CN106749036B - 一种无定型的替米沙坦-庚二酸共晶及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种无定型的替米沙坦‑庚二酸共晶及其制备方法和应用。本发明通过固态研磨法首次制备得到了替米沙坦与庚二酸的共晶，并且首次制备得到了该共晶的无定型，该无定型共晶较替米沙坦具有更好的溶解性能(溶解度和溶解速率)，尤其在pH 2.0的磷酸缓冲液中，其极短时间(10min)内即可达到溶解平衡，并且其平衡溶解度较替米沙坦提高7倍以上，在pH 7.5的磷酸缓冲液中，其极短时间(10min)内即可达到溶解平衡，平衡溶解度较替米沙坦提高1倍以上，并且在1小时内保持该较高的平衡溶解度，这对于替米沙坦药物的快速溶解、提高其溶解速率提供了极大益处，有利于提高药物的生物利用效率。

Description

一种无定型的替米沙坦-庚二酸共晶及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及无定型的替米沙坦与庚二酸的共晶及其制备方法，本发明还涉及包含无定型的替米沙坦与庚二酸共晶的药物组合物，属于医药技术领域。

背景技术

替米沙坦(Telmisartan)，化学名称为：4’-[4-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-丙基-1H-苯并咪唑基甲基]联苯基-2-羧酸，分子式：C₃₃H₃₀N₄O₂，分子量：514.63，结构式为如下式I所示：

替米沙坦(Telmisartan)属于降血压药物，由德国BoehringerIngelheim制药公司研制，1991年获准得过专利EP502314,1998年11月首先批准在美国上市，而后又在德国、菲律宾、澳大利亚、比利时、英国等国上市。替米沙坦是一种特异性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，通过替代血管紧张素Ⅱ受体与血管紧张素Ⅰ受体亚型(一直的血管紧张素Ⅱ作用位点)高亲和性结合，而起到降血压的作用。

替米沙坦(CAS号No.144701-48-4)，在常温下为白色或者类白色无臭的结晶粉末；很难溶解在水中，在pH值为3-9的水溶液中几乎不溶，溶于强碱，略溶于强酸(盐酸除外)，熔点为183-269℃。替米沙坦主要用于治疗原发性高血压，它既可以单独使用，也可以与其他抗高血压药物联合使用。

迄今为止人们已经发现替米沙坦至少有三种不同晶型，它们分别是无水形式的A和B，溶剂化形式的C。晶型A在269±2℃时有个明显的吸热效应和替米沙坦的同成分熔融，热重分析到300℃都没有明显的重量损失(300℃之后替米沙坦熔解)。晶型B在183±2℃时有另外一个明显的吸热效应，说明了亚稳态的晶型B的熔点小于稳态的晶型A并且溶解后可以重结晶为稳态的晶型A。晶型C的DSC结果表明：在100和150℃有两个明显的吸热峰值；总共大约有5.3％的重量损失，而它们的TG分析结果表明：2.3％是水分的丢失，剩余的为甲酸(气相色谱分析)，可以推测溶剂形式化合物晶型C可能的比例为3:2:1，所以分子式为：C₃₃H₃₀N₄O₂×1/3HCOOH×2/3H₂O。X射线衍射图也表明晶型A一般优于晶型B。A、B和C三种晶型的红外图谱在X-H伸缩振动区域相似，然而，在指纹区域他们之间有很大的不同。

W000/43370公开了替米沙坦的两种晶型，多晶型A和多晶型B，通过将替米沙坦溶于甲酸及一种有机溶剂中加热溶解后，然后加入碱，在室温冷却使之沉淀析出得到。该方法成本较高，并且过滤产物时容易析出A晶型，难以得到较纯的B晶型。

EP03059327公开了一种无定型的替米沙坦组合物的制备方法，该发明将替米沙坦溶于一种碱性溶液后，通过高温下的喷雾干燥方法得到替米沙坦的组合物。但是难以得到单纯的替米沙坦无定型，并且喷雾法的成本高，每次喷雾干燥的量较小，生产成本较高。

CN104557724A公开了一种可得到较单一的无定型替米沙坦的方法。通过将替米沙坦溶于毒性很小的有机溶剂制备而得，制备方法安全，可操作性强，且得到的产物晶型单一。

药物的固体形态种类主要有多晶型、盐、水合物或溶剂化物以及共晶(cocrystal)。共晶，指的是活性药物成分(active pharmaceutical ingredient，API)和共晶形成物(cocrystal former，CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。与盐类、溶剂化物等其他固体形态相比，共晶在药物研发中有着更大的优势。首先，对于盐来说，因为成盐依赖于离子态的API与酸或碱之间的静电引力作用，所以成盐仅仅适用于可电离的药物，而共晶中API和CCF之间依赖的是分子间作用力，共晶是中性分子间连接的产物。也就是说，对于那些不可解离的药物，共晶是一种重要的改变固体形态的手段。其次，相对于溶剂化物来说，目前药学上可接受的溶剂种类很少，并且由于在固体中溶剂分子容易迁移并且有很高的蒸气压，溶剂化物易于发生去溶剂化而转化成无定形或结晶型。共晶中CCF极少有易挥发或升华的特性，发生相分离等物理变化的情况也就很少，晶体更加稳定。

替米沙坦的溶解度很低，而溶解度是制备抗高血压药物过程中的重要指标，溶解度过小会严重药物的品质。因而通过研究替米沙坦的共晶提高其溶解度不失为一种有效手段。Renu Chadha et al制备获得了晶型替米沙坦的两种共晶--TEL-SAC(替米沙坦与糖精的共晶)和TEL-GA(替米沙坦与戊二酸的共晶晶体)，两者在pH7.5的磷酸缓冲液中的溶解度分别较替米沙坦提高至9倍和2倍，并且生物利用度和抗血压活性均有所提高(Cocrystalsoftelmisartan:characterization,structure elucidation,in vivo and toxicitystudies，CrystEngComm,2014,16,8375)。

发明内容

针对现有技术的上述情况，基于提高替米沙坦物质溶解性能(溶解度和溶解速率)和生物利用度的目的，发明人从新的药物共晶的设计角度以及共晶的无定型角度出发，研究新的替米沙坦共晶及其无定型对于替米沙坦物质溶解性和生物利用度的影响。基于试验研究方法和结果，提出本发明。

共晶是不同种类的分子之间相互识别，通过分子间作用力组装形成的超分子结构，而且合成元之间不只一种作用力，而是多种作用力达到平衡；共晶可以在不改变API结构的同时通过引入不同的CCF，从而可能大大改善药物的理化性质，如稳定性、溶解度、溶出速率、生物利用度等；共晶的溶解度与CCF有关，选择合适的CCF有助于提高药物的溶解度，而有些却会降低药物的溶解度。本发明的目的之一，在于提供一种溶解性能良好的无定型的替米沙坦与庚二酸共晶。

进一步的，本发明的目的还在于提供无定型的替米沙坦与庚二酸的共晶的制备方法。

此外，本发明的目的还包括，提供无定型的替米沙坦与庚二酸的共晶的用途，以及包含无定型的替米沙坦与庚二酸的共晶的药物组合物(药物制剂)及其应用。

针对上述发明目的，具体的，本发明涉及以下技术方案：

首先，本发明公开了一种溶解性能良好的无定型的替米沙坦与庚二酸的共晶，使用Cu-kα辐射，其X-射线衍射图如图1所示。

本发明所述溶解性能良好，是指平衡溶解度提高且能够快速达到溶解平衡。如本发明所述无定型的替米沙坦与庚二酸的共晶，在pH 2.0的磷酸缓冲液中，其极短时间(10min)内即可达到溶解平衡，并且其平衡溶解度较替米沙坦提高7倍以上，在pH 7.5的磷酸缓冲液中，其极短时间(10min)内即可达到溶解平衡，平衡溶解度较替米沙坦提高1倍以上。

具体的，本发明中无定型的替米沙坦与庚二酸共晶，其X-射线衍射图使用BrukerD8Advance衍射仪得到，X射线粉末衍射图谱见图1。测定条件如下：Cu-Kα，40KV，40mV光源，步长0.02°扫描速度1°/min，扫描范围2-40°，室温。

本发明的实施方案中，所述无定型的替米沙坦与庚二酸的共晶，其红外吸收图谱IR特征峰的波数为:3060.0,3029.7,2933.4,2871.1,2520.5,1706.4,1616.5,1599.1,1567.7,1515.8,1459.8,1409.6,1334.9,1230.1,1131.8,1089.4,1006.8,859.2,748.0。

更为具体的，所述无定型的替米沙坦与庚二酸的共晶，其红外吸收图谱如图4所示。

本发明的实施方案中，所述无定型的替米沙坦与庚二酸的共晶，其差示扫描量热法(DSC)扫描，在64℃有一个吸热峰，在96℃有一个放热峰，200℃～240℃开始分解。

更为具体的，所述无定型的替米沙坦与庚二酸的共晶，DSC扫描如图7所示。DSC结果显示没有替米沙坦或庚二酸的熔融峰，说明本发明制备的无定型产物比较纯。

其次，本发明公开了一种无定型的替米沙坦与庚二酸的共晶的制备方法，所述方法为固态研磨法，优选为液体助导研磨法。

固态研磨法又称机械力化学法，包括干磨(neat grinding)和液体助导研磨(liquid-assisted grinding)，干磨为不加溶剂的情况下直接研磨原料药与配体来制备药物共晶的方法。液体助导研磨为在研磨前加入溶剂、继而研磨原料药与配体来制备药物共晶的一种方法。

液体助导研磨与溶液结晶法相比有诸多优势，合成共晶的过程中不需要考虑活性药物成分和配体的溶解度问题，同时避免了单一组分溶剂化物生成的情况，而且液体助导研磨溶剂使用量少，制备时间短，是一种绿色的制备方法。

本发明的实施方案中，无定型的替米沙坦与庚二酸的共晶的制备方法，包括如下步骤：

a.替米沙坦粉末与庚二酸粉末按摩尔比1:1混合；

b.加入适量有机溶剂；

c.研磨得到无定型的替米沙坦与庚二酸的共晶。

优选的实施方案中，加入的有机溶剂为醇类溶剂；更为优选的实施方案，加入的有机溶剂为乙醇。

所述的适量有机溶剂加入量优选为10-100μl/100mg替米沙坦与庚二酸的混合物。

所述步骤c中，研磨时间为2-5小时，优选的，研磨时间为3-4小时。

进一步的，本发明公开了上述无定型的替米沙坦与庚二酸的共晶在制备抗高血压药物中的应用。

具体的，本发明公开了一种药物组合物，其包括上述无定型的替米沙坦与庚二酸的共晶。

优选的实施方案中，该药物组合物还包括要学上可接受的药用辅料。具体的，该药物组合物为药物固体制剂。

本发明取得了以下有益效果：

(1)本发明首次制备得到了替米沙坦与庚二酸的共晶，并且首次制备得到了该共晶的无定型，该无定型共晶较替米沙坦具有更好的溶解性能(溶解度和溶解速率)，尤其在pH 2.0的磷酸缓冲液中，其极短时间(10min)内即可达到溶解平衡，并且其平衡溶解度较替米沙坦提高7倍以上，在pH 7.5的磷酸缓冲液中，其极短时间(10min)内即可达到溶解平衡，平衡溶解度较替米沙坦提高1倍以上，并且在1小时内保持该较高的平衡溶解度，这对于替米沙坦药物的快速溶解、提高其溶解速率提供了极大益处，有利于提高药物的生物利用效率。

(2)本发明提供了无定型的替米沙坦与庚二酸的共晶制备方法，该方法能够制备出溶解性能更好的替米沙坦共晶，本发明提供的无定型的替米沙坦共晶采用研磨法制备，其中只需加入少量毒性很小的醇类有机溶剂，制备方法简单，安全，可操作性强，且产物单一，并且，本发明使用研磨法制备共晶，反应条件温和，操作简单，生产成本低，更为适宜工业化扩大生产。

附图说明

图1本发明无定型的替米沙坦与庚二酸的共晶XRD图谱

图2替米沙坦A晶型的XRD图谱

图3庚二酸的XRD图谱

图4本发明无定型的替米沙坦与庚二酸的共晶IR图谱

图5替米沙坦A晶型IR图谱

图6庚二酸IR图谱

图7本发明无定型的替米沙坦与庚二酸的共晶DSC图谱

图8替米沙坦A晶型DSC图谱

图9庚二酸DSC图谱

图10替米沙坦和本发明无定型替米沙坦-庚二酸共晶pH＝2.0条件下溶解度图谱

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。

实施例中所用原料均为常规原料，市购产品，所用设备均为常规设备。

实施例1

将51.4mg(0.1mmol)替米沙坦原料和15.8mg(0.1mmol)庚二酸放入研钵中，室温下滴入几滴乙醇，研磨3～4小时，得到67.2mg无定型的替米沙坦与庚二酸的共晶。

实施例2

将102.8mg(0.2mmol)替米沙坦原料和31.6mg(0.2mmol)庚二酸放入研钵中，室温下滴入数滴乙醇，研磨3～4小时，得到134.4mg无定型的替米沙坦与庚二酸的共晶。

实施例3

实施例1制备的无定型的替米沙坦与庚二酸的共晶，使用Cu-kα辐射，其X-射线衍射图如图1所示。具体使用Bruker D8 Advance衍射仪，测定条件如下：Cu-Kα，40KV，40mV光源，步长0.02°扫描速度1°/min，扫描范围2-40°，室温。替米沙坦的X-射线衍射图如图2所示，庚二酸的X-射线衍射图如图3所示。

实施例1制备的无定型的替米沙坦与庚二酸的共晶红外吸收图谱如图4所示。其IR特征峰的波数为：3060.0,3029.7,2933.4,2871.1,2520.5,1706.4,1616.5,1599.1,1567.7,1515.8,1459.8,1409.6,1334.9,1230.1,1131.8,1089.4,1006.8,859.2,748.0。替米沙坦的羧基特征峰波数为1694.7，而在无定型的替米沙坦-庚二酸共晶红外图谱中，该峰迁移至1706.4，说明替米沙坦中的羧基和庚二酸中的羧基之间形成了氢键。替米沙坦的红外吸收图谱如图5所示，庚二酸的红外吸收图谱如图6所示。

实施例1制备的无定型的替米沙坦与庚二酸的共晶的DSC扫描如图7所示。在64℃有一个吸热峰；在96℃有一个放热峰；200℃～240℃开始分解。此外，DSC结果显示没有替米沙坦或庚二酸的熔融峰，说明产物比较纯。图8和图9分别是替米沙坦和庚二酸的差示扫描热分析(DSC)图。

实施例4

测定本发明实施例1中得到的替米沙坦-庚二酸的共晶无定型在25℃下，pH＝2.0、6.8、7.5水溶液中的溶解度。

测试方法为：将实施例1中得到的无定型共晶过100目筛，取100mg粉末样品三份备用。配置0.02mol/L的磷酸二氢钾水溶液，用盐酸分别调节pH值为2.0、6.8、7.5的三份溶液,分别将35ml的三个不同pH值溶液注入圆底烧瓶，并将圆底烧瓶置于25℃恒温油浴锅中。

将实施例1中得到的无定型共晶过100目筛，取100mg粉末样品三份，分别加入到三个圆底烧瓶中，以700rpm速率进行搅拌,搅拌过程中，分别在1min、3min、5min、8min、10min、15min、20min、25min、30min、60min取出上层清液，经0.22μm滤膜过滤后，稀释20倍待测。浓度测定用高效液相色谱法(HPLC)，SHIMAZU LC-20AT，紫外分光光度计在230nm处有最大吸收波长，选择230nm为检测波长。流动相为，乙腈：0.02mol/L磷酸二氢钾水溶液＝3:2(体积比)，流速为1ml/min，柱温30℃。

测试结果如表1所示，替米沙坦和实施例1制备的无定型替米沙坦-庚二酸共晶pH＝2.0条件下溶解度图谱如图10所示。由以上结果显示，本发明无定型替米沙坦-庚二酸共晶具有极好的溶解性能(包括高的平衡溶解度和快速溶解能力)，尤其在pH 2.0的磷酸缓冲液中，其极短时间(10min)内即可达到溶解平衡，并且其平衡溶解度较替米沙坦提高7倍以上，在pH 7.5的磷酸缓冲液中，其极短时间(10min)内即可达到溶解平衡，平衡溶解度较替米沙坦提高1倍以上，并且在1小时内保持该较高的平衡溶解度。发明人同期获得了无定型替米沙坦-戊二酸的共晶，其在pH 2.0和pH 7.5的磷酸缓冲液中虽然短时间内溶解度峰值极高(pH 2.0的磷酸缓冲液中，其短时(约20min)溶解度峰值较替米沙坦提高了12倍以上，在pH 7.5的磷酸缓冲液中，其短时(约20min)溶解度峰值较替米沙坦提高了6倍以上)，但随后溶解度下降明显，达到平衡后平衡溶解度并不高，结合Chadha et al的研究来看，替米沙坦不同的共晶以及共晶的不同状态(晶态或不定型)性质差异较大，需要进一步研究以筛选性能更为优良的共晶形态。

由上述分析可以看出，本发明所述无定型共晶在溶解性能方面改进突出，有利于提高替米沙坦药物的生物利用率。

表1替米沙坦和无定型替米沙坦-庚二酸共晶平衡溶解度

平衡溶解度	pH＝2.0	pH＝6.8	pH＝7.5
				替米沙坦	110.4μg/ml	9.2μg/ml	13.7μg/ml
替米沙坦-庚二酸	924.2μg/ml	9.8μg/ml	26.2μg/ml

以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (9)

1.一种无定型的替米沙坦与庚二酸的共晶，其特征在于，使用Cu-kα辐射，测定条件如下：Cu-Kα，40KV，40mV光源，步长0.02°，扫描速度1°/min，扫描范围2-40°，室温；

所述无定型的替米沙坦与庚二酸的共晶的制备方法，包括如下步骤：

a.替米沙坦粉末与庚二酸粉末按摩尔比1:1混合；

b.加入适量乙醇；

c.研磨得到无定型的替米沙坦与庚二酸的共晶，研磨时间为2-5小时。

2.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于，无定型的替米沙坦与庚二酸的共晶，其红外吸收图谱IR特征峰的波数为:3060.0，3029.7，2933.4，2871.1，2520.5，1706.4，1616.5，1599.1，1567.7，1515.8，1459.8，1409.6，1334.9，1230.1，1131.8，1089.4，1006.8，859.2，748.0。

3.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于，无定型的替米沙坦与庚二酸的共晶，其差示扫描量热法扫描，在64℃有一个吸热峰，在96℃有一个放热峰，200℃~240℃开始分解。

4.如权利要求1-3任一项所述无定型的替米沙坦与庚二酸共晶的制备方法，替米沙坦粉末与庚二酸粉末按摩尔比1:1混合，采用固态研磨法制备，其特征在于，包括如下步骤：

a.替米沙坦粉末与庚二酸粉末按摩尔比1:1混合；

b.加入适量乙醇；

c.研磨得到无定型的替米沙坦与庚二酸的共晶，研磨时间为2-5小时。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的适量有机溶剂加入量为10-60μL/100mg替米沙坦与庚二酸的混合物。

6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述研磨时间为3-4小时。

7.权利要求1-3任一项所述无定型的替米沙坦与庚二酸的共晶在制备抗高血压药物中的应用。

8.一种药物组合物，其包括权利要求1-3任一项所述无定型的替米沙坦与庚二酸的共晶。

9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物还包括药学上可接受的药用辅料。