TW202400171A - 雙環衍生物parp抑制劑及其用途 - Google Patents

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TW202400171A
TW202400171A TW112120588A TW112120588A TW202400171A TW 202400171 A TW202400171 A TW 202400171A TW 112120588 A TW112120588 A TW 112120588A TW 112120588 A TW112120588 A TW 112120588A TW 202400171 A TW202400171 A TW 202400171A
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heterocycloalkyl
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李瑤
陳雷
張浩亮
亢鵬
付超
桂乃成
唐平明
張晨
嚴龐科
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大陸商西藏海思科製藥有限公司
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Abstract

本發明公開一種式（II）所示的化合物，其立體異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，或含它們的藥物組合物，及其作為PARP-1抑制劑在製備治療相關疾病的藥物中的用途，式（II）所示中各基團如說明書之定義。

Description

雙環衍生物PARP抑制劑及其用途
本發明屬於藥物領域，尤其涉及一種具有PARP-1抑制活性的小分子化合物，其立體異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，及其在治療相關疾病中的用途。
大約5%的乳腺癌患者與BRCA1/2基因胚系突變相關（BRCA1基因3%，BRCA2基因2%）。BRCA1突變導致的乳腺癌大部分為三陰性乳腺癌（70%），而BRCA2突變更可能導致雌激素受體陽性乳腺癌（70%）。BRCA1/2基因是抑癌基因，在DNA損傷修復、細胞正常生長等方面均具有重要作用。該基因突變可抑制DNA損傷後正常修復能力，引起同源重組缺陷（homologous recombination deficiency，HRD），即BRCA功能缺失或其他同源重組相關基因發生突變或功能缺失，使雙鏈斷裂的DNA修復不能通過同源重組修復（homologous recombinant repair，HRR），最終導致癌變。
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是一種DNA修復酶，在DNA修復通路中起關鍵作用。DNA損傷斷裂時會啟動PARP，它作為DNA損傷的一種分子感受器，具有識別、結合到DNA斷裂位置的功能，進而啟動、催化受體蛋白的聚ADP核糖基化作用，參與DNA的修復過程。PARP在DNA單鏈鹼基切除、修復過程中發揮關鍵作用。在HRD腫瘤細胞中DNA雙鏈無法修復，PARP抑制劑又阻斷單鏈修復，從而形成“合成致死”效應，導致腫瘤細胞死亡。
PARP抑制劑對PARP蛋白有“誘捕”作用，導致與受損DNA結合的PARP蛋白被困在DNA上下不來了，直接造成其他的DNA修復蛋白也結合不上來了，最終導致細胞死亡。目前已有多款PARP抑制劑被成功開發，如奧拉帕利，盧卡帕利和尼拉帕利等，然而不良反應限制了其與化療藥物聯合使用的能力。這可能與上市的PARP抑制劑缺少對PARP家族的選擇性有關，這些副作用包括端錨聚合酶抑制引起的腸道毒性和PARP-2抑制導致的血液毒性。因此開發高選擇性的PARP-1抑制劑，降低非選擇性的PARP抑制劑的相關毒副作用具有重要的臨床意義。
本發明的目的在於提供一種PARP-1抑制的化合物，其立體異構體、溶劑化物、氘代物、或藥學上可接受的鹽，及其醫藥應用，本發明化合物具有活性好、毒副作用低、安全性好、選擇性高、藥代動力學好、生物利用度高等優點。
本發明提供了下式(I)、(III)、(IV)、(V)的化合物，其立體異構體、溶劑化物、氘代物、或藥學上可接受的鹽， （I） （III） (IV) (V)
其中，X 1為O、S或N-R，R選自CN、C 1-4烷基；在一些實施方案中，X 1為O或S；
X 2為N、C或CR 5 ’；在一些實施方案中，X 2為N或CR 5 ’；
X 3為N、C或CR 5 ’’；
環A為含有1-3個N原子和0-2個選自O、S雜原子的4-12員雜環烷基；在一些實施方案中，環A為未取代的哌嗪基；在一些實施方案中，環A為任選取代的含有1-3個N原子和0-2個選自O、S雜原子的4-12員雜環烷基，未取代的哌嗪基除外；在一些實施方案中，環A為含有1-3個N原子和0-2個選自O、S雜原子的4-9員單雜環烷基、6-12員螺環雜環烷基、6-12員並環雜環烷基或6-12員橋環雜環烷基；在一些實施方案中，4-9員單雜環烷基不包括未取代的哌嗪基；在一些實施方案中，環A為取代或未取代的6-10員並環雜環烷基、取代或未取代的6-11員螺環雜環烷基、取代或未取代的6-10員橋環雜環烷基、取代或未取代的4-5員單雜環烷基、取代或未取代的7員單雜環烷基、取代或未取代的 、或者取代或未取代的 ；在一些實施方案中，環A選自
   ；            
R 1、R 2和R 3獨立地為H、D、鹵素、CN、NH 2、-SF 5、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、-O-C 3-6環烷基、-(CH 2) r-C 3-6環烷基、雜環烷基、-O-雜環烷基或-(CH 2) r-雜環烷基，所述雜環烷基為含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-7員雜環，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基和雜環烷基任選地被1-5個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代；
在一些實施方案中，R 1為H、D、鹵素、CN、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、-O-C 3-6環烷基、-(CH 2) r-C 3-6環烷基、雜環烷基、-O-雜環烷基或-(CH 2) r-雜環烷基，所述雜環烷基為含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-7員雜環，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基和雜環烷基任選地被1-5個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基和C 1-4鹵代烷基的基團取代；在一些實施方案中，R 1為鹵素、CN、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基、C 3-6環烷基，所述烷基進一步被D、鹵素、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基和C 1-4鹵代烷基的基團取代，所述烷氧基、鹵代烷基和環烷基任選地被前述基團取代；在一些實施方案中，R 1為C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基和C 3-6環烷基，並任選地被1-5個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代；在一些實施方案中，R 1為C 1-2烷基，所述烷基任選地被1-3個選自D、F、Cl的基團取代；
在一些實施方案中，R 2為H、D、鹵素或C 1-4烷基，所述烷基任選地被1-5個選自D、鹵素、OH、CN和NH 2的基團取代；在一些實施方案中，R 2為H、D、F、Cl、Br、I或C 1-4烷基，所述烷基任選地被1-5個選自D、鹵素、OH、CN和NH 2的基團取代；在一些實施方案中，R 2為H、D、Cl、Br、I、或C 1-4烷基，所述烷基任選地被1-5個選自D、鹵素、OH、CN和NH 2的基團取代；在一些實施方案中，R 2為F、Cl、C 1-2烷基，所述的烷基任選進一步被1-3個選自D、F、Cl的基團取代；
R 3獨立地為H、D、鹵素或C 1-4烷基，所述烷基任選地被1-5個選自D、鹵素、OH、CN和NH 2的基團取代；在一些實施方案中，R 3為H、D、F、Cl、Br或I；在一些實施方案中，至少一個R 3為D、鹵素或C 1-4烷基，所述烷基任選地被1-5個選自D、鹵素、OH、CN和NH 2的基團取代；在一些實施方案中，R 3為H；
每個R 4獨立地選自H、D、鹵素、C 1-4烷基、C 3-6環烷基、OH、CN、NH 2、C 1-4烷氧基、C 2-6烯基或C 2-6炔基，所述烷基、烷氧基、環烷基、烯基和炔基任選地被1-5個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代；在一些實施方案中，至少一個R 4選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 3-6環烷基、OH、CN、NH 2、C 1-4烷氧基、C 2-6烯基或C 2-6炔基，所述烷基、烷氧基、環烷基、烯基和炔基任選地被1-5個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代；在一些實施方案中，每個R 4獨立地選自H、D、鹵素、C 1-4烷基、C 3-6環烷基、OH、CN或NH 2，所述烷基和環烷基任選地被1-5個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代；在一些實施方案中，至少一個R 4選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 3-6環烷基、OH、CN或NH 2，所述烷基和環烷基任選地被1-5個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代；在一些實施方案中，兩個R 4及其連接的碳原子一起形成C 3-6環烷基或含1-3個選自N、S、O雜原子的4-7員雜環烷基，所述環烷基和雜環烷基任選地被1-3個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代；在一些實施方案中，兩個R 4不同時為H，或者兩個R 4及其連接的碳原子一起形成取代或未取代的C 3-6環烷基或取代或未取代的含1-3個選自N、S、O雜原子的4-7員雜環烷基，取代基如前所述；
每個L獨立地為-NH-、-CH 2-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-或-C(=O)-；在一些實施方案中，每個L獨立地為-NH-、-CH 2-、-O-或-C(=O)-；在一些實施方案中，至少有一個L存在，即n和m不同時為0；
n、m獨立地為0、1、2或3；在一些實施方案中，n、m獨立地為0、1、2；在一些實施方案中，n、m獨立地為0、1；在一些實施方案中，n和m不同時為0；在一些實施方案中，n、m均為0；
每個R 5、R 5 ’、R 5 ’’獨立地為H、D、鹵素、=O、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、CN或C 3-6環烷基，所述烷基、烷氧基和環烷基任選地被1-3個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代；在一些實施方案中，每個R 5、R 5 ’、R 5 ’’獨立地為H、D、鹵素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基，所述烷基和烷氧基任選地被1-3個選自D、鹵素、OH、CN和NH 2的基團取代；
在一些實施方案中，R 5為H、鹵素、C 1-4烷基或=O，所述烷基任選地被1-3個選自D、鹵素、OH、CN和NH 2的基團取代；
在一些實施方案中，R 5 ’、R 5 ’’獨立地為H、鹵素、C 1-4烷基，所述烷基任選地被1-3個選自D、鹵素、OH、CN和NH 2的基團取代；
在一些實施方案中，R 5、R 5 ’、R 5 ’’不同時為H；
在一些實施方案中，一個R 4與R 5 ’形成鍵，如此，當n為0時，R 4連接的C與環A之間形成雙鍵，當n不為0時，則形成螺環；
q為0、1、2、3或4，在一些實施方案中，q為0、1、2或3；在一些實施方案中，q為0、1或2；在一些實施方案中，q為0或1；在一些實施方案中，q為0；
環B為苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基；在一些實施方案中，環B不是 ；
R 6、R 7、R 9、R 10獨立地為H、D、CN、OH、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基或含1-3個選自N、S、O雜原子的4-7員雜環烷基，所述烷基、烷氧基、環烷基和雜環烷基任選地被1-3個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代；在一些實施方案中，R 6、R 7、R 9、R 10獨立地為H、D、CN、OH、鹵素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基，所述烷基和烷氧基任選地被1-3個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代；在一些實施方案中，R 6、R 7、R 9、R 10獨立地為H、D、CN、OH、鹵素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基，所述烷基和烷氧基任選地被1-3個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代；在一些實施方案中，R 6為D、F、Cl、C 1-2烷基，所述烷基任選地被1-3個選自D、F、Cl的基團取代；
R 8為C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-NHC 1-4烷基、-CONHC 1-4烷基、-CONHC 1-4亞烷基OC 1-4烷基、-NHCOC 1-4烷基、-NHCOOC 1-4烷基、-OCONHC 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、R 11、-NHR 11、-(CH 2) rR 11、-OR 11、-COR 11、-(CH 2) rNHR 11、-NH(CH 2) rR 11、-(CH 2) rOR 11、-O(CH 2) rR 11、-CONHR 11、-NHCOR 11、-NHCONHR 11、-CONH(CH 2) rR 11、-CONH(CH 2) rOR 11、-(CH 2) rCONHR 11、-OCONHR 11、-COOR 11、或-CO(CH 2) rNHR 11，所述烷基、亞烷基、烷氧基、烯基和炔基任選地被1-3個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代；在一些實施方案中，R 8為C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-NHC 1-4烷基、-CONHC 1-4亞烷基OC 1-4烷基、-NHCOC 1-4烷基、-NHCOOC 1-4烷基、-OCONHC 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、R 11、-NHR 11、-(CH 2) rR 11、-OR 11、-COR 11、-(CH 2) rNHR 11、-NH(CH 2) rR 11、-(CH 2) rOR 11、-O(CH 2) rR 11、-CONHR 11、-NHCOR 11、-NHCONHR 11、-CONH(CH 2) rR 11、-CONH(CH 2) rOR 11、-(CH 2) rCONHR 11、-COOR 11、-OCONHR 11、或-CO(CH 2) rNHR 11，所述烷基、亞烷基、烷氧基、烯基和炔基任選地被1-3個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代；在一些實施方案中，R 8為C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-NHC 1-4烷基、-NHCOC 1-4烷基、-NHCOOC 1-4烷基、-OCONHC 1-4烷基、-CONHC 1-4亞烷基OC 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、R 11、-NHR 11、-(CH 2) rR 11、-OR 11、-COR 11、-(CH 2) rNHR 11、-NH(CH 2) rR 11、-(CH 2) rOR 11、-O(CH 2) rR 11、-CONHR 11、-NHCOR 11、-NHCONHR 11、-CONH(CH 2) rR 11、-CONH(CH 2) rOR 11、-(CH 2) rCONHR 11、-COOR 11、-OCONHR 11、或-CO(CH 2) rNHR 11，所述烷基、亞烷基、烷氧基、烯基和炔基任選地被1-3個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代；在一些實施方案中，R 8為-CONHR 11、-NHCOR 11；
每個R 11獨立地為C 3-6環烷基、含1-3個選自N、S、O雜原子的4-7員雜環烷基、含1-3個選自N、S、O雜原子的5-6員雜芳基、或含1-3個選自N、S、O雜原子的5-6員雜芳基，所述環烷基、雜環烷基和雜芳基任選地被1-3個選自D、=O、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-NHC 1-4烷基、-CONHC 1-4烷基、-NHCOC 1-4烷基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代；在一些實施方案中，R 11為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丙基、氮雜環丁基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、噻唑基、噻吩基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、吡喃基、呋喃基、惡二唑、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基等；在一些實施方案中，R 11為C 3-6環烷基或含1-3個選自N、S、O雜原子的5-6員雜芳基，所述環烷基和雜芳基任選地被1-3個選自D、F、Cl、C 1-2烷基和C 1-2鹵代烷基的基團取代；在一些實施方案中，R 11為環丙基、吡唑基，所述環丙基、吡唑基任選地被1-3個選自D、F、Cl、C 1-2烷基和C 1-2鹵代烷基的基團取代；在一些實施方案中，R 11為環丙基、吡唑基，所述環丙基、吡唑基任選地被1-3個選自C 1-2烷基的基團取代；每個r獨立地為1、2或3；在一些實施方案中，r為1或2；在一些實施方案中，r為1；
在一些實施方案中， 為 ，即前述化合具有式(II)的結構： (II)
環B為六員雜芳基，其餘各基團如前所述。
在一些實施方案中，本發明的化合物，其立體異構體、溶劑化物、氘代物、或藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物還至少滿足以下條件之一：
（1）R 1為D、鹵素、CN、NH 2、-SF 5、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、-O-C 3-6環烷基、-(CH 2) r-C 3-6環烷基、雜環烷基、-O-雜環烷基或-(CH 2) r-雜環烷基，所述雜環烷基為含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-7員雜環，所述烷基被1-5個選自D、Cl、Br、I、C 1-4烷氧基、OH、CN和NH 2的基團取代，所述烷氧基或環烷基被1-5個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代，所述烯基、炔基和雜環烷基任選地被1-5個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代；
（2）R 2為H、D、CN、NH 2、-SF 5、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、-O-C 3-6環烷基、-(CH 2) r-C 3-6環烷基、雜環烷基、-O-雜環烷基或-(CH 2) r-雜環烷基，所述雜環烷基為含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-7員雜環，所述烷基被1-5個選自D、鹵素、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代，所述烯基、炔基、烷氧基、環烷基和雜環烷基任選地被1-5個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代；
（3）至少一個R 3為D、鹵素、CN、NH 2、-SF 5、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、-O-C 3-6環烷基、-(CH 2) r-C 3-6環烷基、雜環烷基、-O-雜環烷基或-(CH 2) r-雜環烷基，所述雜環烷基為含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-7員雜環，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基和雜環烷基任選地被1-5個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代；
（4）兩個R 4不同時為H，或者兩個R 4及其連接的碳原子一起形成取代或未取代的C 3-6環烷基或取代或未取代的含1-3個選自N、S、O雜原子的4-7員雜環烷基；
（5）m和n不同時為0；
（6） 不是 ；
（7）環B不是 ，R 6為鹵素或C 1-4烷基；
（8）R 8為C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-NHC 1-4烷基、-NHCOC 1-4烷基、-CONHC 1-4亞烷基OC 1-4烷基、-NHCOOC 1-4烷基、-OCONHC 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、R 11、-NHR 11、-(CH 2) rR 11、-OR 11、-COR 11、-(CH 2) rNHR 11、-NH(CH 2) rR 11、-(CH 2) rOR 11、-O(CH 2) rR 11、-CONHR 11、-NHCOR 11、-NHCONHR 11、-CONH(CH 2) rR 11、CONH(CH 2) rOR 11、-(CH 2) rCONHR 11、-COOR 11、-OCONHR 11、或-CO(CH 2) rNHR 11，所述烷基、亞烷基、烷氧基、烯基和炔基任選地被1-3個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代。
在一些實施方案中，本發明前述的化合物，其立體異構體、溶劑化物、氘代物、或藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物至少滿足前述（1）~（5）中的一個條件。
在一些實施方案中，本發明前述的化合物，其立體異構體、溶劑化物、氘代物、或藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物至少滿足前述（6）~（8）中的一個條件。
在一些實施方案中，本發明前述的化合物，其立體異構體、溶劑化物、氘代物、或藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物至少滿足前述（4）~（8）中的一個條件。
在一些實施方案中，本發明前述的化合物，其立體異構體、溶劑化物、氘代物、或藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物具有下式（III）的結構： (III)
其中，各基團如前各實施方案所述，且至少滿足前述（1）~（3）和（6）~（8）中的一個條件。
在一些實施方案中，前述式(III)的化合物，各基團如前各實施方案所述，且至少滿足前述（6）~（8）中的一個條件。
本發明提供的一個具體方案1，式(I)、(II)、或(III)所示的化合物，其立體異構體、溶劑化物、氘代物、或藥學上可接受的鹽，
其中，X 1為O或S；
X 2為N、C或CR 5 ’；
X 3為N、C或CR 5 ’’；
環A為含有1-3個N原子和0-2個選自O、S雜原子的4-12員雜環烷基；
R 1、R 2和R 3獨立地為H、D、鹵素、CN、NH 2、-SF 5、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、-O-C 3-6環烷基、-(CH 2) r-C 3-6環烷基、雜環烷基、-O-雜環烷基或-(CH 2) r-雜環烷基，所述雜環烷基為含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-7員雜環，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基和雜環烷基任選地被1-5個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代；
每個R 4獨立地選自H、D、鹵素、C 1-4烷基、C 3-6環烷基、OH、CN、NH 2、C 1-4烷氧基、C 2-6烯基或C 2-6炔基，所述烷基、烷氧基、環烷基、烯基和炔基任選地被1-5個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代；
可選地，兩個R 4及其連接的碳原子一起形成C 3-6環烷基或含1-3個選自N、S、O雜原子的4-7員雜環烷基，所述環烷基和雜環烷基任選地被1-3個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代；
每個L獨立地為-NH-、-CH 2-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-或-C(=O)-；
n、m獨立地為0、1、2或3；
每個R 5、R 5 ’、R 5 ’’獨立地為H、D、=O、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、CN或C 3-6環烷基，所述烷基、烷氧基和環烷基任選地被1-3個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代；
可選地，一個R 4與R 5 ’形成鍵；
q為0、1、2、3或4；
X 4為N、NR 7或CR 7（式II或III）；
X 5為N、NR 10或CR 10（式II或III）；
環B為六員雜芳基（式I中環B還可以為苯基）；
R 6、R 7、R 9、R 10獨立地為H、D、CN、OH、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基或含1-3個選自N、S、O雜原子的4-7員雜環烷基，所述烷基、烷氧基、環烷基和雜環烷基任選地被1-3個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代；
R 8為C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-NHC 1-4烷基、-CONHC 1-4烷基、-CONHC 1-4亞烷基OC 1-4烷基、-NHCOC 1-4烷基、-NHCOOC 1-4烷基、-OCONHC 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、R 11、-NHR 11、-(CH 2) rR 11、-OR 11、-COR 11、-(CH 2) rNHR 11、-NH(CH 2) rR 11、-(CH 2) rOR 11、-O(CH 2) rR 11、-CONHR 11、-NHCOR 11、-NHCONHR 11、-CONH(CH 2) rR 11、-CONH(CH 2) rOR 11、-(CH 2) rCONHR 11、-OCONHR 11、-COOR 11、或-CO(CH 2) rNHR 11，所述烷基、亞烷基、烷氧基、烯基和炔基任選地被1-3個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代；
每個R 11獨立地為C 3-6環烷基、含1-3個選自N、S、O雜原子的4-7員雜環烷基、含1-3個選自N、S、O雜原子的5-6員雜芳基、或含1-3個選自N、S、O雜原子的5-6員雜芳基，所述環烷基、雜環烷基和雜芳基任選地被1-3個選自D、=O、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-NHC 1-4烷基、-CONHC 1-4烷基、-NHCOC 1-4烷基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代；
每個r獨立地為1、2或3。
本發明提供的方案2，式(I)、(II)和(III)的化合物還滿足，當 為 ，n、m為0， 為 ，R 6為H、鹵素、C 1-4烷基或鹵代C 1-4烷基時，R 8不是-CONHC 1-4烷基，其餘如方案1所述。
本發明提供的方案3，式(I)或式(II)的化合物至少滿足前述（1）~（8）中的一個條件，式(III)化合物至少滿足前述（1）~（3）和（6）~（8）中的一個條件，其餘如方案1所述。
本發明提供的方案4，其中式(III)化合物至少滿足前述（6）~（8）中的一個條件，其餘基團如方案1所述。
本發明提供的方案5，式(II)所示的化合物，其立體異構體、溶劑化物、氘代物、或藥學上可接受的鹽，其中，X 1為O或S；
X 2為N、C或CR 5 ’；
X 3為N、C或CR 5 ’’；
環A為含有1-3個N原子和0-2個選自O、S雜原子的4-12員雜環烷基；
R 1、R 2和R 3獨立地為H、D、鹵素、CN、NH 2、-SF 5、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、-O-C 3-6環烷基、-(CH 2) r-C 3-6環烷基、雜環烷基、-O-雜環烷基或-(CH 2) r-雜環烷基，所述雜環烷基為含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-7員雜環，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基和雜環烷基任選地被1-5個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代；
每個R 4獨立地選自H、D、鹵素、C 1-4烷基、C 3-6環烷基、OH、CN、NH 2、C 1-4烷氧基、C 2-6烯基或C 2-6炔基，所述烷基、烷氧基、環烷基、烯基和炔基任選地被1-5個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代；
可選地，兩個R 4及其連接的碳原子一起形成C 3-6環烷基或含1-3個選自N、S、O雜原子的4-7員雜環烷基，所述環烷基和雜環烷基任選地被1-3個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代；
每個L獨立地為-NH-、-CH 2-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-或-C(=O)-；
n、m獨立地為0、1、2或3；
每個R 5、R 5 ’、R 5 ’’獨立地為H、D、=O、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、CN或C 3-6環烷基，所述烷基、烷氧基和環烷基任選地被1-3個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代；
可選地，一個R 4與R 5 ’形成鍵；
q為0、1、2、3或4；
X 4為N、NR 7或CR 7；
X 5為N、NR 10或CR 10；
環B為六員雜芳基；
R 6、R 7、R 9、R 10獨立地為H、D、CN、OH、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基或含1-3個選自N、S、O雜原子的4-7員雜環烷基，所述烷基、烷氧基、環烷基和雜環烷基任選地被1-3個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代；
R 8為C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-NHC 1-4烷基、-CONHC 1-4烷基、-CONHC 1-4亞烷基OC 1-4烷基、-NHCOC 1-4烷基、-NHCOOC 1-4烷基、-OCONHC 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、R 11、-NHR 11、-(CH 2) rR 11、-OR 11、-COR 11、-(CH 2) rNHR 11、-NH(CH 2) rR 11、-(CH 2) rOR 11、-O(CH 2) rR 11、-CONHR 11、-NHCOR 11、-NHCONHR 11、-CONH(CH 2) rR 11、-CONH(CH 2) rOR 11、-(CH 2) rCONHR 11、-OCONHR 11、-COOR 11、或-CO(CH 2) rNHR 11，所述烷基、亞烷基、烷氧基、烯基和炔基任選地被1-3個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代；
每個R 11獨立地為C 3-6環烷基、含1-3個選自N、S、O雜原子的4-7員雜環烷基、含1-3個選自N、S、O雜原子的5-6員雜芳基、或含1-3個選自N、S、O雜原子的5-6員雜芳基，所述環烷基、雜環烷基和雜芳基任選地被1-3個選自D、=O、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-NHC 1-4烷基、-CONHC 1-4烷基、-NHCOC 1-4烷基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代；
每個r獨立地為1、2或3；
條件是，當 為 ，n、m為0， 為 ，R 6為H、鹵素、C 1-4烷基或鹵代C 1-4烷基時，R 8不是-CONHC 1-4烷基。
本發明的方案6，如方案5所述的化合物，其立體異構體、溶劑化物、氘代物、或藥學上可接受的鹽，其中，X 1為O；
X 2為N或CR 5 ’；
X 3為N、C或CR 5 ’’；
環A為含有1-3個N原子和0-2個選自O、S雜原子的4-9員單雜環烷基、6-12員螺環雜環烷基、6-12員並環雜環烷基或6-12員橋環雜環烷基；
R 1為H、D、鹵素、CN、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、-O-C 3-6環烷基、-(CH 2) r-C 3-6環烷基、雜環烷基、-O-雜環烷基或-(CH 2) r-雜環烷基，所述雜環烷基為含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-7員雜環，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基和雜環烷基任選地被1-5個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基和C 1-4鹵代烷基的基團取代；
R 2、R 3獨立地為H、D、鹵素或C 1-4烷基，所述烷基任選地被1-5個選自D、鹵素、OH、CN和NH 2的基團取代；
每個R 4獨立地選自H、D、鹵素、C 1-4烷基、C 3-6環烷基、OH、CN或NH 2，所述烷基和環烷基任選地被1-5個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代；
可選地，兩個R 4及其連接的碳原子一起形成C 3-6環烷基或含1-3個選自N、S、O雜原子的4-7員雜環烷基，所述環烷基和雜環烷基任選地被1-3個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代；
每個L獨立地為-NH-、-CH 2-、-O-或-C(=O)-；
n、m獨立地為0、1、2或3；
每個R 5、R 5 ’、R 5 ’’獨立地為H、D、=O、鹵素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基，所述烷基和烷氧基任選地被1-3個選自D、鹵素、OH、CN和NH 2的基團取代；
可選地，一個R 4與R 5 ’形成鍵；
q為0、1或2；
R 6、R 7、R 9、R 10獨立地為H、D、CN、OH、鹵素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基，所述烷基和烷氧基任選地被1-3個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代。
本發明的方案7，如方案6所述的化合物，其立體異構體、溶劑化物、氘代物、或藥學上可接受的鹽，其中，
環A為取代或未取代的6-10員並環雜環烷基、取代或未取代的6-11員螺環雜環烷基、取代或未取代的6-10員橋環雜環烷基、取代或未取代的4-5員單雜環烷基、取代或未取代的7-8員單雜環烷基、取代或未取代的 、或者取代或未取代的 ；或者
選自取代或未取代的 ； 或者
R 8為C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-NHC 1-4烷基、-NHCOC 1-4烷基、-NHCOOC 1-4烷基、-OCONHC 1-4烷基、-CONHC 1-4亞烷基OC 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、R 11、-NHR 11、-(CH 2) rR 11、-OR 11、-COR 11、-(CH 2) rNHR 11、-NH(CH 2) rR 11、-(CH 2) rOR 11、-O(CH 2) rR 11、-CONHR 11、-NHCOR 11、-NHCONHR 11、-CONH(CH 2) rR 11、-CONH(CH 2) rOR 11、-COOR 11、-(CH 2) rCONHR 11、-OCONHR 11、或-CO(CH 2) rNHR 11，所述烷基、亞烷基、烷氧基、烯基和炔基任選地被1-3個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代。
本發明的方案8 ，如方案6所述的化合物，其立體異構體、溶劑化物、氘代物、或藥學上可接受的鹽， 其中，
環A選自
   。            
本發明的方案9，如方案7或8所述的化合物，其立體異構體、溶劑化物、氘代物、或藥學上可接受的鹽，
其中，R 1為H、D、F、Cl、Br、I、C 1-4烷基或C 3-6環烷基，所述烷基和環烷基任選地被1-3個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基和C 1-4鹵代烷基的基團取代；
R 2為H、D、F、Cl、Br、I或C 1-4烷基，所述烷基任選地被1-5個選自D、鹵素、OH、CN和NH 2的基團取代；
R 3為H、D、F、Cl、Br或I；
每個R 4獨立地選自H、D、F、Cl、Br或I；
可選地，兩個R 4及其連接的碳原子一起形成C 3-6環烷基或含1-3個選自N、S、O雜原子的4-7員雜環烷基，所述環烷基和雜環烷基任選地被1-3個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代；
n、m為0；
每個R 5、R 5 ’、R 5 ’’獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基，所述烷基和烷氧基任選地被1-3個選自D、鹵素、OH、CN和NH 2的基團取代；
可選地，一個R 4與R 5 ’形成鍵；
q為0、1或2；
環B為含有1-2個N原子的六員雜芳基；
R 6、R 7、R 9、R 10獨立地為H、D、CN、OH、鹵素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基，所述烷基和烷氧基任選地被1-3個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代。
本發明的方案10，式(IV)、(V)所示的化合物其立體異構體、溶劑化物、氘代物、或藥學上可接受的鹽， (IV) (V) 其中，
A環選自 、 、 ；
R 1為C 1-4烷基、C 3-6環烷基，所述烷基、環烷基任選地被1-3個選自D、鹵素、OH、CN、NH 2的基團取代；在一些實施方案中，R 1為C 1-2烷基、C 3-4環烷基，所述烷基、環烷基任選地被1、2、3個選自D、F、Cl、OH、CN、NH 2的基團取代；在一些實施方案中，R 1為-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2F、-CH 2Cl、-CHF 2、-CHCl 2、-CF 3、-CCl 3、-CHFCH 3、-CF 2CH 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、環丙基、環丁基、 、 、 ；
R 3為H、D；
R 2各自獨立地為F、Cl、CN、NH 2、C 1-2烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基，所述的烷基任選進一步被1-3個選自D、F、Cl、OH、CN、NH 2的基團取代；在一些實施方案中，R 2為F、Cl、CN、NH 2、-CH 3、-CD 3、-CH 2F、-CHF 2、-CH 2Cl、-CH 2CN、-CH 2NH 2、-CH 2CH 3、-CH 2CD 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CH 2Cl、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2CN、-CH 2CH 2NH 2、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基；
R 6為D、CN、OH、F、Cl、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、C 3-4環烷基或含1-3個選自N、S、O雜原子的4-5員雜環烷基，所述烷基、烷氧基、環烷基和雜環烷基任選地被1-3個選自D、F、Cl、OH、CN、NH 2的基團取代；在一些實施方案中，R 6為D、CN、OH、F、Cl、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、C 3-4環烷基，所述烷基、烷氧基、環烷基和雜環烷基任選地被1-3個選自D、F、Cl、OH、CN、NH 2的基團取代；在一些實施方案中，R 6為D、CN、OH、F、Cl、-CH 3、-CH 2D、-CD 3、-CH 2F、-CHF 2、-CH 2Cl、-CH 2CN、-CH 2NH 2、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CH 2Cl、-CH 2CH 2CN、-CH 2CH 2NH 2、-OCH 3、-OCD 3、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCH 2Cl、-OCH 2OH、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2F、-OCH 2CH 2Cl、-OCH 2CH 2OH、-OCH 2CH 2NH 2、-OCH 2CH 2CN、環丙基、環丁基、環丙基、環丁基、 、 、 ；
R 8為-CONHR 11、-NHCOR 11；
每個R 11獨立地為C 3-6環烷基、含1-3個選自N、S、O雜原子的4-7員雜環烷基、或含1-3個選自N、S、O雜原子的5-6員雜芳基，所述環烷基、雜環烷基和雜芳基任選地被1-3個選自D、=O、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-NHC 1-4烷基、-CONHC 1-4烷基、-NHCOC 1-4烷基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代；在一些實施方案中，R 11為C 3-6環烷基、含1-3個選自N、S、O雜原子的4-6員雜環烷基、或含1-3個選自N、S、O雜原子的5-6員雜芳基，所述環烷基和雜芳基任選地被1、2、3個選自D、=O、F、Cl、C 1-2烷基、C 1-4烷氧基、-NHC 1-4烷基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取；在一些實施方案中，R 11為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丙基、氮雜環丁基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、噻唑基、噻吩基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、吡喃基、呋喃基、惡二唑、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基，所述基團任選地被1、2、3個選自D、=O、F、Cl、甲基、乙基、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代；在一些實施方案中，R 11為環丙基、 、 、環丁基、 、吡唑基、 、 、 、 。
本發明的方案11，如方案10所述的式(IV)、(V)所示的化合物其立體異構體、溶劑化物、氘代物、或藥學上可接受的鹽，其中，
R 1為C 1-2烷基，所述烷基任選地被1-3個選自D、F、Cl的基團取代；
R 3為H；
R 2為F、Cl、C 1-2烷基，所述的烷基任選進一步被1-3個選自D、F、Cl的基團取代；
R 6為D、F、Cl、C 1-2烷基，所述烷基任選地被1-3個選自D、F、Cl的基團取代；
R 8為-CONHR 11、-NHCOR 11；
R 11為C 3-6環烷基或含1-3個選自N、S、O雜原子的5-6員雜芳基，所述環烷基和雜芳基任選地被1-3個選自D、F、Cl、C 1-2烷基和C 1-2鹵代烷基的基團取代。
本發明的方案12，選自以下結構之一的化合物，其立體異構體、溶劑化物、氘代物、或藥學上可接受的鹽： 。
本發明還提供了一種藥物組合物，其含有前述任意技術方案所述的化合物，其立體異構體、溶劑化物、氘代物、或藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體和/或輔料。本發明還提供了一種用途，即前述任意技術方案所述的化合物，其立體異構體、溶劑化物、氘代物、或藥學上可接受的鹽或者前述的藥物組合物在製備治療/預防PARP1介導的疾病的藥物中的用途。
本發明的所述的PARP1介導的疾病選自乳腺癌、子宮癌、宮頸癌、卵巢癌和前列腺癌。
本發明還提供了一種用於治療哺乳動物的疾病的方法，所述方法包括給予受試者治療有效量的前述第1至第11方案任意一項所述的化合物，其立體異構體、溶劑化物、氘代物、或藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的輔料和/或載體，治療有效量較佳1-1440mg，所述的疾病較佳乳腺癌、子宮癌、宮頸癌、卵巢癌和前列腺癌。
本發明還提供一種用於治療哺乳動物的疾病的方法，其包括向所述哺乳動物給予治療有效量的本發明所述的化合物或者其立體異構體、溶劑化物、氘代物、藥學上可接受的鹽或藥物組合物。一些實施方案中，本發明中所述哺乳動物包括人。
本申請中所述“有效量”或“治療有效量”是指給予足夠量的本申請公開的化合物，其將在某種程度上緩解所治療的疾病或病症的一種或多種症狀。在一些實施方案中，結果是減少和/或緩和疾病的體徵、症狀或原因，或生物系統的任何其它希望改變。例如，針對治療用途的“有效量”是提供臨床上顯著的疾病症狀降低所需的包含本申請公開的化合物的量。治療有效量的實例包括但不限於1-1440mg、1-1400mg、1-1300mg、1-1200mg、1-1000mg、1-900mg、1-800mg、1-700mg、1-600mg、1-500mg、1-400mg、1-300mg、1-250mg、1-200mg、1-150mg、1-125mg、1-100mg、1-80mg、1-60mg、1-50mg、1-40mg、1-25mg、1-20mg、5-1000mg、5-900mg、5-800mg、5-700mg、5-600mg、5-500mg、5-400mg、5-300mg、5-250mg、5-200mg、5-150mg、5-125mg、5-100mg、5-90mg、5-70mg、5-80mg、5-60mg、5-50mg、5-40mg、5-30mg、5-25mg、5-20mg、10-1000mg、10-900mg、10-800mg、10-700mg、10-600mg、10-500mg、10-450mg、10-400mg、10-300mg、10-250mg、10-200mg、10-150mg、10-125mg、10-100mg、10-90mg、10-80mg、10-70mg、10-60mg、10-50mg、10-40mg、10-30mg、10-20mg；20-1000mg、20-900mg、20-800mg、20-700mg、20-600mg、20-500mg、20-400mg、20-350mg、20-300mg、20-250mg、20-200mg、20-150mg、20-125mg、20-100mg、20-90mg、20-80mg、20-70mg、20-60mg、20-50mg、20-40mg、20-30mg；50-1000mg、50-900mg、50-800mg、50-700mg、50-600mg、50-500mg、50-400mg、50-300mg、50-250mg、50-200mg、50-150mg、50-125mg、50-100mg；100-1000mg、100-900mg、100-800mg、100-700mg、100-600mg、100-500mg、100-400mg、100-300mg、100-250mg、100-200mg。
本發明涉及一種藥物組合物或藥物製劑，所述的藥物組合物或藥物製劑包含治療有效量的本發明所述的化合物或者其立體異構體、溶劑化物、氘代物、藥學上可接受的鹽和輔料和/或載體。該藥物組合物可以為單位制劑形式(單位制劑中主藥的量也被稱為“製劑規格”)。在一些實施方案中，該藥物組合物包括但不限於1-1440mg、5-1000mg、10-800mg、20-600mg、25-500mg、40-200mg、50-100mg、1mg、1.25mg、2.5mg、5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1440mg的本發明化合物或者其立體異構體、溶劑化物、氘代物、藥學上可接受的鹽。
一種用於治療哺乳動物的疾病的方法，所述方法包括給予受試者治療有效量的本發明化合物，其立體異構體、溶劑化物、氘代物、或藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的輔料和/或載體，治療有效量較佳1-1440mg，所述的疾病較佳乳腺癌、子宮癌、宮頸癌、卵巢癌和前列腺癌。
一種用於治療哺乳動物的疾病的方法所述方法包括，將藥物本發明化合物，其立體異構體、溶劑化物、氘代物、或藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的輔料和/或載體，以1-1440mg/天的日劑量給予受試者，所述日劑量可以為單劑量或分劑量，在一些實施方案中，日劑量包括但不限於10-1440mg/天、20-1440mg/天、25-1440mg/天、50-1440mg/天、75-1440mg/天、100-1440mg/天、200-1440mg/天、10-1000mg/天、20-1000mg/天、25-1000mg/天、50-1000mg/天、75-1000mg/天、100-1000mg/天、200-1000mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些實施方案中，日劑量包括但不限於1mg/天、5mg/天、10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、75mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、400mg/天、600mg/天、800mg/天、1000mg/天、1200mg/天、1400mg/天、1440mg/天。
本發明涉及一種試劑盒，該試劑盒可以包括單劑量或多劑量形式的組合物，該試劑盒包含本發明化合物或者其立體異構體、溶劑化物、氘代物、藥學上可接受的鹽，本發明化合物的或者其立體異構體、溶劑化物、氘代物、藥學上可接受的鹽量與上述藥物組合物中其量相同。
本發明中本發明化合物或者其立體異構體、溶劑化物、氘代物、藥學上可接受的鹽的量在每種情況下以游離鹼的形式換算。
“製劑規格”是指每一支、片或其他每一個單位制劑中含有主藥的重量。
合成路線
WO2021013735A1等專利文獻中介紹了PARP-1抑制劑的製備方法，本領域技術人員可以結合該文獻以及已知的有機合成技術製備本發明的化合物，其起始原料為市售化學品和（或）化學文獻中所述的化合物。“市售化學品”是從正規商業來源獲得的，供應商包括：泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、南京藥石、藥明康得和百靈威科技等公司。
本領域的參考書和專著，詳細介紹了可用於製備本文所述化合物的反應物的合成，或提供了描述該製備方法的文章以供參考。通過美國化學會化學文摘社製備的已知化學物質的索引，可以選擇性地識別特定和類似的反應物，這些索引可在大多數公共圖書館和大學圖書館以及線上獲得。已知但在目錄中不可商購的化學品可選地由定制化學合成工廠製備，其中許多標準化學供應工廠（例如，上面列出的那些）提供定製合成服務。
術語
在本發明未特殊說明的情況下，本發明的術語具有以下含義：
本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或鹵素均包括它們的同位素，即本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或鹵素任選進一步被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、 13C和 14C，氫的同位素包括氕(H)、氘(氘，又稱為重氫)、氚(T，又稱為超重氫)，氧的同位素包括 16O、 17O和 18O，硫的同位素包括 32S、 33S、 34S和 36S，氮的同位素包括 14N和 15N，氟的同位素 19F，氯的同位素包括 35Cl和 37Cl，溴的同位素包括 79Br和 81Br。
“鹵素”在本文中是指F、Cl、Br、I、或者它們的同位素。
“鹵代”或“鹵素取代”是指被一個及以上選自F、Cl、Br、I、或者它們的同位素取代，鹵素取代基數量的上限等於被取代基團可被取代的氫數之和，在未作特殊限定下，鹵素取代基數量為1至該上限之間的任意整數，當鹵素取代基數量大於1時，可以是相同或不同的鹵素進行取代。通常包括1-5個鹵素取代、1-3鹵素取代、1-2個鹵素取代、1個鹵素取代的情形。
“氘”是指氫(H)的同位素氘，與“D”同義。
“氘代”或“氘代物”是指烷基、環烷基、亞烷基、芳基、雜芳基、巰基、雜環烷基、烯基、炔基等基團上的氫原子被至少一個氘原子取代的情形，氘代的數量上限等於被取代基團可被取代的氫數之和，在未作特殊限定下，氘代數量為1至該上限之間的任意整數，例如1-20個氘原子取代、1-10個氘原子取代、1-6個氘原子取代、1-3個氘原子取代、1-2個氘原子取代或1個氘原子取代。
“C x-y”基團是指包含x至y個碳原子的基團，比如“C 1-6烷基”指包含1-6個碳原子的烷基，“C 0”通常是指鍵。
“烷基”是指一價的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基。通常為1至20個碳原子的烷基，或者1至8個碳原子的烷基，或者1至6個碳原子的烷基，或者1至4個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基等，烷基可以進一步被取代基取代。
“亞烷基”是指二價的直鏈和支鏈飽和烷基。亞烷基實施例包括但不限於亞甲基、亞乙基等。
“鹵代烷基”是指烷基中的一個或多個氫被一個或多個鹵素原子(如氟、氯、溴、碘或其同位素)替代的情形，鹵素取代基的數量的上限等於烷基中可被取代的氫數之和，在未作特殊限定下，鹵素取代基數量為1至該上限之間的任意整數。通常烷基被1-5個鹵素取代、或者1-3鹵素取代、或者1-2個鹵素取代或1個鹵素取代；當鹵素取代基數量大於1時，可以是相同或不同的鹵素進行取代；具體示例包括但不限於-CF 3、-CH 2Cl、-CH 2CF 3、-CCl 2、CF 3等。
“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。例如-O-C 1-8烷基、 -O-C 1-6烷基、-O-C 1-4烷基或-O-C 1-2烷基。具體的非限制性實施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環丙氧基和環丁氧基等；所述的烷氧基可以任選被取代基取代。
“鹵代烷氧基”是指-O-鹵代烷基。例如-O-鹵代C 1-8烷基、-O-鹵代C 1-6烷基、-O-鹵代C 1-4烷基或-O-鹵代C 1-2烷基；鹵素取代基的數量的上限等於被取代基團可被取代的氫數之和，在未作特殊限定下，鹵素取代基數量為1至該上限之間的任意整數，較佳1-5個鹵素取代、1-3鹵素取代、1-2個鹵素取代、1個鹵素取代；當鹵素取代基數量大於1時，可以是相同或不同的鹵素進行取代；非限制性實施例包括一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙基氧基等。
“烯基”是指包含至少一個碳碳雙鍵(C＝C)的直鏈烴基或支鏈烴基，通常包含2至18個碳原子，如2至8個碳原子，進一步如2至6個碳原子，再進一步如2至4個碳原子，其示例包括但不限於乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的烯基可以任選進一步被取代基取代。
“亞烯基”是指直鏈或支鏈的、含有至少一個碳碳雙鍵(C＝C)的二價不飽和烴基，通常包含2至18個碳原子，如2至8個碳原子，進一步如2至6個碳原子，再進一步如2至4個碳原子，非限制性實施例包括亞乙炔基，所述的亞烯基可以任選地被取代基取代。
“炔基”是指含有至少一個碳碳三鍵(C≡C)的直鏈烴基或支鏈烴基，通常包含2至18個碳原子，進一步包含2至8個碳原子，進一步包含2至6個碳原子，再進一步包含2至4個的碳原子，其示例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的炔基可以任選地被取代基取代。
“亞炔基”是指直鏈或支鏈的、含有碳碳三鍵(C≡C)的二價不飽和烴基，通常包含2至18個碳原子，進一步包含2至8個碳原子，進一步包含2至6個碳原子，進一步包含2-4個碳原子，非限制性實施例包括亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基，所述的亞炔基可以任選地被取代基取代。
“環烷基”是指飽和或部分不飽和的、不含環雜原子的、非芳香性的碳環烴基。環烷基可以是單環、雙環或多環，雙環或多環可以是並環、螺環、橋環或其組合形式，雙環或多環中可以包括一個及以上的芳環，但環系統整體不具有芳香性，連接位點在非芳香環上。通常環烷基含有3至20個碳原子，進一步含有3-8個碳原子，更進一步含有3-6個碳原子；當為單環環烷基時，含有3-15個碳原子，或者3-10個碳原子，或者3-8個碳原子，或者3-6個碳原子；當為雙環或多環環烷基時，含有5-12個碳原子，或者含有5-11個碳原子，或者含有6-10個碳原子；非限制性實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、丁烯基、環戊烯基、環己烯基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 等，環烷基可以任選地被取代基取代。
“亞環烷基”是指環烷基的二價基團。
“芳基”是指具有芳香性不含有雜原子的碳環，包括單環芳基和稠環芳基。通常含有6至14個碳原子，進一步含有6至10個碳原子。非限制性實施例包含苯基、萘基、蒽基、菲基，芳基可以任選地被取代基取代。
“碳環”或“碳環基”是指飽和的、部分不飽和的、或芳香的碳環，其含義包括芳基和環烷基。碳環可以是單環、雙環或多環，雙環或多環包括橋環、並環和螺環以及它們的組合形式。碳環通常有3至12個碳原子，或者3-10個碳原子，或者3-6個碳原子。非限制性實施例中，單環碳環包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或苯基等，雙環橋環包括 、 、 等，雙環並環包括 、 、 、 、 和 等，雙環螺環包括 、 、 、 、 和 等，碳環可以任選被取代基所取代。
“雜環烷基”是指包含1、2、3、或4個選自N、S、O雜原子的飽和或部分不飽和的非芳香性碳環。雜環烷基可以是單環、雙環或多環，雙環或多環可以是橋環、並環、螺環或其組合形式，雙環或多環中可以包括一個及以上的芳環或雜芳環，但環系統整體不具有芳香性，連接位點在非芳香環上。通常雜環烷基為3至20員環，當為單環雜環烷基時，通常為3至15員環，或者3-10員環，或者3-8員環，或者3-6員環；當為雙環或多環環雜環烷基時，通常為5-12員環，或者5-11員環，或者6-9員環。其中的雜原子N、S包括其氧化態。雜環烷基的非限制性實施例包括氮雜環丁基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、四氫吡喃基、氧雜環丁基、吡喃基、氮雜環戊烯基、氮雜環己烯基、氧雜環戊烯基、氧雜環己烯基等，雜環烷基可以任選地被取代基取代。
“雜芳環”或“雜芳基”未特殊說明時，是指包含1至4個選自N、O或S及其氧化態的雜原子且具有芳香性的環，可以是單環、雙環或多環，雙環或多環可以是橋環、並環、螺環以及它們的組合形式；當為雙環或多環時，可以是雜芳基與芳基稠和，也可以是雜芳基與雜芳基的稠和，其中雜芳基或芳基均可為連接位點。非限制性實施例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、嘌呤基、 、 、 、 、 、 等；所述的雜芳基可以任選被取代基所取代。
“雜環”或“雜環基”是指飽和或不飽和的、芳香或者非芳香的、包含1至4個選自N、O或S及其氧化態的雜原子的環，其含義包括雜芳基和雜環烷基。雜環包括單環雜環、雙環橋雜環、雙環並雜環和雙環螺雜環或其組合形式。通常為3至12員雜環或者5至12員雜環，或者5至7員雜環。雜環基可以連接在雜原子或者碳原子上，非限制性實施例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧戊環基、1,3-二氧六環基、哌嗪基、氮雜環庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二噻基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二噻戊環基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、噁唑基、二氫噁唑基、四氫噁唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、苯並咪唑基、苯並吡啶基、吡咯並吡啶基、苯並二氫呋喃基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基和氧雜螺[3.3]庚烷基、 、 、 、 、 、 、 、 、 等，雜環可以任選被取代基所取代。
“亞雜環基”是指取代或未取代、飽和或不飽和、芳香或者非芳香的二價雜環基團。非限制性實施例包括 、 、 、 、 等。
“螺環”是指環與環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以包含0或1個以上的雙鍵或三鍵，可以含有0至5個選自N、O、S、P、Si及其氧化態的雜原子。通常螺環為6至14員環，或者6至12員環，或者6至10員環。通常螺環為三螺三(表示三員環螺三員環)、三螺四、三螺五、三螺六、四螺四、四螺五、四螺六、五螺五或者五螺六。螺環的其非限定性實例包括 ，所述的螺環可以任選被取代基所取代。
“並環”或“稠環”是指環與環共用毗鄰的兩個環原子和一個化學鍵的多環基團，可以含有一個或多個雙鍵或三鍵，並環可以含0至5個選自Ｎ、S、O、P、Si及其氧化態的雜原子。通常並環為5至20員環，或者5至14員環，或者5至12員環，或者5至10員環。通常並環為三並四環(表示三員環與四員環形成的並環，根據IUPC命名規則有可能是三員環作為基本環也可能是四員環作為基本環的並環，以下同理)、三並五環、三並六環，四並四環、四並五環、四並六環、五並五環、五並六環、六並六環。並環的非限定性實例包括嘌呤、喹啉、異喹啉、苯並吡喃、苯並呋喃、苯並噻吩、 ；所述的並環可以是芳香的或非芳香的，並任選被取代基所取代。
“橋環”是指兩個環之間共用兩個不相鄰的環原子，可以含有1個或多個雙鍵或三鍵。橋環可以含0至5個選自Ｎ、S、O、P、Si及其氧化態的雜原子。通常橋環的環原子為5至20個，或者5至14個，或者5至12個，或者5至10個。橋環的非限定性實例包括金剛烷、 。
“取代”或“取代基”在未特殊說明時，是指在化學理論允許的位置發生任意取代，取代基個數符合化學鍵規則。示例性的取代基包括但不限於：C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8雜烷基、C 5-12芳基、5-12員雜芳基、羥基、C 1-6烷氧基、C 5-12芳氧基、硫醇基、C 1-6烷硫基、氰基、鹵素、C 1-6烷硫代羰基、C 1-6烷氨基甲醯基、N-氨基甲醯基、硝基、甲矽烷基、亞磺醯基、磺醯基、亞碸、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氨基、膦酸、-CO 2(C 1-6烷基)，-OC(=O)(C 1-6烷基)，-OCO 2(C 1-6烷基)，-C(=O)NH 2，-C(=O)N(C 1-6烷基) 2，-OC(=O)NH(C 1-6烷基)，-NHC(=O)(C 1-6烷基)，-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)，-NHCO 2(C 1-6烷基)，-NHC(=O)N(C 1-6烷基) 2，-HC(=O)NH(C 1-6烷基)，-NHC(=O)NH 2，-NHSO 2(C 1-6烷基)，-SO 2N(C 1-6烷基) 2，-SO 2NH(C 1-6烷基)，-SO 2NH 2，-SO 2C 1-6烷基等。
“任選”或“任選地”是指隨後所描述的事件或環境可以但不必須發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。如：“任選被F取代的烷基”指烷基可以但不必須被F取代，說明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物保持游離酸或者游離鹼的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過與無毒的無機鹼或者有機鹼，所述的游離鹼通過與無毒的無機酸或者有機酸反應獲得的鹽。
“藥物組合物”表示一種或多種本文所述化合物或其立體異構體、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或共晶，與其他組成成分的混合物，其中其他組分包含生理學/藥學上可接受的載體和/賦形劑。
“載體”指的是：不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性，並能改變藥物進入人體的方式和在體內的分佈、控制藥物的釋放速度並將藥物輸送到靶向器官的體系，非限制性的實例包括微囊與微球、奈米粒、脂質體等。
“賦形劑”指的是：其本身並非治療劑，用作稀釋劑、輔料、黏合劑和/或媒介物，用於添加至藥物組合物中以改善其處置或儲存性質或允許或促進化合物或藥物組合物形成用於給藥的單位劑型。如本領域技術人員所已知的，藥用賦形劑可提供各種功能且可描述為潤濕劑、緩衝劑、助懸劑、潤滑劑、乳化劑、崩解劑、吸收劑、防腐劑、表面活性劑、著色劑、矯味劑及甜味劑。藥用賦形劑的實例包括但不限於：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、乙酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素(例如交聯羧甲基纖維素鈉)；(4)黃蓍膠粉；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，例如可哥脂及栓劑蠟；(9)油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多員醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格溶液(Ringer’ssolution)；(19)乙醇；(20)pH緩衝溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；及(22)其他用於藥物製劑中的無毒相容物質。
“立體異構體”是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構體，包括順反異構體、對映異構體和構象異構體。
本發明的化合物還包括其互變異構體，例如當本發明闡述嘧啶環被OH取代的左側化合物時，也同時包括右側的互變異構體化合物。
“溶劑化物”指本發明化合物或其鹽與分子間非共價力結合的化學計量或非化學計量的溶劑形成的物質。當溶劑為水時，則為水合物。
“共晶”是指活性藥物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氫鍵或其他非共價鍵的作用下結合而成的晶體，其中API和CCF的純態在室溫下均為固體，並且各組分間存在固定的化學計量比。共晶是一種多組分晶體，既包含兩種中性固體之間形成的二元共晶，也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成的多元共晶。
以下結合實施例詳細說明本發明的技術方案，但本發明的保護範圍包括但是不限於此。
檢測方法
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或(和)質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300) 核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸 (DMSO-d 6)，氘代氯仿 (CDCl 3)，氘代甲醇 (CD 3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)；
MS的測定用(Agilent 6120B(ESI) 和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的測定使用Agilent 1260DAD高壓液相色譜儀 (Zorbax SB-C18 100 × 4.6 mm,3.5 μM)；
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254 或青島GF254 矽膠板，薄層色譜法 (TLC) 使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm-0.20 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm - 0.5 mm；
柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200-300目矽膠為載體。
實施例1：
N-環丙基-6-氟-5-(4-((5-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶醯胺(化合物1)
N-cyclopropyl-6-fluoro-5-(4-((5-fluoro-2-methyl-3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-6-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：將化合物1A(按照專利US2022/0009901 A1合成)(3.39 g，10 mmol)溶解到四氫呋喃(100 mL)和水(10 mL)中，加入氫氧化鋰(400 mg，16.7 mmol)，室溫下攪拌反應2 h，減壓蒸餾除去溶劑，得到白色粉末狀固體1B(3.38 g，100%)，無需純化即可直接用於下一步。
LC-MS (ESI): m/z= 324.2 [M-H] +。
第二步：將化合物1B(331 mg，1 mmol)溶解在DMF(10 mL)中，攪拌下加入HATU(565 mg，1.49 mmol)，室溫攪拌，待固體完全溶解，加入DIEPA(2 mL)，最後加入過量環丙胺，室溫下攪拌反應4 h，LCMS監測反應完全後，向體系中加入乙酸乙酯(50 mL)，水洗(50 mL×4)，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後矽膠色譜柱分離(PE:EA=1:0~1:1)後得到標題化合物1C(327 mg，89.8%)。
LC-MS (ESI): m/z= 365.2 [M+H] +。
第三步：將1C (327 mg，0.90 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，加入鹽酸二氧六環溶液 (3 mL，4M)溶液，室溫下反應2小時，旋乾得到標題化合物1D (276 mg，粗品)。
LC-MS (ESI): m/z= 265.1 [M+H] +。
第四步：將1E (按照專利US2022/0009901 A1合成)(200 mg，0.74 mmol)、1D (276 mg)溶解於無水乙腈(20 mL)中，加入碘化鉀(8 mg，0.05 mmol)和DIPEA (1 mL)，經氮氣置換後，於60°C下反應4小時，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH=10:1的混合溶液(10 mL × 3)萃取，合併有機相，使用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後柱層析純化(DCM:MeOH=1:0~0:1)得到化合物1(189 mg，63.5%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.18 (s, 1H), 9.20 – 8.02 (m, 1H), 7.96 – 7.72 (m, 1H), 7.75 – 7.44 (m, 2H), 7.36 – 7.19 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.23 – 3.06 (m, 4H), 2.90 – 2.79 (m, 1H), 2.66 – 2.53 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 0.80 – 0.48 (m, 4H)。
LC-MS (ESI): m/z= 455.2 [M+H] +。
實施例2
6-氟-5-(4-((5-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）吡啶醯胺(化合物2)
6-fluoro-5-(4-((5-fluoro-2-methyl-3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-6-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)picolinamide
第一步：將化合物1B(331 mg，1 mmol)溶解在DMF(10 mL)中，攪拌下加入HATU(565 mg，1.49 mmol)，室溫攪拌，待固體完全溶解，加入DIEPA(2 mL)，最後加入1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(246 mg，1.84 mmol)，室溫下攪拌反應4 h，LCMS監測反應完全後，向體系中加入乙酸乙酯(50 mL)，水洗(50 mL×4)，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後矽膠色譜柱分離(PE:EA=1:0~1:1)得到標題化合物2C(352 mg，87.03%)。
LC-MS (ESI): m/z= 405.2 [M+H] +。
第二步：將2C(352 mg，0.88 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，加入鹽酸二氧六環溶液(4 mL，4M)溶液，室溫下反應4小時，旋乾得到標題化合物2D(313 mg，粗品)。
LC-MS (ESI): m/z= 305.2 [M+H] +。
第三步：將1E(200 mg，0.74 mmol)、2D(313 mg)溶解於無水乙腈(20 mL)中，加入碘化鉀(8 mg， 0.05 mmol)和DIPEA(1 mL，5.74 mmol)，經氮氣置換後，於60°C下反應過夜，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH=10:1的混合溶液(10 mL × 3)萃取，合併有機相，使用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後過柱(DCM:MeOH=1:0~0:1)得到化合物2(236 mg，64.48%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.40 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 – 7.91 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63 – 7.56 (m, 1H), 7.54 – 7.49 (m, 1H), 7.37 – 7.26 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.24 – 3.16 (m, 4H), 2.64 – 2.57 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z= 495.2 [M+H] +。
實施例3
N-(3,3-二氟環丁基)-6-氟-5-(4-((5-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶醯胺(化合物3)
N-(3,3-difluorocyclobutyl)-6-fluoro-5-(4-((5-fluoro-2-methyl-3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-6-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：將化合物1B(331 mg，1 mmol)溶解在DMF(10 mL)中，攪拌下加入HATU(565 mg，1.5 mmol)，室溫攪拌，待固體完全溶解，加入DIEPA(2 mL)，最後加入3,3-二氟環丁胺 (214 mg，2 mmol)，室溫下攪拌反應4 h，LCMS監測反應完全後，向體系中加入乙酸乙酯(50 mL)，水洗(50 mL×4)，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後矽膠色譜柱分離(PE:EA=1:0~1:1)得到標題化合物3C(349 mg，84.30%)。
LC-MS (ESI): m/z= 415.2 [M+H] +。
第二步：將3C(349 mg，0.85 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，加入鹽酸二氧六環溶液(4 mL，4M)溶液，室溫下反應4小時，旋乾得到標題化合物3D(301 mg，粗品)。
LC-MS (ESI): m/z= 315.2 [M+H] +。
第三步：將1E(200 mg，0.74 mmol)、3D(301 mg)溶解於無水乙腈(20 mL)中，加入碘化鉀(8 mg，0.05 mmol)和DIPEA(1 mL，25.74mmol)，經氮氣置換後，於60°C下反應過夜，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH=10:1的混合溶液(10 mL × 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後柱層析純化(DCM:MeOH=1:0~0:1)得到化合物3(196 mg，52.5%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.63 (s, 1H), 8.99 – 8.92 (m, 1H), 7.90 – 7.85 (m, 1H), 7.72 – 7.56 (m, 2H), 7.44 – 7.36 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.32 – 4.24 (m, 1H), 3.84 – 3.78 (m, 4H), 3.54 – 3.48 (m, 4H), 2.93 – 2.81 (m, 4H), 2.45 (s, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z= 505.2 [M+H] +。
實施例4
6-氟-5-(4-((5-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((1R,2S)-2-氟環丙基）吡啶醯胺(化合物4)
6-fluoro-5-(4-((5-fluoro-2-methyl-3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-6-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-((1R,2S)-2-fluorocyclopropyl)picolinamide
第一步：將化合物1B(331 mg，1 mmol)溶解在DMF(10 mL)中，攪拌下加入HATU(565 mg，1.5 mmol)，室溫攪拌，待固體完全溶解，加入DIEPA(2 mL)，最後加入(1R,2S)-2-氟環丙胺對甲苯磺酸鹽 (494 mg，2 mmol)，室溫下攪拌反應4 h，LCMS監測反應完全後，向體系中加入乙酸乙酯(50 mL)，水洗(50 mL×4)，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後矽膠色譜柱分離(PE:EA=1:0~1:1)得到標題化合物4C(294 mg，76.8%)。
LC-MS (ESI): m/z= 383.2 [M+H] +。
第二步：將4C(294 mg，0.76 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，加入鹽酸二氧六環(4 mL，4M)溶液，室溫下反應4小時，旋乾得到標題化合物4D(241 mg，粗品)。
LC-MS (ESI): m/z= 283.2 [M+H] +。
第三步：將1E(200 mg，0.74 mmol)、4D(241 mg)溶解於無水乙腈(20 mL)中，加入碘化鉀(8 mg，0.05 mmol)和DIPEA(1 mL，25.74mmol)，經氮氣置換後，於60°C下反應過夜，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH=10:1的混合溶液(10 mL × 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後柱層析分離(DCM:MeOH=1:0~0:1)得到化合物4(197 mg，56.3%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.19 (s, 1H), 8.36 – 8.31 (m, 1H), 7.88 – 7.83 (m, 1H), 7.63 – 7.45 (m, 2H), 7.32 – 7.25 (m, 1H), 4.87 – 4.61 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.23 – 3.13 (m, 4H), 2.94 – 2.72 (m, 1H), 2.64 – 2.54 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.37 – 1.23 (m, 1H), 1.14 – 1.00 (m, 1H)。
LC-MS (ESI): m/z= 473.2 [M+H] +。
實施例5
6-氟-5-(4-((5-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((1S,2R) -2-氟環丙基)吡啶醯胺(化合物5)
6-fluoro-5-(4-((5-fluoro-2-methyl-3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-6-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-((1S,2R)-2-fluorocyclopropyl)picolinamide
第一步：將化合物1B(331 mg，1 mmol)溶解在DMF(10 mL)中，攪拌下加入HATU(565 mg，1.5 mmol)，室溫攪拌，待固體完全溶解，加入DIEPA(2 mL)，最後加入(1S,2R)-2-氟環丙胺(150 mg，2 mmol)，室溫下攪拌反應4 h，LCMS監測反應完全後，向體系中加入乙酸乙酯(50 mL)，水洗(50 mL×4)，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後矽膠色譜柱分離(PE:EA=1:0~1:1)得到標題化合物5C(324 mg，84.6%)。
LC-MS (ESI): m/z= 383.2 [M+H] +。
第二步：將5C(324 mg，0.84 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，加入鹽酸二氧六環(4 mL，4M)溶液，室溫下反應4小時，旋乾得到標題化合物5D(292 mg，粗品)。
LC-MS (ESI): m/z= 283.2 [M+H] +。
第三步：將1E(200 mg，0.74 mmol)、5D(292 mg)溶解於無水乙腈(20 mL)中，加入碘化鉀(8 mg，0.05 mmol)和DIPEA(1 mL，25.74mmol)，經氮氣置換後，於60°C下反應過夜，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH=10:1的混合溶液(10 mL × 3)萃取，合併有機相，使用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後柱層析分離(DCM:MeOH=1:0~0:1)得到化合物5(197 mg，56.3%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.44 (s, 1H), 8.36 – 8.31 (m, 1H), 7.88 – 7.83 (m, 1H), 7.59 – 7.49 (m, 2H), 7.32 – 7.26 (m, 1H), 4.86 – 4.63 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.22 – 3.13 (m, 4H), 2.88 – 2.76 (m, 1H), 2.63 – 2.56 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.38 – 1.24 (m, 1H), 1.14 – 1.00 (m, 1H)。
LC-MS (ESI): m/z= 473.2 [M+H] +。
實施例6
N-(環丙基甲基(-6-氟-5-(4-((2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶醯胺(化合物6)
N-(cyclopropylmethyl)-6-fluoro-5-(4-((2-methyl-3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-6-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步: 將1B(626 mg，1.89 mmol)，環丙甲胺(0.16 g，2.25 mmol)，DIPEA(3.13 mL，18.9 mmol)和HATU(1.44 g，3.78 mmol)溶於DMF(20 mL)中，室溫下反應過夜。原料消失後將體系倒入水(100 mL)中，有大量固體析出，抽濾取固體，乾燥後得到化合物6A(630mg，88%)。
LCMS m/z =379.1 [M +1] +。
第二步: 將6A溶於鹽酸二氧六環溶液(10 mL，4N)，室溫反應過夜，體系濃縮後得到6B的鹽酸鹽粗品，直接下一步。
LCMS m/z =279.1 [M +1] +。
第三步: 將6B粗品，1E(0.36 g，1.33 mmol) ，DIPEA(2.2 mL，12.63 mmol)和碘化鉀 (22 mg, 0.13 mmol)溶於DMF(2 mL)和乙腈(20 mL)的混合溶劑，升溫至60℃反應過夜。濃縮除去體系中的乙腈，將殘餘物倒入水(20 mL)中，有大量固體析出，抽濾，濾餅乾燥後經製備HPLC純化(液相製備條件：C18反相製備柱，流動相為含0.1％氨水的去離子水(A)，乙腈 (B)，梯度沖提，B含量=5%~55%，沖提時間16 min，流速12 mL/min，柱溫：30℃)得到化合物6(121mg，19%)。
LCMS m/z =469.7 [M +1] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.43 (s, 1H), 8.02 – 7.96 (m, 1H), 7.60 – 7.56 (m, 2H), 7.37 – 7.27 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.38 – 3.16 (m, 6H), 2.70 (s, 4H), 2.61 (s, 3H), 1.14 – 0.98 (m, 1H), 0.58 – 0.49 (m, 2H), 0.30 – 0.26 (m, 2H)。
實施例7：
N-環丙基-2-氟-1'-((5-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺 (化合物7)
N-cyclopropyl-2-fluoro-1'-((5-fluoro-2-methyl-3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-6-yl)methyl)-1',2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridine]-6-carboxamide
第一步：將7A(5.20 g，22.22 mmol)，N-Boc-1,2,5,6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯(8.24 g，26.66 mmol)，碳酸鉀(6.14 g，44.44 mmol)依次加入到N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)溶液中，氮氣置換3次後，加入氯(2-二環己基膦基-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(0.86 g，1.11 mmol)和水(1.00 g，55.55 mmol)，再次氮氣置換3次後，升溫至110℃反應4小時。反應完成後降溫至室溫，加入乙酸乙酯(200 mL)攪拌15分鐘後，過濾。濾液用水(200 mL×3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮至乾，殘餘物經矽膠柱純化(二氯甲烷:甲醇=50:1)，得化合物7B(7.20 g，收率96.33%)。
LC-MS (ESI): m/z = 337.2 [M+H] +。
第二步：將中間體7B (4.00 g，11.89 mmol)加入到甲苯(20 mL)溶液中，並加入20%的氫氧化鋰水溶液(10 mL)和甲醇(2 mL)，溫控在25℃下攪拌過夜。反應完全後加入乙酸乙酯 (200 mL)和水(200 mL)，分液，收集水相後，用1 mol/L的鹽酸水溶液調至pH=3-4，並用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮至乾。得中間體7C (3.70 g，收率96.54%)。
LC-MS (ESI): m/z = 323.1 [M+H] +。
第三步：將中間體7C (1.50 g，4.65 mmol)，N,N,N',N'-四甲基氯代脲六氟磷酸酯(2.61 g，9.30 mmol)加入到二氯甲烷(50 mL)溶液中，緩慢加入N-甲基咪唑(0.8 g，9.77 mmol)後攪拌15 min；再加入和環丙胺 (0.32g，5.58 mmol)，保溫再25℃反應3小時。反應完全後，用水(50 mL×3)洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥後濃縮至乾，殘餘物經矽膠柱分離純化(二氯甲烷：甲醇=100%-85%)得中間體7D(1.60 g，收率95.21%)。
LC-MS (ESI): m/z = 362.2 [M+H] +。
第四步：將中間體7D (1.60 g，4.43 mmol)加入到4.0 mol/L的鹽酸二氧六環(20 mL)溶液中，室溫反應5小時，反應液濃縮至乾，加入異丙醇(5 mL)溶液和乙酸乙酯(20 mL)溶液，攪拌1小時後過濾得中間體7E (1.35 g，收率91.19%)。
LC-MS (ESI): m/z = 262.1 [M+H] +。
第五步：將化合物7E (180 mg，0.54 mmol)，1E(150 mg，0.49 mmol)加入到乙腈(20 mL)和N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL)的混合溶液中再加入碘化鉀(81 mg，0.49 mmol)，N,N-二異丙基乙胺(1.00 mL)升溫至80℃反應2小時。反應完成後濃縮至乾，旋乾後用液相製備柱分離提純(液相製備條件：C18反相製備柱，流動相為含0.1％氨水的去離子水(A)，乙腈 (B)，梯度沖提，B含量=5%~50%，沖提時間15 min，流速12 mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物7 (50 mg，收率22.60%，保留時間約為2.821 min)。
LC-MS (ESI): m/z = 452.20 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.43 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.17 (d, 2H), 2.93 – 2.41 (m, 8H), 0.74 – 0.61 (m, 4H)。
實施例8：
2-氟-1'-((5-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺(化合物8)
2-fluoro-1'-((5-fluoro-2-methyl-3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-6-yl)methyl)-N-methyl-1',2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridine]-6-carboxamide
第一步：將中間體7B(1.20 g，3.57mmol)加入到乙腈(10mL)溶液中，再加入40%的甲胺水溶液(10mL)，室溫攪拌2小時。反應完成後，濃縮至乾，殘餘物經矽膠柱分離純化(乙酸乙酯：石油醚=0-100%)得標題化合物8A (1.00 g，83.52%)。
LC-MS (ESI): m/z = 336.20 [M+H] +。
第二步：將中間體8A(1.00 g，2.98 mmol)加入到4.0 mol/L的鹽酸二氧六環(20 mL)溶液中，室溫反應5小時，反應液濃縮至乾，加入異丙醇(5 mL)溶液和乙酸乙酯(20 mL)溶液，攪拌1小時後過濾得中間體8B (700 mg，收率76.23%)。
LC-MS (ESI): m/z = 236.20 [M+H] +。
第三步：將化合物8B (170 mg，0.54 mmol)，1E(150 mg，0.49 mmol)加入到乙腈(20 mL)和N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL)的混合溶液中再加入碘化鉀(81 mg，0.49 mmol)，N,N-二異丙基乙胺(1.00 mL)升溫至80℃反應2小時。反應完成後濃縮至乾，旋乾後用液相製備柱分離提純(液相製備條件：C18反相製備柱，流動相為含0.1％氨水的去離子水(A)，乙腈 (B)，梯度沖提，B含量=5%~50%，沖提時間15 min，流速12 mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物8 (165 mg，收率79.15%，保留時間約為2.592 min)。
LC-MS (ESI): m/z = 426.20 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.43 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.09 – 8.04 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.53 – 7.50 (m, 1H), 7.33 – 7.29 (m, 1H), 6.25 – 6.23 (m, 1H), 3.81 – 3.70 (m, 2H), 3.17 (q, 2H), 2.79 (d, 3H), 2.70 – 2.42 (m, 7H)。
實施例9：
2-氟-1'-((5-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺 (化合物9)
2-fluoro-1'-((5-fluoro-2-methyl-3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-6-yl)methyl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1',2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridine]-6-carboxamide
第一步：將中間體7C (1.00 g，3.10 mmol)，N,N,N',N'-四甲基氯代脲六氟磷酸酯(1.04 g，3.72 mmol)加入到二氯甲烷(50 mL)溶液中，緩慢加入N-甲基咪唑(0.51 g，6.15 mmol)後攪拌15 min；再加入和1-甲基-1H-吡唑-4-胺 (0.36g，3.71 mmol)，保溫再25℃反應3小時。反應完全後，用水(50 mL×3)洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥後濃縮至乾，殘餘物經矽膠柱分離純化(二氯甲烷：甲醇=100%-85%)得中間體9A(1.20 g，收率96.43%)。
LC-MS (ESI): m/z = 402.30 [M+H] +。
第二步：將中間體9A (1.20 g，2.99 mmol)加入到4.0 mol/L的鹽酸二氧六環(20 mL)溶液中，室溫反應5小時，反應液濃縮至乾，加入異丙醇(5 mL)溶液和乙酸乙酯(20 mL)溶液，攪拌1小時後過濾得中間體9B (0.90 g，收率80.43%)。
LC-MS (ESI): m/z = 302.40 [M+H] +。
第三步：將化合物9B (200 mg，0.54 mmol)，1E (150 mg，0.49 mmol)加入到乙腈(20 mL)和N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL)的混合溶液中再加入碘化鉀(81 mg，0.49 mmol)，N,N-二異丙基乙胺(1.00 mL)升溫至80℃反應2小時。反應完成後濃縮至乾，旋乾後用液相製備柱分離提純(液相製備條件：C18反相製備柱，流動相為含0.1％氨水的去離子水(A)，乙腈 (B)，梯度沖提，B含量=5%~50%，沖提時間15 min，流速12 mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物9 (194 mg，收率80.55%，保留時間約為2.752 min)。
LC-MS (ESI): m/z = 492.20 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.45 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.15 – 8.04 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.33 – 7.29 (m, 1H), 6.28 – 6.26 (m, 1H), 3.79 (d, 5H), 3.19 (d, 2H), 2.71 – 2.42 (m, 7H)。
實施例12
N-環丙基-5-(4-((2-(二氟甲基)-5-氟-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-氟吡啶醯胺(化合物12)
N-cyclopropyl-5-(4-((2-(difluoromethyl)-5-fluoro-3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-6-yl)methyl)piperazin-1-yl)-6-fluoropicolinamide
第一步：將1-溴-2,4-二氟-3-硝基苯(23.8 g，0.1 mol)溶解到1,4-二氧六環(240 mL)中，攪拌下加入絲氨酸甲酯鹽酸鹽(16.5 g，0.11 mol)和DIPEA(40 mL)，40°C反應過夜，LCMS監測反應完全後，旋乾溶劑，經矽膠柱色譜(PE：EA=5:1~1:1)分離後得到目標產物12A (19.4 g，57.55%)。
LC-MS (ESI): m/z= 337.2, 339.1 [M+H] +。
第二步：將12A (19.4 g，57.55 mmol)溶解於無水甲醇(250 mL)和水(25 mL)中，加入氯化銨(32.1 g，600 mmol)和鋅粉(39 g，600 mmol)，室溫下反應2小時。LCMS監測原料反應完全，過濾除去鋅粉，濃縮濾液，乙酸乙酯(200 mL)稀釋，用水(200 mL)洗滌，並用乙酸乙酯(100 mL)再次萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到目標化合物12B(14.5 g，82.06%)。
LC-MS (ESI): m/z= 307.2, 309.1 [M+H] +。
第三步：將12B (14.5 g, 47.2 mmol)溶解於無水甲醇(100 mL)中，加入4 M 鹽酸二氧六環溶液(4 mL)，室溫下反應2小時。LCMS監測原料反應完全，濃縮除去部分溶劑，過濾後即得到目標化合物12C(10.7 g，82.3%)。
LC-MS (ESI): m/z= 275.2, 277.2 [M+H] +。
第四步：將12C (10.7 g，38.9 mmol)分散於二氯甲烷(200 mL)中，室溫下加入DDQ(9.72 g, 42.8 mmol)，室溫下反應過夜。LCMS監測原料反應完全，旋去溶劑，攪拌下加入飽和碳酸氫鈉水溶液，待不再有氣泡冒出時，過濾，水洗濾餅，乾燥後即得到目標化合物12D(8.4 g, 79.09%)。
LC-MS (ESI): m/z= 273.2, 275.2 [M+H] +。
第五步：將12D (8.4 g，30.76 mmol)分散於二氯甲烷(150 mL)中，室溫下加入戴斯馬丁氧化劑(25.8 g，61 mmol)，室溫下反應6 h。LCMS監測原料反應完全，旋去溶劑，攪拌加入飽和碳酸氫鈉水溶液，過濾，水洗濾餅，乾燥後即得到目標化合物12E(7.1 g，86.6%)。
LC-MS (ESI): m/z= 271.2, 273.2 [M+H] +。
第六步：將12E (7.1 g，26.19 mmol)分散於1,4-二氧六環(100 mL)中，室溫下緩慢加入DAST(21.7 g，135 mmol)，室溫下反應過夜。LCMS監測原料反應完全，冰浴下攪拌加入水(200 mL)，乙酸乙酯萃取(200 mL × 3)，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。乾燥後經矽膠柱色譜(PE:EA=10:1~3:1)分離後得到目標化合物12F(2.1 g，27.3%)。
LC-MS (ESI): m/z= 291.2, 293.2 [M-H] +。
第七步：將12F (2.1 g，7.2 mmol)溶解於1,4-二氧六環(40 mL)中，攪拌下加入(三丁基甲錫烷基)甲醇(2.54 g，7.92 mmol)和X-phos Pd G2(556 mg，0.72 mmol)，80°C下反應過夜。LCMS監測原料反應完全，經矽膠柱層析(PE:EA=1:1~0:1)分離後得到目標化合物12G(1.65 g，94.6%)。
LC-MS (ESI): m/z= 245.2 [M+H] +。
第八步：將化合物12G (488 mg，2.00 mmol)溶解到二氯甲烷中，0°C下攪拌加入三苯基膦(1.57 g，6.0 mmol)和四溴化碳(1.98 g，6.0 mmol)，室溫下攪拌反應2 h，LCMS監測反應完全後，經矽膠柱色譜(PE：EA=5:1~1:1)分離後得到目標產物12H (512 mg，83.4%)。
LC-MS (ESI): m/z= 307.2, 309.2 [M+H] +。
第九步：將1D (264 mg，1 mmol)、12H (300 mg，0.97 mmol)溶解於無水乙腈(20 mL)中，加入碘化鉀(8 mg，0.05 mmol)和DIPEA (1 mL)，經氮氣置換後，於60°C下反應4小時，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH=10:1的混合溶液(10 mL × 3)萃取，合併有機相，使用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後過柱(DCM:MeOH=1:0~0:1)得到化合物12(334 mg，70.21%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.17 (s, 1H), 8.39 – 8.32 (m, 1H), 7.89 – 7.84 (m, 1H), 7.85 – 7.78 (m, 1H), 7.69 – 7.60 (m, 1H), 7.54 – 7.47 (m, 1H), 7.27 – 6.94 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.41 – 3.32 (m, 4H), 2.70 – 2.62 (m, 4H), 2.90 – 2.81 (m, 1H), 0.73 – 0.53 (m, 4H)。
LC-MS (ESI): m/z= 491.2 [M+H] +。
實施例13
N-環丙級-6-氟-5-(4-((5-氟-3-氧代-2-(三氟甲基)-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶醯胺 (化合物13)
N-cyclopropyl-6-fluoro-5-(4-((5-fluoro-3-oxo-2-(trifluoromethyl)-3,4-dihydroquinoxalin-6-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：將化合物13A(按照專利US2022/0009901 A1合成)(524 mg，2.00 mmol)溶解到二氯甲烷中，0°C下攪拌加入三苯基膦(1.57 g，6.0 mmol)和四溴化碳(1.98 g，6.0 mmol)，室溫下攪拌反應2 h，LCMS監測反應完全後，經矽膠柱色譜(PE：EA=5:1~1:1)分離後得到目標產物13B (552 mg，84.9%)。
LC-MS (ESI): m/z= 325.2, 327.2 [M+H] +。
第二步：將1D (264 mg，1 mmol)、13B (300 mg, 0.92 mmol)溶解於無水乙腈(20 mL)中，加入碘化鉀(8 mg，0.05 mmol)和DIPEA (1 mL)，經氮氣置換後，於60°C下反應4小時，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH=10:1的混合溶液(10 mL × 3)萃取，合併有機相，使用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後柱層析分離(DCM:MeOH=1:0~0:1)得到化合物13(319 mg，68.3%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.17 (s, 1H), 8.34 – 8.28 (m, 1H), 7.86 – 7.81 (m, 1H), 7.74 – 7.69 (m, 1H), 7.59 – 7.52 (m, 1H), 7.44 – 7.37 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.21 – 3.13 (m, 4H), 2.89 – 2.81 (m, 1H), 2.65 – 2.61 (m, 4H), 0.69 – 0.59 (m, 4H)。
LC-MS (ESI): m/z= 509.2 [M+H] +。
實施例14
N-(5-(4-((2-(二氟甲基)-5-氟-3-氧代-3,4-二氫喹啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(化合物14)
N-(5-(4-((2-(difluoromethyl)-5-fluoro-3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-6-yl) methyl)piperazin-1-yl)-6-fluoropyridin-2-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide(化合物14)
第一步：化合物13A(按照專利US2022/0009901 A1合成)(1.3 g，4.96 mmol)溶於無水乙醇(26 mL)和水(2 mL)的混合溶液中，室溫攪拌下依次加入氯化銨固體(3.18 g，59.47 mmol)和鋅粉(3.24g，49.6mmol)，加入完畢後室溫反應90 min，LCMS監控反應。反應完畢後往反應液中加入飽和氯化銨水溶液(30 mL)，墊矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(100 mL)洗滌。濾液再加入乙酸乙酯(100 mL)，分離出水相，有機相用飽和食鹽水(150 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾目標化合物14A(1.30 g，收率：99.21%)。
LCMS m/z =265.2 [M+1] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.96 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.88 – 6.84 (m, 1H), 6.63 – 6.61 (m, 1H), 5.01 – 4.98 (m, 1H), 4.87 – 4.80 (m, 1H), 4.39 – 4.40 (m, 2H)。
第二步：化合物14A(1.0 g，3.79 mmol)溶於四氫呋喃(20 mL)，然後室溫攪拌下往反應液中加入25%(w/w)的氫氧化鈉水溶液(5 mL)，加入完畢後加熱50℃下反應2 h，TLC監控反應(乙酸乙酯：石油醚=3:2)，反應完畢後往反應液中加入乙酸乙酯(40 mL)和水(20 mL)，分離出有機相，水相用鹽酸(6N鹽酸)調pH=6後析出大量固體，過濾，濾餅乾燥後得目標化合物12G(0.7g，收率：75.64%)。
LCMS m/z =245.2 [M+1] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.97 (s, 1H), 7.73 – 7.70 (m, 1H), 7.46 – 7.42 (m, 1H), 7.19 – 6.93 (m, 1H), 5.52 – 5.49 (m, 1H), 4.69 – 4.67 (m, 2H)。
19FNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ -122.41(s), -123.46(s)。
第三步：化合物12G(488 mg，2.0 mmol)溶於二氯甲烷(20 mL)中並降溫至0℃，然後依次加入三苯基膦(1.57 g，6.0 mmol)和四溴化碳(1.98 g，6.0 mmol)，加入完畢後撤去冰浴，自然升溫至室溫並在該溫度下攪拌2 h，LCMS監控反應，反應完畢後直接濃縮，然後柱層層析純化(沖提劑，PE：EA=5:1~1:1)後得目標化合物12H(530mg，收率：86.32%)。
LC-MS (ESI): m/z= 307.2, 309.2 [M+H] +。
第四步：化合物14B(2.52 g，19.98 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中，然後加入二氯亞碸(2.5 mL)，加入完畢後加熱回流反應3 h，反應3 h後濃縮得目標化合物粗品14C(2.89 g)，所得粗品直接用於下一步反應。
第五步：秤取5-碘-6-氟-吡啶-2-胺(4.76 g，19.99 mmol)溶於二氯甲烷(80 mL)中，然後加入吡啶(4.74 g，59.97 mmol)並將反應液降溫至0℃，秤取化合物粗品14C(2.89 g，19.99 mmol)溶於(20 mL)二氯甲烷中，然後將化合物14C的二氯甲烷溶液緩慢加入到上述反應液中，加入完畢後升溫至室溫並繼續攪拌1 h，反應完畢後往反應液中加二氯甲烷(50 mL)和水(100 mL)，攪拌2 min後分離出水相，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至析出固體，然後加入正己烷攪拌析晶，過濾乾燥後得目標化合物14D (3.1 g，收率：44.81%)。
LC-MS (ESI): m/z= 347.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.76 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.34 – 8.30 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 – 7.94 (m, 1H), 3.88 (s, 3H)。
第六步：氮氣保護下，依次秤取化合物14D (1.35 g，3.90 mmol)，N-Boc哌嗪(1.45 g，7.80 mmol)於1,4-二氧六環(30 mL)中，然後加入碳酸銫(3.81 g，11.7 mmol)，Pd 2(dba) 3(0.71 g，0.78 mmol)和RuPhos (0.73 g，1.56 mmol)，加入完畢後加熱至100℃下反應3 h，反應完畢後將反應液濃縮，柱層層析純化(乙酸乙酯：石油醚=2:1)後得目標化合物粗品14E (0.55 g，收率：34.87%)，該粗品直接用於下一步反應。
LC-MS (ESI): m/z= 405.2 [M+H] +。
第七步：將14E(0.55 g，粗品)溶解於甲醇(10 mL)中，加入鹽酸二氧六環(4 mL，4M)溶液，室溫下反應4小時，旋乾得到標題化合物14F (460 mg，粗品)。該粗品直接用於下一步反應。
LC-MS (ESI): m/z = 305.2 [M+H] +。
第八步：將14F(200 mg，粗品)、12H(100 mg，0.33 mmol)溶解於無水乙腈(20 mL)中， DIPEA(1 mL，5.74 mmol)，經氮氣置換後，於60°C下反應2 h，LCMS監測原料已消失，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH=10:1的混合溶液(10 mL × 3)萃取，合併有機相，使用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經矽膠柱色譜分離(DCM:MeOH=1:0~10:1)得到化合物14( 26 mg，收率：14.86 %)。
LC-MS (ESI): m/z= 531.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.96 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 – 7.96 (m, 1H), 7.72 – 7.66 (m, 1H), 7.60 – 7.52 (m, 1H), 7.42 – 7.34 (m, 1H), 7.07 (t, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.09 – 2.98 (m, 4H), 2.65 – 2.56 (m, 4H)。
實施例15
5-(4-((2-(二氟甲基)-5-氟-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-氟-N-(1-甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶醯胺(化合物15)
5-(4-((2-(difluoromethyl)-5-fluoro-3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-6-yl)methyl) piperazin-1-yl)-6-fluoro-N-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)picolinamide(化合物15)
第一步：將2D(200 mg，粗品)、12H(100 mg，0.33 mmol)溶解於無水乙腈(20 mL)中， DIPEA(1 mL，5.74 mmol)，經氮氣置換後，於60°C下反應2 h，LCMS監測原料已消失，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH=10:1的混合溶液(10 mL × 3)萃取，合併有機相，使用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經矽膠柱色譜分離(DCM:MeOH=1:0~10:1)得到化合物15(37 mg，收率：21.14%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.93 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 – 7.86 (m, 1H), 7.77 – 7.67 (m, 2H), 7.65 – 7.55 (m, 1H), 7.48 – 7.36 (m, 1H), 7.07 (t, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.25 – 3.15 (m, 4H), 2.68 – 2.58 (m, 4H)。
LC-MS (ESI): m/z= 531.2 [M+H] +。
實施例16
N-(6-氟-5-(4-((5-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基) -1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(化合物16)
N-(6-fluoro-5-(4-((5-fluoro-2-methyl-3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-6-yl)methyl) piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide(化合物16)
第一步：將14F(200 mg，粗品)、1E(100 mg，0.37 mmol)溶解於無水乙腈(20 mL)中，DIPEA(1 mL，2.45 mmol)，經氮氣置換後，於60°C下反應2 h，LCMS監測原料已消失，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH=10:1的混合溶液(10 mL × 3)萃取，合併有機相，使用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經矽膠柱色譜分離(DCM:MeOH=1:0~10:1)得到化合物16 (37 mg，21.14%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.38 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 – 7.93 (m, 1H), 7.59 – 7.47 (m, 2H), 7.34 – 7.27 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.06 – 2.97(m, 4H), 2.62 – 2.53 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z= 495.2 [M+H] +。
實施例17
1-(二氟甲基)-N-(5-(4-((2-(二氟乙基(-5-氟-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(化合物17)
1-(difluoromethyl)-N-(5-(4-((2-(difluoromethyl)-5-fluoro-3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-6-yl)methyl)piperazin-1-yl)-6-fluoropyridin-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (化合物17)
第一步：將化合物17A(按照專利WO2016051193A1合成)(9.62g, 59 mmol)溶解到DCM(60 mL)中，加入二氯亞碸(10mL)，回流反應2 h，待體系完全澄清後停止反應，濃縮體系溶劑後得到標題化合物17B（10.6g，粗品）。無須進一步純化，直接用於下一步。
第二步：取500mL茄形瓶，依次加入5-溴-6-氟吡啶-2-胺(10.6g，55.49mmol)和吡啶（14.2g，180mmol）200mL二氯甲烷溶解，冷卻至0℃。緩慢滴加100mL化合物17B(10.6g，粗品)的二氯甲烷溶液。滴加完全後室溫繼續反應1h。加入200ml半飽和食鹽水，充分震盪後靜置，分層，分離出水相，濃縮部分有機相至有大量固體析出，過濾，濾餅經石油醚洗滌，真空乾燥後即得到標題化合物17C(7.8g，41.95%)。
LC-MS (ESI): m/z= 335.2，337.2 [M+H] +。
第三步：氮氣保護下，依次秤取化合物17C(7.8g, 23mmol)，N-Boc哌嗪(6.34, 34mmol)於1,4-二氧六環(100mL)中，然後加入碳酸銫(15g, 46mmol)，Pd 2(dba) 3(4.2g, 4.6mmol)和Xphos(2.2g, 4.6mmol)，加入完畢後加熱至100℃下反應過夜，反應完畢後將反應液濃縮，柱層層析純化（乙酸乙酯：石油醚=1:1）後得目標化合物17D(0.464g, 收率：4.8%)。
LC-MS (ESI): m/z= 441.2 [M+H] +。
第四步：將17D (0.464g, 1.05mmol)溶解於甲醇(10mL)中，加入鹽酸二氧六環 (5mL, 4M)溶液，室溫下反應2h，濃縮後得到標題化合物17E (388 mg, 粗品)。
LC-MS (ESI): m/z= 341.2 [M+H] +。
第五步：將12H (305 mg，1 mmol)、17E(388 mg, 粗品)溶解於無水乙腈(20 mL)中，加入DIPEA (0.5 mL)，經氮氣置換後，於60°C下反應3小時，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH=10:1的混合溶液(10 mL×3)萃取，合併有機相，使用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經矽膠柱層析分離(DCM:MeOH=1:0~10:1)得到化合物17(181 mg，31.95%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.00 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.02 – 7.96 (m, 1H), 8.04 – 7.73(m, 1H) 7.71 (d, 1H), 8.62 – 7.55 (m, 1H), 7.43 – 7.37 (m, 1H), 7.07 (t, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.09 – 2.99 (m, 4H), 2.65 – 2.55 (m, 4H)。
LC-MS (ESI): m/z=567.2 [M+H] +。
實施例18
N-(5-(4-((2-(二氟甲基)-5-氟-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-氟吡啶-2-基)-3-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺（化合物18）
N-(5-(4-((2-(difluoromethyl)-5-fluoro-3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-6-yl)methyl)piperazin-1-yl)-6-fluoropyridin-2-yl)-3-fluoro-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide（化合物 18）
第一步：將化合物18A(1g，6.1 mmol)溶於THF(20 mL)，0℃下加入氫化鈉500 mg(60%)並攪拌30 min。加入碘甲烷(0.6 mL，9.6 mmol)，緩慢升至室溫反應2h後加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取，收集有機相濃縮柱層析分離(PE:EA=20:1至5:1)得到化合物18B(601mg，56%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.23 – 7.21 (m, 1H), 3.77 – 3.75 (m, 3H)。
第二步：將化合物18B (342 mg，1.9 mmol)溶於THF (5 mL)，冷卻至-78℃。加入正丁基鋰(1.15 mL，2.5M in hexane)，在-78℃下攪拌15 min。加入DMF(0.3 mL，3.9 mmol)並保持在-78℃下反應1 h。向體系中加入乙酸乙酯和水淬滅，之後乙酸乙酯萃取，收集有機相濃縮後柱層析分離(PE:EA=15:1至2:1)得到化合物18C(84 mg，35%)。
LC-MS (ESI): m/z= 129.1 [M+H] +。
第三步：將化合物18C (40 mg，0.28 mmol)溶於0.375M的KMnO 4溶液，升溫至75℃，反應1 h。冷卻至室溫，加入10%KOH水溶液將體系調節成鹼性，體系中出現固體。抽濾取濾液加入鹽酸調節pH值=2，乙酸乙酯/甲醇=10/1體系(50 mL)萃取3次，將所得有機相濃縮後得到化合物18D粗品30mg。
LC-MS (ESI): m/z= 145.1 [M+H] +。
第四步：向化合物18D粗品中加入5mL二氯甲烷和1mL二氯亞碸，氮氣氛圍下將體系升溫至50℃反應1h。冷卻至室溫後濃縮至溶劑無殘留，直接用於下一步反應。
第五步：將化合物18F (4 g，21 mmol)溶於(50 mL)二氯甲烷，室溫下加入吡啶(2.5 mL，32 mmol)和乙醯氯(1.7 mL，23 mmol)，TLC檢測原料消失後將體系濃縮，乙酸乙酯/石油醚=1/15(160mL)打漿得到化合物18G (4 g，81.74%)。
LC-MS (ESI): m/z= 233.1 [M+H] +。
第六步：將18G (4 g，17 mmol)，N-Boc-哌嗪(3.8 g，21 mmol)，Pd 2dba 3(1.6 g，1.7 mmol)，RuPhos(1.4 g，3.2 mmol)和叔丁醇鉀(4.8 g，43 mmol)加入圓底燒瓶，加入(100 mL)1,4-二氧六環，置換氮氣後升溫至回流，攪拌過夜。冷卻至室溫後加入矽膠，溶劑濃縮至乾，柱層析分離(PE:EA=5:1至1:3)，得到化合物18H (1.1 g, 19%)。
LC-MS (ESI): m/z= 339.1 [M+H] +。
第七步：將化合物18H (400 mg，1.2 mmol)溶於TFA/DCM=1:4(10 mL)中，室溫反應至原料消失後將體系直接濃縮，得到化合物18I粗品三氟乙酸鹽，直接下一步。
LC-MS (ESI): m/z= 239.2 [M+H] +。
第八步：將化合物18I粗品和12H (337 mg，1.1 mmol)溶於(15 mL)乙腈，加入(3 mL)DIPEA，升溫至60℃反應2 h，冷卻至室溫後濃縮至乾，反向柱層析分離（水/乙腈=1:1）得到化合物18J(160 mg，27%)。
LC-MS (ESI): m/z= 465.1 [M+H] +。
第九步：將化合物18J (60 mg，0.13 mmol)溶於濃鹽酸/乙醇=2:1的混合溶劑(6 mL)，加熱至70℃反應1 h。冷卻至室溫後直接將體系濃乾，得到化合物18K鹽酸鹽粗品，直接下一步。
LC-MS (ESI): m/z= 423.2 [M+H] +。
第十步：將化合物18K鹽酸鹽粗品，化合物18E溶於(10 mL)二氯甲烷，加入(1.5 mL)吡啶，室溫反應30 min。LCMS檢測反應完全後將體系濃縮的粗品，粗品製備TLC純化(展開劑：EA)後得目標化合物18(8 mg，11%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.24 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.95 – 7.88 (m, 1H), 7.70 – 7.63 (m, 1H), 7.61 – 7.51 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.02 (s, 4H), 2.60 (s, 4H)。
19F NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ -73.75, -122.05, -125.45, -132.16。
LC-MS (ESI): m/z= 549.1 [M+H] +。
實施例19
N-(5-(4-((2-(二氟甲基)-5-氟-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-氟吡啶-2-基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺（化合物19）
N-(5-(4-((2-(difluoromethyl)-5-fluoro-3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-6-yl)methyl)piperazin-1-yl)-6-fluoropyridin-2-yl)-N,1-dimethyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
第一步：準確秤取化合物14E（0.505g, 1.25mmol）於DMF(10mL)中，然後氮氣保護下降溫至0℃左右，然後秤取NaH(100mg, 2.5mmol, 60%)加入至反應液中，加入完畢後保持該溫度下攪拌30min，然後加入碘甲烷（0.27g, 1.9mmol），加入完畢後升溫至室溫反應1h,TLC點板反應完畢（展開劑：EA），反應完畢後往反應液中加入飽和氯化銨破壞反應，然後加入水（100mL），乙酸乙酯萃取（150mL×2），合併有機相，有機相用飽和食鹽水（150mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後的目標化合物19A（0.44g, 收率：84.12%），該粗品直接用於下一步反應。
LC-MS (ESI): m/z= 419.5 [M+H] +。
第二步：秤取化合物19A（0.44g, 1.05mmol）於二氯甲烷(10mL）中，然後加入鹽酸二氧六環溶液（4M, 10mL）室溫攪拌反應過夜，反應完畢後濃縮後得化合物19B粗品的鹽酸鹽（0.38g），該粗品直接用於下一步反應。
LC-MS (ESI): m/z= 319.1 [M+H] +。
第三步：秤取化合物19B(0.38g, 粗品) ，化合物12H(0.29g, 0.94mmol)溶於無水乙腈(20mL)中，然後加入二異丙基乙胺（1mL），加熱至75℃下攪拌反應3h。LCMS監控反應，反應完畢後降溫至室溫，然後濃縮後出乙腈和DIPEA得粗品，該粗品用Pre-TLC純化（展開劑：二氯甲烷：甲醇=15:1）後得化合物19（0.276，收率：53.90%）。
LC-MS (ESI): m/z= 545.6[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.00 (s, 1H), 7.73 – 7.71 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.52 – 7.48 (m, 1H), 7.44 – 7.40 (m, 1H), 7.21 – 6.93 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.74 (s, 5H), 3.26 (s, 3H), 3.10 (s, 4H), 2.61 (s, 4H)。
實施例20
N-環丙基-5-(4-((2-(二氟甲基)-5-氟-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-氟-N-甲基吡啶醯胺(化合物20)
N-cyclopropyl-5-(4-((2-(difluoromethyl)-5-fluoro-3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-6-yl)methyl)piperazin-1-yl)-6-fluoro-N-methylpicolinamide (化合物20)
第一步：秤取化合物1C（0.455 g, 1.25 mmol）於DMF(10 mL)中，氮氣保護下冷卻至0℃左右，然後秤取NaH(100 mg, 2.5 mmol, 60%)加入至反應液中，加入完畢後保持該溫度下攪拌30 min，然後加入碘甲烷（0.27 g, 1.9 mmol），加入完畢後升溫至室溫反應1 h，TLC監測反應完畢（展開劑：EA），反應完畢後往反應液中加入飽和氯化銨破壞反應，然後加入水（100 mL），乙酸乙酯萃取（150 mL×2），合併有機相，有機相用飽和食鹽水（150 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後得到目標化合物20A（0.39 g, 82.6%），無需進一步純化。
LC-MS (ESI): m/z= 379.2 [M+H] +。
第二步：將20A (0.39 g, 粗品)溶解於甲醇(10 mL)中，加入HCl/Dioxane (2mL, 4M)溶液，室溫下反應2 h，濃縮後得到標題化合物20B (283 mg, 粗品)。
LC-MS (ESI): m/z= 279.2 [M+H] +。
第三步：將12H (200 mg, 0.65 mmol)、20B(283 mg, 粗品)溶解於無水乙腈(20 mL)中，加入DIPEA (0.5 mL)，60°C下反應2小時，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH=10:1的混合溶液(10 mL × 3)萃取，合併有機相，使用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經矽膠柱層析分離(DCM:MeOH=1:0~10:1)得到化合物20(172 mg，52.5%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.97 (s, 1H), 7.56 – 7.48 (m, 1H), 7.47 – 7.39 (m, 2H), 7.19 – 6.88 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.18 – 3.08 (m, 4H), 3.00 – 2.90 (m, 4H), 2.64 – 2.55 (m, 4H), 0.63– 0.19 (m, 4H)。
LC-MS (ESI): m/z= 505.2 [M+H] +。
實施例21
5-(4-((2-(二氟甲基)-5-氟-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-氟-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶醯胺(化合物21)
5-(4-((2-(difluoromethyl)-5-fluoro-3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-6-yl)methyl)piperazin-1-yl)-6-fluoro-N-methyl-N-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)picolinamide (化合物21)
第一步：秤取化合物2D（0.404 g, 1 mmol）於DMF(10 mL)中，氮氣保護下冷卻至0℃左右，然後秤取NaH(100 mg, 2.5 mmol, 60%)加入至反應液中，加入完畢後保持該溫度下攪拌30 min，然後加入碘甲烷（0.27 g, 1.9 mmol），加入完畢後升溫至室溫反應1 h，TLC監測反應完畢（展開劑：EA），反應完畢後向反應液中加入飽和氯化銨溶液，然後加入水（100 mL），乙酸乙酯萃取（150 mL×2），合併有機相，飽和食鹽水（150 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後得到目標化合物21A（0.37 g, 88.3%），無需進一步純化。
LC-MS (ESI): m/z= 419.2 [M+H] +。
第二步：將21A (0.37 g, 粗品)溶解於甲醇(10 mL)中，加入HCl/Dioxane (2 mL, 4M)溶液，室溫下反應2 h，濃縮後得到標題化合物21B (253 mg, 粗品)。
LC-MS (ESI): m/z= 319.2 [M+H] +。
第三步：將12H (100 mg, 0.33 mmol)、21B(150 mg, 粗品)溶解於無水乙腈(20 mL)中，加入DIPEA (0.5 mL)，60°C下反應2小時，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH=10:1的混合溶液(10 mL × 3)萃取，合併有機相，使用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經矽膠柱層析分離(DCM:MeOH=1:0~10:1)得到化合物21(59 mg，32.85%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.03 (s, 1H), 7.80 – 7.51 (m, 3H), 7.47 – 7.25 (m, 2H), 7.23 – 6.92 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.21 – 3.02 (m, 4H), 2.66 – 2.53 (m, 4H)。
LC-MS (ESI): m/z= 545.2 [M+H] +。
生物測試
1、PARP-1酶活性測試實驗
PARP-1化學螢光檢測試劑盒購自BPS Bioscience。將試劑盒中的組蛋白溶液用1X PBS稀釋5倍，取25 μL組蛋白稀釋液至微孔板中，於4 °C培養過夜。培養結束後，PBST（0.05% Tween-20）洗板3次，取100 μL封閉液至微孔板中，於25 °C培養90分鐘；培養結束後，PBST洗板3次。取測試緩衝液稀釋的不同濃度的化合物2.5 μL和12.5 μL底物混合溶液（1.25 μL10X PARP 測試緩衝液；1.25 μL10X PARP 測試混合液；2.5 μL Activated DNA，7.5 μL雙蒸水）至微孔板。將PARP-1酶稀釋到2 ng/μL，取10 μL至微孔板，反應體系於25 °C培養60分鐘；
培養結束後，PBST洗板3次。將Streptavidin-HRP用封閉液稀釋50倍，然後取25 μL至微孔板，於25 °C培養30分鐘。培養結束後，PBST洗板3次，按照1:1（v/v）混勻ELISA ECL 底物A和底物B，取50 μL至微孔板，讀取化學發光值。
根據式1計算抑制率，其中RLUsample為化合物孔讀值，RLUmax為溶劑對照孔讀值，RLUmin為不含PARP-1酶對照孔讀值，使用GraphPad Prism軟體通過四參數（log(inhibitor) vs. response -- Variable slope）進行曲線擬合併計算IC 50值。
Inhibition% =(1-(RLUsample-RLUmin)/(RLUmax-RLUmin))×100%（式1）
實驗結果: 本發明化合物在體外對PARP-1酶活性具有顯著抑制作用，實施例化合物對PARP-1酶活的IC 50值小於100μM。IC 50值用A、B、C、D等級表示，A表示0＜IC 50≤5nM，B表示5nM＜IC 50≤10nM，C表示10nM＜IC 50≤50nM，D表示50nM＜IC 50≤100nM。其中，部分實施例的測試結果如表 1 所示。 表1 PARP-1酶活
化合物 IC 50(nM)
2 A
4 A
5 A
12 A
14 A
15 A
17 A
18 A
結論：本發明化合物，例如實施例化合物在體外對PARP-1酶活性具有顯著抑制作用，尤其是化合物2對PARP-1的IC 50值為0.79 nM。
2、MDA-MB-436細胞活性測試實驗
乳腺瘤細胞MDA-MB-436，購置於ATCC，培養基為Leibovitz's L-15 +10%FBS，培養於37 ºC，無CO 2孵箱中。第一天收集處於指數生長期的細胞，用培養基將細胞懸液調整到4000個/135 µL。每孔加135 µL細胞懸液於96-孔細胞培養板，培養過夜。第二天，加入不同濃度的化合物，置於孵箱中培養培養7天。培養結束後，按照CellTiter-Glo試劑盒(Promega，G7573)操作說明，每孔加入75 µL預先融化並平衡到室溫的CTG 溶液，用微孔板震盪器混勻2分鐘，於室溫放置10分鐘後用Envision2104讀板儀(PerkinElmer)測定螢光信號值。抑制率使用式(1)計算，其中RLU compound為藥物處理組的讀數，RLU control為溶劑對照組的平均值，RLU blank為無細胞孔平均值。應用GraphPad Prism軟體，計算IC 50值。 Inh.% = (1– (RLU compound– RLU blank) / (RLU control– RLU blank))×100% (式1)
測試結果：本發明化合物對MDA-MB-436細胞具有顯著抑制作用，化合物對MDA-MB-436細胞的IC 50值小於100nM，部分優異的化合物對MDA-MB-436細胞的IC 50值小於10nM。化合物的對乳腺瘤細胞MDA-MB-436細胞的抑制率大於70%，部分優異的化合物抑制率大於85%。部分具體化合物結果如表2所示。 表2 MDA-MB-436細胞活性
化合物 IC 50(nM) Max inh.% 10 µM
2 3.5 86.0
4 32.8 80.1
5 28.0 79.8
9 1.5 84.4
12 10.2 74.5
14 24.3 73.19
15 6.8 74.2
17 19.4 72.33
結論：本發明化合物，例如實施例化合物對乳腺瘤細胞MDA-MB-436具有較好的抑制活性。
3、大鼠藥代動力學測試
3.1試驗動物：雄性SD大鼠，220 g左右，6~8周齡，6隻/化合物。購於成都達碩實驗動物有限公司。
3.2試驗設計：試驗當天，30隻SD大鼠按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水12~14h，給藥後4h給食。 表3. 給藥資訊
組別 數量 給藥資訊
雄性 測試化合物 給藥劑量 (mg/kg) 給藥濃度 (mg/mL) 給藥體積 (mL/kg) 採集樣本 給藥 方式
G1 3 化合物12 2.5 0.5 5 血漿 靜脈
G2 3 10 1 10 血漿 灌胃
G3 3 化合物14 2.5 0.5 5 血漿 靜脈
G4 3 10 1 10 血漿 灌胃
G5 3 化合物15 2.5 0.5 5 血漿 靜脈
G6 3 10 1 10 血漿 灌胃
G7 3 化合物18 2.5 0.5 5 血漿 靜脈
G8 3 10 1 10 血漿 灌胃
G11 3 化合物4 2.5 0.5 5 血漿 靜脈
G12 3 10 1 10 血漿 灌胃
註：靜脈給藥溶媒: 10%DMA+10%Solutol+80%Saline；灌胃給藥溶媒：5%DMSO+30%PEG400+65%(20%SBE-CD)
（Solutol：聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯；Saline：生理鹽水）
於給藥前及給藥後異氟烷麻醉經眼眶取血0.15 ml，置於EDTAK2離心管中，5000rpm，4 oC離心10min，收集血漿。靜脈組和灌胃組採血時間點均為：0, 5, 15, 30min, 1, 2, 4, 6, 8, 24 h。給藥後於24h取腦組織，腦組織用冷生理鹽水沖淨表面殘留血液，吸乾後勻漿處理。分析檢測前，所有樣品存於-80 oC，用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。 表4. 測試化合物在大鼠血漿中的藥代動力學參數
測試化合物 給藥方式 CL (mL/min/kg) Vd ss(L/kg) AUC 0-t(hr*ng/mL) F (%) Brain/Plasma Ratio (24h)
化合物12 i.v. (2.5 mg/kg) 3.13±1.2 0.631±0.12 14517±4765 - 1.5
i.g. (10 mg/kg) - - 63275±19621 ≥98
化合物14 i.v. (2.5 mg/kg) 0.859±0.090 0.148±0.010 48705±4795 - /
i.g. (10 mg/kg) - - 138052±6646 70.9±3.4
化合物15 i.v. (2.5 mg/kg) 1.63±0.18 0.192±0.022 25750±2867 - 0.916
i.g. (10 mg/kg) - - 89822±14042 87.2±14
化合物18 i.v. (2.5 mg/kg) 1.90±0.071 0.294±0.011 21983±838 - /
i.g. (10 mg/kg) - - 87649±11698 ≥98
化合物4 i.v. (2.5 mg/kg) 5.36±0.068 1.13±0.071 7386±663 - 0.315
i.g. (10 mg/kg) - - 33396±2667 ≥98
-：不適用。
結論：本發明化合物，尤其是實施例化合物，例如化合物4,12,14,15,18具有良好的大鼠體內藥代動力特徵。
4、小鼠藥代動力學測試
4.1試驗動物：雄性Balb/c小鼠，20~25 g，12隻/化合物。購於成都達碩實驗動物有限公司。
4.2試驗設計：試驗當天，60隻Balb/c小鼠按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水12~14h，給藥後4h給食。 表5. 給藥資訊
組別 數量 給藥資訊
雄性 測試化合物 給藥劑量 (mg/kg) 給藥濃度 (mg/mL) 給藥體積 (mL/kg) 採集樣本 給藥 方式
G1 3 化合物12 2.5 0.5 5 血漿 靜脈
G2 9 10 1 10 血漿 灌胃
G3 3 化合物15 2.5 0.5 5 血漿 靜脈
G4 9 10 1 10 血漿 灌胃
G5 3 化合物18 2.5 0.5 5 血漿 靜脈
G6 9 10 1 10 血漿 灌胃
G7 3 化合物2 2.5 0.5 5 血漿 靜脈
G8 9 10 1 10 血漿 灌胃
G11 3 化合物5 2.5 0.5 5 血漿 靜脈
G12 9 10 1 10 血漿 灌胃
註：靜脈給藥溶媒: 10%DMA+10%Solutol+80%Saline；灌胃給藥溶媒：5%DMSO+30%PEG400+65%(20%SBE-CD)
（Solutol：聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯；Saline：生理鹽水）
於給藥前及給藥後異氟烷麻醉經眼眶取血0.06 mL，置於EDTAK2離心管中，5000rpm，4 oC離心10min，收集血漿。靜脈組和灌胃組採血時間點均為: 0, 5, 15, 30min, 1, 2, 4, 6, 8, 24 h。化合物12,15,18給藥後分別於30min, 2, 24h取腦組織。化合物2,5於24h取腦組織，腦組織用冷生理鹽水沖淨表面殘留血液，吸乾後勻漿處理。分析檢測前，所有樣品存於-80 oC，用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。 表6. 測試化合物在小鼠血漿中的藥代動力學參數
測試化合物 給藥方式 CL (mL/min/kg) Vd ss(L/kg) AUC 0-t(hr*ng/mL) F (%) Brain/Plasma Ratio (24h)
化合物12 i.v. (2.5 mg/kg) 2.16±0.31 0.420±0.017 18985±3590 - /
i.g. (10 mg/kg) - - 80830 ≥98
化合物15 i.v. (2.5 mg/kg) 2.57±0.29 0.342±0.040 16299±1739 - /
i.g. (10 mg/kg) - - 67230 ≥98
化合物18 i.v. (2.5 mg/kg) 5.14±0.53 0.582±0.029 8151±811 - /
i.g. (10 mg/kg) - - 32332 ≥98
化合物2 i.v. (2.5 mg/kg) 21.6±1.3 2.09±0.52 1867±154 - 5.23
i.g. (10 mg/kg) - - 7273±793 97.4
化合物5 i.v. (2.5 mg/kg) 15.2±1.1 2.85±0.23 2754±212 - 0.911
i.g. (10 mg/kg) - - 12662±817 ≥98
-：不適用。
結論：本發明化合物，尤其是實施例化合物，例如化合物2, 5, 12, 15, 18具有良好的小鼠體內藥代動力特徵。
5、比格犬藥代動力學測試
5.1試驗動物：雄性比格犬，8~11 kg左右，6隻/化合物，購於北京瑪斯生物技術有限公司。
5.2試驗方法：試驗當天，6隻比格犬按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水12~14h，給藥後4h給食。按照表1給藥。 表7. 給藥資訊
組別 數量 給藥資訊                                          
雄性 測試 化合物 給藥劑量 (mg/kg) 給藥濃度 (mg/mL) 給藥體積 (mL/kg) 採集樣本 給藥 方式
G1 3 化合物12 0.4 0.2 2 血漿 靜脈
G2 3 化合物12 3 0.6 5 血漿 灌胃
註：靜脈給藥溶媒：5%DMA+5%Solutol+90%Saline；灌胃給藥溶媒：5%DMSO+5%Solutol+30%PEG400+60%(20%SBE-CD)
（DMA：二甲基乙醯胺；Solutol：聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯； Saline：生理鹽水；）
於給藥前及給藥後通過頸靜脈或四肢靜脈取血1 ml，置於EDTAK2離心管中。5000rpm，4 ℃離心10min，收集血漿。靜脈組和灌胃組採血時間點均為:0, 5, 15, 30min, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48 h。分析檢測前，所有樣品存於-80℃，用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。 表8. 測試化合物在比格犬血漿中的藥代動力學參數
測試化合物 給藥方式 CL(mL/min/kg) Vd ss(L/kg) AUC 0-t(hr*ng/mL) F (%)
化合物12 i.v. (0.2 mg/kg) 3.47±0.98 1.52±0.45 1947±474 -
化合物12 i.g. (3 mg/kg) - - 18969±2893 ≥98
-：不適用。
結論：本發明化合物，尤其是實施例化合物，例如化合物12具有良好的犬體內藥代動力特徵。
6、猴藥代動力學測試
6.1試驗動物：雄性食蟹猴，3~5 kg，3~6年齡，4隻/化合物。購於蘇州西山生物技術有限公司。
6.2試驗方法：試驗當天，8隻猴按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水14~18 h，給藥後4 h給食。 表9. 給藥資訊
組別 數量 給藥資訊
雄性 測試 化合物 給藥劑量 (mg/kg) 給藥濃度 (mg/mL) 給藥體積 (mL/kg) 採集樣本 給藥 方式
G1 2 化合物12 0.5 0.25 2 血漿 靜脈
G2 2 化合物12 3 0.6 5 血漿 灌胃
G3 2 化合物14 1 1 1 血漿 靜脈
G4 2 化合物14 3 0.6 5 血漿 灌胃
註：靜脈給藥溶媒：5%DMA+5%Solutol+90%Saline；灌胃給藥溶媒：5%DMSO+5%Solutol+30%PEG400+60%(20%SBE-CD)
*劑量以游離鹼計。
於給藥前及給藥後通過四肢靜脈取血1.0 mL，置於EDTAK2離心管中。5000 rpm，4 oC離心10 min，收集血漿。靜脈組採血時間點均為:0, 5 min, 15 min, 30 min, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48 h。分析檢測前，所有樣品存於-80 oC，用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。 表10. 測試化合物在猴血漿中藥代動力學參數
測試化合物 給藥方式 CL (mL/min/kg) Vd ss(L/kg) AUC 0-t(hr*ng/mL) F (%)
化合物12 i.v. (0.5 mg/kg) 1.50±0.13 0.419±0.020 5467±422 -
化合物12 i.g. (3 mg/kg) - - 20716±1986 63.2±6.1
化合物14 i.v. (1 mg/kg) 0.348±0.057 0.151±0.022 47058±6264 -
化合物14 i.g. (3 mg/kg) - - 80131±6963 56.8±4.9
結論： 本發明化合物，尤其是實施例化合物，例如化合物12、14具有良好的猴體內藥代動力特徵。
無
無
無

Claims (13)

  1. 一種式II所示的化合物，其立體異構體、溶劑化物、氘代物、或藥學上可接受的鹽， (II) 其中，X 1為O或S； X 2為N、C或CR 5 ’； X 3為N、C或CR 5 ’’； 環A為含有1-3個N原子和0-2個選自O、S雜原子的4-12員雜環烷基； R 1、R 2和R 3獨立地為H、D、鹵素、CN、NH 2、-SF 5、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、-O-C 3-6環烷基、-(CH 2) r-C 3-6環烷基、雜環烷基、-O-雜環烷基或-(CH 2) r-雜環烷基，所述雜環烷基為含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-7員雜環，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基和雜環烷基任選地被1-5個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代； 每個R 4獨立地選自H、D、鹵素、C 1-4烷基、C 3-6環烷基、OH、CN、NH 2、C 1-4烷氧基、C 2-6烯基或C 2-6炔基，所述烷基、烷氧基、環烷基、烯基和炔基任選地被1-5個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代； 可選地，兩個R 4及其連接的碳原子一起形成C 3-6環烷基或含1-3個選自N、S、O雜原子的4-7員雜環烷基，所述環烷基和雜環烷基任選地被1-3個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代； 每個L獨立地為-NH-、-CH 2-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-或-C(=O)-； n、m獨立地為0、1、2或3； 每個R 5、R 5 ’、R 5 ’’獨立地為H、D、=O、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、CN或C 3-6環烷基，所述烷基、烷氧基和環烷基任選地被1-3個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代； 可選地，一個R 4與R 5 ’形成鍵； q為0、1、2、3或4； X 4為N、NR 7或CR 7； X 5為N、NR 10或CR 10； 環B為六員雜芳基； R 6、R 7、R 9、R 10獨立地為H、D、CN、OH、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基或含1-3個選自N、S、O雜原子的4-7員雜環烷基，所述烷基、烷氧基、環烷基和雜環烷基任選地被1-3個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代； R 8為C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-NHC 1-4烷基、-CONHC 1-4烷基、-CONHC 1-4亞烷基OC 1-4烷基、-NHCOC 1-4烷基、-NHCOOC 1-4烷基、-OCONHC 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、R 11、-NHR 11、-(CH 2) rR 11、-OR 11、-COR 11、-(CH 2) rNHR 11、-NH(CH 2) rR 11、-(CH 2) rOR 11、-O(CH 2) rR 11、-CONHR 11、-NHCOR 11、-NHCONHR 11、-CONH(CH 2) rR 11、-CONH(CH 2) rOR 11、-(CH 2) rCONHR 11、-OCONHR 11、-COOR 11、或-CO(CH 2) rNHR 11，所述烷基、亞烷基、烷氧基、烯基和炔基任選地被1-3個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代； 每個R 11獨立地為C 3-6環烷基、含1-3個選自N、S、O雜原子的4-7員雜環烷基、含1-3個選自N、S、O雜原子的5-6員雜芳基、或含1-3個選自N、S、O雜原子的5-6員雜芳基，所述環烷基、雜環烷基和雜芳基任選地被1-3個選自D、=O、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-NHC 1-4烷基、-CONHC 1-4烷基、-NHCOC 1-4烷基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代； 每個r獨立地為1、2或3； 條件是當 為 ，n、m為0， 為 ，R 6為H、鹵素、C 1-4烷基或鹵代C 1-4烷基時，R 8不是-CONHC 1-4烷基。
  2. 根據請求項1所述的化合物，其立體異構體、溶劑化物、氘代物、或藥學上可接受的鹽， 其中，X 1為O； X 2為N或CR 5 ’； X 3為N、C或CR 5 ’’； 環A為含有1-3個N原子和0-2個選自O、S雜原子的4-9員單雜環烷基、6-12員螺環雜環烷基、6-12員並環雜環烷基或6-12員橋環雜環烷基； R 1為H、D、鹵素、CN、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、-O-C 3-6環烷基、-(CH 2) r-C 3-6環烷基、雜環烷基、-O-雜環烷基或-(CH 2) r-雜環烷基，所述雜環烷基為含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-7員雜環，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基和雜環烷基任選地被1-5個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基和C 1-4鹵代烷基的基團取代； R 2、R 3獨立地為H、D、鹵素或C 1-4烷基，所述烷基任選地被1-5個選自D、鹵素、OH、CN和NH 2的基團取代； 每個R 4獨立地選自H、D、鹵素、C 1-4烷基、C 3-6環烷基、OH、CN或NH 2，所述烷基和環烷基任選地被1-5個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代； 可選地，兩個R 4及其連接的碳原子一起形成C 3-6環烷基或含1-3個選自N、S、O雜原子的4-7員雜環烷基，所述環烷基和雜環烷基任選地被1-3個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代； 每個L獨立地為-NH-、-CH 2-、-O-或-C(=O)-； n、m獨立地為0、1、2或3； 每個R 5、R 5 ’、R 5 ’’獨立地為H、D、=O、鹵素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基，所述烷基和烷氧基任選地被1-3個選自D、鹵素、OH、CN和NH 2的基團取代； 可選地，一個R 4與R 5 ’形成鍵； q為0、1或2； R 6、R 7、R 9、R 10獨立地為H、D、CN、OH、鹵素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基，所述烷基和烷氧基任選地被1-3個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代。
  3. 根據請求項2所述的化合物，其立體異構體、溶劑化物、氘代物、或藥學上可接受的鹽， 其中，環A為取代或未取代的6-10員並環雜環烷基、取代或未取代的6-11員螺環雜環烷基、取代或未取代的6-10員橋環雜環烷基、取代或未取代的4-5員單雜環烷基、取代或未取代的7-8員單雜環烷基、取代或未取代的 、或者取代或未取代的 ；或者 選自取代或未取代的 ； 或者 R 8為C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-NHC 1-4烷基、-NHCOC 1-4烷基、-NHCOOC 1-4烷基、-OCONHC 1-4烷基、-CONHC 1-4亞烷基OC 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、R 11、-NHR 11、-(CH 2) rR 11、-OR 11、-COR 11、-(CH 2) rNHR 11、-NH(CH 2) rR 11、-(CH 2) rOR 11、-O(CH 2) rR 11、-CONHR 11、-NHCOR 11、-NHCONHR 11、-CONH(CH 2) rR 11、-CONH(CH 2) rOR 11、-COOR 11、-(CH 2) rCONHR 11、-OCONHR 11、或-CO(CH 2) rNHR 11，所述烷基、烷氧基、烯基和炔基任選地被1-3個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代。
  4. 根據請求項2所述的化合物，其立體異構體、溶劑化物、氘代物、或藥學上可接受的鹽， 其中， 環A選自    。            
  5. 根據請求項3或4所述的化合物，其立體異構體、溶劑化物、氘代物、或藥學上可接受的鹽，其中， R 1為H、D、F、Cl、Br、I、C 1-4烷基或C 3-6環烷基，所述烷基和環烷基任選地被1-3個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基和C 1-4鹵代烷基的基團取代； R 2為H、D、F、Cl、Br、I或C 1-4烷基，所述烷基任選地被1-5個選自D、鹵素、OH、CN和NH 2的基團取代； R 3為H、D、F、Cl、Br或I； 每個R 4獨立地選自H、D、F、Cl、Br或I； 可選地，兩個R 4及其連接的碳原子一起形成C 3-6環烷基或含1-3個選自N、S、O雜原子的4-7員雜環烷基，所述環烷基和雜環烷基任選地被1-3個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代； n、m為0； 每個R 5、R 5 ’、R 5 ’’獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基，所述烷基和烷氧基任選地被1-3個選自D、鹵素、OH、CN和NH 2的基團取代； 可選地，一個R 4與R 5 ’形成鍵； q為0、1或2； 環B為含有1-2個N原子的六員雜芳基； R 6、R 7、R 9、R 10獨立地為H、D、CN、OH、鹵素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基，所述烷基和烷氧基任選地被1-3個選自D、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代。
  6. 根據請求項1所述的化合物，其立體異構體、溶劑化物、氘代物、或藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物具有式(IV)、(V)的結構: (IV) (V) 其中， A環選自 、 、 ； R 1為C 1-4烷基、C 3-6環烷基，所述烷基、環烷基任選地被1-3個選自D、鹵素、OH、CN、NH 2的基團取代； R 3為H、D； R 2各自獨立地為F、Cl、CN、NH 2、C 1-2烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基，所述的烷基任選進一步被1-3個選自D、F、Cl、OH、CN、NH 2的基團取代； R 6為D、CN、OH、F、Cl、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、C 3-4環烷基或含1-3個選自N、S、O雜原子的4-5員雜環烷基，所述烷基、烷氧基、環烷基和雜環烷基任選地被1-3個選自D、F、Cl、OH、CN、NH 2的基團取代； R 8為-CONHR 11、-NHCOR 11； 每個R 11獨立地為C 3-6環烷基、含1-3個選自N、S、O雜原子的4-7員雜環烷基、或含1-3個選自N、S、O雜原子的5-6員雜芳基，所述環烷基、雜環烷基和雜芳基任選地被1-3個選自D、=O、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-NHC 1-4烷基、-CONHC 1-4烷基、-NHCOC 1-4烷基、OH、CN、NH 2和C 1-4鹵代烷基的基團取代。
  7. 根據請求項6所述的化合物，其立體異構體、溶劑化物、氘代物、或藥學上可接受的鹽，其中， R 1為C 1-2烷基，所述烷基任選地被1-3個選自D、F、Cl的基團取代； R 3為H； R 2為F、Cl、C 1-2烷基，所述的烷基任選進一步被1-3個選自D、F、Cl的基團取代； R 6為D、F、Cl、C 1-2烷基，所述烷基任選地被1-3個選自D、F、Cl的基團取代； R 8為-CONHR 11、-NHCOR 11； R 11為C 3-6環烷基或含1-3個選自N、S、O雜原子的5-6員雜芳基，所述環烷基和雜芳基任選地被1-3個選自D、F、Cl、C 1-2烷基和C 1-2鹵代烷基的基團取代。
  8. 一種式(II)、式(IV)、式(V)所示化合物，其立體異構體、溶劑化物、氘代物、或藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物選自以下結構之一： 。
  9. 一種藥物組合物，其含有請求項1-8中任意一項所述的化合物，其立體異構體、溶劑化物、氘代物、或藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體和/或輔料。
  10. 請求項1-8中任意一項所述的化合物，其立體異構體、溶劑化物、氘代物、或藥學上可接受的鹽或者請求項9所述的組合物在製備治療/預防PARP1介導的疾病的藥物中的用途。
  11. 根據請求項10所述的用途，所述PARP1介導的疾病選自乳腺癌、子宮癌、宮頸癌、卵巢癌、前列腺癌。
  12. 一種藥物組合物或藥物製劑，所述的藥物組合物或藥物製劑包含選自1至1440mg的請求項1-8任意一項所述的化合物，其立體異構體、溶劑化物、氘代物、或藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體和/或輔料。
  13. 一種用於治療哺乳動物的疾病的方法，所述方法包括給予受試者治療有效量的請求項1-8任意一項所述的化合物，其立體異構體、溶劑化物、氘代物、藥學上可接受的鹽，治療有效量較佳1至1440mg，所述的疾病較佳乳腺癌、子宮癌、宮頸癌、卵巢癌、前列腺癌。
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