CN103936713B

CN103936713B - 双磺酰胺类化合物及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN103936713B
Application number: CN201410133056.4A
Authority: CN
Inventors: 刘颖; 刘登科; 穆帅; 岳南; 张士俊; 谭初兵; 邹美香
Original assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Current assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority date: 2014-04-03
Filing date: 2014-04-03
Publication date: 2016-01-20
Anticipated expiration: 2034-04-03
Also published as: CN103936713A

Abstract

本发明涉及一类双磺酰胺类化合物及其制备方法和用途。具体地，涉及一类具有式I结构的双磺酰胺类化合物及其药学上可接受的盐及其制备方法，式I结构的双磺酰胺类化合物及其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物及其在预防或治疗与精氨酸加压素V1a受体、精氨酸加压素V1b受体、精氨酸加压素V2受体、交感神经系统或肾素-血管紧张素-醛固酮系统相关的疾病中的用途。

Description

双磺酰胺类化合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类双磺酰胺类化合物、其制备方法和在医药领域的用途。

背景技术

精氨酸加压素（argininevasopressin,AVP）,又叫抗利尿激素、血管加压素、是脑垂体分泌的一种肽类激素，经受体-G蛋白-第二信使途径，调节机体体液平衡等多种功能。AVP在调节人体游离水的重吸收、体液的等渗浓度、血液容积、血压、细胞收缩、细胞增殖和肾上腺皮质激素的分泌等方面扮演着重要角色。

精氨酸加压素通过与加压素受体结合发挥各种生理作用。加压素受体可分为V1a、V1b和V2三种亚型。V1a受体分布在血管平滑肌、肌细胞和血小板，参与血管收缩、血小板聚集和肝糖元分解；V1b受体分布在脑垂体前叶，调控肾上腺皮质激素的分泌；V2受体主要分布在肾脏的肾集合小管，调控游离水的重吸收。抑制精氨酸加压素受体，可产生一系列生理作用。

研究表明，精氨酸加压素受体拮抗剂在预防或治疗高血压，雷氏综合症，痛经，早产，促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱，肾上腺增生，抑郁症，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症中有积极作用。苯并氮杂卓类化合物考尼伐坦、托伐普坦等的开发已经成为上述疾病治疗药物研发的热点方向。这类化合物具有对精氨酸加压素受体的拮抗活性，并因此可应用于治疗上述疾病。

作为上述疾病的治疗药物，苯并氮杂卓类化合物无论是在活性、副作用方面还是物化特性方面都还存在一定的不足。本发明提出一类双磺酰胺类化合物，具有精氨酸加压素拮抗作用，对上述疾病的治疗和预防有着积极作用。

发明内容

本发明的一个目的是提供一类双磺酰胺类化合物及其药学上可接受的盐。

本发明的另一目的是提供该类化合物的制备方法。

本发明的又一目的是提供该类化合物的医药用途，这类化合物通常具有精氨酸加压素受体拮抗活性，可用于预防或治疗高血压，雷氏综合症，痛经，早产，促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱，肾上腺增生，抑郁症，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症等疾病。

本发明的再一个目的在于，公开以该类化合物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。

现结合本发明目的，对本发明内容进行详细阐述。

本发明具体涉及具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐：

其中，

R₁和R₂同为或者各自独立为氢原子、卤素原子、羟基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、氨基、硝基、烷氧基或可任意带有低级烷基取代基的氨基；例如：氢，氟，氯，溴，碘，羟基，甲基，乙基，丙基，正丁基，异丙基，异丁基，叔丁基，烯丙基，3-丁烯基，环丙基，环丙甲基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，3-氟丙基，氯甲基，溴甲基，4-溴丁基，3-氯丁基，氨基，硝基，甲氧基，乙氧基，甲氨基，二甲氨基，二乙胺基等；

R₃为低级烷基、卤素或者羟基取代的低级烷基或基团；例如:甲基，乙基，丙基，正丁基，异丙基，异丁基，叔丁基，烯丙基，3-丁烯基，环丙基，环丙甲基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，3-氟丙基，氯甲基，溴甲基，4-溴丁基，3-氯丁基以及等；

其中R₄为氢原子、卤素原子、羟基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、氨基、硝基、烷氧基或可任意带有低级烷基取代基的氨基，例如：氢，氟，氯，溴，碘，羟基，甲基，乙基，丙基，正丁基，异丙基，异丁基，叔丁基，烯丙基，3-丁烯基，环丙基，环丙甲基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，3-氟丙基，氯甲基，溴甲基，4-溴丁基，3-氯丁基，氨基，硝基，甲氧基，乙氧基，甲氨基，二甲氨基，二乙胺基等；R₄对苯环的取代可以为单取代或者多取代。

优选的，

R₁和R₂同为或者各自独立为氢原子、卤素、C1-C4低级烷基或卤素取代的低级烷基；

R₃为C1-C6低级烷基、卤素或者羟基取代的低级烷基或基团；

其中R₄为氢原子、卤素原子、羟基、C1-C4低级烷基、卤素取代的低级烷基、氨基、硝基、烷氧基或可任意带有低级烷基取代基的氨基；R₄对苯环的取代优先为单取代或者二取代。

更优选的，

R₁为氯、氟、氢、甲基或者三氟甲基；

R₂为氯、氟、氢或甲基；

R₃为C1-C6低级烷基，氟、氯取代的低级烷基或基团；

其中R₄优先为氢原子、氟原子、氯原子、C1-C4低级烷基、氨基、硝基、甲氧基；R₄对苯环的取代优先为单取代或者二取代。

本发明也包括式I化合物药学上可接受的盐。例如与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸，与有机羧酸（例如：柠檬酸、乳酸、葡糖酸、酒石酸、乳酸、己二酸、醋酸、琥珀酸、富马酸、抗坏血酸和衣康酸）或与有机磺酸（例如：牛磺酸、甲磺酸、苯磺酸）形成的无毒酸加成盐。

本发明也提供了应用式I化合物、药学上可接受的盐或者包含这种物质的药物组合物，用以预防或治疗高血压，雷氏综合症，痛经，早产，促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱，肾上腺增生，抑郁症，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症等疾病。

式I化合物的制备路线如下：

其中，II的合成已见于文献报道。如，J.Med.Chem.1991,34,461-463，按照此文献中报道的方法，本专业相关人士均可制得。

将II溶于二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃、DMF、吡啶或甲苯等非质子性溶剂，滴加III或其对应有机溶媒的溶液，以三乙胺、吡啶、醇钾、醇钠，碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾等有机碱或无机碱为缚酸剂，-5～60℃反应制得化合物IV。

V的制备可采用以下方法：将IV溶于甲醇或者乙醇中，加入铁粉回流下还原制备得到V；或者，将IV溶于甲醇或者乙醇中，加入氯化铁，活性炭，并加入水合肼或者甲酸铵作为供氢体，在20-80℃下还原制得V；又或者，将IV溶于乙醇、甲醇或者乙酸乙酯中，加入钯炭，再加入水合肼或者甲酸铵或者直接通入氢气，在0-80℃下还原制得V。V也可以通过氯化亚锡在酸性条件下还原IV制得。

将V溶于二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃、DMF、吡啶或甲苯等非质子性溶剂，滴加VI或其对应有机溶媒的溶液，以三乙胺、吡啶、醇钾、醇钠，碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾等有机碱或无机碱为缚酸剂，-5～60℃反应制得化合物I。

将上述所得产物I溶于DMF、丙酮、甲醇、乙醇或DMSO中滴加无机酸、有机酸制成药学上可接受的盐。

具体是将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加盐酸乙醚至pH=2，制成盐酸盐；抑或将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加浓硫酸至pH=3，制成硫酸盐。

尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药，但所述的各种化合物优选以药物制剂的形式使用，给药途径可以是非肠道途径（如静脉、肌肉给药）及口服给药。

本发明化合物的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％-90％（重量）。另一优选的范围为0.5%-70%。

本发明提出的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，具有精氨酸加压素受体拮抗作用，尤其对V2受体拮抗作用更加明显。

人精氨酸加压素受体拮抗实验

制备表达人AVP受体的HeLa细胞，测定本发明中部分化合物对人精氨酸加压素受体的抑制常数Ki（或者叫做解离平衡常数，Ki值越大，表示对受体的亲和作用越小），具体结果见下表：

利尿作用实验

人精氨酸加压素受体拮抗实验表明此类化合物具有对加压素受体的亲和作用，尤其是对加压素V2受体亲和作用最为显著。拮抗V2受体能够产生利尿作用，因此又进行利尿作用实验。

受试化合物临用前称取适量化合物用2%吐温80碾磨，混悬于30%PEG中。给药剂量：50mg/kg，对照组给予相同体积的溶媒。

受试SD大鼠体重260±20g；购自天津山川红实验动物有限公司，合格证号：SCXK（津）2009-0001。动物笼饲养，基础饲料为实验鼠全价颗粒饲料，购自天津山川红实验动物有限公司，自由饮水，湿度60-80%，自然光照及大约12h的明暗周期。试验前禁食约12h，但可自由饮水，根据前12h尿量随机分组，给药前灌胃给与5%体重量的生理盐水增加水负荷，灌胃给药后对每只大鼠在特定时间段接尿，量筒定量。

实验结果见下表。

动物实验结果显示，与对照组相比，该类化合物有明显的利尿作用。该实验进一步表明了此类化合物可以结合精氨酸加压素受体，从而产生拮抗作用，表现出一定的利尿活性。

上述两个实验表明，这类化合物通常具有精氨酸加压素受体拮抗活性，同时又具有利尿作用，因此，此类化合物有预防或治疗高血压，雷氏综合症，痛经，早产，促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱，肾上腺增生，抑郁症，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症等疾病的潜在用途。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。

制备实施例

本发明实施例中所有溶剂在使用前均经过重蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得的；除特殊说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并进行TLC跟踪，产品的纯化除特殊说明外均使用硅胶（300-400目）柱色谱法；其中硅胶（300-400目）由青岛海洋化工厂生产，GF254薄层硅胶板由青岛海洋化工厂分厂生产；所制备的化合物均经质谱（MS）确证。

实施例1：

II-1（50g，161mmol）置于1000mL反应瓶中，加入CH₂Cl₂（300mL）搅拌使其溶解，加入三乙胺（49g，483mmol），在室温下搅拌，分批投加中间体III-1（35.7g，161mmol），保持温度搅拌6h，TLC检测显示反应结束（展开剂乙酸乙酯：石油醚=1:3）。

将反应液倾入200ml冷水中,充分震荡分层，分取有机层，如此连续水洗三次。将有机层用无水硫酸钠干燥，放置过夜。过滤，减压蒸干溶剂，得浅黄色固体粗品。所得粗品用乙醇重结晶，得到白色固体77.6g。纯度98.5%（HPLC归一化法），收率97.2%。ESI-MS：496.1。

实施例2：

II-1（50g，161mmol）置于250mL反应瓶中，加入吡啶（150mL），搅拌使其溶解，-5℃下搅拌，分批加入中间体III-2（35.7g，161mmol），保持温度搅拌12h，TLC检测显示反应结束（展开剂乙酸乙酯：石油醚=1:3）。

将反应液倾入4500ml冷水中，搅拌，有固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到深黄色固体粗品。将此粗品用乙醇重结晶，得到黄色固体76.7g。纯度98.9%（HPLC归一化法），收率96.0%。ESI-MS：496.1。

实施例3：

II-2（20g，72mmol）置于250mL反应瓶中，加入CHCl₃（100mL）搅拌使其溶解，加入吡啶（11.4g，144mmol），在60℃下搅拌，分批加入中间体III-3（17.1g，72mmol），保持温度搅拌5h，TLC检测显示反应结束（展开剂乙酸乙酯：石油醚=1:3）。

将反应液倾入100ml冷水中,充分震荡分层，分取有机层，如此连续水洗三次。将有机层用无水硫酸钠干燥，静置过夜。过滤，减压蒸干溶剂，得浅黄色固体粗品。所得粗品用硅胶柱层析纯化，得到白色固体26.8g。纯度99.1%（HPLC归一化法），收率78.2%。ESI-MS：476.2。

实施例4

II-3（20g，69mmol）置于100mL反应瓶中，加入DMF（60mL）搅拌使其溶解，加入碳酸钠（11g，104mmol），50℃下搅拌，分批中间体III-4（17.7g，69mmol），保持温度搅拌2h，TLC检测显示反应结束（展开剂乙酸乙酯：石油醚=1:3）。

将反应液倾入200ml冷水中，搅拌，反应体系的盐溶于水中，并有固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到棕黄色固体粗品。将此粗品用乙醇重结晶，得到浅黄色固体30.5g。纯度98.5%（HPLC归一化法），收率86.7%。ESI-MS：510.1。

实施例5：

II-4（20g，58mmol）置于250mL反应瓶中，加入四氢呋喃（80mL）搅拌使其溶解，加入叔丁醇钾（9.8g，87mmol），在0℃冰水浴下搅拌，分批加入中间体III-2（12.9g，58mmol），保持温度搅拌6h，TLC检测显示反应结束（展开剂乙酸乙酯：石油醚=1:3）。

将反应液倾入200ml冷水中，搅拌，有固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到棕黄色固体粗品。将此粗品用硅胶柱层析纯化，得到浅黄色固体24.9g。纯度98.0%（HPLC归一化法），收率80.9%。ESI-MS：530.1。

实施例6：

将IV-1（70g，141mmol）加入1000ml反应瓶中，加入350ml甲醇，加热回流使其溶解。加入5%钯炭14g，回流状态下滴加80%水合肼（26.5g，423mmol）。继续回流反应3h，TLC检测显示反应结束（展开剂乙酸乙酯：石油醚=1:2）。

将反应液过滤除去固体不溶物，滤液减压蒸馏得到棕黄色固体粗品，将此粗品置于300ml乙醇中重结晶，得到V-1白色固体54.6g，纯度98.9%（HPLC归一化法），收率83.1%。ESI-MS：466.1。

实施例7：

将IV-2（70g，141mmol）加入1000ml反应瓶中，加入240ml乙醇，60ml盐酸，加热至40℃使其溶解。滴加SnCl₂·2H₂O（111.5g，494mmol）的乙醇（300ml）溶液，体系逐渐出现白色浑浊。滴毕，保温反应7小时，TLC检测显示反应结束（展开剂乙酸乙酯：石油醚=1:2）。

将反应液倾入500ml水中，用氢氧化钠溶液调节pH至8，用二氯甲烷（300ml×3）提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压蒸馏得到浅黄色固体粗品，将此粗品置于300ml乙醇中重结晶，得到V-2白色固体60.9g，纯度98.3%（HPLC归一化法），收率92.7%。ESI-MS：466.1。

实施例8：

将还原铁粉（9.4g，168mol）放入500ml三口瓶中，加入150ml乙醇，50ml水，氯化铵（4.5g，84mol），加热至80℃。将IV-3（20g，42mmol）分批加入反应体系中，继续保持温度反应4h，TLC检测显示反应结束（展开剂乙酸乙酯：石油醚=1:2）。

将反应液过滤除去铁泥，减压蒸馏得到棕黄色固体粗品，将此粗品溶于二氯甲烷中，水洗（100ml×3），无水硫酸钠干燥过夜。过滤，有机相减压蒸干，得到浅黄色粗品。柱层析纯化，得到V-3白色固体14.4g，纯度98.7%（HPLC归一化法），收率77.1%。ESI-MS：446.2。

实施例9：

将氯化铁（3.2g，20mol）、活性炭（4g）放入500ml三口瓶中，加入200ml乙醇，加热至回流。将IV-4（20g，39mmol）加入反应体系中，滴加水合肼（7.8g，156mmol），继续保持温度反应3h，TLC检测显示反应结束（展开剂乙酸乙酯：石油醚=1:2）。

将反应液过滤除去固体不溶物，减压蒸馏得到浅黄色固体粗品。柱层析纯化，得到V-4白色固体16.2g，纯度99.2%（HPLC归一化法），收率86.6%。ESI-MS：480.1。

实施例10：

将IV-5（20g，38mmol）加入500ml反应瓶中，加入200ml甲醇，搅拌使其溶解。加入5%钯炭2g，降温至0℃。在此温度下持续不断的通入氢气，持续反应19h，体系不再吸收氢气。停止反应，TLC检测显示反应结束（展开剂乙酸乙酯：石油醚=1:2）。

将反应液过滤除去固体不溶物，滤液减压蒸馏得到浅黄色固体粗品，将此粗品置于100ml乙醇中重结晶，得到V-5白色固体17.7g，纯度98.7%（HPLC归一化法），收率93.1%。ESI-MS：500.2。

实施例11：

V-1（5g，11mmol）置于100mL反应瓶中，加入CH₂Cl₂（50mL）搅拌使其溶解，加入三乙胺（2.2g，22mmol），在室温下搅拌，滴加中间体VI-1（1.4g，11mmol），保持温度搅拌5h，TLC检测显示反应结束（展开剂乙酸乙酯：石油醚=1:3）。

将反应液倾入50ml冷水中,充分震荡分层，分取有机层，如此连续水洗三次。将有机层用无水硫酸钠干燥，放置过夜。过滤，减压蒸干溶剂，得浅黄色固体粗品。所得粗品用乙醇重结晶，得到浅黄色固体5.9g。纯度99.7%（HPLC归一化法），收率96.7%。ESI-MS：558.1。

实施例12：

V-1（5g，11mmol）置于100mL反应瓶中，加入CHCl₃（50mL）搅拌使其溶解，加入碳酸钠（1.8g，17mmol），在60℃下搅拌，滴加中间体VI-2（2.0g，12mmol），保持温度搅拌5h，TLC检测显示反应结束（展开剂乙酸乙酯：石油醚=1:3）。

将反应液倾入100ml冷水中,充分震荡分层，分取有机层，如此连续水洗三次。将有机层用无水硫酸钠干燥，静置过夜。过滤，减压蒸干溶剂，得浅黄色固体粗品。所得粗品用硅胶柱层析纯化，得到浅黄色固体3.2g。纯度98.1%（HPLC归一化法），收率49.6%。ESI-MS：592.1。

实施例13：

V-1（5g，11mmol）置于100mL反应瓶中，加入DMF（50mL）搅拌使其溶解，加入吡啶（2.6g，33mmol），0℃下搅拌，分批加入中间体VI-3（2.3g，12mmol），保持温度反应6h，TLC检测显示反应结束（展开剂乙酸乙酯：石油醚=1:3）。

将反应液倾入200ml冷水中，搅拌，有黄色固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到黄色固体粗品。将此粗品用乙醇重结晶，得到白色固体6.2g。纯度98.4%（HPLC归一化法），收率90.2%。ESI-MS：620.1。

实施例14：

V-1（5g，11mmol）置于100mL反应瓶中，加入丙酮（50mL）搅拌使其溶解，加入氢氧化钾（1g，17mmol），0℃下搅拌，分批加入中间体VI-4（2.7g，12mmol），保持温度搅拌4h，TLC检测显示反应结束（展开剂乙酸乙酯：石油醚=1:3）。

将反应液倾入200ml冷水中，搅拌，有黄色固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到黄色固体粗品。将此粗品用乙醇重结晶，得到白色结晶5.8g。纯度99.9%（HPLC归一化法），收率73.6%。ESI-MS：651.1。

实施例15：

V-1（5g，11mmol）置于100mL反应瓶中，加入四氢呋喃（40mL）搅拌使其溶解，加入叔丁醇钾（1.9g，17mmol），在0℃冰水浴下搅拌，分批加入中间体VI-5（2.7g，12mmol），保持温度搅拌4h，TLC检测显示反应结束（展开剂乙酸乙酯：石油醚=1:3）。

将反应液倾入100ml冷水中，充分搅拌后，有固体析出。过滤，滤饼水洗，干燥，得到黄色固体粗品。将此粗品用硅胶柱层析纯化，得到浅黄色固体5.2g。纯度99.8%（HPLC归一化法），收率72.9%。ESI-MS：651.1。

实施例16：

V-1（5g，11mmol）置于100mL反应瓶中，加入甲苯（50mL）搅拌使其溶解，加入碳酸氢钠（2.8g，33mmol），60℃下搅拌，分批加入中间体VI-6（2.7g，12mmol），保持温度搅拌8h，TLC检测显示反应结束（展开剂乙酸乙酯：石油醚=1:3）。

将反应液倾入50ml冷水中,充分震荡分层，分取有机层，如此连续水洗三次。将有机层用无水硫酸钠干燥，放置过夜。过滤，减压蒸干溶剂，得浅黄色固体。所得产物用硅胶柱层析纯化，得到浅黄色固体5.6g。纯度99.9%（HPLC归一化法），收率78.2%。ESI-MS：651.1。

实施例17：

V-1（5g，11mmol）置于100mL反应瓶中，加入乙腈（50mL）搅拌使其溶解，加入氢氧化钠（0.7g，17mmol），-5℃下搅拌，分批加入中间体VI-7（2.9g，12mmol），保持温度搅拌3h，TLC检测显示反应结束（展开剂乙酸乙酯：石油醚=1:3）。

将反应液倾入200ml冷水中，搅拌，有黄色固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到黄色固体粗品。将此粗品用乙醇重结晶，得到浅黄色固体4.6g。纯度98.5%（HPLC归一化法），收率62.1%。ESI-MS：672.0。

实施例18：

V-1（5g，11mmol）置于100mL反应瓶中，加入吡啶（40mL），搅拌使其溶解，25℃下搅拌，分批加入中间体VI-8（1.9g，12mmol），保持温度搅拌1h，TLC检测显示反应结束（展开剂乙酸乙酯：石油醚=1:3）。

将反应液倾入200ml冷水中，搅拌，有固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到黄色固体粗品。将此粗品用乙醇重结晶，得到白色固体6.7g。纯度99.5%（HPLC归一化法），收率90.9%。ESI-MS：666.2。

实施例19：

V-1（5g，11mmol）置于100mL反应瓶中，加入吡啶（40mL），搅拌使其溶解，25℃下搅拌，分批加入中间体VI-9（2.6g，11mmol），保持温度搅拌2h，TLC检测显示反应结束（展开剂乙酸乙酯：石油醚=1:3）。

将反应液倾入200ml冷水中，搅拌，有固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到红棕色固体粗品。将此粗品用乙醇重结晶，得到粉红色固体4.1g。纯度99.2%（HPLC归一化法），收率56.6%。ESI-MS：665.1。

实施例20：

V-2（5g，11mmol）置于100mL反应瓶中，加入CH₂Cl₂（50mL）搅拌使其溶解，加入碳酸钾（3.0g，22mmol），升温至回流，滴加中间体VI-10（2.0g，13mmol），保持温度搅拌4h，TLC检测显示反应结束（展开剂乙酸乙酯：石油醚=1:3）。

将反应液过滤，除去固体不溶物，滤液倾入50ml冷水中,充分震荡分层，分取有机层，如此连续水洗三次。将有机层用无水硫酸钠干燥，放置过夜。过滤，减压蒸干溶剂，得浅黄色固体粗品。所得粗品用硅胶柱层析精制，得到浅黄色固体5.5g。纯度98.3%（HPLC归一化法），收率85.1%。ESI-MS：586.2。

实施例21：

V-2（5g，11mmol）置于100mL反应瓶中，加入丙酮（50mL）搅拌使其溶解，三乙胺（2.2g，22mmol），40℃下搅拌，滴加中间体VI-2（2.1g，13mmol），保持温度搅拌2h，TLC检测显示反应结束（展开剂乙酸乙酯：石油醚=1:3）。

将反应液倾入200ml冷水中，搅拌，有固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到黄色固体粗品。将此粗品用乙醇重结晶，得到浅黄色固体2.7g。纯度98.5%（HPLC归一化法），收率41.7%。ESI-MS：592.1。

实施例22：

V-2（5g，11mmol）置于100mL反应瓶中，加入DMF（50mL）搅拌使其溶解，加入吡啶（2.6g，33mmol），0℃下搅拌，分批加入中间体VI-3（2.1g，11mmol），保持温度反应5h，TLC检测显示反应结束（展开剂乙酸乙酯：石油醚=1:3）。

将反应液倾入250ml冷水中，搅拌，有固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到黄色固体粗品。将此粗品用乙醇重结晶，得到白色固体5.3g。纯度99.9%（HPLC归一化法），收率78.2%。ESI-MS：620.1。

实施例23：

V-2（5g，11mmol）置于100mL反应瓶中，加入吡啶（40mL），搅拌使其溶解，30℃下搅拌，分批加入中间体VI-11（2.1g，12mmol），保持温度搅拌2h，TLC检测显示反应结束（展开剂乙酸乙酯：石油醚=1:3）。

将反应液倾入200ml冷水中，搅拌，有固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到浅黄色固体粗品。将此粗品用硅胶柱层析，得到白色固体4.2g。纯度97.8%（HPLC归一化法），收率63.3%。ESI-MS：606.1。

实施例24：

V-2（5g，11mmol）置于100mL反应瓶中，加入吡啶（40mL），搅拌使其溶解，40℃下搅拌，分批加入中间体VI-12（2.3g，11mmol），保持温度搅拌1h，TLC检测显示反应结束（展开剂乙酸乙酯：石油醚=1:3）。

将反应液倾入200ml冷水中，搅拌，有固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到黄色固体粗品。将此粗品用硅胶柱层析，得到白色固体4.8g。纯度98.0%（HPLC归一化法），收率68.4%。ESI-MS：640.1。

实施例25：

V-2（5g，11mmol）置于100mL反应瓶中，加入吡啶（40mL），搅拌使其溶解，30℃下搅拌，分批加入中间体VI-6（2.4g，11mmol），保持温度搅拌1h，TLC检测显示反应结束（展开剂乙酸乙酯：石油醚=1:3）。

将反应液倾入200ml冷水中，搅拌，有浅黄色固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到棕色固体粗品。将此粗品用乙醇重结晶，得到黄色固体4.7g。纯度97.6%（HPLC归一化法），收率65.7%。ESI-MS：651.1。

实施例26：

V-2（5g，11mmol）置于100mL反应瓶中，加入乙腈（50mL）搅拌使其溶解，加入碳酸氢钾（1.7g，17mmol），60℃下搅拌，分批加入中间体VI-7（3.2g，13mmol），保持温度搅拌2h，TLC检测显示反应结束（展开剂乙酸乙酯：石油醚=1:3）。

将反应液倾入200ml冷水中，搅拌，有黄色固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到黄色固体粗品。将此粗品用乙醇重结晶，得到浅黄色固体5.8g。纯度97.6%（HPLC归一化法），收率87.8%。ESI-MS：674.0。

实施例27：

V-2（5g，11mmol）置于100mL反应瓶中，加入吡啶（40mL），搅拌使其溶解，40℃下搅拌，分批加入中间体VI-8（1.9g，12mmol），保持温度搅拌1h，TLC检测显示反应结束（展开剂乙酸乙酯：石油醚=1:3）。

将反应液倾入200ml冷水中，搅拌，有固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到黄色固体粗品。将此粗品用乙醇重结晶，得到浅黄色固体6.5g。纯度99.3%（HPLC归一化法），收率88.1%。ESI-MS：666.2。

实施例28：

V-2（5g，11mmol）置于100mL反应瓶中，加入吡啶（40mL），搅拌使其溶解，45℃下搅拌，分批加入中间体VI-9（2.6g，11mmol），保持温度搅拌1h，TLC检测显示反应结束（展开剂乙酸乙酯：石油醚=1:3）。

将反应液倾入200ml冷水中，搅拌，有固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到红棕色固体粗品。将此粗品用乙醇重结晶，得到浅黄色固体3.5g。纯度98.1%（HPLC归一化法），收率47.9%。ESI-MS：665.1。

实施例29：

V-3（5g，11mmol）置于100mL反应瓶中，加入CH₂Cl₂（50mL）搅拌使其溶解，加入三乙胺（1.7g，17mmol），在室温下搅拌，分批投加中间体VI-13（2.8g，12mmol），反应8h后，TLC检测显示反应结束（展开剂乙酸乙酯：石油醚=1:3）。

将反应液倾入50ml冷水中,充分震荡分层，分取有机层，如此连续水洗三次。将有机层用无水硫酸钠干燥，放置过夜。过滤，减压蒸干溶剂，得黄色固体粗品。所得粗品用乙醇重结晶，得到浅黄色固体5.1g。纯度98.8%（HPLC归一化法），收率71.6%。ESI-MS：642.2。

实施例30：

V-4（5g，10.4mmol）置于100mL反应瓶中，加入CHCl₃（50mL）搅拌使其溶解，加入碳酸氢钠（2.8g，33mmol），在60℃下搅拌，分批加入中间体VI-14（2.1g，11mmol），保持温度搅拌5h，TLC检测显示反应结束（展开剂乙酸乙酯：石油醚=1:3）。

将反应液倾入100ml冷水中,充分震荡分层，分取有机层，如此连续水洗三次。将有机层用无水硫酸钠干燥，静置过夜。过滤，减压蒸干溶剂，得浅黄色固体粗品。所得粗品用乙醇重结晶，得到白色固体4.8g。纯度99.1%（HPLC归一化法），收率71.6%。ESI-MS：638.1。

实施例31：

V-5（5g，10mmol）置于100mL反应瓶中，加入吡啶（40mL），搅拌使其溶解，25℃下搅拌，滴加中间体VI-15（1.9g，10mmol），保持温度搅拌5h，TLC检测显示反应结束（展开剂乙酸乙酯：石油醚=1:3）。

将反应液倾入200ml冷水中，搅拌，有固体析出。过滤，滤饼水洗、干燥，得到黄色固体粗品。将此粗品用乙醇重结晶，得到浅黄色固体5.2g。纯度98.8%（HPLC归一化法），收率79.1%。ESI-MS：654.1。

实施例32：

化合物I-1成盐酸盐：取化合物I-1固体产物1.5g，溶于10mL无水乙醇。冰水浴冷却至5℃，滴加11.1%盐酸乙醇溶液至pH为2，继续于冰水浴下搅拌约1h。过滤，真空干燥，得白色固体粉末。

实施例33：

化合物I-5成牛磺酸盐：取化合物I-5的固体产物2.0g，溶于10mL丙酮。加热至回流后加入等摩尔牛磺酸，继续于回流下搅拌反应约1.5h。反应完毕，于室温下静置24h。析出白色结晶，过滤，真空干燥，即得白色固体粉末。

实施例34：

化合物I-15成硫酸盐：取化合物I-15固体产物1.2g，溶于15mL甲醇。冰水浴冷却至0℃，滴加10%硫酸甲醇溶液至pH为3，继续于冰水浴下搅拌约1h。过滤，得白色固体。

为了更充分地说明本发明的药物组合物，下面提供下列制剂实施例，所述实施例仅用于说明，而不是用于限制本发明的范围。所述制剂可以使用本发明化合物中的任何活性化合物及其盐，优选使用实施例11～31中所描述的化合物及其盐。

实施例35：

用下述成分制备硬明胶胶囊：

制备工艺：将原辅料预先干燥，过100目筛备用。按处方量将上述成分混合后，填充入硬明胶胶囊中。

实施例36：

用下述成分制备片剂：

制备工艺：将原辅料预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药以递增稀释法加到辅料中，每次加时充分混匀2～3次，保证药与辅料充分混匀，过20目筛，在55℃通风烘箱中干燥2h，干颗粒过16目筛整粒，测定中间体含量，混合均匀，在压片机上压片。

实施例37：

化合物I-1的盐酸盐注射液的制备：

制备方法：取活性成分加入到已溶解聚山梨酯和丙二醇的注射用水中，加入药用碱调节pH值至4～8使其溶解。加入活性炭，搅拌吸附30min，除炭、精滤、灌封、灭菌。

实施例38：

化合物I-5的牛磺酸盐注射用冻干粉的制备：

化合物I-5的牛磺酸盐100mg

药用碱0.1-7.0%

甘露醇55－85%

制备方法：取活性成分加入注射用水，用药用碱调节pH值至4-8使其溶解。再加入甘露醇，按注射剂的要求进行高压灭菌，加入活性炭，采用微孔滤膜过滤，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得疏松块状物，封口，即得。

Claims

1.具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐：

选自：

2.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐是该化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸的无机酸，或与柠檬酸、乳酸、苹果酸、葡糖酸、酒石酸，己二酸、醋酸、琥珀酸、富马酸、抗坏血酸或衣康酸的有机羧酸，或者与甲磺酸或苯磺酸的有机磺酸形成的无毒酸加成盐。

3.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：

化合物II与化合物III在-5～60℃下反应得到化合物IV，化合物IV在0～80℃下还原得到化合物V，化合物V与化合物VI在-5～60℃下反应得到化合物I。

4.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗与精氨酸加压素V1a受体、精氨酸加压素V1b受体、精氨酸加压素V2受体、交感神经系统或肾素-血管紧张素-醛固酮系统相关的疾病的药物中的用途。

5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的与精氨酸加压素V1a受体、精氨酸加压素V1b受体、精氨酸加压素V2受体、交感神经系统或肾素-血管紧张素-醛固酮系统相关的疾病包括：高血压，雷氏综合症，痛经，早产，促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱，肾上腺增生，抑郁症，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症。

6.一种具有权利要求4～5任一项所述作用的药物组合物，它包含治疗有效量的如权利要求1具有式I结构化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药用载体。