CN104230848B - N‑取代苯磺酰基吩噻嗪类化合物化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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-
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Abstract
本发明涉及一类N‑取代苯磺酰基吩噻嗪类化合物及其制备方法和用途。具体地，涉及一类具有式I结构的N‑取代苯磺酰基吩噻嗪类化合物及其制备方法，式I结构的N‑取代苯磺酰基吩噻嗪类化合物作为活性有效成分的药物组合物及其在预防或治疗与精氨酸加压素V1a受体、精氨酸加压素V1b受体、精氨酸加压素V2受体、交感神经系统或肾素‑血管紧张素‑醛固酮系统相关的疾病中的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类N-取代苯磺酰基吩噻嗪类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
精氨酸加压素(arginine vasopressin,AVP),又叫抗利尿激素、血管加压素、是脑垂体分泌的一种肽类激素，经受体-G蛋白-第二信使途径，调节机体体液平衡等多种功能。AVP在调节人体游离水的重吸收、体液的等渗浓度、血液容积、血压、细胞收缩、细胞增殖和肾上腺皮质激素的分泌等方面扮演着重要角色。
精氨酸加压素通过与加压素受体结合发挥各种生理作用。加压素受体可分为V1a、V1b和V2三种亚型。V1a受体分布在血管平滑肌、肌细胞和血小板，参与血管收缩、血小板聚集和肝糖元分解；V1b受体分布在脑垂体前叶，调控肾上腺皮质激素的分泌；V2受体主要分布在肾脏的肾集合小管，调控游离水的重吸收。抑制精氨酸加压素受体，可产生一系列生理作用。
研究表明，精氨酸加压素受体拮抗剂在预防或治疗高血压，雷氏综合症，痛经，早产，促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱，肾上腺增生，抑郁症，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症中有积极作用。苯并氮杂卓类化合物考尼伐坦、托伐普坦等的开发已经成为上述疾病治疗药物研发的热点方向。这类化合物具有对精氨酸加压素受体的拮抗活性，并因此可应用于治疗上述疾病。
作为上述疾病的治疗药物，苯并氮杂卓类化合物无论是在活性、副作用方面还是物化特性方面都还存在一定的不足。本发明提出一类N-取代苯磺酰基吩噻嗪类化合物，具有精氨酸加压素拮抗作用，对上述疾病的治疗和预防有着积极作用。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类N-取代苯磺酰基吩噻嗪类化合物。
本发明的另一目的是提供该类化合物的制备方法。
本发明的又一目的是提供该类化合物的医药用途，这类化合物通常具有精氨酸加压素受体拮抗活性，可用于预防或治疗高血压，雷氏综合症，痛经，早产，促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱，肾上腺增生，抑郁症，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症等疾病。
本发明的再一个目的在于，公开以该类化合物为主要活性成分的药物组合物。
现结合本发明目的，对本发明内容进行详细阐述。
本发明具体涉及具有式I结构的化合物：
其中，
R1为氢原子、卤素原子、羟基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、氨基、硝基、烷氧基、可任意带有低级烷基取代基的氨基；例如：氢，氟，氯，溴，碘，羟基，甲基，乙基，丙基，正丁基，异丙基，异丁基，叔丁基，烯丙基，3-丁烯基，环丙基，环丙甲基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，3-氟丙基，氯甲基，溴甲基，4-溴丁基，3-氯丁基，氨基，硝基，甲氧基，乙氧基，甲氨基，二甲氨基，二乙胺基等；
R2为氢原子、卤素原子、羟基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、氨基、硝基、烷氧基、可任意带有低级烷基取代基的氨基；例如：氢，氟，氯，溴，碘，羟基，甲基，乙基，丙基，正丁基，异丙基，异丁基，叔丁基，烯丙基，3-丁烯基，环丙基，环丙甲基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，3-氟丙基，氯甲基，溴甲基，4-溴丁基，3-氯丁基，氨基，硝基，甲氧基，乙氧基，甲氨基，二甲氨基，二乙胺基等；R2对苯环的取代可以为单取代或者多取代；
R3为低级烷基、卤素或者羟基取代的低级烷基或基团；例如:甲基，乙基，丙基，正丁基，异丙基，异丁基，叔丁基，烯丙基，3-丁烯基，环丙基，环丙甲基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，3-氟丙基，氯甲基，溴甲基，4-溴丁基，3-氯丁基以及等；
R4为氢原子、卤素原子、羟基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、氨基、硝基、烷氧基、可任意带有低级烷基取代基的氨基；例如：氢，氟，氯，溴，碘，羟基，甲基，乙基，丙基，正丁基，异丙基，异丁基，叔丁基，烯丙基，3-丁烯基，环丙基，环丙甲基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，3-氟丙基，氯甲基，溴甲基，4-溴丁基，3-氯丁基，氨基，硝基，甲氧基，乙氧基，甲氨基，二甲氨基，二乙胺基等；R4对苯环的取代可以为单取代或者多取代；
X为CO或者SO2。
优选的，
R1为氢原子、卤素、低级烷基或卤素取代的低级烷基；
R2为氢原子、卤素原子、低级烷基、卤素取代的低级烷基、硝基、烷氧基、可任意带有低级烷基取代基的氨基；R2对苯环的取代优先为单取代或者二取代；
R3为氢原子、低级烷基或卤素取代的低级烷基或者如式所示基团；
R4为氢原子、卤素原子、低级烷基、卤素取代的低级烷基、硝基、烷氧基，可任意带有低级烷基取代基的氨基；R4对苯环的取代优先为单取代或者二取代；
X为CO或者SO2。
更优选的，
R1为氯、氟、氢、甲基或者三氟甲基；
R2为氢、氟、氯、C1～C4烷基、硝基、甲氧基；R2对苯环的取代优先为单取代或者二取代；
R3为氢原子、C1～C4烷基或卤素取代的C1～C4烷基或者如式所示基团；
R4为氢、氟、氯、C1～C4烷基、硝基、甲氧基；R4对苯环的取代优先为单取代或者二取代；
X为CO或者SO2。
本发明也提供了应用式I化合物或者包含这种物质的药物组合物，用以预防或治疗高血压，雷氏综合症，痛经，早产，促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱，肾上腺增生，抑郁症，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症等疾病。
具有式I结构的化合物的制备路线如下：
其中，II的合成已见于文献报道。如Synlett,2011(1),134-138.和AngewandteChemie,International Edition，2010，49(7),1291-1294.等。按照文献中报道的方法，本专业相关人士均可制得。
将II溶于二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃、DMF、吡啶或甲苯等非质子性溶剂，分批加入III或其对应有机溶媒的溶液，以三乙胺、吡啶、醇钾、醇钠，碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾等有机碱或无机碱为缚酸剂，-5～60℃反应制得化合物IV。
V的制备可采用以下方法：将IV溶于甲醇或者乙醇中，加入铁粉回流下还原制备得到V；或者，将IV溶于甲醇或者乙醇中，加入氯化铁，活性炭，并加入水合肼或者甲酸铵作为供氢体，在20-80℃下还原制得V；又或者，将IV溶于乙醇、甲醇或者乙酸乙酯中，加入钯炭，再加入水合肼或者甲酸铵或者直接通入氢气，在0-80℃下还原制得V。V也可以通过氯化亚锡在酸性条件下还原IV制得。
将V溶于二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃、DMF、吡啶或甲苯等非质子性溶剂，分批加入VI或其对应有机溶媒的溶液，以三乙胺、吡啶、醇钾、醇钠，碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾等有机碱或无机碱为缚酸剂，-5～60℃反应制得化合物I。
尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药，但所述的各种化合物优选以药物制剂的形式使用，给药途径可以是非肠道途径(如静脉、肌肉给药)及口服给药。
本发明化合物的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％-90％(重量)。另一优选的范围为0.5％-70％。
本发明提出的具有式I结构的化合物，具有精氨酸加压素受体拮抗作用，尤其对V2受体拮抗作用更加明显。
受体亲和性实验(放射性配体结合实验)
对于一部分化合物的测试，参考文献方法，将上述生长在24孔板中的1321N1宿主细胞用冷冻的PBS洗涤后，加入[3H]-AVP，恒温4℃下培养2h。之后将待测目标化合物溶液溶解于培养基中，其中目标化合物溶液连续稀释以测定多个浓度。培养4小时后，将细胞溶解在含0.1％十二烷基硫酸钠的NaOH溶液(250mL，0.1mol/L)中，用冷冻的PBS洗涤两次之后，将得到的细胞溶解液移至闪烁瓶中，加入Aquazol II(5mL)，用液体闪烁计数器(Hidex300SL,Finland)检测不同浓度下的替代率，并计算IC50值。
还有一部分化合物将Uni-filter 96GF/C过滤板用100μL/孔0.5％PEI(Polyethyleneimine，Sigma-Aldrich,Cat.No.#408727，溶解于milli-Q水)浸泡，置于4℃下大约30-60min。用真空抽滤装置(8-15mmHg)吸走板中的PEI，再用4℃洗脱缓冲液按1mL/孔洗去残留PEI。在24孔板中配置含有膜蛋白、氚标配体和未标配体的反应体系，25℃、转速350RPM条件下孵育2小时。将反应体系转入滤板(8-15mmHg)用冷却的洗脱缓冲液按2ml/孔洗涤滤板，然后室温下吹干120min。用Bottom sealTM(不透明)(Perkin elmer)封口膜贴于板底。每孔加入50μL MicroScint 20TM(Perkin elmer)。在板上贴以封口膜Topseal A(Perkin elmer)，在TopCount NXT上按1分钟/孔计数。这些化合物采用单浓度双复孔测试，以10μmol/L下的抑制率来表达测试结果。
利尿作用实验
人精氨酸加压素受体拮抗实验表明此类化合物具有对加压素受体的亲和作用，尤其是对加压素V2受体亲和作用最为显著。拮抗V2受体能够产生利尿作用，因此又进行利尿作用实验。
受试化合物临用前称取适量化合物用2％吐温80碾磨，混悬于30％PEG中。给药剂量：50mg/kg，对照组给予相同体积的溶媒。
受试SD大鼠体重260±20g；购自天津山川红实验动物有限公司，合格证号：SCXK(津)2009-0001。动物笼饲养，基础饲料为实验鼠全价颗粒饲料，购自天津山川红实验动物有限公司，自由饮水，湿度60-80％，自然光照及大约12h的明暗周期。试验前禁食约12h，但可自由饮水，根据前12h尿量随机分组，给药前灌胃给与5％体重量的生理盐水增加水负荷，灌胃给药后对每只大鼠在特定时间段接尿，量筒定量。实验结果见下表。
动物实验结果显示，与对照组相比，该类化合物有明显的利尿作用。该实验进一步表明了此类化合物可以结合精氨酸加压素受体，从而产生拮抗作用，表现出一定的利尿活性。
上述两个实验表明，这类化合物通常具有精氨酸加压素受体拮抗活性，同时又具有利尿作用，因此，此类化合物有预防或治疗高血压，雷氏综合症，痛经，早产，促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱，肾上腺增生，抑郁症，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症等疾病的潜在用途。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
制备实施例
本发明实施例中所有溶剂在使用前均经过重蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得的；除特殊说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并进行TLC跟踪，产品的纯化除特殊说明外均使用硅胶(300-400目)柱色谱法；其中硅胶(300-400目)由青岛海洋化工厂生产，GF254薄层硅胶板由青岛海洋化工厂分厂生产；所制备的化合物均经质谱(MS)确证。
实施例1：
IV-1的制备
II-1(100g，502mmol)置于1000mL反应瓶中，加入CH2Cl2(500mL)搅拌使其溶解，加入三乙胺(76g，750mmol)，在冰水浴下搅拌，分批加入中间体III-1(121.9g，550mmol)，保持温度搅拌1h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液倾入500ml冷水中,充分震荡分层，分取有机层，如此连续水洗三次。将有机层用无水硫酸钠干燥，放置过夜。过滤，减压蒸干溶剂，得浅黄色固体。所得产物用乙醇重结晶，得到微黄色固体173g。纯度97.9％(HPLC归一化法)，收率89.6％。ESI-MS([M+H]+)：385.0。
实施例2：
IV-2的制备
II-1(20g，100mmol)置于250mL反应瓶中，加入CHCl3(100mL)搅拌使其溶解，加入吡啶(8.7g，110mmol)，在50℃下搅拌溶清，分批加入中间体III-2(23.3g，105mmol)，保持温度搅拌3h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液倾入100ml冷水中,充分震荡分层，分取有机层，如此连续水洗三次。将有机层用无水硫酸钠干燥，静置过夜。过滤，减压蒸干溶剂，得浅黄色固体粗品。所得粗品用硅胶柱层析纯化，得到浅黄色固体34.8g。纯度98.2％(HPLC归一化法)，收率90.6％。ESI-MS([M+H]+)：385.0。
实施例3：
IV-3的制备
II-2(20g，86mmol)置于250mL反应瓶中，加入吡啶(60mL)，搅拌使其溶解，冰水浴下搅拌，分批加入中间体III-3(20.3g，86mmol)，保持温度搅拌4h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液倾入300ml冷水中，搅拌，有固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到黄色粗品。将此粗品用乙醇重结晶，得到浅黄色固体34.7g。纯度98.4％(HPLC归一化法)，收率93.3％。ESI-MS([M+H]+)：433.0。
实施例4：
IV-4的制备
II-3(20g，94mmol)置于250mL反应瓶中，加入四氢呋喃(80mL)搅拌使其溶解，加入叔丁醇钾(15.7g，141mmol)，降温至-5℃，分批加入中间体III-4(26.5g，103mmol)，保持温度搅拌2h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液倾入200ml冷水中，搅拌，有固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到棕黄色固体粗品。将此粗品用硅胶柱层析纯化，得到微黄色固体30.1g。纯度99.0％(HPLC归一化法)，收率73.9％。ESI-MS([M+H]+)：433.0。
实施例5：
IV-5的制备
II-4(20g，75mmol)置于100mL反应瓶中，加入DMF(60mL)搅拌使其溶解，加入碳酸钾(15.5g，113mmol)，60℃下搅拌，分批中间体III-5(17.5g，79mmol)，反应1h后，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液倾入200ml冷水中，搅拌，有固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到棕色固体粗品。将此粗品用乙醇重结晶，得到微黄色固体30.0g。纯度98.8％(HPLC归一化法)，收率88.3％。ESI-MS([M+H]+)：453.0。
实施例6：
V-1的制备
将IV-1(100g，260mmol)加入2000ml反应瓶中，加入600ml乙醇，150ml盐酸，加热至50℃使其溶解。滴加SnCl2·2H2O(176g，780mmol)的乙醇(400ml)溶液，体系逐渐出现白色浑浊。滴毕，保温反应10小时，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:2)。
将反应液倾入2000ml水中，用浓氢氧化钠溶液调节pH至8，用二氯甲烷(500ml×3)提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥过夜。过滤，减压蒸馏，得到浅黄色固体粗品，将此粗品置于500ml乙醇中回流精制，得到V-1白色固体87.8g，纯度(HPLC归一化法)99.0％，收率95.3％。ESI-MS([M+H]+)：355.1。
实施例7：
V-2的制备
将IV-2(50g，130mmol)加入1000ml反应瓶中，加入500ml甲醇，加热至50℃，搅拌使其溶解。加入5％钯炭2g，在此温度下滴加水合肼(13g，260mmol)。继续反应3h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:2)。
将反应液过滤除去固体不溶物，滤液减压蒸馏得到浅黄色固体粗品，将此粗品置于100ml乙醇中重结晶，得到V-2白色固体42.4g，纯度98.8％(HPLC归一化法)，收率92％。ESI-MS([M+H]+)：355.0。
实施例8：
V-3的制备
将IV-3(20g，46mmol)放入500ml三口瓶中，加入200ml乙醇，加热溶清。将氯化铁(1g)、活性炭(2g)加入反应体系中，继续加热至回流。在此温度下滴加水合肼(7.5g，150mmol)，反应3h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:2)。
将反应液过滤除去固体不溶物，减压蒸馏得到浅黄色固体粗品。柱层析纯化，得到V-3白色固体13.5g，纯度99.0％(HPLC归一化法)，收率72.9％。ESI-MS([M+H]+)：403.0。
实施例9：
V-4的制备
将还原铁粉(8.4g，150mmol)放入500ml三口瓶中，加入150ml乙醇，50ml水，冰醋酸(0.6g，10mmol)，加热至回流。将IV-4(20g，46mmol)分批加入反应体系中，继续保持温度反应4h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:2)。
将反应液过滤除去铁泥，减压蒸馏得到棕黄固体粗品，将此粗品物溶于二氯甲烷中，水洗(100ml×3)，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，有机相减压蒸干，得到浅黄色粗品。柱层析纯化，得到V-4白色固体14.0g，纯度98.3％(HPLC归一化法)，收率75.5％。ESI-MS([M+H]+)：403.0。
实施例10：
V-5的制备
将IV-5(20g，44mmol)加入500ml反应瓶中，加入200ml甲醇，搅拌使其溶解。加入5％钯炭2g，降温至0℃。在此温度下持续不断的通入氢气，持续反应24h，体系不再吸收氢气。停止反应，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:2)。
将反应液过滤除去固体不溶物，滤液减压蒸馏得到白色固体粗品，将此粗品置于80ml乙醇中重结晶，得到V-5白色固体16.7g，纯度99.9％(HPLC归一化法)，收率89.2％。ESI-MS([M+H]+)：423.0。
实施例11：
I-1的制备
V-1(5g，14mmol)置于100mL反应瓶中，加入CH2Cl2(50mL)搅拌使其溶解，加入三乙胺(2.8g，28mmol)，在-5℃下搅拌，滴加中间体VI-1(1.2g，15mmol)，保持温度搅拌30min，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液倾入50ml冷水中,充分震荡分层，分取有机层，如此连续水洗三次。将有机层用无水硫酸钠干燥，放置过夜。过滤，减压蒸干溶剂，得浅黄色固体粗品。所得粗品用硅胶柱层析，得到浅黄色固体3.8g。纯度99.3％(HPLC归一化法)，收率68.5％。ESI-MS([M+H]+)：397.1。
实施例12：
I-2的制备
V-1(5g，14mmol)置于100mL反应瓶中，加入DMF(50mL)搅拌使其溶解，加入叔丁醇钾(2.4g，21mmol)，冰水浴下搅拌，滴加中间体VI-2(1.4g，15mmol)，保持温度搅拌2h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液倾入200ml冷水中，搅拌，有固体析出。过滤，滤饼水洗，干燥，得到棕色固体粗品。将此粗品用硅胶柱层析，得到黄色固体4.2g。纯度98.2％(HPLC归一化法)，收率73.9％。ESI-MS([M+H]+)：411.1。
实施例13：
I-3的制备
V-1(5g，14mmol)置于100mL反应瓶中，加入甲苯(50mL)搅拌使其溶解，加入碳酸氢钠(2.4g，28mmol)，60℃下搅拌，滴加中间体VI-3(2.4g，17mmol)，保持温度搅拌8h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液过滤，除去固体不溶物，滤液倾入50ml冷水中,充分震荡分层，分取有机层，如此连续水洗三次。将有机层用无水硫酸钠干燥，放置过夜。过滤，减压蒸干溶剂，得浅黄色固体。所得产物用硅胶柱层析纯化，得到白色固体4.9g。纯度97.9％(HPLC归一化法)，收率75.5％。ESI-MS([M+H]+)：459.1。
实施例14：
I-4的制备
V-1(5g，14mmol)置于100mL反应瓶中，加入四氢呋喃(40mL)搅拌使其溶解，加入吡啶(2.2g，28mmol)，在约10℃下搅拌，滴加中间体VI-4(g，15mmol)，保持温度搅拌4h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液倾入100ml冷水中，搅拌，有棕黄色固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到棕黄色固体粗品。将此粗品用硅胶柱层析纯化，得到白色固体5.2g。纯度98.5％(HPLC归一化法)，收率80.9％。ESI-MS([M+H]+)：459.1。
实施例15：
I-5的制备
V-1(5g，14mmol)置于100mL反应瓶中，加入CHCl3(50mL)搅拌使其溶解，加入碳酸钾(2.9g，21mmol)，在室温下搅拌，滴加中间体VI-5(2.3g，15mmol)，保持温度搅拌3h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液过滤，除去固体不溶物，滤液倾入100ml冷水中,充分震荡分层，分取有机层，如此连续水洗三次。将有机层用无水硫酸钠干燥，静置过夜。过滤，减压蒸干溶剂，得浅黄色固体粗品。所得粗品用硅胶柱层析纯化，得到白色固体4.9g。纯度98.7％(HPLC归一化法)，收率73.4％。ESI-MS([M+H]+)：473.1。
实施例16：
I-6的制备
V-1(5g，14mmol)置于100mL反应瓶中，加入乙腈(50mL)搅拌使其溶解，加入氢氧化钠(0.68g，17mmol)，0℃下搅拌，分批加入中间体VI-6(2.3g，15mmol)，保持温度搅拌2h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液过滤，除去不溶物，滤液倾入200ml冷水中，搅拌，有固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到黄色固体粗品。将此粗品用硅胶柱层析，得到浅黄色固体5.3g。纯度98.0％(HPLC归一化法)，收率80.3％。ESI-MS([M+H]+)：473.1。
实施例17：
I-7的制备
V-1(5g，14mmol)置于100mL反应瓶中，加入二氧六环(50mL)搅拌使其溶解，加入氢氧化钾(1.0g，17mmol)，室温下搅拌，滴加中间体VI-7(2.4g，15mmol)，保持温度搅拌3h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液过滤，除去固体不溶物，滤液倾入200ml冷水中，搅拌，有黄色固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到黄色固体粗品。将此粗品用硅胶柱层析，得到白色固体5.6g。纯度98.7％(HPLC归一化法)，收率84.7％。ESI-MS([M+H]+)：473.1。
实施例18：
I-8的制备
V-1(5g，14mmol)置于100mL反应瓶中，加入吡啶(20mL)，搅拌使其溶解，降温至0℃，滴加中间体VI-8(2.7g，15mmol)，反应1h后，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液倾入200ml冷水中，搅拌，有固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到浅黄色固体粗品。将此粗品用硅胶柱层析纯化，得到白色固体6.0g。纯度98.1％(HPLC归一化法)，收率87.5％。ESI-MS([M+H]+)：493.0。
实施例19：
I-9的制备
V-1(5g，14mmol)置于100mL反应瓶中，加入CH2Cl2(50mL)搅拌使其溶解，加入碳酸钠(3.0g，28mmol)，在室温下搅拌，分批投加中间体VI-9(2.4g，15mmol)，保持温度搅拌4h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液过滤，除去固体不溶物，滤液倾入50ml冷水中,充分震荡分层，分取有机层，如此连续水洗三次。将有机层用无水硫酸钠干燥，放置过夜。过滤，减压蒸干溶剂，得浅黄色固体粗品。所得粗品用硅胶柱层析精制，得到白色固体5.1g。纯度98.6％(HPLC归一化法)，收率76.2％。ESI-MS([M+H]+)：477.1。
实施例20：
I-10的制备
V-1(5g，14mmol)置于100mL反应瓶中，加入吡啶(20mL)，搅拌使其溶解，20℃下搅拌，分批加入中间体VI-10(2.6g，15mmol)，保持温度搅拌1h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液倾入200ml冷水中，搅拌，有固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到浅黄色固体粗品。将此粗品用硅胶柱层析，得到白色固体5.0g。纯度99.0％(HPLC归一化法)，收率73.8％。ESI-MS([M+H]+)：489.1。
实施例21：
I-11的制备
V-1(5g，14mmol)置于100mL反应瓶中，加入CH2Cl2(50mL)搅拌使其溶解，加入三乙胺(2.8g，284mmol)，在冰水浴下搅拌，分批加入中间体VI-11(2.9g，15mmol)，保持温度搅拌1h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液倾入50ml冷水中,充分震荡分层，分取有机层，如此连续水洗三次。将有机层用无水硫酸钠干燥，放置过夜。过滤，减压蒸干溶剂，得浅黄色固体粗品。所得粗品用硅胶柱层析，得到浅黄色固体5.8g。纯度99.1％(HPLC归一化法)，收率81.6％。ESI-MS([M+H]+)：504.1。
实施例22：
I-12的制备
V-1(5g，14mmol)置于100mL反应瓶中，加入四氢呋喃(40mL)，搅拌使其溶解，加入氢氧化钠固体(1.1g，28mmol)降温至-5℃，分批中间体VI-121(2.9g，15mmol)，保持温度搅拌1h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液倾入200ml冷水中，搅拌，有固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到浅黄色固体粗品。将此粗品用硅胶柱层析，得到浅黄色固体5.7g。纯度98.4％(HPLC归一化法)，收率80.3％。ESI-MS([M+H]+)：504.1。
实施例23：
I-13的制备
V-1(5g，14mmol)置于100mL反应瓶中，加入丙酮(50mL)搅拌使其溶解，加入三乙胺(2.8g，28mmol)，0℃下搅拌，分批加入中间体VI-13(3.2g，15mmol)，保持温度搅拌2h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液倾入200ml冷水中，搅拌，有浅黄色固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到黄色固体粗品。将此粗品用乙醇重结晶，得到浅黄色固体6.6g。纯度97.9％(HPLC归一化法)，收率90.0％。ESI-MS([M+H]+)：527.0。
实施例24：
I-14的制备
V-2(5g，14mmol)置于100mL反应瓶中，加入DMF(50mL)搅拌使其溶解，加入叔丁醇钾(2.4g，21mmol)，冰水浴下搅拌，滴加中间体VI-2(1.4g，15mmol)，保持温度搅拌2h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液倾入200ml冷水中，搅拌，有固体析出。过滤，滤饼水洗，干燥，得到棕色固体粗品。将此粗品用硅胶柱层析，得到白色固体4.0g。纯度98.7％(HPLC归一化法)，收率69.6％。ESI-MS([M+H]+)：411.1。
类似地可以合成：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)，1.96(quint,J＝7.2Hz,2H),2.41(t,J＝7.2Hz,2H),3.64(t,J＝6.6Hz,2H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.26-7.35(m,5H),7.40-7.44(m,2H),7.57(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),10.14(s,1H).
实施例25：
I-15的制备
V-2(5g，14mmol)置于100mL反应瓶中，加入四氢呋喃(40mL)搅拌使其溶解，加入吡啶(2.2g，28mmol)，在约10℃下搅拌，滴加中间体VI-4(g，15mmol)，保持温度搅拌4h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液倾入100ml冷水中，搅拌，有棕黄色固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到棕黄色固体粗品。将此粗品用硅胶柱层析纯化，得到白色固体5.5g。纯度97.8％(HPLC归一化法)，收率85.7％。ESI-MS([M+H]+)：459.1。
实施例26：
I-16的制备
V-2(5g，14mmol)置于100mL反应瓶中，加入乙腈(50mL)搅拌使其溶解，加入氢氧化钠(0.68g，17mmol)，0℃下搅拌，分批加入中间体VI-6(2.3g，15mmol)，保持温度搅拌2h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液过滤，除去不溶物，滤液倾入200ml冷水中，搅拌，有固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到黄色固体粗品。将此粗品用硅胶柱层析，得到白色固体5.2g。纯度98.4％(HPLC归一化法)，收率78.2％。ESI-MS([M+H]+)：473.1。
类似地可以合成：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)，2.32(s,3H),6.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.25-7.44(m,11H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.79(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),10.44(s,1H).
实施例27：
I-17的制备
V-2(5g，14mmol)置于100mL反应瓶中，加入吡啶(20mL)，搅拌使其溶解，降温至0℃，滴加中间体VI-8(2.7g，15mmol)，反应1h后，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液倾入200ml冷水中，搅拌，有固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到浅黄色固体粗品。将此粗品用硅胶柱层析纯化，得到白色固体5.7g。纯度98.0％(HPLC归一化法)，收率82.3％。ESI-MS([M+H]+)：493.0。
实施例28：
I-18的制备
V-1(5g，14mmol)置于100mL反应瓶中，加入吡啶(20mL)，搅拌使其溶解，20℃下搅拌，分批加入中间体VI-10(2.6g，15mmol)，保持温度搅拌1h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液倾入200ml冷水中，搅拌，有固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到浅黄色固体粗品。将此粗品用硅胶柱层析，得到白色固体4.1g。纯度99.3％(HPLC归一化法)，收率69.1％。ESI-MS([M+H]+)：489.1。
实施例29：
I-19的制备
V-1(5g，14mmol)置于100mL反应瓶中，加入四氢呋喃(40mL)，搅拌使其溶解，加入氢氧化钠固体(1.1g，28mmol)降温至-5℃，分批中间体VI-121(2.9g，15mmol)，保持温度搅拌1h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液倾入200ml冷水中，搅拌，有固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到浅黄色固体粗品。将此粗品用硅胶柱层析，得到浅黄色固体6.1g。纯度99.2％(HPLC归一化法)，收率86.2％。ESI-MS([M+H]+)：504.1。
实施例30：
I-20的制备
V-3(5g，12.4mmol)置于100mL反应瓶中，加入CH2Cl2(50mL)搅拌使其溶解，加入碳酸氢钾(2.8g，28mmol)，在室温下搅拌，滴加中间体VI-14(1.5g，14mmol)，保持温度搅拌2h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液过滤滤去不溶物，将滤液倾入50ml冷水中,充分震荡分层，分取有机层，如此连续水洗三次。将有机层用无水硫酸钠干燥，放置过夜。过滤，减压蒸干溶剂，得浅黄色固体粗品。所得粗品用硅胶柱层析，得到白固体4.9g。纯度99.1％(HPLC归一化法)，收率83.1％。ESI-MS([M+H]+)：473.1。
实施例31：
I-21的制备
V-4(5g，12.4mmol)置于100mL反应瓶中，加入吡啶(40mL)，搅拌使其溶解，冰水浴下搅拌，分批加入中间体VI-15(2.8g，14mmol)，反应1h后，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液倾入200ml冷水中，搅拌，有固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到浅黄色固体粗品。将此粗品用硅胶柱层析精制，得到白色固体5.6g。纯度98.6％(HPLC归一化法)，收率79.4％。ESI-MS([M+H]+)：567.1。
实施例32：
I-22的制备
V-5(5g，12mmol)置于100mL反应瓶中，加入乙腈(50mL)搅拌使其溶解，加入氢氧化钠(1g，24mmol)，-5℃下搅拌，滴加中间体VI-16(2.6g，13mmol)，保持温度搅拌4h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液过滤，除去固体不溶物，滤液倾入200ml冷水中，搅拌，有黄色固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到黄色固体粗品。将此粗品用硅胶柱层析，得到浅黄色固体5.1g。纯度98.7％(HPLC归一化法)，收率73.1％。ESI-MS([M+H]+)：586.1。
为了更充分地说明本发明的药物组合物，下面提供下列制剂实施例，所述实施例仅用于说明，而不是用于限制本发明的范围。所述制剂可以使用本发明化合物中的任何活性化合物及其盐。
实施例33：
用下述成分制备硬明胶胶囊：
制备工艺：将原辅料预先干燥，过100目筛备用。按处方量将上述成分混合后，填充入硬明胶胶囊中。
实施例34：
用下述成分制备片剂：
制备工艺：将原辅料预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药以递增稀释法加到辅料中，每次加时充分混匀2～3次，保证药与辅料充分混匀，过20目筛，在55℃通风烘箱中干燥2h，干颗粒过16目筛整粒，测定中间体含量，混合均匀，在压片机上压片。
实施例35：
注射液的制备：
制备方法：取活性成分加入到已溶解聚山梨酯和丙二醇的注射用水中，加入药用碱调节pH值至4～8使其溶解。加入活性炭，搅拌吸附30 min，除炭、精滤、灌封、灭菌。
实施例36：
注射用冻干粉的制备：
化合物I-22 100mg
药用碱 0.1-7.0％
甘露醇 55－85％
制备方法：取活性成分加入注射用水，用药用碱调节pH值至4-8使其溶解。再加入甘露醇，按注射剂的要求进行高压灭菌，加入活性炭，采用微孔滤膜过滤，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得疏松块状物，封口，即得。
Claims (7)
1.具有式I结构的化合物：
其中，
R1为氢原子、卤素原子、羟基、C1-C4烷基、一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，3-氟丙基，氯甲基，溴甲基，4-溴丁基，3-氯丁基、氨基、硝基、甲氧基，乙氧基、甲氨基，二甲氨基，二乙胺基；
R2为氢原子、卤素原子、羟基、C1-C4烷基、一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，3-氟丙基，氯甲基，溴甲基，4-溴丁基，3-氯丁基、氨基、硝基、甲氧基，乙氧基、甲氨基，二甲氨基，二乙胺基；R2对苯环的取代可以为单取代或者多取代；
R3为氢原子、C2-C4烷基、一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，3-氟丙基，氯甲基，溴甲基，4-溴丁基，3-氯丁基或者如式所示基团；
R4为氢原子、卤素原子、羟基、C1-C4烷基、一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，3-氟丙基，氯甲基，溴甲基，4-溴丁基，3-氯丁基、氨基、硝基、甲氧基，乙氧基、甲氨基，二甲氨基，二乙胺基；R4对苯环的取代可以为单取代或者多取代。
2.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物，其特征在于，在式I中：
R1为氢原子、卤素原子、C1-C4烷基或一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，3-氟丙基，氯甲基，溴甲基，4-溴丁基，3-氯丁基；
R2为氢原子、卤素原子、C1-C4烷基、一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，3-氟丙基，氯甲基，溴甲基，4-溴丁基，3-氯丁基、硝基、甲氧基，乙氧基、甲氨基，二甲氨基，二乙胺基；R2对苯环的取代优先为单取代或者二取代；
R3为氢原子、C2-C4烷基或一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，3-氟丙基，氯甲基，溴甲基，4-溴丁基，3-氯丁基或者如式所示基团；
R4为氢原子、卤素原子、C1-C4烷基、一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，3-氟丙基，氯甲基，溴甲基，4-溴丁基，3-氯丁基、硝基、甲氧基，乙氧基，甲氨基，二甲氨基，二乙胺基；R4对苯环的取代优先为单取代或者二取代。
3.根据权利要求1或2所述的具有式I结构的化合物，其特征在于，在式I中：
R1为氯、氟、氢、甲基或者三氟甲基；
R2为氢、氟、氯、C1～C4烷基、硝基、甲氧基；R2对苯环的取代优先为单取代或者二取代；
R3为氢原子、C2～C4烷基或一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，3-氟丙基，氯甲基，溴甲基，4-溴丁基，3-氯丁基或者如式所示基团；
R4为氢、氟、氯、C1～C4烷基、硝基、甲氧基；R4对苯环的取代优先为单取代或者二取代。
4.根据权利要求1或2所述的具有式I结构的化合物的制备方法，其特征在于：
化合物II与化合物III在-5～60℃下反应得到化合物IV，化合物IV在0～80℃下还原得到化合物V，化合物V与化合物VI在-5～60℃下反应得到化合物I，上述R1、R2和R3的定义与权利要求1或2相同。
5.根据权利1或2所述的具有式I结构的化合物在制备预防或治疗与精氨酸加压素V1a受体、精氨酸加压素V1b受体、精氨酸加压素V2受体、交感神经系统或肾素-血管紧张素-醛固酮系统相关的疾病的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的与精氨酸加压素V1a受体、精氨酸加压素V1b受体、精氨酸加压素V2受体、交感神经系统或肾素-血管紧张素-醛固酮系统相关的疾病包括：高血压，雷氏综合症，痛经，早产，促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱，肾上腺增生，抑郁症，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症。
7.一种具有权利要求5所述作用的药物组合物，它包含治疗有效量的如权利要求1～2任一项具有式I结构化合物及一种或多种药用载体。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 300193 Tianjin City, Nankai District Anshan West Road No. 308 Applicant after: TIANJIN INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL RESEARCH CO., LTD. Address before: 300193 Tianjin City, Nankai District Anshan West Road No. 308 Applicant before: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research |
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| COR | Change of bibliographic data | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20210813 Address after: 300301 No. 308, Huiren Road, Binhai Science Park, Binhai high tech Zone, Tianjin Binhai New Area, Tianjin Patentee after: Tianjin Tiancheng new drug evaluation Co.,Ltd. Address before: 300193 Tianjin City, Nankai District Anshan West Road No. 308 Patentee before: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co.,Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right |