WO2023138676A1 - 三环稠杂环类pde3/4双重抑制及其用途 - Google Patents

三环稠杂环类pde3/4双重抑制及其用途 Download PDF

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WO2023138676A1
WO2023138676A1 PCT/CN2023/073288 CN2023073288W WO2023138676A1 WO 2023138676 A1 WO2023138676 A1 WO 2023138676A1 CN 2023073288 W CN2023073288 W CN 2023073288W WO 2023138676 A1 WO2023138676 A1 WO 2023138676A1
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alkoxy
deuterium
halogen
cycloalkyl
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李瑶
张国彪
张晓波
张亚明
黄世林
颜林杰
唐平明
余彦
张晨
严庞科
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四川海思科制药有限公司
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    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to a PDE3/4 dual inhibitor and its use in the preparation of medicaments for treating COPD and asthma.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • Chronic obstructive pulmonary disease is a group of lung diseases characterized by airflow limitation, which is not completely reversible and develops progressively, mainly involving the lungs, and is the most common chronic killer of lung health. The morbidity and mortality of COPD remain high.
  • the early diagnosis of COPD is difficult.
  • COPD often has an insidious onset. Once clinical manifestations appear, it often indicates a gradual decline in the overall health of the patient and a gradual increase in respiratory symptoms.
  • COPD is currently incurable, and COPD drugs mainly rely on bronchodilators that can regulate airway smooth muscle.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • Phosphodiesterase belongs to the superfamily of enzymes, including 11 families, each of which is involved in different signal transduction and regulates different physiological processes.
  • dual inhibitors of PDE3/4 appear to be a more attractive way to target key pathological features of COPD and asthma.
  • WO2000058308A1 reported that the compound RPL554 has long-acting bronchodilation and anti-inflammatory effects, but the drug has poor solubility and high plasma clearance rate, and is suitable for inhalation administration.
  • the biological activity data shows that its PDE4 inhibitory activity is not satisfactory, which may lead to unsatisfactory anti-inflammatory effects. Therefore, PDE3/4 dual inhibitors still deserve further research.
  • the present invention provides a compound of formula (I), formula (II), formula (III) or formula (IV), its stereoisomer, solvate, or pharmaceutically acceptable salt.
  • the compound has good activity, excellent physical and chemical properties, convenient preparation, high bioavailability, and excellent effects of low toxic and side effects.
  • ring A is phenyl, C 9-10 acyclic carbocycle or 5-6 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from N, S, O; in some embodiments, ring A is phenyl, pyridyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, or isoxazolyl; in some embodiments, ring A is phenyl, Thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, or isoxazolyl; in some embodiments, ring A is phenyl, Thienyl or thiazolyl; p is 1 or 2;
  • Ring B is a 4-10 membered heterocyclic ring or a C 3-10 carbocyclic ring containing 1-3 heteroatoms selected from N, S, O; in some embodiments, Ring B is phenyl, C 3-6 cycloalkyl, 6-membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from N, S, O, 4-7 membered heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms selected from N, S, O, or 8-10 membered fused heterocycle or spiro containing 1-3 heteroatoms selected from N, S, O ring heterocycle, in some embodiments, Ring B is B is a 5-membered heteroaryl group containing 1-3 heteroatoms selected from N, S, and O; in some embodiments, Ring B is phenyl, C 3-6 cycloalkyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, a 4-6-membered heterocycloalkyl group containing 1-3 heteroatoms selected from N
  • Ring C is phenyl or a 5-6 membered heteroaryl group containing 1-3 heteroatoms selected from N, S, O; in some embodiments, ring C is phenyl, thienyl, imidazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl or pyridazinyl; in some embodiments, ring C is phenyl or thienyl;
  • R 1 , R 2 , R a and R b independently H, deuterium, halogen, CN, OH, NH 2 , -NHC 1-4 Alkyl, -N(C 1-4 alkyl) 2 ⁇ -OC 1-4 Alkyl, -O(CH 2 ) m C 3-6 Cycloalkyl, -O(CH 2 ) m Phenyl, -O(CH 2 ) m -4-7 membered heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms selected from N, S, O, -O(CH 2 ) m -5-6 membered heteroaryl, C containing 1-3 heteroatoms selected from N, S, O 1-4 Alkyl, C 2-4 Alkenyl, C 2-4 Alkynyl, -(CH 2 ) m C 3-6 Cycloalkyl, -(CH 2 ) m Phenyl, -(CH 2 ) m -4-7 membered heterocycloalkyl containing
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 independently H, deuterium, halogen, C 1-4 Alkyl, -(CH 2 ) m C 3-6 Cycloalkyl, said alkyl and cycloalkyl optionally replaced by 1-3 selected from deuterium, halogen, CN and NH 2
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 independently H, deuterium, halogen, C 1-4 Alkyl, -(CH 2 ) m C 3-6 Cycloalkyl, said alkyl and cycloalkyl optionally replaced by 1-3 selected from deuterium, halogen, CN and NH 2
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 independently H, deuterium, halogen and C 1-4 Alkyl, said alkyl is optionally replaced by 1-3 selected from deuterium, halogen, CN and NH 2
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 independently H, de
  • R 3 and R 4 , or R 5 and R 6 form a C 3-6 cycloalkyl group together with the carbon atoms to which they are attached;
  • L is C 1-4 alkylene optionally substituted with 1-3 groups selected from deuterium, halogen, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkoxy and halogenated C 1-4 alkoxy; in some embodiments, L is C 2-4 alkylene
  • the alkylene group is optionally substituted with 1-3 groups selected from deuterium, halogen, C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkoxy and halo C 1-4 alkoxy; in some embodiments, L is - (CH 2 )q;
  • each R 7 independently H, C 1-4 Alkyl or -(CH 2 ) m C 3-6 Cycloalkyl, said alkyl and cycloalkyl are optionally replaced by 1-3 members selected from deuterium, halogen, C 2-4 Alkenyl, C 2-4 Alkynyl, C 1-4 Alkoxy, deuterated C 1-4 Alkoxy and halo C 1-4 Alkoxy group substitution;
  • R 7 for H or C 1-4 Alkyl said alkyl is optionally replaced by 1-3 selected from deuterium, halogen, C 1-4 Alkoxy, deuterated C 1-4 Alkoxy and halo C 1-4 Alkoxy group substitution;
  • R 7 for H or C 1-3 Alkyl said alkyl is optionally replaced by 1-3 selected from deuterium, halogen, C 1-4 Alkoxy, deuterated C 1-4 Alkoxy and halo C 1-4 Alkoxy group substitution;
  • R 7 is H, methyl, e
  • Ring B is B 1 ⁇ 1-3 ⁇ N ⁇ S ⁇ O ⁇ 5 ⁇ ;R 8 ⁇ H ⁇ C 1-4 ⁇ OH ⁇ CN ⁇ C 3-6 ⁇ , ⁇ 1-3 ⁇ C 1-4 ⁇ C 1-4 ⁇ C 2-4 ⁇ C 2-4 ⁇ C 1-4 ⁇ C 1-4 ⁇ ;R 9 ⁇ C 1-4 ⁇ C 3-6 ⁇ , ⁇ 1-3 ⁇ C 2-4 ⁇ C 2-4 ⁇ C 1-4 ⁇ C 1-4 ⁇ C 1-4 ⁇ ;
  • Ring B is B 1 is triazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl or pyrrolyl;
  • R 8 is H, OH, C 1-4 alkyl and C 3-6 cycloalkyl, said alkyl and cycloalkyl are optionally substituted by 1-3 groups selected from deuterium, halogen, C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkoxy and halogenated C 1-4 alkoxy;
  • R 9 is C 1-4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl , said alkyl and cycloalkyl are optionally replaced by 1-3 group substitutions selected from deuterium, halogen, C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkoxy and halogenated C 1-4 alkoxy;
  • Ring B is R 8 is H, OH or C 1-4 alkyl, said alkyl is optionally substituted by 1-3 groups selected from deuterium, halogen, C 1-4 alkoxy and halogenated C 1-4 alkoxy;
  • R 9 is C 1-4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, said alkyl and cycloalkyl are optionally substituted by 1-3 groups selected from deuterium, halogen, C 1-4 alkoxy and halogenated C 1-4 alkoxy;
  • R 11 is H, halogen, CN, NH 2 , -NHC 1-4 Alkyl, -N(C 1-4 alkyl) 2 ,OH,C 1-4 Alkyl, C 2-4 Alkenyl, C 2-4 Alkynyl, -(CH 2 ) m -C 3-6 Cycloalkyl, -O-C 3-6 Cycloalkyl or C 1-4 Alkoxy, said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and alkoxy are optionally replaced by 1-3 members selected from deuterium, halogen, C 1-4 Alkyl, C 2-4 Alkenyl, C 2-4 Alkynyl, CN, NH 2 , -NHC 1-4 Alkyl, -N(C 1-4 alkyl) 2 and OH groups are substituted; in some embodiments, R 11 is H, halogen, CN, C 1-4 Alkyl, C 2-4 Alkenyl, C 2-4 Alkynyl,
  • R 11 is F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, vinyl, propenyl, allyl, ethynyl, propynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, methoxy, ethoxy, or propoxy; in some embodiments, when R 1 and R 2 When it is methoxy at the same time, R 11 is F, Cl, vinyl, propenyl, allyl, ethynyl, propynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, methoxy, ethoxy, or propoxy; in some embodiments, when R 1 and R 2 When it is methoxy at the same time, R 11 is cyclopropyl, cyclobutyl, methoxy, ethoxy or propoxy;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4; in some embodiments, n is 1, 2 or 3; in some embodiments, n is 2 or 3;
  • r, t, y are independently 0 or 1;
  • q is 1, 2 or 3; in some embodiments, q is 2 or 3;
  • each m is independently 0, 1, 2, or 3; in some embodiments, each m is independently 0, 1, or 2;
  • p 1 or 2;
  • q is 1, 2 or 3; in some embodiments, q is 2 or 3.
  • Ring A is phenyl, C 9-10 acyclic carbocycle or 5-6 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from N, S, O;
  • Ring B is a 4-10 membered heterocyclic ring or a C 3-10 carbon ring containing 1-3 heteroatoms selected from N, S, and O;
  • Ring C is phenyl or a 5-6 membered heteroaryl group containing 1-3 heteroatoms selected from N, S, O;
  • R 1 , R 2 , R a and R b independently H, deuterium, halogen, CN, OH, NH 2 , -NHC 1-4 Alkyl, -N(C 1-4 alkyl) 2 ⁇ -OC 1-4 Alkyl, -O(CH 2 ) m C 3-6 Cycloalkyl, -O(CH 2 ) m Phenyl, -O(CH 2 ) m -4-7 membered heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms selected from N, S, O, -O(CH 2 ) m -5-6 membered heteroaryl, C containing 1-3 heteroatoms selected from N, S, O 1-4 Alkyl, C 2-4 Alkenyl, C 2-4 Alkynyl, -(CH 2 ) m C 3-6 Cycloalkyl, -(CH 2 ) m Phenyl, -(CH 2 ) m -4-7 membered heterocycloalkyl containing
  • R and R and the atoms they connect together form a 5-7 membered heterocyclic ring or a C 4-7 carbocyclic ring containing 1-3 heteroatoms selected from N, S, O, and the heterocyclic and carbocyclic rings are optionally replaced by 1-3 members selected from deuterium, halogen, C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkoxy and halogenated C 1-4 Alkoxy group substitution;
  • R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are independently H, deuterium, halogen, C 1-4 alkyl, -(CH 2 ) m C 3-6 cycloalkyl, and the alkyl and cycloalkyl are optionally substituted by 1-3 groups selected from deuterium, halogen, CN and NH 2 ;
  • R 3 and R 4 , or R 5 and R 6 form a C 3-6 cycloalkyl group together with the carbon atoms to which they are attached;
  • L is C 1-6 alkylene, said alkylene is optionally substituted by 1-3 groups selected from deuterium, halogen, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkoxy and halogenated C 1-4 alkoxy;
  • Each R 7 is independently H, C 1-4 alkyl or -(CH 2 ) m C 3-6 cycloalkyl, said alkyl and cycloalkyl being optionally substituted by 1-3 groups selected from deuterium, halogen, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkoxy and halogenated C 1-4 alkoxy;
  • each R 10 independently H, halogen, CN, NH 2 , -NHC 1-4 Alkyl, -N(C 1-4 alkyl) 2 ,OH,C 1-4 Alkyl, C 2-4 Alkenyl, C 2-4 Alkynyl, -(CH 2 ) m -C 3-6 Cycloalkyl, -O-C 3-6 Cycloalkyl or C 1-4 Alkoxy, said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and alkoxy are optionally replaced by 1-3 members selected from deuterium, halogen, C 1-4 Alkyl, C 2-4 Alkenyl, C 2-4 Alkynyl, CN, NH 2 , -NHC 1-4 Alkyl, -N(C 1-4 alkyl) 2 and OH group substitution;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • each m is independently 0, 1, 2, 3 or 4;
  • r, t, and y are independently 0 or 1.
  • Ring B is: phenyl, C3-6 cycloalkyl, 6-membered heteroaryl group containing 1-3 heteroatoms selected from N, S, O, 4-7-membered heterocycloalkyl group containing 1-3 heteroatoms selected from N, S, O, or 8-10-membered fused heterocyclic or spirocyclic heterocyclic ring containing 1-3 heteroatoms selected from N, S, O;
  • Ring B is: B1 is a 5-membered heteroaryl group containing 1-3 heteroatoms selected from N, S, and O;
  • R is H, C 1-4 alkyl, OH, CN, halogen or C 3-6 cycloalkyl, said alkyl and cycloalkyl are optionally substituted by 1-3 groups selected from deuterium, halogen, C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkoxy and halogenated C 1-4 alkoxy;
  • R 9 is C 1-4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, said alkyl and cycloalkyl are optionally substituted by 1-3 groups selected from deuterium, halogen, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkoxy and halogenated C 1-4 alkoxy;
  • ring A is phenyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl or isoxazolyl;
  • R 1 , R 2 , R a and R b independently H, deuterium, halogen, CN, OH, NH 2 , -NHC 1-4 Alkyl, -N(C 1-4 alkyl) 2 ⁇ -OC 1-4 Alkyl, -O(CH 2 ) m C 3-6 Cycloalkyl, -O(CH 2 ) m Phenyl, -O(CH 2 ) m - 4-7 membered heterocycloalkyl, C containing 1-3 heteroatoms selected from N, S, O 1-4 Alkyl, -(CH 2 ) m C 3-6 Cycloalkyl, or -(CH 2 ) m - 4-7 membered heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms selected from N, S, O, said alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl are optionally further replaced by 1-3 heteroatoms selected from deuterium, halogen, C 1-4 Alkyl, C 2-4 Al
  • R and R and the atoms they connect together form a 5-6 membered heterocyclic ring or a C 5-6 carbocyclic ring containing 1-3 heteroatoms selected from N, S, O, and the heterocyclic and carbocyclic rings are optionally substituted by 1-3 groups selected from deuterium, halogen, C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkoxy and halogenated C 1-4 alkoxy;
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 are independently H, deuterium, halogen and C 1-4 alkyl, the alkyl is optionally substituted by 1-3 groups selected from deuterium, halogen, CN and NH 2 ;
  • L is C 2-4 alkylene, said alkylene is optionally substituted by 1-3 groups selected from deuterium, halogen, C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkoxy and halogenated C 1-4 alkoxy;
  • R 7 is H or C 1-4 alkyl, said alkyl is optionally substituted by 1-3 groups selected from deuterium, halogen, C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkoxy and halogenated C 1-4 alkoxy;
  • Each R is independently H, halogen, CN, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl or C 1-4 alkoxy, said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and alkoxy being optionally substituted by 1-3 groups selected from deuterium, halogen, C 1-4 alkyl and CN;
  • n 1, 2 or 3;
  • each m is independently 0, 1, 2 or 3;
  • p 1 or 2;
  • Ring B is phenyl, C 3-6 cycloalkyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, 4-6 membered heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms selected from N, S, O, or 8-10 membered fused heterocyclic or spirocyclic heterocyclic rings containing 1-3 heteroatoms selected from N, S, O;
  • Ring B is B1 is triazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl or pyrrolyl;
  • R 8 is H, OH, C 1-4 alkyl and C 3-6 cycloalkyl, said alkyl and cycloalkyl are optionally substituted by 1-3 groups selected from deuterium, halogen, C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkoxy and halogenated C 1-4 alkoxy;
  • R 9 is C 1-4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, said alkyl and cycloalkyl are optionally substituted by 1-3 groups selected from deuterium, halogen, C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkoxy and halogenated C 1-4 alkoxy;
  • the compound of formula II has the structure of formula III:
  • R 1 , R 2 , R a and R b are independently H, deuterium, halogen, CN, OH, -OC 1-4 alkyl, -O(CH 2 ) m C 3-6 cycloalkyl, -O(CH 2 ) m phenyl, C 1-4 alkyl, or -(CH 2 ) m C 3-6 cycloalkyl, and the alkyl and cycloalkyl are optionally further replaced by 1-3 selected from deuterium, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkane Oxygen, deuterated C 1-4 alkyl, deuterated C 1-4 alkoxy and halogenated C 1-4 alkoxy groups are substituted;
  • R and R and the atoms they connect together form a 5-6 membered heterocyclic ring or a C 5-6 carbocyclic ring containing 1-3 heteroatoms selected from N, S, O, and the heterocyclic and carbocyclic rings are optionally substituted by 1-3 groups selected from deuterium, halogen, C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkyl and C 1-4 alkoxy;
  • R 3 , R 4 are independently H, deuterium, halogen and C 1-4 alkyl, the alkyl is optionally substituted by 1-3 groups selected from deuterium, F, Cl, Br and I;
  • Ring A is phenyl, Thienyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl or isoxazolyl;
  • R 7 is H or C 1-3 alkyl, said alkyl is optionally substituted by 1-3 groups selected from deuterium, halogen, C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkoxy and halogenated C 1-4 alkoxy;
  • R 8 is H, OH or C 1-4 alkyl optionally substituted by 1-3 groups selected from deuterium, halogen, C 1-4 alkoxy and halogenated C 1-4 alkoxy;
  • R 9 is C 1-4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, said alkyl and cycloalkyl are optionally substituted by 1-3 groups selected from deuterium, halogen, C 1-4 alkoxy and halogenated C 1-4 alkoxy;
  • Each R is independently H, halogen, CN, C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C3-4 cycloalkyl or C1-4 alkoxy, said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and alkoxy being optionally substituted by 1-3 groups selected from deuterium, halogen, C1-4 alkyl and CN;
  • n 2 or 3;
  • each m is independently 0, 1 or 2;
  • q 1, 2 or 3;
  • the compound of formula III, its stereoisomer, solvate, or pharmaceutically acceptable salt wherein, R 1 , R 2 , R a and R b independently H, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -O(CH 2 ) m Cyclopropyl, benzyloxy, methyl, ethyl, propyl, isopropyl or -(CH 2 ) m Cyclopropyl, the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, benzyloxy, methyl, ethyl, propyl, isopropyl and cyclopropyl are optionally further replaced by 1-3 groups selected from deuterium, F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, deuteromethyl, deuteroethyl, deuteropropyl, deuterome
  • R1 and R2 together with the atoms to which they are attached form and optionally substituted by 1-2 groups selected from deuterium, F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, halomethyl, haloethyl and halopropyl;
  • R 3 , R 4 are independently H, deuterium, F, Cl, Br, I, methyl, ethyl or propyl, and the methyl, ethyl or propyl are optionally substituted by 1-3 groups selected from deuterium, F, Cl, Br and I;
  • Ring A is phenyl, Thienyl or thiazolyl
  • R is H, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, said methyl, ethyl, propyl or isopropyl being optionally substituted by 1-3 groups selected from deuterium, F, Cl, Br, I, methoxy, ethoxy, propoxy, deuteromethyl, deuteroethyl, deuteropropyl, deuteromethoxy, deuteroethoxy, deuteropropoxy, halomethoxy, haloethoxy and halopropoxy;
  • R is H, OH, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, said methyl, ethyl, propyl or isopropyl being optionally substituted by 1-3 groups selected from deuterium, halogen, methoxy, ethoxy, propoxy, halomethoxy, haloethoxy and halopropoxy;
  • R is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl, said methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl being optionally substituted by 1-3 groups selected from deuterium, halogen, methoxy, ethoxy, propoxy, halomethoxy, haloethoxy and halopropoxy;
  • q 2 or 3
  • the compound of formula II has the structure of formula IV:
  • R 1 , R 2 , R a and R b independently H, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -O(CH 2 ) m Cyclopropyl, benzyloxy, methyl, ethyl, propyl, isopropyl or -(CH 2 ) m Cyclopropyl, the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, benzyloxy, methyl, ethyl, propyl, isopropyl and cyclopropyl are optionally further replaced by 1-3 groups selected from deuterium, F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, deuteromethyl, deuteroethyl, deuteropropyl, deuteromethoxy, deuteroethoxy, deuteropropoxy, halomethoxy, haloethoxy, halopropoxy
  • R 3 , R 4 are independently H, deuterium, F, Cl, Br, I, methyl, ethyl or propyl, and the methyl, ethyl or propyl are optionally substituted by 1-3 groups selected from deuterium, F, Cl, Br and I;
  • L 1 is -CH 2 CH 2 - or -CH 2 CH 2 CH 2 -;
  • R is H, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, said methyl, ethyl, propyl or isopropyl being optionally substituted by 1-3 groups selected from deuterium, F, Cl, Br, I, methoxy, ethoxy, propoxy, deuteromethyl, deuteroethyl, deuteropropyl, deuteromethoxy, deuteroethoxy, deuteropropoxy, halomethoxy, haloethoxy and halopropoxy;
  • R is H, OH, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, said methyl, ethyl, propyl or isopropyl being optionally substituted by 1-3 groups selected from deuterium, halogen, methoxy, ethoxy, propoxy, halomethoxy, haloethoxy and halopropoxy;
  • R is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl, said methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl being optionally substituted by 1-3 groups selected from deuterium, halogen, methoxy, ethoxy, propoxy, halomethoxy, haloethoxy and halopropoxy;
  • R and R are both methoxy
  • R is F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, vinyl, propenyl, allyl, ethynyl, propynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, methoxy, ethoxy or propoxy.
  • a pharmaceutical composition which contains the compound described in any one of the first to sixth technical solutions, its stereoisomer, solvate, or pharmaceutically acceptable salt, and a pharmaceutically acceptable carrier and/or adjuvant.
  • a use is provided, that is, the use of the compound described in any one of the first to seventh technical solutions, its stereoisomer, solvate, or pharmaceutically acceptable salt, or the composition described in the eighth technical solution in the preparation of medicines for treating/preventing PDE3/4-mediated diseases.
  • the PDE3/4-mediated disease is selected from COPD and asthma.
  • the present invention also provides a composition or pharmaceutical preparation, which contains the compound described in any one of the preceding schemes, its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt, and a pharmaceutically acceptable carrier and/or adjuvant.
  • the pharmaceutical composition may be in unit dosage form (a unit dosage is also referred to as a "dosage strength").
  • composition or pharmaceutical preparation of the present invention contains 1-1500 mg of the compound described in any one of the preceding schemes, its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt, and a pharmaceutically acceptable carrier and/or adjuvant.
  • the present invention also provides the use of the compound described in any one of the preceding schemes, its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt in the preparation of a medicament for treating/preventing PDE3/4-mediated diseases.
  • the diseases mediated by PDE3/4 are COPD and asthma.
  • the present invention also provides a method for treating a disease in a mammal, the method comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of the compound shown in any one of the preceding schemes, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt, the disease is preferably COPD and asthma, preferably the therapeutically effective amount is 1-1500 mg.
  • the mammals described in the present invention include humans.
  • Effective amount or “therapeutically effective amount” in the present application refers to the administration of a sufficient amount of the compound disclosed in the present application, which will alleviate to some extent one or more symptoms of the disease or disorder being treated. In some embodiments, the result is reduction and/or alleviation of signs, symptoms or causes of disease, or any other desired alteration of a biological system.
  • an "effective amount” for therapeutic use is the amount of a composition comprising a compound disclosed herein required to provide a clinically significant reduction in disease symptoms.
  • therapeutically effective amounts include, but are not limited to, 1-1500 mg, 1-1400 mg, 1-1300 mg, 1-1200 mg, 1-1000 mg, 1-900 mg, 1-800 mg, 1-700 mg, 1-600 mg, 1-500 mg, 1-400 mg, 1-300 mg, 1-250 mg, 1-200 mg, 1-150 mg, 1- 125mg, 1-100mg, 1-80mg, 1-60mg, 1-50mg, 1-40mg, 1-25mg, 1-20mg, 5-1500mg, 5-1000mg, 5-900mg, 5-800mg, 5-700mg, 5-600mg, 5-500mg, 5-400mg, 5-300mg, 5-250mg, 5-2 00mg, 5-150mg, 5-125mg, 5-100mg, 5-90mg, 5-70mg, 5-80mg, 5-60mg, 5-50mg, 5-40mg, 5-30mg, 5-25mg, 5-20mg, 10-1500mg, 10-1000mg, 10-900mg, 10-800m
  • the pharmaceutical composition or preparation of the present invention contains the above-mentioned therapeutically effective amount of the compound of the present invention or a stereoisomer, solvate, or pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition or pharmaceutical preparation, which comprises a therapeutically effective amount of the compound of the present invention or its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt, as well as a carrier and/or adjuvant.
  • the pharmaceutical composition may be in the form of a unit preparation (the amount of the main drug in the unit preparation is also referred to as "preparation specification").
  • the pharmaceutical composition includes, but is not limited to, 1 mg, 1.25 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 125mg, 130mg, 140mg, 150mg, 160mg, 170mg, 180mg, 190mg, 200mg, 210mg, 220mg, 230mg, 240mg, 250mg, 275mg, 300mg, 325mg, 350mg, 375mg, 400mg, 425mg, 450mg, 475mg, 500mg, 5 25mg, 550mg, 575mg, 600mg, 625mg, 650mg, 675mg, 700mg, 725mg, 750mg, 775
  • a method for treating a disease in a mammal comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of the compound of the present invention, a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier and/or adjuvant, the therapeutically effective amount is preferably 1-1500 mg, and the diseases are preferably COPD and asthma.
  • a method for treating a disease in a mammal comprises: administering the compound of the present invention, its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt, and a pharmaceutically acceptable carrier and/or adjuvant to a subject at a daily dose of 1-1500 mg/day.
  • the daily dose can be a single dose or divided doses.
  • the daily dose includes but is not limited to 10-1500 mg/day, 20-1500 mg/day, 25-1500 mg/day, 50-15 mg/day 00mg/day, 75-1500mg/day, 100-1500mg/day, 200-1500mg/day, 10-1000mg/day, 20-1000mg/day, 25-1000mg/day, 50-1000mg/day, 75-1000mg/day, 100-1000mg/day, 200-1000mg/day, 25- 800mg/day, 50-800mg/day, 100-800mg/day, 200-800mg/day, 25-400mg/day, 50-400mg/day, 100-400mg/day, 200-400mg/day, in some embodiments, the daily dosage includes but not limited to 1mg/day, 5mg/day, 10mg/day, 20mg/day, 25mg/day, 50 mg/day, 75mg/day, 100mg/day, 125mg/day,
  • the present invention relates to a kit, which may include a single-dose or multi-dose composition.
  • the kit contains the compound of the present invention or its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt.
  • the amount of the compound of the present invention or its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt is the same as that in the above-mentioned pharmaceutical composition.
  • Preparation specification refers to the weight of the main drug contained in each tube, tablet or other unit preparation.
  • the carbon, hydrogen, oxygen, sulfur, nitrogen or halogen involved in the groups and compounds of the present invention include their isotopes, and the carbon, hydrogen, oxygen, sulfur, nitrogen or halogen involved in the groups and compounds of the present invention are optionally further replaced by one or more of their corresponding isotopes, wherein the isotopes of carbon include 12 C. 13 C and 14 C, hydrogen isotopes include protium (H), deuterium (deuterium, also known as heavy hydrogen), tritium (T, also known as super heavy hydrogen), oxygen isotopes include 16 O.
  • isotopes of sulfur include 32 S, 33 S, 34 S and 36 S
  • isotopes of nitrogen include 14 N and 15 N
  • isotopes of chlorine include 35 Cl and 37 Cl
  • bromine isotopes include 79 Br and 81 Br.
  • Halogen herein refers to F, Cl, Br, I, or isotopes thereof.
  • Halo or halogen substitution refers to being substituted by one or more isotopes selected from F, Cl, Br, I, or them.
  • the upper limit of the number of halogen substituents is equal to the sum of the hydrogen numbers that can be substituted by the substituted group. Unless otherwise specified, the number of halogen substituents is any integer between 1 and the upper limit. When the number of halogen substituents is greater than 1, it can be replaced by the same or different halogens. It usually includes 1-5 halogen substitutions, 1-3 halogen substitutions, 1-2 halogen substitutions, and 1 halogen substitution.
  • Deuterium refers to deuterium, an isotope of hydrogen (H), and is synonymous with “D”.
  • Deuterium or “deuterium” refers to the situation in which the hydrogen atom on an alkyl, cycloalkyl, alkylene, aryl, heteroaryl, mercapto, heterocycloalkyl, alkenyl, alkynyl group is replaced by at least one deuterium atom.
  • the upper limit of the deuterium number is equal to the sum of the hydrogen numbers that can be replaced by the substituted group. Without special restrictions, the number of deuterium is any integer between 1 and the upper limit, such as 1-20 deuterium atom substitutions, 1-10 deuterium atom substitutions, 1-6 deuterium atom substitutions, 1- 3 deuterium atoms, 1-2 deuterium atoms or 1 deuterium atom.
  • C xy group refers to a group containing x to y carbon atoms, such as "C 1-6 alkyl” refers to an alkyl group containing 1-6 carbon atoms.
  • Alkyl refers to a monovalent linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon group. Usually, it is an alkyl group of 1 to 20 carbon atoms, or an alkyl group of 1 to 8 carbon atoms, or an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, or an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, neobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, etc., the alkyl groups may be further substituted with substituents.
  • Alkylene refers to divalent straight and branched chain saturated alkyl groups. Examples of alkylene groups include, but are not limited to, methylene, ethylene, and the like.
  • Haloalkyl refers to the situation in which one or more hydrogens in the alkyl group are replaced by one or more halogen atoms (such as fluorine, chlorine, bromine, iodine or its isotopes).
  • the upper limit of the number of halogen substituents is equal to the sum of the number of hydrogens that can be substituted in the alkyl group. Unless otherwise specified, the number of halogen substituents is any integer between 1 and the upper limit.
  • the alkyl group is substituted by 1-5 halogens, or 1-3 halogens, or 1-2 halogens or 1 halogen; when the number of halogen substituents is greater than 1, it can be substituted by the same or different halogens; specific examples include but are not limited to -CF 3 , -CH 2 Cl, -CH 2 CF 3 , -CCl 2 , CF 3 , etc.
  • Alkoxy or "alkyloxy” means -O-alkyl.
  • Specific non-limiting examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, n-hexyloxy, cyclopropoxy, and cyclobutoxy, etc.; said alkoxy groups may be optionally substituted with substituents.
  • Haloalkoxy means -O-haloalkyl.
  • Non-limiting examples include ethynylene, which may be optionally substituted by substituents.
  • Alkynyl means a straight chain or branched chain hydrocarbon group containing at least one carbon-carbon triple bond (C ⁇ C), usually containing 2 to 18 carbon atoms, further containing 2 to 8 carbon atoms, further containing 2 to 6 carbon atoms, and further containing 2 to 4 carbon atoms, examples of which include but are not limited to ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, 4-pentynyl, 3 -pentynyl, 1-methyl-2-butynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 2-heptynyl, 3-heptynyl, 4-heptynyl, 3-octynyl, 3-nonynyl and 4-decynyl, etc.; the alkynyl can be optionally substituted by a substituent
  • Alkynylene refers to a straight-chain or branched divalent unsaturated hydrocarbon group containing a carbon-carbon triple bond (C ⁇ C), usually containing 2 to 18 carbon atoms, further containing 2 to 8 carbon atoms, further containing 2 to 6 carbon atoms, further containing 2-4 carbon atoms, non-limiting examples include ethynylene, propynylene, butynylene, and the alkynylene may be optionally substituted by a substituent.
  • C ⁇ C carbon-carbon triple bond
  • Cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated, non-aromatic carbocyclic hydrocarbon group containing no ring heteroatoms. Cycloalkyl can be monocyclic, bicyclic or polycyclic, and bicyclic or polycyclic can be in the form of parallel rings, spiro rings, bridged rings or combinations thereof. Bicyclic or polycyclic rings can include one or more aromatic rings, but the ring system as a whole does not have aromaticity, and the connection site can be on the aromatic ring or on the non-aromatic ring.
  • cycloalkyl contains 3 to 20 carbon atoms, further contains 3-8 carbon atoms, and further contains 3-6 carbon atoms; when it is a monocyclic cycloalkyl group, it contains 3-15 carbon atoms, or 3-10 carbon atoms, or 3-8 carbon atoms, or 3-6 carbon atoms; when it is a bicyclic or polycyclic cycloalkyl group, it contains 5-12 carbon atoms, or contains 5-11 carbon atoms, or contains 6-10 carbon atoms; , cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, butenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, etc., cycloalkyl groups may be optionally substituted with substituents.
  • Cycloalkylene refers to a divalent group of cycloalkyl.
  • Aryl means an aromatic carbocyclic ring without heteroatoms, including single-ring aryl and condensed-ring aryl. Usually contain 6 to 14 carbon atoms, further contain 6 to 10 carbon atoms. Non-limiting examples include phenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, aryl may be optionally substituted with substituents.
  • Carbocycle or “carbocyclyl” means a saturated, partially unsaturated, or aromatic carbocycle, and its meaning includes aryl and cycloalkyl.
  • Carbocycles can be monocyclic, bicyclic or polycyclic, and bicyclic or polycyclic include bridged rings, parallel rings and spiro rings and combinations thereof Mode.
  • Carbocycles typically have 3 to 12 carbon atoms, alternatively 3-10 carbon atoms, alternatively 3-6 carbon atoms.
  • monocyclic carbocycles include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or phenyl, etc.
  • bicyclic bridged rings include Etc.
  • the double ring union includes etc.
  • bicyclic spirocycles include etc.
  • carbocycles may be optionally substituted with substituents.
  • Heterocycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated non-aromatic carbocycle containing 1, 2, 3, or 4 heteroatoms selected from N, S, and O.
  • the heterocycloalkyl group can be monocyclic, bicyclic or polycyclic, and the bicyclic or polycyclic ring can be bridged ring, fused ring, spiro ring or a combination thereof.
  • the bicyclic or polycyclic ring can include one or more aromatic rings or heteroaromatic rings, but the ring system as a whole does not have aromaticity, and the connection point can be on the aromatic ring or on the non-aromatic ring.
  • the heterocycloalkyl group is a 3- to 20-membered ring.
  • heterocycloalkyl group When it is a monocyclic heterocycloalkyl group, it is usually a 3-15-membered ring, or a 3-10-membered ring, or a 3-8-membered ring, or a 3-6-membered ring.
  • the heteroatoms N and S include their oxidation states.
  • Non-limiting examples of heterocycloalkyl groups include azetidinyl, morpholinyl, piperazinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, pyranyl, azacyclopentenyl, azocyclohexenyl, oxolyl, oxenyl, and the like, which may be optionally substituted with substituents.
  • heteroaryl ring refers to an aromatic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O or S and its oxidation state. It can be monocyclic, bicyclic or polycyclic. Non-limiting examples include furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, purinyl, etc.; said heteroaryl can be optionally substituted by substituents.
  • Heterocycle or “heterocyclyl” refers to a saturated or unsaturated, aromatic or non-aromatic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O or S and their oxidation states, and its meaning includes heteroaryl and heterocycloalkyl.
  • Heterocycles include monocyclic heterocycles, bicyclic bridged heterocycles, bicyclic heterocycles and bicyclic spiroheterocycles, or combinations thereof. Usually a 3- to 12-membered heterocycle or a 5- to 12-membered heterocycle, Or a 5 to 7 membered heterocyclic ring.
  • the heterocyclic group can be attached to a heteroatom or a carbon atom.
  • Non-limiting examples include oxiranyl, aziridyl, oxetanyl, azetidinyl, 1,3-dioxolanyl, 1,4-dioxolanyl, 1,3-dioxanyl, piperazinyl, azepanyl, pyridyl, furyl, thienyl, pyryl, N-alkylpyrrolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, imidyl Azolyl, piperidinyl, pipetinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,3-dithianyl, dihydrofuranyl, dihydropyranyl, dithiapentanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydroimidazolyl, oxazolyl, dihydrooxazolyl
  • Heterocyclylene refers to a substituted or unsubstituted, saturated or unsaturated, aromatic or non-aromatic divalent heterocyclic group. Non-limiting examples include wait.
  • Spiro ring refers to a polycyclic group that shares one carbon atom (called a spiro atom) between rings and rings, which may contain 0 or more than 1 double bond or triple bond, and may contain 0 to 5 heteroatoms selected from N, O, S, P, Si and their oxidation states.
  • spiro rings are 6 to 14 membered rings, alternatively 6 to 12 membered rings, alternatively 6 to 10 membered rings.
  • the spiro ring is trispiro three (representing a three-membered ring and a three-membered ring), three spiro four, three spiro five, three spiro six, four four spiro four, four four spiro five, four four spiro six, five five spiro five or five five spiro six.
  • spirocycles include The spiro ring can be optionally substituted with substituents.
  • Branched ring or “fused ring” refers to a polycyclic group in which the ring shares two adjacent ring atoms and a chemical bond with the ring, and may contain one or more double bonds or triple bonds, and the ring may contain 0 to 5 heteroatoms selected from N, S, O, P, Si and their oxidation states.
  • the ring is a 5 to 20 membered ring, or a 5 to 14 membered ring, or a 5 to 12 membered ring, or a 5 to 10 membered ring.
  • the combined rings are three-and-four-rings (representing three-membered rings and four-membered rings.
  • azocyclics include purine, quinoline, isoquinoline, benzopyran, benzofuran, benzothiophene, Said rings can be aromatic or non-aromatic and optionally substituted with substituents.
  • Bridged ring means that two non-adjacent ring atoms are shared between two rings, which may contain one or more double bonds or triple bonds.
  • the bridging ring may contain 0 to 5 heteroatoms selected from N, S, O, P, Si and oxidation states thereof.
  • the bridged ring has 5 to 20 ring atoms, alternatively 5 to 14, alternatively 5 to 12, alternatively 5 to 10 ring atoms.
  • Non-limiting examples of bridged rings include adamantane,
  • substitution refers to arbitrary substitution at positions allowed by chemical theory, and the number of substituents conforms to the rules of chemical bonds, unless otherwise specified.
  • Alkyl optionally substituted by F means that the alkyl group may but not necessarily be substituted by F, and the description includes the case where the alkyl group is substituted by F and the case where the alkyl group is not substituted by F.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means that the compound of the present invention maintains the biological effectiveness and characteristics of the free acid or free base, and the free acid is obtained by reacting with a non-toxic inorganic base or organic base, and the free base is obtained by reacting with a non-toxic inorganic acid or organic acid.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture of one or more compounds described herein, or stereoisomers, solvates, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals thereof, and other components, wherein the other components comprise physiologically/pharmaceutically acceptable carriers and/excipients.
  • Carrier refers to a system that will not cause significant stimulation to the organism and will not eliminate the biological activity and characteristics of the administered compound, and can change the way the drug enters the human body and its distribution in the body, controls the release rate of the drug, and delivers the drug to the target organ.
  • Non-limiting examples include microcapsules and microspheres, nanoparticles, liposomes, etc.
  • Excipient means an agent, not itself a therapeutic agent, used as a diluent, adjuvant, binder and/or vehicle for addition to a pharmaceutical composition to improve its handling or storage properties or to allow or facilitate formation of a compound or pharmaceutical composition into unit dosage form for administration.
  • pharmaceutical excipients can serve various functions and can be described as wetting agents, buffering agents, suspending agents, lubricants, emulsifying agents, disintegrants, absorbing agents, preservatives, surfactants, coloring agents, flavoring agents, and sweetening agents.
  • Examples of pharmaceutically acceptable excipients include, but are not limited to: (1) sugars, such as lactose, glucose, and sucrose; (2) starches, such as corn starch and potato starch; (3) cellulose and its derivatives, such as sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose, cellulose acetate, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, and croscarmellose (such as croscarmellose sodium); (4) tragacanth powder; (9) oils such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; (10) glycols such as propylene glycol; (11) polyols such as glycerin, sorbitol, mannitol and polyethylene glycol; (12) esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; (13) agar; (14) buffers such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; (16) pyrogen
  • Stepoisomer refers to isomers produced by different arrangements of atoms in a molecule in space, including cis-trans isomers, enantiomers and conformational isomers.
  • the compounds of the present invention also include their tautomers.
  • the present invention describes the left side compound whose pyrimidine ring is substituted by OH
  • the right side tautomeric compound is also included.
  • Solvate means a compound of the present invention or a salt thereof formed with a stoichiometric or non-stoichiometric solvent bound by intermolecular non-covalent forces.
  • the solvent is water, it is a hydrate.
  • Co-crystal refers to the crystal formed by the combination of active pharmaceutical ingredient (API) and co-crystal former (CCF) under the action of hydrogen bond or other non-covalent bonds, wherein the pure state of API and CCF are solid at room temperature, and there is a fixed stoichiometric ratio between the components.
  • a co-crystal is a multi-component crystal, including both a binary co-crystal formed between two neutral solids and a multi-element co-crystal formed between a neutral solid and a salt or solvate.
  • the compound 2-(3-(benzyloxy)-4-methoxyphenyl)ethan-1-amine (1A) (obtained by referring to J.Med.Chem.2013, 56, 23, 9673-9682 synthesis) (51.5g, 0.20mol) was dissolved in water (300mL), potassium cyanate (32.4g, 0.40mol) was added in batches, stirred evenly, and 2N hydrochloric acid (240mL) was added dropwise. After the dropwise addition was complete, the reaction was refluxed overnight. Cool to 0°C, filter, rinse the filter cake with ice ethanol, and dry to obtain the target compound 1B (38.0 g, yield 63%).
  • Dissolve compound 6A (3g, 15.07mmol), cyclopropylboronic acid (1.94g, 22.67mmol) in toluene (20mL) and water (5mL), add palladium acetate (0.34g, 1.51mmol), tricyclohexylphosphine (0.47g, 28.38mmol), potassium phosphate (6.40g, 30.14mmol), nitrogen atmosphere, at 100°C react. TLC and LC-MS showed that the reaction was complete, and the reaction was stopped. After the reaction was cooled to room temperature, most of the reaction liquid was removed by concentration under reduced pressure. DCM (20 mL) was added to the residue, and filtered through celite.
  • Example 8 (E)-N-(2-(2-((4-cyclopropyl-2,6-dimethylphenyl)imino)-9-ethoxy-10-methoxy-4-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrimidinone[6,1-a]isoquinolin-3(4H-yl)ethyl)-4-hydroxy-1-methyl-1H-1,2,3-triazole-5-carboxamide (compound 8)
  • PDE enzyme solution Dilute PDE3A and PDE4B2 enzyme stock solution to 150pg/ ⁇ L and 50pg/ ⁇ L respectively with PDE assay buffer, and add to all compound wells and Vehicle control wells at 20 ⁇ L/well. Add 20 ⁇ L PDE assay buffer to the Blank control well.
  • Binding Agent Add 80 ⁇ L binding agent to 7920 ⁇ L binding agent diluent, mix uniform. Add to all wells according to 100 ⁇ L/well.
  • FP B Blank control FP.
  • IC 50 was calculated by nonlinear regression of log ⁇ dose ⁇ -inhibition rate through graphpad.
  • the compounds of the present invention have excellent PDE 3 and PDE 4 inhibitory activity, with IC 50 values lower than 500nM, some of the better compounds IC 50 ⁇ 200nM, some of the better compounds IC 50 ⁇ 100nM, and some of the better compounds IC 50 ⁇ 50nM. Test results for some compounds are listed in the table below.
  • Compound A is compound WX036 of patent WO2020011254, which was synthesized by referring to the method described in this patent.
  • the compounds of the present invention have good inhibitory activity on PDE 3 and PDE 4, especially compound 8.

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Abstract

本发明公开了一种式（I）所示的具有PDE3/4双重抑制作用的三环稠杂环类化合物，及其立体异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐，以及在制备治疗/预防PDE3/4介导的疾病的药物中的用途，式（I）中各基团如说明书之定义。

Description

三环稠杂环类PDE3/4双重抑制及其用途 技术领域
本发明涉及一种PDE3/4双重抑制剂，及其在制备治疗COPD和哮喘的药物中的用途。
背景技术
COPD(chronic obstructive pulmonary disease)—慢性阻塞性肺疾病是一组气流受限为特征的肺部疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展，主要累及肺部，是最常见的肺部健康慢性杀手。COPD发病率与致死率居高不下，一方面是由于COPD的早期诊断困难重重，COPD往往隐匿起病，一旦出现临床表现，往往预示着患者整体健康状况的逐步下降及呼吸系统症状的逐步增加，另一方面，目前COPD无法治愈，COPD的药物主要依赖可调节气道平滑肌的支气管扩张剂。此类药品仅能缓解症状，延缓病情恶化，治标不治本。COPD病程长，患者常需频繁就诊以及因急性加重而住院及长期护理，占用大量医疗资源，目前已成为棘手的全球疾病负担，因此，针对COPD，需要从不同靶点出发，来研发出新的药物来满足不同的临床需求。
磷酸二酯酶(PDE)属于超家族酶系，包含11个家族，每个家族参与不同的信号传导，调节不同的生理过程。研究发现PDE3与呼吸系统平滑肌的收缩相关，而PDE4在免疫细胞引起的炎症反应中起着关键的作用。鉴于临床上PDE3或者PDE4选择性抑制剂的局限性，PDE3/4的双重抑制剂似乎是一种更有吸引力的方式来靶向COPD和哮喘的关键病理特征。目前已有证据显示PDE3/4双靶点抑制剂具有协同抑制效应，包括协同抗炎和支气管扩张作用。WO2000058308A1报道了化合物RPL554具有长效支气管扩张和抗炎作用，但该药物溶解度差、血浆清除率高，适宜吸入给药，生物活性数据显示其PDE4的抑制活性无法令人满意，可能会导致抗炎效果不够理想，因此，PDE3/4双重抑制剂仍值得进一步研究。
发明内容
本发明提供了一种式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物，其立体异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐，所述化合物具有活性好，理化性质优异、便于制剂，生物利用度高，毒副作用低的优异效果。
所述式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物，其立体异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐，
其中，环A为苯基、C9-10并环碳环或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基；在一些实施方案中，环A为苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基；在一些实施方案中，环A为苯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基；在一些实施方案中，环A为苯基、噻吩基或噻唑基；p为1或2；
环B为含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-10元杂环或C3-10碳环；在一些实施方案中，环B为苯基、C3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的6元杂芳基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的8-10元稠和杂环或螺环杂环，在一些实施方案中，环B为B1为含有1-3个选自N、S、O杂原子的5元杂芳基；在一些实施方案中，环B为苯基、C3-6环烷基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-6元杂环烷基、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的8-10元稠和杂环或螺环杂环；在一些实施方案中，环B为B1为三氮唑基、恶二唑基、咪唑基或吡咯基；在一些实施方案中，环B为在一些实施方案 中，环B为苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡喃基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、吗啉基、
环C为苯基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基；在一些实施方案中，环C为苯基、噻吩基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基；在一些实施方案中，环C为苯基或噻吩基；
R1、R2、Ra和Rb独立地为H、氘、卤素、CN、OH、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-OC1-4烷基、-O(CH2)mC3-6环烷基、-O(CH2)m苯基、-O(CH2)m-含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基、-O(CH2)m-含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)mC3-6环烷基、-(CH2)m苯基、-(CH2)m-含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基、-(CH2)m-含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或不存在，所述烷基、苯基、环烷基、杂环烷基和杂芳基任选进一步被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基、氘代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、CN、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和OH的基团取代；在一些实施方案中，R1、R2、Ra和Rb独立地为H、氘、卤素、CN、OH、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-OC1-4烷基、-O(CH2)mC3-6环烷基、-O(CH2)m苯基、-O(CH2)m-含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基、C1-4烷基、-(CH2)mC3-6环烷基、或-(CH2)m-含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选进一步被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；在一些实施方案中，R1、R2、Ra和Rb独立地为H、氘、卤素、CN、OH、-OC1-4烷基、-O(CH2)mC3-6环烷基、-O(CH2)m苯基、C1-4烷基、或-(CH2)mC3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选进一步被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；在一些实施方案中，R1、R2、Ra和Rb独立地为H、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-O(CH2)m环丙基、苄基氧基、 甲基、乙基、丙基、异丙基或-(CH2)m环丙基，所述甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、苄基氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基任选进一步被1-3个选自氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代甲氧基、氘代乙氧基、氘代丙氧基、卤代甲氧基、卤代乙氧基、卤代丙氧基的基团取代；每个m独立地为0、1、2、3或4；
可选地，R1和R2及其连接的原子一起形成含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-7元杂环或C4-7碳环，所述杂环和碳环任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；在一些实施方案中，R1和R2及其连接的原子一起形成含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环或C5-6碳环，所述杂环和碳环任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；在一些实施方案中，R1和R2及其连接的原子一起形成含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环或C5-6碳环，所述杂环和碳环任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代；在一些实施方案中，R1和R2及其连接的原子一起形成并任选地被1-2个选自氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、卤代甲基、卤代乙基和卤代丙基的基团取代；
R3、R4、R5、R6独立地为H、氘、卤素、C1-4烷基、-(CH2)mC3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、CN和NH2的基团取代；在一些实施方案中，R3、R4、R5、R6独立地为H、氘、卤素、C1-4烷基、-(CH2)mC3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、CN和NH2的基团取代；在一些实施方案中，R3、R4、R5、R6独立地为H、氘、卤素和C1-4烷基，所述烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、CN和NH2的基团取代；在一些实施方案中，R3、R4独立地为H、氘、卤素和C1-4烷基，所述烷基任选地被1-3个选自氘、F、Cl、Br和I的基团取代，R5、R6为H；在一些实施方案中，R3、R4独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基或丙基，所述甲基、乙基或丙基任选地被1-3个选自氘、F、Cl、Br和I的基团取代，R5、R6为H；每个m独立地为0、1、2、3或4；
可选地，R3和R4、或R5和R6与它们连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
L1为C1-6亚烷基，所述亚烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；在一些实施方案中，L1为C2-4亚烷 基，所述亚烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；在一些实施方案中，L1为-(CH2)q；
每个R7独立地为H、C1-4烷基或-(CH2)mC3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；在一些实施方案中，R7为H或C1-4烷基，所述烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；在一些实施方案中，R7为H或C1-3烷基，所述烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；在一些实施方案中，R7为H、甲基、乙基、丙基或异丙基，所述甲基、乙基、丙基或异丙基任选地被1-3个选自氘、F、Cl、Br、I、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代甲氧基、氘代乙氧基、氘代丙氧基、卤代甲氧基、卤代乙氧基和卤代丙氧基的基团取代；每个m独立地为0、1、2、3或4；
R8、R9独立地为H、＝O、C1-4烷基、OH、-OC1-4烷基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-C(O)C1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-4烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、CN、卤素和C3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
在一些实施方案中，环B为苯基、C3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的6元杂芳基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的8-10元稠和杂环或螺环杂环，R8、R9独立地为H、＝O、C1-4烷基、OH、-NHC1- 4烷基、-N(C1-4烷基)2、-C(O)C1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-4烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、CN、卤素和C3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
在一些实施方案中，环B为苯基、C3-6环烷基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-6元杂环烷基、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的8-10元稠和杂环或螺环杂环，R8、R9独立地为H、＝O、C1-4烷基、OH、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-C(O)C1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-4烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、CN、卤素和C3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基和卤代C1-4烷基的基团取代；
在一些实施方案中，环B为B1为含有1-3个选自N、S、O杂原子的5元杂芳基；R8为H、C1-4烷基、OH、CN、卤素或C3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；R9为C1-4烷基或C3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
在一些实施方案中，环B为B1为三氮唑基、恶二唑基、咪唑基或吡咯基；R8为H、OH、C1-4烷基和C3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；R9为C1-4烷基或C3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
在一些实施方案中，环B为R8为H、OH或C1-4烷基，所述烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；R9为C1-4烷基或C3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
每个R10独立地为H、卤素、CN、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)m-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基或C1-4烷氧基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基和烷氧基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和OH的基团取代；在一些实施方案中，每个R10独立地为H、卤素、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基和烷氧基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基和CN的基团取代；在一些实施方案中，每个R10独立地为H、卤素、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-4环烷基或C1-4烷氧基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基和烷氧基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基和CN的基团取代；在一些实施方案中，每个R10独立地为H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，所述甲基、乙基、丙基、异丙 基、正丁基、异丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基和丙氧基任选地被1-3个选自氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基和CN的基团取代；每个m独立地为0、1、2、3或4；
R11为H、卤素、CN、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)m-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基或C1-4烷氧基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基和烷氧基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和OH的基团取代；在一些实施方案中，R11为H、卤素、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基和烷氧基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基和CN的基团取代；在一些实施方案中，R11为H、卤素、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-4环烷基或C1-4烷氧基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基和烷氧基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基和CN的基团取代；在一些实施方案中，R11为H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基和丙氧基任选地被1-3个选自氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基和CN的基团取代；
当R1和R2同时为甲氧基时，R11为F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；在一些实施方案中，当R1和R2同时为甲氧基时，R11为F、Cl、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；在一些实施方案中，当R1和R2同时为甲氧基时，R11为环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；
n为0、1、2、3或4；在一些实施方案中，n为1、2或3；在一些实施方案中，n为2或3；
r、t、y独立地为0或1；
q为1、2或3；在一些实施方案中，q为2或3；
每个m独立地为0、1、2或3；在一些实施方案中，每个m独立地为0、1或2；
p为1或2；
q为1、2或3；在一些实施方案中，q为2或3。
本发明的化合物不是
作为本发明的更具体的第一技术方案，提供了式(I)所示的化合物，其立体异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐，
其中，环A为苯基、C9-10并环碳环或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基；
环B为含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-10元杂环或C3-10碳环；
环C为苯基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基；
R1、R2、Ra和Rb独立地为H、氘、卤素、CN、OH、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-OC1-4烷基、-O(CH2)mC3-6环烷基、-O(CH2)m苯基、-O(CH2)m-含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基、-O(CH2)m-含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)mC3-6环烷基、-(CH2)m苯基、-(CH2)m-含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基、-(CH2)m-含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或不存在，所述烷基、苯基、环烷基、杂环烷基和杂芳基任选进一步被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基、氘代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、CN、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和OH的基团取代；
可选地，R1和R2及其连接的原子一起形成含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-7元杂环或C4-7碳环，所述杂环和碳环任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
R3、R4、R5、R6独立地为H、氘、卤素、C1-4烷基、-(CH2)mC3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、CN和NH2的基团取代；
可选地，R3和R4、或R5和R6与它们连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
L1为C1-6亚烷基，所述亚烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
每个R7独立地为H、C1-4烷基或-(CH2)mC3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
R8、R9独立地为H、＝O、C1-4烷基、OH、-OC1-4烷基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-C(O)C1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-4烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、CN、卤素和C3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
每个R10独立地为H、卤素、CN、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)m-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基或C1-4烷氧基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基和烷氧基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和OH的基团取代；
n为0、1、2、3或4；
每个m独立地为0、1、2、3或4；
r、t、y独立地为0或1。
作为本发明的更具体的第二技术方案，提供了一种式I的化合物，其立体异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐，所述化合物具有式II的结构，
其中，(1)环B为：苯基、C3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的6元杂芳基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的8-10元稠和杂环或螺环杂环；
R8、R9独立地为H、＝O、C1-4烷基、OH、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-C(O)C1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-4烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、CN、卤素和C3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；或者
(2)环B为：B1为含有1-3个选自N、S、O杂原子的5元杂芳基；
R8为H、C1-4烷基、OH、CN、卤素或C3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
R9为C1-4烷基或C3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
条件是，所述化合物不是
其余基团如第一技术方案所述。
作为本发明的更具体的第三技术方案，式II的化合物，其立体异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐，
其中，环A为苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基；
R1、R2、Ra和Rb独立地为H、氘、卤素、CN、OH、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-OC1-4烷基、-O(CH2)mC3-6环烷基、-O(CH2)m苯基、-O(CH2)m-含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基、C1-4烷基、-(CH2)mC3-6环烷基、或-(CH2)m-含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选进一步被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
可选地，R1和R2及其连接的原子一起形成含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环或C5-6碳环，所述杂环和碳环任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
R3、R4、R5、R6独立地为H、氘、卤素和C1-4烷基，所述烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、CN和NH2的基团取代；
L1为C2-4亚烷基，所述亚烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
R7为H或C1-4烷基，所述烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
每个R10独立地为H、卤素、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基和烷氧基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基和CN的基团取代；
n为1、2或3；
每个m独立地为0、1、2或3；
p为1或2；
且，
(1)环B为苯基、C3-6环烷基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-6元杂环烷基、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的8-10元稠和杂环或螺环杂环；
R8、R9独立地为H、＝O、C1-4烷基、OH、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-C(O)C1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-4烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、CN、卤素和C3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基和卤代C1-4烷基的基团取代；或者
(2)环B为B1为三氮唑基、恶二唑基、咪唑基或吡咯基；
R8为H、OH、C1-4烷基和C3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
R9为C1-4烷基或C3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
其余基团如第二技术方案所述。
作为本发明的更具体的第四技术方案，式II的化合物，其立体异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐，所述化合物具有式III的结构：
其中，R1、R2、Ra和Rb独立地为H、氘、卤素、CN、OH、-OC1-4烷基、-O(CH2)mC3-6环烷基、-O(CH2)m苯基、C1-4烷基、或-(CH2)mC3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选进一步被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
可选地，R1和R2及其连接的原子一起形成含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环或C5-6碳环，所述杂环和碳环任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代；
R3、R4独立地为H、氘、卤素和C1-4烷基，所述烷基任选地被1-3个选自氘、F、Cl、Br和I的基团取代；
环A为苯基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基；
R7为H或C1-3烷基，所述烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
R8为H、OH或C1-4烷基，所述烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
R9为C1-4烷基或C3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
每个R10独立地为H、卤素、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-4环烷基或C1-4烷氧基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基和烷氧基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基和CN的基团取代；
n为2或3；
每个m独立地为0、1或2；
q为1、2或3；
其余基团如第三技术方案所述。
作为本发明的更具体的第五技术方案，式III的化合物，其立体异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中，R1、R2、Ra和Rb独立地为H、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-O(CH2)m环丙基、苄基氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基或-(CH2)m环丙基，所述甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、苄基氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基任选进一步被1-3个选自氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代甲氧基、氘代乙氧基、氘代丙氧基、卤代甲氧基、卤代乙氧基、卤代丙氧基的基团取代；
可选地，R1和R2及其连接的原子一起形成并任选地被1-2个选自氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、卤代甲基、卤代乙基和卤代丙基的基团取代；
R3、R4独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基或丙基，所述甲基、乙基或丙基任选地被1-3个选自氘、F、Cl、Br和I的基团取代；
环A为苯基、噻吩基或噻唑基；
R7为H、甲基、乙基、丙基或异丙基，所述甲基、乙基、丙基或异丙基任选地被1-3个选自氘、F、Cl、Br、I、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代甲氧基、氘代乙氧基、氘代丙氧基、卤代甲氧基、卤代乙氧基和卤代丙氧基的基团取代；
R8为H、OH、甲基、乙基、丙基或异丙基，所述甲基、乙基、丙基或异丙基任选地被1-3个选自氘、卤素、甲氧基、乙氧基、丙氧基、卤代甲氧基、卤代乙氧基和卤代丙氧基的基团取代的基团取代；
R9为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或环戊基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或环戊基任选地被1-3个选自氘、卤素、甲氧基、乙氧基、丙氧基、卤代甲氧基、卤代乙氧基和卤代丙氧基的基团取代；
每个R10独立地为H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基和丙氧基任选地被1-3个选自氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基和CN的基团取代；
q为2或3；
其余基团如第四技术方案所述。
作为本发明的更具体的第六技术方案，式II的化合物，其立体异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐，所述化合物具有式IV的结构：
其中，R1、R2、Ra和Rb独立地为H、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-O(CH2)m环丙基、苄基氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基或-(CH2)m环丙基，所述甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、苄基氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基任选进一步被1-3个选自氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代甲氧基、氘代乙氧基、氘代丙氧基、卤代甲氧基、卤代乙氧基、卤代丙氧基的基团取代；
R3、R4独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基或丙基，所述甲基、乙基或丙基任选地被1-3个选自氘、F、Cl、Br和I的基团取代；
L1为-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
R7为H、甲基、乙基、丙基或异丙基，所述甲基、乙基、丙基或异丙基任选地被1-3个选自氘、F、Cl、Br、I、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代甲氧基、氘代乙氧基、氘代丙氧基、卤代甲氧基、卤代乙氧基和卤代丙氧基的基团取代；
R8为H、OH、甲基、乙基、丙基或异丙基，所述甲基、乙基、丙基或异丙基任选地被1-3个选自氘、卤素、甲氧基、乙氧基、丙氧基、卤代甲氧基、卤代乙氧基和卤代丙氧基的基团取代的基团取代；
R9为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或环戊基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或环戊基任选地被1-3个选自氘、卤素、甲氧基、乙氧基、丙氧基、卤代甲氧基、卤代乙氧基和卤代丙氧基的基团取代；
每个R10和R11独立地为H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基和丙氧基任选地被1-3个选自氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基和CN的基团取代；
条件是当R1和R2同时为甲氧基时，R11为F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基。
其余基团如第二技术方案所述。
作为本发明的更具体的第七技术方案，式I所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自以下结构之一
作为本发明的更具体的第八技术方案，提供了一种药物组合物，其含有第一至第六任一技术方案所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或辅料。
作为本发明的更具体的第九技术方案，提供了一种用途，即第一至第七任一技术方案所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐，或第八技术方案所述的组合物在制备治疗/预防PDE3/4介导的疾病的药物中的用途。
进一步地，PDE3/4介导的疾病选自COPD和哮喘。
本发明还提供了一种组合物或药物制剂，其中含有前述任意一项方案所述的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或辅料。该药物组合物可以为单位制剂形式(单位制剂也被称为“制剂规格”)。
进一步地，本发明的组合物或药物制剂，其中含有1-1500mg的前述任意一项方案所述的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或辅料。
本发明还提供了前述任意一项方案所述的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐在在制备治疗/预防PDE3/4介导的疾病的药物中的用途。进一步地，所述PDE3/4介导的疾病为COPD和哮喘。
本发明还提供了一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的前述任意一项方案所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，所述疾病优选为COPD和哮喘，优选所述治疗有效量为1-1500mg。一些实施方案中,本发明中所述哺乳动物包括人。
本申请中所述“有效量”或“治疗有效量”是指给予足够量的本申请公开的化合物，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一种或多种症状。在一些实施方案中，结果是减少和/或缓和疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其它希望改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状降低所需的包含本申请公开的化合物的组合物的量。治疗有效量的实例包括但不限于1-1500mg、1-1400mg、1-1300mg、1-1200mg、1-1000mg、1-900mg、1-800mg、1-700mg、1-600mg、1-500mg、1-400mg、1-300mg、1-250mg、1-200mg、1-150mg、1-125mg、1-100mg、1-80mg、1-60mg、1-50mg、1-40mg、1-25mg、1-20mg、5-1500mg、5-1000mg、5-900mg、5-800mg、5-700mg、5-600mg、5-500mg、5-400mg、5-300mg、5-250mg、5-200mg、5-150mg、5-125mg、5-100mg、5-90mg、5-70mg、5-80mg、5-60mg、5-50mg、5-40mg、5-30mg、5-25mg、5-20mg、10-1500mg、10-1000mg、10-900mg、10-800mg、10-700mg、10-600mg、10-500mg、10-450mg、10-400mg、10-300mg、10-250mg、10-200mg、10-150mg、10-125mg、10-100mg、10-90mg、10-80mg、10-70mg、10-60mg、10-50mg、10-40mg、10-30mg、10-20mg；20-1500mg、20-1000mg、20-900mg、20-800mg、20-700mg、20-600mg、20-500mg、20- 400mg、20-350mg、20-300mg、20-250mg、20-200mg、20-150mg、20-125mg、20-100mg、20-90mg、20-80mg、20-70mg、20-60mg、20-50mg、20-40mg、20-30mg；50-1500mg、50-1000mg、50-900mg、50-800mg、50-700mg、50-600mg、50-500mg、50-400mg、50-300mg、50-250mg、50-200mg、50-150mg、50-125mg、50-100mg；100-1500mg、100-1000mg、100-900mg、100-800mg、100-700mg、100-600mg、100-500mg、100-400mg、100-300mg、100-250mg、100-200mg；
在一些实施方案中，本发明的药物组合物或制剂含有上述治疗有效量的本发明化合物或者其立体异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
本发明涉及一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含治疗有效量的本发明所述的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐以及载体和/或辅料。该药物组合物可以为单位制剂形式(单位制剂中主药的量也被称为“制剂规格”)。在一些实施方案中，该药物组合物包括但不限于1mg、1.25mg、2.5mg、5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg的本发明化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的本发明化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或辅料，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选COPD和哮喘。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法所述方法包括，将药物本发明化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或辅料，以1-1500mg/天的日剂量给予受试者，所述日剂量可以为单剂量或分剂量，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10-1500mg/天、20-1500mg/天、25-1500mg/天、50-1500mg/天、75-1500mg/天、100-1500mg/天、200-1500mg/天、10-1000mg/天、20-1000mg/天、25-1000mg/天、50-1000mg/天、75-1000mg/天、100-1000mg/天、200-1000mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于1mg/天、5mg/天、10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、 75mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、400mg/天、600mg/天、800mg/天、1000mg/天、1200mg/天、1400mg/天、1500mg/天。
本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒可以包括单剂量或多剂量形式的组合物，该试剂盒包含本发明化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐，本发明化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐量与上述药物组合物中其量相同。
本发明中本发明化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐的量在每种情况下以游离碱的形式换算。
“制剂规格”是指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量。
合成路线
本领域技术人员可以结合已知的有机合成技术制备本发明的化合物，其起始原料为市售化学品和(或)化学文献中所述的化合物。“市售化学品”是从正规商业来源获得的，供应商包括：泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、南京药石、药明康德和百灵威科技等公司。
本领域的参考书和专著，详细介绍了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成，或提供了描述该制备方法的文章以供参考。这些参考书和专著包括：“Synthetic Organic Chemistry”,John Wiley & Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler et al.,“Organic Functional Group Preparations,”2nd Ed.,Academic Press,New York,1983；H.O.House,“Modern Synthetic Reactions”,2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,“Heterocyclic Chemistry”,2nd Ed.,John Wiley & Sons,New York,1992；J.March,“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure”,4th Ed.,Wiley-Interscience,New York,1992；Fuhrhop,J.and Penzlin G.“Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials”,Second,Revised and Enlarged Edition(1994)John Wiley & Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V.“Organic Chemistry,An Intermediate Text”(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations”2nd Edition(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J.“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”4th Edition(1992)John Wiley & Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(editor)“Modern Carbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S.“Patai’s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups”(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry”7th Edition(2000)John Wiley & Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”2nd Edition(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；“Industrial Organic Chemicals:Starting  Materials and Intermediates:An Ullmann’s Encyclopedia”(1999)John Wiley & Sons,ISBN:3-527-29645-X,in 8 volumes；“Organic Reactions”(1942-2000)John Wiley & Sons,in over 55 volumes；and“Chemistry of Functional Groups”John Wiley & Sons,in 73 volumes.
通过美国化学会化学文摘社制备的已知化学物质的索引，可以选择性地识别特定和类似的反应物，这些索引可在大多数公共图书馆和大学图书馆以及在线获得。已知但在目录中不可商购的化学品可选地由定制化学合成工厂制备，其中许多标准化学供应工厂(例如，上面列出的那些)提供定制合成服务。制备和选择本文所述化合物的药用盐的参考文献是P.H.Stahl & C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts”,Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002.
术语
在本发明未特殊说明的情况下，本发明的术语具有以下含义：
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(氘，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“卤素”在本文中是指F、Cl、Br、I、或者它们的同位素。
“卤代”或“卤素取代”是指被一个以上选自F、Cl、Br、I、或者它们的同位素取代，卤素取代基数量的上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代。通常包括1-5个卤素取代、1-3卤素取代、1-2个卤素取代、1个卤素取代的情形。
“氘”是指氢(H)的同位素氘，与“D”同义。
“氘代”或“氘代物”是指烷基、环烷基、亚烷基、芳基、杂芳基、巯基、杂环烷基、烯基、炔基等基团上的氢原子被至少一个氘原子取代的情形，氘代的数量上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，氘代数量为1至该上限之间的任意整数，例如1-20个氘原子取代、1-10个氘原子取代、1-6个氘原子取代、1-3个氘原子取代、1-2个氘原子取代或1个氘原子取代。
“Cx-y”基团是指包含x至y个碳原子的基团，比如“C1-6烷基”指包含1-6个碳原子的烷基。
“烷基”是指一价的直链或支链饱和脂肪族烃基。通常为1至20个碳原子的烷基，或者1至8个碳原子的烷基，或者1至6个碳原子的烷基，或者1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等，烷基可以进一步被取代基取代。
“亚烷基”是指二价的直链和支链饱和烷基。亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基等。
“卤代烷基”是指烷基中的一个或多个氢被一个或多个卤素原子(如氟、氯、溴、碘或其同位素)替代的情形，卤素取代基的数量的上限等于烷基中可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数。通常烷基被1-5个卤素取代、或者1-3卤素取代、或者1-2个卤素取代或1个卤素取代；当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代；具体示例包括但不限于-CF3、-CH2Cl、-CH2CF3、-CCl2、CF3等。
“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。例如-O-C1-8烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-4烷基或-O-C1-2烷基。具体的非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基等；所述的烷氧基可以任选被取代基取代。
“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基。例如-O-卤代C1-8烷基、-O-卤代C1-6烷基、-O-卤代C1- 4烷基或-O-卤代C1-2烷基；卤素取代基的数量的上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，优选1-5个卤素取代、1-3卤素取代、1-2个卤素取代、1个卤素取代；当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代；非限制性实施例包括一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙基氧基等。
“烯基”是指包含至少一个碳碳双键(C＝C)的直链烃基或支链烃基，通常包含2至18个碳原子，如2至8个碳原子，进一步如2至6个碳原子，再进一步如2至4个碳原子，其示例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的烯基可以任选进一步被取代基取代。
“亚烯基”是指直链或支链的、含有至少一个碳碳双键(C＝C)的二价不饱和烃基，通常包含2至18个碳原子，如2至8个碳原子，进一步如2至6个碳原子，再进一步如2至4个碳原子，非限制性实施例包括亚乙炔基，所述的亚烯基可以任选地被取代基取代。
“炔基”是指含有至少一个碳碳三键(C≡C)的直链烃基或支链烃基，通常包含2至18个碳原子，进一步包含2至8个碳原子，进一步包含2至6个碳原子，再进一步包含2至4个的碳原子，其示例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的炔基可以任选地被取代基取代。
“亚炔基”是指直链或支链的、含有碳碳三键(C≡C)的二价不饱和烃基，，通常包含2至18个碳原子，进一步包含2至8个碳原子，进一步包含2至6个碳原子，进一步包含2-4个碳原子，非限制性实施例包括亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基，所述的亚炔基可以任选地被取代基取代。
“环烷基”是指饱和或部分不饱和的、不含环杂原子的、非芳香性的碳环烃基。环烷基可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是并环、螺环、桥环或其组合形式，双环或多环中可以包括一个及以上的芳环，但环系统整体不具有芳香性，连接位点可以在芳环上或非芳香环上。通常环烷基含有3至20个碳原子，进一步含有3-8个碳原子，更进一步含有3-6个碳原子；当为单环环烷基时，含有3-15个碳原子，或者3-10个碳原子，或者3-8个碳原子，或者3-6个碳原子；当为双环或多环环烷基时，含有5-12个碳原子，或者含有5-11个碳原子，或者含有6-10个碳原子；非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、丁烯基、环戊烯基、环己烯基、 等，环烷基可以任选地被取代基取代。
“亚环烷基”是指环烷基的二价基团。
“芳基”是指具有芳香性不含有杂原子的碳环，包括单环芳基和稠环芳基。通常含有6至14个碳原子，进一步含有6至10个碳原子。非限制性实施例包含苯基、萘基、蒽基、菲基，芳基可以任选地被取代基取代。
“碳环”或“碳环基”是指饱和的、部分不饱和的、或芳香的碳环，其含义包括芳基和环烷基。碳环可以是单环、双环或多环，双环或多环包括桥环、并环和螺环以及它们的组合形 式。碳环通常有3至12个碳原子，或者3-10个碳原子，或者3-6个碳原子。非限制性实施例中，单环碳环包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或苯基等，双环桥环包括等，双环并环包括 等，双环螺环包括 等，碳环可以任选被取代基所取代。
“杂环烷基”是指包含1、2、3、或4个选自N、S、O杂原子的饱和或部分不饱和的非芳香性碳环。杂环烷基可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是桥环、并环、螺环或其组合形式，双环或多环中可以包括一个及以上的芳环或杂芳环，但环系统整体不具有芳香性，连接位点可以在芳香环上或非芳香环上。通常杂环烷基为3至20元环，当为单环杂环烷基时，通常为3至15元环，或者3-10元环，或者3-8元环，或者3-6元环；当为双环或多环环杂环烷基时，通常为5-12元环，或者5-11元环，或者6-9元环。其中的杂原子N、S包括其氧化态。杂环烷基的非限制性实施例包括氮杂环丁基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、氧杂环丁基、吡喃基、氮杂环戊烯基、氮杂环己烯基、氧杂环戊烯基、氧杂环己烯基等，杂环烷基可以任选地被取代基取代。
“杂芳环”或“杂芳基”未特殊说明时，是指包含1至4个选自N、O或S及其氧化态的杂原子且具有芳香性的环，可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是桥环、并环、螺环以及它们的组合形式；当为双环或多环时，可以是杂芳基与芳基稠和，也可以是杂芳基与杂芳基的稠和，其中杂芳基或芳基均可为连接位点。非限制性实施例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、嘌呤基、 等；所述的杂芳基可以任选被取代基所取代。
“杂环”或“杂环基”是指饱和或不饱和的、芳香或者非芳香的、包含1至4个选自N、O或S及其氧化态的杂原子的环，其含义包括杂芳基和杂环烷基。杂环包括单环杂环、双环桥杂环、双环并杂环和双环螺杂环或其组合形式。通常为3至12元杂环或者5至12元杂环， 或者5至7元杂环。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、哌嗪基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、噁唑基、二氢噁唑基、四氢噁唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基、 等，杂环可以任选被取代基所取代。
“亚杂环基”是指取代或未取代、饱和或不饱和、芳香或者非芳香的二价杂环基团。非限制性实施例包括等。
“螺环”是指环与环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以包含0或1个以上的双键或三键，可以含有0至5个选自N、O、S、P、Si及其氧化态的杂原子。通常螺环为6至14元环，或者6至12元环，或者6至10元环。通常螺环为三螺三(表示三元环螺三元环)、三螺四、三螺五、三螺六、四螺四、四螺五、四螺六、五螺五或者五螺六。螺环的其非限定性实例包括 所述的螺环可以任选被取代基所取代。
“并环”或“稠环”是指环与环共享毗邻的两个环原子和一个化学键的多环基团，可以含有一个或多个双键或三键，并环可以含0至5个选自N、S、O、P、Si及其氧化态的杂原子。通常并环为5至20元环，或者5至14元环，或者5至12元环，或者5至10元环。通常并环为三并四环(表示三元环与四元环形成的并环，根据IUPC命名规则有可能是三元环作为基本环也可能是四元环作为基本环的并环，以下同理)、三并五环、三并六环，四并四环、四并五环、四并六环、五并五环、五并六环、六并六环。并环的非限定性实例包括嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并吡喃、苯并呋喃、苯并噻吩、 所述的并环可以是芳香的或非芳香的，并任选被取代基所取代。
“桥环”是指两个环之间共享两个不相邻的环原子，可以含有1个或多个双键或三键。桥环可以含0至5个选自N、S、O、P、Si及其氧化态的杂原子。通常桥环的环原子为5至20个，或者5至14个，或者5至12个，或者5至10个。桥环的非限定性实例包括金刚烷、
“取代”或“取代基”在未特殊说明时，是指在化学理论允许的位置发生任意取代，取代基个数符合化学键规则。示例性的取代基包括但不限于：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8杂烷基、C5-12芳基、5-12元杂芳基、羟基、C1-6烷氧基、C5-12芳氧基、硫醇基、C1-6烷硫基、氰基、卤素、C1-6烷硫代羰基、C1-6烷氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、硝基、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基、膦酸、-CO2(C1-6烷基)，-OC(＝O)(C1-6烷基)，-OCO2(C1-6烷基)，-C(＝O)NH2，-C(＝O)N(C1-6烷基)2，-OC(＝O)NH(C1-6烷基)，-NHC(＝O)(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)，-NHCO2(C1-6烷基)，-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2，-HC(＝O)NH(C1-6烷基)，-NHC(＝O)NH2，-NHSO2(C1-6烷基)，-SO2N(C1-6烷基)2，-SO2NH(C1-6烷基)，-SO2NH2，-SO2C1-6烷基等。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，与其他组成成分的混合物，其中其他组分包含生理学/药学上可接受的载体和/赋形剂。
“载体”指的是：不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性，并能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系，非限制性的实例包括微囊与微球、纳米粒、脂质体等。
“赋形剂”指的是：其本身并非治疗剂，用作稀释剂、辅料、粘合剂和/或媒介物，用于添加至药物组合物中以改善其处置或储存性质或允许或促进化合物或药物组合物形成用于给药的单位剂型。如本领域技术人员所已知的，药用赋形剂可提供各种功能且可描述为润湿剂、缓冲剂、助悬剂、润滑剂、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂及甜味剂。药用赋形剂的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素及交联羧甲基纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠)；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液(Ringer’ssolution)；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；及(22)其他用于药物制剂中的无毒相容物质。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
本发明的化合物还包括其互变异构体，例如当本发明阐述嘧啶环被OH取代的左侧化合物时，也同时包括右侧的互变异构体化合物。
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐与分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂形成的物质。当溶剂为水时，则为水合物。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明的内容进行详细描述。实施例中未注明具体条件的，按照常规条件的实验方法进行。所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不能理解为本发明的内容仅限于所举实例。本领域常规技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1：(E)-N-(2-(9-(苄氧基)-2-(2,4,6-三甲基苯亚氨基)-10-甲氧基-4-氧代-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-3(4H)-基)乙基)-4-羟基-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-甲酰胺(化合物1)
(E)-N-(2-(9-(benzyloxy)-2-(mesitylimino)-10-methoxy-4-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-3(4H)-yl)ethyl)-4-hydroxy-1-methyl-1H-1,2,3-triazole-5-carboxamide
第一步：
将化合物2-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)乙-1-氨(1A)(参考J.Med.Chem.2013,56,23,9673–9682合成得到)(51.5g,0.20mol)溶于水(300mL)中，分批加入氰酸钾(32.4g,0.40mol)，搅拌均匀后滴加2N盐酸(240mL)。滴加完全后，回流反应过夜。冷却至0℃，过滤，滤饼用冰乙醇润洗，干燥得到目标化合物1B(38.0g，收率63％)。
LC-MS(ESI):m/z＝301.2[M+H]+.
第二步：
将化合物1B(38g,0.13mol)溶于无水乙醇(300mL)中，加入丙二酸二乙酯(27g,0.17mol)，搅拌均匀后滴加乙醇钠(133g,0.39mol,20wt％in EtOH)，滴加完全后回流反应 过夜。待反应冷至室温，减压浓缩至150mL,用水(150mL)稀释,使用5N盐酸调节pH至6.0后过滤，滤饼用水(150mL)洗涤，干燥后得到目标化合物1C(42g，收率90％)。
LC-MS(ESI):m/z＝369.1[M+H]+.
第三步：
将化合物1C(42g,114mmol)溶于三氯氧磷(300mL)中，120℃反应过夜。待反应完全后，冷至室温，减压浓缩，将残余物缓慢加入到冰水(300mL)中，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝6.0，二氯甲烷萃取(500mL×3)，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到的粗产品经硅胶柱层析分离(DCM:MeOH(v/v)＝40:1)得到目标化合物1D(12.7g，收率30％)。
LC-MS(ESI):m/z＝369.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.32(m,5H),7.14(s,1H),6.80(s,1H),6.64(s,1H),5.23(s,2H),4.20(t,2H),3.96(s,3H),2.94(t,2H).
第四步：
将1D(8.2g，22.2mmol)溶于异丙醇(120mL)中，加入2,4,6-三甲基苯胺(4.46g,33mmol)，加完后90℃反应24小时。待反应完全后，冷至室温，减压浓缩，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并后的有机相，用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩,残留物经硅胶柱层析分离(DCM:MeOH(v/v)＝20:1)得到化合物1E(8.3g，收率80％)。
LC-MS(ESI):m/z＝468.2[M+H]+.
第五步：
依次将化合物1E(1.2g,2.6mmol)，2-溴乙酰胺(1.08g,7.8mmol)，磷酸钾(2.76g,13mmol)和碘化钠(1.17g,7.8mmol)混溶于干燥2-丁酮(40mL)中。氮气氛围，90℃下反应18小时。反应结束后冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷(80mL)洗涤，将滤液减压浓缩后得到的粗产品经硅胶柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～20:1)得到目标化合物1F(1.1g，收率82％)。
LC-MS(ESI):m/z＝525.3[M+H]+.
第六步：
将硼烷二甲硫醚(2.1mL,10N)加入到四氢呋喃(20mL)中，于0℃条件下分批加入化合物1F(1.1g,2.1mmol)，加入完全后室温反应过夜。待反应完全后，缓慢滴加甲醇(10mL)淬灭反应，待无气泡产生后滴加2N盐酸(30mL)，继续搅拌10分钟。减压浓缩，向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并后的有机相，用饱 和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩,残留物经硅胶柱层析分离(DCM:MeOH(v/v)＝8:1)得到化合物1G(0.12g，收率11％)。
LC-MS(ESI):m/z＝511.2[M+H]+.
第七步：
将1H(参考专利WO2020011254中描述方法合成)(33mg,0.23mmol)溶于DMF(5mL)中，加入HATU(89mg,0.23mmol)和DIPEA(65mg,0.5mmol)，搅拌10分钟后滴加化合物1G(0.12g,0.23mmol)的DMF(2mL)溶液，滴加完全后室温反应1小时。反应完全后加入饱和食盐水(50mL)，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和氯化钠溶液(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(DCM:MeOH(v/v)＝15:1)得到化合物1(105mg，收率70％)。
LC-MS(ESI):m/z＝636.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.28(m,5H),6.86(s,2H),6.74(s,1H),6.69(s,1H),5.48(s,1H),5.15(s,2H),4.59(s,2H),4.22(s,3H),4.04(t,2H),3.89(s,2H),3.76(s,3H),2.83(t,2H),2.26(s,3H),2.04(s,6H).
实施例2：(E)-4-羟基-N-(2-(2-(2,4,6-三甲基苯亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-氧代-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-3(4H)-基)乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-甲酰胺(化合物2)
(E)-4-hydroxy-N-(2-(2-(mesitylimino)-9,10-dimethoxy-4-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-3(4H)-yl)ethyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazole-5-carboxamide
第一步：
将1H(43mg,0.3mmol)溶于DMF(5mL)中，依次加入HATU(0.11g,0.3mmol)和DIPEA(40mg,0.3mmol)，搅拌10分钟后滴加化合物2A(0.12g,0.28mmol)(参考专利WO00058308中描述方法制备)的DMF(2mL)溶液，滴加完全后室温反应1小时。反应完全后加入饱和食盐水(50mL)，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食 盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(DCM:MeOH(v/v)＝15:1)得到化合物2(0.12g，收率78％)。
LC-MS(ESI):m/z＝560.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.86(s,2H),6.70(s,1H),6.66(s,1H),5.48(s,1H),4.63(s,2H),4.23(s,3H),4.08(t,2H),3.90(s,5H),3.75(s,3H),2.90(t,2H),2.26(s,3H),2.05(s,6H).
实施例3：(E)-N-(2-(9-(环丙甲氧基)-2-(均三甲苯亚胺基)-10-甲氧基-4-氧代-6,7-二氢-2H-嘧啶酮[6,1-a]异喹啉-3(4H-基)乙基)-4-羟基-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-甲酰胺(化合物3)
(E)-N-(2-(9-(cyclopropylmethoxy)-2-(mesitylimino)-10-methoxy-4-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-3(4H)-yl)ethyl)-4-hydroxy-1-methyl-1H-1,2,3-triazole-5-carboxamide
第一步：
将化合物1E(8.14g,17.41mmol)溶于2-丁酮(200mL)中，依次加入N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺(26.54g,104.46mmol)，碳酸钾(21.66g,156.7mmol)，碘化钠(15.66g,104.46mmol)，升至90℃回流48小时。TLC/LCMS显示大部分原料没有反应完全，有产物出现，冷至室温，过滤，二氯甲烷(40mL)洗涤滤饼两次，将滤液减压浓缩，得到的粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到化合物3A(1.54g,14％产率)。
LC-MS(ESI):m/z＝641.2[M+H]+.
第二步：
将化合物3A(1.34g,2.09mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)中，加入钯碳(0.3g,10％w/w)，氢气氛围下室温反应3小时。TLC/LCMS显示原料反应完全，过滤除去钯碳，乙酸 乙酯(20mL)洗涤滤饼两次，将滤液减压浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到化合物3B(0.78g,68％产率)。
LC-MS(ESI):m/z＝551.2[M+H]+.
第三步：
将化合物3B(350mg,0.64mmol)溶于DMF(20mL)，依次加入溴甲基环丙烷(173mg,1.28mmol)，碳酸钾(177mg,1.28mmol)，室温搅拌5小时。TLC/LCMS显示原料反应完全，饱和食盐水(30mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(40mL×2)，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到化合物3C(220mg,57％产率)。
LC-MS(ESI):m/z＝605.3[M+H]+.
第四步：
将化合物3C(220mg,0.36mmol)溶于氯仿(10mL)和乙醇(10mL)中，加入水合肼(338mg,5.4mmol)，加完后室温搅拌过夜。TLC/LCMS显示反应完全，饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物3D(123mg，72％收率)。
LC-MS(ESI):m/z＝475.2[M+H]+.
第五步：
将4-羟基-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-甲酸(1H)(18.6mg，0.13mmol)溶于DMF(10mL)，依次加入DIPEA(50.4mg，0.39mmol)，HATU(74.1mg，0.2mmol)，搅拌10分钟后，加入化合物3D(61.7mg，0.13mmol)，室温反应3小时。TLC/LCMS显示反应完全，饱和食盐水(20mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到化合物3(20mg，26％产率)。
LC-MS(ESI):m/z＝600.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.87(s,2H),6.71(s,1H),6.64(s,1H),5.48(s,1H),4.63(m,2H),4.23(s,3H),4.08-4.07(m,2H),3.91-3.90(m,2H),3.88-3.86(m,2H),3.75(s,3H),2.88-2.87(m,2H),2.26(s,3H),2.05(s,6H),1.35-1.34(m,1H),0.66-0.65(m,2H),0.36-0.34(m,2H).
实施例4：(E)-4-羟基-N-(2-(2-(均三甲苯亚胺基)-10-甲氧基-4-氧代-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢-2H-嘧啶酮[6,1-a]异喹啉-3(4H-基)乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-甲酰胺(化合物4)
(E)-4-hydroxy-N-(2-(2-(mesitylimino)-10-methoxy-4-oxo-9-(2,2,2-trifluoroethoxy)-6,7-dihydro-2H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-3(4H)-yl)ethyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazole-5-carboxamide
第一步：
将化合物3B(430mg，0.78mmol)溶于DMF(10mL)中，室温下依次加入2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(362mg，1.56mmol)，碳酸钾(216mg，1.56mmol)，加完后室温反应3小时。TLC/LCMS显示反应完全，饱和食盐水(20mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到化合物4A(370mg,75％产率)。
LC-MS(ESI):m/z＝633.2[M+H]+.
第二步：
将化合物4A(370mg，0.58mmol)溶于氯仿(10mL)和乙醇(10mL)中，加入水合肼(544mg，8.7mmol)，室温搅拌过夜。TLC/LCMS显示反应完全，饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物4B(156mg，54％收率)。
LC-MS(ESI):m/z＝503.2[M+H]+.
第三步：
将4-羟基-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-甲酸(1H)(22.9mg，0.16mmol)溶于DMF(10mL)，室温下依次加入DIPEA(62mg，0.48mmol)，HATU(91.3mg，0.24mmol)，搅拌10分钟后，加入化合物4B(78mg，0.16mmol)，室温反应3小时。TLC/LCMS显示反应完 全，饱和食盐水(20mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤减压，浓缩得到的粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到化合物4(9mg，9％产率)。
LC-MS(ESI):m/z＝628.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.88(s,2H),6.79(s,1H),6.74(s,1H),5.52(s,1H),4.72-4.70(m,2H),4.43-4.42(m,2H),4.22(s,3H),4.11-4.09(m,2H),3.97-3.95(m,2H),3.75(s,3H),2.93-2.91(m,2H),2.27(s,3H),2.06(s,6H).
化合物5：(E)-N-(2-(2-((4-氟-2,6-二甲基苯基)亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-氧代-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-3(4H)-基)乙基)-4-羟基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺(化合物5)
(E)-N-(2-(2-((4-fluoro-2,6-dimethylphenyl)imino)-9,10-dimethoxy-4-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-3(4H)-yl)ethyl)-4-hydroxy-1-methyl-1H-1,2,3-triazole-5-carboxamide
第一步：
将5A(0.5g，1.71mmol)(参考专利WO00058308中描述方法制备)溶于异丙醇(12mL)中，加入4-氟-2,6-二甲基苯胺(0.32g,2.57mmol)，加完后90℃反应12小时。待反应完全后，减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并后的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到的残留物经硅胶柱层析分离(DCM:MeOH(v/v)＝20:1)得到化合物5B(0.57g，收率85％)。
LC-MS(ESI):m/z＝396.2[M+H]+.
第二步：
依次将化合物5B(0.57g,1.5mmol)，2-(2-溴乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.15g,4.5mmol)，碳酸钾(0.62g,4.5mmol)和碘化钠(0.69g,4.5mmol)混溶于干燥乙腈(20mL)中，氮气保护，微波，120℃下反应2小时。反应结束后冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷(20mL)洗涤，滤液减压浓缩后硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～1:1)得到目标化合物5C(0.34g，收率40％)。
LC-MS(ESI):m/z＝569.2[M+H]+.
第三步：
将化合物5C(0.34g,0.60mmol)溶于三氯甲烷(10mL)和乙醇(10mL)中，加入水合肼(0.30g，80wt％)，搅拌均匀后室温反应12小时。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩,残留物经硅胶柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～5:1)得到化合物5D(0.17g,收率89％)。
LC-MS(ESI):m/z＝439.1[M+H]+.
第四步：
将化合物1H(56mg,0.39mmmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，依次加入DIPEA(151mg,1.17mmol)和HATU(163mg,0.43mmol)，室温下，搅拌15分钟后，加入化合物5D，搅拌均匀后室温反应3小时。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩,残留物经硅胶柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～5:1)得到化合物5(0.07g,收率62％)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ6.77(s,1H),6.70-6.68(m,2H),6.65(s,1H),5.33(s,1H),4.40-4.39(m,2H),3.99(s,3H),3.96–3.84(m,2H),3.74-3.84(m,5H),3.59(s,3H),2.82-2.79(m,2H),1.94(s,6H).
LC-MS(ESI):m/z＝564.3[M+H]+.
化合物6：(E)-N-(2-(2-((4-环丙基-2,6-二甲基苯基)亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-氧代-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-3(4H)-基)乙基)-4-羟基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺(化合物6)
(E)-N-(2-(2-((4-cyclopropyl-2,6-dimethylphenyl)imino)-9,10-dimethoxy-4-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-3(4H)-yl)ethyl)-4-hydroxy-1-methyl-1H-1,2,3-triazole-5-carboxamide
第一步：
将化合物6A(3g,15.07mmol)，环丙基硼酸(1.94g,22.67mmol)溶于甲苯(20mL)和水(5mL)，依次加入醋酸钯(0.34g,1.51mmol)，三环己基膦(0.47g,28.38mmol)，磷酸钾(6.40g,30.14mmol)，氮气氛围，100℃下反应。TLC与LC-MS显示反应完全，停止反应，待反应冷至室温，减压浓缩除去大部分反应液，向残余物中加入DCM(20mL)，硅藻土过滤，将滤液减压浓缩后，残留物经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1-10:1)得到标题化合物6B(0.70g,收率29％)。
LC-MS(ESI):m/z＝162.2[M+H]+.
第二步：
将5A(0.5g，1.71mmol)溶于异丙醇(12mL)中，加入6B(0.41g,2.57mmol)，加完后90℃反应24小时。待反应完全，冷至室温，减压浓缩，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并后的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩,残留物经硅胶柱层析分离(DCM:MeOH(v/v)＝20:1)得到化合物6C(0.50g，收率70％)。
LC-MS(ESI):m/z＝418.3[M+H]+.
第三步：
依次将化合物6C(0.50g,1.20mmol)，2-(2-溴乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.92g,3.6mmol)，碳酸钾(0.50g,3.6mmol)和碘化钠(0.54g,3.6mmol)混溶于干燥乙腈(20mL)中，氮气保护，微波，120℃下反应2小时。反应结束后冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲 烷(20mL)洗涤，滤液减压浓缩后硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～1:1)得到目标化合物6D(0.33g，收率47％)。
LC-MS(ESI):m/z＝591.3[M+H]+.
第四步：
将化合物6D(0.33g,0.56mmol)溶于三氯甲烷(10mL)和乙醇(10mL)中，加入水合肼(0.3g，80wt％)，搅拌均匀后室温反应24小时。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩,残留物经硅胶柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～5:1)得到化合物6E(0.18g,收率70％)。
LC-MS(ESI):m/z＝461.2[M+H]+.
第五步：
将化合物1H(56mg,0.39mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，向其中加入DIPEA(151mg,1.17mmol)和HATU(163mg,0.43mmol)，搅拌15分钟后，加入化合物6E，搅拌均匀后室温反应3小时。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩,残留物经硅胶柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～5:1)得到化合物6(0.07g,收率63％)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ6.76(s,1H),6.70(s,2H),6.65(s,1H),5.38(s,1H),4.37-4.34(m,2H),4.01(s,3H),3.96-3.84(m,2H),3.74-3.71(m,5H),3.58(s,3H),2.81-2.78(m,2H),1.92(s,6H),1.85-1.68(m,1H),0.84-0.78(m,2H),0.56-0.48(m,2H).
LC-MS(ESI):m/z＝586.3[M+H]+.
化合物7：(E)-N-(2-(2-((2,6-二甲基苯基)亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-氧代-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-3(4H)-基)乙基)-4-羟基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺(化合物7)
(E)-N-(2-(2-((2,6-dimethylphenyl)imino)-9,10-dimethoxy-4-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-3(4H)-yl)ethyl)-4-hydroxy-1-methyl-1H-1,2,3-triazole-5-carboxamide
第一步：
将5A(0.5g，1.71mmol)溶于异丙醇(12mL)中，加入2,6-二甲基苯胺(0.32g,2.57mmol)，加完后90℃反应12小时。待反应完全后，冷至室温，减压浓缩，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并后的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩,残留物经硅胶柱层析分离(DCM:MeOH(v/v)＝20:1)得到化合物7A(0.56g，收率87％)。
LC-MS(ESI):m/z＝378.2[M+H]+.
第二步：
依次将化合物7A(0.56g,1.5mmol)，2-(2-溴乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.15g,4.5mmol)，碳酸钾(0.62g,4.5mmol)和碘化钠(0.69g,4.5mmol)混溶于干燥乙腈(20mL)中，氮气保护，微波，120℃下反应2小时。反应结束后冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷(20mL)洗涤，滤液减压浓缩后硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～1:1)得到目标化合物7B(0.34g，收率41％)。
LC-MS(ESI):m/z＝551.2[M+H]+.
第三步：
将化合物7B(0.34g,0.62mmol)溶于三氯甲烷(10mL)和乙醇(10mL)中，加入水合肼(0.30g，80wt％)，搅拌均匀后室温反应12小时。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩,残留物经硅胶柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～5:1)得到化合物7C(0.15g,收率58％)。
LC-MS(ESI):m/z＝421.1[M+H]+.
第四步：
将化合物1H(0.085g,0.20mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，依次加入DIPEA(0.85g,0.20mmol)和HATU(0.85g,0.20mmol)，搅拌15分钟后，加入化合物7C，搅拌均匀后室温反应3小时。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩,残留物经硅胶柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～5:1)得到化合物7(0.07g,收率64％)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ6.95-6.92(m,1H),6.77-6.74(m,2H),6.63(s,1H),5.35(s,1H),4.39-4.35(m,2H),3.99(s,3H),3.94-3.79(m,2H),3.77-3.70(m,5H),3.56(s,3H),2.82-2.79(m,2H),1.95(s,6H).
LC-MS(ESI):m/z＝546.3[M+H]+.
实施例8：(E)-N-(2-(2-((4-环丙基-2,6-二甲基苯基)亚胺基)-9-乙氧基-10-甲氧基-4-氧代-6,7-二氢-2H-嘧啶酮[6,1-a]异喹啉-3(4H-基)乙基)-4-羟基-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-甲酰胺(化合物8)
(E)-N-(2-(2-((4-cyclopropyl-2,6-dimethylphenyl)imino)-9-ethoxy-10-methoxy-4-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-3(4H)-yl)ethyl)-4-hydroxy-1-methyl-1H-1,2,3-triazole-5-carboxamide
第一步：
将化合物8A(0.23g，0.75mmol)(参考专利WO2020011254制备得到)溶于异丙醇(12mL)中，加入6B(0.18g,1.12mmol)，加完后90℃反应24小时。待反应完全后，冷至室 温，减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并后的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩,残留物经硅胶柱层析分离(DCM:MeOH(v/v)＝20:1)得到化合物8B(0.28g，收率87％)。
LC-MS(ESI):m/z＝432.2[M+H]+.
第二步：
依次将化合物8B(0.28g,0.65mmol)，溴乙腈(0.24g,1.95mmol)，碳酸锂(0.15g,1.95mmol)溶于乙腈(20mL)中，90℃下反应16小时。反应结束后冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷(20mL)洗涤，滤液减压浓缩后硅胶柱层析分离(DCM:MeOH(v/v)＝10:1)得到目标化合物8C(0.22g，收率72％)。
LC-MS(ESI):m/z＝471.3[M+H]+.
第三步：
将化合物8C(0.22g,0.47mmol)溶于7N氨的甲醇溶液(10mL)中，加入雷尼镍(0.5g，50wt％)，10bar氢气氛围下反应16小时。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩,残留物经硅胶柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1～5:1)得到化合物8D(0.18g,收率81％)。
LC-MS(ESI):m/z＝475.2[M+H]+.
第四步：
将4-羟基-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-甲酸(1H)(81.5mg，0.57mmol)溶于DMF(15mL)，室温加入DIPEA(220mg，1.71mmol)，HATU(216.6mg，0.57mmol)，搅拌10分钟后，加入化合物8D(180mg，0.38mmol)，室温反应3小时。TLC/LCMS显示反应完全，饱和食盐水(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到化合物8(40mg,收率18％)。
LC-MS(ESI):m/z＝600.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.76(s,2H),6.71(s,1H),6.64(s,1H),5.46(s,1H),4.61(m,2H),4.24(s,3H),4.13-4.10(m,2H),4.08-4.04(m,2H),3.92-3.90(m,2H),3.75(s,3H),2.89-2.86(m,2H),2.04(s,6H),1.49-1.45(m,3H),1.27-1.25(m,2H),0.91-0.86(m,2H),0.64-0.60(m,2H).
实施例9：(E)-N-(2-(9-乙氧基-10-甲氧基-(2-((4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)亚胺基)-4-氧代-6,7-二氢-2H-嘧啶酮[6,1-a]异喹啉-3(4H)-基)乙基)-4-羟基-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-甲酰胺(化合物9)
(E)-N-(2-(9-ethoxy-10-methoxy-2-((4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)imino)-4-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-3(4H)-yl)ethyl)-4-hydroxy-1-methyl-1H-1,2,3-triazole-5-carboxamide
第一步：
将化合物8A(0.70g，2.28mmol)(参考专利WO2020011254制备得到)溶于异丙醇(20mL)中，加入4-甲氧基-2,6-二甲苯胺(0.34g,2.28mmol)，加完后90℃反应24小时。待反应完全后，冷至室温。减压浓缩除去大部分溶剂，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并后的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,得到的粗产物经硅胶柱层析分离(DCM:MeOH(v/v)＝20:1)得到化合物9B(0.80g，收率83％)。
LC-MS(ESI):m/z＝422.3[M+H]+.
第二步：
依次将化合物9B(0.80g,1.90mmol)，溴乙腈(0.69g,5.74mmol)，碳酸锂(0.44g,5.74mmol)溶于乙腈(50mL)中，90℃下反应16小时。反应结束后冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷(20mL)洗涤，将滤液减压浓缩后得到的粗产品经硅胶柱层析分离(DCM:MeOH(v/v)＝10:1)得到目标化合物9C(0.60g，收率68％)。
LC-MS(ESI):m/z＝461.3[M+H]+.
第三步：
将化合物9C(0.60g,1.30mmol)溶于7N氨的甲醇溶液(20mL)中，加入雷尼镍(1.2g，50wt％)，10bar氢气氛围下反应16小时。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩得到的粗产品经硅胶柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1～5:1)得到化合物9D(0.50g,收率82％)。
LC-MS(ESI):m/z＝465.2[M+H]+.
第四步：
将4-羟基-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-甲酸(1H)(92mg，0.65mmol)溶于DMF(15mL)，室温下依次加入DIPEA(250mg,1.94mmol)，HATU(250mg，0.65mmol)，搅拌10分钟后，加入化合物9D(200mg，0.43mmol)，室温反应3小时。TLC/LCMS显示反应完全，饱和食盐水(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到化合物9(60mg,收率23％)。
LC-MS(ESI):m/z＝590.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.73(s,1H),6.64(s,1H),6.62(s,2H),5.47(s,1H),4.58-4.55(m,2H),4.26(s,3H),4.13-4.03(m,5H),3.92-3.90(m,2H),3.77(s,3H),3.75(s,3H),2.88-2.85(m,2H),2.05(s,6H),1.48-1.45(m,3H).
实施例10：(E)-N-(2-(2-((3,5-二甲基苯基)亚胺基)-9-乙氧基-10-甲氧基-4-氧代-6,7-二氢-2H-嘧啶酮[6,1-a]异喹啉-3(4H)-基)乙基)-4-羟基-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-甲酰胺(化合物10)
(E)-N-(2-(2-((3,5-dimethylphenyl)imino)-9-ethoxy-10-methoxy-4-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-3(4H)-yl)ethyl)-4-hydroxy-1-methyl-1H-1,2,3-triazole-5-carboxamide
第一步：
将化合物8A(0.20g，0.65mmol)(参考专利WO2020011254制备得到)溶于异丙醇(20mL)中，加入1-氨基-3,5-二甲苯(0.08g,0.65mmol)，加完后90℃反应24小时。待反应完全后，冷至室温，减压浓缩除去大部分反应溶剂，向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并后的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到的粗产品经硅胶柱层析分离(DCM:MeOH(v/v)＝20:1)得到化合物10B(0.20g，收率80％)。
LC-MS(ESI):m/z＝392.3[M+H]+.
第二步：
依次将化合物10B(0.20g,0.51mmol)，溴乙腈(0.18g,1.53mmol)，碳酸锂(0.11g,1.53mmol)加入到乙腈(20mL)中，90℃下反应16小时。反应完全后冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷(20mL)洗涤，滤液减压浓缩后硅胶柱层析分离(DCM:MeOH(v/v)＝10:1)得到目标化合物10C(0.15g，收率68％)。
LC-MS(ESI):m/z＝431.3[M+H]+.
第三步：
将化合物10C(0.15g,0.35mmol)溶于7N氨的甲醇溶液(10mL)中，加入雷尼镍(0.2g，50wt％)，10bar氢气氛围下反应16小时。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩,残留物经硅胶柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1～5:1)得到化合物10D(65mg,收率43％)。
LC-MS(ESI):m/z＝435.2[M+H]+.
第四步：
将4-羟基-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-甲酸(1H)(32mg，0.22mmol)溶于DMF(10mL)，室温下依次加入DIPEA(58mg，0.45mmol)，HATU(84mg，0.22mmol)，搅拌10分钟后，加入化合物10D(65mg，0.15mmol)，室温反应3小时。TLC/LCMS显示反应完全，饱和食盐水(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到化合物10(20mg,收率24％)。
LC-MS(ESI):m/z＝560.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.80(s,1H),6.64(s,1H),6.62(s,1H),6.44(s,2H),5.96(s,1H),4.51-4.48(m,2H),4.21(s,3H),4.13-4.02(m,5H),3.85-3.80(m,2H),3.76(s,3H),2.87-2.84(m,2H),2.22(s,6H),1.49-1.45(m,3H).
实施例11：(E)-N-(2-(9-乙氧基-2-(2,4,,6-三甲基苯亚胺基)-4-氧代-6,7-二氢-2H-嘧啶酮[6,1-a]异喹啉-3(4H)-基)乙基)-4-羟基-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-甲酰胺(化合物11)
(E)-N-(2-(9-ethoxy-2-(mesitylimino)-4-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-3(4H)-yl)ethyl)-4-hydroxy-1-methyl-1H-1,2,3-triazole-5-carboxamide
第一步：
将化合物11A(5.1g,17.7mmol)(参考专利WO2014095798制备得到)溶于异丙醇(100mL)中，加入2,4,6-三甲基苯胺(4.78g,35.3mmol)，加完后90℃反应24小时。待反应完全后，冷至室温，减压浓缩除去大部分反应溶剂，向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)，用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并后的有机相用饱和氯化钠水溶液(200mL) 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩,残留物经硅胶柱层析分离(DCM:MeOH(v/v)＝20:1)得到化合物11B(5.3g，收率77％)。
LC-MS(ESI):m/z＝388.2[M+H]+.
第二步：
依次将化合物11B(0.39g,1.0mmol)，四三苯基膦钯(0.12g,0.1mmol)，碳酸钾(0.28g,2mmol)加入到二氯甲烷(10mL)和甲醇(10mL)中，室温下搅拌2小时。反应完全后，过滤，滤饼用甲醇(20mL)洗涤，滤液减压浓缩后得到的粗产品直接进行下一步反应。
第三步：
将化合物11C(0.32g,0.92mmol)溶于DMF(10mL)中，加入碳酸钾(0.28g，2mmol)，搅拌均匀后加入碘乙烷(0.22g,1.4mmol)，室温下反应30分钟。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩,残留物经硅胶柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1)得到化合物11D(0.31g,收率93％)。
LC-MS(ESI):m/z＝376.3[M+H]+.
第四步：
依次将化合物11D(0.31g,0.83mmol)，溴乙腈(0.24g,2mmol)，碳酸锂(0.15g,2mmol)溶于乙腈(10mL)中，80℃下反应16小时。反应完全后冷却至室温，过滤，滤饼用甲醇(20mL)洗涤，滤液减压浓缩后硅胶柱层析分离(DCM:MeOH(v/v)＝10:1)得到目标化合物11E(0.24g，收率70％)。
LC-MS(ESI):m/z＝415.3[M+H]+.
第五步：
将化合物11E(0.24g,0.58mmol)溶于7N氨的甲醇溶液(15mL)中，加入雷尼镍(0.6g，50wt％)，10bar氢气氛围下室温反应16小时。反应完全后，过滤，滤液减压浓缩,残留物经硅胶柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1～5:1)得到化合物11F(0.14g,收率58％)。
LC-MS(ESI):m/z＝419.3[M+H]+.
第六步：
将4-羟基-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-甲酸(1H)(71mg，0.5mmol)溶于DMF(5mL)，室温下依次加入DIPEA(0.13g，1mmol)，HATU(0.19g，0.5mmol)，搅拌10分钟后，加入化合物11F(0.14g，0.33mmol)，室温反应1小时。饱和食盐水(20mL)淬灭反应，二氯 甲烷(30mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到化合物11(0.12g,收率66％)。
LC-MS(ESI):m/z＝544.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.24(s,1H),6.88(s,2H),6.78–6.73(m,1H),6.71(s,1H),5.55(s,1H),4.72(s,2H),4.21(s,3H),4.12(t,2H),4.05(q,2H),3.96(s,2H),2.97(t,2H),2.29(s,3H),2.06(s,6H),1.42(t,3H).
生物测试：
1.体外检测化合物对PDE 3A和PDE 4B2酶的抑制活性。
实验材料：
Envision 2104Multilabel Reader(PerkinElmer)
Black 96-well Plate(Cat#6005540,PerkinElmer)
PDE3A Assay Kit(BPS,Cat.79736),PDE4B2Assay Kit(BPS,Cat.60343)
·PDE3A recombinant enzyme
·PDE4B2 recombinant enzyme
·FAM-Cyclic-3′,5′-AMP
·PDE assay buffer
·Binding Agent
Binding Agent Diluent(cAMP)
实验步骤：
1)配制FAM cAMP工作液：20μL FAM-Cyclic-3′,5′-AMP stock加入到1980μL PDE assay buffer中。按照25μL/well加入到所有孔中。
2)配制化合物溶液：先将待测化合物用DMSO溶成10mM的储液。化合物储液用DMSO稀释成100X Top Dose稀释液。再取5μL 100X Top Dose稀释液加入到45μL PDE assay buffer中，配制成化合物Top Dose工作液。然后用含10％DMSO的PDE assay buffer按倍比稀释配制好各个浓度的化合物工作液。按照5μL/well加入到化合物孔中。对照孔中每孔加入5μL含10％DMSO的PDE assay buffer。
3)配制PDE酶溶液:用PDE assay buffer将PDE3A和PDE4B2酶储液分别稀释至150pg/μL和50pg/μL，按照20μL/well加入到所有化合物孔和Vehicle对照孔中。Blank对照孔中加入20μL PDE assay buffer。
4)室温反应1h。
5)配制Binding Agent：取80μL binding agent加入到7920μL binding agent diluent中,混 匀。按照100μL/well加入到所有孔中。
6)室温反应1h。
7)在Envision上读取FP。
8)原始数据计算公式：
％Inhibition rate＝(FPV-FPS)/(FPV-FPB)×100％
FPS＝样品FP
FPV＝Vehicle对照FP
FPB＝Blank对照FP.
通过graphpad，对log【剂量】-抑制率非线性回归，计算IC50。
实验结果：
本发明化合物具有优异的PDE 3和PDE 4抑制活性，具有低于500nM的IC50值，部分较优的化合物IC50<200nM，部分更优的化合物IC50<100nM，部分更优的化合物IC50<50nM。一些化合物的测试结果列于下表中。
表1化合物体外筛选测试结果
化合物A为专利WO2020011254化合物WX036，参照该专利中描述方法合成。
结论：本发明的化合物对PDE 3和PDE 4具有良好的抑制活性，尤其是化合物8。

Claims (12)

  1. 一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐，
    其中，环A为苯基、C9-10并环碳环或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基；
    环B为含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-10元杂环或C3-10碳环；
    环C为苯基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基；
    R1、R2、Ra和Rb独立地为H、氘、卤素、CN、OH、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-OC1-4烷基、-O(CH2)mC3-6环烷基、-O(CH2)m苯基、-O(CH2)m-含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基、-O(CH2)m-含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)mC3-6环烷基、-(CH2)m苯基、-(CH2)m-含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基、-(CH2)m-含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或不存在，所述烷基、苯基、环烷基、杂环烷基和杂芳基任选进一步被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基、氘代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、CN、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和OH的基团取代；
    可选地，R1和R2及其连接的原子一起形成含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-7元杂环或C4-7碳环，所述杂环和碳环任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
    R3、R4、R5、R6独立地为H、氘、卤素、C1-4烷基、-(CH2)mC3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、CN和NH2的基团取代；
    可选地，R3和R4、或R5和R6与它们连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
    L1为C1-6亚烷基，所述亚烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
    每个R7独立地为H、C1-4烷基或-(CH2)mC3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
    R8、R9独立地为H、＝O、C1-4烷基、OH、-OC1-4烷基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-C(O)C1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-4烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、CN、卤素和C3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
    每个R10独立地为H、卤素、CN、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)m-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基或C1-4烷氧基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基和烷氧基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和OH的基团取代；
    n为0、1、2、3或4；
    每个m独立地为0、1、2、3或4；
    r、t、y独立地为0或1。
  2. 根据权利要求1所示的化合物，其立体异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐，所述化合物具有式II的结构，
    其中，
    (1)环B为：苯基、C3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的6元杂芳基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的8-10元稠和杂环或螺环杂环；
    R8、R9独立地为H、＝O、C1-4烷基、OH、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-C(O)C1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-4烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、CN、卤素和C3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；或者
    (2)环B为：B1为含有1-3个选自N、S、O杂原子的5元杂芳基；
    R8为H、C1-4烷基、OH、CN、卤素或C3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
    R9为C1-4烷基或C3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
    条件是，所述化合物不是
  3. 根据权利要求2所示的化合物，其立体异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐，
    其中，环A为苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基；
    R1、R2、Ra和Rb独立地为H、氘、卤素、CN、OH、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-OC1-4烷基、-O(CH2)mC3-6环烷基、-O(CH2)m苯基、-O(CH2)m-含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基、C1-4烷基、-(CH2)mC3-6环烷基、或-(CH2)m-含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选进一步被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
    可选地，R1和R2及其连接的原子一起形成含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环或C5-6碳环，所述杂环和碳环任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
    R3、R4、R5、R6独立地为H、氘、卤素和C1-4烷基，所述烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、CN和NH2的基团取代；
    L1为C2-4亚烷基，所述亚烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
    R7为H或C1-4烷基，所述烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
    每个R10独立地为H、卤素、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基和烷氧基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基和CN的基团取代；
    n为1、2或3；
    每个m独立地为0、1、2或3；
    p为1或2；
    且，
    (1)环B为苯基、C3-6环烷基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-6元杂环烷基、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的8-10元稠和杂环或螺环杂环；
    R8、R9独立地为H、＝O、C1-4烷基、OH、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-C(O)C1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-4烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、CN、卤素和C3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基和卤代C1-4烷基的基团取代；或者
    (2)环B为B1为三氮唑基、恶二唑基、咪唑基或吡咯基；
    R8为H、OH、C1-4烷基和C3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
    R9为C1-4烷基或C3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代。
  4. 根据权利要求2所示的化合物，其立体异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有式III的结构：
    其中，R1、R2、Ra和Rb独立地为H、氘、卤素、CN、OH、-OC1-4烷基、-O(CH2)mC3-6环烷基、-O(CH2)m苯基、C1-4烷基、或-(CH2)mC3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选进一步被 1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
    可选地，R1和R2及其连接的原子一起形成含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环或C5-6碳环，所述杂环和碳环任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代；
    R3、R4独立地为H、氘、卤素和C1-4烷基，所述烷基任选地被1-3个选自氘、F、Cl、Br和I的基团取代；
    环A为苯基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基；
    R7为H或C1-3烷基，所述烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
    R8为H、OH或C1-4烷基，所述烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
    R9为C1-4烷基或C3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
    每个R10独立地为H、卤素、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-4环烷基或C1-4烷氧基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基和烷氧基任选地被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基和CN的基团取代；
    n为2或3；
    每个m独立地为0、1或2；
    q为1、2或3。
  5. 根据权利要求4所示的化合物，其立体异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐，
    其中，R1、R2、Ra和Rb独立地为H、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-O(CH2)m环丙基、苄基氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基或-(CH2)m环丙基，所述甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、苄基氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基任选进一步被1-3个选自氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代甲氧基、氘代乙氧基、氘代丙氧基、卤代甲氧基、卤代乙氧基、卤代丙氧基的基团取代；
    可选地，R1和R2及其连接的原子一起形成并任选地被1-2个选自氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、卤代甲基、卤代乙基和卤代丙基的基团取代；
    R3、R4独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基或丙基，所述甲基、乙基或丙基任选地被1-3个选自氘、F、Cl、Br和I的基团取代；
    环A为苯基、噻吩基或噻唑基；
    R7为H、甲基、乙基、丙基或异丙基，所述甲基、乙基、丙基或异丙基任选地被1-3个选自氘、F、Cl、Br、I、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代甲氧基、氘代乙氧基、氘代丙氧基、卤代甲氧基、卤代乙氧基和卤代丙氧基的基团取代；
    R8为H、OH、甲基、乙基、丙基或异丙基，所述甲基、乙基、丙基或异丙基任选地被1-3个选自氘、卤素、甲氧基、乙氧基、丙氧基、卤代甲氧基、卤代乙氧基和卤代丙氧基的基团取代的基团取代；
    R9为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或环戊基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或环戊基任选地被1-3个选自氘、卤素、甲氧基、乙氧基、丙氧基、卤代甲氧基、卤代乙氧基和卤代丙氧基的基团取代；
    每个R10独立地为H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基和丙氧基任选地被1-3个选自氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基和CN的基团取代；
    q为2或3。
  6. 根据权利要求2所示的化合物，其立体异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有式IV的结构：
    其中，R1、R2、Ra和Rb独立地为H、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-O(CH2)m环丙基、苄基氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基或-(CH2)m环丙基，所述甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、苄基氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基任选进一步被1-3个选自氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代甲氧基、氘代乙氧基、氘代丙氧基、卤代甲氧基、卤代乙氧基、卤代丙氧基的基团取代；
    R3、R4独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基或丙基，所述甲基、乙基或丙基任选地被1-3个选自氘、F、Cl、Br和I的基团取代；
    L1为-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
    R7为H、甲基、乙基、丙基或异丙基，所述甲基、乙基、丙基或异丙基任选地被1-3个选自氘、F、Cl、Br、I、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代甲氧基、氘代乙氧基、氘代丙氧基、卤代甲氧基、卤代乙氧基和卤代丙氧基的基团取代；
    R8为H、OH、甲基、乙基、丙基或异丙基，所述甲基、乙基、丙基或异丙基任选地被1-3个选自氘、卤素、甲氧基、乙氧基、丙氧基、卤代甲氧基、卤代乙氧基和卤代丙氧基的基团取代的基团取代；
    R9为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或环戊基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或环戊基任选地被1-3个选自氘、卤素、甲氧基、乙氧基、丙氧基、卤代甲氧基、卤代乙氧基和卤代丙氧基的基团取代；
    每个R10和R11独立地为H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基和丙氧基任选地被1-3个选自氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基和CN的基团取代；
    条件是当R1和R2同时为甲氧基时，R11为F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基。
  7. 根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自以下结构之一：
  8. 一种药物组合物，其含有权利要求1-7中任意一项所述的化合物，或其立体异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或辅料。
  9. 权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐，或者权利要求8所述的组合物在制备治疗/预防PDE3/4介导的疾病的药物中的用途。
  10. 权利要求9所述的用途，所述PDE3/4介导的疾病选自COPD和哮喘。
  11. 一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含选1-1500mg的权利要求1-7任意一项所述的化合物，或其立体异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或辅料。
  12. 一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的权利要求1-7任意一项所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、或药学上可接受的盐，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选COPD和哮喘。
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