ES2914526T3 - Composiciones de biarilo y métodos para modular una cascada de cinasa - Google Patents

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Abdel-Sayed Nader N Nasief
Hangauer, Jr
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Abstract

Un compuesto de fórmula (A): **(Ver fórmula)** o un sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Xa es CRa o N; Xb es CRb o N; Xc es CRc o N; Xd es CRd o N; Ra es H, halógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6; Rb es H, halógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6; Rc es H, halógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6; Rd es H, halógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6; R1 y R2 son, cada uno independientemente, H, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, u O-(alquilo de C1-C6); alternativamente, R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un carbociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros, o un heterociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o dos anillos de 5-7 miembros y uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S; alternativamente, uno de R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que R1 o R2 está unido y B, forman un carbociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 7-12 miembros, o un heterociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 7-12 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S; R3 y R4 son, cada uno independientemente, (a) H, (b) halógeno, (c) OH, (d) COOH, (e) CONH2, (f) NHCOR101, (g) NR101COR102, (h) S(O)tR101, (i) alquilo de C1-C6, (j) alquenilo de C2-C6, (k) alquinilo de C2-C6, (l) O-(alquilo de C1- C6), (m) O-(alquenilo de C2-C6), (n) O-(alquinilo de C2-C6), (o) COO-(alquilo de C1-C6), (p) COO-(alquenilo de C2- C6), (q) COO-(alquinilo de C2-C6), (r) CONH-(alquilo de C1-C6), (s) CONH-(alquenilo de C2-C6), (t) CONH-(alquinilo de C2-C6), (u) CON(alquilo de C1-C6)2, (v) CON(alquenilo de C2-C6)2, (w) CON(alquinilo de C2-C6)2, (x) (alquilo de C1-C6)u-NH2, (y) (alquenilo de C2-C6)u-NH2, (z) (alquinilo de C2-C6)u-NH2, (aa1) (alquilo de C1-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), (aa2) (alquilo de C1-C6)v-NH(alquenilo de C2-C6), (aa3) (alquilo de C1-C6)v-NH(alquinilo de C2-C6), (bb1) (alquenilo de C2-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), (bb2) (alquenilo de C2-C6)v-NH(alquenilo de C2-C6), (bb3) (alquenilo de C2-C6)v-NH(alquinilo de C2-C6), (cc1) (alquinilo de C2-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), (cc2) (alquinilo de C2-C6)v- NH(alquenilo de C2-C6), (cc3) (alquinilo de C2-C6)v-NH(alquinilo de C2-C6), (dd1) (alquilo de C1-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2, (dd2) (alquilo de C1-C6)w-N(alquenilo de C2-C6)2, (dd3) (alquilo de C1-C6)w-N(alquinilo de C2-C6)2, (ee1) (alquenilo de C2-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2, (ee2) (alquenilo de C2-C6)w-N(alquenilo de C2-C6)2, (ee3) (C2-C6)w- N(alquinilo de C2-C6)2, (ff1) (alquinilo de C2-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2, (ff2) (alquinilo de C2-C6)w-N(alquenilo de C2- C6)2, (ff3) (alquinilo de C2-C6)w-N(alquinilo de C2-C6)2, (gg) carbociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros, o (hh) heterociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros, en los que cada uno de (i)-(hh) está opcionalmente sustituido con uno o más R7; A - representa **(Ver fórmula)** B - representa un carbociclo aromático, saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o dos anillos de 3-8 miembros, o un heterociclo aromático, saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o dos anillos de 5-8 miembros y uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que los dos anillos de 3-8 miembros o los dos anillos de 5-8 miembros pueden formar una estructura anular condensada o con puente; cada R6 es independientemente (a) halógeno, (b) OH, (c) CONH2, (d) COOH, (e) CN, (f) N3, (g) alquilo de C1-C6, (h) alquenilo de C2-C6, (i) alquinilo de C2-C6, (j) O-(alquilo de C1-C6), (k) O-(alquenilo de C2-C6), (l) O-(alquinilo de C2-C6), (m) COO-(alquilo de C1-C6), (n) COO-(alquenilo de C2-C6), (o) COO-(alquinilo de C2-C6), (p) CONH-(alquilo de C1-C6), (q) CONH-(alquenilo de C2-C6), (r) CONH-(alquinilo de C2-C6), (s) CON(alquilo de C1-C6)2, (t) CON(alquenilo de C2-C6)2, (u) CON(alquinilo de C2-C6)2, (v1) (alquilo de C1-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), (v2) (alquilo de C1-C6)v-NH(alquenilo de C2-C6), (v3) (alquilo de C1-C6)v-NH(alquinilo de C2-C6), (w1) (alquenilo de C2-C6)v- NH(alquilo de C1-C6), (w2) (alquenilo de C2-C6)v-NH(alquenilo de C2-C6), (w3) (alquenilo de C2-C6)v-NH(alquinilo de C2-C6), (x1) (alquinilo de C2-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), (x2) (alquinilo de C2-C6)v-NH(alquenilo de C2-C6), (x3) (alquinilo de C2-C6)v-NH(alquinilo de C2-C6), (y1) (alquilo de C1-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2, (y2) (alquilo de C1-C6)w- N(alquenilo de C2-C6)2, (y3) (alquilo de C1-C6)w-N(alquinilo de C2-C6)2, (z1) (alquenilo de C2-C6)w-N(alquilo de C1- C6)2, (z2) (alquenilo de C2-C6)w-N(alquenilo de C2-C6)2, (z3) (alquenilo de C2-C6)w-N(alquinilo de C2-C6)2, (aa1) (alquinilo de C2-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2, (aa2) (alquinilo de C2-C6)w-N(alquenilo de C2-C6)2, (aa3) (alquinilo de C2- C6)w-N(alquinilo de C2-C6)2, (bb) S-(alquilo de C1-C6), (cc) S(O)-(alquilo de C1-C6), (dd) S(O)2-(alquilo de C1-C6), (ee) S-(alquenilo de C2-C6), (ff) S(O)-(alquenilo de C2-C6), (gg) S(O)2-(alquenilo de C2-C6), (hh) S-(alquinilo de C2- C6), (ii) S(O)-(alquinilo de C2-C6), (jj) S(O)2-(alquinilo de C2-C6), (kk) un carbociclo aromático, saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o dos anillos de 3-8 miembros, o (ll) un heterociclo aromático, saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o dos anillos de 5-7 miembros anillos y uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que cada uno de (g)-(ll) está opcionalmente sustituido con uno o más R9; cada R7 es independientemente halógeno, OH, O-(alquilo de C1-C6), COO-(alquilo de C1-C6), CONH-(alquilo de C1-C6), CON(alquilo de C1-C6)2, COOH, CN, N3, carbociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, o heterociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S; cada R9 es independientemente halógeno, OH, O-(alquilo de C1-C6), COO-(alquilo de C1-C6), CONH-(alquilo de C1-C6), CON(alquilo de C1-C6)2, COOH, CN, N3, carbociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, o heterociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S; R101 y R102 son, cada uno independientemente, H, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6; R11 es H, halógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6; R12 es H, halógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; t es 0, 1, o 2; u es 0 o 1; v es 0 o 1; y w es 0 o 1.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones de biarilo y métodos para modular una cascada de cinasa
SOLICITUD RELACIONADA
Esta solicitud reivindica la prioridad y el beneficio de la Solicitud Provisional U.S. No. 62/374.201, presentada el 12 de agosto de 2016.
ANTECEDENTES
La transducción de señales es cualquier proceso mediante el cual una célula convierte un tipo de señal o estímulo en otro. Una clase de moléculas implicadas en la transducción de señales es la familia de enzimas cinasas.
Las proteínas cinasas son una gran clase de enzimas que catalizan la transferencia del fosfato y del ATP al grupo hidroxilo en la cadena lateral de Ser/Thr o Tyr en proteínas y péptidos, y están íntimamente implicadas en el control de varias funciones celulares importantes, quizás las más importantes: la transducción de señales, la diferenciación, y la proliferación.
La fosforilación de proteínas por cinasas es un mecanismo importante en la transducción de señales para la regulación de la actividad enzimática. La tirosina cinasas se dividen en dos grupos; las que son proteínas citoplasmáticas y las cinasas unidas a receptores transmembrana.
Debido a que las cinasas están implicadas en la regulación de una amplia variedad de rutas de transducción de señales celulares normales (por ejemplo, crecimiento celular, diferenciación, supervivencia, adhesión, migración), se cree que las cinasas desempeñan un papel en una variedad de enfermedades y trastornos. De este modo, la modulación de las cascadas de señalización de las cinasas puede ser una forma importante de tratar o prevenir dichas enfermedades y trastornos. Un uso terapéutico potencial prometedor para los inhibidores de proteína cinasas o proteína fosfatasas es como agentes anticancerígenos.
La interferencia de moléculas pequeñas con la dinámica de la tubulina tiene un efecto amplio y profundo en una célula. Cuando las moléculas pequeñas se unen a la tubulina, pueden interferir con la dinámica de los microtúbulos formados a partir de la tubulina, ya sea estabilizando los microtúbulos formados para que no puedan romperse, o evitando la formación de nuevos microtúbulos por polimerización.
El efecto de las moléculas pequeñas que interfieren con la dinámica de la tubulina puede manifestarse en la supresión de la capacidad de proliferación de la célula. La interferencia de pequeñas moléculas en la dinámica de la tubulina puede obligar a la célula a detenerse en el punto G2/M del ciclo celular, cesando la mitosis, y desencadenando la apoptosis. Esta acción hace que estas pequeñas moléculas sean eficaces en el tratamiento de enfermedades humanas asociadas con la proliferación celular descontrolada. La eficacia en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos ha sido demostrada por compuestos tales como paclitaxel (un estabilizador de los microtúbulos) y vinblastina (un inhibidor de la polimerización de la tubulina) en sujetos humanos.
Las moléculas pequeñas que se dirigen contra la tubulina también pueden afectar la vascularización del tejido. Se ha demostrado que varios inhibidores de la polimerización de la tubulina afectan la vascularización anormal de los tumores. Estos efectos se manifiestan, por ejemplo, en la normalización de la red vascular y el corte del flujo sanguíneo a los tumores cancerosos, lo que da como resultado necrosis. Estos efectos vasculares también pueden ser útiles para otras enfermedades resultantes de una vascularización anormal, tal como la miopatía ocular.
Existe la necesidad de compuestos de tipo molécula pequeña que modulen la cascada de señalización de las cinasas así como la dinámica de la tubulina. La presente solicitud aborda tal necesidad.
El documento WO 2011/129936 A2 describe composiciones y métodos para la prevención y el tratamiento del cáncer.
SUMARIO
Los compuestos de la solicitud son útiles para modular un componente de la cascada de señalización de las cinasas, o para dirigirse contra la tubulina. Algunos compuestos pueden ser útiles en la modulación de más de un componente de una cascada de señalización de las cinasas. Los compuestos de la presente solicitud son útiles como agentes farmacéuticos. Los compuestos de la solicitud pueden ser útiles para modular la regulación de una cinasa que puede estar implicada en una ruta de transducción de señales celulares normales (por ejemplo, crecimiento celular, diferenciación, supervivencia, adhesión, migración), o una cinasa implicada en una enfermedad o trastorno. Los compuestos de la solicitud son útiles como inhibidores de la polimerización de la tubulina.
Los compuestos de la solicitud son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos que están modulados por la inhibición de la tirosina cinasa. Por ejemplo, los compuestos de la solicitud son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos que están modulados por la cinasa Src. Los compuestos de la solicitud también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos que están modulados por la cinasa de adhesión focal (FAK). Los compuestos de la solicitud también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos que están relacionados con la tubulina o la polimerización de la tubulina.
Por ejemplo, los compuestos de la solicitud pueden ser útiles como agentes antiproliferativos, para el tratamiento de mamíferos, tal como para el tratamiento de seres humanos y animales. Los compuestos de la solicitud pueden usarse sin limitación, por ejemplo como agentes anticancerígenos. Los compuestos de la solicitud pueden ser solubles en disolución acuosa, y en general en disolventes orgánicos.
La presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A):
Figure imgf000003_0001
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada una de las variables de la fórmula (A) se define y ejemplifica aquí.
En un aspecto, un compuesto de fórmula (A) es un compuesto de una cualquiera de fórmula (I), (II), (III), (IVa), (Va)-(Vd), (VIa)-(VId), o (VNa)-(VNe):
Figure imgf000004_0001
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada una de las variables se define y ejemplifica aquí.
En un aspecto, la solicitud se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la solicitud, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto, la solicitud se refiere a un compuesto de la solicitud, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la solicitud para uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto que lo necesite.
La descripción anterior expone de manera bastante amplia las características más importantes de la presente solicitud a fin de que la descripción detallada de la misma que sigue pueda entenderse, y para que las presentes contribuciones a la técnica puedan apreciarse mejor. Otros objetos y características de la presente solicitud resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada considerada junto con los ejemplos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células TJ905. La Figura 1B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células TJ905.
La Figura 2A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células JEG-3. La Figura 2B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células JEG-3.
La Figura 3A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células SW579. La Figura 3B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células SW579.
La Figura 4A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células KYSE-150. La Figura 4B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células KYSE-150.
La Figura 5A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células 143B. La Figura 5B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células 143B.
La Figura 6A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células HT-1080. La Figura 6B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células HT-1080.
La Figura 7A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células KP4. La Figura 7B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células KP4.
La Figura 8A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células HCT-15. La Figura 8B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células HCT-15.
La Figura 9A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células SK-N-FI. La Figura 9B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células SK-N-FI.
La Figura 10A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células HuCCT1. La Figura 10B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células HuCCT1.
La Figura 11A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células AsPC-1. La Figura 11B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células AsPC-1.
La Figura 12A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células OVCAR-3. La Figura 12B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células OVCAR-3.
La Figura 13A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células MDA-MB-453. La Figura 13B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células MDA-MB-453.
La Figura 14A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células RPMI 8226. La Figura 14B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células RPMI 8226.
La Figura 15A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células NCI-H226. La Figura 15B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células NCI-H226.
La Figura 16A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células HCT-116. La Figura 16B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células HCT-116.
La Figura 17A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células JHH-5. La Figura 17B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células JHH-5.
La Figura 18A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células A-172. La Figura 18B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células A-172.
La Figura 19A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células SK-OV-3. La Figura 19B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células SK-OV-3.
La Figura 20A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células MDA-MB-468. La Figura 20B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células MDA-MB-468.
La Figura 21A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células NCI-H1155. La Figura 21B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células NCI-H1155.
La Figura 22A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células MX-1. La Figura 22B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células MX-1.
La Figura 23A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células HT-1376. La Figura 23B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células HT-1376.
La Figura 24A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células HUH-7. La Figura 24B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células HUH-7.
La Figura 25A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células HeLa. La Figura 25B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células HeLa.
La Figura 26A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células K-562. La Figura 26B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células K-562.
La Figura 27A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células HT-29. La Figura 27B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células HT-29.
La Figura 28A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células NCI-H1975. La Figura 28B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células NCI-H1975.
La Figura 29A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células FaDu. La Figura 29B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células FaDu.
La Figura 30A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células HL-60. La Figura 30B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células HL-60.
La Figura 31A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células MDA-MB-231. La Figura 31B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células MDA-MB-231.
La Figura 32A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células 786-O. La Figura 32B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células 786-O.
La Figura 33A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células Raji. La Figura 33B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células Raji.
La Figura 34A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células Molt-4. La Figura 34B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células Molt-4.
La Figura 35A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células KARPAS-299. La Figura 35B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células KARPAS-299.
La Figura 36A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células BT474. La Figura 36B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células BT474.
La Figura 37A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células NCI-H209. La Figura 37B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células NCI-H209.
La Figura 38A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células PC-3. La Figura 38B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células PC-3.
La Figura 39A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células MES-SA/DX5. La Figura 39B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células MES-SA/DX5.
La Figura 40A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células SK-MEL-28. La Figura 40B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células SK-MEL-28.
La Figura 41A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células AN3 CA. La Figura 41B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células AN3 CA.
La Figura 42A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células HuT 78. La Figura 42B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células HuT 78.
La Figura 43A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células 22Rv1. La Figura 43B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células 22Rv1.
La Figura 44A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células A2058. La Figura 44B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células A2058.
La Figura 45A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células SCC-4. La Figura 45B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células SCC-4.
La Figura 46A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células SNU-5. La Figura 46B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células SNU-5.
La Figura 47A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células EBC-1. La Figura 47B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células EBC-1.
La Figura 48A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células A-673. La Figura 48B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células A-673.
La Figura 49A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células U251. La Figura 49B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células U251.
La Figura 50A es un gráfico que indica la determinación de la IC50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células NCI-N87. La Figura 50B es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121 y cisplatino en células NCI-N87.
La Figura 51 es un gráfico que indica la determinación de la GI50 para el Compuesto 121, el Compuesto X y el Compuesto Y en células de queratinocitos CCD-1106 KERTr.
La Figura 52 compara varias propiedades farmacológicas y físicas del Compuesto 121 y el Compuesto Y. La Figura 53A es un gráfico que indica el crecimiento de tumores en ratones de un modelo de tumor de xenoinjerto subcutáneo de glioblastoma humano U87-luc a los que se dosificó vehículo. La Figura 53B es un gráfico que indica el crecimiento de tumores en ratones de un modelo de tumor de xenoinjerto subcutáneo de glioblastoma humano U87-luc dosificados por vía oral con el Compuesto 121. La Figura 53C es un gráfico que indica el efecto del tratamiento a lo largo del tiempo hasta el sacrificio terminal de ratones del modelo de tumor de xenoinjerto subcutáneo de glioblastoma humano U87-luc tratados con el Compuesto 121 en comparación con un control.
La Figura 54A es un gráfico que indica que el Compuesto 121 amplía la supervivencia y apoya el control del tumor a largo plazo en el modelo murino singénico GL261 de glioblastoma humano en comparación con el Compuesto Y y un control. La Figura 54B es un gráfico que indica que los ratones tratados con el Compuesto 121 que logran una supervivencia a largo plazo (LTS) rechazan una exposición subcutánea con células GL261.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Los detalles de una o más realizaciones de la solicitud se exponen en la descripción adjunta a continuación. Aunque cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en este documento se puede usar en la práctica o ensayo de la presente solicitud, ahora se describen los métodos y materiales preferidos. Otras características, objetos y ventajas de la solicitud serán evidentes a partir de la descripción. En la memoria descriptiva, las formas singulares también incluyen el plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados aquí tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta solicitud. En caso de conflicto, prevalecerá la presente memoria descriptiva.
Se describe aquí (pero no dentro del alcance de las reivindicaciones) un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000008_0001
o un sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
Xa es CRa o N;
Xb es CRb o N;
Xc es CRc o N;
Xd es CRd o N;
Ra es H, halógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6;
Rb es H, halógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6;
Rc es H, halógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6;
Rd es H, halógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6;
R1 y R2 son, cada uno independientemente, H, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, u O-(alquilo de C1-C6);
alternativamente, R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un carbociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros, o un heterociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o dos anillos de 5-7 miembros y uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S;
alternativamente, uno de R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que R1 o R2 está unido y ® , forman un carbociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 7-12 miembros, o un heterociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 7-12 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S;
R3 y R4 son, cada uno independientemente, (a) H, (b) halógeno, (c) OH, (d) COOH, (e) CONH2, (f) NHCOR101, (g) NR101COR102, (h) S(O)tR101, (i) alquilo de C1-C6, (j) alquenilo de C2-C6, (k) alquinilo de C2-C6, (l) O-(alquilo de C1-C6), (m) O-(alquenilo de C2-C6), (n) O-(alquinilo de C2-C6), (o) COO-(alquilo de C1-C6), (p) COO-(alquenilo de C2-C6), (q) COO-(alquinilo de C2-C6), (r) CONH-(alquilo de C1-C6), (s) CONH-(alquenilo de C2-C6), (t) CONH-(alquinilo de C2-C6), (u) CON(alquilo de C1-C6)2, (v) CON(alquenilo de C2-C6)2, (w) CON(alquinilo de C2-C6)2, (x) (alquilo de C1-C6)u-NH2, (y) (alquenilo de C2-C6)u-NH2, (z) (alquinilo de C2-C6)u-NH2, (aa1) (alquilo de C1-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), (aa2) (alquilo de C1-C6)v-NH(alquenilo de C2-C6), (aa3) (alquilo de C1-C6)v-NH(alquinilo de C2-C6), (bb1) (alquenilo de C2-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), (bb2) (alquenilo de C2-C6)v-NH(alquenilo de C2-C6), (bb3) (alquenilo de C2-C6)v-NH(alquinilo de C2-C6), (cc1) (alquinilo de C2-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), (cc2) (alquinilo de C2-C6)v-NH(alquenilo de C2-C6), (cc3) (alquinilo de C2-C6)v-NH(alquinilo de C2-C6), (dd 1) (alquilo de C1-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2, (dd2) (alquilo de C1-C6)w-N(alquenilo de C2-C6)2, (dd3) (alquilo de C1-C6)w-N(alquinilo de C2-C6)2, (ee1) (alquenilo de C2-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2, (ee2) (alquenilo de C2-C6)w-N(alquenilo de C2-C6)2, (ee3) (C2-C6)w-N(alquinilo de C2-C6)2, (ff1) (alquinilo de C2-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2, (ff2) (alquinilo de C2-C6)w-N(alquenilo de C2-C6)2, (ff3) (alquinilo de C2-C6)w-N(alquinilo de C2-C6)2, (gg) carbociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros, o (hh) heterociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros, en los que cada uno de (i)-(hh) está opcionalmente sustituido con uno o más R7;
® representa un carbociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o dos anillos de 3-8 miembros, o un heterociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o dos anillos de 5-8 miembros y uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que los dos anillos de 3-8 miembros o los dos anillos de 5-8 miembros pueden formar una estructura anular condensada o con puente;
© representa un carbociclo aromático, saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o dos anillos de 3-8 miembros, o un heterociclo aromático, saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o dos anillos de 5-8 miembros y uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que los dos anillos de 3-8 miembros o los dos anillos de 5-8 miembros pueden formar una estructura anular condensada o con puente;
cada R5 es independientemente (a) halógeno, (b) OH, (c) CONH2, (d) COOH, (e) CN, (f) N3, (g) alquilo de C1-C6, (h) alquenilo de C2-C6, (i) alquinilo de C2-C6, (j) O-(alquilo de C1-C6), (k) O-(alquenilo de C2-C6), (l) O-(alquinilo de C2-C6), (m) COO-(alquilo de C1-C6), (n) COO-(alquenilo de C2-C6), (o) COO-(alquinilo de C2-C6), (p) CONH-(alquilo de C1-C6), (q) CONH-(alquenilo de C2-C6), (r) CONH-(alquinilo de C2-C6), (s) CON(alquilo de C1-C6K (t) CON(alquenilo de C2-C6K (u) CON(alquinilo de C2-C6K (v1) (alquilo de C1-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), (v2) (alquilo de C1-C6)v-NH(alquenilo de C2-C6), (v3) (alquilo de C1-C6)v-NH(alquinilo de C2-C6), (w1) (alquenilo de C2-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), (w2) (alquenilo de C2-C6)v-NH(alquenilo de C2-C6), (w3) (alquenilo de C2-C6)v NH(alquinilo de C2-C6), (x1) (alquinilo de C2-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), (x2) (alquinilo de C2-C6)v-NH(alquenilo de C2-C6), (x3) (alquinilo de C2-C6)v-NH(alquinilo de C2-C6), (y1) (alquilo de C1-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2, (y2) (alquilo de C1-C6)w-N(alquenilo de C2-C6)2, (y3) (alquilo de C1-C6)w-N(alquinilo de C2-C6)2, (z1) (alquenilo de C2-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2, (z2) (alquenilo de C2-C6)w-N(alquenilo de C2-C6)2, (z3) (alquenilo de C2-C6)w-N(alquinilo de C2-C6)2, (aa1) (alquinilo de C2-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2, (aa2) (alquinilo de C2-C6)w-N(alquenilo de C2-C6)2, (aa3) (alquinilo de C2-C6)w-N(alquinilo de C2-C6)2, (bb) S-(alquilo de C1-C6), (cc) S(O)-(alquilo de C1-C6), (dd) S(O)2-(alquilo de C1-C6), (ee) S-(alquenilo de C2-C6), (ff) S(O)-(alquenilo de C2-C6), (gg) S(O)2-(alquenilo de C2-C6), (hh) S-(alquinilo de C2-C6), (ii) S(O)-(alquinilo de C2-C6), (jj) S(O)2-(alquinilo de C2-C6), (kk) un carbociclo aromático, saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o dos anillos de 3-8 miembros, o (ll) un heterociclo aromático, saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o dos anillos de 5-7 miembros anillos y uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que cada uno de (g)-(ll) está opcionalmente sustituido con uno o más R8;
cada R6 es independientemente (a) halógeno, (b) OH, (c) CONH2, (d) COOH, (e) CN, (f) N3, (g) alquilo de C1-C6, (h) alquenilo de C2-C6, (i) alquinilo de C2-C6, (j) O-(alquilo de C1-C6), (k) O-(alquenilo de C2-C6), (l) O-(alquinilo de C2-C6), (m) COO-(alquilo de C1-C6), (n) COO-(alquenilo de C2-C6), (o) COO-(alquinilo de C2-C6), (p) CONH-(alquilo de C1-C6), (q) CONH-(alquenilo de C2-C6), (r) CONH-(alquinilo de C2-C6), (s) CON(alquilo de C1-C6)2, (t) CON(alquenilo de C2-C6)2, (u) CON(alquinilo de C2-C6K (v1) (alquilo de C1-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), (v2) (alquilo de C1-C6)v-NH(alquenilo de C2-C6), (v3) (alquilo de C1-C6)v-NH(alquinilo de C2-C6), (w1) (alquenilo de C2-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), (w2) (alquenilo de C2-C6)v-NH(alquenilo de C2-C6), (w3) (alquenilo de C2-C6)v-NH(alquinilo de C2-C6), (x1) (alquinilo de C2-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), (x2) (alquinilo de C2-C6)v-NH(alquenilo de C2-C6), (x3) (alquinilo de C2-C6)v-NH(alquinilo de C2-C6), (y1) (alquilo de C1-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2, (y2) (alquilo de C1-C6)w-N(alquenilo de C2-C6)2, (y3) (alquilo de C1-C6)w-N(alquinilo de C2-C6)2, (z1) (alquenilo de C2-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2, (z2) (alquenilo de C2-C6)w-N(alquenilo de C2-C6)2, (z3) (alquenilo de C2-C6)w-N(alquinilo de C2-C6)2, (aa1) (alquinilo de C2-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2, (aa2) (alquinilo de C2-C6)w-N(alquenilo de C2-C6)2, (aa3) (alquinilo de C2-C6)w-N(alquinilo de C2-C6K (bb) S-(alquilo de C1-C6), (cc) S(O)-(alquilo de C1-C6), (dd) S(O)2-(alquilo de C1-C6), (ee) S-(alquenilo de C2-C6), (ff) S(O)-(alquenilo de C2-C6), (gg) S(O)2-(alquenilo de C2-C6), (hh) S-(alquinilo de C2-C6), (ii) S(O)-(alquinilo de C2-C6), (jj) S(O)2-(alquinilo de C2-C6), (kk) un carbociclo aromático, saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o dos anillos de 3-8 miembros, o (ll) un heterociclo aromático, saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o dos anillos de 5-7 miembros anillos y uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que cada uno de (g)-(ll) está opcionalmente sustituido con uno o más R9;
cada R7 es independientemente halógeno, OH, O-(alquilo de C1-C6), COO-(alquilo de C1-C6), CONH-(alquilo de C1-C6), CON(alquilo de C1-C6)2, COOH, CN, N3, carbociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, o heterociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S;
cada R8 es independientemente halógeno, OH, O-(alquilo de C1-C6), haloalquilo de C1-C6, COO-(alquilo de C1-C6), CONH-(alquilo de C1-C6), CON(alquilo de C1-C6)2, COOH, CN, N3, carbociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, o heterociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S;
cada R9 es independientemente halógeno, OH, O-(alquilo de C1-C6), COO-(alquilo de C1-C6), CONH-(alquilo de C1-C6), CON(alquilo de C1-C6)2, COOH, CN, N3, carbociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, o heterociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S;
R101 y R102 son, cada uno independientemente, H, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6;
R11 es H, halógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6;
R12 es H, halógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6;
m es 1, 2, 3, 4, 5, o 6;
n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6;
t es 0, 1, o 2;
u es 0 o 1;
v es 0 o 1; y
w es 0 o 1,
con la condición de que cuando m es 1,
Figure imgf000011_0001
no sea
Figure imgf000011_0002
En algunos ejemplos de la fórmula anterior (no dentro del alcance de las reivindicaciones), ® representa un carbociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o dos anillos de 3-8 miembros, en el que los dos anillos de 3-8 miembros pueden formar una estructura anular condensada o con puente.
En algunos ejemplos de la fórmula anterior (no dentro del alcance de las reivindicaciones), ® representa un heterociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o dos anillos de 5-8 miembros y uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que los dos anillos de 5-8 miembros pueden formar una estructura anular condensada o con puente.
En algunos ejemplos de la fórmula anterior (no dentro del alcance de las reivindicaciones), ® representa un carbociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 5-6 miembros. En algunos ejemplos de la fórmula anterior (no dentro del alcance de las reivindicaciones), ® representa un heterociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S. En algunos ejemplos de la fórmula anterior (no dentro del alcance de las reivindicaciones), ® representa un heterociclo saturado que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, y está opcionalmente sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula anterior (no dentro del alcance de las reivindicaciones), el heterociclo comprende un sistema anular de dos anillos con puente. En algunos ejemplos de la fórmula anterior, ® representa un heterociclo opcionalmente sustituido seleccionado de:
Figure imgf000012_0001
En algunos ejemplos de la fórmula anterior, @ representa
Figure imgf000012_0002
En algunos ejemplos de la fórmula anterior, m es 1. En algunos ejemplos de la fórmula anterior, m es 2. En algunos ejemplos de la fórmula anterior, m es 3. En algunos ejemplos de la fórmula anterior, m es 4. En algunos ejemplos de la fórmula anterior, m es 5. En algunos ejemplos de la fórmula anterior, m es 6.
En algunos ejemplos de la fórmula anterior, R5 es (a) halógeno, (b) OH, (c) CONH2, (d) COOH, (e) CN, (f) N3, (g) alquilo de C1-C6, (h) alquenilo de C2-C6, (j) O-(alquilo de C1-C6), (m) COO-(alquilo de C1-C6), (p) CONH-(alquilo de C1-C6), o (s) CON(alquilo de C1-C6)2, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunos ejemplos de la fórmula anterior, al menos un R5 es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I). En algunos ejemplos de la fórmula anterior, al menos un R5 es F. En algunos ejemplos de la fórmula anterior, al menos un R5 es alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En algunos ejemplos de la fórmula anterior, al menos un R5 es metilo. En algunos ejemplos de la fórmula anterior, al menos un R5 es OH, CN, o N3. En algunos ejemplos de la fórmula anterior, al menos un R5 es O-alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En algunos ejemplos de la fórmula anterior, al menos un R5 es O-metilo.
En algunos ejemplos de la fórmula anterior, al menos un R5 es alquenilo de C2-C6.
En algunos ejemplos de la fórmula anterior, al menos un R5 es alquinilo de C2-C6.
En algunos ejemplos de la fórmula anterior, al menos un R5 es COO-(alquilo de C1-C6), CONH-(alquilo de C1-C6), CON(alquilo de C1-C6)2, CONH2, o COOH.
En algunos ejemplos de la fórmula anterior, al menos un R5 es CN.
En algunos ejemplos de la fórmula anterior, al menos un R5 es N3.
En algunos ejemplos de la fórmula anterior, al menos un R5 es O-(alquenilo de C2-C6).
En algunos ejemplos de la fórmula anterior, al menos un R5 es O-(alquinilo de C2-C6).
En algunos ejemplos de la fórmula anterior, al menos un R5 es COO-(alquenilo de C2-C6), CONH-(alquenilo de C2-C6), o CON(alquenilo de C2-C6)2.
En algunos ejemplos de la fórmula anterior, al menos un R5 es COO-(alquinilo de C2-C6), CONH-(alquinilo de C2-C6), o CON(alquinilo de C2-C6)2.
En algunos ejemplos de la fórmula anterior, al menos un R5 es (alquilo de C1-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), o (alquilo de C1-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2.
En algunos ejemplos de la fórmula anterior, al menos un R5 es (alquilo de C1-C6)v-NH(alquenilo de C2-C6), (alquenilo de C2-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), (alquenilo de C2-C6)v-NH(alquenilo de C2-C6), (alquenilo de C2-C6)v-NH(alquinilo de C2-C6), (alquilo de C1-C6)w-N(alquenilo de C2-C6)2, (alquenilo de C2-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2, (alquenilo de C2-C6)w-N(alquenilo de C2-C6)2, o (alquenilo de C2-C6)w-N(alquinilo de C2-C6)2.
En algunos ejemplos de la fórmula anterior, al menos un R5 es (alquilo de C1-C6)v-NH(alquinilo de C2-C6), (alquinilo de C2-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), (alquinilo de C2-C6)v-NH(alquenilo de C2-C6), (cc3) (alquinilo de C2-C6)v-NH(alquinilo de C2-C6), (alquilo de C1-C6)w-N(alquinilo de C2-C6)2, (alquinilo de C2-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2, (alquinilo de C2-C6)w-N(alquenilo de C2-C6)2, (alquinilo de C2-C6)w-N(alquinilo de C2-C6)2.
En algunos ejemplos de la fórmula anterior, al menos un R5 es S(O)-(alquenilo de C2-C6), S(O)2-(alquenilo de C2-C6), S-(alquinilo de C2-C6), S(O)-(alquinilo de C2-C6), o S(O)2-(alquinilo de C2-C6).
En algunos ejemplos de la fórmula anterior, al menos un R5 es un carbociclo aromático, saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o dos anillos de 3-8 miembros, o un heterociclo aromático, saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o dos anillos de 5-7 miembros y uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S.
En algunos ejemplos de la fórmula anterior, R5 está en la configuración S.
En algunos ejemplos de la fórmula anterior, al menos un R8 es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br o I), OH, O-(alquilo de C1-C6) (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo o hexilo), o haloalquilo de C1-C6 (por ejemplo, CHF2, CH2F, CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, o CH2CF3). En un aspecto adicional, al menos un R8 es F, OH, O-metilo, o CF3. En algunos ejemplos de la fórmula anterior, al menos un R8 es COO-(alquilo de C1-C6), CONH-(alquilo de C1-C6), CON(alquilo de C1-C6)2, o COOH.
En algunos ejemplos de la fórmula anterior, al menos un R8 es CN o N3.
En algunos ejemplos de la fórmula anterior, al menos un R8 es un carbociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, o un heterociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S.
También se describe aquí (pero no dentro del alcance de las reivindicaciones) un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000014_0001
solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
Xa es CRa o N;
Xb es CRb o N;
Xc es CRc o N;
Xd es CRd o N;
Ra es H, halógeno, o alquilo de C1-C6;
Rb es H, halógeno, o alquilo de C1-C6;
Rc es H, halógeno, o alquilo de C1-C6;
Rd es H, halógeno, o alquilo de C1-C6;
R1 y R2 son, cada uno independientemente, H, alquilo de C1-C6, u O-(alquilo de C1-C6); alternativamente, uno de R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que R1 o R2 está unido y ® , forman un carbociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 7-12 miembros, o un heterociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 7-12 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S; R3 y R4 son, cada uno independientemente, (a) H, (b) halógeno, (c) OH, (d) COOH, (e) CONH2, (f) NHCOR101, (g) NR101COR102, (h) S(O)tR101, (i) alquilo de C1-C6, (j) O-(alquilo de C1-C6), (k) COO-(alquilo de C1-C6), (l) CONH-(alquilo de C1-C6), (m) CON(alquilo de C1-C6)2, (n) (alquilo de C1-C6)u-NH2, (o) (alquilo de C1-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), (p) (alquilo de C1-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2, o (q) carbociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 5-6 miembros, en los que cada uno de (i)-(q) está opcionalmente sustituido con uno o más R7;
® representa un carbociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 5-6 miembros, o un heterociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 5-6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
® representa un carbociclo aromático, saturado, insaturado o parcialmente saturado de 5-6 miembros, o un heterociclo aromático, saturado, insaturado o parcialmente saturado de 5-6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S;
cada R5 es independientemente (a) halógeno, (b) OH, (c) alquilo de C1-C6, (d) alquenilo de C2-C6, (e) O-(alquilo de C1-C6), (f) COO-(alquilo de C1-C6), (g) CONH-(alquilo de C1-C6), (h) CON(alquilo de C1-C6)2, (i) COOH, (j) CN, o (k) N3, en el que cada uno de (c)-(h) está opcionalmente sustituido con uno o más R8;
cada R6 es independientemente (a) halógeno, (b) OH, (c) alquilo de C1-C6, (d) alquenilo de C2-C6, (e) O-(alquilo de C1-C6), (f) COO-(alquilo de C1-C6), (g) CONH-(alquilo de C1-C6), (h) CON(alquilo de C1-C6)2, (i) COOH, (j) CN, o (k) N3, en el que cada uno de (c)-(h) está opcionalmente sustituido con uno o más R9;
cada R7 es independientemente halógeno, OH, O-(alquilo de C1-C6), COO-(alquilo de C1-C6), CONH-(alquilo de C1-C6), CON(alquilo de C1-C6)2, COOH, CN, N3, carbociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, o heterociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S;
cada R8 es independientemente halógeno, OH, O-(alquilo de C1-C6), haloalquilo de C1-C6, COO-(alquilo de C1-C6), CONH-(alquilo de C1-C6), CON(alquilo de C1-C6)2, COOH, CN, N3, carbociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, o heterociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S;
cada R9 es independientemente halógeno, OH, O-(alquilo de C1-C6), COO-(alquilo de C1-C6), CONH-(alquilo de C1-C6), CON(alquilo de C1-C6)2, COOH, CN, N3, carbociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, o heterociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S;
r101 y r102 son, cada uno independientemente, H o alquilo de C1-C6;
R11 es H, halógeno, o alquilo de C1-C6;
R12 es H, halógeno, o alquilo de C1-C6;
m es 1, 2, 3, 4, 5, o 6;
n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6;
t es 0, 1, o 2;
u es 0 o 1;
v es 0 o 1; y
w es 0 o 1,
con la condición de que cuando m es 1,
Figure imgf000015_0001
no sea
Figure imgf000015_0002
En algunos ejemplos de la fórmula (no dentro del alcance de las reivindicaciones), ® representa un carbociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 5-6 miembros. En algunos ejemplos, ® representa un heterociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S. En algunos ejemplos, ® representa un heterociclo saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, y está opcionalmente sustituido. En algunos ejemplos, el heterociclo comprende un sistema anular con puente de dos anillos. En un ejemplo adicional, ® representa un heterociclo opcionalmente sustituido seleccionado de:
Figure imgf000016_0001
En algunos ejemplos de la fórmula, ® representa
Figure imgf000016_0002
En algunos ejemplos, m es 1. En algunos ejemplos, m es 2. En algunos ejemplos, m es 3. En algunos ejemplos, m es 4. En algunos ejemplos, m es 5. En algunos ejemplos, m es 6.
En algunos ejemplos, al menos un R5 es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I). En algunos ejemplos, al menos un R5 es F. En algunos ejemplos, al menos un R5 es alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, tbutilo, pentilo, o hexilo). En algunos ejemplos, al menos un R5 es metilo. En otro aspecto, al menos un R5 es OH, CN, o N3. En algunos ejemplos, al menos un R5 es O-alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En algunos ejemplos, al menos un R5 es O-metilo.
En algunos ejemplos, al menos un R5 es alquenilo de C2-C6.
En algunos ejemplos, R5 está en la configuración S.
En algunos ejemplos, al menos un R5 es COO-(alquilo de C1-C6), CONH-(alquilo de C1-C6), CON(alquilo de C1-C6)2, o COOH.
En algunos ejemplos, al menos un R8 es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br o I), OH, O-(alquilo de C1-C6) (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo o hexilo), o haloalquilo de C1-C6 (por ejemplo, CHF2, CH2F, CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, o CH2CF3). En algunos ejemplos, al menos un R8 es F, OH, O-metilo, o CF3.
En algunos ejemplos, al menos un R8 es COO-(alquilo de C1-C6), CONH-(alquilo de C1-C6), CON(alquilo de C1-C6)2, o COOH.
En algunos ejemplos, al menos un R8 es CN o N3.
En algunos ejemplos, al menos un R8 es un carbociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, o un heterociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S.
Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones
La presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A):
Figure imgf000017_0001
o un sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
Xa es CRa o N;
Xb es CRb o N;
Xc es CRc o N;
Xd es CRd o N;
Ra es H, halógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6;
Rb es H, halógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6;
Rc es H, halógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6;
Rd es H, halógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6;
R1 y R2 son, cada uno independientemente, H, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, u O-(alquilo de C1-C6);
alternativamente, R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un carbociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros, o un heterociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o dos anillos de 5-7 miembros y uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S;
alternativamente, uno de R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que R1 o R2 está unido y ® , forman un carbociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 7-12 miembros, o un heterociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 7-12 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S;
R3 y R4 son, cada uno independientemente, (a) H, (b) halógeno, (c) OH, (d) COOH, (e) CONH2, (f) NHCOR101, (g) NR101COR102, (h) S(O)tR101, (i) alquilo de C1-C6, (j) alquenilo de C2-C6, (k) alquinilo de C2-C6, (l) O-(alquilo de C1-C6), (m) O-(alquenilo de C2-C6), (n) O-(alquinilo de C2-C6), (o) COO-(alquilo de C1-C6), (p) COO-(alquenilo de C2-C6), (q) COO-(alquinilo de C2-C6), (r) CONH-(alquilo de C1-C6), (s) CONH-(alquenilo de C2-C6), (t) CONH-(alquinilo de C2-C6), (u) CON(alquilo de C1-C6)2, (v) CON(alquenilo de C2-C6)2, (w) CON(alquinilo de C2-C6)2, (x) (alquilo de C1-C6)u-NH2, (y) (alquenilo de C2-C6)u-NH2, (z) (alquinilo de C2-C6)u-NH2, (aa1) (alquilo de C1-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), (aa2) (alquilo de C1-C6)v-NH(alquenilo de C2-C6), (aa3) (alquilo de C1-C6)v-NH(alquinilo de C2-C6), (bb1) (alquenilo de C2-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), (bb2) (alquenilo de C2-C6)v-NH(alquenilo de C2-C6), (bb3) (alquenilo de C2-C6)v-NH(alquinilo de C2-C6), (cc1) (alquinilo de C2-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), (cc2) (alquinilo de C2-C6)v-NH(alquenilo de C2-C6), (cc3) (alquinilo de C2-C6)v-NH(alquinilo de C2-C6), (dd1) (alquilo de C1-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2, (dd2) (alquilo de C1-C6)w-N(alquenilo de C2-C6)2, (dd3) (alquilo de C1-C6)w-N(alquinilo de C2-C6)2, (ee1) (alquenilo de C2-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2, (ee2) (alquenilo de C2-C6)w-N(alquenilo de C2-C6)2, (ee3) (C2-C6)w-N(alquinilo de C2-C6)2, (ff1) (alquinilo de C2-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2, (ff2) (alquinilo de C2-C6)w-N(alquenilo de C2-C6)2, (ff3) (alquinilo de C2-C6)w-N(alquinilo de C2-C6)2, (gg) carbociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros, o (hh) heterociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros, en los que cada uno de (i)-(hh) está opcionalmente sustituido con uno o más R7;
@ representa
Figure imgf000018_0001
® representa un carbociclo aromático, saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o dos anillos de 3-8 miembros, o un heterociclo aromático, saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o dos anillos de 5-8 miembros y uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que los dos anillos de 3-8 miembros o los dos anillos de 5-8 miembros pueden formar una estructura anular condensada o con puente;
cada R6 es independientemente (a) halógeno, (b) OH, (c) CONH2, (d) COOH, (e) CN, (f) N3, (g) alquilo de C1-C6, (h) alquenilo de C2-C6, (i) alquinilo de C2-C6, (j) O-(alquilo de C1-C6), (k) O-(alquenilo de C2-C6), (l) O-(alquinilo de C2-C6), (m) COO-(alquilo de C1-C6), (n) COO-(alquenilo de C2-C6), (o) COO-(alquinilo de C2-C6), (p) CONH-(alquilo de C1-C6), (q) CONH-(alquenilo de C2-C6), (r) CONH-(alquinilo de C2-C6), (s) CON(alquilo de C1-C6)2, (t) CON(alquenilo de C2-C6)2, (u) CON(alquinilo de C2-C6)2, (v1) (alquilo de C1-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), (v2) (alquilo de C1-C6)v-NH(alquenilo de C2-C6), (v3) alquilo)v-NH(alquinilo de C2-C6), (w1) (alquenilo de C2-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), (w2) (alquenilo de C2-C6)v-NH(alquenilo de C2-C6), (w3) (alquenilo de C2-C6)v-NH(alquinilo de C2-C6), (x1) (alquinilo de C2-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), (x2) (alquinilo de C2-C6)v-NH(alquenilo de C2-C6), (x3) (alquinilo de C2-C6)v-NH(alquinilo de C2-C6), (y1) (alquilo de C1-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2, (y2) (alquilo de C1-C6)w-N(alquenilo de C2-C6)2, (y3) (alquilo de C1-C6)w-N(alquinilo de C2-C6)2, (z1) (alquenilo de C2-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2, (z2) (alquenilo de C2-C6)w-N(alquenilo de C2-C6)2, (z3) (alquenilo de C2-C6)w-N(alquinilo de C2-C6)2, (aa1) (alquinilo de C2-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2, (aa2) (alquinilo de C2-C6)w-N(alquenilo de C2-C6)2, (aa3) (alquinilo de C2-C6)w-N(alquinilo de C2-C6)2, (bb) S-(alquilo de C1-C6), (cc) S(O)-(alquilo de C1-C6), (dd) S(O)2-(alquilo de C1-C6), (ee) S-(alquenilo de C2-C6), (ff) S(O)-(alquenilo de C2-C6), (gg) S(O)2-(alquenilo de C2-C6), (hh) S-(alquinilo de C2-C6), (ii) S(O)-(alquinilo de C2-C6), (jj) S(O)2-(alquinilo de C2-C6), (kk) un carbociclo aromático, saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o dos anillos de 3-8 miembros, o (ll) un heterociclo aromático, saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o dos anillos de 5-7 miembros anillos y uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que cada uno de (g)-(ll) está opcionalmente sustituido con uno o más R9;
cada R7 es independientemente halógeno, OH, O-(alquilo de C1-C6), COO-(alquilo de C1-C6), CONH-(alquilo de C1-C6), CON(alquilo de C1-C6)2, COOH, CN, N3, carbociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, o heterociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S;
cada R9 es independientemente halógeno, OH, O-(alquilo de C1-C6), COO-(alquilo de C1-C6), CONH-(alquilo de C1-C6), CON(alquilo de C1-C6)2, COOH, CN, N3, carbociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, o heterociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S;
R101 y R102 son, cada uno independientemente, H, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6;
R11 es H, halógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6;
R12 es H, halógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6;
n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6;
t es 0, 1, o 2;
u es 0 o 1;
v es 0 o 1; y
w es 0 o 1.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que Xa es CRa; y Xb es CRb. En otro aspecto, Xa es CRa; y Xb es N. En otro aspecto, Xa es N; y Xb es CRb. En otro aspecto, Xa es N; y Xb es N.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que Ra es H, halogen, o alquilo de
C1-C6.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que Ra es H. En otro aspecto, Ra es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I). En un aspecto adicional, Ra es F. En otro aspecto, Ra es alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, Ra es metilo.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que Ra es alquenilo de C2-C6. En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que Ra es alquinilo de C2-C6. En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que Rb es H, halogen, o alquilo de
C1-C6.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A),
Figure imgf000019_0001
en la que Rb es H. En otro aspecto, Rb es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I). En un aspecto adicional, Rb es F. En otro aspecto, Rb es alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, Rb es metilo.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que Rb es alquenilo de C2-C6. En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que Rb es alquinilo de C2-C6. En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que Ra es H; y Rb es H. En otro aspecto, uno de Ra y Rb es H, y el otro es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I) o alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo).
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que Xa es N; Xb es CRb; y Rb es H.
En otro aspecto, Xb es N; Xa es CRa; y Ra es H.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R11 es H. En otro aspecto, R11 es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I). En un aspecto adicional, R11 es F. En otro aspecto, R11 es alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, R11 es metilo.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R12 es H. En otro aspecto, R12 es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I). En un aspecto adicional, R12 es F. En otro aspecto, R12 es alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, R12 es metilo.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que Xa es N; Xb es CRb; Rb es H; R11 es metilo; y R12 es H. En otro aspecto, Xa es N; Xb es CRb; Rb es H; R12 es metilo; y R11 es H. En otro aspecto, Xa es N;
Xb es CRb; Rb es H; R11 es H; y R12 es H.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que Xb es N; Xa es CRb; Ra es H; R11 es metilo; y R12 es H. En otro aspecto, Xb es N; Xa es CRa; Ra es H; R12 es metilo; y R11 es H. En otro aspecto, Xb es N;
Xa es CRa; Ra es H; R11 es H; y R12 es H.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que Xc es CRc; y Xd es CRd. En otro aspecto, Xc es CRc; y Xd es N. En otro aspecto, Xc es N; y Xd es CRd. En otro aspecto, Xc es N; y Xd es N.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que Rc es H, halogen, o alquilo de C1-C6.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que Rc es H. En otro aspecto, Rc es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I). En un aspecto adicional, Rc es F. En otro aspecto, Rc es alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, Rc es metilo.
En un aspecto, la presente
Figure imgf000020_0001
solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que Rc es alquenilo de C2-C6.
En un aspecto, la presente
Figure imgf000020_0002
solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que Rc es alquinilo de C2-C6.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que Rd es H, halogen, o alquilo de
C1-C6.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que Rd es H. En otro aspecto, Rd es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I). En un aspecto adicional, Rd es F. En otro aspecto, Rd es alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, Rd es metilo.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que Rd es alquenilo de C2-C6.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que Rd es alquinilo de C2-C6.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que Rc es H; y Rd es H. En otro aspecto, uno de Rc y Rd es H, y el otro es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I) o alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo).
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que Xc es CRc; Xd es CRd; Rc es H; y
Rd es H.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que Xc es N; Xd es CRd; y Rd es H.
En otro aspecto, Xd es N; Xc es CRc; y Rc es H.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R3 es (a) H, (b) halógeno, (c) OH,
(d) COOH, (e) CONH2, (f) NHCOR101, (g) NR101COR102, (h) S(O)tR101, (i) alquilo de C1-C6, (1) O-(alquilo de C1-C6), (o) COO-(alquilo de C1-C6), (r) CONH-(alquilo de C1-C6), (u) CON(alquilo de C rC 6)2, (x) (alquilo de C1-C6)u-NH2, (aa1) (alquilo de C1-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), (dd1) (alquilo de C1-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2, (gg) carbociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros, o (hh) heterociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R3 es un carbociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, y está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R3 es H. En otro aspecto, R3 es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I). En un aspecto adicional, R3 es F. En otro aspecto, R3 es alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, R3 es metilo. En un aspecto, R3 es OH. En otro aspecto, R3 es O-alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, ibutilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, R3 es O-metilo.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R3 es COOH, CONH2, COO-(alquilo de C1-C6), CONH-(alquilo de C1-C6), CON(alquilo de C1-C6)2, y en la que alquilo de C1-C6 se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, y hexilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R3 es NHCOR101, NR101COR102, o S(O)tR101, y está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R3 es (alquilo de C1-C6)u-NH2, (alquilo de C1-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), o (alquilo de C1-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2, y está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R3 es un carbociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, y está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R3 es alquenilo de C2-C6, y está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R3 es alquinilo de C2-C6, y está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R3 es O-(alquenilo de C2-C6), y está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R3 es O-(alquinilo de C2-C6), y está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R3 es COO-(alquenilo de C2-C6), CONH-(alquenilo de C2-C6), o CON(alquenilo de C2-C6)2, y está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R3 es COO-(alquinilo de C2-C6), CONH-(alquinilo de C2-C6), o CON(alquinilo de C2-C6)2, y está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R3 es (alquenilo de C2-C6 )u-NH2, (alquilo de C1-C6 )v-NH(alquenilo de C2-C6), (alquenilo de C2-C6 )v-NH(alquilo de C1-C6 ), (alquenilo de C2-C6 )v-NH(alquenilo de C2-C6), (alquenilo de C2-C6)v-NH(alquinilo de C2-C6), (alquilo de C1-C6)w-N(alquenilo de C2-C6)2, (alquenilo de C2-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2, (alquenilo de C2-C6)w-N(alquenilo de C2-C6)2, o (alquenilo de C2-C6)w-N(alquinilo de C2-C6)2, y está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R3 es (alquinilo de C2-C6)u-NH2, (alquilo de C1-C6)v-NH(alquinilo de C2-C6), (alquinilo de C2-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), (alquinilo de C2-C6)v-NH(alquenilo de C2-C6), (cc3) (alquinilo de C2-C6)v-NH(alquinilo de C2-C6), (alquilo de C1-C6)w-N(alquinilo de C2-C6)2, (alquinilo de C2-C6)W-N(alquilo de C1-C6)2, (alquinilo de C2-C6)w-N(alquenilo de C2-C6)2, o (alquinilo de C2-C6)w-N(alquinilo de C2-C6)2, y está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R4 es (a) H, (b) halógeno, (c) OH, (d) COOH, (e) CONH2, (f) NHCOR101, (g) NR101COR102, (h) S(O)tR101, (i) alquilo de C1-C6, (1) O-(alquilo de C1-C6), (o) COO-(alquilo de C1-C6), (r) CONH-(alquilo de C1-C6), (u) CON(alquilo de C1-C6)2, (x) (alquilo de C1-C6)u-NH2, (aa1) (alquilo de C1-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), (dd1) (alquilo de C1-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2, (gg) carbociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros, o (hh) heterociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R4 es un carbociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, y está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R4 es H. En otro aspecto, R4 es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I). En un aspecto adicional, R4 es F. En otro aspecto, R4 es alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, R4 es metilo. En un aspecto, R4 es OH. En otro aspecto, R4 es O-alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, ibutilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, R4 es O-metilo.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R4 es COOH, CONH2, COO-(alquilo de C1-C6), CONH-(alquilo de C1-C6), CON(alquilo de C1-C6)2, y en la que alquilo de C1-C6 se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, y hexilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R4 es NHCOR101, NR101COR102, o S(O)tR101, y está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R4 es (alquilo de C1-C6)u-NH2, (alquilo de C1-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), (alquilo de C1-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2, y está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R4 es un carbociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, y está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R4 es alquenilo de C2-C6, y está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R4 es alquinilo de C2-C6, y está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R4 es O-(alquenilo de C2-C6), y está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R4 es O-(alquinilo de C2-C6), y está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R4 es COO-(alquenilo de C2-C6), CONH-(alquenilo de C2-C6), o CON(alquenilo de C2-C6)2, y está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R4 es COO-(alquinilo de C2-C6), CONH-(alquinilo de C2-C6), o CON(alquinilo de C2-C6)2, y está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R4 es (alquenilo de C2-C6 )u-NH2, (alquilo de C1-C6 )v-NH(alquenilo de C2-C6), (alquenilo de C2-C6 )v-NH(alquilo de C1-C6 ), (alquenilo de C2-C6 )v-NH(alquenilo de C2-C6), (alquenilo de C2-C6)v-NH(alquinilo de C2-C6), (alquilo de C1-C6)w-N(alquenilo de C2-C6)2, (alquenilo de C2-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2, (alquenilo de C2-C6)w-N(alquenilo de C2-C6)2, o (alquenilo de C2-C6)w-N(alquinilo de C2-C6)2, y está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R4 s (alquinilo de C2-C6)u-NH2, (alquilo de C1-C6)v-NH(alquinilo de C2-C6), (alquinilo de C2-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), (alquinilo de C2-C6)v-NH(alquenilo de C2-C6), (cc3) (alquinilo de C2-C6)v-NH(alquinilo de C2-C6), (alquilo de C1-C6)w-N(alquinilo de C2-C6)2, (alquinilo de C2-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2, (alquinilo de C2-C6)w-N(alquenilo de C2-C6)2, o (alquinilo de C2-C6)w-N(alquinilo de C2-C6)2, y está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R4 es H; y R3 es H. En otro aspecto, R4 es H; y R3 es halógeno, OH, COOH, CONH2, NHCOR101, NR101COR102, S(O)tR101, alquilo de C1-C6, O-(alquilo de C1-C6), COO-(alquilo de C1-C6), CONH-(alquilo de C1-C6), CON(alquilo de C1-C6)2, (alquilo de C1-C6)u-NH2, (alquilo de C1-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), (alquilo de C1-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2, o carbociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado. En un aspecto adicional, R4 es H; y R3 es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I), alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo), OH, u O-alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, R4 es H; y R3 es F, metilo, u O-metilo.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que Xc es CRc; Xd es CRd; Rc es H; Rd es H; R3 es H, alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo), u O-alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo); y R4 es H. En un aspecto adicional, en el que Xc es CRc; Xd es CRd; Rc es H; Rd es H; R3 es H, metilo, u O-metilo; y R4 es H.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R101 es H. En otro aspecto, R101 es alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, R101 es metilo.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R102 es H. En otro aspecto, R102 es alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, R102 es metilo.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que al menos un R7 es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I), OH, u O-(alquilo de C1-C6) (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, al menos un R7 es F, OH, u O-metilo.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que al menos un R7 es COO-(alquilo de C1-C6), CONH-(alquilo de C1-C6), CON(alquilo de C1-C6)2, o COOH.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que al menos un R7 es CN o N3.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que al menos un R7 es un carbociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, o un heterociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R1 es H, alquilo de C1-C6, u O-(alquilo de C1-C6). En un aspecto, R1 es H. En otro aspecto, R1 es alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, ipropilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, R1 es metilo. En otro aspecto, R1 es O-alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, R1 es O-metilo.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R2 es H, alquilo de C1-C6, u O-(alquilo de C1-C6). En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R2 es H. En otro aspecto, R2 es alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, R2 es metilo. En otro aspecto, R2 es O-alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, ipropilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, R2 es O-metilo.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R1 es H; y R2 es H. En otro aspecto, uno de R1 y R2 es H, y el otro es alquilo de C1-C6 u O-(alquilo de C1-C6).
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que uno de R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que R1 o R2 está unido y ® , forman un carbociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 7-12 miembros. En un aspecto adicional, uno de R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que R1 o R2 está unido y ® , forman un dihidroindeno. En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que uno de R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que R1 o R2 está unido y ® , forman un heterociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 7-12 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un carbociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros. En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un heterociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o dos anillos de 5-7 miembros y uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que ® representa un carbociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o dos anillos de 3-8 miembros, en el que los dos anillos de 3-8 miembros pueden formar una estructura anular condensada o con puente.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que ® representa un heterociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o dos anillos de 5-8 miembros y uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que los dos anillos de 5-8 miembros pueden formar una estructura anular condensada o con puente.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que ® representa un carbociclo aromático, saturado, insaturado o parcialmente saturado de 5-6 miembros. En un aspecto adicional, ® representa un carbociclo aromático de 6 miembros (por ejemplo, fenilo). En un aspecto adicional, ® representa fenilo.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que ® representa un heterociclo aromático, saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S. En un aspecto adicional, ® representa un heterociclo aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S (por ejemplo, piridina, pirazina, o pirimidina). En un aspecto adicional, ® representa piridina. En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que n es 0. En otro aspecto, n es 1, 2, 3, 4 , 5, o 6. En un aspecto adicional, n es 1.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R6 es (a) halógeno, (b) OH, (c) CONH2, (d) COOH, (e) CN, (f) N3, (g) alquilo de C1-C6, (h) alquenilo de C2-C6, (j) O-(alquilo de C1-C6), (m) COO-(alquilo de C1-C6), (p) CONH-(alquilo de C1-C6), o (s) CON(alquilo de C1-C6)2, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más R9.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que al menos un R6 es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I). En un aspecto adicional, al menos un R6 es F. En un aspecto adicional, R6 es 2-fluoro o 4-fluoro. En un aspecto adicional, R6 es 2-fluoro. En un aspecto adicional, R6 es 4-fluoro. En otro aspecto, al menos un R6 es alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, al menos un R6 es metilo. En otro aspecto, al menos un R6 es OH. En otro aspecto, al menos un R6 es O-alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, al menos un R6 es O-metilo.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R6 es alquenilo de C2-C6.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R6 es alquinilo de C2-C6.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que al menos un R6 es COO-(alquilo de C1-C6), CONH-(alquilo de C1-C6), CON(alquilo de C1-C6)2, CONH2, o COOH.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que al menos un R6 es CN.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que al menos un R6 es N3.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R6 es O-(alquenilo de C2-C6). En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que R6 es O-(alquinilo de C2-C6). En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que al menos un R6 es COO-(alquenilo de C2-C6), CONH-(alquenilo de C2-C6), o CON(alquenilo de C2-C6)2.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que al menos un R6 es COO-(alquinilo de C2-C6), CONH-(alquinilo de C2-C6), o CON(alquinilo de C2-C6)2.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que al menos un R6 es (alquilo de C1-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), o (alquilo de C1-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que al menos un R6 es (alquilo de C1-C6)v-NH(alquenilo de C2-C6), (alquenilo de C2-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), (alquenilo de C2-C6)v-NH(alquenilo de C2-C6), (alquenilo de C2-C6)v-NH(alquinilo de C2-C6), (alquilo de C1-C6)w-N(alquenilo de C2-C6)2, (alquenilo de C2-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2, (alquenilo de C2-C6)w-N(alquenilo de C2-C6)2, o (alquenilo de C2-C6)w-N(alquinilo de C2-C6)2.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que al menos un R6 es (alquilo de C1-C6)v-NH(alquinilo de C2-C6), (alquinilo de C2-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), (alquinilo de C2-C6)v-NH(alquenilo de C2-C6), (cc3) (alquinilo de C2-C6)v-NH(alquinilo de C2-C6), (alquilo de C1-C6)w-N(alquinilo de C2-C6)2, (alquinilo de C2-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2, (alquinilo de C2-C6)w-N(alquenilo de C2-C6)2, (alquinilo de C2-C6)w-N(alquinilo de C2-C6)2.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que al menos un R6 es S(O)-(alquenilo de C2-C6), S(O)2-(alquenilo de C2-C6), S-(alquinilo de C2-C6), S(O)-(alquinilo de C2-C6), o S(O)2-(alquinilo de C2-C6). En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que al menos un R6 es un carbociclo aromático, saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o dos anillos de 3-8 miembros, o un heterociclo aromático, saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o dos anillos de 5-7 miembros y uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que al menos un R6 está enlazado a la posición 2 o 4 de ® En un aspecto adicional, al menos un R6 es 2-F, 2-metilo, 2-OH, 2-O-metilo, 2-CN, o 2-N3. En otro aspecto, al menos un R6 es 4-F, 4-metilo, 4-OH, 4-O-metilo, 4-CN, o 4-N3. En un aspecto adicional, ® es fenilo o piridina; y al menos un R6 es 2-F, 2-metilo, 2-OH, 2-O-metilo, 2-CN, o 2-N3. En otro aspecto, ® es fenilo o piridina; y al menos un R6 es 4-F, 4-metilo, 4-OH, 4-O-metilo, 4-CN, o 4-N3.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que al menos un R9 es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I), OH, u O-(alquilo de C1-C6) (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, al menos un R9 es F, OH, u O-metilo.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que al menos un R9 es COO-(alquilo de C1-C6), CONH-(alquilo de C1-C6), CON(alquilo de C1-C6)2, o COOH.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que al menos un R9 es CN o N3. En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que al menos un R9 es un carbociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, o un heterociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S.
La presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000025_0001
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
Xa es CRa o N;
Xb es CRb o N;
Xc es CRc o N;
Xd es CRd o N;
Ra es H, halógeno, o alquilo de C1-C6;
Rb es H, halógeno, o alquilo de C1-C6;
Rc es H, halógeno, o alquilo de C1-C6;
Rd es H, halógeno, o alquilo de C1-C6;
R1 y R2 son, cada uno independientemente, H, alquilo de C1-C6, u O-(alquilo de C1-C6); alternativamente, uno de R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que R1 o R2 está unido y ® , forman un carbociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 7-12 miembros, o un heterociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 7-12 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S; R3 y R4 son, cada uno independientemente, (a) H, (b) halógeno, (c) OH, (d) COOH, (e) CONH2, (f) NHCOR101, (g) NR101COR102, (h) S(O)tR101, (i) alquilo de C1-C6, (j) O-(alquilo de C1-C6), (k) COO-(alquilo de C1-C6), (l) CONH-(alquilo de C1-C6), (m) CON(alquilo de C1-C6)2, (n) (alquilo de C1-C6V N H 2, (o) (alquilo de C1-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), (p) (alquilo de C1-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2, o (q) carbociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 5-6 miembros, en los que cada uno de (i)-(q) está opcionalmente sustituido con uno o más R7;
® ® representa
Figure imgf000025_0002
® representa un carbociclo aromático, saturado, insaturado o parcialmente saturado de 5-6 miembros, o un heterociclo aromático, saturado, insaturado o parcialmente saturado de 5-6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S;
cada R6 es independientemente (a) halógeno, (b) OH, (c) alquilo de C1-C6, (d) alquenilo de C2-C6, (e) O-(alquilo de C1-C6), (f) COO-(alquilo de C1-C6), (g) CONH-(alquilo de C1-C6), (h) CON(alquilo de C1-C6)2, (i) COOH, (j) CN, o (k) N3, en el que cada uno de (c)-(h) está opcionalmente sustituido con uno o más R9;
cada R7 es independientemente halógeno, OH, O-(alquilo de C1-C6), COO-(alquilo de C1-C6), CONH-(alquilo de C1-C6), CON(alquilo de C1-C6)2, COOH, CN, N3, carbociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, o heterociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S;
cada R9 es independientemente halógeno, OH, O-(alquilo de C1-C6), COO-(alquilo de C1-C6), CONH-(alquilo de C1-C6), CON(alquilo de C1-C6)2, COOH, CN, N3, carbociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, o heterociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S;
R101 y R102 son, cada uno independientemente, H o alquilo de C1-C6;
R11 es H, halógeno, o alquilo de C1-C6;
R12 es H, halógeno, o alquilo de C1-C6;
n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6;
t es 0, 1, o 2;
u es 0 o 1;
v es 0 o 1; y
w es 0 o 1.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que Xa es CRa; y Xb es CRb. En otro aspecto, Xa es CRa; y Xb es N. En otro aspecto, Xa es N; y Xb es CRb. En otro aspecto, Xa es N; y Xb es N.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que Ra es H. En otro aspecto, Ra es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I). En un aspecto adicional, Ra es F. En otro aspecto, Ra es alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, Ra es metilo. En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que Rb es H. En otro aspecto, Rb es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I). En un aspecto adicional, Rb es F. En otro aspecto, Rb es alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, Rb es metilo. En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que Ra es H; y Rb es H. En otro aspecto, uno de Ra y Rb es H, y el otro es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I) o alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo).
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que Xa es N; Xb es CRb; y Rb es H. En otro aspecto, Xb es N; Xa es CRa; y Ra es H.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que R11 es H. En otro aspecto, R11 es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I). En un aspecto adicional, R11 es F. En otro aspecto, R11 es alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, R11 es metilo. En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que R12 es H. En otro aspecto, R12 es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I). En un aspecto adicional, R12 es F. En otro aspecto, R12 es alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, R12 es metilo. En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que Xa es N; Xb es CRb; Rb es H; R11 es metilo; y R12 es H. En otro aspecto, Xa es N; Xb es CRb; Rb es H; R12 es metilo; y R11 es H. En otro aspecto, Xa es N; Xb es CRb; Rb es H; R11 es H; y R12 es H.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que Xb es N; Xa es CRb; Ra es H; R11 es metilo; y R12 es H. En otro aspecto, Xb es N; Xa es CRa; Ra es H; R12 es metilo; y R11 es H. En otro aspecto, Xb es N; Xa es CRa; Ra es H; R11 es H; y R12 es H.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que Xc es CRc; y Xd es CRd. En otro aspecto, Xc es CRc; y Xd es N. En otro aspecto, Xc es N; y Xd es CRd. En otro aspecto, Xc es N; y Xd es N.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que Rc es H. En otro aspecto, Rc es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I). En un aspecto adicional, Rc es F. En otro aspecto, Rc es alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, Rc es metilo. En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que Rd es H. En otro aspecto, Rd es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I). En un aspecto adicional, Rd es F. En otro aspecto, Rd es alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, Rd es metilo.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que Rc es H; y Rd es H. En otro aspecto, uno de Rc y Rd es H, y el otro es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I) o alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo).
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que Xc es CRc; Xd es CRd; Rc es H; y Rd es H.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que Xc es N; Xd es CRd; y Rd es H. En otro aspecto, Xd es N; Xc es CRc; y Rc es H.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que R3 es H. En otro aspecto, R3 es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I). En un aspecto adicional, R3 es F. En otro aspecto, R3 es alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, R3 es metilo. En un aspecto, R3 es OH. En otro aspecto, R3 es O-alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, ibutilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, R3 es O-metilo.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que R3 es COOH, CONH2, COO-(alquilo de C1-C6), CONH-(alquilo de C1-C6), CON(alquilo de C1-C6)2, y en la que alquilo de C1-C6 se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, y hexilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que R3 es NHCOR101, NR101COR102, o S(O)tR101, y está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que R3 es (alquilo de C1-C6)u-NH2, (alquilo de C1-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), (alquilo de C1-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2, y está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que R3 es un carbociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, y está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que R4 es H. En otro aspecto, R4 es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I). En un aspecto adicional, R4 es F. En otro aspecto, R4 es alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, R4 es metilo. En un aspecto, R4 es OH. En otro aspecto, R4 es O-alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, ibutilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, R4 es O-metilo.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que R4 es COOH, CONH2, COO-(alquilo de C1-C6), CONH-(alquilo de C1-C6), CON(alquilo de C1-C6)2, y en la que alquilo de C1-C6 se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, y hexilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que R4 es NHCOR101, NR101COR102, o S(O)tR101, y está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que R4 es (alquilo de C1-C6)u-NH2, (alquilo de C1-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), (alquilo de C1-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2, y está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que R4 es un carbociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, y está opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que R4 es H; y R3 es H. En otro aspecto, R4 es H; y R3 es halógeno, OH, COOH, CONH2, NHCOR101, NR101COR102, S(O)tR101, alquilo de C1-C6, O-(alquilo de C1-C6), COO-(alquilo de C1-C6), CONH-(alquilo de C1-C6), CON(alquilo de C1-C6)2, (alquilo de C1-C6)u-NH2, (alquilo de C1-C6)v-NH(alquilo de C1-C6), (alquilo de C1-C6)w-N(alquilo de C1-C6)2, o carbociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado. En un aspecto adicional, R4 es H; y R3 es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I), alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo), OH, u O-alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, R4 es H; y R3 es F, metilo, u O-metilo.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que Xc es CRc; Xd es CRd; Rc es H; Rd es H; R3 es H, alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo), u O­ alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo); y R4 es H. En un aspecto adicional, en el que Xc es CRc; Xd es CRd; Rc es H; Rd es H; R3 es H, metilo, u O-metilo; y R4 es H.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que R101 es H. En otro aspecto, R101 es alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, R101 es metilo.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que R102 es H. En otro aspecto, R102 es alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, R102 es metilo.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que al menos un R7 es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I), OH, u O-(alquilo de C1-C6) (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, al menos un R7 es F, OH, u O-metilo.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que al menos un R7 es COO-(alquilo de C1-C6), CONH-(alquilo de C1-C6), CON(alquilo de C1-C6)2, o COOH.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que al menos un R7 es CN o N3.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que al menos un R7 es un carbociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, o un heterociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que R1 es H. En otro aspecto, R1 es alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, R1 es metilo. En otro aspecto, R1 es O-alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, ibutilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, R1 es O-metilo.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que R2 es H. En otro aspecto, R2 es alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, R2 es metilo. En otro aspecto, R2 es O-alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, ibutilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, R2 es O-metilo.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que R1 es H; y R2 es H. En otro aspecto, uno de R1 y R2 es H, y el otro es alquilo de C1-C6 u 0-(alquilo de C i-C6).
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que uno de R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que R1 o R2 está unido y ® , forman un carbociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 7-12 miembros. En otro aspecto, uno de R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que R1 o R2 está unido y ® , forman un dihidroindeno, es decir, indano o benzociclopentano. En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que uno de R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que R1 o R2 está unido y ® , forman un heterociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 7-12 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que ® representa un carbociclo aromático, saturado, insaturado o parcialmente saturado de 5-6 miembros. En un aspecto adicional, ® representa un carbociclo aromático de 6 miembros (por ejemplo, fenilo). En un aspecto adicional, ® representa fenilo.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que ® representa un heterociclo aromático, saturado, insaturado o parcialmente saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S. En un aspecto adicional, ® representa un heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S (por ejemplo, piridina, pirazina, o pirimidina). En un aspecto adicional, ® representa piridina.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que n es 0. En otro aspecto, n es 1, 2, 3, 4 , 5, o 6. En un aspecto adicional, n es 1.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que al menos un R6 es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I). En un aspecto adicional, al menos un R6 es F. En un aspecto adicional, R6 es 2-fluoro o 4-fluoro. En un aspecto adicional, R6 es 2-fluoro. En un aspecto adicional, R6 es 4-fluoro. En otro aspecto, al menos un R6 es alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, al menos un R6 es metilo. En otro aspecto, al menos un R6 es OH. En otro aspecto, al menos un R6 es O-alquilo de C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, al menos un R6 es O-metilo.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que R6 es alquenilo de C2-C6.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que al menos un R6 es COO-(alquilo
de C1-C6), CONH-(alquilo de C1-C6), CON(alquilo de C1-C6)2, o COOH.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que al menos un R6 es CN.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que al menos un R6 es N3.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que al menos un R6 está enlazado a
la posición 2 o 4 de ® En un aspecto adicional, al menos un R6 es 2-F, 2-metilo, 2-OH, 2-O-metilo, 2-CN, o 2-N3. En otro aspecto, al menos un R6 es 4-F, 4-metilo, 4-OH, 4-O-metilo, 4-CN, o 4-N3. En un aspecto adicional, ® es fenilo o piridina;
y al menos un R6 es 2-F, 2-metilo, 2-OH, 2-O-metilo, 2-CN, o 2-N3. En otro aspecto, ® es fenilo o piridina; y al menos un
R6 es 4-F, 4-metilo, 4-OH, 4-O-metilo, 4-CN, o 4-N3.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que al menos un R9 es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I), OH, u O-(alquilo de C1-C6) (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo). En un aspecto adicional, al menos un R9 es F, OH, u O-metilo.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que al menos un R9 es COO-(alquilo
de C1-C6), CONH-(alquilo de C1-C6), CON(alquilo de C1-C6)2, o COOH.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que al menos un R9 es CN o N3.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que al menos un R9 es un carbociclo
de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, o un heterociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que al menos uno de R3, R4, R11, o R12 es metilo. En un aspecto adicional, uno de R3, R4, R11, o R12 es metilo.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que R3 es metilo, y R4, R11, y R12 En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que R4 es metilo, y R3, R11, y R12 En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que R11 es metilo, y R3, R4, y R12 En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que R12 es metilo, y R3, R4, y R11 En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que al menos uno de R3, R4, R11, o R12 es
O-metilo. En un aspecto adicional, uno de R3, R4, R11, o R12 es O-metilo.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula
Figure imgf000029_0001
R3 es O-metilo, y R4, R11, y R12 son H En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula
Figure imgf000029_0002
R4 es O-metilo, y R3, R11, y R12 son H En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula
Figure imgf000029_0003
R11 es O-metilo, y R3, R4, y R12 son H En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula
Figure imgf000029_0004
R12 es O-metilo, y R3, R4, y R11 son H. En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000029_0005
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada una de las variables se define en la fórmula
(I). En un aspecto adicional, ® , ® , R1, R2, R3, R4, R6, R11, R12, y n se seleccionan de los restos descritos aquí.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000030_0001
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de ® , R1, R2, R3, R4, R6, R11, y R12 son como se define en la fórmula (I), y n1 es 0 , 1, 2 , 3 , 4, o 5. En un aspecto adicional, ® , R1, R2, R3, R4, R6, R11, y R12 se seleccionan de los restos descritos aquí. En un aspecto adicional, n1 es 0. En otro aspecto, n1 es 1.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de una fórmula seleccionada de:
Figure imgf000030_0002
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R1, R2, R3, R4, R6, R11, y R12 son como se define en la fórmula (I); R5 es metilo, y m es 1.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de una fórmula seleccionada de:
Figure imgf000030_0003
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada una de las variables es como se define en la fórmula (I), y en la que R5 es metilo.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de una fórmula seleccionada de:
Figure imgf000031_0001
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada una de las variables es como se define en la fórmula (I), y en la que R5 es metilo.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) o (Vile):
Figure imgf000032_0001
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R1, R2, R3, y R6 es como se define en la fórmula (I); R5 es metilo; n2 es 0, 1,2 o 3; n3 es 0, 1 o 2; A1, A2, y A3 son, cada uno independientemente, CR61 o N, en la que solo uno de A1, A2, y A3 es N; y cada R61 es independientemente H o R6. En un aspecto adicional, R1, R2, R3, y R6 se seleccionan de los restos descritos aquí.
En un aspecto, R3 es H, metilo, u O-metilo. En un aspecto adicional, R3 es H, metilo, u O-metilo. En un aspecto adicional, R3 es metilo.
En un aspecto, R5 es metilo.
En un aspecto, R5 está en la configuración S.
En un aspecto, n2 es 0. En otro aspecto, n2 es 1.
En un aspecto, n3 es 0. En otro aspecto, n3 es 1.
En un aspecto, R6 es halógeno, alquilo de C1-C6, O-alquilo de C1-C6, o CN. En un aspecto, R6 es F, metilo, O-metilo, o CN. En un aspecto adicional, R6 es F, O-metilo, o CN. En un aspecto adicional, R6 está en la posición 2 o 4. En un aspecto adicional, al menos un R6 es F. En un aspecto adicional, R6 es 2-fluoro o 4-fluoro. En un aspecto adicional, R6 es 2-fluoro. En un aspecto adicional, R6 es 4-fluoro.
En un aspecto, A1 es N. En otro aspecto, A2 es N. En otro aspecto, A3 es N.
En un aspecto, R61 es H. En otro aspecto, R61 es R6.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de cualquiera de las fórmulas (A), (I), (II), (III), (IVa), (Va)-(Vd), (VIa)-(VId ), o (VIIa)-(VNe), en las que R3 es alquilo de C1-C6. En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de cualquiera de las fórmulas (A), (I), (II), (III), (IVa), (Va)-(Vd), (VIa)-(VId ), o (VIIa)-(VNe), en las que R3 es alquilo de C1-C3. En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de cualquiera de las fórmulas (A), (I), (II), (III), (IVa), (Va)-(Vd), (VIa)-(VId ), o (VIIa)-(VIIe), en las que R3 es metilo.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de cualquiera de las fórmulas (A), (I), (II), (III), (IVa), (Va)-(Vd), (VIa)-(VId ), o (VIIa)-(VIIe), en las que al menos un R6 es, o según cuando sea aplicable, R6 es, halógeno. En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de cualquiera de las fórmulas (A), (I), (II), (III), (IVa), (Va)-(Vd), (VIa)-(VId), o (VIIa)-(VIIe), en las que al menos un R6 es, o según cuando sea aplicable, R6 es, F.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de cualquiera de las fórmulas (A), (I), (II), (III), (IVa), (Va)-(Vd), (VIa)-(VId), o (VIIa)-(VIIe), en las que R3 es alquilo de C1-C6, y al menos un R6 es, o según cuando sea aplicable, R6 es, halógeno. En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de cualquiera de las fórmulas (A), (I), (II), (III), (IVa), (Va)-(Vd), (VIa)-(VId ), o (VIIa)-(VIIe), en las que R3 es alquilo de C1-C3, y al menos un R6 es, o según cuando sea aplicable, R6 es, halógeno. En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de cualquiera de las fórmulas (A), (I), (II), (III), (IVa), (Va)-(Vd), (VIa)-(VId ), o (VIIa)-(VIIe), en las que R3 es metilo, y al menos un R6 es, o según cuando sea aplicable, R6 es, halógeno. En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de cualquiera de las fórmulas (A), (I), (II), (III), (IVa), (Va)-(Vd), (VIa)-(VId), o (VIIa)-(VIIe), en las que R3 es alquilo de C1-C6, y al menos un R6 es, o según cuando sea aplicable, R6 es, F. En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de cualquiera de las fórmulas (A), (I), (II), (III), (IVa), (Va)-(Vd), (VIa)-(VId), o (VIIa)-(VIIe), en las que R3 es alquilo de C1-C3, y al menos un R6 es, o según cuando sea aplicable, R6 es, F. En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de cualquiera de las fórmulas (A), (I), (II), (III), (IVa), (Va)-(Vd), (VIa)-(VId), o (VIIa)-(VIIe), en las que R3 es metilo, y al menos un R6 es, o según cuando sea aplicable, R6 es, F.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de cualquiera de las fórmulas (A), (I), (II), (III), (IVa), (Va)-(Vd), (VIa)-(VId), o (VIIa)-(VIIe), en las que al menos un R5 es, o según cuando sea aplicable, R5 es, metilo, R3 es alquilo de C1-C6, y al menos un R6 es, o según cuando sea aplicable, R6 es, halógeno. En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de cualquiera de las fórmulas (A), (I), (II), (III), (IVa), (Va)-(Vd), (VIa)-(VId), or (VIIa)-(VIIe), en las que al menos un R5 es, o según cuando sea aplicable, R5 es, metilo, R3 es alquilo de C1-C3, y al menos un R6 es, o según cuando sea aplicable, R6 es, halógeno. En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de cualquiera de las fórmulas (A), (I), (II), (III), (IVa), (Va)-(Vd), (Vla)-(VId), o (VlIa)-(VIIe), en las que al menos un R5 es, o según cuando sea aplicable, R5 es, metilo, R3 es metilo, y al menos un R6 es, o según cuando sea aplicable, R6 es, halógeno.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de cualquiera de las fórmulas (A), (I), (II), (III), (IVa), (Va)-(Vd), (VIa)-(VId), o (VIIa)-(VIIe), en las que al menos un R5 es, o según cuando sea aplicable, R5 es, metilo, R3 es alquilo de C 1 -C 6 , y al menos un R6 es, o según cuando sea aplicable, R6 es, F. En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de cualquiera de las fórmulas (A), (I), (II), (III), (IVa), (Va)-(Vd), (VIa)-(VId), o (VIIa)-(VIIe), en las que al menos un R5 es, o según cuando sea aplicable, R5 es, metilo, R3 es alquilo de C 1 -C 3 , y al menos un R6 es, o según cuando sea aplicable, R6 es, F. En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de cualquiera de las fórmulas (A), (I), (II), (III), (IVa), (Va)-(Vd), (VIa)-(VId), o (VIIa)-(VIIe), en las que al menos un R5 es, o según cuando sea aplicable, R5 es, metilo, R3 es metilo, y al menos un R6 es, o según cuando sea aplicable, R6 es, F.
Los compuestos representativos de la solicitud se enumeran en la Tabla 1.
Tabla 1
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En un aspecto, un compuesto de la solicitud presenta una alta permeabilidad cerebral. La permeabilidad cerebral se puede medir mediante diversos métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, la permeabilidad cerebral se puede medir calculando la relación entre la concentración de un compuesto de la solicitud en el cerebro y la concentración del compuesto en el plasma (es decir, la relación B:P). En un aspecto, un compuesto de la solicitud tiene una relación B:P de al menos 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, o 2,0, 1 hora después de la administración del compuesto a un sujeto. En un aspecto, un compuesto de la solicitud tiene una relación B:P de al menos 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, o 2,0, 1 hora después de la administración del compuesto a un sujeto. En un aspecto, un compuesto de la solicitud tiene una relación B:P de al menos 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2 ,1,2 ,2, o 2,3, 2 horas después de la administración del compuesto a un sujeto. En un aspecto, un compuesto de la solicitud tiene una relación B:P de al menos 1,9, 2,0, 2 ,1,2 ,2 , o 2,3, 2 horas después de la administración del compuesto a un sujeto. En un aspecto, un compuesto de la solicitud tiene una relación B:P de al menos, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, o 2,5, 4 horas después de la administración del compuesto a un sujeto. En un aspecto, un compuesto de la solicitud tiene una relación B:P de al menos 2,2, 2,3, 2,4, o 2,5, 4 horas después de la administración del compuesto a un sujeto. En un aspecto, el compuesto que presenta una alta permeabilidad cerebral es un compuesto de fórmula (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId), o (Vile) en la que R6 es F. En un aspecto adicional, el compuesto que presenta una alta permeabilidad cerebral es un compuesto de fórmula (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId), o (Vile), en la que R6 es 2-fluoro o 4-fluoro. En un aspecto adicional, el compuesto que presenta una alta permeabilidad cerebral es un compuesto de fórmula (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId), or (VIIe) , en la que R6 es 2-fluoro. En un aspecto adicional, el compuesto que presenta una alta permeabilidad cerebral es un compuesto de fórmula (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId), or (VIIe) , en la que R6 es 4-fluoro.
En un aspecto, un compuesto de la solicitud presenta un punto de fusión (p.f.) bajo. En un aspecto, un p.f. bajo está por debajo de 150°C, 145°C, 140°C, 135°C, 130°C, 125°C, 120°C, 115°C , 110°C, 105°C, 100°C, 95°C, 90°C o 85°C. En un aspecto adicional, un p.f. bajo está por debajo de 115 °C , 110°C, 105°C, 100°C, 95°C, 90°C o 85°C. En un aspecto, el compuesto que tiene un p.f. bajo es cualquier compuesto de la solicitud, en el que R3 no es H. En un aspecto adicional, R3 es alquilo de C 1 -C 6. En un aspecto adicional, R3 es metilo.
En un aspecto, un compuesto de la solicitud presenta una solubilidad acuosa mejorada en comparación con
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es decir, el Compuesto Y, un compuesto que se sabe que es útil en el tratamiento de enfermedades y trastornos que están modulados por la inhibición de la tirosina cinasa, a un pH de 4,4. En un aspecto, un compuesto de la solicitud es alrededor de 10 a alrededor de 100 veces más soluble en agua a un pH de 4,4 en comparación con el Compuesto Y. En un aspecto adicional, el compuesto es alrededor de 15 a alrededor de 75 veces más soluble en agua a un pH de 4,4 en comparación con el Compuesto Y. En un aspecto adicional, el compuesto es alrededor de 20 a alrededor de 50 veces más soluble en agua a un pH de 4,4 en comparación con el Compuesto Y. En un aspecto adicional, el compuesto es alrededor de 20 veces más soluble en agua agua a un pH de 4,4 en comparación con el Compuesto Y. En un aspecto adicional, el compuesto es alrededor de 30 veces más soluble en agua a un pH de 4,4 en comparación con el Compuesto Y. En un aspecto adicional, el compuesto es alrededor de 40 veces más soluble en agua agua a un pH de 4,4 en comparación con el Compuesto Y. En un aspecto adicional, el compuesto es alrededor de 50 veces más soluble en agua a un pH de 4,4 en comparación con el Compuesto Y.
En un aspecto, un compuesto de la solicitud tiene una solubilidad de alrededor de 30 pM a alrededor de 100 pM en agua a un pH de 4,4. En un aspecto adicional, el compuesto tiene una solubilidad de alrededor de 40 pM a alrededor de 90 pM en agua a un pH de 4,4. En un aspecto adicional, el compuesto tiene una solubilidad de alrededor de 40 pM a alrededor de 80 pM en agua a un pH de 4,4. En un aspecto adicional, el compuesto tiene una solubilidad de alrededor de 40 pM a alrededor de 70 pM en agua a un pH de 4,4. En un aspecto adicional, el compuesto tiene una solubilidad de alrededor de 40 pM en agua a un pH de 4,4. En un aspecto adicional, el compuesto tiene una solubilidad de alrededor de 50 pM en agua a un pH de 4,4. En un aspecto adicional, el compuesto tiene una solubilidad de alrededor de 60 pM en agua a un pH de 4,4. En un aspecto adicional, el compuesto tiene una solubilidad de alrededor de 70 pM en agua a un pH de 4,4. En un aspecto adicional, el compuesto tiene una solubilidad de alrededor de 80 pM en agua a un pH de 4,4. En un aspecto adicional, el compuesto tiene una solubilidad de alrededor de 90 pM en agua a un pH de 4,4.
En un aspecto, un compuesto de la solicitud presenta una solubilidad acuosa mejorada en comparación con el Compuesto Y a un pH de 7,4. En un aspecto, un compuesto de la solicitud es alrededor de 5 a alrededor de 60 veces más soluble en agua a un pH de 7,4 en comparación con el Compuesto Y. En un aspecto adicional, el compuesto es alrededor de 10 a alrededor de 50 veces más soluble en agua a un pH de 7,4 en comparación con el Compuesto Y. En un aspecto adicional, el compuesto es alrededor de 15 a alrededor de 40 veces más soluble en agua a un pH de 7,4 en comparación con el Compuesto Y. En un aspecto adicional, el compuesto es alrededor de 10 a alrededor de 20 veces más soluble en agua a un pH de 7,4 en comparación con el Compuesto Y. En un aspecto adicional, el compuesto es alrededor de 20 a alrededor de 30 veces más soluble en agua a un pH de 7,4 en comparación con el Compuesto Y. En un aspecto adicional, el compuesto es alrededor de 30 a alrededor de 40 veces más soluble en agua a un pH de 7,4 en comparación con el Compuesto Y. En un aspecto adicional, el compuesto es alrededor de 40 a alrededor de 50 veces más soluble en agua a un pH de 7,4 en comparación con el Compuesto Y.
En un aspecto, un compuesto de la solicitud tiene una solubilidad de alrededor de 10 pM a alrededor de 40 pM en agua a un pH de 7,4. En un aspecto adicional, el compuesto tiene una solubilidad de alrededor de 15 pM a alrededor de 30 pM en agua a un pH de 7,4. En un aspecto adicional, el compuesto tiene una solubilidad de alrededor de 15 pM en agua a un pH de 7,4. En un aspecto adicional, el compuesto tiene una solubilidad de alrededor de 20 pM en agua a un pH de 7,4. En un aspecto adicional, el compuesto tiene una solubilidad de alrededor de 25 pM. En un aspecto adicional, el compuesto tiene una solubilidad de alrededor de 30 pM en agua a un pH de 7,4.
En un aspecto, la solicitud se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la solicitud, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto, la solicitud se refiere a un compuesto de la solicitud, por ejemplo un compuesto según la fórmula A, I, II, III, IVa, Va, Vb, Vc, Vd, Via, VIb, VIc, VId, VlIa, VlIb, VlIc, VlId o Vile, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o a una composición farmacéutica de la solicitud, para uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto que lo necesite.
Un aspecto de esta solicitud proporciona compuestos que son útiles para el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones caracterizadas por una proliferación celular excesiva o anormal. Tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a, una enfermedad proliferativa o hiperproliferativa. Los ejemplos de enfermedades proliferativas e hiperproliferativas incluyen, sin limitación, cáncer.
En un aspecto, el trastorno es un trastorno proliferativo. En otro aspecto, el trastorno proliferativo se selecciona de un grupo que consiste en un trastorno proliferativo de la piel, tal como psoriasis y queratosis actínica. En otro aspecto, el trastorno proliferativo se selecciona de un grupo que consiste en cáncer de cerebro, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de nervio, cáncer de huesos, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer de riñón, cáncer de pulmón, cáncer muscular, cáncer de faringe, cáncer de placenta, cáncer de próstata, cáncer de piel, cáncer de tejido blando, cáncer de estómago, cáncer de tiroides, cáncer de lengua, cáncer de útero, cáncer de vejiga, cáncer de sangre, tumor hematológico, leucemia infantil, linfoma, mieloma múltiple, enfermedad de Hodgkin, linfoma de origen linfocítico, linfoma de origen cutáneo, leucemia aguda, leucemia crónica, leucemia linfoblástica aguda, neoplasia de células plasmáticas, neoplasia linfoide, cáncer asociado al SIDA, leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, melanoma maligno, cáncer de piel no melanómico, quiste epidérmico, quiste dermoide, lipoma, adenoma, hemangioma capilar o cutáneo, linfangioma, lesión nevi, teratoma, nefroma, mio fibromatosis, tumor osteoplásico, masa displásica, y displasia.
En un aspecto, el trastorno es cáncer. En otro aspecto, el cáncer se selecciona de un grupo que consiste en cáncer de vejiga, cáncer de sangre, cáncer de huesos, cáncer de cerebro, cáncer de nervios, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer de riñón, cáncer de pulmón, cáncer de músculos, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de faringe, cáncer de placenta, cáncer de próstata, cáncer de piel, cáncer de tejidos blandos, cáncer de estómago, cáncer gástrico, cáncer de tiroides, cáncer de lengua, y cáncer de útero. En otro aspecto, el cáncer es cáncer cerebral. En un aspecto adicional, el cáncer de cerebro es glioblastoma.
En un aspecto, la solicitud se refiere a un compuesto de la solicitud, por ejemplo un compuesto según la fórmula A, I, II, III, IVaVa, Vb, Vc, Vd, VIa, VIb, VIc, VId, VIIa, VIIb, VIIc, VIId o Vile, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o a una composición farmacéutica de la solicitud, para uso en la prevención o el tratamiento de un cáncer cerebral. En un aspecto, el trastorno proliferativo es cáncer cerebral. En un aspecto adicional, el cáncer cerebral es un tumor primario. En otro aspecto, el tumor cerebral primario se selecciona de glioblastoma, astrocitoma, meningioma, adenoma pituitario, schwannoma vestibular, ependimoma, oligodendroglioma, papilomas del plexo coroideo, y medulablastoma. En un aspecto, el trastorno es un trastorno angiogénico. En otro aspecto, el trastorno angiogénico se selecciona de cáncer, degeneración macular húmeda, y degeneración macular seca.
En un aspecto, el trastorno es una vascularización anormal.
En un aspecto, el trastorno es miopatía ocular.
En un aspecto, el compuesto de la solicitud o composición se administra por vía oral, parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, por instilación intranasal, por instilación intracavitaria o intravesical, por vía tópica, intraarterial, intralesional, por bomba dosificadora, o por aplicación en membranas mucosas. En otro aspecto, el compuesto de la solicitud o composición se administra por vía oral, parenteral, o intravenosa. En un aspecto, el compuesto de la solicitud o composición se administra por vía oral.
Definiciones
Por conveniencia, se recopilan aquí ciertos términos usados en la memoria descriptiva, ejemplos y reivindicaciones adjuntas.
Las proteínas cinasas son una gran clase de enzimas que catalizan la transferencia del fosfato y del ATP al grupo hidroxilo en la cadena lateral de Ser/Thr o Tyr en proteínas y péptidos, y están íntimamente implicadas en el control de varias funciones celulares importantes, quizás las más importantes: la transducción de señales, la diferenciación, y la proliferación. Se estima que hay alrededor de 2000 proteínas cinasas distintas en el cuerpo humano, y aunque cada una de ellas fosforila sustratos de proteínas/péptidos particulares, todas se unen al mismo segundo sustrato ATP en un bolsillo altamente conservado. Alrededor del 50 % de los productos de oncogenes conocidos son proteína tirosina cinasas (PTK), y se ha demostrado que su actividad de cinasa conduce a la transformación celular.
Las PTK se pueden clasificar en dos categorías, las PTK receptoras de membrana (por ejemplo, PTK receptoras del factor de crecimiento) y las PTK no receptoras (por ejemplo, la familia Src de productos de protooncogenes y la cinasa de adhesión focal (FAK)). Se ha dado a conocer la hiperactivación de Src en una serie de cánceres humanos, incluyendo los de colon, mama, pulmón, vejiga y piel, así como en cáncer gástrico, leucemia de células pilosas, y neuroblastoma. La frase "inhibe uno o más componentes de una cascada de señalización de las proteínas cinasas" significa que uno o más componentes de la cascada de señalización de las cinasas se ven afectados de manera que cambia la función de la célula. Los componentes de una cascada de señalización de las proteínas cinasas incluyen cualesquiera proteínas implicadas directa o indirectamente en la ruta de señalización de las cinasas, incluyendo segundos mensajeros y dianas aguas arriba y aguas abajo.
"Tratar" incluye cualquier efecto, por ejemplo disminuir, reducir, modular, o eliminar, que da como resultado la mejora de la afección, enfermedad o trastorno. "Tratar" o "tratamiento" de un estado de enfermedad incluye: (1) inhibir el estado de enfermedad, es decir, detener el desarrollo del estado de enfermedad o sus síntomas clínicos; o (2) aliviar el estado de enfermedad, es decir, provocar una regresión temporal o permanente del estado de enfermedad o de sus síntomas clínicos.
"Prevenir" se refiere a hacer que los síntomas clínicos del estado de enfermedad no se desarrollen en un sujeto que puede estar expuesto o predispuesto al estado de enfermedad, pero que todavía no experimenta o muestra síntomas del estado de enfermedad.
Como se usa aquí, la expresión "trastorno proliferativo" se refiere a afecciones en las que el crecimiento anormal y/o no regulado de células puede conducir al desarrollo de una afección o enfermedad no deseada, que puede ser cancerosa o no cancerosa, por ejemplo una afección psoriásica.
Como se usa aquí, los términos "estado psoriásico" o "psoriasis" se refieren a trastornos que implican hiperproliferación de queratinocitos, infiltración de células inflamatorias, y alteración de citocinas.
Los ejemplos de trastornos de proliferación celular incluyen, pero no se limitan a, neoplasias, tumores benignos, tumores malignos, afecciones precancerosas, tumores in situ, tumores encapsulados, tumores metastásicos, tumores líquidos, tumores sólidos, tumores inmunológicos, tumores hematológicos, cánceres, carcinomas, leucemias, linfomas, sarcomas, y células de división rápida.
La expresión "célula que se divide rápidamente", como se usa aquí, se define como cualquier célula que se divide a una velocidad que excede o es mayor que la esperada u observada entre células vecinas o yuxtapuestas dentro del mismo tejido. Un trastorno de proliferación celular incluye un precáncer o una afección precancerosa. Un trastorno de proliferación celular incluye cáncer.
Como se usa aquí, el término "cáncer" incluye tumores sólidos, tales como cáncer de pulmón, mama, colon, ovario, cerebro, hígado, páncreas, próstata, melanoma maligno, cánceres de piel no melanómicos, así como tumores hematológicos y/o neoplasias, tales como leucemia y linfomas infantiles, mieloma múltiple, enfermedad de Hodgkin, linfomas de origen linfocítico y cutáneo, leucemias agudas y crónicas tales como leucemia linfoblástica aguda, mielocítica aguda, o mielocítica crónica, neoplasia de células plasmáticas, neoplasia linfoide, y cánceres asociados con el SIDA. El cáncer es un grupo de enfermedades que pueden causar casi cualquier signo o síntoma. Los signos y síntomas dependerán de la ubicación del cáncer, el tamaño del cáncer y cuánto afecta a los órganos o estructuras cercanos. Si un cáncer se propaga (se metastatiza), entonces los síntomas pueden aparecer en diferentes partes del cuerpo. Los cánceres incluyen el cáncer metastásico, por ejemplo el cáncer que se ha propagado desde el lugar donde comenzó por primera vez a otro lugar del cuerpo.
Los cánceres ejemplares incluyen, pero no se limitan a, carcinoma adrenocortical, cánceres relacionados con el SIDA, linfoma relacionado con el SIDA, cáncer anal, cáncer anorrectal, cáncer del canal anal, cáncer de apéndice, astrocitoma cerebeloso infantil, astrocitoma cerebral infantil, carcinoma de células basales, cáncer de piel (no melanómico), cáncer biliar, cáncer de las vías biliares extrahepáticas, cáncer de las vías biliares intrahepáticas, cáncer de vejiga, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de huesos y articulaciones, osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno, cáncer cerebral, tumor cerebral, glioma del tronco encefálico, astrocitoma cerebeloso, astrocitoma cerebral/glioma maligno, ependimoma, meduloblastoma, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, glioma de las vías visuales e hipotalámico, cáncer de mama, adenomas bronquiales/carcinoides, tumor carcinoide, cáncer gastrointestinal, cáncer del sistema nervioso, linfoma del sistema nervioso, cáncer del sistema nervioso central, linfoma del sistema nervioso central, cáncer de cuello uterino, cánceres infantiles, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, trastornos mieloproliferativos crónicos, cáncer de colon, cáncer colorrectal, linfoma cutáneo de células T, neoplasia linfoide, micosis fungoide, síndrome de Seziary, cáncer de endometrio, cáncer de esófago, tumor de células germinales extracraneales, tumor de células germinales extragonadales, cáncer de las vías biliares extrahepáticas, cáncer ocular, melanoma intraocular, retinoblastoma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (de estómago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor del estroma gastrointestinal (GIST), tumor de células germinales, tumor de células germinales de ovario, glioma tumoral trofoblástico gestacional, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepatocelular (hígado), linfoma de Hodgkin, cáncer de hipofaringe, melanoma intraocular, cáncer ocular, tumores de células de los islotes (páncreas endocrino), sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón, cáncer renal, cáncer de riñón, cáncer de laringe, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, leucemia de células pilosas, cáncer de labio y cavidad oral, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de pulmón microcítico, linfoma relacionado con el SIDA, linfoma no de Hodgkin, linfoma primario del sistema nervioso central, macroglobulinemia de Waldenstram, meduloblastoma, melanoma, melanoma intraocular (del ojo), carcinoma de células de merkel, mesotelioma maligno, mesotelioma, cáncer de cuello escamoso metastásico, cáncer de boca, cáncer de la lengua, síndrome de neoplasia endocrina múltiple, micosis fungoide, síndromes mielodisplásicos, enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas, leucemia mielógena crónica, leucemia mieloide aguda, mieloma múltiple, trastornos mieloproliferativos crónicos, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, cáncer oral, cáncer de la cavidad oral, cáncer de orofaringe, cáncer de ovario, cáncer epitelial de ovario, tumor de ovario de bajo potencial maligno, cáncer de páncreas, cáncer de páncreas de células de los islotes, cáncer de seno paranasal y cavidad nasal, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, cáncer de faringe, feocromocitoma, pineoblastoma y tumores neuroectodérmicos supratentoriales primitivos, tumor de la hipófisis, neoplasia de células plasmáticas/mieloma múltiple, blastoma pleuropulmonar, cáncer de próstata, cáncer de recto, cáncer de pelvis renal y uréter, cáncer de células de transición, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, familia de tumores de sarcoma de Ewing, sarcoma de Kaposi, sarcoma de tejidos blandos, cáncer uterino, sarcoma uterino, cáncer de piel (no melanómico), cáncer de piel (melanómico), carcinoma de piel de células de Merkel, cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejidos blandos, carcinoma de células escamosas, cáncer de estómago (gástrico), tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, cáncer testicular, cáncer de garganta, timoma, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de células de transición de la pelvis renal y uréter y otros órganos urinarios, tumor trofoblástico gestacional, cáncer de uretra, cáncer uterino endometrial, sarcoma uterino, cáncer del cuerpo uterino, cáncer de vagina, cáncer de vulva, y tumor de Wilm.
La expresión "cáncer cerebral" abarca una variedad de cánceres. Puede haber tumores cerebrales reales que surgen del propio cerebro, conocidos como cánceres cerebrales primarios, de los cuales hay varios. La expresión "cáncer cerebral" se refiere a tumores malignos, es decir, tumores que crecen y se diseminan agresivamente, dominando las células sanas al ocupar su espacio, sangre, y nutrientes. Los tumores que no se diseminan agresivamente se denominan tumores benignos. Los tumores benignos generalmente son menos graves que un tumor maligno, pero un tumor benigno aún puede causar problemas en el cerebro. También puede haber metástasis cerebrales, que representan la diseminación de otros cánceres, tal como el de pulmón o el de mama, al cerebro.
Los tumores cerebrales se clasifican tanto por la célula del cerebro que los forma como por el aspecto del tumor bajo el microscopio. Los tumores cerebrales primarios surgen de cualquiera de las células del cerebro, o de estructuras específicas del cerebro. Las células gliales sostienen las neuronas del cerebro, y los tumores que surgen de estas células se conocen como tumores gliales. La membrana que rodea el cerebro también puede desarrollar tumores, y estos se conocen como meningiomas. Hay otros tipos de tumores, que involucran otras estructuras del cerebro, incluido el ependimoma. Los tumores cerebrales primarios más frecuentes son los gliomas, los meningiomas, los adenomas hipofisarios, los schwannomas vestibulares, y los tumores neuroectodérmicos primitivos (meduloblastomas).
El glioblastoma es un astrocitoma maligno de crecimiento rápido del sistema nervioso central, y por lo general, de un hemisferio cerebral. Los sinónimos de glioblastoma incluyen glioblastoma multiforme (GBM), glioblastoma de células gigantes, y espongioblastoma multiforme multiforme. El glioblastoma es el tumor cerebral primario maligno más común, y ha demostrado ser muy difícil de tratar. Estos tumores suelen ser agresivos, e infiltran el tejido cerebral circundante. Los glioblastomas surgen de las células gliales, que son células que forman el tejido que rodea y protege otras células nerviosas que se encuentran dentro del cerebro y la médula espinal. Los glioblastomas se componen principalmente de células gliales en forma de estrella conocidas como astrocitos.
El término "glioma" incluye cualquier tipo de tumor cerebral tal como astrocitomas, oligodendrogliomas, ependimomas, y papilomas del plexo coroideo. Los astrocitomas vienen en cuatro grados según la rapidez con la que se reproducen las células y la probabilidad de que se infiltren en el tejido cercano. Los astrocitomas de grado I o II no son malignos, y pueden denominarse de bajo grado. Los astrocitomas de grados III y IV son malignos, y pueden denominarse astrocitomas de alto grado. Los astrocitomas de grado II se conocen como astrocitomas anaplásicos. Los astrocitomas de grado IV se conocen como glioblastoma multiforme.
El meduloblastoma es un tumor cerebral primario altamente maligno que se origina en el cerebelo o fosa posterior. Originalmente considerado como un glioma, ahora se sabe que el meduloblastoma pertenece a la familia de los tumores neuroectodérmicos primitivos craneales (PNET).
Los tumores que se originan en el cerebelo se denominan infratentoriales debido a que aparecen debajo del tentorio del cerebelo, una membrana gruesa que separa los hemisferios cerebrales del cerebro del cerebelo. Otro término para meduloblastoma es PNET infratentorial. El meduloblastoma es el PNET más común que se origina en el cerebro. Todos los tumores PNET del cerebro son tumores invasivos y de rápido crecimiento que, a diferencia de la mayoría de los tumores cerebrales, se diseminan a través del líquido cefalorraquídeo (LCR) y con frecuencia se metastatizan en diferentes lugares del cerebro y la columna vertebral. El pico de aparición del medulablastoma es a los siete años de edad. El setenta por ciento de los meduloblastomas ocurren en personas menores de 16 años. El meduloblastoma desmoplásico se encuentra especialmente en la edad adulta. Este tipo de tumor rara vez ocurre más allá de la quinta década de la vida. El neuroblastoma es un cáncer que se forma en el tejido nervioso. Las células del neuroblastoma por lo general se parecen a las células nerviosas en desarrollo muy primitivas que se encuentran en un embrión o feto. El término neuro indica "nervios", mientras que blastoma se refiere a un cáncer que afecta a las células inmaduras o en desarrollo. Las neuronas (células nerviosas) son el componente principal del cerebro y la médula espinal y de los nervios que los conectan con el resto del cuerpo. El neuroblastoma generalmente comienza en las glándulas suprarrenales, pero también puede comenzar en la médula espinal. El neuroblastoma es el cáncer sólido extracraneal más frecuente en la infancia. En 2007, el neuroblastoma fue el cáncer más común en la infancia, con una incidencia anual de alrededor de 650 nuevos casos por año en los EE. UU. Cerca del 50 por ciento de los casos de neuroblastoma ocurren en niños menores de dos años. Es un tumor neuroendocrino, derivado de cualquier elemento de la cresta neural del sistema nervioso simpático o SNS. Una rama del sistema nervioso autónomo, el SNS es una red nerviosa que porta mensajes del cerebro a todo el cuerpo y es responsable de la respuesta de lucha o huida y la producción de adrenalina o epinefrina.
El neuroepitelioma es un tumor maligno del neuroepitelio. El neuroepitelioma se encuentra con mayor frecuencia en niños y adultos jóvenes. Surge con mayor frecuencia en la pared torácica, la pelvis o las extremidades, ya sea en huesos o tejidos blandos. Los procedimientos utilizados en el diagnóstico pueden incluir análisis de sangre y orina, radiografías del hueso afectado y de todo el cuerpo y los pulmones, aspiraciones de médula ósea, tomografías computerizadas, y fluoroscopia. Los tratamientos incluyen cirugía, radioterapia y quimioterapia. Los tumores de Ewing son un ejemplo de un tipo de neuroepitelioma periférico.
Además de las afecciones psoriásicas, los tipos de enfermedades proliferativas que pueden tratarse usando las composiciones de la presente solicitud son quistes epidérmicos y dermoides, lipomas, adenomas, hemangiomas capilares y cutáneos, linfangiomas, lesiones de nevus, teratomas, nefromas, miofibromatosis, tumores osteoplásicos, y otras masas displásicas. Las enfermedades proliferativas pueden incluir displasias y trastornos.
La expresión "trastorno angiogénico" se refiere a afecciones en las que el crecimiento no regulado y/o anormal de los vasos sanguíneos puede conducir al desarrollo de una afección o enfermedad no deseada, que puede ser cancerosa o no cancerosa, por ejemplo degeneración macular húmeda y seca.
Una "cantidad eficaz" de un compuesto de la solicitud descrita es la cantidad que, cuando se administra a un sujeto que padece una enfermedad o trastorno, da como resultado la regresión de la enfermedad o trastorno en el sujeto. De este modo, una cantidad eficaz de un compuesto de la solicitud descrita es la cantidad que, cuando se administra a un sujeto que tiene un trastorno de proliferación celular, da como resultado la regresión del crecimiento celular en el sujeto. La cantidad del compuesto descrito que se administrará a un sujeto dependerá del trastorno particular, el modo de administración, los compuestos coadministrados, si los hay, y las características del sujeto, tales como la salud general, otras enfermedades, edad, sexo, genotipo, peso corporal, y tolerancia a fármacos. El experto podrá determinar las dosis apropiadas dependiendo de estos y otros factores.
Como se usa aquí, la expresión "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto, o una combinación de compuestos, de la presente solicitud eficaz cuando se administra solo o en combinación como un agente antiproliferativo. Por ejemplo, una cantidad eficaz se refiere a una cantidad del compuesto presente en una formulación o en un dispositivo médico administrado a un paciente receptor o sujeto suficiente para provocar actividad biológica, por ejemplo actividad antiproliferativa, tal como, por ejemplo, actividad anticancerígena o actividad antineoplásica. La combinación de compuestos es opcionalmente una combinación sinérgica. La sinergia, como se describe, por ejemplo, por Chou y Talalay, Adv. Enzyme Regul. vol. 22, págs. 27-55 (1984), ocurre cuando el efecto de los compuestos cuando se administran en combinación es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos como un único agente. En general, un efecto sinérgico se demuestra más claramente a concentraciones subóptimas de los compuestos. La sinergia puede ser en términos de menor citotoxicidad, mayor efecto antiproliferativo, o algún otro efecto beneficioso de la combinación en comparación con los componentes individuales.
La expresión "compuestos de la solicitud" o "un compuesto de la solicitud" se refiere a un compuesto según la fórmula A, I, II, III, IVa, Va, Vb, Vc, Vd, VIa, VIb, VIc, VId, VIIa, VIIb, VIIc, VIId o Vile, o cualquier compuesto específico descrito en este documento (por ejemplo, un compuesto en la Tabla 1).
El compuesto X tiene la siguiente estructura:
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El compuesto Y tiene la siguiente estructura:
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Con respecto a los compuestos químicos útiles en la presente solicitud, pueden ser aplicables los siguientes términos:
El término "sustituido", como se usa aquí, significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplazan por una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en los restos aromáticos. Los dobles enlaces anulares, como se usan aquí, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos anulares adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N, o N=N).
La presente solicitud pretende incluir todos los isótopos de átomos que se encuentran en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número másico. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio, y los isótopos de carbono incluyen C -13 y C-14.
Los compuestos descritos aquí pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente solicitud que contienen un átomo asimétricamente sustituido pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Es bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tal como por resolución de formas racémicas o por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos. Muchos isómeros geométricos de olefinas y dobles enlaces C=N también pueden estar presentes en los compuestos descritos aquí, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente solicitud. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente solicitud se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Todas las formas quirales, diastereoisómeras, racémicas e isoméricas geométricas de una estructura están previstas, a menos que se indique específicamente la forma isomérica o estereoquímica específica. Todos los tautómeros de los compuestos mostrados o descritos también se consideran parte de la presente solicitud.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R5) aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Así, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-2 restos R5, entonces el grupo se puede sustituir opcionalmente con hasta dos restos R5 , y R5 en cada aparición se selecciona independientemente de la definición de R5. Además, se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables, pero solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede estar unido a cualquier átomo en el anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo a través del cual dicho sustituyente está unido al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces dicho sustituyente puede estar unido a través de cualquier átomo en dicho sustituyente. Se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables, pero solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Los compuestos de la presente solicitud que contienen nitrógeno se pueden convertir en N-óxidos mediante tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, ácido 3-cloroperoxibenzoico (m-CPBA) y/o peróxidos de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de la presente solicitud. De este modo, se consideran todos los compuestos que contienen nitrógeno mostrados y reivindicados, cuando lo permitan la valencia y la estructura, para incluir tanto el compuesto como se muestra como su derivado de N-óxido (que puede designarse como N ^ O o N+-O-). Además, en otros casos, los nitrógenos en los compuestos de la presente solicitud se pueden convertir en N-hidroxi o N-alcoxi compuestos. Por ejemplo, los N-hidroxi compuestos se pueden preparar por oxidación de la amina original con un agente oxidante tal como m-CPBA. Todos los compuestos que contienen nitrógeno mostrados y reivindicados también se consideran, cuando lo permiten la valencia y la estructura, para cubrir tanto el compuesto como se muestra como su N-hidroxi (es decir, N-OH) y N-alcoxi (es decir, N-OR, en el que R es alquilo de Ci-6 sustituido o no sustituido, alquenilo de Ci-6, alquinilo de Ci-6, carbociclo de C 3 - 14 , o heterociclo de 3-14 miembros).
Cuando un átomo o resto químico va seguido de un intervalo numérico en forma de subíndice (por ejemplo, C 1 -6 ), la solicitud pretende abarcar cada número dentro del intervalo, así como todos los intervalos intermedios. Por ejemplo, "alquilo de C 1 -6 " pretende incluir grupos alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-6, 2-5, 2-4, 2-3, 3-6, 3-5, 3-4, 4-6, 4-5, y 5-6 carbonos.
Como se usa aquí, "alquilo" pretende incluir grupos hidrocarbonados alifáticos saturados, de cadena lineal y ramificada, que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo de C 1-6 pretende incluir grupos alquilo de C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , y C6. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo. "Alquilo" incluye además grupos alquilo que tienen átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo que reemplazan uno o más átomos de carbono del esqueleto hidrocarbonado. En ciertas realizaciones, un alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada tiene seis o menos átomos de carbono en su cadena principal (por ejemplo, C 1 -C 6para cadena lineal, C 3 -C 6 para cadena ramificada), y en otra realización, un alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada tiene cuatro o menos átomos de carbono.
"Alquilo sustituido" se refiere a restos alquilo que tienen sustituyentes que reemplazan a uno o más hidrógenos en uno o más carbonos de la estructura hidrocarbonada. Tales sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromático o heteroaromático.
"Cicloalquilo" se refiere a restos cíclicos que tienen 3 a 14 átomos de carbono en su estructura anular. En otra realización, los cicloalquilos tienen 3 a 8 átomos de carbono en su estructura anular. En otra realización, los cicloalquilos tienen 5 o 6 carbonos en la estructura anular. Los cicloalquilos se pueden sustituir adicionalmente, por ejemplo, con los sustituyentes descritos anteriormente.
"Alquenilo" incluye grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un doble enlace. Por ejemplo, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena lineal (por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo), grupos alquenilo de cadena ramificada, grupos cicloalquenilo sustituidos con alquilo o alquenilo, y grupos alquenilo sustituidos con cicloalquilo o cicloalquenilo. El término "alquenilo" incluye además grupos alquenilo que incluyen átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo que reemplazan uno o más carbonos del esqueleto hidrocarbonado. En ciertas realizaciones, un grupo alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada tiene seis o menos átomos de carbono en su cadena principal (por ejemplo, C 2 -C 6 para cadena lineal, C 3 -C 6 para cadena ramificada). El término "C2 -C 6" incluye grupos alquenilo que contienen dos a seis átomos de carbono. El término "C3 -C 6" incluye grupos alquenilo que contienen tres a seis átomos de carbono.
"Alquenilo sustituido" se refiere a restos alquenilo que tienen sustituyentes que reemplazan a uno o más hidrógenos en uno o más átomos de carbono del esqueleto hidrocarbonado. Tales sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquenilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromático o heteroaromático.
"Cicloalquenilo", por ejemplo, ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, se refiere a restos cíclicos que tienen 3 a 14 átomos de carbono en su estructura anular, y al menos un doble enlace. En otra realización, los cicloalquenilos pueden tener 3 a 8 átomos de carbono en su estructura anular. En otra realización, los grupos cicloalquenilo pueden tener 5 o 6 carbonos en la estructura anular. Los cicloalquenilos se pueden sustituir adicionalmente, por ejemplo, con los sustituyentes descritos anteriormente.
"Alquinilo" incluye grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un triple enlace. Por ejemplo, "alquinilo" incluye grupos alquinilo de cadena lineal (por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo), grupos alquinilo de cadena ramificada, y grupos alquinilo sustituidos con cicloalquilo o cicloalquenilo. El término "alquinilo" incluye además grupos alquinilo que tienen átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo que reemplazan uno o más carbonos del esqueleto hidrocarbonado. En ciertas realizaciones, un grupo alquinilo de cadena lineal o de cadena ramificada tiene seis o menos átomos de carbono en su cadena principal (por ejemplo, C 2 -C 6 para cadena lineal, C 4-C 6 para cadena ramificada). El término "C2 -C 6" incluye grupos alquinilo que contienen dos a seis átomos de carbono. El término "C3 -C 6" incluye grupos alquinilo que contienen tres a seis átomos de carbono.
"Alquinilo sustituido" se refiere a restos alquinilo que tienen sustituyentes que reemplazan a un hidrógeno en uno o más átomos de carbono del esqueleto hidrocarbonado. Tales sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquenilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromático o heteroaromático.
"Cicloalquinilo", por ejemplo ciclooctinilo, se refiere a restos cíclicos que tienen 8 a 14 átomos de carbono en su estructura anular, y al menos un triple enlace. En otra realización, los grupos cicloalquinilo pueden tener 8 o 9 carbonos en la estructura anular. Los cicloalquinilos se pueden sustituir adicionalmente, por ejemplo, con los sustituyentes descritos anteriormente.
A menos que se especifique lo contrario en el número de carbonos, "alquilo inferior" incluye un grupo alquilo, como se define anteriormente, pero que tiene de uno a diez, o en otra realización de uno a seis, átomos de carbono en su estructura de cadena principal. "Alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" tienen longitudes de cadena de, por ejemplo, 2-6 átomos de carbono.
Un resto "alquilarilo" o "aralquilo" es un alquilo sustituido con un arilo (por ejemplo, fenilmetilo (bencilo)).
"Arilo" incluye grupos con aromaticidad, incluyendo grupos aromáticos "no conjugados", o de un solo anillo, de 5 y 6 miembros, que pueden incluir de cero a cuatro heteroátomos, así como sistemas "conjugados" o multicíclicos con al menos un anillo aromático. Los ejemplos de grupos arilo incluyen benceno, fenilo, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isooxazol, piridina, pirazina, piridazina, y pirimidina. Además, el término "arilo" incluye grupos arilo multicíclicos, por ejemplo tricíclicos, bicíclicos, por ejemplo naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilendioxifenilo, quinolina, isoquinolina, naftridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, desazapurina, o indolizina. Los grupos arilo que tienen heteroátomos en la estructura anular también pueden denominarse "heterociclos de arilo", "heterociclos", "heteroarilos" o "heteroaromáticos". El anillo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones anulares o con sustituyentes como los descritos anteriormente, como por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromático o heteroaromático. Los grupos arilo también se pueden condensar o formar puentes con anillos alicíclicos o heterocíclicos, que no son aromáticos, para formar un sistema multicíclico (por ejemplo, tetralina, metilendioxifenilo).
Como se usa aquí, "halo" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo, y yodo. El término "perhalogenado" generalmente se refiere a un resto en el que todos los hidrógenos están reemplazados por átomos de halógeno.
El término "haloalquilo" se refiere a grupos hidrocarbonados alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más halógenos (por ejemplo, -CvFw en el que v = 1 a 3 y w = 1 a (2v+1)). Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, y pentacloroetilo.
La expresión "sustituyente distinto de hidrógeno" se refiere a sustituyentes distintos del hidrógeno. Los ejemplos no limitativos incluyen grupos alquilo, grupos alcoxi, grupos halógeno, grupos hidroxilo, y grupos arilo.
Como se usa aquí, "carbociclo" o "anillo carbocíclico" pretende significar cualquier anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico estable que tenga el número especificado de carbonos, cualquiera de los cuales puede ser saturado, insaturado o aromático. Por ejemplo un carbociclo de C 3 -14 pretende significar un anillo mono-, bi- o tricíclico que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 átomos de carbono. Los ejemplos de carbociclos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctinilo, ciclooctadienilo, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, y tetrahidronaftilo. Los anillos con puente también se incluyen en la definición de carbociclo, incluyendo, por ejemplo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano, y [2.2.2]biciclooctano. Un anillo con puente ocurre cuando uno o más átomos de carbono unen dos átomos de carbono no adyacentes. En una realización, los anillos de puente son uno o dos átomos de carbono. Se observa que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo tiene un puente, los sustituyentes enumerados para el anillo también pueden estar presentes en el puente. También se incluyen anillos condensados (por ejemplo, naftilo y tetrahidronaftilo) y espiro.
Como se usa aquí, el término "heterociclo" o "heterocíclico" significa cualquier anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico estable que sea saturado, insaturado o aromático y comprenda átomos de carbono y uno o más heteroátomos anulares, por ejemplo 1 o 1-2 o 1-3 o 1-4 o 1-5 o 1-6 heteroátomos, seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Un heterociclo bicíclico o tricíclico puede tener uno o más heteroátomos ubicados en un anillo, o los heteroátomos pueden ubicarse en más de un anillo. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente (es decir, N ^O y S(O)p, en el que p = 1 o 2). Cuando se incluye un átomo de nitrógeno en el anillo, es N o NH, dependiendo de si el átomo de nitrógeno está unido o no a un doble enlace en el anillo (es decir, un hidrógeno está presente si es necesario para mantener la trivalencia del átomo de nitrógeno). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en el que R es H u otro sustituyente, como se define). El anillo heterocíclico puede unirse a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos aquí pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Un nitrógeno en el heterociclo puede cuaternizarse opcionalmente. En una realización, cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo excede de 1, entonces estos heteroátomos no son adyacentes entre sí. Los anillos con puente también se incluyen en la definición de heterociclo. Un anillo con puente ocurre cuando uno o más átomos (es decir, C, O, N o S) enlazan dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Los puentes incluyen, pero no se limitan a, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno, y un grupo de carbono-nitrógeno. Se observa que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo tiene un puente, los sustituyentes enumerados para el anillo también pueden estar presentes en el puente. También se incluyen anillos espiro y condensados.
Como se usa aquí, la expresión "heterociclo aromático" o "heteroarilo" pretende significar un anillo heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico estable de 5, 6 o 7 miembros, o un anillo heterocíclico aromático bicíclico de 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros, que consiste en átomos de carbono y uno o más heteroátomos, por ejemplo 1 o 1-2 o 1-3 o 1-4 o 1-5 o 1-6 heteroátomos, seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. En el caso de anillos aromáticos heterocíclicos bicíclicos, solo uno de los dos anillos debe ser aromático (por ejemplo, 2,3-dihidroindol), aunque ambos lo pueden ser (por ejemplo, quinolina). El segundo anillo también se puede condensar o unir en puente como se define anteriormente para los heterociclos. El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en el que R es H u otro sustituyente, como se define). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente (es decir, N ^O y S(O)p, en el que p = 1 o 2). Cabe señalar que el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es más de 1.
Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiophenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-¿>]tetrahidrofuran, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazol5(4H)-ona, oxazolidinilo, oxazolilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, y xantenilo.
El término "hidroxi" o "hidroxilo" incluye grupos con un -OH u -O-.
"Policiclilo" o "radical policíclico" se refiere a dos o más anillos cíclicos (por ejemplo, cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos) en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos. Los anillos que se unen a través de átomos no adyacentes se denominan anillos "con puente". Cada uno de los anillos del policiclo puede estar sustituido con sustituyentes tales como los descritos anteriormente, como por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilo, alquilarilo, o un resto aromático o heteroaromático.
En la presente memoria descriptiva, la fórmula estructural del compuesto representa un cierto isómero por conveniencia en algunos casos, pero la presente solicitud incluye todos los isómeros, tales como el isómero geométrico, el isómero óptico basado en un carbono asimétrico, el estereoisómero, y el tautómero que se presentan estructuralmente, y una mezcla de isómeros, y no se limita a la descripción de la fórmula por conveniencia, y puede ser uno cualquiera de los isómeros o una mezcla. Por lo tanto, un átomo de carbono asimétrico puede estar presente en la molécula, y un compuesto ópticamente activo y un compuesto racémico pueden estar presentes en el presente compuesto, pero la presente solicitud no se limita a ellos, e incluye uno cualquiera. Además, puede estar presente un polimorfismo cristalino, pero no es limitativo, pero cualquier forma de cristal puede ser única o una mezcla en forma de cristal, o un anhídrido o hidrato. Además, el denominado metabolito que se produce por degradación del presente compuesto in vivo está incluido en el alcance de la presente solicitud.
"Isomería" significa compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas pero que difieren en la naturaleza o la secuencia de enlace de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereoisómeros", y los estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles se denominan "enantiómeros" o, a veces, isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina "centro quiral".
"Isómero quiral" significa un compuesto con al menos un centro quiral. Tiene dos formas enantioméricas de quiralidad opuesta, y puede existir como un enantiómero individual o como una mezcla de enantiómeros. Una mezcla que contiene cantidades iguales de formas enantioméricas individuales de quiralidad opuesta se denomina "mezcla racémica". Un compuesto que tiene más de un centro quiral tiene 2n-1 pares enantioméricos, en el que n es el número de centros quirales. Los compuestos con más de un centro quiral pueden existir como un diastereoisómero individual o como una mezcla de diastereoisómeros, denominada "mezcla de diastereoisómeros". Cuando está presente un centro quiral, un estereoisómero puede caracterizarse por la configuración absoluta (R o S) de ese centro quiral. La configuración absoluta se refiere a la disposición en el espacio de los sustituyentes unidos al centro quiral. Los sustituyentes unidos al centro quiral bajo consideración se clasifican de acuerdo con el Regla de Secuencias de Cahn, Ingold y Prelog, (Cahn et al, Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (Londres), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J., Chem. Educ. 1964, 41, 116).
"Enantioméricamente puro" o "enantiopuro" se refiere a una muestra de una sustancia quiral cuyas moléculas (dentro de los límites de detección) tienen el mismo sentido de quiralidad. En un aspecto, un compuesto de la solicitud está en una forma enantiopura, tal como en un exceso enantiomérico de alrededor de 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91% , 92%, 93%, 94%, 95%, 97%, 97%, 98%, 99%, o más de 99%. En otro aspecto, el exceso enantiomérico es alrededor de 90%, 95%, 97%, 99%, o mayor que 99%. En otro aspecto, el exceso enantiomérico es alrededor de 95%, 97%, 99%, o mayor que 99%. En otro aspecto, el exceso enantiomérico es alrededor de 99%, o mayor que 99%. En otro aspecto, el exceso enantiomérico es alrededor de mayor que 99%.
El "exceso enantiomérico" o "ee" se refiere a una medida de la cantidad de un enantiómero presente en comparación con el otro. Para una mezcla de enantiómeros R y S, el porcentaje de exceso enantiomérico se define como |R-S|* 100, en el que R y S son las fracciones molares o ponderales respectivas de los enantiómeros en una mezcla, de modo que R S=1. Con el conocimiento de la rotación óptica de una sustancia quiral, el porcentaje de exceso enantiomérico se define como ([a]obs/[a]max)* 100, en el que [a]obs es la rotación óptica de la mezcla de enantiómeros y [a]max es la rotación óptica del enantiómero puro. La determinación del exceso enantiomérico es posible utilizando una variedad de técnicas analíticas, incluyendo espectroscopia de RMN, cromatografía en columna quiral, o polarimetría óptica.
"Isómeros geométricos" significa los diastereómeros que deben su existencia a la rotación impedida alrededor de los dobles enlaces. Estas configuraciones se diferencian en sus nombres por los prefijos cis y trans, o Z y E, que indican que los grupos están en el mismo lado o en el lado opuesto del doble enlace en la molécula según las reglas de Cahn-Ingold-Prelog.
Además, las estructuras y otros compuestos discutidos en esta solicitud incluyen todos sus isómeros atrópicos. Los "isómeros atrópicos" son un tipo de estereoisómero en el que los átomos de dos isómeros están dispuestos de manera diferente en el espacio. Los isómeros atrópicos deben su existencia a una rotación restringida provocada por el impedimento de la rotación de grandes grupos alrededor de un enlace central. Dichos isómeros atrópicos existen típicamente como una mezcla; sin embargo, como resultado de los avances recientes en las técnicas de cromatografía, ha sido posible separar mezclas de dos isómeros atrópicos en casos seleccionados.
Además, los compuestos de la presente solicitud, por ejemplo, las sales de los compuestos, pueden existir en forma hidratada o sin hidratar (la anhidra), o como solvatos con otras moléculas de disolvente. Los ejemplos no limitativos de hidratos incluyen monohidratos y dihidratos. Los ejemplos no limitativos de solvatos incluyen solvatos de etanol y solvatos de acetona.
"Solvatos" significa formas de adición de disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen tendencia a atrapar una proporción molar fija de moléculas de disolvente en estado sólido cristalino, formando así un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato; cuando el disolvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por la combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en las que el agua conserva su estado molecular como H2 O, pudiendo tal combinación formar uno o más hidratos.
"Tautómeros" se refiere a compuestos cuyas estructuras difieren notablemente en la disposición de los átomos, pero que existen en un equilibrio fácil y rápido. Debe entenderse que los compuestos de la solicitud pueden representarse como diferentes tautómeros. También debe entenderse que cuando los compuestos tienen formas tautoméricas, se pretende que todas las formas tautoméricas estén dentro del alcance de la solicitud, y la denominación de los compuestos no excluye ninguna forma tautómera.
Algunos compuestos de la presente solicitud pueden existir en formas tautómeras que también pretenden estar incluidas dentro del alcance de la presente solicitud.
Los compuestos y sales de la presente solicitud pueden existir en varias formas tautómeras, incluyendo la forma enol e imina, y la forma ceto y enamina, e isómeros geométricos y mezclas de los mismos. Todas estas formas tautoméricas están incluidas dentro del alcance de la presente solicitud. Los tautómeros existen como mezclas de un conjunto tautomérico en disolución. En forma sólida, generalmente predomina un tautómero. Aunque se puede describir un tautómero, la presente solicitud incluye todos los tautómeros de los presentes compuestos.
Un tautómero es uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y se convierten fácilmente de una forma isomérica a otra. Esta reacción da como resultado la migración formal de un átomo de hidrógeno acompañada por un cambio de dobles enlaces conjugados adyacentes. En disoluciones en las que es posible la tautomerización, se alcanzará un equilibrio químico de los tautómeros. La relación exacta de los tautómeros depende de varios factores, incluyendo la temperatura, el disolvente, y el pH. El concepto de tautómeros que son interconvertibles por tautomerizaciones se llama tautomería.
De los diversos tipos de tautomería que son posibles, se observan comúnmente dos. En la tautomería ceto-enólica, se produce un desplazamiento simultáneo de electrones y un átomo de hidrógeno. La tautomería de cadena anular es exhibida por la glucosa. Surge como resultado de la reacción del grupo aldehído (-CHO) en una molécula de cadena de azúcar con uno de los grupos hidroxi (-OH) en la misma molécula para darle una forma cíclica (en forma de anillo). Las tautomerías son catalizadas por: Base: 1. desprotonación; 2. formación de un anión deslocalizado (por ejemplo, un enolato); 3. protonación en una posición diferente del anión; Ácido: 1. protonación; 2. formación de un catión deslocalizado; 3. desprotonación en una posición diferente adyacente al catión.
Los pares tautoméricos comunes son: cetona - enol, enamina - imina, lactama - lactima, tautomería de amida - ácido imídico en anillos heterocíclicos (por ejemplo, en las nucleobases guanina, timina y citosina), amina - enamina y enamina - enamina. Se observará que la estructura de algunos de los compuestos de la solicitud incluyen átomos de carbono asimétricos. En consecuencia, debe entenderse que los isómeros que surgen de dicha asimetría (por ejemplo, todos los enantiómeros y diastereómeros) están incluidos dentro del alcance de la solicitud, a menos que se indique lo contrario. Dichos isómeros se pueden obtener en forma sustancialmente pura mediante técnicas clásicas de separación y mediante síntesis estereoquímicamente controlada. Además, las estructuras y otros compuestos y restos discutidos en esta solicitud también incluyen todos sus tautómeros. Los alquenos pueden incluir la geometría E o Z, según corresponda. Los compuestos de esta solicitud pueden existir en forma estereoisómera, por lo que pueden producirse como estereoisómeros individuales o como mezclas.
Una "composición farmacéutica" es una formulación que contiene los compuestos descritos en una forma adecuada para su administración a un sujeto. En una realización, la composición farmacéutica está a granel o en forma de dosificación unitaria. La forma de dosificación unitaria es cualquiera de una variedad de formas, que incluyen, por ejemplo, una cápsula, una bolsa IV, un comprimido, una sola bomba en un inhalador de aerosol, o un vial. La cantidad de ingrediente activo (por ejemplo, una formulación del compuesto descrito, o sal, hidrato, solvato o isómero del mismo) en una dosis unitaria de composición es una cantidad eficaz, y varía según el tratamiento particular implicado. Un experto en la técnica apreciará que a veces es necesario realizar variaciones de rutina en la dosificación, dependiendo de la edad y el estado del paciente. La dosificación también dependerá de la vía de administración. Se contempla una variedad de vías, que incluyen oral, pulmonar, rectal, parenteral, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, por inhalación, bucal, sublingual, intrapleural, intratecal, e intranasal. Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta solicitud incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, disoluciones, parches e inhalantes. En una realización, el compuesto activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, amortiguador, o propelentes que se requieran.
Un "sujeto" incluye mamíferos, por ejemplo, seres humanos, animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos, pájaros), animales de granja (por ejemplo, vacas, ovejas, cerdos, caballos, aves), y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas, pájaros). En una realización, el sujeto es un ser humano.
Tal como se usa aquí, la frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, vehículos y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación riesgo/beneficio razonable.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y no indeseable biológicamente ni de otro modo, e incluye excipientes que son aceptables para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable", como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones, incluye tanto uno como más de uno de dichos excipientes.
Los compuestos de la solicitud son capaces de formar sales adicionales. Todas estas formas también están contempladas dentro del alcance de la solicitud reivindicada.
“Sal farmacéuticamente aceptable” de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original.
Como se usa aquí, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto original se modifica obteniendo sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de restos básicos tales como aminas, sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto original formado por ejemplo a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen, pero no se limitan a, las derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos seleccionados de 2-acetoxibenzoico, 2-hidroxietanosulfónico, acético, ascórbico, bencenosulfónico, benzoico, bicarbónico, carbónico, cítrico, edético, etanodisulfónico, 1,2-etanosulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, glicolarsanílico, hexilresorcínico, hidrabámico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, hidroximaleico, hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico, laurilsulfónico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, napsílico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, poligalacturónico, propiónico, salicílico, esteárico, subacético, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfúrico, tánico, tartárico, toluenosulfónico, y los aminoácidos comunes, por ejemplo glicina, alanina, fenilalanina, arginina. Otros ejemplos incluyen ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canfosulfónico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]-oct-2-en-1-carboxílico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terc-butilacético, y ácido mucónico. La solicitud también abarca las sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto principal se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo un ion de metal alcalino, un ion alcalino-térreo, o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, y N-metilglucamina.
Debe entenderse que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición de disolventes (solvatos), como se define aquí, de la misma sal.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente solicitud se pueden sintetizar a partir de un compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; se pueden usar medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed. (Mack Publishing Company, 1990). Por ejemplo, las sales pueden incluir, pero no se limitan a, las sales de clorhidrato y acetato de los compuestos alifáticos que contienen amina, hidroxilamina e imina de la presente solicitud.
Los compuestos de la presente solicitud también se pueden preparar como ésteres, por ejemplo ésteres farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, un grupo funcional de ácido carboxílico en un compuesto se puede convertir en su correspondiente éster, por ejemplo un éster metílico, etílico u otro. Además, un grupo de alcohol en un compuesto se puede convertir en su éster correspondiente, por ejemplo un acetato, propionato u otro éster.
Los compuestos de la presente solicitud también se pueden preparar como profármacos, por ejemplo profármacos farmacéuticamente aceptables. Los términos "pro-fármaco" y "profármaco" se usan indistintamente en este documento, y se refieren a cualquier compuesto que libera un fármaco original activo in vivo. Dado que se sabe que los profármacos mejoran numerosas cualidades deseables de los productos farmacéuticos (por ejemplo, solubilidad, biodisponibilidad, fabricación), los compuestos de la presente solicitud pueden administrarse en forma de profármaco. De este modo, la presente solicitud pretende cubrir profármacos de los compuestos actualmente reivindicados, métodos para administrar los mismos, y composiciones que los contienen. Los "profármacos" pretenden incluir cualquier vehículo unido covalentemente que libere un fármaco original activo de la presente solicitud in vivo cuando dicho profármaco se administra a un sujeto. Los profármacos de la presente solicitud se preparan modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto de tal manera que las modificaciones se escinden, ya sea en la manipulación de rutina o in vivo, al compuesto original. Los profármacos incluyen compuestos de la presente solicitud en los que un grupo hidroxi, amino, sulfhidrilo, carboxi o carbonilo está enlazado a cualquier grupo que pueda escindirse in vivo para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre, sulfhidrilo libre, carboxi libre o carbonilo libre, respectivamente.
Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, ésteres (por ejemplo, acetato, dialquilaminoacetatos, formiatos, fosfatos, sulfatos, y derivados de benzoato) y carbamatos (por ejemplo, N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxi, grupos ésteres (por ejemplo ésteres etílicos, ésteres de morfolinoetanol) de grupos funcionales carboxilo, derivados de N-acilo (por ejemplo, N-acetilo), bases N-Mannich, bases de Schiff y enaminonas de grupos funcionales amino, oximas, acétales, cetales y ásteres enólicos de grupos funcionales cetona y aldehido en compuestos de fórmula I, Véase Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985).
En la memoria descriptiva, las formas singulares también incluyen el plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados aqui tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta solicitud. En caso de conflicto, prevalecerá la presente memoria descriptiva.
Todos los porcentajes y relaciones usados aqui, a menos que se indique lo contrario, son en peso.
La "terapia combinada" (o "coterapia") incluye la administración de un compuesto de la solicitud y al menos un segundo agente como parte de un régimen de tratamiento especifico destinado a proporcionar el efecto beneficioso de la acción conjunta de estos agentes terapéuticos. El efecto beneficioso de la combinación incluye, pero no se limita a, la acción conjunta farmacocinética o farmacodinámica resultante de la combinación de agentes terapéuticos. La administración de estos agentes terapéuticos en combinación normalmente se lleva a cabo durante un periodo de tiempo definido (normalmente minutos, horas, dias o semanas, dependiendo de la combinación seleccionada). La "terapia de combinación" puede pretender, pero generalmente no lo hace, abarcar la administración de dos o más de estos agentes terapéuticos como parte de regimenes de monoterapia separados que incidental y arbitrariamente dan como resultado las combinaciones de la presente solicitud.
La "terapia de combinación" pretende abarcar la administración de estos agentes terapéuticos de manera secuencial, es decir, en la que cada agente terapéutico se administra en un momento diferente, asi como la administración de estos agentes terapéuticos, o al menos dos de los agentes terapéuticos, de manera sustancialmente simultánea. La administración sustancialmente simultánea puede lograrse, por ejemplo, administrando al sujeto una sola cápsula que tenga una relación fija de cada agente terapéutico, o en múltiples cápsulas individuales para cada uno de los agentes terapéuticos. La administración secuencial o sustancialmente simultánea de cada agente terapéutico puede efectuarse por cualquier via apropiada, que incluye, pero no se limita a, vias orales, vias intravenosas, vias intramusculares, y absorción directa a través de tejidos de membranas mucosas. Los agentes terapéuticos pueden administrarse por la misma via o por vias diferentes. Por ejemplo, un primer agente terapéutico de la combinación seleccionada puede administrarse por inyección intravenosa, mientras que los otros agentes terapéuticos de la combinación pueden administrarse por via oral. Alternativamente, por ejemplo, todos los agentes terapéuticos pueden administrarse por via oral, o todos los agentes terapéuticos pueden administrarse mediante inyección intravenosa. La secuencia en la que se administran los agentes terapéuticos no es estrictamente critica.
La "terapia de combinación" también abarca la administración de los agentes terapéuticos como se describe anteriormente en combinación adicional con otros ingredientes biológicamente activos y terapias no farmacológicas (por ejemplo, cirugia o tratamiento con radiación). Cuando la terapia de combinación comprende además un tratamiento no farmacológico, el tratamiento no farmacológico se puede realizar en cualquier momento adecuado, siempre que se logre un efecto beneficioso de la acción conjunta de la combinación de los agentes terapéuticos y el tratamiento no farmacológico. Por ejemplo, en casos apropiados, el efecto beneficioso aún se logra cuando el tratamiento no farmacológico se elimina temporalmente de la administración de los agentes terapéuticos, quizás por dias o incluso semanas.
A lo largo de la descripción, cuando se describe que las composiciones tienen, incluyen o comprenden componentes especificos, se contempla que las composiciones también consisten esencialmente en, o consisten en, los componentes enumerados. De manera similar, cuando los procesos se describen como que tienen, incluyen o comprenden etapas de proceso especificas, los procesos también consisten esencialmente en, o consisten en, las etapas de procesamiento enumeradas. Además, debe entenderse que el orden de las etapas o el orden para realizar ciertas acciones son irrelevantes, siempre que la solicitud permanezca operativa. Además, se pueden realizar dos o más etapas o acciones simultáneamente.
Los compuestos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran por via oral, nasal, transdérmica, pulmonar, por inhalación, bucal, sublingual, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intravenosa, rectal, intrapleural, intratecal y parenteral. En una realización, el compuesto se administra por via oral. Un experto en la técnica reconocerá las ventajas de ciertas vias de administración.
El régimen de dosificación que utiliza los compuestos se selecciona de acuerdo con una variedad de factores, que incluyen tipo, especie, edad, peso, sexo y condición médica del paciente; la gravedad de la afección a tratar; la via de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular o sal del mismo empleado. Un médico o veterinario con experiencia normal puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz del fármaco necesaria para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la afección.
Las técnicas para la formulación y administración de los compuestos descritos de la solicitud se pueden encontrar en Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19a edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995). En una realización, los compuestos descritos aqui, y sus sales farmacéuticamente aceptables, se usan en preparaciones farmacéuticas en combinación con un vehiculo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los vehiculos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen cargas o diluyentes sólidos inertes, y disoluciones acuosas u orgánicas estériles. Los compuestos estarán presentes en dichas composiciones farmacéuticas en cantidades suficientes para proporcionar la cantidad de dosificación deseada en el intervalo descrito aquí.
En una realización, el compuesto se prepara para administración oral, en la que los compuestos descritos o sus sales se combinan con un vehículo o diluyente sólido o líquido adecuado para formar cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, jarabes, disoluciones, y suspensiones.
Los comprimidos, píldoras y cápsulas contienen de alrededor de 1 a alrededor de 99 por ciento en peso del ingrediente activo, y un aglutinante, tal como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes, tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante, tal como almidón de maíz, almidón de patata o ácido algínico; un lubricante, tal como estearato de magnesio; y/o un agente edulcorante, tal como sacarosa, lactosa, sacarina y xilitol. Cuando una forma de unidad de dosificación es una cápsula, a menudo contiene, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un aceite graso.
En algunas realizaciones, están presentes otros diversos materiales, tales como revestimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los comprimidos se revisten con goma laca, azúcar, o con ambos. En algunas realizaciones, un jarabe o elixir contiene, además del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante, metil- y propilparabenos como conservantes, un colorante, y un saborizante tal como sabor a cereza o naranja.
Para algunas realizaciones relacionadas con la administración parental, los compuestos descritos, o sus sales, solvatos, tautómeros o polimorfos de los mismos, pueden combinarse con medios acuosos u orgánicos estériles para formar disoluciones o suspensiones inyectables. En una realización, las composiciones inyectables son disoluciones o suspensiones isotónicas acuosas. Las composiciones pueden estar esterilizadas y/o contener adyuvantes, tales como conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, solubilizadores, sales para regular la presión osmótica y/o amortiguadores. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las composiciones se preparan según métodos convencionales de mezclamiento, granulación o revestimiento, respectivamente, y contienen alrededor de 0,1 a 75%, en otra realización, las composiciones contienen alrededor de 1 a 50 % del ingrediente activo. Por ejemplo, las disoluciones inyectables se producen utilizando disolventes tales como aceite de sésamo o de cacahuete, o propilenglicol acuoso, así como disoluciones acuosas de sales farmacéuticamente aceptables solubles en agua de los compuestos. En algunas realizaciones, se preparan dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos, y mezclas de los mismos en aceites. En condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estos preparados contienen un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos. Las expresiones "administración parenteral" y "administrado por vía parenteral", tal como se utilizan aquí, significan modos de administración distintos de la administración entérica y tópica, normalmente mediante inyección, e incluyen, sin limitación, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, inyección e infusión intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intraesternal.
Para la administración rectal, las composiciones farmacéuticas adecuadas son, por ejemplo, preparaciones tópicas, supositorios o enemas. Los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones pueden estar esterilizadas y/o contener adyuvantes, tales como conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, solubilizadores, sales para regular la presión osmótica y/o amortiguadores. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las composiciones se preparan según métodos convencionales de mezclamiento, granulación o revestimiento, respectivamente, y contienen alrededor de 0,1 a 75%, en otra realización, las composiciones contienen alrededor de 1 a 50 % del ingrediente activo.
En algunas realizaciones, los compuestos se formulan para administrar el agente activo por administración pulmonar, por ejemplo administración de una formulación de aerosol que contiene el agente activo de, por ejemplo, un rociador de bomba manual, un nebulizador, o un inhalador de dosis medida presurizado. En algunas realizaciones, las formulaciones adecuadas de este tipo también incluyen otros agentes, tales como agentes antiestáticos, para mantener los compuestos descritos como aerosoles efectivos.
Un dispositivo de administración de fármacos para administrar aerosoles comprende un recipiente de aerosol adecuado, con una válvula dosificadora, que contiene una formulación farmacéutica en aerosol como se describe, y una carcasa de accionador adaptada para sujetar el recipiente y permitir la administración de fármacos. El recipiente en el dispositivo de administración de fármacos tiene un espacio de cabeza que representa más de alrededor de 15 % del volumen total del recipiente. A menudo, el polímero destinado a la administración pulmonar se disuelve, suspende o emulsiona en una mezcla de disolvente, tensioactivo y propelente. La mezcla se mantiene a presión en un recipiente que ha sido sellado con una válvula dosificadora.
Para la administración nasal, se puede usar un vehículo sólido o líquido. El vehículo sólido incluye un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula en el intervalo de, por ejemplo, alrededor de 20 a alrededor de 500 micrómetros, y tal formulación se administra por inhalación rápida a través de las fosas nasales. En algunas realizaciones en las que se usa el vehículo líquido, la formulación se administra como un aerosol nasal o gotas, e incluye disoluciones acuosas u oleosas de los ingredientes activos.
También se contemplan formulaciones que son formas de dosificación de dispersión rápida, también conocidas como formas de "dosis instantánea". En particular, algunas realizaciones de la presente solicitud se formulan como composiciones que liberan sus ingredientes activos en un corto período de tiempo, por ejemplo típicamente menos de alrededor de cinco minutos, en otra realización, menos de alrededor de noventa segundos, en otra realización, menos de alrededor de treinta segundos, y en otra realización, en menos de alrededor de diez o quince segundos. Dichas formulaciones son adecuadas para la administración a un sujeto a través de una variedad de vías, por ejemplo mediante inserción en una cavidad corporal o aplicación a una superficie corporal húmeda o a una herida abierta.
Típicamente, una "dosificación instantánea" es una forma de dosificación sólida que se administra por vía oral, que se dispersa rápidamente en la boca, y por lo tanto no requiere un gran esfuerzo de deglución, y permite que el compuesto se ingiera o absorba rápidamente a través de las membranas mucosas orales. En algunas realizaciones, las formas de dosificación de dispersión rápida adecuadas también se usan en otras aplicaciones, incluyendo el tratamiento de heridas y otras agresiones corporales y estados de enfermedad en los que no es posible la liberación del medicamento por la humedad suministrada externamente.
Las formas de "dosis instantánea" son conocidas en la técnica; véanse, por ejemplo, formas de dosificación efervescentes y revestimientos de liberación rápida de micropartículas insolubles en las patentes U.S. Nos. 5.578.322 y 5.607.697; espumas y líquidos liofilizados en las patentes U.S. Nos. 4.642.903 y 5.631.023; hilatura por fusión de formas de dosificación en las patentes U.S. Nos. 4.855.326. 5.380.473 y 5.518.730; fabricación sólida de forma libre en la patente U.S. No. 6.471.992; matriz portadora a base de sacárido y un aglutinante líquido en las patentes U.S. Nos. 5.587.172.
5.616.344. 6.277.406, y 5.622.719; y otras formas conocidas en la técnica.
Los compuestos de la solicitud también se formulan como formulaciones de "liberación pulsada", en las que el compuesto se libera de las composiciones farmacéuticas en una serie de liberaciones (es decir, pulsos). Los compuestos también se formulan como formulaciones de "liberación sostenida", en las que el compuesto se libera continuamente de la composición farmacéutica durante un período prolongado.
También se contemplan formulaciones, por ejemplo formulaciones líquidas, que incluyen agentes encapsulantes o solvatantes cíclicos o acíclicos, por ejemplo ciclodextrinas, poliéteres o polisacáridos (por ejemplo, metilcelulosa), o en otra realización, derivados de p-ciclodextrina polianiónicos con un grupo de sal de sulfonato de sodio separado de la cavidad lipófila por un grupo espaciador de éter de alquilo o polisacáridos. En una realización, el agente es metilcelulosa. En otra realización, el agente es un derivado polianiónico de p-ciclodextrina con una sal de sulfonato de sodio separada de la cavidad lipófila por un grupo espaciador de éter butílico, por ejemplo CAPTISOL® (CyDex, Overland, Kansas). Un experto en la técnica puede evaluar las relaciones adecuadas de formulación de agente/compuesto descrito mediante la preparación de una disolución del agente en agua, por ejemplo una disolución al 40 % en peso; preparando diluciones en serie, por ejemplo obtener disoluciones al 20%, 10, 5% , 2,5%, 0 % (control); añadiendo un exceso (en comparación con la cantidad que puede solubilizar el agente) del compuesto descrito; mezclando en condiciones apropiadas, por ejemplo calentamiento, agitación, sonicación; centrifugando o filtrando las mezclas resultantes para obtener disoluciones transparentes; y analizando las disoluciones para determinar la concentración del compuesto descrito.
La cita de publicaciones y documentos de patentes no pretende ser una admisión de que alguno es un estado de la técnica pertinente, ni constituye ninguna admisión en cuanto al contenido o la fecha de los mismos. Habiéndose descrito ahora la solicitud por medio de una descripción escrita, los expertos en la técnica reconocerán que la solicitud se puede practicar en una variedad de realizaciones, y que la descripción anterior y los ejemplos a continuación tienen fines ilustrativos y no limitativos de las reivindicaciones.
Síntesis de los Compuestos de la Solicitud
Los compuestos de la solicitud se pueden sintetizar según el siguiente esquema.
Figure imgf000053_0001
El Esquema 1 muestra la síntesis de algunos de los compuestos reivindicados siguiendo una ruta general que usa una química bien establecida. La Etapa 1 muestra una reacción de sustitución aromática que implica el desplazamiento de un grupo saliente por un precursor carboxílico nucleofílico que puede proporcionar la disposición deseada del precursor carboxílico. En este ejemplo, el grupo saliente es fluoruro, pero podría ser otro grupo saliente, tal como un halógeno o un alcóxido. El precursor carboxílico nucleofílico podría ser acetonitrilo, un análogo del ácido acético, o malonato con nucleofilia inherente inducida por desprotonación con una base, tal como hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de potasio, alquil litio, diisopropilamiduro de litio, o una base similar.
La Etapa 2 muestra la conversión del precursor carboxílico en el ácido o éster carboxílico deseado. El precursor carboxílico puede ser un grupo ciano, que se convierte en el ácido o éster carboxílico deseado mediante hidrólisis catalizada por ácido o base. El precursor carboxílico también puede ser un malonato, que se puede convertir en el ácido o éster carboxílico deseado mediante hidrólisis catalizada por ácido o base y descarboxilación subsiguiente.
La Etapa 3 muestra la conversión del ácido carboxílico o éster en la amida deseada. El ácido carboxílico se puede convertir en amida mediante técnicas de acoplamiento de amida establecidas facilitadas por muchos reactivos establecidos tal como PyBOP o reactivos basados en carbodiimida. Alternativamente, la amida se puede sintetizar calentando la amina y el éster en un disolvente de alto punto de ebullición tal como anisol. Esta misma reacción de acoplamiento de amida se puede realizar con la amina y el éster a una temperatura más baja, activando primero la amina por reacción con trimetilaluminio, seguido de la adición del éster.
La Etapa 4 muestra la conversión del bromuro de arilo en el éster borónico. Esta conversión suele estar catalizada por paladio en presencia de un boronato, tal como bis(pinocolato)diboro. Como alternativa, se puede usar el intercambio de litio-halógeno, seguido de una inactivación con un ácido o éster borónico para lograr esta conversión.
La formación del boronato facilita el acoplamiento biarílico por conversión de Suzuki con el aril-LG2 que se muestra en la Etapa 5. Como alternativa, LG2 puede convertirse en boronato y reaccionar con el bromuro de arilo producido en la Etapa 3. La reacción de Suzuki bien establecida, Etapa 5, se lleva a cabo típicamente con un catalizador de paladio en presencia de una base débil, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, o bicarbonato de sodio, con calentamiento hasta 80-110°C.
Esquema 2
Acido o áster borómco
Figure imgf000054_0001
El Esquema 2 muestra la síntesis de algunos de los compuestos de la presente solicitud que pertenecen a la fórmula A, I, II, III, IVa, Va, Vb, Vc, Vd, VIa, VIb, VIc, VId, VIIa, VI Ib VIIc, VI Id, o VIIe siguiendo una ruta general alternativa que utiliza una química bien establecida. La Etapa 1 muestra una reacción de sustitución aromática que implica el desplazamiento de un grupo yodo o bromo por una amina cíclica sustituida o una aminación de Buchwald-Hartwig. La sustitución aromática se puede inducir por desprotonación de la amina cíclica con una base tal como hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de potasio, alquil litio, diisopropilamida de litio, o una base similar. Las reacciones de aminación de Buchwald-Hartwig se pueden lograr utilizando un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio, en presencia de un ligando de fosfina, tal como tri(o-tolilfosfina) o BINAP racémico (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftilo), y una base, tal como terc-butóxido de sodio o potasio.
La Etapa 2 implica el acoplamiento biarílico por conversión de Suzuki del bromuro de arilo obtenido en la etapa 1 con ácido o éster arilborónico. La reacción de Suzuki se lleva a cabo típicamente con un catalizador de paladio en presencia de una base débil, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, o bicarbonato de sodio, con calentamiento a 80-110°C.
La Etapa 3 muestra una reacción de sustitución aromática que implica el desplazamiento de un grupo saliente por un precursor carboxílico nucleofílico que puede proporcionar la disposición deseada del precursor carboxílico. En este ejemplo, el grupo saliente es fluoruro, pero podría ser otro grupo saliente, tal como un halógeno o un alcóxido, dependiendo del ácido borónico o éster usado en la etapa 2. El precursor carboxílico nucleofílico podría ser acetonitrilo, análogo del ácido acético, o malonato con nucleofilia inherente inducida por desprotonación con una base, tal como hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de potasio, alquil litio, diisopropilamiduro de litio, o una base similar.
La Etapa 4 muestra la conversión del precursor carboxílico en el ácido carboxílico deseado. El precursor carboxílico puede ser un grupo ciano, que se convierte en el ácido carboxílico deseado mediante hidrólisis catalizada por ácido o base. El precursor carboxílico también puede ser un malonato, que se puede convertir en el ácido carboxílico deseado mediante hidrólisis catalizada por ácido o base y descarboxilación subsiguiente.
La Etapa 5 muestra la conversión del ácido carboxílico o éster en la amida deseada, que es el producto final. El ácido carboxílico se puede convertir en la amida al hacerlo reaccionar con una amina y PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio) o un reactivo a base de carbodiimida.
Ensayos Generales
La actividad de los compuestos de la solicitud se puede evaluar en ensayos conocidos en la técnica. Por ejemplo, la concentración de fármaco requerida para bloquear el crecimiento celular neto en un 50 % con respecto a una muestra de control puede medirse como el GI50.
Por ejemplo, en un ensayo de MTT, las células U87 y GL261 se siembran en una placa de 96 pocillos (por ejemplo, 6 X 103 células en 100 gl de medio DMEM+10% FBS por pocillo), y se incuban durante la noche a alrededor de 30-40°C con alrededor de 2 -10 % de CO 2. Todos los compuestos de ensayo se diluyen (dilución en serie de 2 veces de 10 puntos) en una placa separada de 96 pocillos para producir 10x de las concentraciones finales (por ejemplo, 0,5-256 nM). Se añade un volumen de alrededor de 11 gl de diluciones 10x a los pocillos apropiados (n=3). El valor (que refleja el número inicial de células tras el tratamiento con el fármaco) se puede determinar siguiendo las etapas que se describen a continuación. Después de 3 días de incubación a alrededor de 30-40°C con un 2 -10 % de CO 2 , se añaden alrededor de 10 gl de disolución de MTT (por ejemplo, 5 mg/ml en PBS) a cada pocillo, y las placas se incuban a alrededor de 30-40°C durante alrededor de 2-6 h para permitir que el MTT forme cristales de formazano al reaccionar con células metabólicamente activas. Se añaden alrededor de 100 gl de SDS al 20 % a cada pocillo, y las placas se incuban durante la noche a alrededor de 30-40°C con 5 % de CO 2. Después, la OD570 se mide usando un lector de microplacas. El porcentaje de crecimiento celular del control se calcula de acuerdo con el porcentaje de control = (T- To)/(C - To) x 100%, o valor de OD de la exposición del pocillo de ensayo al fármaco de ensayo - valor de OD en el momento cero/(OD del pocillo de control sin tratamiento farmacológico - valor de OD en el momento cero) x 100%. Las curvas de inhibición del crecimiento y GI50 se determinan utilizando el software GraphPad Prism 5.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Síntesis
Preparación del compuesto 100
Síntesis de
Figure imgf000056_0001
(Compuesto 1)
Bajo una corriente rápida de nitrógeno, se preparó una suspensión de bis(trimetilsilil)amiduro de potasio (41,58 g, 0,208 mol) en 100 ml de THF anhidro en un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con una barra agitadora. La suspensión se enfrió utilizando un baño de hielo/metanol, y a la suspensión se añadió lentamente una disolución de MeCN anhidro (7,00 g, 0,170 mol) en THF anhidro (11 ml) (durante un período de 3-5 min). A esto le siguió la adición rápida de una disolución de 2-fluoro-5-bromopiridina (4,93 g, 0,0280 mol) en THF anhidro (40 ml). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante 2-3 horas, y el consumo completo del material de partida se comprobó mediante LCMS. Una vez completada la reacción, se añadió EtOAc (500 ml). La disolución se lavó dos veces con salmuera saturada (250 ml), y se secó con Na2SO4 anhidro. El Na2SO4 anhidro se separó por filtración, y la disolución orgánica se concentró a vacío para dar una sustancia oleosa roja residual. Este material oleoso se disolvió en EtOAc (25 ml), se adsorbió sobre gel de sílice, y se purificó con cromatografía ultrarrápida usando heptanos: EtOAc como fase móvil para dar el Compuesto 1 como un aceite rojo (4,03 g, rendimiento: 73%). Se encontró que la pureza por HPLC (UV 254nm) era > 90%; LCMS: (198/200[M+H]+). 1HRMN (400MHz, CDCh): 3,91 (s, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,64 (fine d, 1H).
Síntesis de
Figure imgf000056_0002
(Compuesto 2)
Un matraz de fondo redondo de una sola boca se cargó con Compuesto 1 (4,55 g, 23,1 mmol) y MeOH (40 g), seguido de la adición gota a gota de H2 SO4 al 96% (28 g). La disolución homogénea resultante se agitó a reflujo (baño de aceite a 115°C) hasta que la reacción se completó por TLC. Después de un breve enfriamiento, se añadió MgSO4 (9 g), y la mezcla se agitó y se dejó reposar 45 min más. A continuación, la mezcla de reacción se añadió lentamente a una mezcla rápidamente agitada y enfriada (baño de agua con hielo) de DCM (250 ml) y una disolución de K2 CO 3 (50 g) en H2 O (70 ml). La emulsión resultante se dejó reposar durante la noche. Las porciones transparentes de la disolución orgánica se extrajeron con sifón, y las porciones restantes se trataron iterativamente con agua y DCM, combinándose los compuestos orgánicos transparentes con la porción original que se extrajo con sifón. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en gel de sílice. El producto deseado, el Compuesto 2, se obtuvo como un sólido incoloro (3,82 g, 72 % de rendimiento) y se caracterizó por LCMS (230,7 [M H]+).
Síntesis de
Figure imgf000056_0003
(Compuesto 3)
Un matraz de fondo redondo de una sola boca se cargó con el Compuesto 2 (1,80 g, 7,82 mmol), 3-fluorobencilamina (2,94 g, 23,5 mmol) y anisol anhidro (15 g). La reacción se agitó a 150°C hasta que la reacción se completó por LCMS (~23 h), y después se dejó enfriar hasta casi la temperatura ambiente. Los cristales del producto deseado, el Compuesto 3, se formaron durante el proceso de enfriamiento, y se recogieron por filtración y se lavaron con tolueno. El Compuesto 3 se obtuvo como un sólido cristalino incoloro (1,59 g, 63% de rendimiento), y se caracterizó por 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 3,69 (s, 2H), 4,30 (d, 2H), 7,0-7,15 (m, 3H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,99 (dd, 1 H), 8,61 ( d, 1 H), 8,66 (a t, 1 H). fino Síntesis de
Figure imgf000057_0001
292 mg, 0,904 mmol), bis(pinacolato)diboro (729 mg, 2,87 mmol), [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N), complejo con diclorometano ( 39 mg, 0,0479 mmol), y acetato de potasio (234 mg, 2,39 mmol). El matraz se equipó con un condensador, se selló, y se purgó con nitrógeno. Se añadió 1,4-dioxano anhidro, y la reacción se calentó a reflujo durante 24 horas. La reacción se enfrió, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se recogió en DCM, y se lavó dos veces con NaOH 0,5 N y dos veces con salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró. Esto proporcionó el Compuesto 4 bruto (378 mg) como un alquitrán de color marrón oscuro, que se caracterizó por LCMS (371 [M+H]+).
Síntesis de
Figure imgf000057_0002
(Compuesto 5)
En un vial para microondas se combinaron puros 2-S-metilmorfolina (120 mg, 1,19 mmol), 4-yodo-bromobenceno (336 mg, 1,19 mmol), bis(dibencilidenacetona)paladio (54 mg, 0,059 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2'-(N, N-dimetilamino)bifenilo (48 mg, 0,119 mmol), y terc-butóxido de sodio (340 mg, 3,56 mmol). El vial se selló y se purgó con nitrógeno. Al vial se añadió tolueno anhidro (2 ml), desgasificado con purga de nitrógeno. La reacción se calentó a 100°C durante 30 minutos en un reactor de microondas. LCMS indicó el consumo completo del 4-yodo-bromobenceno. El disolvente de reacción se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa. Se obtuvo el producto deseado, el Compuesto 5 (69 mg, 23 % de rendimiento, aceite incoloro), y se caracterizó por LCMS (256/258[M+H]+) y 1H RMN (400MHz, Dm SO): 1,11 (s, 3H), 2,27 (dd, 10,4, 11,2hz, 1H), 2,59 (td 3,6, 11,2Hz, 1H), 3,30 (d, 17,2Hz, 1H), 3,50-3,65 (m, 3H), 3,85-3,90 (m, 1H), 6,87 (d, 8,8Hz, 2H), 7,32 (d, 8,8Hz, 2H).
Síntesis de
Figure imgf000057_0003
0,0125 mmol) se combinaron puros en un vial de reacción, que se tapó y se purgó con nitrógeno. A la reacción se añadieron 1,2-dimetoxietano (1,5 ml, purgado con nitrógeno) y carbonato de sodio 2 M (0,5 ml, purgado con nitrógeno). La reacción se agitó y calentó a 80°C durante 3 horas. La LCMS indicó el consumo completo del Compuesto 5. El disolvente de reacción se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa. Se obtuvo el producto deseado, el Compuesto 6 (43 mg, sólido amarillo), y se caracterizó por LCMS (420 [M+H]+). Se tomó una pequeña alícuota (10 mg) del producto en DCM, se lavó con bicarbonato sódico saturado, y se secó con sulfato sódico. El d C m se eliminó a vacío para proporcionar el producto deseado, el Compuesto 100, como base libre (7 mg, sólido incoloro), y se caracterizó por LCMS (420 [M+H]+) y punto de fusión (154-155°C).
Preparación del compuesto 101
Figure imgf000058_0001
(Compuesto 101)
Síntesis de
Figure imgf000058_0002
(Compuesto 7)
En un vial para microondas, se combinaron puros hidrocloruro de 2-R-metilmorfolina (250 mg, 1,82 mmol), 4-yodobromobenceno (514 mg, 1,82 mmol, bis(dibencilidenacetona)paladio (83 mg, 0,09 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (72 mg, 0,0182 mmol), y terc-butóxido de sodio (700 mg, 7,28 mmol). El vial se selló y se purgó con nitrógeno. Se añadió tolueno anhidro (4 ml, desgasificado con purga de nitrógeno) al vial. La reacción se calentó a 100°C durante 30 minutos en un reactor de microondas. LCMS indicó el consumo completo del 4-yodo-bromobenceno. El disolvente de reacción se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa. Se obtuvo el producto deseado, el Compuesto 7 (244 mg, 52 % de rendimiento), como un aceite incoloro, y se caracterizó por LCMS (256/258 [M+H]+).
Síntesis de
Figure imgf000058_0003
El Compuesto 4 (60mg, 0,162mmol), el Compuesto 7 (23mg, 0,090mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) (5mg, 0,005mmol) se combinaron puros en un vial de reacción, que se tapó y se purgó con nitrógeno. A la reacción se añadieron 1,2-dimetoxietano (1,5 ml, purgado con nitrógeno) y carbonato de sodio 2 M (0,5 ml, purgado con nitrógeno). La reacción se agitó y calentó a 95°C durante 3 horas. La LCMS indicó el consumo completo del Compuesto 7. El disolvente de reacción se eliminó a vacío, el residuo se recogió en EtOAc, y se lavó con bicarbonato de sodio saturado. El EtOAc se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa. El producto se recogió en DCM, se lavó con bicarbonato sódico saturado, y se secó con sulfato sódico. El DCM se eliminó a vacío para proporcionar el producto deseado, el Compuesto 101 (5 mg, 14 % de rendimiento, sólido incoloro), y se caracterizó por LCMS (420 [M+H]+) y punto de fusión (164-166°C).
Preparación del compuesto 102
Síntesis de
Figure imgf000059_0001
(Compuesto 9)
En un vial para microondas se combinaron puros 3-S-metilmorfolina (120 mg, 1,19 mmol), 4-yodo-bromobenceno (336 mg, 1,19 mmol, bis(dibencilidenacetona)paladio (54 mg, 0,059 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (48 mg, 0,119 mmol), y terc-butóxido de sodio (340 mg, 3,56 mmol). El vial se selló y se purgó con nitrógeno. Al vial se añadió tolueno anhidro (2 ml), desgasificado con purga de nitrógeno. La reacción se calentó a 100°C durante 30 minutos en un reactor de microondas. LCMS indicó el consumo completo del 4-yodo-bromobenceno. El disolvente de reacción se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa. Se obtuvo el producto deseado, el Compuesto 9 (64 mg, aceite incoloro), y se caracterizó por LCMS (256/258[M+H]+).
Síntesis de
Figure imgf000059_0002
El Compuesto 4 (107mg, 0,288mmol), el Compuesto 9 (64mg, 0,25mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) (15mg, 0,0125mmol) se combinaron puros en un vial de reacción, que se tapó y se purgó con nitrógeno. A la reacción se añadieron 1,2-dimetoxietano (1,5 ml, purgado con nitrógeno) y carbonato de sodio 2 M (0,5 ml, purgado con nitrógeno). La reacción se agitó y calentó a 95°C durante 3 horas. La LCMS indicó el consumo completo del Compuesto 9. El disolvente de reacción se eliminó a vacío, el residuo se recogió en EtOAc, y se lavó con bicarbonato de sodio saturado. El EtOAc se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa. El producto se recogió en DCM, se lavó con bicarbonato sódico saturado, y se secó con sulfato sódico. El DCM se eliminó a vacío para proporcionar el producto deseado, se obtuvo el Compuesto 102 (16 mg, 15 % de rendimiento, sólido incoloro), y se caracterizó por LCMS (420 [M+H]+) y punto de fusión (165-167°C).
Preparación del compuesto 103
Figure imgf000059_0003
Síntesis de
Figure imgf000059_0004
(Compuesto 11)
En un vial para microondas se combinaron puros 3-R-metilmorfolina (250mg, 2,50mmol), 4-yodo-bromobenceno (699mg, 2,50mmol, bis(dibencilidenacetona)paladio (113mg, 0,125mmol), 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (97mg, 0,250mmol), y terc-butóxido de sodio (715mg, 7,50mmol). El vial se selló y se purgó con nitrógeno. Se añadió tolueno anhidro (5 ml, desgasificado con purga de nitrógeno) al vial. La reacción se calentó a 90°C durante 18 h. LCMS indicó el consumo completo del 4-yodo-bromobenceno. El disolvente de la reacción se eliminó a vacío, y el residuo se recogió en DCM. La disolución se filtró a través de un tapón de gel de sílice, se concentró, y se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo el producto deseado, el Compuesto 11 (144 mg, 23 % de rendimiento, aceite incoloro), y se caracterizó por LCMS (256/258 [M+H]+).
Síntesis de
Figure imgf000060_0001
0,0142mmol) se combinaron puros en un vial de reacción, que se tapó y se purgó con nitrógeno. A la reacción se añadieron 1,2-dimetoxietano (1,5 ml, purgado con nitrógeno) y carbonato de sodio 2 M (0,5 ml, purgado con nitrógeno). La reacción se agitó y calentó a 95°C durante 3 horas. La LCMS indicó el consumo completo del Compuesto 11. El disolvente de reacción se eliminó a vacío, el residuo se recogió en EtOAc, y se lavó con bicarbonato de sodio saturado. El EtOAc se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa. El producto se recogió en DCM, se lavó con bicarbonato sódico saturado, y se secó con sulfato sódico. El DCM se eliminó a vacío para proporcionar el producto deseado, se obtuvo el Compuesto 103 (27 mg, 23 % de rendimiento, sólido incoloro), y se caracterizó por LCMS (420 [M+H]+) y punto de fusión (148-151 °C).
Preparación del compuesto 104
Figure imgf000060_0002
Síntesis de
Figure imgf000060_0003
(Compuesto 13)
En un matraz seco de fondo redondo de 500 ml (equipado con un condensador enfriado por agua, una salida de gas, y una barra de agitación) se combinaron acetato de paladio (0,449 g, 2,00 mmol), tri(o-tolil)fosfina (1,22 g, 4,00 mmol) y terc-butóxido de potasio (11,2 g, 100 mmol). El aparato se selló, se purgó con nitrógeno, y se añadieron 60 ml de tolueno anhidro. A la suspensión resultante se añadieron 3-S-metilmorfolina (4,04 g, 40,0 mmol) y 2,5-dibromotolueno (12,5 g, 50,0 mmol), disueltos en 30 ml de tolueno anhidro. A continuación, la mezcla se agitó y se sometió a reflujo a una temperatura del baño de aceite de 90-100°C durante 3 días (el sistema se purgó con nitrógeno cada 6-12 horas). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se diluyó con 250 ml de EtOAc, y se concentró a vacío proporcionando un residuo oleoso. A continuación, este residuo se disolvió en 30 ml de EtOAc, se adsorbió sobre gel de sílice, y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (método de gradiente que comienza con 100% de heptanos hasta 40:60% de EtOAc: heptanos) para proporcionar el Compuesto 13 como un aceite amarillento (1,4 g, rendimiento 13%). LCMS (270/272: [M+H]+), 1H RMN (400MHz, MeOD): 1,02 (d, J= 6,5Hz, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,06 (m, 2H), 3,60- 3,80 (m, 4H) 3,90 (m, 1 H) 6,65 (dd, J= 7,0, 2,5Hz, 1H) 6,84 (d, J= 2,5Hz, 1H) 7,35 (d, J= 7Hz, 1H); Los estudios COSY y NOESY confirmaron que se obtuvo el regioisómero deseado.
Síntesis de
Figure imgf000061_0001
(Compuesto 14)
En un matraz seco de fondo redondo de 500 ml (equipado con un condensador enfriado por agua, una salida de gas, y una barra de agitación) se combinaron acetato de paladio (0,337g, 1,5mmol), tri(o-tolil)fosfina (0,912g, 2,98mmol) y tercbutóxido de potasio (8,41 g, 75mmol). El aparato se selló, se purgó con nitrógeno, y se añadieron 45 ml de tolueno anhidro. A la suspensión resultante se añadieron 3-R-metilmorfolina (3,03 g, 30 mmol) y 2,5-dibromotolueno (9,38 g, 37,5 mmol), disueltos en 23 ml de tolueno anhidro. A continuación, la mezcla se agitó y se sometió a reflujo a una temperatura del baño de aceite de 90-100°C durante 3 días (el sistema se purgó con nitrógeno cada 6-12 horas). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se diluyó con 250 ml de EtOAc, y se concentró a vacío proporcionando un residuo oleoso. A continuación, este residuo se disolvió en 30 ml de EtOAc, se adsorbió sobre gel de sílice, y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (método de gradiente que comienza con 100% de heptanos hasta 40:60% de EtOAc:heptanos) para proporcionar el Compuesto 14 como un aceite amarillento (890 mg; 11 % de rendimiento). LCMS (270/272: [M+H]+), 1H RMN (400MHz, MeOD): 1,02 (d, J= 6,5Hz, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,06 (m, 2H), 3,60- 3,80 (m, 4H) 3,90 (m, 1 H) 6,65 (dd, J= 7,0, 2,5Hz, 1 H) 6,84 (d, J= 2,5Hz, 1 H) 7,35 (d, J= 7Hz, 1 H).
Síntesis de
Figure imgf000061_0002
En un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra de agitación y conectado a un condensador enfriado por agua, el Compuesto 13 (1,35 g, 5,00 mmol), ácido 2-fluoropiridina-5-borónico (1,06 g, 7,50 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) (312 mg, 0,270 mmol) se disolvieron en 15 ml de 1,4-dioxano y 5 ml de disolución acuosa de carbonato de sodio 4M. A continuación, la mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo a una temperatura de baño de aceite de 90°C durante 24 horas. LCMS indicó una reacción completa. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con 100 ml de EtOAc. A continuación, la mezcla de reacción se lavó con 100 ml de agua, y dos veces con 50 ml de salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para dar un residuo oleoso, que se purificó por cromatografía ultrarrápida. El Compuesto 15 se obtuvo como un sólido cristalino amarillo (1,1 g, 77 % de rendimiento). LCMS (287 [M+H]+). 1H RMN (400MHz, DMSO): 0,99 (d, J= 8,0Hz, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 3,10 (m, 1H) 3,55 (m, 1H) 3,68 (m, 2H) 3,90 (m, 2H) 6,78 (m, 2H) 7,08 (d, J= 7Hz, 1H) 7,20 (dd, J= 7,0, 2,5Hz, 1 H) 7,92 (m, 1 H) 8,16 (d, J= 2,5Hz, 1 H).
Síntesis de
Figure imgf000061_0003
(Compuesto 16)
En un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra de agitación y conectado a un condensador enfriado por agua, el Compuesto 14 (810 mg, 3,00 mmol), ácido 2-fluoropiridina-5-borónico (636 mg, 4,50 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) (187 mg, 0,162 mmol) se disolvieron en 9 ml de 1,4-dioxano y 3 ml de carbonato de sodio acuoso 4M. A continuación, la mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo a una temperatura de baño de aceite de 90°C durante 24 horas. LCMS indicó una reacción completa. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con 60ml de EtOAc. A continuación, la mezcla de reacción se lavó con 60ml de agua, y dos veces con 30 ml de salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para dar un residuo oleoso, que se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el Compuesto 16 (629 mg, 73 % de rendimiento).
LCMS (287 [M+H]+). 1H RMN (400MHz, DMSO): 0,99 (d, J= 8,0Hz, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 3,10 (m, 1H) 3,55 (m, 1 H) 3,68 (m, 2H) 3,90 (m, 2H) 6,78 (m, 2H) 7,08 (d, J= 7Hz, 1H) 7,20 (dd, J= 7,0, 2,5Hz, 1H) 7,92 (m, 1H) 8,16 (d, J= 2,5Hz, 1 H).
Síntesis de
Figure imgf000062_0001
Bajo una corriente rápida de nitrógeno, se preparó una suspensión de bis(trimetilsilil)amiduro de potasio (5,41 g, 27,1mmol) en 13ml de THF anhidro en un matraz de fondo redondo de 50ml equipado con una barra agitadora. La suspensión se enfrió utilizando un baño de hielo/metanol, y a la suspensión se añadió lentamente (durante un período de 3-5 min) una disolución de MeCN anhidro (910 mg) en THF anhidro (1,5 ml). Esto fue seguido por la adición rápida de una disolución del Compuesto 15 (1,04 g, 3,64 mmol) en THF anhidro (5,5 ml). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante 2­ 3 horas, y el consumo completo del material de partida se controló por LCMS. Una vez completada la reacción, se añadió EtOAc (60 ml), y se lavó dos veces con salmuera saturada (30 ml). La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar un aceite rojo. Este aceite se disolvió en EtOAc (10 ml), se adsorbió sobre gel de sílice, y se purificó con cromatografía ultrarrápida usando heptanos: EtOAc como fase móvil para proporcionar el Compuesto 17 como aceite rojo (793 mg, 71 % de rendimiento). LCMS: (308 [M+H]+). 1H RMN (400MHz, DMSO): 0,99 (d, J= 8,0Hz, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,98 (m, 1 H), 3,21 (m, 1 H) 3,51 (m, 1 H) 3,66 (m, 2H) 3,88 (m, 2H) 4,20 (s, 2H) 6,80 (m, 2H) 7,10 (d, J= 7Hz, 1 H) 7,40 (d, J= 7Hz, 1 H) 7,79 (dd, J= 7,0, 2,5Hz, 1 H) 8,48 (d, J= 2,5Hz, 1 H).
Síntesis de
Figure imgf000062_0002
Bajo una corriente rápida de nitrógeno, se preparó una suspensión de bis(trimetilsilil)amiduro de potasio (3,25g, 16,2mmol) en 8ml de THF anhidro en un matraz de fondo redondo de 50ml equipado con una barra agitadora. La suspensión se enfrió utilizando un baño de hielo/metanol, y a la suspensión se añadió lentamente (durante un período de 3-5 min) una disolución de MeCN anhidro (550mg) en THF anhidro (1,5 ml). Esto fue seguido por la adición rápida de una disolución del Compuesto 16 (623mg, 2,18mmol) en THF anhidro (3,5ml). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante 4 horas, y el consumo completo del material de partida se controló por LCMS. Una vez completada la reacción, se añadió EtOAc (60 ml), y la mezcla se lavó dos veces con salmuera saturada (30 ml). La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar un aceite rojo. Este aceite se disolvió en EtOAc (10 ml), se adsorbió sobre gel de sílice, y se purificó con cromatografía ultrarrápida usando heptanos: EtOAc como fase móvil para proporcionar el Compuesto 18 como aceite rojo (436 mg, 65% de rendimiento). LCMS: (308[M+H]+). 1H RMN (400MHz, DMSO): 0,99 (d, J= 8,0Hz, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,98 (m, 1H), 3,21 (m, 1H) 3,51 (m, 1H) 3,66 (m, 2H) 3,88 (m, 2H) 4,20 (s, 2H) 6,80 (m, 2H) 7,10 (d, J= 7Hz, 1 H) 7,40 (d, J= 7Hz, 1 H) 7,79 (dd, J= 7,0, 2,5Hz, 1 H) 8,48 (d, J= 2,5Hz, 1 H).
Síntesis de
Figure imgf000062_0003
El Compuesto 17 (750 mg, 2,44 mmol) se añadió lentamente a 10 ml de ácido clorhídrico al 37 % enfriado con hielo en un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra agitadora. Cada adición estuvo acompañada de agitación del matraz para disolver el sólido. El matraz de fondo redondo estaba equipado con un condensador enfriado por agua. La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 65-70°C durante 3 horas. La reacción se controló por LCMS. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y la disolución se concentró a vacío para proporcionar el Compuesto 19 bruto como un sólido amarillo. LCMS: (327[M+H]+, 325[M-H]-).
Síntesis de
Figure imgf000063_0001
(Compuesto 20)
El Compuesto 17 (430mg, 1,3mmol) se añadió lentamente a 10 ml de ácido clorhídrico al 37 % enfriado con hielo en un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra agitadora. Cada adición estuvo acompañada de agitación del matraz para disolver el sólido. A continuación, el matraz de fondo redondo se conectó a un condensador enfriado por agua. La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 65-70°C durante 3 horas. La reacción se controló por LCMS. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y la disolución se concentró a vacío para proporcionar el Compuesto 20 bruto como un sólido amarillo. LCMS: (327[M+H]+, 325[M-H]-).
Síntesis de
Figure imgf000063_0002
(Compuesto 104)
En un vial de 40 ml equipado con una barra agitadora, se disolvieron Compuesto 19 (350 mg, 1,00 mmol) y HATU (hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio) (380 mg, 1,00 mmol) en 3 ml de una mezcla de DMF:agua (2:1). A continuación, se añadió una disolución de bencilamina (107 mg, 1,00 mmol) y diisopropiletilamina (0,66 ml, 5,0 mmol) en 5 ml de DMF a la disolución del Compuesto 19 a 0-5°C. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se verificó que la reacción se completaba usando LCMS. Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con EtOAc (60 ml), se lavó con agua (60 ml), y disolución salina saturada (60 ml) dos veces. La capa orgánica se secó usando sulfato de sodio anhidro, y el EtOAc se concentró a vacío después de separar por filtración el sulfato de sodio. El residuo resultante se disolvió en 20 ml de EtOAc, se adsorbió en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida. El Compuesto 104 se obtuvo como un sólido amarillo (155 mg, 47 % de rendimiento). El producto se caracterizó por LCMS (416[M+H]+; se estimó que la pureza era >95%), y 1H RMN (400MHz, DMSO): 0,99 (d, J= 8,0Hz, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,98 (m, 1 H), 3,20 (m, 1 H) 3,50 (m, 1 H) 3,60- 3,70 (m, 4H) 3,90 (m, 2H) 4,28 (d, 2H) 6,80 (m, 2H) 7,08 (d, J= 7Hz, 1 H) 7,20- 7,40 (m, 6H) 7,65 (dd, J= 7,0, 2,5Hz, 1 H) 8,40 (d, J= 2,5Hz, 1 H) 8,60 (t, 1 H). Se encontró que el punto de fusión era 106-108°C.
Preparación del compuesto 105
Figure imgf000063_0003
En un vial de 40 ml equipado con una barra agitadora, se disolvieron el Compuesto 20 (350 mg, 1,00 mmol) y HATU (380 mg, 1,00 mmol) en 3 ml de una mezcla de DMF:agua (2:1). A continuación, se añadió una disolución de bencilamina (107 mg, 1,00 mmol) y diisopropiletilamina (0,66ml, 5,00mmol) en 5 ml de DMF a la disolución del Compuesto 20 a 0-5°C. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se verificó que la reacción se completaba usando LCMS. Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con EtOAc (60 ml), se lavó con agua (60 ml), y disolución salina saturada (60 ml) dos veces. La capa orgánica se secó usando sulfato de sodio anhidro, y el EtOAc se concentró a vacío después de separar por filtración el sulfato de sodio. El residuo resultante se disolvió en 20 ml de EtOAc, se adsorbió en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida. El Compuesto 105 se obtuvo como un sólido amarillo (225mg, 68% de rendimiento). El producto se caracterizó por LCMS (416[M+H]+; se estimó que la pureza era >95%), y 1H RMN (400MHz, DMSO): 0,99 (d, J= 8,0Hz, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,98 (m, 1 H), 3,20 (m, 1 H) 3,50 (m, 1 H) 3,60- 3,70 (m, 4H) 3,90 (m, 2H) 4,28 (d, 2H) 6,80 (m, 2H) 7,08 (d, J= 7Hz, 1H) 7,20-7,40 (m, 6H) 7,65 (dd, J= 7,0, 2,5Hz, 1H) 8,40 (d, J= 2,5Hz, 1 H) 8,60 (t, 1 H). Se encontró que el punto de fusión era 98-100°C.
Preparación del compuesto 106
Figure imgf000064_0001
(Compuesto 106)
En un vial de 40 ml equipado con una barra agitadora, se disolvieron el Compuesto 19 (350 mg, 1,00 mmol) y HATU (380 mg, 1,00 mmol) en 3 ml de una mezcla de DMF:agua (2:1). A continuación, se añadió una disolución de 3-fluorobencilamina (125 mg, 1,00 mmol) y diisopropiletilamina (0,66 ml, 5,00 mmol) en 5 ml de DMF a la disolución del Compuesto 19 a 0-5°C. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se verificó que la reacción se completaba usando LCMS. Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con EtOAc (60 ml), se lavó con agua (60 ml), y disolución salina saturada (60 ml) dos veces. La capa orgánica se secó usando sulfato de sodio anhidro, y el EtOAc se concentró a vacío después de separar por filtración el sulfato de sodio. Se obtuvo un residuo oleoso que se disolvió en 20 ml de EtOAc, se aplicó sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida. El Compuesto 106 se obtuvo como un sólido amarillo (165mg, 48% de rendimiento). El producto se caracterizó por LCMS (434[M+H]+; se estimó que la pureza era >95%), y 1H RMN (400MHz, DMSO): 0,99 (d, J= 8,0Hz, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,98 (m, 1 H), 3,20 (m, 1 H) 3,54 (m, 1 H) 3,60- 3,75 (m, 4H) 3,87 (m, 2H) 4,30 (d, 2H) 6,80 (m, 2H) 7,08 (d, J= 7Hz, 1 H) 7,00-7,10 (m, 4H) 7,30­ 7,40 (m, 2H) 7,65 (dd, J= 7,0, 2,5Hz, 1 H) 8,40 (d, J= 2,5Hz, 1 H) 8,65 (t, 1 H).
Preparación del compuesto 107
Figure imgf000064_0002
En un vial de 40 ml equipado con una barra agitadora, se disolvieron el Compuesto 19 (328 mg, 1,00 mmol de este compuesto) y HATU (380 mg, 1,00 mmol) en 3 ml de una mezcla de DMF:agua (2:1). A continuación, se añadió una disolución de R-(-)-1-aminoindano (133 mg, 1,00 mmol) y diisopropiletilamina (0,66 ml, 5,00 mmol) en 5 ml de DMF a la disolución del Compuesto 19 a 0-5°C. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se verificó que la reacción se completaba usando LCMS. Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con EtOAc (60 ml), se lavó con agua (60 ml), y disolución salina saturada (60 ml) dos veces. La capa orgánica se secó usando sulfato de sodio anhidro, y el EtOAc se concentró a vacío después de separar por filtración el sulfato de sodio. El residuo se disolvió en 20 ml de EtOAc, se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida. El Compuesto 107 se obtuvo como un sólido amarillo oscuro (208 mg, 63% de rendimiento). El Compuesto 107 se caracterizó por LCMS (434[M+H]+; y la pureza se estimó en un 90%).
Preparación del compuesto 117
Figure imgf000065_0001
En un vial de 40 ml equipado con una barra agitadora, se disolvieron el Compuesto 19 (70 mg, 0,20 mmol) y HATU (95 mg, 0,25 mmol) en 3 ml de una mezcla de DMF:agua (2: 1). A continuación, se añadió una disolución de 4-aminometilpiridina (27 mg, 0,25 mmol) y diisopropiletilamina (0,17 ml, 1,00 mmol) a la disolución del Compuesto 19 a 0-5°C. A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml), y entonces se lavó con agua y salmuera (50 ml de cada uno). Después, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el EtOAc se evaporó a vacío. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar 45 mg del producto (rendimiento: 54%). El Compuesto 117 se caracterizó por LCMS (417[M+H]+; y la pureza se estimó en un 90%).
Preparación del compuesto 118
Figure imgf000065_0002
En un vial de 40 ml equipado con una barra agitadora, se disolvieron el Compuesto 19 (70 mg, 0,20 mmol) y HATU (95 mg, 0,25 mmol) en 3 ml de una mezcla de DMF:agua (2: 1). A continuación, se añadió una disolución de 3-aminometilpiridina (27 mg, 0,25 mmol) y diisopropiletilamina (0,17 ml, 1,00 mmol) a la disolución del Compuesto 19 a 0-5°C. A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml), y entonces se lavó con agua y salmuera (50 ml de cada uno). Después, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el EtOAc se evaporó a vacío. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar 42 mg del producto (rendimiento: 50%); El Compuesto 118 se caracterizó por LCMS (417[M+H]+; y la pureza se estimó en un 90%).
Preparación del compuesto 119
Figure imgf000065_0003
En un vial de 40 ml equipado con una barra agitadora, se disolvieron el Compuesto 19 (70 mg, 0,20 mmol) y HATU (95 mg, 0,25 mmol) en 3 ml de una mezcla de DMF:agua (2: 1). A continuación, se añadió una disolución de 2-aminometilpiridina (27 mg, 0,25 mmol) y diisopropiletilamina (0,17 ml, 1,00 mmol) a la disolución del Compuesto 19 a 0-5°C. A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml), y entonces se lavó con agua y salmuera (50 ml de cada uno). Después, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el EtOAc se evaporó a vacío. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar 49 mg del producto (rendimiento: 59%); El Compuesto 119 se caracterizó por LCMS (417[M+H]+; y la pureza se estimó en un 90%).
Preparación del compuesto 120
Figure imgf000066_0001
(Compuesto 120)
En un vial de 40 ml equipado con una barra agitadora, se disolvieron el Compuesto 19 (70 mg, 0,20 mmol) y HATU (95 mg, 0,25 mmol) en 3 ml de una mezcla de DMF:agua (2: 1). A continuación, se añadió una disolución de 2-fluorobencilamina (31 mg, 0,25 mmol) y diisopropiletilamina (0,17 ml, 1,00 mmol) a la disolución del Compuesto 19 a 0-5°C. A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml), y entonces se lavó con agua y salmuera (50 ml de cada uno). Después, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el EtOAc se evaporó a vacío. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar 40 mg del producto (rendimiento: 46%); El Compuesto 120 se caracterizó por LCMS (434[M+H]+; y la pureza se estimó en un 95%).
Preparación del compuesto 121
Figure imgf000066_0002
(Compuesto 121)
En un vial de 40 ml equipado con una barra agitadora, se disolvieron el Compuesto 19 (70 mg, 0,20 mmol) y HATU (95 mg, 0,25 mmol) en 3 ml de una mezcla de DMF:agua (2: 1). A continuación, se añadió una disolución de 4-fluorobencilamina (31 mg, 0,25 mmol) y diisopropiletilamina (0,17 ml, 1,00 mmol) a la disolución del Compuesto 19 a 0-5°C. A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml), y entonces se lavó con agua y salmuera (50 ml de cada uno). Después, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el EtOAc se evaporó a vacío. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar 51 mg del producto (rendimiento: 59%); El Compuesto 121 se caracterizó por LCMS (434[M+H]+; y la pureza se estimó en un 95%).
Preparación del compuesto 122
Figure imgf000066_0003
(Compuesto 122)
En un vial de 40 ml equipado con una barra agitadora, se disolvieron el Compuesto 19 (70 mg, 0,20 mmol) y HATU (95 mg, 0,25 mmol) en 3 ml de una mezcla de DMF:agua (2: 1). A continuación, se añadió una disolución de 4-cianobencilamina (33 mg, 0,25 mmol) y diisopropiletilamina (0,17 ml, 1,00 mmol) a la disolución del Compuesto 19 a 0-5°C. A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml), y entonces se lavó con agua y salmuera (50 ml de cada uno). Después, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el EtOAc se evaporó a vacío. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar 53 mg del producto (rendimiento: 60%); El Compuesto 122 se caracterizó por LCMS (441 [M+H]+; y la pureza se estimó en un 90%).
Preparación del compuesto 123
Figure imgf000067_0001
En un vial de 40 ml equipado con una barra agitadora, se disolvieron el Compuesto 19 (70 mg, 0,20 mmol) y HATU (95 mg, 0,25 mmol) en 3 ml de una mezcla de DMF:agua (2: 1). A continuación, se añadió una disolución de 2-cianobencilamina (33 mg, 0,25 mmol) y diisopropiletilamina (0,17 ml, 1,00 mmol) a la disolución del Compuesto 19 a 0-5°C. A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml), y entonces se lavó con agua y salmuera (50 ml de cada uno). Después, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el EtOAc se evaporó a vacío. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar 45 mg del producto (rendimiento: 51% ); El Compuesto 123 se caracterizó por LCMS (441[M+H]+; y la pureza se estimó en un 90%).
Preparación del compuesto 124
Figure imgf000067_0002
(Compuesto 124)
En un vial de 40 ml equipado con una barra agitadora, se disolvieron el Compuesto 19 (70 mg, 0,20 mmol) y HATU (95 mg, 0,25 mmol) en 3 ml de una mezcla de DMF:agua (2: 1). A continuación, se añadió una disolución de 3-cianobencilamina (33 mg, 0,25 mmol) y diisopropiletilamina (0,17 ml, 1,00 mmol) a la disolución del Compuesto 19 a 0-5°C. A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml), y entonces se lavó con agua y salmuera (50 ml de cada uno). Después, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el EtOAc se evaporó a vacío. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar 49 mg del producto (rendimiento: 56%); El Compuesto 124 se caracterizó por LCMS (441[M+H]+; y la pureza se estimó en un 90%).
Preparación del compuesto 125
Figure imgf000067_0003
En un vial de 40 ml equipado con una barra agitadora, se disolvieron el Compuesto 19 (70 mg, 0,20 mmol) y HATU (95 mg, 0,25 mmol) en 3 ml de una mezcla de DMF:agua (2: 1). A continuación, se añadió una disolución de 2-metoxibencilamina (34 mg, 0,25 mmol) y diisopropiletilamina (0,17 ml, 1,00 mmol) a la disolución del Compuesto 19 a 0-5°C. A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml), y entonces se lavó con agua y salmuera (50 ml de cada uno). Después, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el EtOAc se evaporó a vacío. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar 51 mg del producto (rendimiento: 57%); El Compuesto 125 se caracterizó por LCMS (446[M+H]+; y la pureza se estimó en un 95%).
Ejemplo 2: inhibición del crecimiento celular
La concentración de fármaco requerida para bloquear el crecimiento celular neto en un 50 % con respecto a una muestra de control se mide como la GI50. Se ensayó la GI50 como se ha descrito para varios de los compuestos de la solicitud. Ensayo de MTT: se sembraron células U87 y GL261 en una placa de 96 pocillos (6 x 103 células en 100 pl de medio DMEM+10 % FBS por pocillo), e se incubaron durante la noche a 37°C con 5 % de CO 2. Todos los compuestos de ensayo se diluyeron (dilución en serie doble de 10 puntos) en una placa separada de 96 pocillos para producir 10x de las concentraciones finales (0,5-256 nM). Se añadió un volumen de 11 pl de diluciones 10x a los pocillos apropiados (n=3). El valor (que refleja el número inicial de células tras el tratamiento con el fármaco) se determinó siguiendo las etapas que se describen a continuación. Después de 3 días de incubación a 37°C con 5 % de CO 2 , se añadieron 10 pl de disolución de MTT (5 mg/ml en PBS) a cada pocillo, y las placas se incubaron a 37°C durante 3 h para permitir que el MTT formara cristales de formazano al reaccionar con células metabólicamente activas. Se añadieron 100 pl de SDS al 20 % a cada pocillo, y las placas se incubaron durante la noche a 37°C con 5 % de CO 2. Después, OD570 se midió utilizando un lector de microplacas. El porcentaje de crecimiento celular del control se calculó de acuerdo con el porcentaje de control = (T -7b)/(C - T0) x 100% o valor de OD de la exposición del pocillo de ensayo al fármaco de ensayo - valor de OD en el momento cero/(OD del pocillo de control sin tratamiento farmacológico - valor de OD en el momento cero) x 100%. Las curvas de inhibición del crecimiento y la GI50 se determinaron utilizando el software GraphPad Prism 5.
La GI50 de compuestos representativos de la solicitud frente a diversas líneas celulares se muestra en la Tabla 2.
Tabla 2
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Figure imgf000069_0001
Ejemplo 3: Farmacocinética de los Compuestos de la Solicitud
Las propiedades farmacocinéticas de los compuestos representativos de la solicitud se enumeran en la Tabla 3. Los compuestos de la solicitud mostraron una potencia mejorada con una farmacocinética similar, lo que permitió una dosificación reducida.
Tabla 3
Figure imgf000069_0002
Ejemplo 4: Permeabilidad Cerebral de los Compuestos de la Solicitud
La permeabilidad cerebral de los compuestos representativos de la solicitud se enumera en la Tabla 4. Los compuestos de la solicitud mostraron una biodisponibilidad mejorada para el cerebro.
Tabla 4
Figure imgf000069_0003
Ejemplo 5: Efecto sobre el Compuesto 121 en 50 Líneas Celulares de Cáncer
La viabilidad celular de 50 líneas celulares de cáncer se estudió después del tratamiento con el Compuesto 121. Los valores de concentración de inhibición al 50 % (IC50) se determinaron utilizando el ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo después de la incubación con diferentes concentraciones de compuestos. Los valores de GI50 se determinaron de acuerdo con los ejemplos descritos anteriormente. Cada línea celular se trató con el Compuesto 121, un fármaco de quimioterapia estándar como control de referencia, y medio de cultivo como control de vehículo.
Todas las células se cultivaron en medios suplementados con 10 -15 % de FBS a 37°C en presencia de 5 % de CO 2 y a 95% de humedad. El medio de cultivo se adquirió de GIBCO o Sigma, EE.UU. El cisplatino se escogió como control de referencia y se adquirió de Hospira Australia Pty Ltd. Las líneas celulares estudiadas se presentan en la Tabla 5.
Tabla 5
Figure imgf000070_0001
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Las células se recolectaron durante un período de crecimiento logarítmico, y el recuento de número de células se determinó usando Count-star. Las concentraciones celulares se ajustaron a 4,44 x 104 células/ml con medio de cultivo respectivo. Se añadieron 90 gl de suspensiones celulares a dos placas de 96 pocillos (placas A y B) con una densidad celular final de 4 x 103 células/pocillo.
Se añadieron 10 gl de medio de cultivo a cada pocillo de la placa A para la lectura de T0. Se dejó que la placa se equilibrase a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 min. Se añadieron 50 gl de CellTiter-Glo a cada pocillo, y los contenidos se mezclaron durante 5 min en un agitador orbital para inducir la lisis celular. La placa se dejó incubar a temperatura ambiente durante 20 min para estabilizar la señal luminiscente.
10 gM de Compuesto 121 en medios se diluyó en serie 3,16 veces para lograr 9 niveles de dosis. De manera similar, el control de referencia 100 gM en medios se diluyó en serie 3,16 veces para preparar disoluciones de control de referencia. Se dispensaron 10 gl de disolución de fármaco y 10 gl de control de referencia en cada pocillo de la placa B.
La placa B de ensayo se incubó durante 72 h en una incubadora humidificada a 37°C en presencia de 5 % de CO2 , y después se sometió a ensayo CTG. Se dejó que la placa se equilibrase a temperatura ambiente durante alrededor de 30 min. Se añadieron 50 gl de CellTiter-Glo a cada pocillo, y los contenidos se mezclaron durante 5 min en un agitador orbital para inducir la lisis celular. La placa se dejó incubar a temperatura ambiente durante 20 min para estabilizar la señal luminiscente.
Los valores de IC50 y GI50 para cada una de las 50 líneas celulares se presentan en la Tabla 6, y se calcularon en base a las curvas de dosis-respuesta representadas en las FIGS. 1-50. Las curvas de dosis-respuesta se ajustaron utilizando un modelo de regresión no lineal con una respuesta de dosis sigmoidal. La fórmula para calcular la tasa de supervivencia se calculó mediante la fórmula:
Tasa de superviviencia (%) = (Lumartículo de ensayo-Lumcontrol de medio) / (Lum ninguno tratado — Lumcontrol de medio) X 100.
Tabla 6
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Ejemplo 6: El Compuesto 121 Retrasa el Crecimiento de Células de Glioblastoma Humano U87 en Modelo de Xenoinjerto
La actividad antitumoral del Compuesto 121, como agente único, se estudió en un modelo de tumor de xenoinjerto subcutáneo de glioblastoma humano U87-luc. Se usaron criterios de valoración significativos para evaluar los efectos del tratamiento sobre el crecimiento tumoral subcutáneo, según lo determinado por la inhibición del crecimiento tumoral. Las células U87 de glioblastoma humano (1 x 106 células) se implantaron en el flanco derecho de ratones atímicos mediante inyección subcutánea. La dosificación se inició cuando el tamaño promedio del tumor alcanzó 90-100 mm3, que se designó como Día 1.
El compuesto 121 se dosificó a 5 mg/kg una vez por día durante los Días 1 a 7, y se dosificó a 2,5 mg/kg una vez al día durante los Días 15 a 21. A un grupo de control de ratones (N=7) se le administró un vehículo según el mismo programa. El volumen del tumor se determinó cada 2 a 3 días mediante medidas de calibre bidimensional. Se registraron el peso corporal y las observaciones generales.
Los ratones se sacrificaron una vez que el tumor alcanzó los 2000 mm3 en volumen.
La inhibición del crecimiento tumoral (TGI) se calculó con la siguiente fórmula:
TGI = (1 -(volumen medio de tumores tratados) / (volumen medio de tumores de control)) x 100
El compuesto 121 reprimió el crecimiento tumoral basado en la evaluación de los volúmenes tumorales en ratones individuales a lo largo del tiempo (FIG. 53A y FIG. 53B). Por lo tanto, el tiempo hasta el sacrificio terminal (basado en el volumen del tumor) se prolongó significativamente en comparación con el grupo de control (P < 0,05; FIG. 53C). El Día 12, el volumen tumoral medio en el grupo tratado con el Compuesto 121 se redujo significativamente en comparación con el grupo de control (P < 0,05). El volumen tumoral medio y % de TGI en el Día 12 se proporcionan en la Tabla 7.
Tabla 7 : Volumen tumoral medio e inhibición del crecimiento tumoral en un modelo de tumor de xenoinjerto subcutáneo de glioblastoma humano U87-luc dosificado por vía oral con el Compuesto 121 en comparación con un control.
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Ejemplo 7: El Compuesto 121 Amplía la Supervivencia y Apoya el Control Tumoral a Largo Plazo en el Modelo Murino GL261 de Glioblastoma
La actividad antitumoral del Compuesto 121, como agente único, se estudió en el modelo murino GL261 de glioblastoma humano. Se inyectaron intracranealmente células de glioblastoma murino GL261 en hospedantes inmunocompetentes singénicos (C57BL/6). Para que las sustancias terapéuticas orales sean eficaces, se requiere que la sustancia terapéutica sea capaz de atravesar la barrera hematoencefálica para alcanzar niveles suficientes en el cerebro para ejercer un efecto antitumoral. La supervivencia fue el criterio principal de valoración para el estudio. Los ratones sucumbieron al tumor o se sacrificaron en función de la gravedad de la morbilidad dependiente del tumor. Los ratones que lograron una supervivencia a largo plazo (> 80 días) se volvieron a exponer a una inyección subcutánea de células GL261 para evaluar el desarrollo de una respuesta inmunitaria duradera a GL261. Los ratones que se sometieron a la fase de reexposición no se trataron con el Compuesto 121.
Las células GL261 (1 x 105 células) se implantaron en el cerebro de un hospedante C57BL/6 usando inyección estereotáctica. El compuesto 121 se dosificó por vía oral una vez al día a 1 mg/kg (N = 10) durante 45 días comenzando 3 días después de la implantación de células tumorales. El Compuesto Y se dosificó por vía oral una vez al día a 5 mg/kg (N = 10) durante 45 días comenzando 3 días después de la implantación del tumor. Se administró un vehículo a un grupo de control de ratones (N = 10) según el mismo programa.
Se monitorizaron los ratones para detectar signos de morbilidad dependiente del tumor, incluyendo la inclinación de la cabeza, el encorvamiento, la ataxia, y la debilidad de las extremidades. Los ratones se sacrificaron cuando se hicieron evidentes signos acumulativos de carga tumoral elevada.
Fase de reexposición: a los ratones que sobrevivieron más de 80 días se les inyectaron células GL261 por vía subcutánea el Día 93. A un grupo de control (ratones C57BL/6 sin tratamiento previo, N = 5) también se les inyectaron células GL261 por vía subcutánea. Los volúmenes tumorales se calcularon a partir de medidas de calibre bidimensional cada 3 a 4 días. Además, a todos los ratones se les administraron dosis orales de una mezcla de Bifidobacterium en tres ocasiones distintas. El objetivo de la administración de Bifidobacterium fue modificar transitoriamente el microbioma intestinal como un medio para influir en la respuesta inmune a GL261. Sobre la base de las tasas de supervivencia observadas en el grupo de control, las alimentaciones bacterianas tuvieron un impacto mínimo, si es que hubo alguno, en el crecimiento intracraneal de G L261.
El compuesto 121 prolongó significativamente la supervivencia cuando se comparó con el control del vehículo (P < 0,5). La supervivencia se mantuvo más allá de los 80 días en 2 de los 10 ratones tratados, como se muestra en la FIG. 54A. Los dos ratones con una supervivencia a largo plazo (LTS) de más de 60 días se volvieron a exponer con una inyección subcutánea de células GL261 en el flanco. A tres ratones C57BL/6 sin tratamiento previo también se les inyectaron por vía subcutánea células GL261 como control. Los tumores no crecieron en ambos ratones LTS, mientras que el crecimiento tumoral fue fácilmente evidente en cada uno de los tres ratones de control, como se muestra en la FIG. 54B. Estas observaciones fueron consistentes con la generación de una respuesta inmune duradera a GL261 en animales que lograron LTS con la terapia oral del Compuesto 121.
El Compuesto Y, un análogo estrechamente relacionado con el Compuesto 121, tuvo sólo un efecto marginal e insignificante sobre la supervivencia cuando se dosificó a 5 mg/kg; sin embargo, el Compuesto Y demostró actividad cuando se dosificó una vez al día a >20 mg/kg.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (A):
Figure imgf000075_0001
o un sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
Xa es CRa o N;
Xb es CRb o N;
Xc es CRc o N;
Xd es CRd o N;
Figure imgf000075_0003
-(alquilo de C 1 -C 6);
alternativamente, R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un carbociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros, o un heterociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o dos anillos de 5-7 miembros y uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S;
alternativamente, uno de R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que R1 o R2 está unido y ® , forman un carbociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 7-12 miembros, o un heterociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 7-12 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S; R3 y R4 son, cada uno independientemente, (a) H, (b) halógeno, (c) OH, (d) COOH, (e) CONH2 , (f) NHCOR101, (g) NR101COR102, (h) S(O)tR101, (i) alquilo de C 1 -C 6 , (j) alquenilo de C 2 -C 6 , (k) alquinilo de C 2 -C 6 , (l) O-(alquilo de C 1 -C6), (m) O-(alquenilo de C 2 -C 6), (n) O-(alquinilo de C 2 -C 6), (o) COO-(alquilo de C 1 -C 6), (p) COO-(alquenilo de C 2 -C6), (q) COO-(alquinilo de C 2 -C 6), (r) cONH-(alquilo de C 1 -C 6), (s) CONH-(alquenilo de C 2 -C 6), (t) CONH-(alquinilo de C 2 -C 6), (u) CON(alquilo de C 1 -C 6)2 , (v) cON(alquenilo de C 2 -C 6)2 , (w) C0N(alquinilo de C2-C6)2, (x) (alquilo de C 1 -C 6)u-NH2 , (y) (alquenilo de C 2 -C 6)u-NH2 , (z) (alquinilo de C 2 -C 6V N H 2 , (aa1) (alquilo de C 1 -C 6)v-NH(alquilo de C 1 -C 6), (aa2) (alquilo de C 1 -C 6)v-NH(alquenilo de C 2 -C 6), (aa3) (alquilo de C 1 -C 6)v-NH(alquinilo de C 2 -C 6), (bb1) (alquenilo de C 2 -C 6)v-NH(alquilo de C 1 -C 6), (bb2) (alquenilo de C 2 -C 6)v-NH(alquenilo de C 2 -C 6), (bb3) (alquenilo de C 2 -C 6)v-NH(alquinilo de C 2 -C 6), (cc1) (alquinilo de C 2 -C 6)v-NH(alquilo de C 1 -C 6), (cc2) (alquinilo de C 2 -C 6)v-NH(alquenilo de C 2 -C 6), (cc3) (alquinilo de C 2 -C 6)v-NH(alquinilo de C 2 -C 6), (dd1) (alquilo de C 1 -C 6)w-N(alquilo de C 1 -C 6)2 , (dd2) (alquilo de C 1 -C 6)w-N(alquenilo de C 2 -C 6)2 , (dd3) (alquilo de C 1 -C 6)w-N(alquinilo de C 2 -C 6)2 , (ee1) (alquenilo de C 2 -C 6)w-N(alquilo de C 1 -C 6)2 , (ee2) (alquenilo de C 2 -C 6)w-N(alquenilo de C 2 -C 6)2 , (ee3) (C2 -C 6)w-N(alquinilo de C 2 -C 6)2 , (ff1) (alquinilo de C 2 -C 6)w-N(alquilo de C 1 -C 6)2 , (ff2) (alquinilo de C 2 -C 6)w-N(alquenilo de C 2 -C 6)2 , (ff3) (alquinilo de C 2 -C 6)w-N(alquinilo de C 2 -C 6)2 , (gg) carbociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros, o (hh) heterociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros, en los que cada uno de (i)-(hh) está opcionalmente sustituido con uno o más R7;
@ representa
Figure imgf000075_0002
® representa un carbociclo aromático, saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o dos anillos de 3-8 miembros, o un heterociclo aromático, saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o dos anillos de 5-8 miembros y uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que los dos anillos de 3-8 miembros o los dos anillos de 5-8 miembros pueden formar una estructura anular condensada o con puente; cada R6 es independientemente (a) halógeno, (b) OH, (c) CONH2 , (d) COOH, (e) CN, (f) N3 , (g) alquilo de C 1 -C 6 , (h) alquenilo de C 2 -C 6 , (i) alquinilo de C 2 -C 6 , (j) O-(alquilo de C 1 -C 6), (k) O-(alquenilo de C 2 -C 6), (l) O-(alquinilo de C 2 -C 6), (m) COO-(alquilo de C 1 -C 6), (n) COO-(alquenilo de C 2 -C 6), (o) COO-(alquinilo de C 2 -C 6), (p) CONH-(alquilo de C 1 -C 6), (q) CONH-(alquenilo de C 2 -C 6), (r) CONH-(alquinilo de C 2 -C 6), (s) CON(alquilo de C 1 -C 6)2 , (t) CON(alquenilo de C 2 -C 6)2 , (u) CON(alquinilo de C 2 -C 6)2 , (v1) (alquilo de C 1 -C 6)v-NH(alquilo de C 1 -C 6), (v2) (alquilo de Ci-C6)v-NH(alquenilo de C 2 -C 6), (v3) (alquilo de Ci-C6)v-NH(alquinilo de C 2 -C 6), (w1) (alquenilo de C 2 -C 6)v-NH(alquilo de C 1 -C 6), (w2) (alquenilo de C 2 -C 6)v-NH(alquenilo de C 2 -C 6), (w3) (alquenilo de C 2 -C 6)v-NH(alquinilo de C 2 -C 6 ), (x1) (alquinilo de C 2 -C 6)v-NH(alquilo de C 1 -C 6), (x2) (alquinilo de C 2 -C 6)v-NH(alquenilo de C 2 -C 6), (x3) (alquinilo de C 2 -C 6)v-NH(alquinilo de C 2 -C 6), (y1) (alquilo de C 1 -C 6)w-N(alquilo de C 1 -C 6)2 , (y2) (alquilo de C 1 -C 6)w-N(alquenilo de C 2 -C 6)2 , (y3) (alquilo de C 1 -C 6)w-N(alquinilo de C 2 -C 6)2 , (z1) (alquenilo de C 2 -C 6)w-N(alquilo de C 1 -C 6)2 , (z2) (alquenilo de C 2 -C 6)w-N(alquenilo de C 2 -C 6)2 , (z3) (alquenilo de C 2 -C 6)w-N(alquinilo de C 2 -C 6)2 , (aa1) (alquinilo de C 2 -C 6)w-N(alquilo de C 1 -C 6)2 , (aa2) (alquinilo de C 2 -C 6)w-N(alquenilo de C 2 -C 6)2 , (aa3) (alquinilo de C 2 -C6)w-N(alquinilo de C 2 -C 6)2 , (bb) S-(alquilo de C 1 -C 6), (cc) S(O)-(alquilo de C 1 -C 6), (dd) S(O)2 -(alquilo de C 1 -C 6), (ee) S-(alquenilo de C 2 -C 6), (ff) S(O)-(alquenilo de C 2 -C 6 ), (gg) S(O)2 -(alquenilo de C 2 -C 6), (hh) S-(alquinilo de C 2 -C6), (ii) S(O)-(alquinilo de C 2 -C 6), (jj) S(O)2 -(alquinilo de C 2 -C 6), (kk) un carbociclo aromático, saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o dos anillos de 3-8 miembros, o (ll) un heterociclo aromático, saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o dos anillos de 5-7 miembros anillos y uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que cada uno de (g)-(ll) está opcionalmente sustituido con uno o más R9;
cada R7 es independientemente halógeno, OH, O-(alquilo de C 1 -C 6), COO-(alquilo de C 1 -C 6), CONH-(alquilo de C 1 -C 6), CON(alquilo de C 1 -C 6)2 , COOH, CN, N3 , carbociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, o heterociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S;
cada R9 es independientemente halógeno, OH, O-(alquilo de C 1 -C 6), COO-(alquilo de C 1 -C 6), CONH-(alquilo de C 1 -C 6), CON(alquilo de C 1 -C 6)2 , COOH, CN, N3 , carbociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, o heterociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S;
r 101 y R102 son, cada uno independientemente, H, alquilo de C 1 -C 6, alquenilo de C 2 -C 6 , o alquinilo de C 2 -C 6 ; R11 es H, halógeno, alquilo de C 1 -C 6 , alquenilo de C 2 -C 6, o alquinilo de C 2 -C 6 ;
R12 es H, halógeno, alquilo de C 1 -C 6 , alquenilo de C 2 -C 6, o alquinilo de C 2 -C 6 ;
n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6;
t es 0, 1, o 2;
u es 0 o 1;
v es 0 o 1; y
w es 0 o 1.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:
i) R11 es H; y R12 es H, o
ii) R11 es alquilo de C 1 -C 6 ; y R12 es H.
3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que:
i) Xa es N; y Xb es CR b, y/o
ii) Xc es CRc; y Xd es CRd, y/o
iii) Ra es H, halógeno, o alquilo de C 1 -C 6 , y/o
iv) Rb es H, halógeno, o alquilo de C 1 -C 6 , y/o
v) Rc es H, halógeno, o alquilo de C 1 -C 6 , y/o
vi) Rd es H, halógeno, o alquilo de C 1 -C 6.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que:
i) R3 es H, halógeno, OH, COOH, CONH2 , NHCOR101, NR101COR102, S(O)tR101, alquilo de C 1 -C 6 , O-(alquilo de C 1 -C6), COO-(alquilo de C 1 -C 6), CONH-(alquilo de C 1 -C 6), CON(alquilo de C 1 -C 6)2 , (alquilo de C 1 -C 6)u-NH2 , (alquilo de C 1 -C 6)v-NH(alquilo de C 1 -C 6 ), (alquilo de C 1 -C 6)w-N(alquilo de C 1 -C 6 )2 , or o carbociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más R7, opcionalmente en el que R3 es halógeno, alquilo de C 1 -C 6 , o O-(alquilo de C 1 -C 6), opcionalmente en el que R3 es alquilo de C 1 -C 6 , opcionalmente en el que R3 es metilo; y/o
ii) R4 es H, halógeno, OH, COOH, CONH2 , NHCOR101, NR101CO R102, S(O)tR101, alquilo de C 1 -C 6 , O-(alquilo de C 1 -C6), COO-(alquilo de C 1 -C 6), CONH-(alquilo de C 1 -C 6), CON(alquilo de C 1 -C 6K (alquilo de C 1 -C 6)u-NH2 , (alquilo de C 1 -C 6)v-NH(alquilo de C 1 -C 6), (alquilo de C 1 -C 6)w-N(alquilo de C 1 -C 6)2 , o o carbociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más R7, opcionalmente en el que R3 es H y R4 es H; o
iii) R4 es H; y R3 es halógeno, OH, COOH, CONH2 , NHCOR101, NR101COR102, S(O)tR101, alquilo de C 1 -C 6, O-(alquilo de C 1 -C 6), COO-(alquilo de C 1 -C 6), CONH-(alquilo de C 1 -C 6), CON(alquilo de C 1 -C 6)2 , (alquilo de C 1 -C 6)u-NH2 , (alquilo de C 1 -C 6)v-NH(alquilo de C 1 -C 6), (alquilo de C 1 -C 6)w-N(alquilo de C 1 -C 6)2 , o carbociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que:
i) R1 es H; y R2 es H, o
ii) uno de R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que R1 o R2 está unido y ® , forman un carbociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 7-12 miembros, o un heterociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 7-12 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R5 está en la configuración S.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que® representa un carbociclo aromático de 6 miembros, o en el que ® representa un heterociclo aromático que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que ® representa opcionalmente piridina.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que i) n es 0, o ii) n es 1.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R6 es (a) halógeno, (b) OH, (c) CONH2 , (d) COOH, (e) CN, (f) N3 , (g) alquilo de C 1 -C 6 , (h) alquenilo de C 2 -C 6 , (j) O-(alquilo de C 1 -C 6), (m) COO-(alquilo de C 1 -C 6), (p) CONH-(alquilo de C 1 -C 6), o (s) CON(alquilo de C 1 -C 6)2 , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más R9, opcionalmente en el que R6 es halógeno, alquilo de C 1 -C 6 , O-(alquilo de C 1 -C 6) o CN, opcionalmente en el que R6 es halógeno, alquilo de C 1 -C 6 , o O-(alquilo de C 1 -C 6), opcionalmente en el que R6 es halógeno, opcionalmente en el que R6 es fluoro, y/u en el que R6 está en la posición 2 o 4.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto es de fórmula (I):
Figure imgf000077_0001
o un sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
Xa es CRa o N;
Xb es CRb o N;
Xc es CRc o N;
Xd es CRd o N;
Ra es H, halógeno, o alquilo de C 1 -C 6 ;
Rb es H, halógeno, o alquilo de C 1 -C 6 ;
Rc es H, halógeno, o alquilo de C 1 -C 6 ;
Rd es H, halógeno, o alquilo de C 1 -C 6 ;
R1 y R2 son, cada uno independientemente, H, alquilo de C 1 -C 6 , u O-(alquilo de C 1 -C 6);
alternativamente, uno de R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que R1 o R2 está unido y ® , forman un carbociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 7-12 miembros, o un heterociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 7-12 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S;
R3 y R4 son, cada uno independientemente, (a) H, (b) halógeno, (c) OH, (d) COOH, (e) CONH2 , (f) NHc Or 101, (g) NR101COR102, (h) S(O)tR101, (i) alquilo de C 1 -C 6 , (j) O-(alquilo de C 1 -C 6), (k) COO-(alquilo de C 1 -C 6), (l) CONH-(alquilo de C 1 -C 6), (m) CON(alquilo de C 1 -C 6)2 , (n) (alquilo de C 1 -C 6)u-NH2 , (o) (alquilo de C 1 -C 6)v-NH(alquilo de C 1 -C 6), (p) (alquilo de C 1 -C 6)w-N(alquilo de C 1 -C 6)2 , o (q) carbociclo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 5-6 miembros, en los que cada uno de (i)-(q) está opcionalmente sustituido con uno o más R7;
® representa
Figure imgf000077_0002
® representa un carbociclo aromático, saturado, insaturado o parcialmente saturado de 5-6 miembros, o un heterociclo aromático, saturado, insaturado o parcialmente saturado de 5-6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S;
cada R6 es independientemente (a) halógeno, (b) OH, (c) alquilo de Ci-Cs, (d) alquenilo de C 2 -C 6 , (e) O-(alquilo de Ci-Cs), (f) COO-(alquilo de C 1 -C 6), (g) CONH-(alquilo de C 1 -C 6), (h) CON(alquilo de C 1 -C 6)2 , (i) COOH, (j) CN, o (k) N3 , en el que cada uno de (c)-(h) está opcionalmente sustituido con uno o más R9;
cada R7 es independientemente halógeno, OH, O-(alquilo de C 1 -C 6), COO-(alquilo de C 1 -C 6), CONH-(alquilo de C 1 -C 6), CON(alquilo de C 1 -C 6)2 , COOH, CN, N3 , carbociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, o heterociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S;
cada R9 es independientemente halógeno, OH, O-(alquilo de C 1 -C 6), COO-(alquilo de C 1 -C 6), CONH-(alquilo de C 1 -C 6), CON(alquilo de C 1 -C 6)2 , COOH, CN, N3 , carbociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado, o heterociclo de 5-6 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S;
r 101 y r 102 son, cada uno independientemente, H o alquilo de C 1 -C 6 ;
R11 es H, halógeno, o alquilo de C 1 -C 6 ;
R12 es H, halógeno, o alquilo de C 1 -C 6 ;
n es 0, 1,2, 3, 4, 5, o 6;
t es 0, 1, o 2;
u es 0 o 1;
v es 0 o 1; y
w es 0 o 1,
o en el que el compuesto es de fórmula (II):
Figure imgf000078_0001
o un sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
o en el que el compuesto es de fórmula (III):
Figure imgf000078_0002
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n1 es 0, 1, 2, 3, 4, o 5,
o en el que el compuesto es de una de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000078_0003
o un sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que R5 es metilo,
Figure imgf000079_0001
ptable del mismo, en las que R5 es metilo,
Figure imgf000079_0002
s siguientes fórmulas:
Figure imgf000079_0003
ptable del mismo, en las que R5 es metilo,
Figure imgf000079_0004
s siguientes fórmulas:
Figure imgf000080_0001
o un sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R5 es metilo;
n2 es 0, 1,2, o 3;
n3 es 0, 1, o 2; y
A1, A2, y A3 son, cada uno independientemente, CR61 o N, y en las que solo uno de A1, A2, y A3 es N; y
R61 es H o R6.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que n2, cuano está presente, es 1.
12. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
o un sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
13. El compuesto de la reivindicación 1, que es
Figure imgf000086_0001
o un sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
14. El compuesto de la reivindicación 1, que es
Figure imgf000086_0002
o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. El compuesto de la reivindicación 1, que es
Figure imgf000086_0003
16. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 16, para uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto que lo necesite, opcionalmente en el que
i) el trastorno es un trastorno proliferativo, opcionalmente en el que el trastorno proliferativo se selecciona de un grupo que consiste en cáncer cerebral, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de ovario, psoriasis, tumor hematológico, leucemia infantil, linfoma, mieloma múltiple, enfermedad de Hodgkin, linfoma de origen linfocítico, linfoma de origen cutáneo, leucemia aguda, leucemia crónica, leucemia linfoblástica aguda, neoplasia de células plasmáticas, neoplasia linfoide, cáncer asociado con SIDA, leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, melanoma maligno, cáncer de piel no melanómico, quiste epidérmico, quiste dermoide, lipoma, adenoma, hemangioma capilar o cutánea, linfangioma, lesión nevi, teratoma, nefroma, miofibromatosis, tumor osteoplásico, masa displásica, y displasia, opcionalmente en en el que el trastorno proliferativo es cáncer cerebral, opcionalmente en el que el cáncer cerebral es un tumor cerebral primario, opcionalmente en el que el tumor cerebral primario se selecciona de glioblastoma, astrocitoma, meningioma, adenoma hipofisario, schwannoma vestibular, ependimoma, oligodendroglioma, papilomas del plexo coroideo, y medulablastoma;
ii) el trastorno es un trastorno angiogénico, opcionalmente en el que el trastorno angiogénico se selecciona de cáncer, degeneración macular húmeda, y degeneración macular seca; o
iii) el trastorno es una vascularización anormal, opcionalmente en el que el estado patológico resultante de la vascularización anormal es miopatía ocular.
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