｋ
ｇ）を加えた。水（５４０Ｌ）を加え、分液し、得られ
た水層を塩化メチレン５０ｋｇで抽出し、有機層を合わ
せる操作を合計３回繰り返した。塩化メチレン層を、常
圧下（内温：約４６℃）で約７００Ｌ（ＭＰＢの約２．
５倍容量）にまで濃縮した。アセトニトリル（約６４０
ｋｇ）を添加して、内温を４５〜５５℃（望ましくは４
５〜５０℃）に保ちながら、減圧下（約２００〜４５０
ｍｍＨｇ）で約１１００Ｌにまで濃縮した後、アセトニ
トリル（約４８０ｋｇ）を添加して、内温を４５〜５５
℃（望ましくは４５〜５０℃）に保ちながら、減圧下
（約２００〜４５０ｍｍＨｇ）で約５００Ｌ（にまで濃
縮した。残留物にアセトニトリル（約４８０ｋｇ）を添
加して、液量を約１１００Ｌとし、２−（４−ブロモメ
チルフェニル）ベンゾニトリル［ＢＭＢ］、未反応の２
−（４−メチルフェニル）ベンゾニトリル［ＭＰＢ］お
よびＢＭＢの類縁化合物である２−（４，４−ジブロモ
メチルフェニル）ベンゾニトリルを含有するアセトニト
リル溶液を得た。

【００３２】実施例２（２） メチル ２−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−
［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ］−３−ニトロベンゾアート［ＢＢＮ］の合成 参考例２で得たメチル ２−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−ニトロベンゾアート［ＢＡＮ］（３５４ｋ
ｇ）、実施例２（１）で得た４−（２−ブロモメチルフ
ェニル）ベンゾニトリル［ＢＭＢ］のアセトニトリル溶
液および無水炭酸カリウム（４７５ｋｇ）をアセトニト
リル（１６００ｋｇ）に加えて、還流下、約５時間加熱
（８０〜８５℃）した。反応液を冷却後、不溶物を分離
し、アセトニトリル（３２０ｋｇ）で洗浄した。ろ過し
た洗液を減圧濃縮して、メチル ２−［Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｎ−［（２’−シアノビフェニル−４−
イル）メチル］アミノ］−３−ニトロベンゾアート［Ｂ
ＢＮ］の濃縮物を得た。

【００３３】実施例２（３） メチル ２−［［（２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル］アミノ］−３−ニトロベンゾアート［ＭＢ
Ｎ］の合成 実施例２（２）で得られた濃縮物（メチル ２−［Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［（２’−シアノビフェ
ニル−４−イル）メチル］アミノ］−３−ニトロベンゾ
アート［ＢＢＮ］）とメタノール（３２００Ｌ）を混合
し、３５％濃塩酸（１０５０Ｌ）を３０℃以下で約４時
間掛けて添加した。混合物を１０℃／時以下の昇温速度
で還流温度（６７〜６９℃）まで加熱し、還流下約１．
５時間撹拌した。反応液を冷却後、メタノール（８００
Ｌ）を加え、３〜１０℃で約１時間撹拌した。析出した
結晶を分離し、メタノール洗浄後、乾燥して、メチル
２−［［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチ
ル］アミノ］−３−ニトロベンゾアート［ＭＢＮ］（４
０７ｋｇ；ＭＰＢに対する収率は７５％）を得た。 融点 １４０〜１４１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：３．
８４（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｍ），６．８６
（１Ｈ，ｔ），７．４６（２Ｈ，ｄ），７．５４−７．
６５（４Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ），７．９５
（１Ｈ，ｄｄ），８．０５−８．１１（２Ｈ，ｍ），
８．６７（１Ｈ，ｔ）

【００３４】比較例２（１） ２−（４−ブロモメチルフェニル）ベンゾニトリル[Ｂ
ＭＢ]の合成および分離 ２−（４−メチルフェニル）ベンゾニトリル［ＭＰＢ］
（３０ｋｇ）、Ｎ−ブロモこはく酸イミド［ＮＢＳ］
（２８．３５ｋｇ）、２，２’−アゾビス（２，４−ジ
メチルバレロニトリル）［ＡＢＮ−Ｖ］（６０ｇ）およ
び塩化メチレン（７５ｋｇ）を４５〜５０℃還流下で３
〜４時間撹拌した後、反応液を３８〜４２℃に冷却し、
水（６０ｋｇ）で３回洗浄した。塩化メチレン層を活性
炭（０．１５ｋｇ）で脱色した後、減圧濃縮した。晶種
（０．０１ｋｇ）を添加し、５℃以下に冷却して晶出さ
せた結晶を分離した後、乾燥し、４−（２−ブロモメチ
ルフェニル）ベンゾニトリル［ＢＭＢ］の第１結晶（２
８．５ｋｇ、６７％）を得た。母液からは第２結晶
（５．３ｋｇ、１３％）を得た。

【００３５】比較例２（２） メチル ２−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−
［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］アミ
ノ］−３−ニトロベンゾアート［ＢＢＮ］の合成 参考例２で得たメチル ２−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−ニトロベンゾアート［ＢＡＮ］（３７．２ｋ
ｇ）、比較例２（１）で得た４−（２−ブロモメチルフ
ェニル）ベンゾニトリル［ＢＭＢ］（３３．８ｋｇ）お
よび無水炭酸カリウム（５０．３ｋｇ）をアセトニトリ
ル（３１２．２ｋｇ）に加えて、還流下、５時間加熱
（８０〜８５℃）した。反応液を冷却後、不溶物を分離
し、アセトニトリル（３８ｋｇ）で洗浄した。ろ過した
洗液を減圧濃縮して、メチル ２−［Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｎ−［（２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル］アミノ］−３−ニトロベンゾアート［ＢＢ
Ｎ］の濃縮物を得た。

【００３６】比較例２（３） メチル ２−［［（２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル］アミノ］−３−ニトロベンゾアート［ＭＢ
Ｎ］の合成 比較例２（２）で得られた濃縮物（メチル ２−［Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［（２’−シアノビフェ
ニル−４−イル）メチル］アミノ］−３−ニトロベンゾ
アート［ＢＢＮ］）とメタノール（１９０ｋｇ）および
３５％濃塩酸（１０４．０ｋｇ）とを混合して、１０℃
で１時間撹拌した後、還流下、１〜１．５時間加熱（６
７℃）撹拌した。反応液を冷却後、メタノール（５４．
３ｋｇ）を加え、３〜１０℃で約１時間撹拌した。析出
した結晶を分離し、メタノール洗浄後、乾燥して、メチ
ル ２−［［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メ
チル］アミノ］−３−ニトロベンゾアート［ＭＢＮ］
（３５．６ｋｇ；ＭＰＢに対する収率は６５％）を得
た。 融点 １４０〜１４１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：３．
８４（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｍ），６．８６
（１Ｈ，ｔ），７．４６（２Ｈ，ｄ），７．５４−７．
６５（４Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ），７．９５
（１Ｈ，ｄｄ），８．０５−８．１１（２Ｈ，ｍ），
８．６７（１Ｈ，ｔ）

【００３７】参考例３ メチル ３−アミノ−２−［［（２’−シアノビフェニ
ル−４−イル）メチル］アミノ］ベンゾアート［ＭＢ
Ａ］の合成 実施例２（３）で得たメチル ２−［［（２’−シアノ
ビフェニル−４−イル）メチル］アミノ］−３−ニトロ
ベンゾアート［ＭＢＮ］（４００ｋｇ）およびテトラヒ
ドロフラン［ＴＨＦ］（１０８０ｋｇ）を混合し、ＭＢ
Ｎ溶液を撹拌した。錫（４００ｋｇ）および３５％塩酸
（１３２２ｋｇ）を混合し、２５〜３０℃で約５時間撹
拌し、約３時間掛けて約８０℃まで加温した後、約８０
℃で約８時間撹拌して得られた塩化第一錫溶液を、１５
〜２５℃、５〜８時間でＭＢＮ溶液に滴下し、１５〜２
５℃、２〜５時間で還元反応を行った。反応終了後、２
４％苛性ソーダ（約２０００Ｌ）とフレーク苛性ソーダ
（約１７７ｋｇ）でｐＨ１２に調整し、有機層を分離し
た後、飽和重曹水（９５０Ｌ）で２回、飽和食塩水（８
４０Ｌ）で３回洗浄した。有機層を３μのフィルターで
ろ過した後、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル（５
４０ｋｇ）に溶解した後、再濃縮して、メチル ３−ア
ミノ−２−［［（２’−シアノビフェニル−４−イル）
メチル］アミノ］ベンゾアート［ＭＢＡ］の濃縮物を得
た。

【００３８】参考例４ テトラエチルオルトカルボナート［ＴＥＣ］の合成 窒素雰囲気下、ＮａＯＥｔ（５３０ｋｇ）をエタノール
（１８１０ｋｇ）に溶解し、約６０℃に加熱した。クロ
ロピクリン（２６４ｋｇ）を滴下し、５７〜６４℃に保
ちながら約２時間で滴下した。３５〜４５℃に冷却し、
１５．８％食塩水（８６７０ｋｇ）と１９．２％食塩水
（１０４０ｋｇ）とで順次洗浄し、不溶物を遠心沈降さ
せた後、減圧蒸留（８８℃、７０ｍｍＨｇ）して、テト
ラエチルオルトカルボナート［ＴＥＣ］（１８０ｋｇ、
５８．３％）を得た。

【００３９】参考例５ メチル １−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）
メチル］−２−エトキシベンズイミダゾール−７−カル
ボキシラート［ＢＥＣ］の合成 参考例３で得たメチル ３−アミノ−２−Ｎ−［（２’
−シアノビフェニル−４−イル）メチル］アミノベンゾ
アート［ＭＢＡ］の濃縮物、参考例４で得たテトラエチ
ルオルトカルボナート［ＴＥＣ］（３９７ｋｇ）および
酢酸（６２ｋｇ）を混合し、還流下、約１〜２時間加熱
（７８〜８２℃）した。反応液を冷却後、メタノール
（１６８０Ｌ）、２４％苛性ソーダ溶液（６５Ｌ）およ
び水（２０３０Ｌ）を加え、６０〜３０℃で２時間撹拌
し、ｐＨ５〜７に調整した。５℃以下に冷却した後、析
出した結晶を分離し、冷水（２５００Ｌ）、冷酢酸エチ
ル（５００Ｌ）で洗浄して、第１結晶を得た。母液およ
び洗浄液を減圧濃縮し、５℃以下に冷却した後、析出し
た結晶を分離し、冷酢酸エチル（２０Ｌ）で洗浄して、
第２結晶を得た。第１および第２結晶を合わせて、酢酸
エチル（４８９０Ｌ）に還流下溶解し、約７０℃で晶種
を加え、５℃まで冷却した後、結晶を分離して、冷酢酸
エチル（２００Ｌ）で洗浄後、結晶を乾燥して、メチル
１−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチ
ル］−２−エトキシベンズイミダゾール−７−カルボキ
シラート［ＢＥＣ］（３６１ｋｇ、８４．８％）を得
た。 融点 １６８．５〜１６９．５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１．４２
（３Ｈ，ｔ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．６３（２
Ｈ，ｑ），５．５９（２Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ，
ｄ），７．２０（１Ｈ，ｔ），７．４５−７．５９（５
Ｈ，ｍ），７．６９−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．９２
（１Ｈ，ｄｄ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２２２５，１７２５，１５５
０，１４８０，１４３０，１２８０，１２５０，１０４
０，７６０，７５０

【００４０】参考例６ トリオクチル錫アジド［ＴＯＴＡ］の合成 アジ化ナトリウム（１６０ｋｇ）を純水（５０５Ｌ）に
溶解し、３〜１０℃に冷却した。トリオクチル錫クロリ
ド［ＴＯＴＣ］（８４７ｋｇ）を１〜３時間で滴下し、
５〜１０℃で約２時間撹拌した。反応液を塩化メチレン
（１８２２ｋｇ、次いで５４６ｋｇ）で抽出した。塩化
メチレン層を純水（５０Ｌ）と１０％食塩水（４４０
Ｌ）を混合した液で洗浄し、塩化メチレン層を減圧濃縮
して、トリオクチル錫アジド［ＴＯＴＡ］を得た。

【００４１】参考例７ メチル ２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベ
ンズイミダゾール−７−カルボキシラート［ＭＥＴ］の
合成 参考例５で得たメチル １−［（２’−シアノビフェニ
ル−４−イル）メチル］−２−エトキシベンズイミダゾ
ール−７−カルボキシラート［ＢＥＣ］（２２８ｋ
ｇ）、参考例６で得たトリオクチル錫アジド［ＴＯＴ
Ａ］の濃縮物およびトルエン（１１４８Ｌ）を、還流下
約４０時間加熱（１１５〜１２０℃）した。反応液を冷
却した後、減圧濃縮した。残さにエタノール（７６４ｋ
ｇ）および亜硝酸ソーダ水溶液（１３５ｋｇ／４６０
Ｌ）を添加した後、濃塩酸（約２２４ｋｇ）でｐＨ４．
５〜５．５に調整した。酢酸エチル（７３５Ｌ）を加
え、濃塩酸（約１００Ｌ）でｐＨ０．５〜１．５に調整
した。ヘキサン（１００５Ｌ）を添加し、４％水酸化ナ
トリウム水溶液でｐＨ３．５±０．５に調整した後、１
０℃以下に冷却し、１時間撹拌した。結晶を分離し、酢
酸エチル（１０６Ｌ）とヘキサン（３１０Ｌ）の混合
液、次いでヘキサン（４１０Ｌ）で洗浄し、湿ＭＥＴ
（３９６．６ｋｇ）を得た。

【００４２】参考例８ ２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミ
ダゾール−７−カルボン酸［化合物Ａ］の合成 参考例９で得た湿ＭＥＴ（３６９．６ｋｇ）に苛性ソー
ダ水溶液（７３ｋｇ／８２６Ｌ）を加え、６８〜７２℃
で１〜２時間撹拌し、反応液を冷却後、塩化メチレン
（４８６ｋｇ）で２回、トルエン（３６６Ｌ）で１回洗
浄した。水層にメタノール（１４３７Ｌ）を加え、濃塩
酸（約３５Ｌ）でｐＨ７．０±０．５に調整した。活性
炭（１１ｋｇ）を加え、約３０分間撹拌した後、活性炭
をろ去し、溶液が白濁するまで濃塩酸（約２０Ｌ）を加
え、２５±５℃で約１時間撹拌した。水（４８７Ｌ）を
加え、濃塩酸（約８５Ｌ）でｐＨ３．５±０．３に調整
した。２４〜３０℃で約３０分間撹拌した後、水（６８
７Ｌ）を加え、１０℃以下に冷却し、約１時間撹拌し
た。結晶を分離し、水（４１２Ｌ）、次いでアセトン
（４２７Ｌ）で洗浄後、粉砕し、乾燥して、２−エトキ
シ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−
７−カルボン酸［化合物Ａ］（２００ｋｇ、８２．０
％）を得た。 融点 １８３〜１８５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．
３８（３Ｈ，ｔ），４．５８（２Ｈ，ｑ），５．６３
（２Ｈ，ｓ），６．９７（４Ｈ，ｑ），７．１７（１
Ｈ，ｔ），７．４７−７．６８（６Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７１０，１５５０，１４８
０，１４３０，１２８０，１２４０，１０４０，７６０

【００４３】参考例９ ２−エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチ
ルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メ
チル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸［化合物Ａ
（Ｔ）］の合成 参考例８で得た２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸［化合物Ａ］
（４８０ｋｇ）を塩化メチレン（１８３ｋｇ）に懸濁
し、トリエチルアミン（１３．８ｋｇ）を加え、溶解さ
せた後、トリフェニルメチルクロリド（３４．９ｋｇ）
の塩化メチレン溶液（５０Ｌ）を加え、還流下、約６時
間加熱（４０℃）した後、塩化メチレン（２７３ｋｇ）
を添加し、室温で一晩静置した。反応液を３０〜３５℃
に加熱し、メタノール（８１．４ｋｇ）を添加した。水
（２０５ｋｇ）を加え、１Ｎ塩酸でｐＨ３．１±０．２
に調整した後、分液し、有機層を２８８ｋｇまで濃縮し
た。濃縮残留物を室温で約３０分間撹拌した後、ヘキサ
ン（６８ｋｇ）を２０±５分間で滴下した。室温で約３
０分間、次いで５±５℃で約１時間熟成した後、結晶を
分離し、ヘキサン−塩化メチレン（５：１）混合液（２
０５Ｌ）で洗浄した。湿結晶をＤＭＦ（１８３Ｌ）に溶
解し、約１３８ｋｇ以下になるまで溶媒を留去し、２−
エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチルテ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸［化合物Ａ
（Ｔ）］溶液（８９％）を得た。

【００４４】参考例１０ （±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エチル ２−エトキシ−１−［［２’−（１−トリ
フェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−
カルボキシラート［化合物Ｂ（Ｔ）］の合成 参考例９で得た２−エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−ト
リフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボ
ン酸［化合物Ａ（Ｔ）］溶液にＤＭＦ（６８Ｌ）、ヨウ
化カリウム（８．９ｋｇ）および無水炭酸カリウム（１
８．０ｋｇ）を加えた後、６０℃で（±）−１−クロロ
エチル シクロヘキシルカーボネート［ＣＥＣＣ］（２
３．８Ｌ）を加え、６０〜７０℃で約２時間撹拌した。
反応液を冷却後、水（２３８Ｌ）と酢酸エチル（４０２
Ｌ）を加え、分液した。水層を酢酸エチル（１３Ｌ）で
抽出し、酢酸エチル層を合わせて、水（１４６Ｌ）で洗
浄した。酢酸エチル層を１９９ｋｇまで減圧濃縮した
後、残留物に晶種を添加し、室温で２±１時間撹拌して
結晶を析出させた。ヘキサン（２６７Ｌ）を２０±５分
間で滴下した後、室温で３０分間、次いで５±５℃で約
１時間撹拌し、結晶を熟成させた。結晶を分離し、ヘキ
サン−酢酸エチル（１：１）混合液（１８２Ｌ）で２回
洗浄後、乾燥した。乾燥結晶を塩化メチレン（２６６ｋ
ｇ）に溶解して、（±）−１−（シクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシ）エチル ２−エトキシ−１−
［［２’−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベン
ズイミダゾール−７−カルボキシラート［化合物Ｂ
（Ｔ）］溶液（９５％）を得た。

【００４５】参考例１１ （±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エチル ２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート［化合
物Ｂ］の合成 参考例１０で得た（±）−１−（シクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシ）エチル ２−エトキシ−１−
［［２’−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベン
ズイミダゾール−７−カルボキシラート［化合物Ｂ
（Ｔ）］溶液に、塩化メチレン（２８Ｌ）とメタノール
（１６１Ｌ）を加え、撹拌しながら−５±５℃に冷却し
た。メタノール−塩酸（メタノール４７Ｌに塩化水素
４．４ｋｇを溶解したもの）を０℃以下に保ちながら１
５±５分で滴下した。−５±５℃で約２時間撹拌した
後、反応液に塩化メチレン（２０９ｋｇ）と純水（３０
３Ｌ）を添加し、５℃以下に保ちながら、７．０ｗ／ｖ
％重曹水でｐＨ約６．３に調整した。塩化メチレン層を
分取し、水層を塩化メチレン（２０９ｋｇ）で抽出し
た。塩化メチレン層を合わせた後、水（１５７Ｌ）で洗
浄し、有機層を１７３ｋｇ以下まで濃縮し、さらにアセ
トン（１２４ｋｇ）を加えた後、１５４ｋｇまで濃縮し
た。残留物にエタノール（２４Ｌ）と晶種を添加し、室
温で３〜５時間撹拌しながら結晶を析出させた。晶出液
にエタノール（１２Ｌ）を加え、室温で約３０分間撹拌
した後、ヘキサン（３６３ｋｇ）を約３０分間で滴下
し、室温で約１時間、次いで５±５℃で約２時間撹拌し
ながら、晶出、熟成した。結晶を分離し、エタノール−
ヘキサン（１：９）混合液（２４７Ｌ）で洗浄後、乾燥
して、（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニル
オキシ）エチル ２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メ
チル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート［化
合物Ｂ］の粗結晶（４９．５ｋｇ；８８．０％）を得
た。

【００４６】参考例１２ （±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エチル ２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート［化合
物Ｂ］のバルクの合成 参考例１１で得た粗結晶（約２５ｋｇ）にアセトン（２
９７ｋｇ）を加え、４５±５℃に加熱して溶解した。活
性炭（０．７５ｋｇ）を加え、約３０分間撹拌した後、
活性炭をろ去し、アセトン（２４ｋｇ）で洗浄した。ろ
液と洗液を合わせて減圧濃縮し、化合物Ｂの濃度を３０
％ｗ／ｗとした。残留物に対して、あらかじめ５５±２
℃に加熱した純水（８．３ｋｇ）を添加し、約１０分間
撹拌した。純水（１６．７ｋｇ）を約５分間で滴下した
後、５５±２℃で約１時間撹拌した。２５±５℃まで約
３０分間で冷却後、晶出液の一部をサンプリングし、結
晶形を粉末Ｘ線で確認した。アセトン−純水（３：１）
の混合液（約２５Ｌ）を添加し、５±５℃まで冷却し、
約１時間撹拌した。結晶を分離し、アセトン−純水
（３：１）の混合液（約２５Ｌ）で洗浄した。乾燥後、
粉砕して、（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル ２−エトキシ−１−［［２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラー
ト［化合物Ｂ］の結晶（２３．０ｋｇ、９３．０％）を
得た。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 271/28 Ｃ０７Ｃ 271/28 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｅ 271/00 271/00 285/08 285/08 // Ｃ０７Ｄ 235/12 Ｃ０７Ｄ 235/12 403/10 ２３５ 403/10 ２３５ Ｃ０７Ｄ 235:00 (56)参考文献 特開 平４−364171（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−9373（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (17)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（ＩＩ） 【化１】 （式中、Ｒ¹は（Ｉ）それぞれ（１）ハロゲン原子、ニ
   トロ、低級（Ｃ_1-4）アルキルまたは低級（Ｃ_1-4）アル
   コキシを有していてもよいフェニル基１ないし3個で置
   換されていてもよい低級（Ｃ_1-4）アルキル基、（２）
   低級（Ｃ_1-4）アルコキシ―低級（Ｃ_1-4）アルキル基、
   （３）式−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＯＣＯＲ⁵〔式中、Ｒ⁴は
   （ａ）水素、（ｂ）炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状
   の低級アルキル基、（ｃ）炭素数２−６の直鎖もしくは
   分枝状の低級アルケニル基または（ｄ）炭素数３−８の
   シクロアルキル基を示し、Ｒ⁵は（ａ）炭素数１−６の
   直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基、（ｂ）炭素数２
   −６の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニル基、（ｃ）
   炭素数３−８のシクロアルキル基、ハロゲン原子、
   ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキルおよび低級（Ｃ_1-4）ア
   ルコキシから選ばれた置換基を有していてもよいフェニ
   ル基またはハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）ア
   ルキルおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキシから選ばれた置
   換基を有していてもよいナフチル基で置換された炭素数
   １−３の低級アルキル基、（ｄ）炭素数３−８のシク
   ロアルキル、ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）
   アルキルおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキシから選ばれた
   置換基を有していてもよいフェニル基またはハロゲン
   原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキルおよび低級（Ｃ
   _1-4）アルコキシから選ばれた置換基を有していてもよ
   いナフチル基で置換された炭素数２−３の低級アルケニ
   ル基、（ｅ）ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）
   アルキルおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキシから選ばれた
   置換基を有していてもよいフェニル基またはハロゲン
   原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキルおよび低級（Ｃ
   _1-4）アルコキシから選ばれた置換基を有していてもよ
   いナフチル基、（ｆ）炭素数１−６の直鎖もしくは分枝
   状の低級アルコキシ基、（ｇ）炭素数２−８の直鎖もし
   くは分枝状の低級アルケニロキシ基、（ｈ）炭素数３−
   ８のシクロアルキルオキシ基、（ｉ）炭素数３−８の
   シクロアルキル、ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ
   _1-4）アルキルおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキシから選ば
   れた置換基を有していてもよいフェニル基またはハロ
   ゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキルおよび低級
   （Ｃ_1-4）アルコキシから選ばれた置換基を有していて
   もよいナフチル基で置換された炭素数１−３の低級アル
   コキシ基、（ｊ）炭素数３−８のシクロアルキル、
   ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキルおよび
   低級（Ｃ_1-4）アルコキシから選ばれた置換基を有して
   いてもよいフェニル基またはハロゲン原子、ニトロ、
   低級（Ｃ_1-4）アルキルおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキシ
   から選ばれた置換基を有していてもよいナフチル基で置
   換された炭素数２−３の低級アルケニロキシ基、または
   （ｋ）ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキ
   ルおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキシから選ばれた置換基
   を有していてもよいフェノキシ基またはハロゲン原
   子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキルおよび低級
   （Ｃ_1-4）アルコキシから選ばれた置換基を有していて
   もよいナフトキシ基を示す〕で表される基、（４）低級
   （Ｃ_2-5）アルカノイル基および（５）ベンゾイル基か
   ら選ばれた保護基で保護されていてもよい、 （Ａ）カルボキシル基、 （Ｂ）テトラゾリル基、 （Ｃ）トリフルオロメタンスルホン酸アミド基、 （Ｄ）リン酸基、 （Ｅ）スルホン酸基または （Ｆ）それぞれ（１）ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ
   _1-4）アルキルまたは低級（Ｃ_1-4）アルコキシを有して
   いてもよいフェニル基１ないし3個で置換されていても
   よい低級（Ｃ_1-4）アルキル基、（２）低級（Ｃ_1-4）ア
   ルコキシ―低級（Ｃ_1-4）アルキル基、（３）式−ＣＨ
   （Ｒ⁴）−ＯＣＯＲ⁵〔式中、Ｒ⁴は（ａ）水素、（ｂ）
   炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基、
   （ｃ）炭素数２−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルケ
   ニル基または（ｄ）炭素数３−８のシクロアルキル基を
   示し、Ｒ⁵は（ａ）炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状
   の低級アルキル基、（ｂ）炭素数２−６の直鎖もしくは
   分枝状の低級アルケニル基、（ｃ）炭素数３−８のシ
   クロアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ
   _1-4）アルキルおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキシから選ば
   れた置換基を有していてもよいフェニル基またはハロ
   ゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキルおよび低級
   （Ｃ_1-4）アルコキシから選ばれた置換基を有していて
   もよいナフチル基で置換された炭素数１−３の低級アル
   キル基、（ｄ）炭素数３−８のシクロアルキル、ハ
   ロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキルおよび低
   級（Ｃ_1-4）アルコキシから選ばれた置換基を有してい
   てもよいフェニル基またはハロゲン原子、ニトロ、低
   級（Ｃ_1-4）アルキルおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキシか
   ら選ばれた置換基を有していてもよいナフチル基で置換
   された炭素数２−３の低級アルケニル基、（ｅ）ハロ
   ゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキルおよび低級
   （Ｃ_1-4）アルコキシから選ばれた置換基を有していて
   もよいフェニル基またはハロゲン原子、ニトロ、低級
   （Ｃ_1-4）アルキルおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキシから
   選ばれた置換基を有していてもよいナフチル基、（ｆ）
   炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルコキシ
   基、（ｇ）炭素数２−８の直鎖もしくは分枝状の低級ア
   ルケニロキシ基、（ｈ）炭素数３−８のシクロアルキル
   オキシ基、（ｉ）炭素数３−８のシクロアルキル、
   ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキルおよび
   低級（Ｃ_1-4）アルコキシから選ばれた置換基を有して
   いてもよいフェニル基またはハロゲン原子、ニトロ、
   低級（Ｃ_1-4）アルキルおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキシ
   から選ばれた置換基を有していてもよいナフチル基で置
   換された炭素数１−３の低級アルコキシ基、（ｊ）炭
   素数３−８のシクロアルキル、ハロゲン原子、ニト
   ロ、低級（Ｃ_1-4）アルキルおよび低級（Ｃ_1-4）アルコ
   キシから選ばれた置換基を有していてもよいフェニル基
   またはハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキ
   ルおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキシから選ばれた置換基
   を有していてもよいナフチル基で置換された炭素数２−
   ３の低級アルケニロキシ基、または（ｋ）ハロゲン原
   子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキルおよび低級
   （Ｃ_1-4）アルコキシから選ばれた置換基を有していて
   もよいフェノキシ基またはハロゲン原子、ニトロ、低
   級（Ｃ_1-4）アルキルおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキシか
   ら選ばれた置換基を有していてもよいナフトキシ基を示
   す〕で表される基、（４）ハロゲン原子、（５）ニト
   ロ、（６）シアノ、（７）低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基
   または（８）1ないし2個の低級（Ｃ_1-4）アルキルで置
   換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい、
   式 【化２】 【化３】 【化４】 ［式中、ｇは−ＣＨ₂−，−ＮＨ−，−Ｏ−または−Ｓ
   （Ｏ）ｍ−を示し、＞＝Ｚ，＞＝Ｚ’および＞＝Ｚ’’
   はそれぞれカルボニル基，チオカルボニル基または酸化
   されていてもよい硫黄原子を示し、ｍは０，１または２
   の整数を示す］で表される複素環残基、 （ＩＩ）シアノ基または （ＩＩＩ）Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル基を示
   し、 Ｘは結合手、直鎖部分を構成する原子数が１または２で
   ある低級（Ｃ_1-4）アルキレン、−ＣＯ−，−Ｏ−，−
   Ｓ−，−ＮＨ−，−ＣＯ−ＮＨ−，−Ｏ−ＣＨ₂−，−
   Ｓ−ＣＨ₂−または−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、Ｙはハロゲ
   ン原子を示す）で表されるモノハロゲン化物またはその
   塩と式（ＩＩ’） 【化５】 （式中、各記号は前記と同意義を示す）で表されるジハ
   ロゲン化物またはその塩とを含有する混合物と式（ＩＩ
   Ｉ） 【化６】 （式中、環Ａは置換基Ｒ²、ＮＨＲ³およびＮＯ₂以外に
   さらに （Ａ）ハロゲン， （Ｂ）シアノ, （Ｃ）ニトロ， （Ｄ）水酸基、カルボキシル基およびハロゲンから選ば
   れた置換基で置換されていてもよい低級（Ｃ_1-4）アル
   キル， （Ｅ）低級（Ｃ_1-4）アルコキシ， （Ｆ）アミノ，Ｎ−低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ，
   Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ，フェニルア
   ミノ，モルホリノ，ピベリジノ，ピペラジノ，Ｎ−フェ
   ニルピペラジノ， （Ｇ）式−ＣＯ−Ｄ′〔式中、Ｄ′は水酸基またはアル
   キル部分が水酸基，低級（Ｃ_1-4）アルコキシ，低級
   （Ｃ_2-6）アルカノイルオキシ、低級（Ｃ_1-6）アルコキ
   シカルボニルオキシあるいは低級（Ｃ_3-6）シクロアル
   コキシカルボニルオキシで置換されていてもよい低級
   （Ｃ_1-4）アルコキシを示す〕で表わされる基，および （Ｈ）それぞれ（１）ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ
   _1-4）アルキルまたは低級（Ｃ_1-4）アルコキシを有して
   いてもよいフェニル基１ないし3個で置換されていても
   よい低級（Ｃ_1-4）アルキル基、（２）低級（Ｃ_1-4）ア
   ルコキシ―低級（Ｃ_1-4）アルキル基、（３）式−ＣＨ
   （Ｒ⁴）−ＯＣＯＲ⁵〔式中、Ｒ⁴は（ａ）水素、（ｂ）
   炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基、
   （ｃ）炭素数２−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルケ
   ニル基または（ｄ）炭素数３−８のシクロアルキル基を
   示し、Ｒ⁵は（ａ）炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状
   の低級アルキル基、（ｂ）炭素数２−６の直鎖もしくは
   分枝状の低級アルケニル基、（ｃ）炭素数３−８のシ
   クロアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ
   _1-4）アルキルおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキシから選ば
   れた置換基を有していてもよいフェニル基またはハロ
   ゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキルおよび低級
   （Ｃ_1-4）アルコキシから選ばれた置換基を有していて
   もよいナフチル基で置換された炭素数１−３の低級アル
   キル基、（ｄ）炭素数３−８のシクロアルキル、ハ
   ロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキルおよび低
   級（Ｃ_1-4）アルコキシから選ばれた置換基を有してい
   てもよいフェニル基またはハロゲン原子、ニトロ、低
   級（Ｃ_1-4）アルキルおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキシか
   ら選ばれた置換基を有していてもよいナフチル基で置換
   された炭素数２−３の低級アルケニル基、（ｅ）ハロ
   ゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキルおよび低級
   （Ｃ_1-4）アルコキシから選ばれた置換基を有していて
   もよいフェニル基またはハロゲン原子、ニトロ、低級
   （Ｃ_1-4）アルキルおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキシから
   選ばれた置換基を有していてもよいナフチル基、（ｆ）
   炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルコキシ
   基、（ｇ）炭素数２−８の直鎖もしくは分枝状の低級ア
   ルケニロキシ基、（ｈ）炭素数３−８のシクロアルキル
   オキシ基、（ｉ）炭素数３−８のシクロアルキル、
   ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキルおよび
   低級（Ｃ_1-4）アルコキシから選ばれた置換基を有して
   いてもよいフェニル基またはハロゲン原子、ニトロ、
   低級（Ｃ_1-4）アルキルおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキシ
   から選ばれた置換基を有していてもよいナフチル基で置
   換された炭素数１−３の低級アルコキシ基、（ｊ）炭
   素数３−８のシクロアルキル、ハロゲン原子、ニト
   ロ、低級（Ｃ_1-4）アルキルおよび低級（Ｃ_1-4）アルコ
   キシから選ばれた置換基を有していてもよいフェニル基
   またはハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキ
   ルおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキシから選ばれた置換基
   を有していてもよいナフチル基で置換された炭素数２−
   ３の低級アルケニロキシ基、または（ｋ）ハロゲン原
   子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキルおよび低級
   （Ｃ_1-4）アルコキシから選ばれた置換基を有していて
   もよいフェノキシ基またはハロゲン原子、ニトロ、低
   級（Ｃ_1-4）アルキルおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキシか
   ら選ばれた置換基を有していてもよいナフトキシ基を示
   す〕で表される基、（４）低級（Ｃ_2-5）アルカノイル
   基および（５）ベンゾイル基から選ばれた保護基で保護
   されていてもよい、テトラゾリル基、トリフルオロメタ
   ンスルホン酸アミド基、リン酸基またはスルホン酸基か
   ら選ばれた置換基をベンゼン環上の置換可能な位置に１
   〜２個有していてもよいベンゼン環を示し、 Ｒ²はそれぞれ（１）ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ
   _1-4）アルキルまたは低級（Ｃ_1-4）アルコキシを有して
   いてもよいフェニル基１ないし3個で置換されていても
   よい低級（Ｃ_1-4）アルキル基、（２）低級（Ｃ_1-4）ア
   ルコキシ―低級（Ｃ_1-4）アルキル基、（３）式−ＣＨ
   （Ｒ⁴）−ＯＣＯＲ⁵〔式中、Ｒ⁴は（ａ）水素、（ｂ）
   炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基、
   （ｃ）炭素数２−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルケ
   ニル基または（ｄ）炭素数３−８のシクロアルキル基を
   示し、Ｒ⁵は（ａ）炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状
   の低級アルキル基、（ｂ）炭素数２−６の直鎖もしくは
   分枝状の低級アルケニル基、（ｃ）炭素数３−８のシ
   クロアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ
   _1-4）アルキルおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキシから選ば
   れた置換基を有していてもよいフェニル基またはハロ
   ゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキルおよび低級
   （Ｃ_1-4）アルコキシから選ばれた置換基を有していて
   もよいナフチル基で置換された炭素数１−３の低級アル
   キル基、（ｄ）炭素数３−８のシクロアルキル、ハ
   ロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキルおよび低
   級（Ｃ_1-4）アルコキシから選ばれた置換基を有してい
   てもよいフェニル基またはハロゲン原子、ニトロ、低
   級（Ｃ_1-4）アルキルおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキシか
   ら選ばれた置換基を有していてもよいナフチル基で置換
   された炭素数２−３の低級アルケニル基、（ｅ）ハロ
   ゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキルおよび低級
   （Ｃ_1-4）アルコキシから選ばれた置換基を有していて
   もよいフェニル基またはハロゲン原子、ニトロ、低級
   （Ｃ_1-4）アルキルおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキシから
   選ばれた置換基を有していてもよいナフチル基、（ｆ）
   炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルコキシ
   基、（ｇ）炭素数２−８の直鎖もしくは分枝状の低級ア
   ルケニロキシ基、（ｈ）炭素数３−８のシクロアルキル
   オキシ基、（ｉ）炭素数３−８のシクロアルキル、
   ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキルおよび
   低級（Ｃ_1-4）アルコキシから選ばれた置換基を有して
   いてもよいフェニル基またはハロゲン原子、ニトロ、
   低級（Ｃ_1-4）アルキルおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキシ
   から選ばれた置換基を有していてもよいナフチル基で置
   換された炭素数１−３の低級アルコキシ基、（ｊ）炭
   素数３−８のシクロアルキル、ハロゲン原子、ニト
   ロ、低級（Ｃ_1-4）アルキルおよび低級（Ｃ_1-4）アルコ
   キシから選ばれた置換基を有していてもよいフェニル基
   またはハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキ
   ルおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキシから選ばれた置換基
   を有していてもよいナフチル基で置換された炭素数２−
   ３の低級アルケニロキシ基、または（ｋ）ハロゲン原
   子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキルおよび低級
   （Ｃ_1-4）アルコキシから選ばれた置換基を有していて
   もよいフェノキシ基またはハロゲン原子、ニトロ、低
   級（Ｃ_1-4）アルキルおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキシか
   ら選ばれた置換基を有していてもよいナフトキシ基を示
   す〕で表される基、（４）低級（Ｃ_2-5）アルカノイル
   基および（５）ベンゾイル基から選ばれた保護基で保護
   されていてもよい、 （Ａ）エステル化またはアミド化されていてもよいカル
   ボキシル基、 （Ｂ）テトラゾリル基、 （Ｃ）トリフルオロメタンスルホン酸アミド基、 （Ｄ）リン酸基または （Ｅ）スルホン酸基を示し、 Ｒ³は式−ＣＯＲ⁸または−ＣＯＯＲ⁸［式中、Ｒ⁸は （１）水酸基、アミノ、Ｎ−低級（Ｃ_1-4）アルキルア
   ミノ，Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、ハロゲ
   ン、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基および低級（Ｃ_1-4)ア
   ルキルチオ基から選ばれた置換基で置換されていてもよ
   いＣ_1-8アルキル基、 （２）水酸基、アミノ、Ｎ−低級（Ｃ_1-4）アルキルア
   ミノ，Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、ハロゲ
   ン、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基および低級（Ｃ_1-4)ア
   ルキルチオ基から選ばれた置換基で置換されていてもよ
   いＣ_2-8アルケニル基、 （３）水酸基、アミノ、Ｎ−低級（Ｃ_1-4）アルキルア
   ミノ，Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、ハロゲ
   ン、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基および低級（Ｃ_1-4)ア
   ルキルチオ基から選ばれた置換基で置換されていてもよ
   いＣ_2-8アルキニル基、 （４）水酸基、アミノ、Ｎ−低級（Ｃ_1-4）アルキルア
   ミノ，Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、ハロゲ
   ン、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基および低級（Ｃ_1-4)ア
   ルキルチオ基から選ばれた置換基で置換されていてもよ
   いＣ_3-6シクロアルキル基、 （５）ベンゼン環上の任意の位置に、ハロゲン、ニト
   ロ、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ，Ｎ,Ｎ
   −ジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、低級（Ｃ_1-4）アル
   コキシ、低級（Ｃ_1-4）アルキルチオおよび低級
   （Ｃ_1-4）アルキルから選ばれた置換基を有していても
   よいフェニル基、または （６）ベンゼン環上の任意の位置に、ハロゲン、ニト
   ロ、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ，Ｎ,Ｎ
   −ジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、低級（Ｃ_1-4）アル
   コキシ、低級（Ｃ_1-4）アルキルチオおよび低級
   （Ｃ_1-4）アルキルから選ばれた置換基を有していても
   よいフェニル−低級（Ｃ_1-4）アルキル基を示す］で表
   される基を示す）で表される化合物またはその塩とを反
   応させることを特徴とする、 式（ＩＶ） 【化７】 （式中、環Ａは置換基Ｒ²、式 【化８】 で表される基およびＮＯ₂以外に、式（ＩＩＩ）中の環
   Ａが有していてもよい置換基（Ａ）〜（Ｈ）をベンゼン
   環上の置換可能な位置に１〜２個有していてもよいベン
   ゼン環を示し、その他の記号は前記と同意義を示す）で
   表されるアミノベンゼン化合物またはその塩の製造法。
2. 【請求項２】アセトニトリル中で反応を行うことを特徴
   とする請求項１記載の製造法。
3. 【請求項３】混合物が、式（Ｉ） 【化９】 （式中、各記号請求項１記載と同意義を示す）で表され
   る化合物またはその塩をハロゲン化反応に付して得られ
   る反応混合物である請求項１記載の製造法。
4. 【請求項４】Ｙがブロム原子である請求項１記載の製造
   法。
5. 【請求項５】複素環残基がオキサジアゾロン環残基、オ
   キサジアゾロチオン環残基またはチアジアゾロン環残基
   である請求項１記載の製造法。
6. 【請求項６】複素環残基がテトラゾリル基または式 【化１０】 〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を示し、ｊは＞Ｃ＝
   Ｏ，＞Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ（Ｏ）mを示し、ｍは０，１ま
   たは２の整数を示す〕で表される基である請求項１記載
   の製造法。
7. 【請求項７】Ｒ¹が（Ｉ）それぞれメチル，トリフェニ
   ルメチル，メトキシメチル，エトキシメチル，ｐ−メト
   キシベンジル，ｐ−ニトロベンジル，低級（Ｃ_2-5）ア
   ルカノイルあるいはベンゾイルで保護されていてもよ
   い、 カルボキシル基、テトラゾリル基または２，５−ジヒド
   ロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−
   イル基、 （ＩＩ）シアノ基、または （ＩＩＩ）Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル基である
   請求項１記載の製造法。
8. 【請求項８】Ｒ¹がシアノ基である請求項１記載の製造
   法。
9. 【請求項９】Ｘが結合手である請求項１記載の製造法。
10. 【請求項１０】環Ａが置換基Ｒ²、ＮＨＲ³または式 【化１１】 で表される基で置換されたＮＨＲ³およびＮＯ₂以外に置
    換基を有していないベンゼン環である請求項１記載の製
    造法。
11. 【請求項１１】エステル化またはアミド化されていても
    よいカルボキシルが式−ＣＯ−Ｄ〔式中、Ｄは（１）水
    酸基、（２）アミノ、Ｎ−低級（Ｃ_1-4）アルキルアミ
    ノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノまたは
    （３）（ｉ）アルキル部分が水酸基、アミノ、Ｎ−低級
    （Ｃ_1-4）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）ア
    ルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、低
    級（Ｃ_1-6）アルコキシ、低級（Ｃ_1-6）アルキルチオ、
    低級（Ｃ_3-8）シクロアルコキシあるいは５−メチル−
    ２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルで置換さ
    れていてもよい低級（Ｃ_1-6）アルコキシ基、または
    （ｉｉ）式−Ｏ−ＣＨ（Ｒ⁶）−ＯＣＯＲ⁷〔式中、Ｒ⁶
    は（ａ）水素、（ｂ）炭素数１−６の直鎖もしくは分枝
    状の低級アルキル基、（ｃ）炭素数２−６の直鎖もしく
    は分枝状の低級アルケニル基または（ｄ）炭素数３−８
    のシクロアルキル基を示し、Ｒ⁷は（ａ）炭素数１−６
    の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基、（ｂ）炭素数
    ２−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニル基、
    （ｃ）炭素数３−８のシクロアルキル基、ハロゲン
    原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキルおよび低級（Ｃ
    _1-4）アルコキシから選ばれた置換基を有していてもよ
    いフェニル基またはハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ
    _1-4）アルキルおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキシから選ば
    れた置換基を有していてもよいナフチル基で置換された
    炭素数１−３の低級アルキル基、（ｄ）炭素数３−８
    のシクロアルキル、ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ
    _1-4）アルキルおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキシから選ば
    れた置換基を有していてもよいフェニル基またはハロ
    ゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキルおよび低級
    （Ｃ_1-4）アルコキシから選ばれた置換基を有していて
    もよいナフチル基で置換された炭素数２−３の低級アル
    ケニル基、（ｅ）ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ
    _1-4）アルキルおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキシから選ば
    れた置換基を有していてもよいフェニル基またはハロ
    ゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキルおよび低級
    （Ｃ_1-4）アルコキシから選ばれた置換基を有していて
    もよいナフチル基、（ｆ）炭素数１−６の直鎖もしくは
    分枝状の低級アルコキシ基、（ｇ）炭素数２−８の直鎖
    もしくは分枝状の低級アルケニロキシ基、（ｈ）炭素数
    ３−８のシクロアルキルオキシ基、（ｉ）炭素数３−
    ８のシクロアルキル、ハロゲン原子、ニトロ、低級
    （Ｃ_1-4）アルキルおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキシから
    選ばれた置換基を有していてもよいフェニル基または
    ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキルおよび
    低級（Ｃ_1-4）アルコキシから選ばれた置換基を有して
    いてもよいナフチル基で置換された炭素数１−３の低級
    アルコキシ基、（ｊ）炭素数３−８のシクロアルキ
    ル、ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキル
    および低級（Ｃ_1-4）アルコキシから選ばれた置換基を
    有していてもよいフェニル基またはハロゲン原子、ニ
    トロ、低級（Ｃ_1-4）アルキルおよび低級（Ｃ_1-4）アル
    コキシから選ばれた置換基を有していてもよいナフチル
    基で置換された炭素数２−３の低級アルケニロキシ基ま
    たは（ｋ）ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）ア
    ルキルおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキシから選ばれた置
    換基を有していてもよいフェノキシ基またはハロゲン
    原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキルおよび低級（Ｃ
    _1-4）アルコキシから選ばれた置換基を有していてもよ
    いナフトキシ基を示す〕で表される基を示す〕で表され
    る基である請求項１記載の製造法。
12. 【請求項１２】Ｒ²が式−ＣＯ−Ｄ〔式中、Ｄは（１）
    水酸基または（２）アルキル部分が水酸基、アミノ、ハ
    ロゲン、低級（Ｃ_2-6）アルカノイルオキシ、低級（Ｃ
    _3-8）シクロアルカノイルオキシ、低級（Ｃ_1-6）アルコ
    キシカルボニルオキシ、低級（Ｃ_3-8）シクロアルコキ
    シカルボニロキシ、低級（Ｃ_1-4）アルコキシまたは低
    級（Ｃ_3-8）シクロアルコキシで置換されていてもよい
    低級（Ｃ_1-4）アルコキシを示す〕で表わされる基であ
    る請求項１記載の製造法。
13. 【請求項１３】Ｒ²がメトキシカルボニル基である請求
    項１記載の製造法。
14. 【請求項１４】Ｒ⁸が水酸基、アミノ基、ハロゲンまた
    は低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基で置換されていてもよい
    低級（Ｃ_1-5）アルキルまたは低級（Ｃ_2-5）アルケニル
    基である請求項１記載の製造法。
15. 【請求項１５】Ｒ³がｔ−ブトキシカルボニル基である
    請求項１記載の製造法。
16. 【請求項１６】炭酸カリウムの存在下アセトニトリル中
    で反応を行うことを特徴とする請求項１記載の製造法。
17. 【請求項１７】（１）２−（４−ブロモメチルフェニ
    ル）ベンゾニトリルと２−（４，４−ジブロモメチルフ
    ェニル）ベンゾニトリルとを含む混合物と（２）メチル
    2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ニトロベンゾア
    ートとを反応させ、メチル ２−［Ｎ−ｔ−ブトキシカ
    ルボニル−Ｎ−［（２’−シアノビフェニル−４−イ
    ル）メチル］アミノ］−３−ニトロベンゾアートを製造
    することを特徴とする請求項１記載の製造法。