CN102627669B - 含有磷酸酯的哌嗪衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类含有磷酸酯的哌嗪衍生物及其制备方法和用途。具体地，涉及一类具有式I结构的含有磷酸酯的哌嗪衍生物及其制备方法，具有式I结构的含有磷酸酯的哌嗪衍生物作为活性有效成分的药物组合物及其在预防或治疗与精氨酸加压素V1a受体、精氨酸加压素V1b受体、精氨酸加压素V2受体、交感神经系统或肾素-血管紧张素-醛固酮系统相关的疾病中的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类含有磷酸酯的哌嗪衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
精氨酸加压素(arginine vasopressin，AVP)，又叫抗利尿激素、血管加压素、是脑垂体分泌的一种肽类激素，经受体-G蛋白-第二信使途径，调节机体体液平衡等多种功能。AVP在调节人体游离水的重吸收、体液的等渗浓度、血液容积、血压、细胞收缩、细胞增殖和肾上腺皮质激素的分泌等方面扮演着重要角色。
精氨酸加压素通过与加压素受体结合发挥各种生理作用。加压素受体可分为V1a、V1b和V2三种亚型。V1a受体分布在血管平滑肌、肌细胞和血小板，参与血管收缩、血小板聚集和肝糖元分解；V1b受体分布在脑垂体前叶，调控肾上腺皮质激素的分泌；V2受体主要分布在肾脏的肾集合小管，调控游离水的重吸收。抑制精氨酸加压素受体，可产生一系列生理作用。
研究表明，精氨酸加压素受体拮抗剂在预防或治疗高血压，雷氏综合症，痛经，早产，促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱，肾上腺增生，抑郁症，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症中有积极作用。苯并氮杂卓类化合物考尼伐坦、托伐普坦、利希普坦等的开发已经成为上述疾病治疗药物研发的热点方向。这类化合物具有对精氨酸加压素受体的拮抗活性，并因此可应用于治疗上述疾病。
作为上述疾病的治疗药物，苯并氮杂卓类化合物无论是在活性、副作用方面还是物化特性方面都还存在一定的不足。本发明提出一类含有磷酸酯的哌嗪衍生物，具有精氨酸加压素拮抗作用，对上述疾病的治疗和预防有着积极作用。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种含有磷酸酯的哌嗪衍生物。
本发明的另一目的是提供该类化合物的制备方法。
本发明的又一目的是提供该类化合物的医药用途，这类化合物通常具有精氨酸加压素受体拮抗活性，可用于预防或治疗高血压，雷氏综合症，痛经，早产，促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱，肾上腺增生，抑郁症，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症等疾病。
本发明的再一个目的在于，公开以该类化合物为主要活性成分的药物组合物。
现结合本发明目的，对本发明内容进行详细阐述。
本发明具体涉及具有式I结构的化合物：
其中，
R1为氢，卤素，C1-C4烃基或卤素取代的C1-C4烃基，所述烃基为饱和或不饱和的直链、支链或环状烃基，卤素取代为单取代、二取代或三取代，例如：氢，氟，氯，溴，甲基，乙基，丙基，正丁基，异丙基，异丁基，叔丁基，烯丙基，3-丁烯基，环丙基，环丙甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，3-氟丙基，氯甲基，溴甲基，4-溴丁基，3-氯丁基等；
R2为氢，C1-C4烃基或卤素取代的C1-C4烃基，所述烃基为饱和或不饱和的直链、支链或环状烃基，卤素取代为单取代、二取代或三取代，例如：氢，甲基，乙基，丙基，正丁基，异丙基，异丁基，叔丁基，烯丙基，3-丁烯基，环丙基，环丙甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，3-氟丙基，氯甲基，溴甲基，4-溴丁基，3-氯丁基等；
R3为C1-C4烃基，羟基、卤素或羧基取代的C1-C4烃基，苯基，卤素、羟基、硝基、烷基或卤代烷基取代的苯基，饱和或不饱和杂环基，卤素、羟基、硝基、烷基或卤代烷基取代的饱和或不饱和杂环基，所述烃基为饱和或不饱和的直链、支链或环状烃基，取代基可以为单取代、二取代或三取代，例如：甲基，乙基，丙基，正丁基，异丙基，异丁基，叔丁基，烯丙基，3-丁烯基，环丙基，环丙甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，3-氟丙基，氯甲基，溴甲基，4-溴丁基，3-氯丁基，羟甲基，羟乙基，2-羟基丙基，4-羟基丁基，羧甲基，羧基乙基，苯基，2-氯苯基，4-溴苯基，4-硝基苯基，3-甲基苯基，4-乙基苯基，2-三氟甲基苯基，4-(2-氯乙基)苯基，4-羟基苯基，2-四氢呋喃基，4-六氢吡啶基，2-噻吩基，2-呋喃基等；
R4可以为C1-C4烃基，卤素取代烃基，苯基，卤素、烷基、硝基取代苯基，苄基，卤素、烷基或者硝基取代苄基，所述烃基为饱和或不饱和的直链、支链或环状烃基，取代基可以为单取代、二取代或三取代，例如：甲基，乙基，丙基，正丁基，异丙基，异丁基，叔丁基，烯丙基，3-丁烯基，环丙基，环丙甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，3-氟丙基，氯甲基，溴甲基，4-溴丁基，3-氯丁基，羟甲基，羟乙基，2-羟基丙基，4-羟基丁基，羧甲基，羧基乙基，苯基，2-氯苯基，4-溴苯基，4-硝基苯基，3-甲基苯基，4-乙基苯基，2-三氟甲基苯基，4-(2-氯乙基)苯基，4-羟基苯基，2-氯苄基，4-溴苄基，4-硝基苄基，3-甲基苄基，4-乙基苄基，2-三氟甲基苄基，4-(2-氯乙基)苄基，4-羟基苄基等；
m＝1或2。
优选地，
R1优选氢，卤素，C1-C4烷基，例如：氢，氯，氟，甲基，乙基，丙基等；
R2优选氢，C1-C4烃基，例如：氢，甲基，乙基，丙基等；
R3优选C1-C4烃基，羟基、卤素或羧基取代烃基，苯基，卤素、羟基、硝基、烷基取代的苯基，饱和或不饱和杂环基，所述烃基为饱和或不饱和的直链、支链或环状烃基，取代基可以为单取代、二取代或三取代，例如：甲基，乙基，丙基，烯丙基，羟基甲基，羟基乙基，羧基甲基，羧基乙基，2-氯丙基，4-氟丁基，4-羟基丁基，羧甲基，羧基乙基，苯基，2-氯苯基，4-溴苯基，4-硝基苯基，3-甲基苯基，4-乙基苯基，2-三氟甲基苯基，4-(2-氯乙基)苯基，4-羟基苯基，等；
R4优选C1-C4烃基，苄基，卤素、烷基或者硝基取代苄基，所述烃基为饱和或不饱和的直链、支链或环状烃基，取代基可以为单取代、二取代或三取代，例如：甲基，乙基，丙基，丁基，苄基，2-氯苄基，4-溴苄基，4-硝基苄基，3-甲基苄基，4-乙基苄基，2-三氟甲基苄基，4-(2-氯乙基)苄基，4-羟基苄基等；
X可以为SO2或CO；
m＝1或2。
本发明也提供了应用式I化合物或者包含这种物质的药物组合物，用以预防或治疗高血压，雷氏综合症，痛经，早产，促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱，肾上腺增生，抑郁症，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症等疾病。
式I化合物的制备路线如下：
其中，其中化合物VII，参照文献(CN02103888.0)中的合成方法，本领域的研究人员均可制得。
含有磷酸酯的哌嗪衍生物II，以二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、DMF、吡啶或甲苯等为溶媒，以有三乙胺、吡啶、醇钾、醇钠，碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾为缚酸剂，与化合物III在-5～60℃反应制得化合物IV；将IV溶于二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、DMF、吡啶或甲苯等溶媒中，以有三乙胺、吡啶、醇钾、醇钠，碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾为缚酸剂，与化合物V在-5～60℃反应制得化合物VI；化合物VI溶于二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、DMF、丙酮、乙腈以及甲苯等溶媒中，在0-120℃下与VII反应得到I。
此类化合物具有精氨酸加压素受体拮抗作用。尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药，但所述的各种化合物优选以药物制剂的形式使用，给药途径可以是非肠道途径(如静脉、肌肉给药)及口服给药。
本发明化合物的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％-90％(重量)。另一优选的范围为0.5％-70％。
本发明提出的具有式I结构的化合物具有精氨酸加压素受体拮抗作用，尤其对V2受体拮抗作用更加明显。
人精氨酸加压素受体拮抗实验
制备表达人AVP受体的HeLa细胞，测定本发明中部分化合物对人精氨酸加压素受体的抑制常数Ki(或者叫做解离平衡常数，Ki值越大，表示对受体的亲和作用越小)，具体结果见表1。
表1人精氨酸加压素受体拮抗实验结果
人精氨酸加压素受体拮抗实验表明此类化合物具有对加压素受体的亲和作用，尤其是对加压素V2受体亲和作用最为显著。
拮抗V2受体能够产生利尿作用，因此又进行利尿作用实验。
利尿作用实验
受试化合物临用前称取适量化合物用2％吐温80碾磨，混悬于30％PEG中。给药剂量：50mg/kg，对照组给予相同体积的溶媒。
受试SD大鼠体重260±20g，购自天津山川红实验动物有限公司，合格证号：SCXK(津)2009-0001。动物笼饲养，基础饲料为实验鼠全价颗粒饲料，购自天津山川红实验动物有限公司，自由饮水，湿度60-80％，自然光照及大约12h的明暗周期。试验前禁食约12h，但可自由饮水，根据前12h尿量随机分组，给药前灌胃给予5％体重量的生理盐水增加水负荷，灌胃给药后对每只大鼠于0-2h，2-4h，4-8h，8-20h时间段接尿，量筒定量。实验结果见表2。
表2利尿作用实验结果
动物实验结果显示，与对照组相比，该类化合物有明显的利尿作用。该实验进一步表明了此类化合物可以结合精氨酸加压素受体，从而产生拮抗作用，表现出一定的利尿活性。
上述两个实验表明，这类化合物通常具有精氨酸加压素受体拮抗活性，同时又具有利尿作用，因此，此类化合物有预防或治疗高血压，雷氏综合症，痛经，早产，促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱，肾上腺增生，抑郁症，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症等疾病的潜在用途。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
MS用VGZAB-HS或者VG-7070型仪测定，除特殊注明外均为EI源(70ev)；所有溶剂在使用前均经过重蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得的；除特殊说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并进行TLC跟踪，产品的纯化除特殊说明外均使用硅胶(300-400目)柱色谱法；其中硅胶(300-400目)由青岛海洋化工厂生产，GF254薄层硅胶板由烟台江友硅胶开发有限公司生产；所制备的化合物均经MS确证。
实施例1：
将II-1(20g，232mmol)溶于40ml吡啶，此时吡啶同时作为反应溶媒和缚酸剂，于-5℃下搅拌，逐滴滴加III-1(26.2g，232mmol)，保持温度反应3h。TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)。将反应液倾入80ml水中，有白色固体析出。过滤，滤饼用水(50ml×3)洗涤，干燥，得到粗品。粗品用硅胶柱层析纯化，得到白色固体30.6g。纯度99.0％(HPLC归一化法)，收率81.0％。EI-MS：163.1。
实施例2：
将II-2(20g，200mmol)溶于CH2Cl2(50ml)中，加入三乙胺(40g，400mmol)作为缚酸剂，于20℃下搅拌，逐滴滴加III-1(22.6g，200mmol)，保持温度反应2h。TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)。将反应液用水洗(50ml×3)，分取有机层，无水硫酸钠干燥，静置过夜。过滤，滤液蒸干，得到浅黄色固体粗品。粗品用硅胶柱层析纯化，得到白色固体30.0g。纯度98.0％(HPLC归一化法)，收率85.2％。EI-MS：177.1。
实施例3：
将II-3(20g，200mmol)溶于200ml四氢呋喃中，加入碳酸钾(55.2g，400mmol)作为缚酸剂，于60℃下搅拌，逐滴滴加III-2(28.2g，200mmol)，保持温度反应1h。TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)。将反应液倾入400ml水中，充分搅拌，使碳酸钾溶解，并有黄色固体析出。过滤，滤饼用水(100ml×3)洗涤，干燥，得到粗品。粗品用硅胶柱层析纯化，得到白色固体31.2g。纯度96.9％(HPLC归一化法)，收率76.1％。EI-MS：205.1。
实施例4：
将IV-1(5g，31mmol)溶于50ml二氯甲烷，加入三乙胺(6.3g，62mmol)，逐滴加入V-1(2.9g，31mmol)，20℃下反应3h。TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)。将反应液用0.1mol/L酸洗(50ml×1)，水洗(50ml×3)，分取有机层，用无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液减压蒸干，得到棕色粗品。粗品用硅胶柱层析纯化，得到浅黄色固体6.0g。纯度98.7％(HPLC归一化法)，收率88.3％。EI-MS：219.1。
实施例5：
将IV-1(5g，31mmol)溶于20ml吡啶，此时吡啶同时作为反应溶媒和缚酸剂。-5℃下搅拌，逐滴加入V-2(4.8g，31mmol)，保持温度反应4h。TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)。将反应液倾入100ml水中，充分搅拌，有浅黄色固体析出。过滤，滤饼用水(30ml×3)洗涤，干燥，得到粗品。粗品用硅胶柱层析纯化，得到白色固体6.6g。纯度99.7％(HPLC归一化法)，收率75.9％。EI-MS：281.1。
实施例6：
(IV-1) (V-3) (VI-3)
将IV-1(5g，31mmol)溶于50ml三氯甲烷，加入碳酸钾(8.6g，62mmol)，分批加入V-3(6.9g，31mmol)，60℃下反应3h。TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)。将反应液过滤除去固体不溶物，滤液用水洗(50ml×3)，分取有机层，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液减压蒸干，得到棕色粗品。粗品用硅胶柱层析纯化，得到浅棕固体8.3g。纯度97.5％(HPLC归一化法)，收率77.3％。EI-MS：348.0。
实施例7：
将IV-1(5g，31mmol)溶于四氢呋喃(50ml)，加入碳酸氢钠(6.4g，76mmol)，分批加入V-4(4.4g，34mmol)，40℃下反应5h。TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)。将反应液过滤除去固体不溶物，滤液倾入150ml冷水中，有棕色固体析出。滤饼用水洗(50ml×3)，干燥，得到粗品。粗品用硅胶柱层析纯化，得到白色固体6.7g。纯度98.6％(HPLC归一化法)，收率84.1％。EI-MS：257.1。
实施例8：
将IV-2(5g，28mmol)溶于DMF(20ml)，冰水浴下加入叔丁醇钾(4.7g，42mmol)，逐滴加入V-5(3.2g，28mmol)，保持温度反应2h。TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)。将反应液过滤除去固体不溶物，滤液倾入100ml冷水中，有棕色固体析出。滤饼用水洗(30ml×3)，干燥，得到粗品。粗品用硅胶柱层析纯化，得到白色固体5.7g。纯度99.1％(HPLC归一化法)，收率80.3％。EI-MS：255.0。
实施例9：
将IV-2(5g，28mmol)溶于四氢呋喃(30ml)，升温至50℃，加入氢氧化钠(1.7g，42mmol)，分批加入V-6(5.9g，28mmol)，保持温度反应1h。TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)。将反应液倾入100ml冷水中，有棕色固体析出。滤饼用水洗(30ml×3)，干燥，得到粗品。粗品用硅胶柱层析纯化，得到白色固体6.7g。纯度98.5％(HPLC归一化法)，收率67.9％。EI-MS：351.0。
实施例10：
将IV-2(5g，28mmol)溶于甲苯(50ml)，升温至30℃，加入吡啶(4.4g，56mmol)，逐滴加入V-7(4g，28mmol)，保持温度反应4h。TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)。反应液用水洗(50ml×3)，分取有机层，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液减压蒸干，得到棕黄色粗品。粗品用硅胶柱层析纯化，得到白色固体6.5g。纯度98.8％(HPLC归一化法)，收率82.7％。EI-MS：281.1。
实施例11：
将IV-3(5g，24.4mmol)溶于二氯甲烷(50ml)，升温至回流，加入碳酸钠(5.3g，50mmol)，逐滴加入V-7(7g，25mmol)，保持温度反应5h。TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)。过滤除去固体不溶物，滤液用水洗(50ml×3)，分取有机层，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液减压蒸干，得到黄色粗品。粗品用硅胶柱层析纯化，得到白色固体5.9g。纯度98.6％(HPLC归一化法)，收率78.6％。EI-MS：309.1。
实施例12：
将IV-3(5g，24.4mmol)溶于吡啶(20ml)，室温下分批加入V-3(5.5g，25mmol)，保持温度反应3h。TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)。反应液倾入50ml水中，有棕色固体析出。过滤，滤饼用水(40ml×3)，干燥，得到棕色固体粗品。粗品用硅胶柱层析纯化，得到浅黄色固体8.4g。纯度99.1％(HPLC归一化法)，收率88.1％。EI-MS：390.1。
实施例13：
VI-1(5g，23mmol)溶于50ml丙酮，分批加入VI-1(8.8g，23mmol)，回流反应10h。TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)。将反应液过滤，滤液减压蒸干，得到棕黄色粗品。粗品用硅胶柱层析纯化，得到白色固体6.4g。纯度98.1％(HPLC归一化法)，收率60.8％。ESI-MS：461.2。
实施例14：
VI-2(5g，18mmol)溶于50ml二氯甲烷，分批加入VII-1(7.7g，20mmol)，回流反应20h。TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)。将反应液过滤，滤液减压蒸干，得到黄色粗品。粗品用硅胶柱层析纯化，得到白色固体6.1g。纯度99.3％(HPLC归一化法)，收率64.8％。ESI-MS：523.2。
实施例15：
VI-3(5g，14.4mmol)溶于40ml三氯甲烷，分批加入VII-1(6.1g，15.8mmol)，回流反应18h。TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)。将反应液过滤，滤液减压蒸干，得到棕色固体粗品。粗品用硅胶柱层析纯化，得到浅棕色固体6.2g。纯度98.6％(HPLC归一化法)，收率72.5％。ESI-MS：590.1。
实施例16：
VI-4(5g，19.5mmol)溶于四氢呋喃(50ml)，在0℃下分批加入VII-1(7.5g，19.5mmol)，维持温度反应48h。TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)。将反应液过滤，滤液倾入水中，有棕色固体析出。过滤，滤饼用水(40ml×3)洗涤，干燥，得到棕色固体粗品。粗品用硅胶柱层析纯化，得到白色固体5.6g。纯度99.0％(HPLC归一化法)，收率57.9％。ESI-MS：499.2。
实施例17：
VI-5(5g，19.6mmol)溶于二氧六环(50ml)，分批加入VII-1(7.6g，19.6mmol)，升温至回流反应10h。TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)。将反应液过滤，滤液减压蒸干，得到棕色固体粗品。粗品用硅胶柱层析纯化，得到浅黄色固体7.9g。纯度99.1％(HPLC归一化法)，收率80.9％。ESI-MS：497.2。
实施例18：
VI-6(5g，14.2mmol)溶于DMF(50ml)，分批加入VII-1(5.5g，14.2mmol)，升温至120℃反应4h。TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)。将反应液过滤，滤液倾入水中，有棕色固体析出，过滤，滤饼用水(40ml×3)洗涤，得到棕色固体粗品。粗品用硅胶柱层析纯化，得到浅黄色固体5.7g。纯度99.1％(HPLC归一化法)，收率67.1％。ESI-MS：593.1。
实施例19：
VI-7(5g，18mmol)溶于乙腈(50ml)，分批加入VII-1(6.9g，18mmol)，室温下反应24h。TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)。将反应液过滤，滤液减压蒸干，得到棕色固体粗品。粗品用硅胶柱层析纯化，得到白色固体7.8g。纯度98.6％(HPLC归一化法)，收率83.4％。ESI-MS：523.2。
实施例20：
VI-8(5g，16mmol)溶于甲苯(50ml)，分批加入VII-1(6.2g，16mmol)，升温至回流反应8h。TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)。将反应液过滤，滤液减压蒸干，得到浅棕色固体粗品。粗品用硅胶柱层析纯化，得到浅黄色固体7.8g。纯度98.2％(HPLC归一化法)，收率89.1％。ESI-MS：551.2。
实施例21：
VI-9(5g，13mmol)溶于丙酮(50ml)，分批加入VII-1(4.94g，13mmol)，室温下反应20h。TLC检测显示反应结束(展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)。将反应液过滤，滤液倾入水中，有棕黄色固体析出。过滤，滤饼用水(50ml×3)洗，干燥得到棕黄色固体粗品。粗品用硅胶柱层析纯化，得到白色固体5.3g。纯度98.9％(HPLC归一化法)，收率64.8％。ESI-MS：632.2。
为了更充分地说明本发明的药物组合物，下面提供下列制剂实施例，所述实施例仅用于说明，而不是用于限制本发明的范围。所述制剂可以使用本发明化合物中的任何活性化合物及其盐，优选使用实施例13～21中所描述的化合物。
实施例22：
用下述成分制备硬明胶胶囊：
制备工艺：将原辅料预先干燥，过100目筛备用。按处方量将上述成分混合后，填充入硬明胶胶囊中。
实施例23：
用下述成分制备片剂：
制备工艺：将原辅料预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药以递增稀释法加到辅料中，每次加时充分混匀2～3次，保证药与辅料充分混匀，过20目筛，在55℃通风烘箱中干燥2h，干颗粒过16目筛整粒，测定中间体含量，混合均匀，在压片机上压片。
实施例24：
注射液的制备：
制备方法：取活性成分加入到已溶解聚山梨酯和丙二醇的注射用水中，加入药用碱调节pH值至4～8使其溶解。加入活性炭，搅拌吸附30min，除炭、精滤、灌封、灭菌。
实施例25：
注射用冻干粉的制备：
化合物I-7 100mg
药用碱 0.1-7.0％
甘露醇 55-85％
制备方法：取活性成分加入注射用水，用药用碱调节pH值至4-8使其溶解。再加入甘露醇，按注射剂的要求进行高压灭菌，加入活性炭，采用微孔滤膜过滤，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得疏松块状物，封口，即得。
Claims (7)
1.具有式Ⅰ结构的化合物：
其中，
R1为氢，C1-C4烃基，所述烃基为饱和或不饱和的直链、支链或环状烃基；
R2为氢，C1-C4烃基，所述烃基为饱和或不饱和的直链、支链或环状烃基；
R3为C1-C4烃基，苯基，其中所述的苯基可以为卤素、硝基、甲基、乙基、丙基、正丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、烯丙基、3-丁烯基、环丙基所取代；所述取代为单取代、二取代或三取代；
R4为苄基；
X可以为SO2或CO；
m＝1或2。
2.一种具体化合物：
3.如权利要求1所述的具有式I结构的化合物的制备方法，其特征在于，II和III在-5～60℃下进行N-酰基化反应制备IV，IV与V在-5～60℃下进行N-酰基化反应制备VI，VI与VII在0～120℃下反应制备得到I，
R1、R2、R3、R4、X和m的定义如权利要求1所述。
4.如权利要求1所述的具有式I结构的化合物在制备预防或治疗与精氨酸加压素V1a受体、精氨酸加压素V1b受体、精氨酸加压素V2受体、交感神经系统或肾素-血管紧张素-醛固酮系统相关的疾病的药物中的用途。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的与精氨酸加压素V1a受体、精氨酸加压素V1b受体、精氨酸加压素V2受体、交感神经系统或肾素-血管紧张素-醛固酮系统相关的疾病包括：高血压，雷氏综合症，痛经，早产，促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱，肾上腺增生，抑郁症，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症。
6.一种药物组合物，它包含治疗有效量的如权利要求1所述的具有式I结构的化合物及一种或多种药用载体。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物具有权利要求4或5所述的作用。
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