JP2013525445A - イミダゾピリダジニル化合物および癌に対するそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2010年4月28日に出願された米国仮特許出願第61/328,785号の利益を主張する。
本発明は、CYP17酵素の阻害剤として有用なイミダゾピリダジニル化合物、ならびにその塩およびプロドラッグを提供することにより、前述のニーズを満たす。
本発明の第一の態様は、式(I):
R1は、H、F、Cl、C1-4アルキル、またはC1-4フルオロアルキルであって;
R2は、H、ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4フルオロアルコキシ、または-NRcRcであるか;あるいは、
R1およびR2は、結合して、0、1、もしくは2個のRaで置換されたベンゾ縮合ラジカルを形成することができ;
R3は、C2-4アルケニルか、またはC3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルケニル、フェニル、ナフタレニル、もしくは1〜2環のヘテロアリールから選択される環式基であり、ここで、該環式基は0〜3個の3個のRbで置換されており;
各Raは、独立して、H、ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4アルコキシ、および/またはC1-4フルオロアルコキシであり;
各Rbは、独立して、ハロ、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4フルオロアルコキシ、-CN、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4チオアルキル、フェノキシ、および/または-CH2O(フェニル)であり;そして、
各Rcは、独立して、H、C1-4アルキル、および/またはC3-6シクロアルキルであるか、あるいは、両方のRcは、それらが隣接する窒素原子と一緒に、5-もしくは6-員ヘテロシクリル基を形成する]
の化合物またはその医薬的な塩もしくはプロドラッグを提供する。
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むことで、当業者によってさらに容易に理解されうる。当然のことながら、上部および下部の別個の実施態様中に明確な根拠として記載された本発明のある特定の特徴を組み合わせて、単独の実施態様を形成してもよい。反対に、単独の実施態様中に簡潔な根拠として記載された本発明の様々な特徴を組み合わせて、それらのサブコンビネーションを形成してもよい。本明細書において、例として特定された実施態様かまたは好ましい実施態様は、例示目的であって限定するものではないことが意図される。
a)Wermuth, C.G. et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press (1996);
b)Design of Prodrugs, Bundgaard, H. ed., Elsevier (1985);
c)Bundgaard, H., Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs,” A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);および、
d)Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003)
に記載されている。
式(I)の化合物は、癌(例えば、アンドロゲン受容体シグナル伝達に依存する癌)の処置において有用である。これらの化合物は、アンドロゲンの生合成に関与するCYP17酵素の活性を阻害する。この酵素をブロックすることは、性腺、副腎および腫瘍性のアンドロゲンの産生を阻害し、アンドロゲン受容体シグナル伝達に依存する癌(例えば、前立腺癌およびエストロゲン受容体陽性乳癌)患者に対する新しい処置の選択肢をもたらしうる。従って、該処置は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを含む。
一般式(I)の化合物の製造を、以下のスキーム1および2に示す。一製造において、3,8-ジブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(III)を、当業者に周知の標準的なスズキ条件を介して、一般式IIの3-ピリジルボロン酸/エステルにカップリングさせて、一般式IVの化合物を得ることができる。次いで、第2のスズキカップリングを同様の条件下で実施して、一般式Vの化合物を得ることができる。ギ酸アンモニウムおよびPd/Cを含む当業者に周知の多くの方法によって脱塩素を達成して、一般式(I)の化合物を得ることができる。
スキーム1
スキーム 2
スキーム 3
(略語)
AcOH 酢酸
Ac2O 無水酢酸
CH2Cl2 ジクロロメタン
DMAP ジメチルアミノピリジン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Et エチル
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Et3N トリエチルアミン
Et3SiH トリエチルシラン
h 時間
HCl 塩酸
iPr イソプロピル
iPrOH イソプロパノール
Me メチル
MeOH メタノール
min 分
NBS N-ブロモスクシンイミド
n-BuLi n-ブチルリチウム
NaOMe ナトリウムメトキシド
PMe3 トリメチルホスフィン
TBSCl tert-ブチルジメチルシリルクロリド
TFA トリフルオロ酢酸
Tf2O トリフルオロメチルスルホン酸無水物
THF テトラヒドロフラン
VCD 振動円二色性
L リットル
mL ミリリットル
μL マイクロリットル
g グラム
mg ミリグラム
mol モル
mmol ミリモル
RTまたはrt 室温
ret. T HPLC保持時間(分)
satまたはsat'd 飽和
aq. 水性または水溶液
TLC 薄層クロマトグラフィー
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
Prep HPLC プレパラティブ逆相HPLC
LC/MS 液体クロマトグラフィー/質量分析
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴
mp 融点
条件A: PHENOMENEX(登録商標) Luna 3.0 x 50 mm S10 column, 4分のグラジエント時間, 流速: 4 mL/水; 溶媒A: 10%MeOH/90%水/0.1%TFA; 溶媒B: 10%水/90%MeOH/0.1%TFA.
分析HPLC 条件B: 分析HPLC メソッドB: Waters Sunfire C18, 4.6x150 mm 3.5 μM (低pH), 流速 1ml/分およびグラジエント時間 25分で0%B-100%B, 溶媒A: 10%MeOH/90%水/0.1%TFA; 溶媒B: 90%MeOH/10%水/0.1%TFA.
分析HPLC 条件C: water Xbridge フェニル, 4.6x150 mm 3 μM (低pH), 流速 1ml/分およびグラジエント時間 25分で0%B-100%B, 溶媒A: 10%MeOH/90%水/0.1%TFA; 溶媒B: 90%MeOH/10%水/0.1%TFA.
条件D: SUPELCO(登録商標) Ascentis Express 4.6x50 mm 2.7 μM C18, 4分のグラジエント時間, 流速: 4 mL/水; 溶媒A: 5%アセトニトリル/95%水/10 mM 酢酸アンモニウム; 溶媒B: 95%アセトニトリル/5%水/10 mM 酢酸アンモニウム.
8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン
バイアル中の6-クロロ-8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン, TFA塩(32 mg, 0.074 mmol)/EtOH(6 mL)溶液に、ギ酸アンモニウム(18.56 mg, 0.294 mmol)および水酸化パラジウム/炭素(51.7 mg, 0.037 mmol)(20%湿)を加えた。該バイアルに蓋をして、油浴において70℃まで2時間加熱し、室温まで冷却した。該反応混合液をセライト(登録商標)のパッドに通し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、24.8 mg(83%)の生成物を得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.90 (1 H, s), 8.79 (2 H, dd, J=11.46, 5.16 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.14 (2 H, dd, J=8.44, 1.38 Hz), 8.02 (1 H, d, J=5.79 Hz), 7.53 (2 H, t, J=7.68 Hz), 7.32-7.48 (2 H, m), 2.53 (3 H, s); LC (条件B & C): >95% 純度. LC/MS: 保持時間 = 1.83分. LC/MS (条件A): 287.12.
3,8-ビス(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
丸底フラスコに、6-クロロ-3,8-ビス(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(23 mg, 0.068 mmol)、ギ酸アンモニウム(25.9 mg, 0.411 mmol)、および水酸化パラジウム/炭素(19.24 mg, 0.014 mmol)(20%湿)、およびエタノール(5 mL)の混合液を入れ、窒素下において室温で5分間撹拌した。該反応混合液を油浴において70℃まで2時間加熱し、室温まで冷却した。該反応混合液をセライト(登録商標)のパッドに通し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、28.8 mg(78%)の生成物を得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.11 (1 H, s), 8.95 (1 H, s), 8.76-8.90 (2 H, m), 8.74 (1 H, d, J=4.78 Hz), 8.18 (1 H, s), 8.08 (2 H, dd, J=10.70, 5.92 Hz), 7.54 (1 H, d, J=4.53 Hz), 2.66 (3 H, s), 2.57 (3 H, s); LC (条件B & C): >95% 純度. LC/MS: 保持時間 = 0.39分. LC/MS (条件A): 302.17.
3-(2-メトキシフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
マイクロ波用バイアルに、3-ヨード-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(40 mg, 0.119 mmol)、3-メトキシフェニルボロン酸(27.1 mg, 0.179 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(13.75 mg, 0.012 mmol)、ジオキサン(2 mL)、およびK3PO4(0.179 mL, 0.357 mmol)(2.0 M水溶液)の混合液を入れ、窒素下において室温で5分間撹拌した。得られた混合液を、マイクロ波において100℃まで8時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、水でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(3 X 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下において濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製して33.4 mg(62%)の生成物を得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.00 (1 H, s), 8.80 (1 H, d, J=5.79 Hz), 8.38 (1 H, d, J=1.51 Hz), 8.04 (1 H, d, J=6.04 Hz), 7.96 (1 H, d, J=1.51 Hz), 7.86 (1 H, s), 2.73 (3 H, s); LC (条件B & C): >95% 純度. LC/MS: 保持時間 = 1.93分. LC/MS (条件A): 317.15.
8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(ピラジン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
3-フェニル-8-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
4-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル)イソキノリン
28A. 4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル)イソキノリン
バイアルに、4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル)イソキノリン(41 mg, 0.110 mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(18.50 mg, 0.132 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(9.00 mg, 0.011 mmol)、K3PO4(70.2 mg, 0.331 mmol)(2.0M水溶液)、およびジオキサン(6 mL)の混合液を入れ、窒素下において室温で5分間撹拌し、蓋をした。得られた混合液を85℃まで終夜加熱した。該反応混合液を、室温まで冷却し、水でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(3 X 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下において濃縮した。該バイアルの蓋をし、85℃まで終夜加熱した。残渣を、MeOH/TFA中に溶解させ、プレパラティブHPLCにより精製して、生成物(29.6 mg, 77%)を得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.85 (1 H, s), 8.85 (1 H, s), 8.80 (1 H, d, J=4.53 Hz), 8.58 (1 H, d, J=8.06 Hz), 7.93-8.17 (4 H, m), 7.80 (1 H, dd, J=8.56, 6.04 Hz), 7.67 (1 H, d, J=4.53 Hz), 7.50 (1 H, dd, J=8.56, 2.52 Hz), 7.30 (1 H, td, J=8.44, 2.52 Hz); LC/MS: 保持時間 = 2.24分. LC (条件 B & C): >95% 純度. LC/MS: 保持時間 = 2.35分. LC/MS (条件A): 375.16.
実施例31〜53を、以下の一般的な方法を用いて製造した: 3-ヨード-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(943mg)をジオキサン(28 mL)中に溶解させ、23の16x100mm Wheaton バイアル中の予め秤量したボロン酸に加え、続いて、K3PO4(0.24 mL)を各バイアルに加えた。次いで、Pd(Ph3P)4(17 mg, 0.015 mmol)を加えた。該バイアルをアルゴンでフラッシュして、蓋をした。該プレートを、シェーカーにおいて85℃で4時間加熱した。該反応は完了しておらず(LCMS分析による判定で)、85℃で終夜加熱した。該試料を乾燥させ、DMF中に溶解させ、濾過し、プレパラティブHPLCを用いて精製した。
表5
*HPLC: 条件D
3-(4-フルオロフェニル)-8-(4-メトキシピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
バイアルに、8-ブロモ-6-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(150 mg, 0.459 mmol)、4-メトキシピリジン-3-イルボロン酸, HCl塩(83 mg, 0.438 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(18.76 mg, 0.023 mmol)、ジオキサン(2 mL)、およびK3PO4(488 mg, 2.297 mmol)の混合液を入れた。バイアルの内容物を、窒素下において、室温で5分間撹拌した。得られた混合液を95℃まで15時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、水でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(3 X 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下において濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、生成物(35 mg, 11%)を得た。 LC/MS: 保持時間 = 2.43分. LC/MS (条件A): 355.00/357.00.
本発明の化合物の薬理学的特性は、数多くの生物学的アッセイによって確認されうる。以下に例証する生物学的アッセイを、本発明の化合物および/またはその塩を用いて実施した。
U-底で384-ウェルのOptiplateにおいて、該アッセイを実施した。最終的なアッセイ容積は15 μlであり、ミクロソーム(ホモジナイズしたHEK2細胞(CYP17で安定にトランスフェクトされている)からの高速遠心によるペレット(high-speed pellet)として調製)、基質(3H-プレグネノロンおよびNADPH)、およびアッセイバッファー(50 mM リン酸カリウム pH 7.2, 10%グリセロール)中の試験化合物を、7.5 μl加えることにより調製した。化合物を含むウェルにおいてミクロソームおよび基質を合わせることにより、反応を開始させた。該反応液を室温で45分間インキュベートし、7.5 μlの0.2N HClを各ウェルに加えることにより終了させた。10分間インキュベートした後、抗-DHEA-コーティングSPAビーズを終了させた該反応物に加えた。該プレートを密閉し、振盪させながら4℃で終夜インキュベートした。該ビーズをプレートにおいて1時間なじませ、該プレートをTOPCOUNT(登録商標)(Perkin-Elmer)プレートリーダーで読み取った。
表5
ヒトCYP17阻害
ヒトCYP17は、HEK293細胞で発現しており、ミクロソームを調製した後でリアーゼアッセイにおける酵素源として用いた。該反応液は、200nM [3H]-ヒドロキシプレグネノロン(ARC)、200 nM 17-ヒドロキシプレグネノロン(Sigma)、2mM NADPH(CalBiochem)、およびCYP17-HEK293 ミクロソームから成っており、それをDMSOもしくは試験化合物の存在下において20分間、室温でインキュベートした。化合物をDMSO中に溶解させ、連続希釈した。該反応を、0.2 N HClを加えることにより停止させ、該生成物を、抗-DHEAモノクローナル抗体(Abcam)に結合させた抗-マウスYSi SPAビーズ(GE)を用いて捕えた。Packard Top Countにより決定されたシグナル強度を用いてパーセント阻害およびIC50値を算出した。
活性ヒトCYP17を発現するように大腸菌を形質転換し、該形質転換した大腸菌から調製したメンブレンを酵素源として用いた。該反応は、200nM hCYP17 メンブレン、25μM プレグネノロン(Sigma)、7mM NADPH(CalBiochem)、1μM シトクロム P450 還元酵素(Invitrogen)、および50mMリン酸ナトリウムバッファー, pH 7.3、を含む50uLの最終容積で実施した。本発明の化合物のIC50の決定は、100% DMSO中に溶解させ、アッセイバッファー中に0.2% DMSOの最終濃度まで連続希釈した。該反応液を37℃で120分間インキュベートし、200uLの0.02N HCl/アセトニトリルを加えることにより停止させた。次いで、試料を750000 gでスピンさせ、200uLの上清を、分析用のきれいなチューブに移した。該反応の生成物、17αプレグネノロンをLC/MSによって測定した。
HEK293細胞をヒトCyp17で安定にトランスフェクトし、個々のクローンを、Cyp17酵素活性について、LC/MSを用いて分析した。強い活性を示す単一のクローンを選択し、スケールアップした。細胞を96ウェルプレートに播種し、DMSO中に溶解させた化合物の連続希釈物を該細胞に加えた。4時間インキュベートした後、該反応液を、トレーサーとして0.5uM プレグネノロンを含む200ulのアセトニトリルを加えることにより中和した。プレートを2Kで15分間スピンダウンさせ、上清を、シリコン処理した96ウェルプレートに移した。該反応の最終生成物 DHEAを、LC/MSを用いて分析した。
動物: 動物およびそれらのケアに関する全ての方法は、Bristol-Myers Squibb 動物実験委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)に従ったガイドラインに準拠して、実施される。完全に成熟したオスのカニクイザル(> 4歳; 5-6 kg)は自家コロニー(in-house colony)からであった。用いた全てのサルは、慢性埋め込み型大腿静脈アクセスポートが有していた。経口研究において、全ての動物は、終夜絶食した後で投与され、投与の4時間後に餌を与えられた。全ての動物は、水を自由に摂取でき、研究の間ずっと意識があった。
Claims (7)
- 式(I):
R1は、H、F、Cl、C1-4アルキル、またはC1-4フルオロアルキルであって;
R2は、H、ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4フルオロアルコキシ、または-NRcRcであるか;あるいは、
R1およびR2は、結合して、0、1、もしくは2個のRaで置換されたベンゾ縮合ラジカルを形成することができ;
R3は、C2-4アルケニル、またはC3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルケニル、フェニル、ナフタレニル、もしくは1〜2環のヘテロアリールから選択される環式基であり、ここで、該環式基は0〜3個のRbで置換されており;
各Raは、独立して、H、ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4アルコキシ、および/またはC1-4フルオロアルコキシであり;
各Rbは、独立して、ハロ、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4フルオロアルコキシ、-CN、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4チオアルキル、フェノキシ、および/または-CH2O(フェニル)であり;そして、
各Rcは、独立して、H、C1-4アルキル、および/またはC3-6シクロアルキルであるか、あるいは両方のRcは、それらが結合する窒素と一緒になって、5-もしくは6-員のヘテロシクリル基を形成する]
の化合物またはその医薬的な塩。 - R1が、Hであって;
R2が、H、-CH3、または-OCH3であるか;あるいは、
R1およびR2が、結合して、ベンゾ縮合ラジカルを形成することができ;
R3が:
a)ビニル;
b)シクロヘキセニル;
c)各々、0〜3個のRbで置換された、フェニル、ナフタレニル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり;そして、
各Rbが、独立して、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、F、Cl、-SCH3、-CH2OH、フェノキシ、および/または-CH2O(フェニル)である、
請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - R1が、Hであって;
R2が、H、-CH3、または-OCH3であるか;あるいは、
R1およびR2が、結合して、ベンゾ縮合ラジカルを形成することができ;
R3が、フェニル、ナフタレニル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであって、各々、0〜3個のRbで置換されており;そして、
各Rbが、独立して、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、F、Cl、-SCH3、-CH2OH、フェノキシ、および/または-CH2O(フェニル)である、
請求項2に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 化合物が: 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (1); 3,8-ビス(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (2); 3-(2-メトキシフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (3); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(ピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (4); 3-(2-フルオロフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (5); 3-(3-フルオロフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (6); 3-(4-フルオロフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (7); 3-(3-メトキシフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (8); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-m-トリルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (9); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-o-トリルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (10); 3-(3-クロロフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (11); 3-(2-クロロフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (12); 3-シクロヘキセニル-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (13); 3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (14); 3-(2,4-ジフルオロフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (15); 3-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (16); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (17); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(ピラジン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (18); 2-(8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)チアゾール (19); 5-(8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)チアゾール (20); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (21); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (22); 3-フェニル-8-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (23); 3-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)イミダゾ [1,2-b]ピリダジン (24); 3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (25); 3-(4-フルオロフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (26); 3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (27); 4-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル)イソキノリン (28); 4-(3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル)イソキノリン (29); 4-(3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル)イソキノリン (30); 3-(2,4-ジクロロフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (31); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (32); 3-(4-クロロフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (33); 3-(3,5-ジクロロフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (34); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(チオフェン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (35); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(チオフェン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (36); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (37); 3-(3,5-ジメチルフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (38); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (39); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (40); 3-(3,4-ジフルオロフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (41); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(2-フェノキシフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (42); 3-(3,4-ジメチルフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (43); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(3-(メチルチオ)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (44); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (45); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (46); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(2-(フェノキシメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (47); 3-(2,5-ジクロロフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (48); 3-(2,3-ジメチルフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (49); 3-(2,5-ジメチルフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (50); (2-(8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)メタノール (51); 3-(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (52); 3-(8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド (53); または、3-(4-フルオロフェニル)-8-(4-メトキシピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2- b]ピリダジン (54)
から選択される、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 医薬的に許容される担体、および請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
- 癌の処置のための医薬の製造における、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
- 癌の処置における療法で使用するための、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
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