CN104557775B - 双磺酰胺吩噻嗪类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
双磺酰胺吩噻嗪类化合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104557775B CN104557775B CN201410421848.1A CN201410421848A CN104557775B CN 104557775 B CN104557775 B CN 104557775B CN 201410421848 A CN201410421848 A CN 201410421848A CN 104557775 B CN104557775 B CN 104557775B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- receptor
- formulas
- adds
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- -1 sulfonamide phenothiazine compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 39
- 229960001663 sulfanilamide Drugs 0.000 title abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 45
- 102100017238 AVP Human genes 0.000 claims abstract description 26
- 101700084127 AVP Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims abstract description 25
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims abstract description 25
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 claims description 10
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 10
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 claims description 10
- 206010019641 Hepatic cirrhosis Diseases 0.000 claims description 9
- 201000004044 liver cirrhosis Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims description 5
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020718 Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 206010021036 Hyponatraemia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001919 adrenal Effects 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 claims description 4
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 5-(7-(4-(4,5-DIHYDRO-2-OXAZOLYL)PHENOXY)HEPTYL)-3-METHYL ISOXAZOLE Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 3
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims 1
- 210000004907 Glands Anatomy 0.000 claims 1
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 claims 1
- 210000002700 Urine Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002596 correlated Effects 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims 1
- 229950000688 Phenothiazine Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 210000002820 Sympathetic Nervous System Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 78
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 63
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 59
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 27
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 27
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 25
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 23
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 23
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 14
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 14
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 10
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000025627 positive regulation of urine volume Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N Fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 4
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WIHIUTUAHOZVLE-UHFFFAOYSA-N 1,3-diethoxypropan-2-ol Chemical compound CCOCC(O)COCC WIHIUTUAHOZVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 102000004136 Vasopressin Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000643 Vasopressin Receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N Ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001124 Body Fluids Anatomy 0.000 description 2
- KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N Corticoliberin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CNC=N1 KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N 0.000 description 2
- 229940041967 Corticotropin-Releasing Hormone Drugs 0.000 description 2
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L Iron(II) chloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M Potassium bicarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WJEIYVAPNMUNIU-UHFFFAOYSA-N [Na].OC(O)=O Chemical compound [Na].OC(O)=O WJEIYVAPNMUNIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L disodium;dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Na+].[Na+] XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 101700075443 invA3 Proteins 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000000576 supplementary Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 Acetic Acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004100 Adrenal Glands Anatomy 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 1
- ZXVKFSSZTCZQJZ-UHFFFAOYSA-N Cc(cc(cc1)[N+]([O-])=O)c1S(N1c(cc(cc2)Cl)c2Sc2c1cccc2)(=O)=O Chemical compound Cc(cc(cc1)[N+]([O-])=O)c1S(N1c(cc(cc2)Cl)c2Sc2c1cccc2)(=O)=O ZXVKFSSZTCZQJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREICNIHNBOUJV-UHFFFAOYSA-N Cc1cc([N+]([O-])=O)ccc1S(Cl)(=O)=O Chemical compound Cc1cc([N+]([O-])=O)ccc1S(Cl)(=O)=O WREICNIHNBOUJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGBBVDFNZSRLIF-UHFFFAOYSA-N Conivaptan Chemical compound C12=CC=CC=C2C=2[N]C(C)=NC=2CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 JGBBVDFNZSRLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100000899 GNRH1 Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010084340 Gonadotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 1
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H Magnesium phosphate tribasic Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000002464 Muscle, Smooth, Vascular Anatomy 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-KPKRHBJMSA-N N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl] Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-KPKRHBJMSA-N 0.000 description 1
- YMKFAVVXQNOXBU-UHFFFAOYSA-N Nc(cc1)ccc1S(N1c(cccc2)c2Sc2c1cccc2)(=O)=O Chemical compound Nc(cc1)ccc1S(N1c(cccc2)c2Sc2c1cccc2)(=O)=O YMKFAVVXQNOXBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LECOMEJKJJMROA-UHFFFAOYSA-N Nc(cc1N=O)ccc1N Chemical compound Nc(cc1N=O)ccc1N LECOMEJKJJMROA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229950008882 Polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N Potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910002850 SnCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010110 Spontaneous Platelet Aggregation Diseases 0.000 description 1
- 108060008623 TRH Proteins 0.000 description 1
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L Tin(II) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GYHCTFXIZSNGJT-UHFFFAOYSA-N Tolvaptan Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)NC(C=C1C)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(O)CCC1 GYHCTFXIZSNGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035957 Urine Volume Effects 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 Veins Anatomy 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDXSJGDDABYYJV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethanol Chemical compound CCO.CC(O)=O CDXSJGDDABYYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- QNEFNFIKZWUAEQ-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;potassium Chemical compound [K].OC(O)=O QNEFNFIKZWUAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960000562 conivaptan Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 235000020828 fasting Nutrition 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 101700057991 invA4 Proteins 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cells Anatomy 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RDRCCJPEJDWSRJ-UHFFFAOYSA-N pyridine;1H-pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1.C1=CC=NC=C1 RDRCCJPEJDWSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N tin hydride Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001256 tolvaptan Drugs 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000002536 vasopressin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Abstract
本发明涉及一类双磺酰胺吩噻嗪类化合物及其制备方法和用途。具体地，涉及一类具有式I结构的双磺酰胺吩噻嗪类化合物及其制备方法，式I结构的双磺酰胺吩噻嗪类化合物作为活性有效成分的药物组合物及其在预防或治疗与精氨酸加压素V1a受体、精氨酸加压素V1b受体、精氨酸加压素V2受体、交感神经系统或肾素‑血管紧张素‑醛固酮系统相关的疾病中的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类双磺酰胺吩噻嗪类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
精氨酸加压素(arginine vasopressin,AVP),又叫抗利尿激素、血管加压素、是脑垂体分泌的一种肽类激素，经受体-G蛋白-第二信使途径，调节机体体液平衡等多种功能。AVP在调节人体游离水的重吸收、体液的等渗浓度、血液容积、血压、细胞收缩、细胞增殖和肾上腺皮质激素的分泌等方面扮演着重要角色。
精氨酸加压素通过与加压素受体结合发挥各种生理作用。加压素受体可分为V1a、V1b和V2三种亚型。V1a受体分布在血管平滑肌、肌细胞和血小板，参与血管收缩、血小板聚集和肝糖元分解；V1b受体分布在脑垂体前叶，调控肾上腺皮质激素的分泌；V2受体主要分布在肾脏的肾集合小管，调控游离水的重吸收。抑制精氨酸加压素受体，可产生一系列生理作用。
研究表明，精氨酸加压素受体拮抗剂在预防或治疗高血压，雷氏综合症，痛经，早产，促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱，肾上腺增生，抑郁症，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症中有积极作用。苯并氮杂卓类化合物考尼伐坦、托伐普坦等的开发已经成为上述疾病治疗药物研发的热点方向。这类化合物具有对精氨酸加压素受体的拮抗活性，并因此可应用于治疗上述疾病。
作为上述疾病的治疗药物，苯并氮杂卓类化合物无论是在活性、副作用方面还是物化特性方面都还存在一定的不足。本发明提出一类双磺酰胺吩噻嗪类化合物，具有精氨酸加压素拮抗作用，对上述疾病的治疗和预防有着积极作用。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类双磺酰胺吩噻嗪类化合物。
本发明的另一目的是提供该类化合物的制备方法。
本发明的又一目的是提供该类化合物的医药用途，这类化合物通常具有精氨酸加压素受体拮抗活性，可用于预防或治疗高血压，雷氏综合症，痛经，早产，促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱，肾上腺增生，抑郁症，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症等疾病。
本发明的再一个目的在于，公开以该类化合物为主要活性成分的药物组合物。
现结合本发明目的，对本发明内容进行详细阐述。
本发明具体涉及具有式I结构的化合物：
其中，
R1为氢原子、卤素原子、羟基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、氨基、硝基、烷氧基、可任意带有低级烷基取代基的氨基；例如：氢，氟，氯，溴，碘，羟基，甲基，乙基，丙基，正丁基，异丙基，异丁基，叔丁基，烯丙基，3-丁烯基，环丙基，环丙甲基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，3-氟丙基，氯甲基，溴甲基，4-溴丁基，3-氯丁基，氨基，硝基，甲氧基，乙氧基，甲氨基，二甲氨基，二乙胺基等；
R2为氢原子、卤素原子、羟基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、氨基、硝基、烷氧基、可任意带有低级烷基取代基的氨基；例如：氢，氟，氯，溴，碘，羟基，甲基，乙基，丙基，正丁基，异丙基，异丁基，叔丁基，烯丙基，3-丁烯基，环丙基，环丙甲基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，3-氟丙基，氯甲基，溴甲基，4-溴丁基，3-氯丁基，氨基，硝基，甲氧基，乙氧基，甲氨基，二甲氨基，二乙胺基等；R2对苯环的取代可以为单取代或者多取代；
R3为低级烷基、卤素或者羟基取代的低级烷基或基团；例如:甲基，乙基，丙基，正丁基，异丙基，异丁基，叔丁基，烯丙基，3-丁烯基，环丙基，环丙甲基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，3-氟丙基，氯甲基，溴甲基，4-溴丁基，3-氯丁基以及等；
R4为氢原子、卤素原子、羟基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、氨基、硝基、烷氧基、可任意带有低级烷基取代基的氨基；例如：氢，氟，氯，溴，碘，羟基，甲基，乙基，丙基，正丁基，异丙基，异丁基，叔丁基，烯丙基，3-丁烯基，环丙基，环丙甲基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，3-氟丙基，氯甲基，溴甲基，4-溴丁基，3-氯丁基，氨基，硝基，甲氧基，乙氧基，甲氨基，二甲氨基，二乙胺基等；R4对苯环的取代可以为单取代或者多取代；
X为CO或者SO2。
优选的，
R1为氢原子、卤素、低级烷基或卤素取代的低级烷基；
R2为氢原子、卤素原子、低级烷基、卤素取代的低级烷基、硝基、烷氧基、可任意带有低级烷基取代基的氨基；R2对苯环的取代优先为单取代或者二取代；
R3为氢原子、低级烷基或卤素取代的低级烷基或者如式所示基团；
R4为氢原子、卤素原子、低级烷基、卤素取代的低级烷基、硝基、烷氧基，可任意带有低级烷基取代基的氨基；R4对苯环的取代优先为单取代或者二取代；
X为CO或者SO2。
更优选的，
R1为氯、氟、氢、甲基或者三氟甲基；
R2为氢、氟、氯、C1～C4烷基、硝基、甲氧基；R2对苯环的取代优先为单取代或者二取代；
R3为氢原子、C1～C4烷基或卤素取代的C1～C4烷基或者如式所示基团；
R4为氢、氟、氯、C1～C4烷基、硝基、甲氧基；R4对苯环的取代优先为单取代或者二取代；
X为CO或者SO2。
本发明也提供了应用式I化合物或者包含这种物质的药物组合物，用以预防或治疗高血压，雷氏综合症，痛经，早产，促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱，肾上腺增生，抑郁症，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症等疾病。
具有式I结构的化合物的制备路线如下：
其中，II的合成已见于文献报道。如Synlett,2011(1),134-138.和AngewandteChemie,International Edition，2010，49(7),1291-1294.等。按照文献中报道的方法，本专业相关人士均可制得。
将II溶于二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃、DMF、吡啶或甲苯等非质子性溶剂，分批加入III或其对应有机溶媒的溶液，以三乙胺、吡啶、醇钾、醇钠，碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾等有机碱或无机碱为缚酸剂，-5～60℃反应制得化合物IV。
V的制备可采用以下方法：将IV溶于甲醇或者乙醇中，加入铁粉回流下还原制备得到V；或者，将IV溶于甲醇或者乙醇中，加入氯化铁，活性炭，并加入水合肼或者甲酸铵作为供氢体，在20-80℃下还原制得V；又或者，将IV溶于乙醇、甲醇或者乙酸乙酯中，加入钯炭，再加入水合肼或者甲酸铵或者直接通入氢气，在0-80℃下还原制得V。V也可以通过氯化亚锡在酸性条件下还原IV制得。
将V溶于二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃、DMF、吡啶或甲苯等非质子性溶剂，分批加入VI或其对应有机溶媒的溶液，以三乙胺、吡啶、醇钾、醇钠，碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾等有机碱或无机碱为缚酸剂，-5～60℃反应制得化合物I。
尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药，但所述的各种化合物优选以药物制剂的形式使用，给药途径可以是非肠道途径(如静脉、肌肉给药)及口服给药。
本发明化合物的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％-90％(重量)。另一优选的范围为0.5％-70％。
本发明提出的具有式I结构的化合物，具有精氨酸加压素受体拮抗作用，尤其对V2受体拮抗作用更加明显。
人精氨酸加压素受体拮抗实验
制备表达人AVP受体的HeLa细胞，测定本发明中部分化合物对人精氨酸加压素受体的抑制常数Ki(或者叫做解离平衡常数，Ki值越大，表示对受体的亲和作用越小)，具体结果见下表：
利尿作用实验
人精氨酸加压素受体拮抗实验表明此类化合物具有对加压素受体的亲和作用，尤其是对加压素V2受体亲和作用最为显著。拮抗V2受体能够产生利尿作用，因此又进行利尿作用实验。
受试化合物临用前称取适量化合物用2％吐温80碾磨，混悬于30％PEG中。给药剂量：50mg/kg，对照组给予相同体积的溶媒。
受试SD大鼠体重260±20g；购自天津山川红实验动物有限公司，合格证号：SCXK(津)2009-0001。动物笼饲养，基础饲料为实验鼠全价颗粒饲料，购自天津山川红实验动物有限公司，自由饮水，湿度60-80％，自然光照及大约12h的明暗周期。试验前禁食约12h，但可自由饮水，根据前12h尿量随机分组，给药前灌胃给与5％体重量的生理盐水增加水负荷，灌胃给药后对每只大鼠在特定时间段接尿，量筒定量。实验结果见下表。
动物实验结果显示，与对照组相比，该类化合物有明显的利尿作用。该实验进一步表明了此类化合物可以结合精氨酸加压素受体，从而产生拮抗作用，表现出一定的利尿活性。
上述两个实验表明，这类化合物通常具有精氨酸加压素受体拮抗活性，同时又具有利尿作用，因此，此类化合物有预防或治疗高血压，雷氏综合症，痛经，早产，促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱，肾上腺增生，抑郁症，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症等疾病的潜在用途。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
制备实施例
本发明实施例中所有溶剂在使用前均经过重蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得的；除特殊说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并进行TLC跟踪，产品的纯化除特殊说明外均使用硅胶(300-400目)柱色谱法；其中硅胶(300-400目)由青岛海洋化工厂生产，GF254薄层硅胶板由青岛海洋化工厂分厂生产；所制备的化合物均经质谱(MS)确证。
实施例1：
IV-1的制备
II-1(100g，502mmol)置于1000mL反应瓶中，加入CH2Cl2(500mL)搅拌使其溶解，加入三乙胺(76g，750mmol)，在冰水浴下搅拌，分批加入中间体III-1(121.9g，550mmol)，保持温度搅拌1h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液倾入500ml冷水中,充分震荡分层，分取有机层，如此连续水洗三次。将有机层用无水硫酸钠干燥，放置过夜。过滤，减压蒸干溶剂，得浅黄色固体。所得产物用乙醇重结晶，得到微黄色固体173g。纯度97.9％(HPLC归一化法)，收率89.6％。ESI-MS([M+H]+)：385.0。
实施例2：
IV-2的制备
II-1(20g，100mmol)置于250mL反应瓶中，加入CHCl3(100mL)搅拌使其溶解，加入吡啶(8.7g，110mmol)，在50℃下搅拌溶清，分批加入中间体III-2(23.3g，105mmol)，保持温度搅拌3h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液倾入100ml冷水中,充分震荡分层，分取有机层，如此连续水洗三次。将有机层用无水硫酸钠干燥，静置过夜。过滤，减压蒸干溶剂，得浅黄色固体粗品。所得粗品用硅胶柱层析纯化，得到浅黄色固体34.8g。纯度98.2％(HPLC归一化法)，收率90.6％。ESI-MS([M+H]+)：385.0。
实施例3：
IV-3的制备
II-2(20g，86mmol)置于250mL反应瓶中，加入吡啶(60mL)，搅拌使其溶解，冰水浴下搅拌，分批加入中间体III-3(20.3g，86mmol)，保持温度搅拌4h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液倾入300ml冷水中，搅拌，有固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到黄色粗品。将此粗品用乙醇重结晶，得到浅黄色固体34.7g。纯度98.4％(HPLC归一化法)，收率93.3％。ESI-MS([M+H]+)：433.0。
实施例4：
IV-4的制备
II-3(20g，94mmol)置于250mL反应瓶中，加入四氢呋喃(80mL)搅拌使其溶解，加入叔丁醇钾(15.7g，141mmol)，降温至-5℃，分批加入中间体III-4(26.5g，103mmol)，保持温度搅拌2h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液倾入200ml冷水中，搅拌，有固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到棕黄色固体粗品。将此粗品用硅胶柱层析纯化，得到微黄色固体30.1g。纯度99.0％(HPLC归一化法)，收率73.9％。ESI-MS([M+H]+)：433.0。
实施例5：
IV-5的制备
II-4(20g，75mmol)置于100mL反应瓶中，加入DMF(60mL)搅拌使其溶解，加入碳酸钾(15.5g，113mmol)，60℃下搅拌，分批中间体III-5(17.5g，79mmol)，反应1h后，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液倾入200ml冷水中，搅拌，有固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到棕色固体粗品。将此粗品用乙醇重结晶，得到微黄色固体30.0g。纯度98.8％(HPLC归一化法)，收率88.3％。ESI-MS([M+H]+)：453.0。
实施例6：
V-1的制备
将IV-1(100g，260mmol)加入2000ml反应瓶中，加入600ml乙醇，150ml盐酸，加热至50℃使其溶解。滴加SnCl2·2H2O(176g，780mmol)的乙醇(400ml)溶液，体系逐渐出现白色浑浊。滴毕，保温反应10小时，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:2)。
将反应液倾入2000ml水中，用浓氢氧化钠溶液调节pH至8，用二氯甲烷(500ml×3)提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥过夜。过滤，减压蒸馏，得到浅黄色固体粗品，将此粗品置于500ml乙醇中回流精制，得到V-1白色固体87.8g，纯度(HPLC归一化法)99.0％，收率95.3％。ESI-MS([M+H]+)：355.1。
实施例7：
V-2的制备
将IV-2(50g，130mmol)加入1000ml反应瓶中，加入500ml甲醇，加热至50℃，搅拌使其溶解。加入5％钯炭2g，在此温度下滴加水合肼(13g，260mmol)。继续反应3h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:2)。
将反应液过滤除去固体不溶物，滤液减压蒸馏得到浅黄色固体粗品，将此粗品置于100ml乙醇中重结晶，得到V-2白色固体42.4g，纯度98.8％(HPLC归一化法)，收率92％。ESI-MS([M+H]+)：355.0。
实施例8：
V-3的制备
将IV-3(20g，46mmol)放入500ml三口瓶中，加入200ml乙醇，加热溶清。将氯化铁(1g)、活性炭(2g)加入反应体系中，继续加热至回流。在此温度下滴加水合肼(7.5g，150mmol)，反应3h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:2)。
将反应液过滤除去固体不溶物，减压蒸馏得到浅黄色固体粗品。柱层析纯化，得到V-3白色固体13.5g，纯度99.0％(HPLC归一化法)，收率72.9％。ESI-MS([M+H]+)：403.0。
实施例9：
V-4的制备
将还原铁粉(8.4g，150mmol)放入500ml三口瓶中，加入150ml乙醇，50ml水，冰醋酸(0.6g，10mmol)，加热至回流。将IV-4(20g，46mmol)分批加入反应体系中，继续保持温度反应4h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:2)。
将反应液过滤除去铁泥，减压蒸馏得到棕黄固体粗品，将此粗品物溶于二氯甲烷中，水洗(100ml×3)，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，有机相减压蒸干，得到浅黄色粗品。柱层析纯化，得到V-4白色固体14.0g，纯度98.3％(HPLC归一化法)，收率75.5％。ESI-MS([M+H]+)：403.0。
实施例10：
V-5的制备
将IV-5(20g，44mmol)加入500ml反应瓶中，加入200ml甲醇，搅拌使其溶解。加入5％钯炭2g，降温至0℃。在此温度下持续不断的通入氢气，持续反应24h，体系不再吸收氢气。停止反应，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:2)。
将反应液过滤除去固体不溶物，滤液减压蒸馏得到白色固体粗品，将此粗品置于80ml乙醇中重结晶，得到V-5白色固体16.7g，纯度99.9％(HPLC归一化法)，收率89.2％。ESI-MS([M+H]+)：423.0。
实施例11：
I-1的制备
V-1(5g，14mmol)置于100mL反应瓶中，加入CH2Cl2(50mL)搅拌使其溶解，加入三乙胺(2.8g，28mmol)，在-5℃下搅拌，滴加中间体VI-1(1.9g，15mmol)，保持温度搅拌30min，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液倾入50ml冷水中,充分震荡分层，分取有机层，如此连续水洗三次。将有机层用无水硫酸钠干燥，放置过夜。过滤，减压蒸干溶剂，得浅黄色固体粗品。所得粗品用硅胶柱层析，得到浅黄色固体4.8g。纯度98.4％(HPLC归一化法)，收率76.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)，1.16(t,J＝7.4Hz,3H),3.17(q,J＝7.6Hz,2H),7.05-7.07(m,2H),7.12-7.15(m,2H),7.29-7.36(m,4H),7.39-7.43(m,2H),7.61(dd,J1＝1.0Hz,J2＝7.8Hz,1H),10.34(s,1H).ESI-MS([M+H]+)：447.0。
实施例12：
I-2的制备
V-1(5g，14mmol)置于100mL反应瓶中，加入DMF(50mL)搅拌使其溶解，加入氢氧化钾(1.2g，21mmol)，冰水浴下搅拌，滴加中间体VI-2(2.4g，15mmol)，保持温度搅拌2h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液倾入200ml冷水中，搅拌，有固体析出。过滤，滤饼水洗，干燥，得到棕色固体粗品。将此粗品用硅胶柱层析，得到黄色固体5.5g。纯度98.6％(HPLC归一化法)，收率82.0％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)，6,12-6.19(m,2H),6.77-6.84(m,1H),7.03-7.08(m,4H),7.31-7.35(m,4H),7.39-7.43(m,2H),7.61(d,J＝7.6Hz,2H),10.62(s,1H)，ESI-MS([M+H]+)：481.0。
实施例13：
I-3的制备
V-1(5g，14mmol)置于100mL反应瓶中，加入三氯甲烷(50mL)搅拌使其溶解，加入碳酸氢钠(2.4g，28mmol)，60℃下搅拌，分批加入中间体VI-3(3.0g，17mmol)，保持温度搅拌0.5h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液过滤，除去固体不溶物，滤液倾入50ml冷水中,充分震荡分层，分取有机层，如此连续水洗三次。将有机层用无水硫酸钠干燥，放置过夜。过滤，减压蒸干溶剂，得浅黄色固体。所得产物用硅胶柱层析纯化，得到微黄色固体5.5g。纯度98.7％(HPLC归一化法)，收率79.3％。ESI-MS([M+H]+)：495.0。
实施例14：
I-4的制备
V-1(5g，14mmol)置于100mL反应瓶中，加入四氢呋喃(40mL)搅拌使其溶解，加入吡啶(2.2g，28mmol)，在约10℃下搅拌，分批加入中间体VI-4(2.9g，15mmol)，保持温度搅拌4h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液倾入100ml冷水中，搅拌，有棕黄色固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到棕黄色固体粗品。将此粗品用硅胶柱层析纯化，得到奶白色固体5.8g。纯度99.0％(HPLC归一化法)，收率81.3％。ESI-MS([M+H]+)：509.1。
实施例15：
I-5的制备
V-1(5g，14mmol)置于100mL反应瓶中，加入甲苯(50mL)搅拌使其溶解，加入碳酸钾(2.9g，21mmol)，在室温下搅拌，分批加入中间体VI-5(2.9g，15mmol)，保持温度搅拌3h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液过滤，除去固体不溶物，滤液倾入100ml冷水中,充分震荡分层，分取有机层，如此连续水洗三次。将有机层用无水硫酸钠干燥，静置过夜。过滤，减压蒸干溶剂，得浅黄色固体粗品。所得粗品用硅胶柱层析纯化，得到微黄色固体5.0g。纯度99.2％(HPLC归一化法)，收率69.6％。ESI-MS([M+H]+)：509.1。
实施例16：
I-6的制备
V-1(5g，14mmol)置于100mL反应瓶中，加入二氧六环(50mL)搅拌使其溶解，加入氢氧化钠(0.68g，17mmol)，0℃下搅拌，分批加入中间体VI-6(2.9g，15mmol)，保持温度搅拌2h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液过滤，除去不溶物，滤液倾入200ml冷水中，搅拌，有固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到黄色固体粗品。将此粗品用硅胶柱层析，得到浅黄色固体5.2g。纯度98.0％(HPLC归一化法)，收率72.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)，2.39(s,3H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),7.17-7.19(m,2H),7.30-7.33(m,2H),7.36-7.42(m,4H),7.57(dd,J1＝0.8Hz,J2＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),10.80(s,1H)，ESI-MS([M+H]+)：509.1。
实施例17：
I-7的制备
V-1(5g，14mmol)置于100mL反应瓶中，加入乙腈(50mL)搅拌使其溶解，加入氢氧化钾(1.0g，17mmol)，室温下搅拌，滴加中间体VI-7(3.2g，15mmol)，保持温度搅拌1h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液过滤，除去固体不溶物，滤液倾入200ml冷水中，搅拌，有黄色固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到黄色固体粗品。将此粗品用硅胶柱层析，得到白色固体6.4g。纯度99.4％(HPLC归一化法)，收率86.1％。ESI-MS([M+H]+)：529.0。
实施例18：
I-8的制备
V-1(5g，14mmol)置于100mL反应瓶中，加入吡啶(20mL)，搅拌使其溶解，降温至0℃，滴加中间体VI-8(2.9g，15mmol)，反应1h后，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液倾入200ml冷水中，搅拌，有固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到浅黄色固体粗品。将此粗品用硅胶柱层析纯化，得到白色固体5.4g。纯度98.8％(HPLC归一化法)，收率74.8％。ESI-MS([M+H]+)：513.0。
实施例19：
I-9的制备
V-1(5g，14mmol)置于100mL反应瓶中，加入CH2Cl2(50mL)搅拌使其溶解，加入碳酸钠(3.0g，28mmol)，在室温下搅拌，分批投加中间体VI-9(3.3g，15mmol)，保持温度搅拌3h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液过滤，除去固体不溶物，滤液倾入50ml冷水中,充分震荡分层，分取有机层，如此连续水洗三次。将有机层用无水硫酸钠干燥，放置过夜。过滤，减压蒸干溶剂，得浅黄色固体粗品。所得粗品用硅胶柱层析精制，得到浅黄色固体6.3g。纯度99.1％(HPLC归一化法)，收率83.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)，6.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),7.16(dd,J1＝1.4Hz,J2＝7.8Hz,2H),7.29-7.33(m,2H),7.36-7.41(m,2H),7.57(dd,J1＝1.2Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.87-7.91(m,1H),7.94-8.01(m,2H),8.06(dd,J1＝1.0Hz,J2＝7.8Hz,1H),11.31(s,1H)，ESI-MS([M+H]+)：540.0。
实施例20：
I-10的制备
V-1(5g，14mmol)置于100mL反应瓶中，加入丙酮(50mL)搅拌使其溶解，加入三乙胺(2.8g，28mmol)，0℃下搅拌，分批加入中间体VI-10(3.7g，15mmol)，保持温度搅拌2h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液倾入200ml冷水中，搅拌，有浅黄色固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到黄色固体粗品。将此粗品用乙醇重结晶，得到黄色固体6.5g。纯度97.8％(HPLC归一化法)，收率82.1％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)，6.06(s,2H),6.37(d,J＝8.8Hz,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.26-7.31(m,4H),7.34-7.39(m,2H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H)，ESI-MS([M+H]+)：563.0。
实施例21：
I-11的制备
V-2(5g，14mmol)置于100mL反应瓶中，加入CH2Cl2(50mL)搅拌使其溶解，加入三乙胺(2.8g，28mmol)，在-5℃下搅拌，滴加中间体VI-1(1.9g，15mmol)，保持温度搅拌30min，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液倾入50ml冷水中,充分震荡分层，分取有机层，如此连续水洗三次。将有机层用无水硫酸钠干燥，放置过夜。过滤，减压蒸干溶剂，得浅黄色固体粗品。所得粗品用硅胶柱层析，得到浅黄色固体5.3g。纯度98.7％(HPLC归一化法)，收率84.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)，5.93-6.04(m,2H),6.56-6.63(m,1H),6.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(s,1H),7.29-7.45(m,8H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),10.25(s,1H)，ESI-MS([M+H]+)：447.0。
实施例22：
I-12的制备
V-2(5g，14mmol)置于100mL反应瓶中，加入三氯甲烷(50mL)搅拌使其溶解，加入碳酸氢钠(2.4g，28mmol)，60℃下搅拌，分批加入中间体VI-3(3.0g，17mmol)，保持温度搅拌0.5h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液过滤，除去固体不溶物，滤液倾入50ml冷水中,充分震荡分层，分取有机层，如此连续水洗三次。将有机层用无水硫酸钠干燥，放置过夜。过滤，减压蒸干溶剂，得浅黄色固体。所得产物用硅胶柱层析纯化，得到微黄色固体4.8g。纯度99.3％(HPLC归一化法)，收率69.5％。ESI-MS([M+H]+)：495.0。
实施例23：
I-13的制备
V-1(5g，14mmol)置于100mL反应瓶中，加入CH2Cl2(50mL)搅拌使其溶解，加入碳酸钠(3.0g，28mmol)，在室温下搅拌，分批投加中间体VI-9(3.3g，15mmol)，保持温度搅拌3h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液过滤，除去固体不溶物，滤液倾入50ml冷水中,充分震荡分层，分取有机层，如此连续水洗三次。将有机层用无水硫酸钠干燥，放置过夜。过滤，减压蒸干溶剂，得浅黄色固体粗品。所得粗品用硅胶柱层析精制，得到微黄色固体4.8g。纯度99.5％(HPLC归一化法)，收率63.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)，6.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(s,1H),7.17(dd,J1＝1.2Hz,J2＝7.6Hz,2H),7.27-7.33(m,3H),7.38-7.45(m,3H),7.58(t,J＝5.8Hz,1H),7.80-7.86(m,2H),7.90-7.94(m,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),10.94(s,1H)，ESI-MS([M+H]+)：540.0。
实施例24：
I-14的制备
V-1(5g，14mmol)置于100mL反应瓶中，加入丙酮(50mL)搅拌使其溶解，加入三乙胺(2.8g，28mmol)，0℃下搅拌，分批加入中间体VI-10(3.7g，15mmol)，保持温度搅拌2h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液倾入200ml冷水中，搅拌，有浅黄色固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到黄色固体粗品。将此粗品用乙醇重结晶，得到黄色固体5.8g。纯度98.4％(HPLC归一化法)，收率73.6％。ESI-MS([M+H]+)：563.0。
实施例25：
I-15的制备
V-3(5g，12.4mmol)置于100mL反应瓶中，加入CH2Cl2(50mL)搅拌使其溶解，加入碳酸氢钾(2.8g，28mmol)，在室温下搅拌，滴加中间体VI-11(2.0g，14mmol)，保持温度搅拌2h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液过滤滤去不溶物，将滤液倾入50ml冷水中,充分震荡分层，分取有机层，如此连续水洗三次。将有机层用无水硫酸钠干燥，放置过夜。过滤，减压蒸干溶剂，得浅黄色固体粗品。所得粗品用硅胶柱层析，得到白固体5.0g。纯度98.7％(HPLC归一化法)，收率79.6％。ESI-MS([M+H]+)：509.0。
实施例26：
I-16的制备
V-4(5g，12.4mmol)置于100mL反应瓶中，加入吡啶(40mL)，搅拌使其溶解，冰水浴下搅拌，分批加入中间体VI-15(3.3g，14mmol)，反应1h后，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液倾入200ml冷水中，搅拌，有固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到浅黄色固体粗品。将此粗品用硅胶柱层析精制，得到浅黄色固体6.2g。纯度99.0％(HPLC归一化法)，收率83.5％。ESI-MS([M+H]+)：603.0。
实施例27：
I-17的制备
V-5(5g，12mmol)置于100mL反应瓶中，加入乙腈(50mL)搅拌使其溶解，加入氢氧化钠(1g，24mmol)，-5℃下搅拌，滴加中间体VI-16(3.1g，13mmol)，保持温度搅拌4h，TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:3)。
将反应液过滤，除去固体不溶物，滤液倾入200ml冷水中，搅拌，有黄色固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到黄色固体粗品。将此粗品用硅胶柱层析，得到浅黄色固体5.6g。纯度98.9％(HPLC归一化法)，收率75.2％。ESI-MS([M+H]+)：622.0。
为了更充分地说明本发明的药物组合物，下面提供下列制剂实施例，所述实施例仅用于说明，而不是用于限制本发明的范围。所述制剂可以使用本发明化合物中的任何活性化合物及其盐，优选使用实施例11～27中所描述的化合物。
实施例28：
用下述成分制备硬明胶胶囊：
用量/囊
化合物I-2 40mg
干淀粉 400mg
硬脂酸镁 20mg
制备工艺：将原辅料预先干燥，过100目筛备用。按处方量将上述成分混合后，填充入硬明胶胶囊中。
实施例29：
用下述成分制备片剂：
制备工艺：将原辅料预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药以递增稀释法加到辅料中，每次加时充分混匀2～3次，保证药与辅料充分混匀，过20目筛，在55℃通风烘箱中干燥2h，干颗粒过16目筛整粒，测定中间体含量，混合均匀，在压片机上压片。
实施例30：
注射液的制备：
制备方法：取活性成分加入到已溶解聚山梨酯和丙二醇的注射用水中，加入药用碱调节pH值至4～8使其溶解。加入活性炭，搅拌吸附30min，除炭、精滤、灌封、灭菌。
实施例31：
注射用冻干粉的制备：
化合物I-16 100mg
药用碱 0.1-7.0％
甘露醇 55－85％
制备方法：取活性成分加入注射用水，用药用碱调节pH值至4-8使其溶解。再加入甘露醇，按注射剂的要求进行高压灭菌，加入活性炭，采用微孔滤膜过滤，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得疏松块状物，封口，即得。
Claims (6)
1.具有式I结构的化合物：
其中，
R1为氢原子、甲基，乙基，丙基，正丁基，异丙基，异丁基，叔丁基；
R2为氢原子、卤素原子；
R3为氢原子、C1-C4烷基或者如式所示基团；
R4为氢原子、卤素原子、C1-C4烷基、甲氧基、乙氧基；R4对苯环的取代可以为单取代或者多取代。
2.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物，其特征在于，在式I中：
R1优先为氢或甲基；
R2优先为氢、氟、氯；
R3优先为氢原子、C1～C4烷基或者如式所示基团；
R4优先为氢、氟、氯、甲氧基；R4对苯环的取代优先为单取代或者二取代。
3.根据权利要求1～2任一项所述的具有式I结构的化合物的制备方法，其特征在于：
化合物II与化合物III在-5～60℃下反应得到化合物IV，化合物IV在0～80℃下还原得到化合物V，化合物V与化合物VI在-5～60℃下反应得到化合物I，上述R1、R2和R3的定义与权利要求1～2相同。
4.根据权利1-2任一项所述的具有式I结构的化合物在制备预防或治疗与精氨酸加压素V1a受体、精氨酸加压素V1b受体、精氨酸加压素V2受体相关的疾病的药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的与精氨酸加压素V1a受体、精氨酸加压素V1b受体、精氨酸加压素V2受体相关的疾病包括：高血压，雷氏综合症，痛经，早产，促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱，肾上腺增生，抑郁症，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症。
6.一种具有权利要求4或5任一项所述作用的药物组合物，它包含治疗有效量的如权利要求1～2任一项具有式I结构化合物及一种或多种药用载体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410421848.1A CN104557775B (zh) | 2014-08-25 | 双磺酰胺吩噻嗪类化合物及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410421848.1A CN104557775B (zh) | 2014-08-25 | 双磺酰胺吩噻嗪类化合物及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104557775A CN104557775A (zh) | 2015-04-29 |
| CN104557775B true CN104557775B (zh) | 2016-11-30 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103797010B (zh) | 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷基苯基、吡啶基或吡嗪基甲酰胺衍生物 | |
| CN103068384B (zh) | 表现出抗癌和抗增生活性的环丙基二甲酰胺以及类似物 | |
| CN105237515A (zh) | 氘代嘧啶类化合物、其制备方法、药物组合物和用途 | |
| CN105153122A (zh) | [(吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基苯基丙-2-烯酰胺衍生物及盐、制备方法、应用 | |
| CN104619327A (zh) | 作为激酶抑制剂的氨基喹唑啉的前药 | |
| US9388143B2 (en) | Polymorph of N-(3-{[(2Z)-3-[(2-chloro-5-methoxyphenyl)amino]quinoxalin-2(1H)-ylidene]sulfamoyl}phenyl)-2-methylalaninamide | |
| CN107151240A (zh) | 一类多取代喹诺酮类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN105102450A (zh) | 作为PERK抑制剂的新颖的N-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-喹唑啉胺和N-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-4-喹唑啉胺衍生物 | |
| CN102924430B (zh) | 地氯雷他定衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN103030631B (zh) | 用于制备嘧啶二酮类dpp-iv抑制剂的化合物 | |
| CN101550136B (zh) | 双芳基脲类衍生物及其用于制备抗肿瘤药物的用途 | |
| CN103420890B (zh) | 3-吡咯甲酸衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN103172577B (zh) | 4-氨基喹唑啉及4-氨基喹啉类化合物及其用途 | |
| CN104557775B (zh) | 双磺酰胺吩噻嗪类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN104230847B (zh) | N-取代苯甲酰基吩噻嗪类化合物及其制备方法和用途 | |
| ES2914526T3 (es) | Composiciones de biarilo y métodos para modular una cascada de cinasa | |
| CN104230848B (zh) | N‑取代苯磺酰基吩噻嗪类化合物化合物及其制备方法和用途 | |
| JP2023511222A (ja) | 置換ピリダジノン類化合物とその用途 | |
| CN102627669B (zh) | 含有磷酸酯的哌嗪衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN104045598B (zh) | 一种含芳胺结构的硫脲类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN102796077B (zh) | 一类具有利尿作用的化合物 | |
| CN103936713B (zh) | 双磺酰胺类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN103965162A (zh) | 磺酰胺类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN104557775A (zh) | 双磺酰胺吩噻嗪类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN102267952B (zh) | 喹唑啉类化合物、其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant |