EA003065B1 - Полиморфные модификации телмисартана, способ их получения и их применение для изготовления лекарственного средства - Google Patents

Abstract

В заявке описываются полиморфная модификация 4'-[2-н-пропил-4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)бензимидазол-1-илметил]бифенил-2-карбоновой кислоты (согласно INN: телмисартан), прежде всего, его полиморфная форма В формулы Iотличающаяся тем, что эндотермический максимум, проявляющийся при термическом анализе методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), составляет 183±2°С, а также смеси этих полиморфных модификаций, способ получения содержащего форму В телмисартана и его применение для получения соответствующего лекарственного средства.

Description

Настоящее изобретение относится к полиморфным модификациям 4'-[2-н-пропил-4-метил6-(1 -метилбензимидазол-2-ил)бензимидазол-1 -илметил]бифенил-2-карбоновой кислоты (согласно ΙΝΝ: телмисартан), прежде всего, к полиморфной форме В, к смесям этих полиморфных модификаций, к способу получения содержащего форму В телмисартана и к его применению для изготовления соответствующего лекарственного средства.

Предпосылки создания изобретения

Соединение телмисартан известно из заявки ЕР 505314 В1 и имеет следующую химиче скую структуру:

Телмисартан, равно как и его физиологически приемлемые соли, обладает ценными фармакологическими свойствами. Телмисартан представляет собой антагонист ангиотензина, прежде всего антагонист ангиотензина ΙΙ, который благодаря его фармакологическим свойствам может найти применение, например, для лечения гипертонии и сердечной недостаточности, для лечения обусловленных ишемией нарушений периферического кровоснабжения, ишемической болезни сердца (стенокардии), для предупреждения дальнейшего развития сердечной недостаточности после инфаркта миокарда, для лечения диабетической невропатии, глаукомы, заболеваний желудочно-кишечного тракта, а также заболеваний мочевого пузыря. Информацию о других возможных областях терапии можно получить из заявки ЕР 502314 В1, кото рая включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Согласно технологии синтеза телмисартана в качестве завершающей стадии предусматривается омыление трет-бутилового эфира формулы ΙΙ, которое осуществляют в соответствии со схемой 1.

Схема 1

Соответствующие рекомендации по осуществлению указанного синтеза в лабораторных условиях можно найти в упомянутой заявке ЕР 502314 В1. Неожиданно, однако, было установлено, что реализация этого уже известного способа синтеза в промышленном масштабе связана со значительными проблемами. Так, в част ности, при осуществлении синтеза телмисартана согласно схеме 1 в промышленном масштабе телмисартан после соответствующей перера ботки получают в виде продукта, который с целью завершающей очистки необходимо подвергать еще одной операции, т.е. кристаллизации. В результате этой вынужденной операции морфология выкристаллизованного конечного продукта обусловливает непредсказуемые трудности.

Так, например, выпадающий в виде твердого вещества в форме длинных иголок продукт лишь с трудом поддается фильтрации, промывке и выделению, кроме того, из-за включений растворителя для его сушки требуется значительный промежуток времени, а в процессе сушки образуются к тому же крупные куски. Измельчение этих кусков приводит к образованию сухого порошка, который проявляет высокую тенденцию к электризуемости и практически не обладает сыпучестью.

При получении соединения в промышленном масштабе из-за наличия в продукте вышеуказанных отрицательных свойств постоянно возникают очень сложные проблемы, устранение которых в условиях воспроизводства продукта в больших количествах и требуемой высокой степени его чистоты связано со значительными трудностями или высокими дополнительными материально-техническими затратами.

С учетом вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача получать телмисартан в такой форме, которая позволяла бы осуществлять в промышленном масштабе его синтез, переработку, очистку и выделение, избегая при этом указанных недостатков.

Описание изобретения

Неожиданным образом было установлено, что телмисартан в виде твердого вещества может быть представлен в различных кристаллических модификациях. В зависимости от процесса кристаллизации его можно переводить в две разные полиморфные формы - А и В.

Первая из них - полиморфная модификация А - представляет собой известную из уровня техники, широко доступную форму телмисартана, получение которой в промышленном масштабе, соответственно очистка, выделение и сушка продукта, обусловлены названными выше трудностями.

В отличие от первой, вторая полиморфная форма В телмисартана, как неожиданно было установлено, не проявляет склонности к электризуемости, исключительно легко поддается вакуум-фильтрации, центрифугированию, промывке и сушке и не требует измельчения с целью придания ей сыпучести.

Полиморфную форму В телмисартана получают согласно изобретению следующим образом.

В смесителе соответствующих размеров телмисартан в виде сырого продукта (кристаллизованного, например, из диметилформамида, диметилацетамида или т.п.) необязательно вместе с 1-5 мас.%-ным, предпочтительно с 3 мас.%-ным активированным углем сначала смешивают со смесью растворителей, состоящей из воды, муравьиной кислоты и соответствующего органического растворителя, и затем растворяют при повышенной температуре, предпочтительно в интервале от 50 до 90°С, особенно предпочтительно в интервале от 60 до 80°С.

Существенным для изобретения является применение смеси растворителей состава муравьиная кислота/вода с органическим растворителем, который согласно изобретению должен удовлетворять следующим условиям. Он должен, во-первых, обладать способностью образовывать раствор со смесью муравьиной кислоты и воды. Во-вторых, химически он должен быть практически инертным по отношению к смеси муравьиной кислоты и воды, и, в-третьих, он должен быть легко отгоняемым из смеси муравьиной кислоты и воды. Использоваться в указанных целях могут эфиры органических карбоновых кислот, кетоны или простые эфиры. В качестве примеров можно назвать среди прочих ацетон, метилэтилкетон, метилацетат, этилацетат, этилформиат, диметиловый эфир этиленгликоля и тетрагидрофуран. Предпочтительными согласно изобретению являются ацетон, метилэтилкетон, метилацетат, этилацетат и ТГФ, особенно предпочтителен из них этилацетат.

Согласно изобретению для приготовления смеси растворителей из расчета на 1 моль телмисартана предусматривается использовать 0,30,7 л воды, 10-15 молей муравьиной кислоты и 0,3-0,9 л органического растворителя. Предпочтительным является следующее соотношение компонентов в пересчете на 1 моль телмисартана: 0,4-0,6 л воды, 11-13 молей муравьиной кислоты и 0,4-0,7 л органического растворителя. Особенно предпочтительно такое соотношение: примерно 0,5 л воды, примерно 11,5-12 молей муравьиной кислоты и примерно 0,5 л органического растворителя, также в пересчете на 1 моль телмисартана.

Согласно изобретению после указанного выше нагревания полученный раствор фильтруют и затем промывают смесью вышеназванного органического растворителя с муравьиной кислотой. При этом промывочный раствор из расчета на 1 моль телмисартана может содержать 0,3-1,0 моль, предпочтительно 0,4-0,6 моля и наиболее предпочтительно примерно 0,5 моля муравьиной кислоты. Количество промывочного раствора определяется, как очевидно, количеством растворенного телмисартана.

Согласно изобретению вводить органический растворитель в промывочную смесь предпочтительно в количестве 0,1-0,4, более предпочтительно 0,15-0,3 и особенно предпочтительно 0,2 л, в пересчете на 1 моль телмисартана.

После промывки остатка на фильтре описанным промывочным раствором органический растворитель при одновременном дозированном добавлении воды по возможности полностью отгоняют. Температуру при этом поддерживают в интервале от 60 до 100°С, предпочтительно от 70 до 100°С. Общее добавляемое количество воды соответствует, в целом, количеству отгоняемого растворителя. Такая практически полная отгонка органического растворителя, в принципе, предусматривается в изобретении, хотя и не является обязательной. Эту операцию по отгонке проводят до тех пор, пока одновременно не будет удалена, частично азеотропным путем, также вода. Отогнанный органический растворитель, при необходимости после отделения водной фазы, можно повторно использовать в последующих реакциях.

Для осаждения полиморфной формы В телмисартан затем охлаждают до температуры в интервале от 15 до 60°С, предпочтительно до 20-30°С и осаждают с помощью основания. Количество используемого основания зависит от количества используемой муравьиной кислоты. Предпочтительно добавлять основание на 0-2 моля меньше по сравнению с содержанием муравьиной кислоты. Особенно предпочтительно добавлять основание на 0,3-1,5 моля меньше по сравнению с содержанием муравьиной кислоты. Наиболее предпочтительно добавлять основание на 0,5-1 моль меньше по сравнению с количеством содержащейся муравьиной кислоты. В качестве основания приемлемы как водные растворы гидроксида калия, гидроксида натрия, гидроксида лития, так и аммиака. Кроме того, могут использоваться такие органические основания, как триэтиламин, диизопропиламин или же ДБУ (диазабициклоундецен). Особенно предпочтительны в качестве оснований вышеназванные водные растворы гидроксида калия, гидроксида натрия, гидроксида лития и аммиака, из которых наиболее важными являются водные растворы аммиака.

Выпавший в осадок продукт центрифугируют, промывают водой и обычно сушат под вакуумом при 120-125°С.

Анализ пробы, непосредственно отобранной после центрифугирования и подвергнутой в лабораторных условиях сушке в тонком слое в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха, показывал, как правило, наличие кристаллической модификации В в количестве 95-99%.

После центрифугирования продукт, в зависимости от температуры, значения рН, времени пребывания в аппарате и содержания воды, к концу сушки начинал частично превращаться в модификацию А. В условиях промышленного производства поэтому соотношение между формой А и формой В после сушки составляет в лучшем случае примерно 10:90, но может достигать и показателя 60:40.

Как положительный фактор следует, однако, отметить, что даже при таком низком содержании формы В в условиях промышленного производства удается сохранить требуемые положительные свойства продукта (например, низкую тенденцию к электризуемости, малую склонность к комкованию, сохранение сыпучести и т.д.). Существенным согласно изобретению является то, что в указанном выше процессе кристаллизации сначала образуется только форма В в ее типической макроскопической кристаллической форме, и эта макроскопическая кристаллическая форма в условиях сушки, несмотря на частичную трансформацию в форму А, практически полностью сохраняется.

Другими преимуществами предлагаемого в изобретении технического решения являются высокий выход с единицы объема в единицу времени, равно как и высокий выход телмисартана с требуемой степенью частоты с обеспечением при этом и его практически количественного выделения.

Получаемый по известному из уровня техники способу телмисартан в форме А во многих отношениях отличается от телмисартана, который получают согласно изобретению. Эти отличия касаются, прежде всего, содержания в нем полиморфной формы В с указанными выше положительными свойствами продукта. Другие существенные отличия рассматриваются ниже.

Телмисартан в форме А кристаллизуется в виде длинных, преимущественно тонких иголок, слипающихся наподобие войлока. Кристаллическая же модификация телмисартана в форме В образует очень плотные кристаллы в виде кубиков и шариков, обладающие прекрасной сыпучестью аналогично песку или гравию.

Еще одно существенное отличие полиморфных модификаций А и В телмисартана друг от друга состоит в значительной разнице температуры их плавления. Температура плавления формы В, определенная с помощью ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии), равна 183±2°С, тогда как форма А плавится при 269±2°С (определение также с помощью ДСК). После расплавления имеющая более низкую температуру плавления форма В телмисартана снова кристаллизуется в виде формы А. Следствием этого является, в частности, тот факт, что за определенным с помощью ДСК эндотермическим максимумом, составляющим 183±2°С, следует характеристический экзотермический максимум, вследствие чего при кристаллизации расплава формы В происходит ее трансформация в высокоплавкую форму А. Полученные с помощью измерительной системы типа МеШег Б8С-20. ТА 8000 ДСК-диаграммы представлены на чертеже.

Полиморфные модификации А и В отличаются друг от друга также по их ИК-спектру. Благодаря этому различию ИК-спектроскопию при необходимости можно использовать для анализа количественного соотношения обеих кристаллических модификаций в конечном продукте после сушки. Чистая полиморфная форма

А имеет в ИК-спектре характеристическую полосу (линию) при 815 см^-1. У полиморфной формы В наблюдается сдвиг к показателю 830 см^-1. Поскольку интервал между этими обеими характеристическими полосами форм А и В является вполне достаточным, данный фактор с успехом можно использовать для вышеназванного анализа количественного соотношения обеих кристаллических модификаций. ИК-спектроскопический анализ обеих полиморфных форм А и В проводили с помощью спектрометра типа Νίοοίοΐ ΕΤΙΒ 8рсс1готс1сг Мадпа - ИК 550 в КВг (2,5 мкмоля на 300 мг КВг, программное обеспечение N 1со1е1 Бойгате раскаде ΟΜΝΙΟ версия 1.20).

На представленных ниже примерах более подробно поясняются возможные варианты осуществления способа очистки и кристаллизации при получении полиморфной формы В телмисартана. При этом данные примеры никоим образом не ограничивают объем изобретения.

Пример 1.

В смеситель объемом 1200 л загружают 205,6 кг полученного после перекристаллизации телмисартана (перекристаллизация из диметилформамида или диметилацетамида), 6,2 кг активированного угля, 205,6 л воды, 211,6 кг муравьиной кислоты (99-100%-ной) и 205,6 л этилацетата. После этого состав приблизительно в течение 1 ч перемешивают при 70-80°С, затем фильтруют, подавая фильтрат в другой смеситель объемом 1200 л, и промывают смесью из 82,2 л этилацетата и 9,2 кг муравьиной кислоты (99-100%-ной). При одновременном дозированном добавлении 308 л воды при 80-100°С отгоняют примерно 308 л растворителя, после чего охлаждают до 20-30°С и путем дозированного добавления, в общей сложности, 313 кг 25%ного раствора аммиака проводят осаждение. Выпавший в осадок продукт центрифугируют, промывают водой и сушат при 120-125°С.

Выход: 200 кг телмисартана (97,3% от теории).

Пример 2.

В смеситель объемом 1200 л загружают 185 кг полученного после перекристаллизации телмисартана (перекристаллизация из диметилформамида или диметилацетамида), 5,6 кг активированного угля, 185 л воды, 190,4 кг муравьиной кислоты (99-100%-ной) и 185 л тетрагидрофурана. После этого состав приблизительно в течение 1 ч перемешивают при 60-70°С, затем фильтруют, подавая фильтрат в другой смеситель объемом 1200 л, и промывают смесью из 74 л тетрагидрофурана и 8,3 кг муравьиной кислоты (99-100%-ной). При одновременном дозированном добавлении 278 л воды при 70-100°С отгоняют примерно 278 л растворителя, после чего охлаждают до 20-30°С и путем дозированного добавления, в общей сложности, 281,5 кг 25%-ного раствора аммиака проводят осажде ние. Выпавший в осадок продукт центрифугируют, промывают водой и сушат при 120-125°С.

Выход: 180 кг телмисартана (97,3% от теории).

Пример 3.

В смеситель объемом 1200 л загружают 185 кг полученного после перекристаллизации телмисартана (перекристаллизация из диметилформамида или диметилацетамида), 5,6 кг активированного угля, 185 л воды, 190,4 кг муравьиной кислоты (99-100%-ной) и 185 л метилэтилкетона. После этого состав приблизительно в течение 1 ч перемешивают при 60-70°С, затем фильтруют, подавая фильтрат в другой смеситель объемом 1200 л, и промывают смесью из 74 л метилэтилкетона и 8,3 кг муравьиной кислоты (99-100%-ной). При одновременном дозированном добавлении 278 л воды при 80-100°С отгоняют примерно 278 л растворителя, после чего охлаждают до 20-30°С и путем дозированного добавления, в общей сложности, 281,5 кг 25%ного раствора аммиака проводят осаждение. Выпавший в осадок продукт центрифугируют, промывают водой и сушат при 120-125°С.

Выход: 178 кг телмисартана (96,2% от теории).

Сравнительный пример.

В смеситель объемом 1200 л загружают 150 кг телмисартана (после перекристаллизации из диметилформамида или диметилацетамида), 7,5 кг активированного угля, 750 л этанола и 30 кг 25%-ного водного раствора аммиака. После этого состав перемешивают приблизительно в течение 1 ч, затем фильтруют, подавая фильтрат в другой смеситель такого же объема 1200 л, и промывают 150 л этанола. Далее нагревают до 70-80°С, добавляют 35 кг ледяной уксусной кислоты и продолжают перемешивание еще в течение 1,5-2 ч при 75-80°С. После этого охлаждают до 0-10°С и повторно перемешивают в течение 2 ч. Выпавший в осадок продукт центрифугируют, промывают 300 л этанола и 300 л воды и сушат при 70-90°С.

Выход: 135 кг телмисартана (90% от теории), чистая форма А.

При осуществлении предлагаемого в изобретении технологического процесса телмисартан вследствие частичной во время сушки трансформации полиморфной формы В в полиморфную форму А получают в виде чистого вещества в смеси обеих полиморфных форм. Однако этот фактор не оказывает никакого влияния на свойства лекарственного средства, поскольку, например, для изготовления в дальнейшем таблеток из телмисартана смесь полиморфных модификаций А и В растворяют в 0,1 н. растворе ΝαΟΗ и распылительной сушкой переводят в гомогенный и полностью аморфный гранулят, который затем соответствующим образом таблетируют. Более подробные дополни тельные сведения касательно применения продуктов по изобретению для изготовления соответствующего лекарственного средства содержатся в заявке ЕР 502314 В1, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Claims (9)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Полиморфная кристаллическая модификация В (форма В) телмисартана формулы I отличающаяся тем, что эндотермический максимум, проявляющийся при термическом анализе методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), составляет 183±2°С.
2. 2. Телмисартан, отличающийся тем, что он содержит форму В по п.1.
3. 3. Способ получения полимерной формы В телмисартана, отличающийся тем, что

   а) телмисартан растворяют в смеси растворителей, состоящей из воды, муравьиной кислоты и смешиваемого с ними органического растворителя, нагревают и затем полученный раствор фильтруют,

   б) органический растворитель необязательно при одновременном дозированном добавлении воды отгоняют,

   в) телмисартан в форме В осаждают из оставшегося раствора путем добавления соответствующего основания и

   г) выпавший в осадок продукт центрифугируют, промывают и сушат.
4. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют эфир органических карбоновых кислот, кетоны или простые эфиры.
5. 5. Способ по п.3 или 4, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют ацетон, метилэтилкетон, метилацетат, этилацетат, этилформиат, диметиловый эфир этиленгликоля или тетрагидрофуран.
6. 6. Способ по пп.3, 4 или 5, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют ацетон, метилэтилкетон, метилацетат, этилацетат или тетрагидрофуран.
7. 7. Способ по пп.3, 4, 5 или 6, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют этилацетат.
8. 8. Способ по пп.3, 4, 5, 6 или 7, отличающийся тем, что в качестве основания используют аммиак.
9. 9. Применение полимерной формы В телмисартана для изготовления лекарственного средства.