TW202325301A - 三環稠雜環類pde3/4雙重抑制及其用途 - Google Patents

三環稠雜環類pde3/4雙重抑制及其用途 Download PDF

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TW202325301A TW111147874A TW111147874A TW202325301A TW 202325301 A TW202325301 A TW 202325301A TW 111147874 A TW111147874 A TW 111147874A TW 111147874 A TW111147874 A TW 111147874A TW 202325301 A TW202325301 A TW 202325301A
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張國彪
張曉波
張亞明
顏林傑
唐平明
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張晨
嚴龐科
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Abstract

本發明揭示了一種式(I)所示之具有PDE3/4雙重抑制作用之三環稠雜環類化合物，及其立體異構體、溶劑化物、或醫藥學上可接受之鹽，以及在製備治療/預防PDE3/4介導之疾病之醫藥中之用途，式(I)中各基團如說明書之定義。

Description

三環稠雜環類PDE3/4雙重抑制及其用途
本發明系關於一種PDE3/4雙重抑制劑，及其在製備治療COPD和哮喘之醫藥中之用途。
COPD(chronic obstructive pulmonary disease)-慢性阻塞性肺疾病系一組氣流受限為特徵之肺部疾病，氣流受限不完全可逆，呈進行性發展，主要累及肺部，系最常見之肺部健康慢性殺手。COPD發病率與致死率居高不下，一態樣系由於COPD之早期診斷困難重重，COPD往往隱匿起病，一旦出現臨床表現，往往預示著患者整體健康狀況之逐步下降及呼吸系統症狀之逐步增加，另一態樣，目前COPD無法治癒，COPD之醫藥主要依賴可調節氣道平滑肌之支氣管擴張劑。此類藥品僅能緩解症狀，延緩病情噁化，治標不治本。COPD病程長，患者常需頻繁就診以及因急性加重而住院及長期護理，佔用大量醫療資源，目前已成為棘手之全球疾病負擔，因此，針對COPD，需要從不同靶點出發，來研發出新之醫藥來滿足不同之臨床需求。
磷酸二酯酵素(PDE)屬於超家族酵素系，包含11個家族，每個家族參與不同之訊號傳導，調節不同之生理過程。研究發現PDE3與呼吸系統平滑肌之收縮相關，而PDE4在免疫細胞引起之炎症反應中起著關鍵之作用。鑒於臨床上PDE3或者PDE4選擇性抑制劑之局限性，PDE3/4之雙重抑制劑似乎系靶向COPD和哮喘關鍵病理特徵之一種更有吸引力之方式。目前已有證據顯示PDE3/4雙靶點抑制劑具有協同抑制效應，包括協同抗炎和支氣管擴張作用。WO2000058308A1報導了化合物RPL554具有長效支氣管擴張和抗炎 作用，但該醫藥溶解度差、血漿清除率高，適宜吸入投予，生物活性資料顯示其PDE4之抑制活性無法令人滿意，可能會導致抗炎效果不夠理想，因此，PDE3/4雙重抑制劑仍值得進一步研究。
本發明提供了一種式(I)或式(II)之化合物，其立體異構體、溶劑化物、或醫藥學上可接受之鹽，所述化合物具有活性好，理化性質便於製劑，生體可用率高，毒副作用低之優異效果。
所述式(I)或式(II)之化合物，其立體異構體、溶劑化物、或醫藥學上可接受之鹽，
Figure 111147874-A0202-12-0002-3
其中，R1、R2、Ra和Rb獨立地為H、氘、鹵素、CN、OH、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-OC1-4烷基、-O(CH2)mC3-6環烷基、-O(CH2)m苯基、-O(CH2)m-含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基、-O(CH2)m-含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、C1-4烷基、-(CH2)mC3-6環烷基、-(CH2)m苯基、-(CH2)m-含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基、或-(CH2)m-含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基，所述烷基、苯基、環烷基、雜環烷基和雜芳基視情況進一步被1-3個選自氘、鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基、氘代C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、CN、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和OH之基團取代；
在一些實例中，R1、R2、Ra和Rb獨立地為H、氘、鹵素、CN、OH、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-OC1-4烷基、-O(CH2)mC3-6環烷基、-O(CH2)m-含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基、C1-4烷基、-(CH2)mC3-6環烷基、或-(CH2)m-含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基，所述烷基、環烷基和雜環烷基視情況進一步被1-3個選自氘、鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基、氘代C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基之基團取代；
在一些實例中，R1、R2、Ra和Rb獨立地為H、氘、鹵素、CN、OH、-OC1-4烷基、-O(CH2)mC3-6環烷基、C1-4烷基、或-(CH2)mC3-6環烷基，所述烷基和環烷基視情況進一步被1-3個選自氘、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基、氘代C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基之基團取代；
在一些實例中，R1、R2、Ra和Rb獨立地為H、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-O(CH2)m環丙基、甲基、乙基、丙基、異丙基或-(CH2)m環丙基，所述甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、甲基、乙基、丙基、異丙基和環丙基視情況進一步被1-3個選自氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代甲氧基、氘代乙氧基、氘代丙氧基、鹵代甲氧基、鹵代乙氧基、鹵代丙氧基之基團取代；
可選地，R1和R2及其連接之原子一起形成含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-7員雜環或C4-7碳環，所述雜環和碳環視情況地被1-3個選自氘、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基之基團取代；
在一些實例中，R1和R2及其連接之原子一起形成含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜環或C5-6碳環，所述雜環和碳環視情況地被1- 3個選自氘、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基之基團取代；
在一些實例中，R1和R2及其連接之原子一起形成含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜環或C5-6碳環，所述雜環和碳環視情況地被1-3個選自氘、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和C1-4烷氧基之基團取代；
在一些實例中，R1和R2及其連接之原子一起形成
Figure 111147874-A0202-12-0004-5
，並視 情況地被1-2個選自氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、鹵代甲基、鹵代乙基和鹵代丙基之基團取代；
R3、R4、R5、R6獨立地為H、氘、鹵素、C1-4烷基、-(CH2)mC3-6環烷基，所述烷基和環烷基視情況地被1-3個選自氘、鹵素、CN和NH2之基團取代；
在一些實例中，R3、R4、R5、R6獨立地為H、氘、鹵素和C1-4烷基，所述烷基視情況地被1-3個選自氘、鹵素、CN和NH2之基團取代；
在一些實例中，R3、R4獨立地為H、氘、鹵素和C1-4烷基，所述烷基視情況地被1-3個選自氘、F、Cl、Br和I之基團取代，R5、R6獨立地為H；
在一些實例中，R3、R4獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基或丙基，所述甲基、乙基或丙基視情況地被1-3個選自氘、F、Cl、Br和I之基團取代，R5、R6獨立地為H；
可選地，R3和R4、或R5和R6與它們連接之碳原子一起形成C3-6環烷基；
X為CO或SO2；在一些實例中，X為CO；
環A為苯基、C9-10并環碳環或含有1-3個選自N、S、O雜原 子之5-6員雜芳基；
在一些實例中，環A為苯基、
Figure 111147874-A0202-12-0005-145
(連接位點點系環上 任一符合化學鍵規則之環原子)、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基或異噁唑基；
在一些實例中，環A為苯基、
Figure 111147874-A0202-12-0005-144
(連接位點點系環上任 一符合化學鍵規則之環原子)、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基或異噁唑基；
在一些實例中，環A為苯基、
Figure 111147874-A0202-12-0005-143
(連接位點點系環上任 一符合化學鍵規則之環原子)、噻吩基或噻唑基；
L1為C1-6亞烷基，所述亞烷基視情況地被1-3個選自氘、鹵素、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基之基團取代；
在一些實例中，L1為C2-4亞烷基，所述亞烷基視情況地被1-3個選自氘、鹵素、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基之基團取代；
在一些實例中，L1為C2-4亞烷基；
R7為H、C1-4烷基或-(CH2)mC3-6環烷基，所述烷基和環烷基視情況地被1-3個選自氘、鹵素、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基之基團取代；
在一些實例中，R7為H或C1-4烷基，所述烷基視情況地被1-3個選自氘、鹵素、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基之基團取代；
在一些實例中，R7為H或C1-3烷基，所述烷基視情況地被1-3 個選自氘、鹵素、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基之基團取代；
在一些實例中，R7為H、甲基、乙基、丙基或異丙基，所述甲基、乙基、丙基或異丙基視情況地被1-3個選自氘、F、Cl、Br、I、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代甲氧基、氘代乙氧基、氘代丙氧基、鹵代甲氧基、鹵代乙氧基和鹵代丙氧基之基團取代；
R8和R9獨立地為H、C1-4烷基和C3-6環烷基；
在一些實例中，R8和R9獨立地為H；
可選地，R8和R9與其連接之N原子一起形成含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜環，所述雜環視情況地被1-3個選自=O、氘、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基之基團取代；
在一些實例中，R8和R9與其連接之N原子一起形成含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜環，所述雜環視情況地被1-3個選自=O、氘、鹵素、C1-4烷基和C1-4烷氧基之基團取代；
每個R10獨立地為H、鹵素、CN、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)m-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基或C1-4烷氧基，所述烷基、烯基、炔基、環烷基和烷氧基視情況地被1-3個選自氘、鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和OH之基團取代；
在一些實例中，每個R10獨立地為H、鹵素、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基或C1-4烷氧基，所述烷基、烯基、炔基、環烷基和烷氧基視情況地被1-3個選自氘、鹵素、C1-4烷基和CN之基團取代；
在一些實例中，每個R10獨立地為H、鹵素、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-4環烷基或C1-4烷氧基，所述烷基、烯基、炔基、環烷 基和烷氧基視情況地被1-3個選自氘、鹵素、C1-4烷基和CN之基團取代；
在一些實例中，每個R10獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、環丙基、環丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，所述甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、環丙基、環丁基、甲氧基、乙氧基和丙氧基視情況地被1-3個選自氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基和CN之基團取代；
n為0、1、2、3或4；
在一些實例中，n為0、1、2或3；
每個m獨立地為0、1、2、3或4；
在一些實例中，每個m獨立地為0、1、2、或3；
q為2或3；
條件系，當
Figure 111147874-A0202-12-0007-9
為
Figure 111147874-A0202-12-0007-10
時，R10’、R10”、R10’’’如 R10之定義，化合物滿足：
(i)R1和R2不同時為甲氧基；或者
(ii)R3、R4、R5、R6不同時為H；或者
(iii)R10’’’不為H或甲基。
作為本發明之更具體之第一技術方案，提供了一種式(I)所示之化合物，其立體異構體、溶劑化物、或醫藥學上可接受之鹽，
Figure 111147874-A0202-12-0008-11
其中，R1、R2、Ra和Rb獨立地為H、氘、鹵素、CN、OH、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-OC1-4烷基、-O(CH2)mC3-6環烷基、-O(CH2)m苯基、-O(CH2)m-含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基、-O(CH2)m-含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、C1-4烷基、-(CH2)mC3-6環烷基、-(CH2)m苯基、-(CH2)m-含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基、或-(CH2)m-含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基，所述烷基、苯基、環烷基、雜環烷基和雜芳基視情況進一步被1-3個選自氘、鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基、氘代C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、CN、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和OH之基團取代；
可選地，R1和R2及其連接之原子一起形成含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-7員雜環或C4-7碳環，所述雜環和碳環視情況地被1-3個選自氘、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基之基團取代；
R3、R4、R5、R6獨立地為H、氘、鹵素、C1-4烷基、-(CH2)mC3-6環烷基，所述烷基和環烷基視情況地被1-3個選自氘、鹵素、CN和NH2之基團取代；
可選地，R3和R4、或R5和R6與它們連接之碳原子一起形成C3-6環烷基；
X為CO或SO2；
環A為苯基、C9-10并環碳環或含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基；
L1為C1-6亞烷基，所述亞烷基視情況地被1-3個選自氘、鹵素、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基之基團取代；
R7為H、C1-4烷基或-(CH2)mC3-6環烷基，所述烷基和環烷基視情況地被1-3個選自氘、鹵素、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基之基團取代；
R8和R9獨立地為H、C1-4烷基和C3-6環烷基；
可選地，R8和R9與其連接之N原子一起形成含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜環，所述雜環視情況地被1-3個選自=O、氘、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基之基團取代；
每個R10獨立地為H、鹵素、CN、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)m-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基或C1-4烷氧基，所述烷基、烯基、炔基、環烷基和烷氧基視情況地被1-3個選自氘、鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和OH之基團取代；
n為0、1、2、3或4；
每個m獨立地為0、1、2、3或4；
條件系，當
Figure 111147874-A0202-12-0009-12
為
Figure 111147874-A0202-12-0009-14
時，R10’、R10”、R10’’’如 R10之定義，化合物滿足：
(iv)R1和R2不同時為甲氧基；或者
(v)R3、R4、R5、R6不同時為H；或者
(vi)R10’’’不為H或甲基。
作為本發明之更具體之第二技術方案，式I之化合物，其立體異構體、溶劑化物、或醫藥學上可接受之鹽，其中，R1、R2、Ra和Rb獨立地為H、氘、鹵素、CN、OH、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-OC1-4烷基、-O(CH2)mC3-6環烷基、-O(CH2)m-含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基、C1-4烷基、-(CH2)mC3-6環烷基、或-(CH2)m-含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基，所述烷基、環烷基和雜環烷基視情況進一步被1-3個選自氘、鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基、氘代C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基之基團取代；
可選地，R1和R2及其連接之原子一起形成含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜環或C5-6碳環，所述雜環和碳環視情況地被1-3個選自氘、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基之基團取代；
R3、R4、R5、R6獨立地為H、氘、鹵素和C1-4烷基，所述烷基視情況地被1-3個選自氘、鹵素、CN和NH2之基團取代；
環A為苯基、
Figure 111147874-A0202-12-0010-15
、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑 基、異噻唑基、噁唑基或異噁唑基；
L1為C2-4亞烷基，所述亞烷基視情況地被1-3個選自氘、鹵素、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基之基團取代；
R7為H或C1-4烷基，所述烷基視情況地被1-3個選自氘、鹵素、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基之基團取代；
R8和R9獨立地為H、C1-4烷基和C3-6環烷基；
可選地，R8和R9與其連接之N原子一起形成含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜環，所述雜環視情況地被1-3個選自=O、氘、鹵素、C1-4烷基和C1-4烷氧基之基團取代；
每個R10獨立地為H、鹵素、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基或C1-4烷氧基，所述烷基、烯基、炔基、環烷基和烷氧基視情況地被1-3個選自氘、鹵素、C1-4烷基和CN之基團取代；
p為1或2；
其餘如第一技術方案所述。
作為本發明之更具體之第三技術方案，式I之化合物，其立體異構體、溶劑化物、或醫藥學上可接受之鹽，其中，所述化合物具有式II之結構：
Figure 111147874-A0202-12-0011-16
其中，R1、R2、Ra和Rb獨立地為H、氘、鹵素、CN、OH、-OC1-4烷基、-O(CH2)mC3-6環烷基、C1-4烷基、或-(CH2)mC3-6環烷基，所述烷基和環烷基視情況進一步被1-3個選自氘、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基、氘代C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基之基團取代；
可選地，R1和R2及其連接之原子一起形成含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜環或C5-6碳環，所述雜環和碳環視情況地被1-3個選自氘、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和C1-4烷氧基之基團取代；
R3、R4獨立地為H、氘、鹵素和C1-4烷基，所述烷基視情況 地被1-3個選自氘、F、Cl、Br和I之基團取代；
環A為苯基、
Figure 111147874-A0202-12-0012-18
、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基 或異噁唑基；
R7為H或C1-3烷基，所述烷基視情況地被1-3個選自氘、鹵素、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基之基團取代；
每個R10獨立地為H、鹵素、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-4環烷基或C1-4烷氧基，所述烷基、烯基、炔基、環烷基和烷氧基視情況地被1-3個選自氘、鹵素、C1-4烷基和CN之基團取代；
q為1、2或3；
其餘如第二技術方案所述。
作為本發明之更具體之第四技術方案，式II之化合物，其立體異構體、溶劑化物、或醫藥學上可接受之鹽，其中，R1、R2、Ra和Rb獨立地為H、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-O(CH2)m環丙基、甲基、乙基、丙基、異丙基或-(CH2)m環丙基，所述甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、甲基、乙基、丙基、異丙基和環丙基視情況進一步被1-3個選自氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代甲氧基、氘代乙氧基、氘代丙氧基、鹵代甲氧基、鹵代乙氧基、鹵代丙氧基之基團取代；
可選地，R1和R2及其連接之原子一起形成
Figure 111147874-A0202-12-0012-20
，並視情況地 被1-2個選自氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、鹵代甲基、鹵代乙基和鹵代丙基之基團取代；
R3、R4獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基或丙基，所述甲基、乙基或丙基視情況地被1-3個選自氘、F、Cl、Br和I之基團取 代；
環A為苯基、
Figure 111147874-A0202-12-0013-21
、噻吩基或噻唑基；
R7為H、甲基、乙基、丙基或異丙基，所述甲基、乙基、丙基或異丙基視情況地被1-3個選自氘、F、Cl、Br、I、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代甲氧基、氘代乙氧基、氘代丙氧基、鹵代甲氧基、鹵代乙氧基和鹵代丙氧基之基團取代；
每個R10獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、環丙基、環丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，所述甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、環丙基、環丁基、甲氧基、乙氧基和丙氧基視情況地被1-3個選自氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基和CN之基團取代；
q為2或3；
其餘如第三技術方案所述。
作為本發明之更具體之第五技術方案，式I所述之化合物，其立體異構體、溶劑化物、或醫藥學上可接受之鹽，其中，所述化合物選自以下結構之一：
Figure 111147874-A0202-12-0014-22
作為本發明之更具體之第六技術方案，提供了一種醫藥組成物，其含有第一至第五任意技術方案所述之化合物，其立體異構體、溶劑化物、或醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載體及/或輔料。
作為本發明之更具體之第七技術方案，提供了一種用途，即第一至第五任意技術方案所述之化合物，其立體異構體、溶劑化物、或醫藥學上可接受之鹽，或第六技術方案所述之組成物在製備治療/預防PDE3/4介導之疾病之醫藥中之用途。
進一步地，所述PDE3/4介導之疾病選自COPD和哮喘。
合成路線
熟習此項技術者可以結合已知之有機合成技術製備本發明之化合物，其起始原料為市售化學品和(或)化學文獻中所述之化合物。「市售化學品」系從正規商業來源獲得之，供應商包括：泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、南京藥石、藥明康得和百靈威科技等公司。
業內之參考書和專著，詳細介紹了可用於製備本文所述化合物之反應物之合成，或提供了描述該製備方法之文章以供參考。此等參考書和專著包括：「Synthetic Organic Chemistry」,John Wiley & Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler et al.,「Organic Functional Group Preparations,」2nd Ed.,Academic Press,New York,1983；H.O.House,「Modern Synthetic Reactions」,2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,「Heterocyclic Chemistry」,2nd Ed.,John Wiley & Sons,New York,1992；J.March,「Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms and Structure」,4th Ed.,Wiley-Interscience,New York,1992；Fuhrhop,J.and Penzlin G.「Organic Synthesis：Concepts,Methods,Starting Materials」,Second,Revised and Enlarged Edition(1994)John Wiley & Sons ISBN：3-527-29074-5；Hoffman,R.V.「Organic Chemistry,An Intermediate Text」(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations」2nd Edition(1999)Wiley-VCH,ISBN：0-471-19031-4；March,J.「Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure」4th Edition(1992)John Wiley & Sons,ISBN：0-471-60180-2；Otera,J.(editor)「Modern Carbonyl Chemistry」(2000)Wiley-VCH,ISBN：3-527-29871-1；Patai,S.「Patai’s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups」(1992)Interscience ISBN：0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.「Organic Chemistry」7th Edition(2000)John Wiley & Sons,ISBN：0-471-19095-0；Stowell,J.C.,「Intermediate Organic Chemistry」2nd Edition(1993)Wiley-Interscience,ISBN：0-471-57456-2；「Industrial Organic Chemicals：Starting Materials and Intermediates：An Ullmann’s Encyclopedia」(1999)John Wiley & Sons,ISBN：3-527-29645-X,in 8 volumes；「Organic Reactions」(1942-2000)John Wiley & Sons,in over 55 volumes；and「Chemistry of Functional Groups」John Wiley & Sons,in 73 volumes.
藉由美國化學會化學文摘社製備之已知化學物質之索引，可以選擇性地識別特定和類似之反應物，此等索引可在大多數公共圖書館和大學圖書館以及線上獲得。已知但在目錄中不可商購之化學品可選地由定制化學合成工廠製備，其中許多標準化學供應工廠(例如，上面列出之彼等)提供定制合成服務。製備和選擇本文所述化合物之藥用鹽之參考文獻系P.H.Stahl & C.G.Wermuth「Handbook of Pharmaceutical Salts」,Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002.
術語
在本發明未特殊說明之情況下，本發明之術語具有以下含義：
本發明所述基團和化合物中所涉及之碳、氫、氧、硫、氮或鹵素均包括它們之同位素，及本發明所述基團和化合物中所涉及之碳、氫、氧、硫、氮或鹵素視情況進一步被一或多個它們對應之同位素所替代，其中碳之同位素包括12C、13C和14C，氫之同位素包括氕(H)、氘(氘，又稱為重氫)、氚(T，又稱為超重氫)，氧之同位素包括16O、17O和18O，硫之同位素包括32S、33S、34S和36S，氮之同位素包括14N和15N，氟之同位素19F，氯之同位素包括35Cl和37Cl，溴之同位素包括79Br和81Br。
「鹵素」在本文中系指F、Cl、Br、I、或者它們之同位素。
「鹵代」或「鹵素取代」系指基團被一個以上選自F、Cl、Br、I、或者它們之同位素取代，鹵素取代基數量之上限等於被取代基團可被取代之氫數之和，在未作特殊限定下，鹵素取代基數量為1至該上限之間之任意整數，當鹵素取代基數量大於1時，可以系相同或不同之鹵素進行取代。通常包括1-5個鹵素取代、1-4鹵素取代、1-3鹵素取代、1-2個鹵素取代、1個鹵素取代之情形。
「氘」系指氫(H)之同位素氘，與「D」同義。
「氘代」或「氘代物」系指烷基、環烷基、亞烷基、芳基、雜芳基、巰基、雜環烷基、烯基、炔基等基團上之氫原子被至少一個氘原子取代之情形，氘代之數量上限等於被取代基團可被取代之氫數之和，在未作特殊限定下，氘代數量為1至該上限之間之任意整數。例如1-20個氘原子取代、1-10個氘原子取代、1-6個氘原子取代、1-3個氘原子取代、1-2個氘原子取代或1個氘原子取代。
「Cx-y」基團系指包含x至y個碳原子之基團，比如「C1-6烷 基」指包含1-6個碳原子之烷基。
「烷基」系指一價之直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基。通常為1至20個碳原子之烷基，或者1至8個碳原子之烷基，或者1至6個碳原子之烷基，或者1至4個碳原子之烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、新丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基等，烷基可以進一步被取代基取代。
「亞烷基」系指二價之直鏈和支鏈飽和烷基。亞烷基實例包括但不限於亞甲基、亞乙基等。
「鹵代烷基」系指烷基中之一或多個氫被一或多個鹵素原子(如氟、氯、溴、碘或其同位素)替代之情形，鹵素取代基之數量之上限等於烷基中可被取代之氫數之和，在未作特殊限定下，鹵素取代基數量為1至該上限之間之任意整數。通常烷基被1-5個鹵素取代、或者1-3鹵素取代、或者1-2個鹵素取代或1個鹵素取代；當鹵素取代基數量大於1時，可以系相同或不同之鹵素進行取代；具體示例包括但不限於-CF3、-CH2Cl、-CH2CF3、-CCl2、CF3等。
「烷氧基」或「烷基氧基」系指-O-烷基。例如-O-C1-8烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-4烷基或-O-C1-2烷基。具體之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環丙氧基和環丁氧基等；所述之烷氧基可以視情況被取代基取代。
「鹵代烷氧基」系指-O-鹵代烷基。例如-O-鹵代C1-8烷基、-O-鹵代C1-6烷基、-O-鹵代C1-4烷基或-O-鹵代C1-2烷基；鹵素取代基之數量之上限等於被取代基團可被取代之氫數之和，在未作特殊限定下，鹵素取代基數量為1至該上限之間之任意整數，較佳1-5個鹵素取代、1-3鹵素取代、1-2個 鹵素取代、1個鹵素取代；當鹵素取代基數量大於1時，可以系相同或不同之鹵素進行取代；非限制性實例包括一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙基氧基等。
「烯基」系指包含至少一個碳碳雙鍵(C=C)之直鏈烴基或支鏈烴基，通常包含2至18個碳原子，如2至8個碳原子，進一步如2至6個碳原子，再進一步如2至4個碳原子，其示例包括但不限於乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述之烯基可以視情況進一步被取代基取代。
「亞烯基」系指直鏈或支鏈之、含有至少一個碳碳雙鍵(C=C)之二價不飽和烴基，除非特殊說明，亞炔基含有2-6個碳原子，較佳含有2-4個碳原子，非限制性實例包括亞乙炔基，所述之亞烯基可以視情況地被取代基取代。
「炔基」系指含有至少一個碳碳參鍵(C≡C)之直鏈烴基或支鏈烴基，通常包含2至18個碳原子，進一步包含2至8個碳原子，進一步包含2至6個碳原子，再進一步包含2至4個之碳原子，其示例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述之炔基可以視情況地被取代基取代。
「亞炔基」系指直鏈或支鏈之、含有碳碳參鍵(C≡C)之二價 不飽和烴基，通常包含2-6個碳原子，進一步包含2-4個碳原子，非限制性實例包括亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基，所述之亞炔基可以視情況地被取代基取代。
「環烷基」系指飽和或部分不飽和之、不含環雜原子之、非芳香性之碳環烴基。環烷基可以系單環、雙環或多環，雙環或多環可以系并環、螺環、橋環或其組合形式，雙環或多環中可以包括一個及以上之芳環，但環系統整體不具有芳香性，連接位點可以在芳環上或非芳香環上。通常環烷基含有3至20個碳原子，進一步含有3-8個碳原子，更進一步含有3-6個碳原子；當為單環環烷基時，含有3-15個碳原子，或者3-10個碳原子，或者3-8個碳原子，或者3-6個碳原子；當為雙環或多環環烷基時，含有5-12個碳原子，或者含有5-11個碳原子，或者含有6-10個碳原子；非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、丁烯基、環戊烯基、環己烯基、
Figure 111147874-A0202-12-0020-27
Figure 111147874-A0202-12-0020-23
、
Figure 111147874-A0202-12-0020-24
、
Figure 111147874-A0202-12-0020-25
、
Figure 111147874-A0202-12-0020-26
等，環烷基可以視情況地被取代基取代。
「亞環烷基」系指環烷基之二價基團。
「芳基」系指具有芳香性不含有雜原子之碳環，包括單環芳基和稠環芳基。通常含有6至13個碳原子，進一步含有6至9個碳原子，進一步為苯基，非限制性實例包含苯基、
Figure 111147874-A0202-12-0020-130
基、蒽基、菲基，芳基可以視情況地被取代基取代。
「碳環」或「碳環基」系指飽和之、部分不飽和之、或芳香之碳環，其含義包括芳基和環烷基。碳環可以系單環、雙環或多環，雙環或多環包括橋環、并環和螺環以及它們之組合形式。碳環通常有3至12個碳原子，或者3-10個碳原子，或者3-6個碳原子。非限制性實例中，單環碳環包括 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或苯基等，雙環橋環包括
Figure 111147874-A0202-12-0021-43
、
Figure 111147874-A0202-12-0021-28
、
Figure 111147874-A0202-12-0021-29
等，雙環并環包括
Figure 111147874-A0202-12-0021-35
、
Figure 111147874-A0202-12-0021-36
、
Figure 111147874-A0202-12-0021-44
、
Figure 111147874-A0202-12-0021-47
、
Figure 111147874-A0202-12-0021-46
和
Figure 111147874-A0202-12-0021-30
等，雙環螺環包括
Figure 111147874-A0202-12-0021-38
、
Figure 111147874-A0202-12-0021-39
、
Figure 111147874-A0202-12-0021-40
、
Figure 111147874-A0202-12-0021-41
、
Figure 111147874-A0202-12-0021-42
和
Figure 111147874-A0202-12-0021-33
等，碳環可以視情況被取代基所取代。
「雜環烷基」系指包含1、2、3、或4個選自N、S、O雜原子之飽和或部分不飽和之非芳香性碳環。雜環烷基可以系單環、雙環或多環，雙環或多環可以系橋環、并環、螺環或其組合形式，雙環或多環中可以包括一個及以上之芳環或雜芳環，但環系統整體不具有芳香性，連接位點可以在芳香環上或非芳香環上。通常雜環烷基為3至20員環，當為單環雜環烷基時，通常為3至15員環，或者3-10員環，或者3-8員環，或者3-6員環；當為雙環或多環環雜環烷基時，通常為5-12員環，或者5-11員環，或者6-9員環。其中之雜原子N、S包括其氧化態。雜環烷基之非限制性實例包括氮雜環丁基、嗎啉基、呱
Figure 111147874-A0202-12-0021-131
基、呱啶基、四氫呱喃基、氧雜環丁基、呱喃基、氮雜環戊烯基、氮雜環己烯基、氧雜環戊烯基、氧雜環己烯基等，雜環烷基可以視情況地被取代基取代。
「雜芳環」或「雜芳基」未特殊說明時，系指包含1至4個選自N、O或S及其氧化態之雜原子且具有芳香性之環，可以系單環、雙環或多環，雙環或多環可以系橋環、并環、螺環以及它們之組合形式；當為雙環或多環時，可以系雜芳基與芳基稠和，也可以系雜芳基與雜芳基之稠和，其中雜芳基或芳基均可為連接位點。非限制性實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒
Figure 111147874-A0202-12-0021-132
基、吡
Figure 111147874-A0202-12-0021-133
基、吲哚 基、嘌呤基、
Figure 111147874-A0202-12-0021-48
、
Figure 111147874-A0202-12-0021-49
、
Figure 111147874-A0202-12-0021-50
、
Figure 111147874-A0202-12-0021-51
、
Figure 111147874-A0202-12-0021-52
、
Figure 111147874-A0202-12-0022-53
、
Figure 111147874-A0202-12-0022-54
、
Figure 111147874-A0202-12-0022-55
、
Figure 111147874-A0202-12-0022-56
等；所述之雜芳基可以視情況被取代 基所取代。
「雜環」或「雜環基」系指飽和或不飽和之、芳香或者非芳香之、包含1至4個選自N、O或S及其氧化態之雜原子之環，其含義包括雜芳基和雜環烷基。雜環包括單環雜環、雙環橋雜環、雙環并雜環和雙環螺雜環或其組合形式。通常為3至12員雜環或者5至12員雜環，或者5至7員雜環。雜環基可以連接在雜原子或者碳原子上，非限制性實例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧戊環基、1,3-二氧六環基、呱
Figure 111147874-A0202-12-0022-134
基、氮雜環庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、呱喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡
Figure 111147874-A0202-12-0022-135
基、吡唑基、嗒
Figure 111147874-A0202-12-0022-136
基、咪唑基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二噻基、二氫呋喃基、二氫呱喃基、二噻戊環基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、噁唑基、二氫噁唑基、四氫噁唑基、四氫噻唑基、四氫呱喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氫呋喃基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷 基、氮雜金剛烷基和氧雜螺[3.3]庚烷基、
Figure 111147874-A0202-12-0022-69
、
Figure 111147874-A0202-12-0022-67
、
Figure 111147874-A0202-12-0022-66
、
Figure 111147874-A0202-12-0022-72
、
Figure 111147874-A0202-12-0022-73
、
Figure 111147874-A0202-12-0022-74
、
Figure 111147874-A0202-12-0022-71
、
Figure 111147874-A0202-12-0022-70
、
Figure 111147874-A0202-12-0022-68
等，雜環可以 視情況被取代基所取代。
「亞雜環基」系指取代或未取代、飽和或不飽和、芳香或者 非芳香之二價雜環基團。非限制性實例包括
Figure 111147874-A0202-12-0022-62
、
Figure 111147874-A0202-12-0022-64
、
Figure 111147874-A0202-12-0022-65
、
Figure 111147874-A0202-12-0022-60
、
Figure 111147874-A0202-12-0022-58
等。
「螺環」系指環與環之間共用一個碳原子(稱螺原子)之多環基 團，其可以包含0或1個以上之雙鍵或參鍵，可以含有0至5個選自N、O、S、P、Si及其氧化態之雜原子。通常螺環為6至14員環，或者6至12員環，或者6至10員環。通常螺環為三螺三(表示三員環螺三員環)、三螺四、三螺五、三螺六、四螺四、四螺五、四螺六、五螺五或者五螺六。螺環之其非限定性實例包括
Figure 111147874-A0202-12-0023-83
Figure 111147874-A0202-12-0023-75
、
Figure 111147874-A0202-12-0023-80
、
Figure 111147874-A0202-12-0023-149
、
Figure 111147874-A0202-12-0023-78
、
Figure 111147874-A0202-12-0023-81
，所述之螺 環可以視情況被取代基所取代。
「并環」系指環與環共用毗鄰之兩個環原子和一個化學鍵之多環基團，可以含有一或多個雙鍵或參鍵，并環可以含0至5個選自N、S、O、P、Si及其氧化態之雜原子。通常并環為5至20員環，或者5至14員環，或者5至12員環，或者5至10員環。通常并環為三并四環(表示三員環與四員環形成之并環，根據IUPC命名規則有可能系三員環作為基本環也可能系四員環作為基本環之并環，以下同理)、三并五環、三并六環，四并四環、四并五環、四并六環、五并五環、五并六環、六并六環。并環之非限定性實例包括嘌呤、喹啉、異喹啉、苯并呱喃、苯并呋喃、苯并噻吩、
Figure 111147874-A0202-12-0024-84
Figure 111147874-A0202-12-0024-122
、
Figure 111147874-A0202-12-0024-120
、
Figure 111147874-A0202-12-0024-119
、
Figure 111147874-A0202-12-0024-118
、
Figure 111147874-A0202-12-0024-117
、
Figure 111147874-A0202-12-0024-116
、
Figure 111147874-A0202-12-0024-115
、
Figure 111147874-A0202-12-0024-114
；所 述之并環可以視情況被取代基所取代。
「橋環」系指兩個環之間共用兩個不相鄰之環原子，可以含有1個或多個雙鍵或參鍵。橋環可以含0至5個選自N、S、O、P、Si及其氧化態之雜原子。通常橋環之環原子為5至20個，或者5至14個，或者5至12個，或者5至10個。橋環之非限定性實例包括金剛烷、
Figure 111147874-A0202-12-0024-86
Figure 111147874-A0202-12-0024-127
、
Figure 111147874-A0202-12-0024-128
、
Figure 111147874-A0202-12-0024-125
、
Figure 111147874-A0202-12-0024-124
；所述之 橋環可以視情況被取代基所取代。
「取代」或「取代基」在未特殊說明時，系指在化學理論允許之位置發生任意取代，取代基個數符合化學鍵規則。示例性之取代基包括但不限於：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8雜烷基、C5-12芳基、5-12員雜芳基、羥基、C1-6烷氧基、C5-12芳氧基、硫醇基、C1-6烷硫基、氰基、鹵素、C1-6烷硫代羰基、C1-6烷胺基甲醯基、N-胺基甲醯基、硝基、甲矽烷基、亞磺醯基、磺醯基、亞碸、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、胺基、膦酸、-CO2(C1-6 烷基)，-OC(=O)(C1-6烷基)，-OCO2(C1-6烷基)，-C(=O)NH2，-C(=O)N(C1-6烷基)2，-OC(=O)NH(C1-6烷基)，-NHC(=O)(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)C(=O)(C1-6烷基)，-NHCO2(C1-6烷基)，-NHC(=O)N(C1-6烷基)2，-HC(=O)NH(C1-6烷基)，-NHC(=O)NH2，-NHSO2(C1-6烷基)，-SO2N(C1-6烷基)2，-SO2NH(C1-6烷基)，-SO2NH2，-SO2C1-6烷基等。
「視情況」或「視情況地」系指隨後所描述之事件或環境可以但不必須發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生之場合。如：「視情況被F取代之烷基」指烷基可以但不必須被F取代，說明包括烷基被F取代之情形和烷基不被F取代之情形。
「醫藥學上可接受之鹽」系指本發明化合物保持遊離酸或者遊離鹼之生物有效性和特性，且所述之遊離酸藉由與無毒之無機鹼或者有機鹼，所述之遊離鹼藉由與無毒之無機酸或者有機酸反應獲得之鹽。
「醫藥組成物」表示一種或多種本文所述化合物或其立體異構體、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，與其他組成成分之混合物，其中其他組分包含生理學/醫藥學上可接受之載體和/賦形劑。
「載體」系指：不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物之生物活性和特性，並能改變醫藥進入人體之方式和在活體內之分佈、控制醫藥之釋放速度並將醫藥輸送到靶向器官之體系，非限制性之實例包括微囊與微球、奈米粒、脂質體等。
「賦形劑」系指：其本身並非治療劑，用作稀釋劑、輔料、粘合劑及/或媒介物，用於添加至醫藥組成物中以改善其處置或儲存性質或允許或促進化合物或醫藥組成物形成用於投予之單位劑型。如熟習此項技術者所已知之，藥用賦形劑可提供各種功能且可描述為潤濕劑、緩衝劑、助懸劑、潤滑劑、乳化劑、崩解劑、吸收劑、防腐劑、介面活性劑、著色劑、矯味劑及甜味 劑。藥用賦形劑之實例包括但不限於：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、乙酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素(例如交聯羧甲基纖維素鈉)；(4)黃蓍膠粉；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，例如可哥脂及栓劑蠟；(9)油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格溶液(Ringer’ssolution)；(19)乙醇；(20)pH緩衝溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯及/或聚酐；及(22)其他用於醫藥製劑中之無毒相容物質。
「立體異構體」系指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生之異構體，包括順反異構體、對映異構體和構形異構體。
本發明之化合物還包括其互變異構體，例如當本發明闡述嘧啶環被OH取代之左側化合物時，也同時包括右側之互變異構體化合物。
Figure 111147874-A0202-12-0026-87
「溶劑化物」指本發明化合物或其鹽與分子間非共價力結合之化學計量或非化學計量之溶劑形成之物質。當溶劑為水時，則為水合物。
「共晶」系指活性醫藥成分(API)和共晶形成物(CCF)在氫鍵或其他非共價鍵之作用下結合而成之結晶，其中API和CCF之純態在室溫下均為固體，並且各組分間存在固定之化學計量比。共晶系一種多組分結晶，既包含兩種中性固體之間形成之二員共晶，也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成之多員共晶。
具體實施方式
以下將藉由實例對本發明之內容進行詳細描述。實例中未注明具體條件之，按照習知條件之實驗方法進行。所舉實例系為了更好地對本發明之內容進行說明，但並不能理解為本發明之內容僅限於所舉實例。業內習知技術人員根據上述【發明內容】對實例進行非本質之改進和調整，仍屬於本發明之保護範圍。
實例1：
(E)-1-(2-(2-(2,4,6-三甲基苯亞胺基)-10-甲氧基-9-(甲氧基-d3)-4-側氧基-6,7-二氫-2H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-3(4H)-基)乙基)脲(化合物1)
(E)-1-(2-(2-(mesitylimino)-10-methoxy-9-(methoxy-d3)-4-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-3(4H)-yl)ethyl)urea
Figure 111147874-A0202-12-0027-88
第一步：
將化合物2-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)乙-1-氨(1A)(參考J.Med.Chem.2013,56,23,9673-9682中描述方法合成)(51.5g,0.20mol)溶於水(300mL)中，分批加入氰酸鉀(32.4g,0.40mol)，攪拌均勻後滴加2N鹽酸(240mL)。滴加完全後，回流反應過夜。冷卻至0℃，過濾，濾餅用冰乙醇潤 洗，乾燥得到目標化合物1B(38.0g，收率63%)。
LC-MS(ESI)：m/z=301.2[M+H]+.
第二步：
將化合1B(38g,0.13mol)溶於無水乙醇(300mL)中，加入丙二酸二乙酯(27g,0.17mol)。體系攪拌均勻後滴加乙醇鈉(133g,0.39mol,20wt% in EtOH)。滴加完後回流反應過夜，將體系減壓濃縮至150mL，用水(150mL)稀釋，使用5N鹽酸調節pH至6.0後過濾，濾餅用水(150mL)洗滌，乾燥後得到目標化合物1C(42g，收率65.9%).
LC-MS(ESI)：m/z=369.1[M+H]+
第三步：
將化合物1C(42g,114mmol)溶於三氯氧磷(300mL)中，120℃反應過夜。待反應冷至室溫後，減壓濃縮，將得到之殘餘物緩慢加入到冰水(300mL)中，分批加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH=6.0，二氯甲烷萃取(500mL×3)，合併後之有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠柱層析單離(DCM：MeOH(v/v)=40：1)得到目標化合物(12.7g，收率30%)。
LC-MS(ESI)：m/z=369.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.48-7.32(m,5H),7.14(s,1H),6.80(s,1H),6.64(s,1H),5.23(s,2H),4.20(t,2H),3.96(s,3H),2.94(t,2H).
第四步：
將1D(8.2g，22.2mmol)溶於異丙醇(120mL)中，加入2,4,6-三甲基苯胺(4.46g,33mmol)，加完後90℃反應24小時。待反應冷至室溫，減壓濃縮，向殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)，二氯甲烷(100mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗滌，無水 硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析單離(DCM：MeOH(v/v)=20：1)得到化合物1E(8.3g，收率80%)。
LC-MS(ESI)：m/z=468.2[M+H]+.
第五步：
依次向乾燥之2-丁酮(60mL)中加入化合物1E(2.8g,6mmol),2-(2-溴乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(9.15g,36mmol)，碳酸鉀(7.45g,54mmol)和碘化鈉(5.4g,36mmol)，氮氣保護，95℃下反應48小時。反應結束後冷卻至室溫，過濾，濾餅用二氯甲烷(80mL)洗滌，濾液減壓濃縮後得到之殘餘物經矽膠柱層析單離(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=1：0~1：1)得到目標化合物1F(0.92g，收率24%)。
LC-MS(ESI)：m/z=641.2[M+H]+.
第六步：
將化合物1F(0.92g,1.44mmol)溶於乙酸乙酯(20mL)中，加入鈀碳(0.5g)，氫氣氛圍下，室溫反應1小時。反應結束後，過濾，濾餅用甲醇(30mL)洗滌，濾液減壓濃縮後得到目標化合物1G(0.58g，收率73%)。
LC-MS(ESI)：m/z=551.2[M+H]+.
第七步：
將化合物1G(0.58g,1.05mmol)溶於DMF(10mL)中，加入碳酸鉀(0.29g,2.1mmol)，攪拌均勻後滴加氘代碘甲烷(0.30g,2.1mmol)，滴加完全後室溫反應1小時。反應結束後加入飽和食鹽水(50mL)，用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(60mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物經矽膠柱層析單離(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=1：0~1：1)得到化合物1H(0.52g，收率87%)。
LC-MS(ESI)：m/z=568.2[M+H]+.
第八步：
將化合物1H(0.52g,0.92mmol)溶於三氯甲烷(10mL)和乙醇(10mL)中，加入水合肼(0.3g,80wt%)，攪拌均勻後室溫反應24小時。反應結束後，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析單離(二氯甲烷：甲醇(v/v)=1：0~5：1)得到化合物1I(0.35g，收率87%)。
LC-MS(ESI)：m/z=438.1[M+H]+
第九步：
將化合物1I(0.22g,0.50mmol)溶於水(10mL)中，加入1N鹽酸(1mL)，攪拌均勻後升溫至80℃，向反應中滴加氰酸鉀(81mg,1mmol)之水溶液(1mL)。滴加完畢後，繼續在80℃下反應2h。冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，二氯甲烷萃取(20mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析單離(二氯甲烷：甲醇(v/v)=1：0~10：1)得到化合物1(0.12g，收率50%)。
LC-MS(ESI)：m/z=481.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.91(s,2H),6.68(s,2H),5.47(s,1H),5.25(br,2H),4.44(s,2H),4.08(s,2H),3.75(s,3H),3.55(s,2H),2.94(s,2H),2.29(s,3H),2.09(s,6H),1.61(br,1H).
實例2：
(E)-1-(2-(2-((2,6-二甲基-4-(三氟甲基)苯基)亞胺基)-9,10-二甲氧基-4-側氧基-6,7-二氫-2H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-3(4H)-基)乙基)脲(化合物2)
(E)-1-(2-(2-((2,6-dimethyl-4-(trifluoromethyl)phenyl)imino)-9,10-dimethoxy-4-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-3(4H)-yl)ethyl)urea
Figure 111147874-A0202-12-0031-90
第一步：
將2A(50g,0.28mol)溶於水(150mL)中，加入KCNO(8.1g,0.10mol)，然後緩慢滴加鹽酸溶液(40mL濃鹽酸溶於150mL水中)。反應升溫至回流，攪拌過夜。反應完全後，冷卻到0℃，過濾，濾餅用冷水(150mL)洗，得到之濾餅乾燥後得到標題化合物2B(51g,82.3%)。
LC-MS(ESI)：m/z=225.2[M+H]+.
第二步：
將2B(51g,0.22mol)溶於無水乙醇(300mL)，依次加入丙二酸二乙酯(50g,0.34mol)，乙醇鈉(47g,0.69mol)，反應升溫至回流，攪拌過夜。待反應完全，冷卻至室溫，減壓濃縮除去大部分乙醇，向殘餘物中加入水(150mL)，用稀鹽酸(5M)調pH至6.0，過濾，濾餅用冷水(150mL)洗，乾燥後得到標題化合物2C(45.0g,65.9%)。
LC-MS(ESI)：m/z=293.3[M+H]+.
第三步：
將2C(20.0g,68.4mmol)溶於POCl3(200mL)，升溫至100℃，攪拌過夜。反應完全後，冷至室溫，將反應液濃縮至30mL，緩慢倒入冰 水(300mL)中，用5N氫氧化鈉水溶液調節pH至6.0，二氯甲烷(300mLx3)萃取。合併後之有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物用矽膠柱單離純化(二氯甲烷：甲醇(v/v)=20：1-10：1)得到標題化合物2D(11.5g,55%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.50(s,1H),7.27(s,1H),7.04(s,1H),4.06-4.03(m,2H),3.86-3.83(m,6H),2.98-2.95(m,2H).
LC-MS(ESI)：m/z=293.3[M+H]+.
第四步：
將2E(3g,9.46mmol)，三甲基環三硼氧烷(1.79g,14.2mmol)，溶於乙二醇二甲醚(12mL)中，依次加入四(三苯基膦)鈀(1.09g,0.95mmol)，碳酸鉀(3.92g,28.38mmol)，氮氣氛圍，100℃下反應。待反應完全，停止反應，反應冷至室溫後，減壓濃縮除去大部分反應液，向殘餘物中加入DCM(20mL)，矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮後，殘留物經矽膠柱單離純化(二氯甲烷：甲醇(v/v)=20：1-10：1)得到標題化合物2F(0.42g,25%)。
LC-MS(ESI)：m/z=190.2[M+H]+.
第五步：
將2D(0.5g,1.71mmol)溶於異丙醇(12mL)中，加入2F(0.49g,2.57mmol)，加完後90℃反應24小時。待反應完全，停止反應，反應冷至室溫後，減壓濃縮除去大部分反應溶劑，向殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物經矽膠柱層析單離(DCM：MeOH(v/v)=20：1)得到化合物2G(0.65g，收率85%)。
LC-MS(ESI)：m/z=446.3[M+H]+.
第六步：
依次將化合物2G(0.4g,0.9mmol),2-(2-溴乙基)異吲哚啉- 1,3-二酮(0.69g,2.7mmol)，碳酸鉀(0.37g,2.7mmol)和碘化鈉(0.41g,2.7mmol)混溶於乾燥乙腈(20mL)中，氮氣保護，微波，120℃下反應2小時。反應結束後冷卻至室溫，過濾，濾餅用二氯甲烷(20mL)洗滌，濾液減壓濃縮後矽膠柱層析單離(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=1：0~1：1)得到目標化合物2H(0.25g，收率45%)。
LC-MS(ESI)：m/z=619.3[M+H]+.
第七步：
將化合物2H(0.25g,0.40mmol)溶於三氯甲烷(10mL)和乙醇(10mL)中，加入水合肼(0.2g,80wt%)，攪拌均勻後室溫反應24小時。反應結束後，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析單離(二氯甲烷：甲醇(v/v)=1：0~5：1)得到化合物2I(0.17g，收率89%)。
LC-MS(ESI)：m/z=489.1[M+H]+.
第八步：
將化合物2I(0.17g,0.36mmol)溶於水(10mL)中，加入1N鹽酸(1mL)，攪拌均勻後升溫至80℃，向體系中滴加氰酸鉀(81mg,1mmol)之水溶液(1mL)，滴加完畢後繼續反應2h。冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，二氯甲烷萃取，合併後之有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，殘留物經矽膠柱層析單離(二氯甲烷：甲醇(v/v)=1：0~10：1)得到化合物2(0.08g，收率41%)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ 7.36(s,2H),6.88(s,1H),6.74(s,1H),5.38(s,1H),4.38-4.35(s,2H),4.18-3.93(m,2H),3.86(s,3H),3.66(s,3H),3.56-3.53(m,2H),2.94-2.91(m,2H),2.16(s,6H).
LC-MS(ESI)：m/z=532.3[M+H]+.
實例3：
(E)-1-(2-(2-((4-環丙基-2,6-二甲基苯基)亞胺基)-9,10-二甲氧基-4-側氧基-6,7-二氫-2H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-3(4H)-基)乙基)脲(化合物3)
(E)-1-(2-(2-((4-cyclopropyl-2,6-dimethylphenyl)imino)-9,10-dimethoxy-4-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-3(4H)-yl)ethyl)urea
Figure 111147874-A0202-12-0034-91
第一步：
將化合物3A(3g,15.07mmol)，環丙基硼酸(1.94g,22.67mmol)溶於甲苯(20mL)和水(5mL)，依次加入醋酸鈀(0.34g,1.51mmol)，三環己基膦(0.47g,28.38mmol)，磷酸鉀(6.40g,30.14mmol)，氮氣氛圍，100℃下反應。TLC與LC-MS監測反映完全後，停止反應，待反應冷至室溫，減壓濃縮除去大部分反應液，向殘餘物中加入DCM(20mL)，矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮後，殘留物經矽膠柱單離純化(二氯甲烷：甲醇(v/v)=20：1-10：1)得到標題化合物3B(0.70g,29%)。
LC-MS(ESI)：m/z=162.2[M+H]+.
第二步：
將2D(0.5g，1.71mmol)溶於異丙醇(12mL)中，加入3B(0.41g,2.57mmol)，加完後90℃反應24小時。反應完全後，冷至室溫，減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合 併後之有機相，用飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析單離(DCM：MeOH(v/v)=20：1)得到化合物3C(0.50g，收率70%)。
LC-MS(ESI)：m/z=418.3[M+H]+.
第三步：
將化合物3C(0.50g,1.20mmol),2-(2-溴乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(0.92g,3.6mmol)，碳酸鉀(0.50g,3.6mmol)和碘化鈉(0.54g,3.6mmol)混溶於乾燥乙腈(20mL)中，氮氣氛圍，微波，120℃下反應2小時。反應完全後，冷至室溫，過濾，濾餅用二氯甲烷(20mL)洗滌，濾液減壓濃縮後矽膠柱層析單離(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=1：0~1：1)得到目標化合物3D(0.33g，收率47%)。
LC-MS(ESI)：m/z=591.3[M+H]+.
第四步：
將化合物3D(0.33g,0.56mmol)溶於三氯甲烷(10mL)和乙醇(10mL)中，加入水合肼(0.3g，80wt%)，攪拌均勻後室溫反應24小時。反應完全後，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析單離(二氯甲烷：甲醇(v/v)=1：0~5：1)得到化合物3E(0.18g，收率70%)。
LC-MS(ESI)：m/z=461.2[M+H]+.
第五步：
將化合物3E(0.18g,0.39mmol)溶於水(10mL)中，加入1N鹽酸(1mL)，攪拌均勻後升溫至80℃，向體系中滴加氰酸鉀(81mg,1mmol)之水溶液(1mL)，滴加完畢後繼續攪拌2h。冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併後之有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析單離(二氯甲烷：甲 醇(v/v)=1：0~10：1)得到化合物3(0.07g，收率36%)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ 7.03-6.98(m,3H),6.79(s,1H),5.65(s,1H),4.39-4.36(m,2H),4.19-4.16(m,2H),3.91(s,3H),3.69(s,3H),3.56-3.52(m,2H),3.06-3.03(m,2H),2.27(s,6H),1.94-1.91(m,1H),1.16-0.94(m,2H),0.83-0.61(m,2H).
LC-MS(ESI)：m/z=504.3[M+H]+.
實例4：
(E)-1-(2-(9-乙氧基-2-三甲基苯亞胺基)-10-甲氧基-4-氧基-6,7-二氫-2-氫-嘧啶酮[6,1-a]異喹啉-3(4H)-基)乙基)脲(化合物4)
(E)-1-(2-(9-ethoxy-2-(mesitylimino)-10-methoxy-4-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-3(4H)-yl)ethyl)ureaione
Figure 111147874-A0202-12-0036-92
第一步：
將化合物4A(77mg,0.17mmol)(化合物4A之合成參考專利WO2021143843)溶於水(5mL)中，加入氰酸鉀(48.3mg,0.6mmol,3.5eq)，稀鹽酸(濃HCl(43ul,0.51mmol,3eq)用水(5mL)稀釋加入)，加完後升溫至100℃反應18小時。TLC/LCMS顯示原料反應完全，反應冷至室溫，二氯甲烷(20mL)萃取3次，合併後之有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後得到粗品經矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇(v/v)=10：1)得到化合物4(81mg,0.16mmol,97%收率)。
LC-MS(ESI)：m/z=492.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 6.94(s,2H),6.68(m,2H),5.49(s,1H),4.47(s,2H),4.15(m,2H),4.11(m,2H),3.74(s,3H),3.58(s,2H),2.95(s,2H),2.30(s,3H),2.13(s,6H),1.49(m,3H).
實例5：(E)-1-(2-(2-((4-氟-2,6-二甲基苯基)亞胺基)-9,10-二甲氧基-4-側氧基-6,7-二氫-2H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-3(4H)-基)乙基)脲(化合物5)
(E)-1-(2-(2-((4-fluoro-2,6-dimethylphenyl)imino)-9,10-dimethoxy-4-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-3(4H)-yl)ethyl)urea
Figure 111147874-A0202-12-0037-94
第一步：
將2D(0.5g，1.71mmol)溶於異丙醇(12mL)中，加入4-氟-2-甲基苯胺(0.32g,2.57mmol)，加完後90℃反應12小時。待反應完全後，冷至室溫，減壓濃縮，向殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併後之有機相，用飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析單離(DCM：MeOH(v/v)=20：1)得到化合物5A(0.57g，收率85%)。
LC-MS(ESI)：m/z=396.2[M+H]+.
第二步：
將化合物5A(0.57g,1.5mmol)，2-(2-溴乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.15g,4.5mmol)，碳酸鉀(0.62g,4.5mmol)和碘化鈉(0.69g,4.5mmol) 混溶於乾燥乙腈(20m)中，氮氣保護，微波，120℃下反應2小時。反應結束後冷卻至室溫，過濾，濾餅用二氯甲烷(20mL)洗滌，濾液減壓濃縮後矽膠柱層析單離(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=1：0~1：1)得到目標化合物5B(0.34g，收率40%)。
LC-MS(ESI)：m/z=569.2[M+H]+.
第三步：
將化合物5B(0.34g,0.60mmol)溶於三氯甲烷(10mL)和乙醇(10mL)中，加入水合肼(0.30g，80wt%)，攪拌均勻後室溫反應12小時。反應結束後，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析單離(二氯甲烷：甲醇(v/v)=1：0~5：1)得到化合物5C(0.17g，收率89%)。
LC-MS(ESI)：m/z=439.1[M+H]+.
第四步：
將化合物5C(0.085g,0.2mmol)溶於水(10mL)中，加入1N鹽酸(1mL)，攪拌均勻後升溫至80℃，向體系滴加氰酸鉀(81mg,1mmol)之水溶液(1mL)。滴加完全後繼續在此條件下攪拌2h。冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，二氯甲烷萃取(20mL×2)，合併後之有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析單離(二氯甲烷：甲醇(v/v)=1：0~10：1)得到化合物5(0.09g，收率93%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.78(s,1H),6.74(s,1H),6.71(s,1H),6.64(s,1H),5.35(s,1H),4.26-4.23(m,2H),3.92-3.89(m,2H),3.76(s,3H),3.59(s,3H),3.45-3.42(m,2H),2.84-2.81(m,2H),1.99(s,6H).
LC-MS(ESI)：m/z=482.3[M+H]+.
實例6：(E)-1-(2-(9-(苄氧基)-2-(均三甲苯基亞胺基)-10-甲氧基-4-側氧基-6,7-二氫-2H-嘧啶酮[6,1-a]異喹啉-3(4H)-基)乙基)脲(化合物6)
(E)-1-(2-(9-(benzyloxy)-2-(mesitylimino)-10-methoxy-4-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-3(4H)-yl)ethyl)urea
Figure 111147874-A0202-12-0039-95
第一步：
將化合物1F(0.2g,0.31mmol)溶於氯仿(10mL)和乙醇(10mL)中，加入水合肼(194mg,3.1mmol,10eq,80% w/w)，室溫反應過夜。TLC/LCMS顯示反應完全，飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)淬滅反應，二氯甲烷萃取(40mL×2)，合併後之有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品經矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=10：1)得到產物6A(63mg,0.12mmol，產率40%)。
第二步：
將化合物6A(63mg,0.12mmol)溶於水(5mL)，加入氰酸鉀(34mg,0.42mmol,3.5eq)，濃鹽酸(0.03mL,0.36mmol,3eq)用水(5mL)稀釋後加入，加完後升至100℃反應過夜。TLC/LCMS顯示反應完全，待反應冷至室溫後，飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)淬滅，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合併後之有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到經矽膠柱層析單離純化(二氯甲烷：甲醇=10：1)得到化合物6(51mg,0.09mmol,77%產率)。
LC-MS(ESI)：m/z=554.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.41-7.33(m,5H),6.92(s,2H),6.72(s,2H),5.48(s,1H),5.18(s,2H),4.44(m,2H),4.06(m,2H),3.76(s,3H),3.56(m,2H),2.89(m,2H),2.30(s,3H),2.08(s,6H).
實例7：(E)-1-(2-(2-(2,4,6-三甲基苯亞胺基)-9-甲氧基-10-(甲氧 基-D3氘代)-4-側氧基-6,7-二氫-2H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-3(4H)-基)乙基)脲(化合物7)
(E)-1-(2-(2-(mesitylimino)-9-methoxy-10-(methoxy-d3)-4-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-3(4H)-yl)ethyl)urea
Figure 111147874-A0202-12-0040-96
第一步：
將化合物2-(4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基)乙氨(7A)(參考Bioorganic & Medicinal Chemistry,21(4),856-868.合成得到)(51.5g,0.20mol)溶於水(300mL)中，分批加入氰酸鉀(32.4g,0.40mol)，攪拌均勻後滴加2N鹽酸(240mL)。滴加完全後，回流反應過夜。冷卻至0℃，過濾，濾餅用冰乙醇潤洗，乾燥得到目標化合物7B(38.0g，收率63%)。
LC-MS(ESI)：m/z=301.2[M+H]+.
第二步：
將化合7B(38g,0.13mol)溶於無水乙醇(300mL)中，加入丙二酸二乙酯(27g,0.17mol)，攪拌均勻後滴加乙醇鈉(133g,0.39mol,20wt% in EtOH)，滴加完全後回流反應過夜。待反應冷至室溫，減壓濃縮至150mL，用水(150mL)稀釋，使用5N鹽酸調節pH至6.0後過濾，濾餅用水(150mL)洗滌，乾燥後得到目標化合物7C(42g，收率90%)。
LC-MS(ESI)：m/z=369.1[M+H]+.
第三步：
將化合物7C(42g,114mmol)溶於三氯氧磷(300mL)中，120℃反應過夜。待反應完全後，冷至室溫，減壓濃縮，將殘餘物緩慢加入到冰水(300mL)中，飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH=6.0，二氯甲烷萃取(500mL×3)，合併後之有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後得到之粗產品經矽膠柱層析單離(DCM：MeOH(v/v)=40：1)得到目標化合物7D(12.7g，收率30%)。
LC-MS(ESI)：m/z=369.1[M+H]+.
第四步：
將7D(0.82g，2.22mmol)溶於異丙醇(120mL)中，加入2,4,6-三甲基苯胺(0.446g,3.3mmol)，加完後90℃反應24小時。待反應完全後，冷至室溫，減壓濃縮，向殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)，二氯甲烷(100mL×3)萃取，合併後之有機相，用飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析單離(DCM：MeOH(v/v)=20：1)得到化合物7E(0.53g，收率55%)。
LC-MS(ESI)：m/z=468.2[M+H]+.
第五步：
依次將化合物7E(0.53g,1.13mmol)，溴乙腈(0.54g,3.9 mmol)，碳酸鋰(0.69g,3.3mmol)混溶於乾燥乙腈(10mL)中。氮氣氛圍，90℃下反應18小時。反應結束後冷卻至室溫，過濾，濾餅用二氯甲烷(80mL)洗滌，將濾液減壓濃縮後得到之粗產品經矽膠柱層析單離(二氯甲烷：甲醇(v/v)=1：0~20：1)得到目標化合物7F(0.5g，收率42%)。
LC-MS(ESI)：m/z=507.3[M+H]+.
第六步：
將化合物7F(0.5g,1.0mmol)溶於乙酸乙酯(50mL)中，加入鈀碳(0.3g,10% w/w)，氫氣氛圍下室溫反應3小時。TLC/LCMS顯示原料反應完全，過濾除去鈀碳，乙酸乙酯(20mL)洗滌濾餅兩次，將濾液減壓濃縮，得到之粗品用矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=3：1)得到化合物7G(0.21g,58%產率)。
LC-MS(ESI)：m/z=417.3[M+H]+.
第七步：
將化合物7G(210mg,0.64mmol)溶於DMF(20mL)，依次加入氘代碘甲烷(186mg,1.28mmol)，碳酸鉀(177mg,1.28mmol)，室溫攪拌5小時。TLC/LCMS顯示原料反應完全，飽和食鹽水(30mL)淬滅反應，二氯甲烷萃取(40mL×2)，合併後之有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品用矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=3：1)得到化合物7H(180mg,64%產率)。
LC-MS(ESI)：m/z=434.2[M+H]+.
第八步：
將化合物7H(180mg,0.414mmol)加入到乙醇(10mL)中，室溫下分批加入雷尼鎳(150mg)，加入水合肼(1mL)，升至60℃反應1小時。待反應完全後，冷至室，將濾液減壓濃縮後得到化合物7I(0.12g，收率 66%)，無需進一步純化直接用於下一步反應。
LC-MS(ESI)：m/z=438.2[M+H]+.
第九步：
將化合物7I(0.12g,0.23mmol)溶於水(10mL)中，加入1N鹽酸(1mL)，攪拌均勻後升溫至80℃，向體系滴加氰酸鉀(81mg,1mmol)之水溶液(1mL)。滴加完全後繼續在此條件下攪拌2h。冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉(10mL)，二氯甲烷萃取(30mL×2)，合併後之有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析單離(二氯甲烷：甲醇(v/v)=1：0~10：1)得到化合物7(0.08g，收率41%)。
LC-MS(ESI)：m/z=481.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ 6.80(s,2H),6.77(s,1H),6.65(s,1H),5.40(s,1H),4.25-4.22(m,2H),3.91-3.88(m,2H),3.76(s,3H),3.45-3.42(m,2H),2.83-2.81(m,1H),2.17(s,3H),1.96(s,6H).
生物測試：
1.活體外檢測化合物對PDE 3A和PDE 4B2酵素之抑制活性。
實驗材料：
Envision 2104 Multilabel Reader(PerkinElmer)
Black 96-well Plate(Cat#6005540,PerkinElmer)
PDE3A Assay Kit(BPS,Cat.79736),PDE4B2 Assay Kit(BPS,Cat.60343)
‧PDE3A recombinant enzyme
‧PDE4B2 recombinant enzyme
‧FAM-Cyclic-3′,5′-AMP
‧PDE assay buffer
‧Binding Agent
Binding Agent Diluent(cAMP)
實驗步驟：
1)配製FAM cAMP工作液：20μL FAM-Cyclic-3′,5′-AMP stock加入到1980μL PDE assay buffer中。按照25μL/well加入到所有孔中。
2)配製化合物溶液：先將待測化合物用DMSO溶成10mM之儲液。化合物儲液用DMSO稀釋成100 X Top Dose稀釋液。再取5μL 100 X Top Dose稀釋液加入到45μL PDE assay buffer中，配製成化合物Top Dose工作液。然後用含10%DMSO之PDE assay buffer按倍比稀釋配製好各個濃度之化合物工作液。按照5μL/well加入到化合物孔中。對照孔中每孔加入5μL含10%DMSO之PDE assay buffer。
3)配製PDE酵素溶液：用PDE assay buffer將PDE3A和PDE4B2酵素儲液分別稀釋至150pg/μL和50pg/μL，按照20μL/well加入到所有化合物孔和Vehicle對照孔中。Blank對照孔中加入20μL PDE assay buffer。
4)室溫反應1h。
5)配製Binding Agent：取80μL binding agent加入到7920μL binding agent diluent中，混勻。按照100μL/well加入到所有孔中。
6)室溫反應1h。
7)在Envision上讀取FP。
8)原始資料計算公式：
%Inhibition rate=(FPV-FPS)/(FPV-FPB)×100%
FPS=樣品FP
FPV=Vehicle對照FP
FPB=Blank對照FP.
藉由graphpad，對log【劑量】-抑制率非線性回歸，計算IC50。
實驗結果：
本发明化合物具有优异之PDE 3和PDE 4抑制活性，具有低於500nM之IC50值，部分较优之化合物IC50<200nM，部分更优之化合物IC50<100nM，部分更优之化合物IC50<50nM，比如对於PDE 3，化合物1之IC50為0.15nM，化合物7之IC50為0.17nM。一些化合物之测试結果列於下表中。
表1 化合物活體外篩選測試結果
Figure 111147874-A0202-12-0045-97
A：0nM<IC50
Figure 111147874-A0202-12-0045-138
50nM；
B：50nM<IC50
Figure 111147874-A0202-12-0045-140
100nM；
C：100nM<IC50
Figure 111147874-A0202-12-0045-142
200nM；
D：200nM<IC50；
NT：未测试。
2、化合物对乙醯甲胆鹼诱导之豚鼠支气管收縮之抑制作用研究
本研究受试动物选择雄性豚鼠，投予組以10mg/kg剂量分别口服给予RPL554、化合物1和化合物7，对照組给予等剂量溶媒。於醫藥接蝕后2h、4h和6h将动物置於WBP仪器气雾室，待动物适应后，雾化吸入300uL乙醯胆鹼溶液(0.5mg/mL)。乙醯甲胆鹼(Mch)暴露結束后，连续记录Penh值7分钟。根据Penh值计算化合物对收縮抑制之百分率。
各化合物在10mg/kg口服剂量下对支气管收縮之抑制率见下表：
Figure 111147874-A0202-12-0046-98
3、豚鼠氣管環實驗
實驗方法：取豚鼠氣管環置於特定培養液(Krebs-Henseleit)中，1g之張力平衡氣管環40分鐘；加入一定量之卡巴膽鹼，以達到氣管環100%收縮；加入1×10^6M之醫藥，檢測氣管環收縮張力變化。
測試條件：10μM單劑量，每組4個樣本，計算該劑量下50%抑制起效時間和50%抑制恢復時間。
Figure 111147874-A0202-12-0046-100
結論：化合物7在該實驗中起效時間比RPL554更短，維持時間更長，6.75h對氣管收縮之抑制率高於RPL。
注：RPL554結構為：
Figure 111147874-A0202-12-0047-101
。
Figure 111147874-A0202-11-0001-2

Claims (8)

  1. 一種式(I)所示之化合物，其立體異構體、溶劑化物、或醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 111147874-A0202-13-0001-102
    其中，R1、R2、Ra和Rb獨立地為H、氘、鹵素、CN、OH、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-OC1-4烷基、-O(CH2)mC3-6環烷基、-O(CH2)m苯基、-O(CH2)m-含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基、-O(CH2)m-含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、C1-4烷基、-(CH2)mC3-6環烷基、-(CH2)m苯基、-(CH2)m-含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基、或-(CH2)m-含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基，所述烷基、苯基、環烷基、雜環烷基和雜芳基視情況進一步被1-3個選自氘、鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基、氘代C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、CN、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和OH之基團取代；
    可選地，R1和R2及其連接之原子一起形成含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-7員雜環或C4-7碳環，所述雜環和碳環視情況地被1-3個選自氘、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基之基團取代；
    R3、R4、R5、R6獨立地為H、氘、鹵素、C1-4烷基、-(CH2)mC3-6環烷基，所述烷基和環烷基視情況地被1-3個選自氘、鹵素、CN和NH2之基團取代；
    可選地，R3和R4、或R5和R6與它們連接之碳原子一起形成C3-6環烷基；
    X為CO或SO2；
    環A為苯基、C9-10并環碳環或含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基；
    L1為C1-6亞烷基，所述亞烷基視情況地被1-3個選自氘、鹵素、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基之基團取代；
    R7為H、C1-4烷基或-(CH2)mC3-6環烷基，所述烷基和環烷基視情況地被1-3個選自氘、鹵素、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基之基團取代；
    R8和R9獨立地為H、C1-4烷基和C3-6環烷基；
    可選地，R8和R9與其連接之N原子一起形成含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜環，所述雜環視情況地被1-3個選自=O、氘、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基之基團取代；
    每個R10獨立地為H、鹵素、CN、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)m-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基或C1-4烷氧基，所述烷基、烯基、炔基、環烷基和烷氧基視情況地被1-3個選自氘、鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和OH之基團取代；
    n為0、1、2、3或4；
    每個m獨立地為0、1、2、3或4；
    條件系，當
    Figure 111147874-A0202-13-0002-104
    為
    Figure 111147874-A0202-13-0002-106
    時，R10’、R10”、R10’’’如R10之定義，化 合物滿足：
    (vii)R1和R2不同時為甲氧基；或者
    (viii)R3、R4、R5、R6不同時為H；或者
    (ix)R10’’’不為H或甲基。
  2. 根據請求項1所示之化合物，其立體異構體、溶劑化物、或醫藥學上可接受之鹽，
    其中，R1、R2、Ra和Rb獨立地為H、氘、鹵素、CN、OH、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-OC1-4烷基、-O(CH2)mC3-6環烷基、-O(CH2)m-含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基、C1-4烷基、-(CH2)mC3-6環烷基、或-(CH2)m-含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基，所述烷基、環烷基和雜環烷基視情況進一步被1-3個選自氘、鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基、氘代C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基之基團取代；
    可選地，R1和R2及其連接之原子一起形成含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜環或C5-6碳環，所述雜環和碳環視情況地被1-3個選自氘、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基之基團取代；
    R3、R4、R5、R6獨立地為H、氘、鹵素和C1-4烷基，所述烷基視情況地被1-3個選自氘、鹵素、CN和NH2之基團取代；
    環A為苯基、
    Figure 111147874-A0202-13-0003-108
    、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、異噻唑 基、噁唑基或異噁唑基；
    L1為C2-4亞烷基，所述亞烷基視情況地被1-3個選自氘、鹵素、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基之基團取代；
    R7為H或C1-4烷基，所述烷基視情況地被1-3個選自氘、鹵素、C1-4烷氧 基、氘代C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基之基團取代；
    R8和R9獨立地為H、C1-4烷基和C3-6環烷基；
    可選地，R8和R9與其連接之N原子一起形成含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜環，所述雜環視情況地被1-3個選自=O、氘、鹵素、C1-4烷基和C1-4烷氧基之基團取代；
    每個R10獨立地為H、鹵素、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基或C1-4烷氧基，所述烷基、烯基、炔基、環烷基和烷氧基視情況地被1-3個選自氘、鹵素、C1-4烷基和CN之基團取代；
    p為1或2。
  3. 根據請求項2所示之化合物，其立體異構體、溶劑化物、或醫藥學上可接受之鹽，其中，所述化合物具有式II之結構：
    Figure 111147874-A0202-13-0004-107
    其中，R1、R2、Ra和Rb獨立地為H、氘、鹵素、CN、OH、-OC1-4烷基、-O(CH2)mC3-6環烷基、C1-4烷基、或-(CH2)mC3-6環烷基，所述烷基和環烷基視情況進一步被1-3個選自氘、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基、氘代C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基之基團取代；
    可選地，R1和R2及其連接之原子一起形成含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜環或C5-6碳環，所述雜環和碳環視情況地被1-3個選自氘、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和C1-4烷氧基之基團取代；
    R3、R4獨立地為H、氘、鹵素和C1-4烷基，所述烷基視情況地被1-3個選 自氘、F、Cl、Br和I之基團取代；
    環A為苯基、
    Figure 111147874-A0202-13-0005-110
    、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基或異噁唑 基；
    R7為H或C1-3烷基，所述烷基視情況地被1-3個選自氘、鹵素、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基之基團取代；
    每個R10獨立地為H、鹵素、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-4環烷基或C1-4烷氧基，所述烷基、烯基、炔基、環烷基和烷氧基視情況地被1-3個選自氘、鹵素、C1-4烷基和CN之基團取代；
    q為1、2或3。
  4. 根據請求項3所示之化合物，其立體異構體、溶劑化物、或醫藥學上可接受之鹽，
    其中，R1、R2、Ra和Rb獨立地為H、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-O(CH2)m環丙基、甲基、乙基、丙基、異丙基或-(CH2)m環丙基，所述甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、甲基、乙基、丙基、異丙基和環丙基視情況進一步被1-3個選自氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代甲氧基、氘代乙氧基、氘代丙氧基、鹵代甲氧基、鹵代乙氧基、鹵代丙氧基之基團取代；
    可選地，R1和R2及其連接之原子一起形成
    Figure 111147874-A0202-13-0005-111
    ，並視情況地被1-2個選 自氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、鹵代甲基、鹵代乙基和鹵代丙基之基團取代；
    R3、R4獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基或丙基，所述甲基、乙基或丙基視情況地被1-3個選自氘、F、Cl、Br和I之基團取代；
    環A為苯基、
    Figure 111147874-A0202-13-0006-112
    、噻吩基或噻唑基；
    R7為H、甲基、乙基、丙基或異丙基，所述甲基、乙基、丙基或異丙基視情況地被1-3個選自氘、F、Cl、Br、I、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代甲氧基、氘代乙氧基、氘代丙氧基、鹵代甲氧基、鹵代乙氧基和鹵代丙氧基之基團取代；
    每個R10獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、環丙基、環丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，所述甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、環丙基、環丁基、甲氧基、乙氧基和丙氧基視情況地被1-3個選自氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基和CN之基團取代；
    q為2或3。
  5. 根據請求項1所述之化合物，其立體異構體、溶劑化物、或醫藥學上可接受之鹽，其中，所述化合物選自以下結構之一：
    Figure 111147874-A0202-13-0007-113
  6. 一種醫藥組成物，其含有請求項1-5中任意一項所述之化合物，或其立體異構體、溶劑化物、或醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載體及/或輔料。
  7. 請求項1-5中任意一項所述之化合物，其立體異構體、溶劑化物、或醫藥學上可接受之鹽，或者請求項6所述之組成物在製備治療/預防PDE3/4介導之疾病之醫藥中之用途。
  8. 請求項7所述之用途，所述PDE3/4介導之疾病選自COPD和哮喘。
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CA2368413C (en) * 1999-03-31 2008-07-29 Vernalis Limited Derivatives of pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one
US20030235631A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-25 Pfizer Inc. Combination treatment for depression and anxiety
GB201502260D0 (en) * 2015-02-11 2015-04-01 Verona Pharma Plc Salt of Pyrimido[6,1-A]Isoquinolin-4-one compound
GB201613054D0 (en) * 2016-07-28 2016-09-14 Verona Pharma Plc New compound and process
EP3822272A4 (en) * 2018-07-13 2022-04-06 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. CONDENSED TRICYCLIC COMPOUND AS PDE3/PDE4 DOUBLE INHIBITOR
WO2021143843A1 (zh) * 2020-01-15 2021-07-22 正大天晴药业集团股份有限公司 一种pde3/pde4双重抑制剂的结晶及其应用

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