MX2009001349A

MX2009001349A - Derivado heterociclico fusionado y su uso.

Info

Publication number: MX2009001349A
Application number: MX2009001349A
Authority: MX
Inventors: Nozomu Sakai; Shinichi Imamura; Naoki Miyamoto; Takaharu Hirayama
Original assignee: Takeda Pharmaceutical
Priority date: 2006-08-04
Filing date: 2007-08-03
Publication date: 2009-04-17
Also published as: US20100168424A1; JP5238697B2; AR062207A1; KR20090047509A; EP2049541B1; US8034812B2; CA2659971A1; WO2008016192A2; CO6150183A2; CR10607A; WO2008016192A3; CL2007002261A1; AU2007279595A2; IL196799A0; MA30651B1; AU2007279595A1; PE20080538A1; JP2009545583A; US8044049B2; EP2049541A2

Abstract

La presente invención provee un derivado heterocíclico fusionado que tiene una potente actividad inhibidora de quinasa y su uso. Un compuesto representado por la fórmula (I): (ver fórmula (I)) en donde cada símbolo es como se define en la memoria descriptiva, excepto un compuesto particular, o una de sus sales, y un agente farmacéutico que contiene el compuesto o uno de sus profármacos, que es un inhibidor de quinasa (VEGFR, VEGFR2, PDGFR, Raf), un inhibidor de angiogénesis, un agente para la prevención o el tratamiento del cáncer, un inhibidor del crecimiento del cáncer o un supresor de la metástasis del cáncer.

Description

DERIVADO HETEROCÍCL1CO FUSIONADO Y SU USO Cam po técnico La presente invención se refiere a derivados heterocíclicos fusionados y su uso. Más particularmente, la presente invención se refiere a derivados de imidazopiridazina con potente actividad de inhibidor de quinasa y de utilidad para la prevención o el tratamiento de cáncer y similares. Antecedentes de la Invención Para que un tumor sólido crezca hasta cierto tamaño o superior a él , es esencial la angiogénesis, a fin de asegurar suficiente suministro de nutrición y oxígeno a la célula cancerosa (ver, por ejemplo, New England Journal of Medicine, 1 971 , vol . 285, N .° 21 , pp. 1 1 82-1 1 86). Uno de los factores importantes conocidos que causan angiogénesis hacia el tumor es un factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF). VEGF está unido a un receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) expresado en células vasculares endoteliales y transmite la señal para el crecimiento celular (ver, por ejemplo, Endocrine Reviews, 1 997, vol . 1 8, N .° 1 , pp. 4-25). En consecuencia, se considera que la inhibición del sistema de transducción de señales VEGF-VEG FR permite suprimir la angiogénesis y el crecimiento tumoral (ver, por ejemplo, Drug Discovery Today, 2001 , vol. 6 , N.° 1 9, pp. 1 005-1 024). Además, dado q ue los vasos sanguíneos tumorales intervienen en la metástasis hematógena del cáncer, la inhibición de la angiogénesis se considera efectiva para suprimir metástasis de cáncer. Como compuestos inhibidores de tirosinaquinasa de tipo receptor VEGFR, se conocen los derivados de ftalazina (ver, por ejemplo, WO 98/35958), los derivados pirrolsustituidos de 2-indolinona (ver, por ejemplo, WO 01 /60814), los derivados de quinazolina (ver, por ejemplo, WO 01 /32651 ), los derivados ?-carboxiarilsustituidos de difenilurea (ver, por ejemplo, WO 00/4201 2), los derivados de quinolina y derivados de quinazolina (ver, por ejemplo, WO 00/43366), los derivados de anillos aromáticos que contienen nitrógeno (ver, por ejemplo, WO 02/32872), y similares. Descripción de ía invención Se espera que un inhibidor de quinasa superior en la afinidad por quinasa, eficacia de la expresión, farmacocinética, solubilidad , interacción con otros productos farmacéuticos, seguridad y estabilidad muestre un efecto terapéutico superior. Sin embargo, hasta el presente no se ha hallado dicho inhibidor superior en la afinidad por quinasa, y suficientemente satisfactorio en expresión de eficacia, farmacocinética, solubilidad, interacción con otros productos farmacéuticos, seguridad y estabilidad . En consecuencia, hay una demanda por el desarrollo de un compuesto con actividad superior de inhibidor de quinasa, y suficientemente satisfactorio como producto farmacéutico. En consecuencia, un objeto de la presente invención consiste en proveer un compuesto con superior actividad de inhibidor de quinasa, poco tóxico y suficientemente satisfactorio como producto farmacéutico.

Los presentes inventores han realizado estudios intensivos en un intento por solucionar los problemas antes mencionados y hallaron que un compuesto representado por la siguiente fórmula o una de sus sales tiene actividad superior inhibidora de quinasa, lo cual dio como resultado la realización de la presente invención . De conformidad con ello, la presente invención provee lo siguiente. [1 ] Un compuesto representado por la fórmula (I ): en donde anillo Y es un grupo cíclico sustituido opcionalmente; X es -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- o -NR- (en donde R es un átomo de hidrógeno o un sustituyente); R1 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; R2 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; R3 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; R4 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; con la condición de que cuando R1 sea distinto de un amino sustituido opcionalmente, el anillo Y sea un grupo cíclico sustituido con un amino sustituido opcionalmente, en donde el grupo cíclico también está sustituido opcionalmente, y que se excluyan [6-(feniltio)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]carbamato de metilo, [6-(fenilsulfinil)imidazo[1 ,2-b]pir¡dazin-2-M]carbamato de metilo, 6-(4-acetamidofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-carboxilato de etilo, 6-[4-(4-acetilpi perazin-1 -il)fenoxi]imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-carboxilato de etilo, N-[1 -(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-ilamino)-2,5-dioxo- 1 ,2, 5,6 ,7,8-hexahidroquinolin-3-il]benzamida, N-[1 -(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-ilamino)-7,7-dimetil-2, 5-dioxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-il]benzamida, N-[1 -(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-ilamino)-2, 5-dioxo-2, 5,6,7-tetrahidro-1 H-ciclopenta[b]pirid in-3-il]benzamida , N-[1 -(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-ilamino)-7-metil-2,5-dioxo-1 ,2, 5,6,7,8-hexahidroquinol¡n-3-il]benzamida, N-[(5E)-5-(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-ilhidrazono)-7-metil-2-oxo-4a ,5,6,7,8,8a-hexahidro-2H-cromen-3-il]benzam¡da, (6R,7R)-3-(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-¡ltio)-8-oxo-7- [(fenilacetil)amino]-5-tia-1 -azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxilato de 4-metoxibencilo, 4-[(3-metoxi-2-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)tio]-N ,N-dimetilanilina, 3-metoxi-6-(3-nitrofenoxi )-2-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazi na, 3-[(3-metoxi-2-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-ii)oxi]anilina, y 3-[(3-metox¡-2-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]-N , N-dimetilanilina, o una de sus sales. [2] el compuesto del punto [1 ] antes mencionado, en donde un compuesto representado por la fórmula (I I): en dond el anillo Ya es un grupo cíclico sustituido opcionalmente; Xa es -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- o -NRa- (en donde Ra es un átomo de hidrógeno o un sustituyente); R1 a es un amino sustituido opcionalmente; R2a es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; R3a es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; R4a es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; con la condición de que se excluyan [6-(feniltio)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]carbamato de metilo y [6-(fenilsulfinil)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]carbamato de metilo o una de sus sales. [3] el compuesto del punto [2] antes mencionado, en donde R1 es (1 ) amino, (2) alquilcarbonilamino sustituido opcionalmente, (3) alquenilcarbonilamino sustituido opcionalmente, (4) alquinilcarbonilamino sustituido opcionalmente, (5) cicloalquilcarbonilamino sustituido opcionalmente, (6) cicloalquil-alquilcarbonilamino sustituido opcionalmente, (7) heterociclil-carbonilamino de 6 miembros sustituido opcionalmente, (8) aminocarbonilamino sustituido opcionalmente, (9) alcoxicarbonilamino sustituido opcionalmente, (1 0) álquilsulfonilamino sustituido opcionalmente, (1 1 ) cicloalquilsulfonilamino sustituido opcionalmente, (12) arilamino sustituido opcionalmente, o (1 3) heterociclilamino sustituido opcionalmente. [4] el compuesto del punto [2] antes mencionado, en donde R1 a es (1 ) amino, (2) alquil C1_4-carbonilamino sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) hidroxi , (c) alcoxi Ci_4 , (d ) alquil Ci_4-carboniloxi , (e) alquil Ci_4-amino, (f) di-alquil C1_4-amino, (g) alquilsulfonilo Ci_4, y (h) un grupo heterocíclico de 6 miembros que opcionalmente tiene 1 a 3 alquilos Ci_4, (3) alquenil C2-4-carbonilamino que opcionalmente tiene alcoxi Ci_4, (4) alquinil C2-4-carbonilamino, (5) cicloalquil C3_6-carbonilamino sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) hidroxi, (c) alquilo Ci_4 que opcionalmente tiene hidroxi, (d) alcoxi Ci_4, (e) alcoxi C^-carbonilo, y (f) alquil C^-carboniloxi, (6) cicloalquil C3_6-alquil Ci_4-carbonilamino, (7) heterociclil-carbonilamino de 6 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) ciano, y (c) alquilo Ci_4 que opcionalmente tiene 1 a 3 átomos de halógeno, (8) aminocarbonilamino sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de (a) alquilo Ci_4 que opcionalmente tiene 1 a 3 alcoxi Ci_ que opcionalmente tiene 1 a 3 hidroxi, y (b) alcoxi Ci_4, (9) alcoxi C1 _4-carbonilami no sustituido opcionalmente con 1 a átomos de halógeno, ( 1 0) alquil Ci_4-sulfonilami no, ( 1 1 ) cicloalquil C3_6-sulfonilamino, ( 1 2) aril C6_1 0-amino, o (1 3) heterociclilamino sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno, y (b) alquil C1_4-amino. [5] el compuesto del punto [2] antes mencionado , en donde R2a es un átomo de hidrógeno. [6] el compuesto del punto [2] antes mencionado, en donde R3a es un átomo de hidrógeno. [7] el compuesto del punto [2] antes mencionado, en donde R4a es un átomo de hidrógeno. [8] el compuesto del punto [2] antes mencionado, en donde Xa es -O-, -S- o -NH-. [9] el compuesto del punto [2] antes mencionado, en donde anillo Ya es un grupo hidrocarburo aromático sustituido opcionalmente o un grupo heterocíclico aromático sustituido opcionalmente. [1 0] el compuesto del pu nto [2] antes mencionado, en donde anillo Ya es (1 ) arilo C6_io sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) alquilo C _4, (c) alcoxi C^, (d) amino sustituido opcionalmente con los sustituyentes seleccionados de (i) alquilo Ci_4 sustituido opcionalmente con un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 alquilo C1.A, (ii) alquil Ci_ -carbonilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i') hidroxi, (?') alquilsulfonilo Ci_4, y (¡ii') un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros, (iii) alquenil C2-4-carbonilo sustituido opcionalmente con arilo (iv) alquinil C2_4-carbonilo sustituido opcionalmente con arilo (v) cicloalquil C3_6-carbonilo, (vi) cicloalquenil C3_6-carbonilo, (vii) aril C6_10-carbonilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i') un átomo de halógeno, (ii') alquilo d_4 sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, ciano, hidroxi y cicloalquilo C3_6, (iii') cicloalquilo C3_6 sustituido opcionalmente con ciano, (iv') alcoxi d-4 sustituido opcionalmente con 1 a 5 átomos de halógeno, (?') alcoxi Ci_4-carbonilo, y (vi') un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con ciano u oxo, (viii) heterociclil-carbonilo de 5 ó 6 miembros que contiene, como átomo constitutivo del anillo, 1 a 3 heteroátomos seleccionados de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno además de átomos de carbono, que está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (?') un átomo de halógeno, alquilo C-i _4 sustituido opcionalmente sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, ciano, hidroxi y alcoxi Ci _4, (iii') arilo C 6-1 0. (iv') aril C6-io-alquilo Ci-4 (?') alcoxi C! -4 sustituido opcionalmente con alcoxi (- _4 , (vi') alquil Ci_4-sulfonilo, (??') alquil Ci_4-carbonilo, y (viii') oxo, (ix) heterociclil-carbonilo fusionado aromático (x) alquil Ci_4-aminocarbonilo, (xi) aril C6_io-aminocarbonilo sustituido opcionalmente con alquilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (xii) alcoxi C _4-aminocarbonilo, (xiij) heterociclil-aminocarbonilo de 5 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo Ci_4 y arilo Ce-i o. (xiv) aminotiocarbonilo sustituido opcionalmente con aril C6_io-alquil C1_4-carbonilo, y (xv) heterociclil-sulfonilo aromático de 5 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 alquilo C^, (e) alquil C1_4-aminocarbonilo que opcionalmente tiene arilo (f) heterociclil-aminocarbonilo de 5 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C-i_4 y arilo C6_1 0, (g) aril C6-i o-airiinocarbonilo sustituido opcionalmente con alquilo Ci_4 sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y ciano, (h) carboxi , y (i ) nitro, (2) heterociclo aromático monocíclico sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno, y (b) aril C6-io-carbonilamino sustituido opcionalmente con alquilo Ci_4 sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o (3) heterociclo aromático fusionado sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) alquilo Ci_4 , y (b) aril C6-i o-am¡no sustituido opcionalmente con alquilo d_4 sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno. [1 1 ] Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: N-{3-[(2-{[2-(metilamino)pirimidin-4-il]amino}imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]fenil}-3-(trifl uorometil)benzamida; N-[2-cloro-5-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)fenil]-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida; N-[5-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]im¡dazo[1 ,2-b]piridazin-6-il>oxi)— 2-metilfenil]— 1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida; N-[3-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)fenil]-2,4-dimetil-1 ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[3-({2-[(ciclopropilcarbonil )amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)fenil]— 2,5— dimetil— 1 ,3-oxazol-4-carboxamida; N-[5-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]im¡dazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)-2-fluorofenil]-1 ,3— dimetil— 1 H-pirazol-5-carboxamida; N-[3-({2-[(N ,N-dimetilglicil )amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)fenil]-1 ,3— dimetil— 1 H-pirazol-5-carboxamida; N-[3-({2-[(ciclopropilcarbonil )amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}sulfanil)fenil]-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida; N-[5-({2-[(ciclopropilcarbonil )amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)-2-fluorofenil]-1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-4-carboxamida; N-[3-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6- il}oxi)fenil]benzam¡da; N-[5-({2-[(c¡clopropilcarbonil )amino]im¡dazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)-2-fluorofenil]-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-carboxamida; N-[5-({2-[(ciclopropilcarbon¡l)amino]imidazo[1 ,2-b]piridaz¡n-6-¡l}oxi)-2-fluorofen¡l]-1 -etil-1 H-pirazol-5-carboxamida; N-[5-({2-[(ciclopropilcarbonil )am¡no]imidazo[1 ,2-b]pir¡dazin-6-il}ox¡)-2-fluorofenil]-3-metox¡-1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; N-[5-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-¡l}ox¡)-2-fluorofen¡l]-3-et¡l-1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; N-[2-cloro-5-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]p¡r¡dazin-6-¡l}oxi)fenil]-1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-4-carboxam¡da; N-[5-({2-[(ciclopropilcarbonil)am¡no]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6 il}oxi)-2-fluorofenil]-1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; N-[5-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[ ,2-b]piridazin-6 ¡l}oxi)-2-fluorofenil]-2,4-dimetil-1 ,3-oxazol-5-carboxam¡da; N-[5-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-bjpiridazin-6 il}ox¡)-2-fluorofenil]-2-etil-4-metil-1 ,3-oxazol-5-carboxam¡da; N-[3-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6 ¡l}ox¡)fenil]-3-(trifluorometil)benzamida; 3-( 1 -ciano-1 -met¡letil)-N-[5-({2- [(c¡clopropilcarbon¡l)amino]¡m¡dazo[1 ,2-b]piridaz¡n-6-il}ox¡)-2-metilfen¡l]benzamida; N-[3-({2-[(N , N-d¡metilglicil)amino]im¡dazo[1 ,2-b]p¡ridazin-6-¡l}oxi)fenil]-3-(trifluorometil)benzamida; N-[3-({2-[(c¡clopropilcarbonil)amino]¡midazo[1 ,2-b]piridazin-6 ¡l}tio)fenil]-3-(trifluorometil)benzamida ; and N-{6-[3-({[3- (trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenoxi]imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il}ciclopropancarboxamida, o una de sus sales. [1 2] el compuesto del punto [1 ] antes mencionado, que es un compuesto de la fórmula (I I I ): en donde el anillo Yb es un grupo cíclico sustituido con un amino sustituido opcionalmente, en donde el grupo cíclico también está sustituido opcionalmente; Xb es -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- o -NRb- (en donde R es un átomo de hidrógeno o un sustituyente); R1 b es un átomo de hidrógeno o un sustituyente (con la condición de que se excluya un amino sustituido opcionalmente); R2b es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; R3b es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; R4b es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; con la condición de que se excluyan 6_(4-acetamidofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-carboxilato de etilo, 6-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenoxi]imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-carboxilato de etilo, N-[1-(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-ilamino)-2,5-dioxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-il]benzamida, N-[1-(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-ilamino)-7,7-dimetil-2,5-dioxo-1 ^.S.e .S-hexahidroquinolin-S-illbenzamida, N-[1-(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-ilamino)-2,5-dioxo-2, 5,6,7-tetrahidro-1 H-ciclopenta[b]piridin-3-il]benzamida, N-[1-(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-i lamino )-7-metil-2,5-d i oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-il]benzamida, N-[(5E)-5-(imidazo[1 , 2-b]pirid azi ?-6-ilhid razono )-7-meti I-2-oxo-4a,5,6,7,8>8a-hexahidro-2H-cromen-3-il]benzamida, (6R,7R)-3-(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-iltio)-8-oxo-7-[(fenilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxilato de 4-metoxibencilo, 4-[(3-metoxi-2-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)tio]-N ,N-dimetilanilina, 3-metoxi-6-(3-nitrofenoxi)-2-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazina, 3-[(3-metoxi-2-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]anilina, y 3-[(3-metoxi-2-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]-N,N-dimetilanilina, o una de sus sales. [13] Un profármaco del compuesto del punto [1] antes mencionado. [1 4] Un agente farmacéutico que comprende el compuesto del punto [1 ] antes mencionado o uno de sus profármacos. [1 5] El agente farmacéutico del punto [1 4] antes mencionado, que es un inhibidor de quinasa. [1 6] El agente farmacéutico del punto [14] antes mencionado, que es un inhibidor de receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR). [1 7] El agente farmacéutico del punto [14] antes mencionado, que es un inhibidor de receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) 2. [1 8] El agente farmacéutico del punto [14] antes mencionado, que es un inhibidor de receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR). [1 9] El agente farmacéutico del punto [14] antes mencionado, que es un inhibidor de Raf. [20] El agente farmacéutico del punto [14] antes mencionado, que es un inhibidor de la angiogénesis. [21 ] El agente farmacéutico del punto [14] antes mencionado, que es un agente para la prevención o el tratamiento del cáncer. [22] El agente farmacéutico del punto [14] antes mencionado, que es un inhibidor del crecimiento del cáncer. [23] El agente farmacéutico del punto [14] antes mencionado, que es un supresor de la metástasis cancerosa. [24] Un método para la prevención o el tratamiento del cáncer, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I ): en donde el anillo Y es un grupo cíclico sustituido opcionalmente; X es -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- o -N R- (en donde R es un átomo de hidrógeno o un sustituyente); R1 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; R2 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; R3 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; R4 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; con la condición de que cuando R1 sea distinto de un amino sustituido opcionalmente, el anillo Y sea un grupo cíclico sustituido con un amino sustituido opcionalmente, en donde el grupo cíclico también está sustituido opcionalmente, y que se excluyan [6-(feniltio)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]carbamato de metilo, [6-(fenilsulfinil)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]carbamato de metilo, 6-(4-acetamidofenoxi)imid azo[1 ,2-b]piridazin-2-carboxilato de etilo, 6-[4-(4-acetilpiperazin-1 -il)fenoxi]im¡dazo[1 ,2-b]piridazin-2-carboxilato de etilo, N-[1 -(imidazo[ ,2-b]piridazin-6-ilamino)-2,5-dioxo-1 ,2,5,6 ,7,8-hexahidroquinolin-3-il]benzamida, N-[1 -(imidazo[1 ^-blpiridazin-e-ilaminoJ-TJ-dimetil^. S-dioxo-1 ^. S.e. .e-hexahidroquinolin-S-illbenzamida, N-[1 -(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-ilamino)-2,5-dioxo-2, 5,6,7-tetrahidro-1 H-ciclopenta[b]piridin-3-il]benzamida, N-[1 -(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-ilamino)-7-metil-2,5-dioxo-1 ,2,5,6 ,7,8-hexahidroquinolin-3-il]benzamida, N-[(5E)-5-(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-ilhidrazono)-7-metil-2-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-2H-cromen-3-il]benzamida, (6R,7R)-3-(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-iltio)-8-oxo-7-[(fenilacetil )amino]-5-tia-1 -azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxilato de 4-metoxibencilo, 4-[(3-metoxi-2-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)tio]-N ,N-dimetilanilina , 3-metox¡-6-(3-nitrofenoxi)-2-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazina, 3-[(3-metoxi-2-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]anilina, y 3-[(3-metoxi-2-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]-N , N-dimetilanilina , o una de sus sales o uno de sus profármacos al mamífero. [25] Uso de un compuesto de la fórmula (I ) para la producción de un agente para la prevención o el tratamiento del cáncer: en donde ' el anillo Y es un grupo cícl ico sustituido opcionalmente; X es -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- o -NR- (en donde R es un átomo de hidrógeno o un sustituyente); R1 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; R2 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; R3 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; R4 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; con la condición de que cuando R1 sea distinto de un amino sustituido opcionalmente, el anillo Y sea un grupo cíclico sustituido con un amino sustituido opcionalmente, en donde el grupo cíclico también está sustituido opcionalmente, y que se excluyan [6-(feniltio)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]carbamato de metilo, [6-(fenilsulfinil)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]carbamato de metilo, 6-(4-acetamidofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-carboxilato de etilo, 6-[4-(4-acetilpiperazin-1 -il)fenoxi]imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-carboxilato de etilo, N-[1 -(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-ilamino)-2,5-dioxo- 1 ,2 ,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-il]benzamida, N-[1 -(imidazo[1 ,2-b]p¡ridaz¡n-6-¡lam¡no)-7,7-dimet¡l-2,5-dioxo-1 ,2, 5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-il]benzamida, N-[1 -(imidazo[1 , 2-b]pirid azi n-6-¡ lamino )-2,5-dioxo-2, 5,6, 7-tetrahidro-1 H-ciclopenta[b]piridin-3-il]benzamida, N-[1 -(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-i lamino )-7-metil-2,5-d ioxo-1 ,2, 5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-il]benzamida, N-[(5E)-5-(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-ilhidrazono)-7-metil-2-oxo-4a, 5,6,7,8,8a-hexahidro-2H-cromen-3-il]benzamida, (6R,7R)-3-(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-iltio)-8-oxo-7-[(fenilacetil)amino]-5-tia-1 -azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxilato de 4-metoxibencilo, 4-[(3-metoxi-2-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)tio]-N ,N-dimetilanilina, 3-metoxi-6-(3-nitrofenoxi )-2-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazina, 3-[(3-metoxi-2-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]anilina, y 3-[(3-metoxi-2-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]-N , N-dimetilanilina, o una de sus sales o uno de sus profármacos. La presente invención también incluye lo siguiente. [26] Un compuesto de la fórmula (IV): (IV) en donde anillo Y es un grupo cíclico sustituido opcionalmente; X es -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- o -NR- (en donde R es un átomo de hidrógeno o un sustituyente); R1 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; R2 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; R3 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; R4 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; con la condición de que cuando R sea distinto de un amino sustituido opcionalmente, el anillo Y sea un grupo cíclico sustituido con un amino sustituido opcionalmente, en donde el grupo cíclico también está sustituido opcionalmente, o una de sus sales. [27] Un inhibidor de quinasa, que comprende el compuesto del punto [26] antes mencionado o uno de sus profármacos. [28] El inhibidor de quinasa del punto [27] antes mencionado, en donde la quinasa es un receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR). [29] El inhibidor de quinasa del punto [27] antes mencionado, en donde la quinasa es un receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) 2. [30] El inhibidor de quinasa del punto [27] antes mencionado, en donde la quinasa es un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR). [31 ] El inhibidor de quinasa del punto [27] antes mencionado, en donde la quinasa es Raf. [32] Un Inhibidor de la angiogénesis, que comprende el compuesto del punto [26] antes mencionado o uno de sus profármacos. [33] Un agente para la prevención o el tratamiento del cáncer, que comprende el compuesto del punto [26] antes mencionado o uno de sus profármacos. [34] Un inhibidor del crecimiento del cáncer, que comprende el compuesto del punto [26] antes mencionado o uno de sus profármacos. [35] Un supresor de la metástasis cancerosa, que comprende el compuesto del punto [26] antes mencionado o uno de sus profármacos. [36] Un método para la prevención o el tratamiento del cáncer, que comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto del punto [26] antes mencionado o uno de sus profármacos al mamífero. [37] Uso de el compuesto del punto [26] antes mencionado o uno de sus profármacos para la producción de un agente para la prevención o el tratamiento del cáncer. Efecto de la invención Los compuestos representados por las fórmulas (I ) a (IV) de la presente invención o o sus sales o sus profármacos tienen una fuerte actividad inhibidora contra las quinasas, tales como: receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, y similares, y tienen una fuerte actividad inhibidora de la angiogénesis. En consecuencia, pueden proveer un agente para la prevención o el tratamiento de cáncer de utilidad cl ínica, un inhibidor del crecimiento del cáncer, o un supresor de la metástasis cancerosa. Además, los compuestos representados por las fórmulas (I) a (IV) de la presente invención o sus sales o sus profármacos pueden proveer agentes clínicamente útiles para la prevención o el tratamiento para aplicaciones en enfermedades distintas del cáncer, tales como reumatismo crónico, retinopatía diabética, y similares, y tienen una excelente expresión de eficacia, propiedades farmacocinéticas, solubilidad , interacción con otros productos farmacéuticos, seguridad y estabilidad . En lo sucesivo, , la presente invención se explica en detalle. Se explican un compuesto representado por la fórmula (I ) (en lo sucesivo, , denominado compuesto (I )) y un compuesto representado por la fórmula (IV) (en lo sucesivo, , denominado compuesto (IV)) de la presente i nvención. En los compuestos (I ) y ( IV), los ejemplos del "grupo cíclico" del "grupo cíclico sustituido opcionalmente" para el anillo Y incluyen grupo hidrocarburo aromático, grupo heterocíclico aromático (por ejemplo, grupo heterocíclico aromático monocíclico, grupo heterocíclico aromático fusionado), grupo hidrocarburo cíclico no aromático, grupo heterocíclico no aromático, grupo de anillo fusionado de ellos, y similares. Los ejemplos del grupo hidrocarburo aromático incluyen arilo C6- 1 4 , y similares. Específicamente, se pueden mencionar , fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, bifenililo, antrilo, fenantrilo, acenaftilenilo, y similares. Los ejemplos del grupo heterocíclico aromático monocíclico incluyen grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene, como átomo constitutivo del anillo, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno además de átomos de carbono, y similares. Los ejemplos del grupo heterocíclico aromático monocíclico incluyen específicamente furilo (por ejemplo, 2-furilo, 3-furilo), tienilo (por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo), piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3— piridilo , 4-piridilo), pirimidinilo (por ejemplo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5— pirimidinilo , 6-pirimidinilo), piridazinilo (por ejemplo, 3— piridazinilo, 4-piridazinilo), pirazinilo (por ejemplo, 2-pirazinilo), pirrolilo (por ejemplo, -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo ), imidazolilo (por ejemplo, 1 -imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo), pirazolilo (por ejemplo, 1 -pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo), isotiazolilo, oxazolilo (por ejemplo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo), isoxazol ilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo), triazolilo (por ejemplo, 1 ,2,4— triazol— 1 — ilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilo, 1 ,2 ,3-triazol-1 -ilo, 1 ,2,3-triazol-2-ilo, 1 ,2,3-triazol-4-ilo), tetrazolilo (por ejemplo, tetrazol-1 -ilo, tetrazol-5-ilo), triazinilo, y similares.

Los ejemplos del grupo heterocíclico aromático fusionado incluyen un grupo formado por fusión del grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene, como átomo constitutivo del anillo, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno además de átomos de carbono, y similares, y arilo C6-1 , y similares; un grupo formado por fusión de los grupos heterocíclicos aromáticos monocíclícos de 5 a 7 miembros antes mencionados, y similares. Los ejemplos del grupo heterocíclico aromático fusionado incluyen específicamente quinolilo (por ejemplo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, isoquinolilo), quinazolinilo (por ejemplo, 2-quinazolinilo, 4-quinazolinilo), quinoxalinilo (por ejemplo, 2-quinoxalinilo), benzofurilo (por ejemplo, 2-benzofurilo, 3-benzofurilo), benzotienilo (por ejemplo, 2-benzotienilo, 3-benzotienilo), benzoxazolilo (por ejemplo, 2-benzoxazolilo), benzotiazolilo (por ejemplo, 2-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo), bencimidazolilo (por ejemplo, bencimidazol-1-ilo, bencimidazol-2-ilo, bencimidazol-5-ilo, bencimidazol-6-ilo), indolilo (por ejemplo, indol-1-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo), indazolilo (por ejemplo, 1 H-indazol-3-ilo), pirrolopirazinilo (por ejemplo, 1 H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-Ílo, 1 H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ilo), imidazopiridilo (por ejemplo, 1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo), imidazopirazinilo (por ejemplo, 1 H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ilo), benzisoxazolilo, benzotriazolilo, pirazolopiridilo, pirazolotienilo, pirazolotriazinilo, y similares. Los ejemplos del grupo hidrocarburo cíclico no aromático incluyen cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcadienilo, y similares, cada uno de los cuales está opcionalmente fusionado con anillo benceno . Los ejemplos del grupo hidrocarburo cíclico no aromático incluyen específicamente cicloalquilo C3_ 0 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo), cicloalquenilo C3_10 (por ejemplo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo, ciclodecenilo), cicloalcadienilo C4_i 0 (por ejemplo, ciclobutadienilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo, cicloheptadienilo, ciclooctadienilo, ciclononadienilo, ciclodecadienilo), anillo fusionado formado por fusión de estos grupos y anillo benceno (por ejemplo, indanilo (por ejemplo, 1 -¡ndanilo), tetrahidronaftilo (por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -ilo), fluorenilo (por ejemplo, 9-fluorenilo), etc. ), y similares. Los ejemplos del grupo heterocíclico no aromático incluyen grupo heterocíclico no aromático de 3 a 8 miembros (con preferencia, de 5 ó 6 miembros) saturado o insaturado (con preferencia saturado), y similares. Los ejemplos del grupo heterocíclico no aromático incluyen específicamente oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tiolanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tianilo, morfolinilo, tiomorfolinilo , piperazinilo, azepanilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, azocanilo, oxocanilo , tiocanilo, oxazocanilo, tiazocanilo, dioxinilo, y similares. Como "grupo cíclico" del "grupo cíclico sustituido opcionalmente" para el anillo Y, se prefieren grupo hidrocarburo aromático, grupo heterocíclico aromático. Como el grupo hidrocarburo aromático, se prefiere arilo C6-1 4 , arilo C6_1 0 tiene mayor preferencia, y fenilo tiene particular preferencia. Como el grupo heterocíclico aromático, se prefiere grupo heterocíclico monocíclico o grupo heterocíclico aromático fusionado, anillo piridina, o grupo heterocíclico aromático fusionado formado por fusión de grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros que contiene, como átomo constitutivo del anillo , 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de átomo de azufre y átomo de nitrógeno, además de átomos de carbono, y anillo benceno (por ejemplo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, indolilo, etc.) tiene mayor preferencia, y benzotiazolilo (por ejemplo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo), bencimidazolilo (por ejemplo, bencimidazol-5-ilo, bencimidazol-6-ilo), indolilo (por ejemplo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo), y similares tienen particular preferencia. El "grupo cíclico sustituido opcionalmente" para el anillo Y puede tener 1 a la cantidad máxima aceptable de sustituyentes en cualquier posición sustituible. Cuando el grupo cíclico está sustituido con dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y es preferible que opcionalmente tengan 1 a 5, con mayor preferencia, 1 a 3, con particular preferencia, 1 ó 2 sustituyentes. Como "sustituyente" del "grupo cíclico sustituido opcionalmente" para el anillo Y, por ejemplo, se pueden mencionar (i) átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), (ii) ciano, (iii) nitro, (¡v) grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente, (v) hidroxi, (vi) hidrocarbon-oxi sustituido opcionalmente, (vii) aminosulfonilo sustituido opcionalmente, (viii) aminocarbonilo sustituido opcionalmente, (ix) acilo, (x) amino sustituido opcionalmente, (xi) sulfanilo sustituido opcionalmente, (xii) grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, (xiii) heterociclil-oxi sustituido opcionalmente, (xiv) oxo, (xv) sulfinilo sustituido opcionalmente, (xvi) aminotiocarbonilo sustituido opcionalmente, (xvii) carboxi esterificado opcionalmente, y similares (en la presente memoria descriptiva, mencionado como grupo sustituyente (1)). En lo sucesivo, en la presente, se explican los sustituyentes enumerados en el grupo sustituyente (1).

Como el "grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente" en el grupo sustituyente ( 1 )(iv), se pueden mencionar alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, cicloalquil— alquilo, cicloalquenil-alquilo, aril— alquilo , cicloalcandienilo, y similares, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente. En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "alquilo" pueden incluir alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 8, con preferencia, 1 a 6, con mayor preferencia, 1 a 4 carbonos, y similares, específicamente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, tert-pentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, y similares. El "alquilo" puede tener, por ejemplo, en cualquiera de sus posiciones sustituibles, 1 a la cantidad máxima aceptable de los sustituyentes seleccionados del grupo de los siguientes sustituyentes (en lo sucesivo,, abreviados como "grupo sustituyente (2)"): ( 1 ) átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo); (2) ciano; (3) nitro; (4) hidroxi ; (5) alcoxi C-i _6 (por ejemplo, metoxi , etoxi, propoxi, isopropoxi , butoxi , isobutoxi , tert-butoxi, etc. ) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) y alcoxi d_6 (por ejemplo, metoxi , etoxi, propoxi , isopropoxi, butoxi , isobutoxi , tert-butoxi , etc. ); (6) alqueniloxi C2-6 (por ejemplo, eteniloxi , propeniloxi , buteniloxi, penteniloxi, hexeniloxi, etc.) que opcionalmente tiene 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo); (7) alquiniloxi C2-6 (por ejemplo, etiniloxi, propiniloxi, butiniloxi, pentiniloxi, hexiniloxi, etc.) que opcionalmente tiene 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo); (8) cicloalquil C3_6-oxi (por ejemplo, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi) que opcionalmente tiene 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo); (9) cicloalquenil C3_6-oxi (por ejemplo, ciclopropeniloxi, ciclobuteniloxi, ciclopenteniloxi, ciclohexeniloxi, etc.) que opcionalmente tiene 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo); (10) ariloxi C6_io (por ejemplo, feniloxi, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi, etc.) que opcionalmente tiene 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo); (11) cicloalquil C3_6-alcoxi (por ejemplo, ciclopropilmetiloxi, ciclopropiletiloxi, ciclobutilmetiloxi, ciclopentilmetiloxi, ciclohexilmetiloxi, ciclohexiletiloxi, etc.) que opcionalmente tiene 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo); (12) cicloalquenil C3_6-alcoxi Ci_6 (por ejemplo, ciclopentenilmetiloxi, ciclohexenilmetiloxi, ciclohexeniletiloxi, ciclohexenilpropiloxi, etc.) que opcionalmente tiene 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo); (13) aril C6_10-alcox¡ Ci_e (por ejemplo, fenilmetiloxi, feniletiloxi, etc.) que opcionalmente tiene 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo); (14) alquil C-i-e-aminosulfonilo (por ejemplo, metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, propilaminosulfonilo, etc.); (15) di-alquil Ci-e-aminosulfonilo (por ejemplo, di metilaminosulfonilo, di etilaminosulfonilo, di propilaminosulfonilo, etc.); (16) alquil C^e-aminocarbonilo (por ejemplo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, etc.); (17) di-alquil C-i_6-aminocarbonilo (por ejemplo, di metilaminocarbonilo, di etilaminocarbonilo, di propilaminocarbonilo, etc.); (18) formilo; (19) alquil Ci_6-carbonilo (por ejemplo, acetilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, etc.); (20) alquenil C2-6-carbonilo (por ejemplo, etenilcarbonilo, propenilcarbonilo, butenilcarbonilo, pentenilcarbonilo, hexenilcarbonilo, etc.); (21) alquinil C2_6-carbonilo (por ejemplo, etinilcarbonilo, propinilcarbonilo, butinilcarbonilo, pentinilcarbonilo, hexinilcarbonilo, etc.); (22) cicloalquil C3_6-carbonilo (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo); (23) cicloalquenil C3-6-carbonilo (por ejemplo, ciclopropenilcarbonilo, ciclobutenilcarbonilo, ciclopentenilcarbonilo, ciclohexenilcarbonilo, etc. ); (24) aril C 6-i o— carbonilo (por ejemplo, benzoilo, 1 — naftilcarbonilo, 2-naftilcarbonilo, etc. ); (25) cicloalquil C3_6-alquil C^e-carbonilo (por ejemplo, ciclopropilmetilcarbonilo, ciclopropiletilcarbonilo, ciclobutilmetilcarbonilo, ciclopentilmetilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, ciclohexiletilcarbonilo, etc.); (26) cicloalquenil C3_6-alquil C i_6-carbonilo (por ejemplo, ciclopentenilmetilcarbonilo, ciclohexenilmetilcarbonilo, ciclohexeniletilcarbonilo, ciciohexenilpropilcarbonilo, etc.); (27) aril C6_i o-alquil CT -e-carbonilo (por ejemplo, bencilcarbonilo, feniletilcarbonilo, etc.); (28) heterociclil-carbonilo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, furilcarbonilo , tienilcarbonilo, pirrolilcarbonilo, oxazolilcarbonilo, isoxazolilcarbonilo, tiazolilcarbonilo, isotiazolilcarbonilo, imidazolilcarbonilo, piridilcarbonilo, pirazolilcarbonilo, etc.); (29) heterociclil-carbonilo aromático fusionado de 8 a 12 miembros (por ejemplo, benzofurilcarbonilo, isobenzofurilcarbonilo, benzotienilcarbonilo, isobenzotienilcarbonilo, indolilcarbonilo, ¡soindolilcarbonilo, 1 H-indazolilcarbonilo, bencimidazolilcarbonilo, benzoxazolilcarbonilo, etc. ); (30) heterociclil-carbonilo no aromático de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, oxiranilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, oxetanilcarbonilo, tietanilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, tetrahidrofurilcarbonilo, tiolanilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, etc.); (31) alquil C^e-sulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, etc.); (32) alquenil C2-6-sulfonilo (por ejemplo, etenilsulfonilo, propenilsulfonilo, etc.); (33) alquinil C2-6-sulfonilo (por ejemplo, etinilsulfonilo, propinilsulfonilo, butinilsulfonilo, pentinilsulfonilo, hexinilsulfonilo, etc.); (34) cicloalquil C3_6-sulfonilo (por ejemplo, ciclopropilsulfonilo, ciclobutilsulfonilo, etc.); (35) cicloalquenilsulfonilo C3_6 (por ejemplo, ciclopropenilsulfonilo, ciclobutenilsulfonilo, etc.); (36) arilsulfonilo C6_i0 (por ejemplo, fenilsulfonilo, etc.); (37) cicloalquil C3_6-alquil Ci_6-sulfoniio (por ejemplo, ciclopropil metilsulfonilo, etc.); (38) cicloalquenil C3_6-alquil d_6-sulfonilo (por ejemplo, ciclopentenil metilsulfonilo, etc.); (39) aril C6-io-alquil C^-sulfonilo (por ejemplo, bencilsulfonilo, etc.); (40) heterociclil-sulfonilo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, furilsulfonilo, tienilsulfonilo, piridilsulfonilo, etc.); (41) heterociclil-sulfonilo aromático fusionado de 8 a 12 miembros (por ejemplo, benzofurilsulfonilo, isobenzofurilsulfonilo, etc.); (42) heterociclil-sulfonilo no aromático de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, oxiranilsulfonilo, azetidinilsulfonilo, etc.); (43) amino; (44) mono-alquilamino Ci_6 (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, ¡sobutilamino, tert-butilamino, etc.); (45) di-alquilamino C1--6 (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, diisobutilamino, di-tert-butilamino, etc.); (46) mono-(alquil Ci_6-carbonil)amino (por ejemplo, acetilamino, etilcarbonilamino, propilcarbonilamino, tert-butilcarbonilamino, etc.) que opcionalmente tiene 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo); (47) mono-(cicloalquil C3_6-carbonil)amino (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, ciclopentilcarbonilamino, ciclohexilcarbonilamino, etc.); (48) mono-(aril C6-io-carbonil)amino (por ejemplo, benzoilamino, etc.) que opcionalmente tiene 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo); (49) mono-(heterociclil-carbonil aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros)amino (por ejemplo, furilcarbonilamino, tienilcarbonilamino, pi rrol i I carbón i lamino, oxazolilcarbonilamino, isoxazolilcarbonilamino, tiazol ¡lea rbon i lamino, isotiazolilcarbonilamino, imidazolilcarbonilamino, piridilcarbonilamino, pirazolilcarbonilamino, etc.); (50) mono-(heterocicMI-carbonil aromático fusionado de 8 a 12 miembros)amino (por ejemplo, benzofurilcarbonilamino, isobenzofurilcarbonilamino, benzotienilcarboni lamino, isobenzotienilcarbonilamino, etc.); (51) mono-(heterociclil-carbonil no aromático de 5 ó 6 m¡embros)amino (por ejemplo, oxiranilcarbonilamino, azetidinilcarbonilamino, oxetanilcarbonilamino, etc.); (52) tiol; (53) alquil Ci_6-sulfanilo (por ejemplo, metilsulfanilo, etilsulfanilo, etc.); (54) alquenil C2_6-sulfanilo (por ejemplo, etenilsulfanilo, propenilsulfanilo, etc.); (55) alquinil C2-6-sulfanilo (por ejemplo, etinilsulfanilo, propinilsulfanilo, butinilsulfanilo, pentinilsulfanilo, hexinilsulfanilo, etc.); (56) cicloalquil C3_6-sulfanilo (por ejemplo, ciclopropilsulfanilo, ciclobutilsulfanilo, etc.); (57) cicloalquenil C3_6-sulfanilo (por ejemplo, ciclopropenilsulfanilo, ciclobutenilsulfanilo, etc.); (58) aril C6_io-sulfanilo (por ejemplo, fenilsulfanilo, etc.); (59) cicloalquil C3_6— alquil C^e-sulfanilo (por ejemplo, ciclo pro pil metilsulfanilo, etc.); (60) cicloalquenil C3_6-alquil d-e-sulfanilo (por ejemplo, ciclopentenilmetilsulfanilo, etc.); (61) grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, ¡sotiazolilo, imidazolilo, piridilo, pirazolilo, etc.) que opcionalmente tiene 1 a 3 alquilo Ci_4 (por ejemplo, metilo, etilo, etc.); (62) grupo heterocíclico aromático fusionado de 8 a 12 miembros (por ejemplo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 1 H-indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, etc.); (63) grupo heterocíclico no aromático de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tiolanilo, piperidinilo, etc.); (64) heterociclil-oxi aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, furiloxi, tieniloxi, pirroliloxi, oxazoliloxi, isoxazoliloxi, tiazoliloxi, isotiazoliloxi, imidazoliloxi, piridiloxi, pirazoliloxi, etc.); (65) heterociclil-oxi aromático fusionado de 8 a 12 miembros (por ejemplo, benzofuriloxi, isobenzofuriloxi, benzotieniloxi, isobenzotieniloxi, indoliloxi, isoindoliloxi, 1 H-indazoliloxi, bencimidazoliloxi, benzoxazoliloxi, etc.); (66) heterociclil-oxi no aromático de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, oxiraniloxi, azetidiniloxi, oxetaniloxi, tietaniloxi, pirrolidiniloxi, tetrahidrofuriloxi, tiolaniloxi, piperidiniloxi, etc.); (67) oxo; (68) alquil CT-e-sulfinilo (por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, etc.); (69) alquenil C2_6-sulfinilo (por ejemplo, etenilsulfinilo, propenilsulfinilo, etc.); (70) alquinil C2-6-sulfinilo (por ejemplo, etinilsulfinilo, propinilsulfinilo, butinilsulfinilo, pentinilsulfinilo, hexinilsulfinilo, etc.); (71) cicloalquil C3_6-sulfinilo (por ejemplo, ciclopropilsulfinilo, ciclobutilsulfinilo, etc.); (72) cicloalquenil C3_6-sulfinilo (por ejemplo, ciclopropenilsulfinilo, ciclobutenilsulfinilo, etc.); (73) aril C6-io— sulfinilo (por ejemplo, fenilsulfinilo, etc.); (74) cicloalquil C3-6-alquil d_6-sulfinilo (por ejemplo, ciclopropilmetilsulfinilo, etc.); (75) cicloalquenil C3_6-alquil C^e-sulfinilo (por ejemplo, ciclopentenilmetilsulfinilo, etc.); (76) aminotiocarbonil sustituido con alquilo d-e o aril C6_i0-alquil C1_4-carbonilo (por ejemplo, metilaminotiocarbonilo, etilaminotiocarbonilo, propilaminotiocarbonilo, bencilcarbonilaminotiocarbonilo, etc.); (77) di-alquil C^e-aminotiocarbonilo (por ejemplo, d ¡metilaminotiocarbonilo, dietilaminotiocarbonilo, dipropilaminotiocarbonilo, etc.); (78) carboxi; (79) alcoxi CT-e-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, etc.); (80) alquenil C2-6-oxi-carbonilo (por ejemplo, eteniloxicarbonilo, propeniloxicarbonilo, buteniloxicarbonilo, penteniloxicarbonilo, hexeniloxicarbonilo, etc.); (81) alquinil C2-6-oxi-carbonilo (por ejemplo, etiniloxicarbonilo, propiniloxicarbonilo, butiniloxicarbonilo, pentiniloxicarbonilo, hexiniloxicarbonilo, etc.); (82) cicloalquil C3_6-oxi-carbonilo (por ejemplo, ciclopropiloxicarbonilo, ciclobutiloxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, etc.); (83) cicloalquenil C3_6-oxi-carbonilo (por ejemplo, ciclopropeniloxicarbonilo, ciclobuteniloxicarbonilo, ciclopenteniloxicarbonilo, ciclohexeniloxicarbonilo, etc.); (84) aril C6-io-oxi-carbonilo (por ejemplo, feniloxicarbonilo, 1-naftiloxicarbonilo, 2-naftiloxicarbonilo, etc.); (85) cicloalquil C3_6-alcoxi C!-6-carbonilo (por ejemplo, ciclopropilmetiloxicarbonilo, ciclopropiletiloxicarbonilo, ciclobutilmetiloxicarbonilo, ciclopentilmetiloxicarbonilo, ciclohexilmetiloxicarbonilo, ciclohexiletiloxicarbonilo, etc.); (86) cicloalquenil C3_6-alcoxi d-6-carbonilo (por ejemplo, ciclopentenilmetiloxicarbonilo, ciclohexenilmetiloxicarbonilo, ciclohexeniletiloxicarbonilo, ciclohexenilpropiloxicarbonilo, etc.); y (87) aril C6_io-alcoxi d-e-carbonilo (por ejemplo, fenilmetiloxicarbonilo, feniletiloxicarbonilo, etc.). Cuando el alquilo está sustituido con dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y la cantidad preferible de los sustituyentes es 1 a 5, y con mayor preferencia, 1 a 3. Como el "alquenilo", por ejemplo, se pueden mencionar alquenilo de cadena lineal o ramificada con 2 a 8, con preferencia, 2 a 4 carbonos, y similares, y específicamente se pueden mencionar etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, butadienilo , y similares. El "alquenilo" puede tener, en cualquier posición sustituible, 1 a la cantidad máxima aceptable de sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente antes mencionado (2) y arilo C6_10 (por ejemplo, fenilo, etc. ). Cuando el alquenilo está sustituido con dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y la cantidad preferible de los sustituyentes es 1 a 5, con mayor preferencia, 1 a 3. Como el "alquinilo", por ejemplo, se puede mencionar alquinilo de cadena lineal o ramificada con 2 a 8, con preferencia, 2 a 4 carbonos, y similares, y específicamente se pueden mencionar etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, y similares. El "alquinilo" puede tener, en cualquier posición sustituible, 1 a la cantidad máxima aceptable de sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente antes mencionado (2) y arilo C6_i 0 (por ejemplo, fenilo, etc.). Cuando el alquinilo está sustituido con dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y la cantidad preferible de los sustituyentes es 1 a 5, con mayor preferencia, 1 a 3. Como el "cicloalquilo", por ejemplo, se puede mencionar cicloalquilo con 3 a 8, con preferencia, 3 a 6 carbonos, y similares, y se pueden mencionar específicamente ciclopropilo, ciclobutilo , ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, y simi lares. El "cicloalquilo" puede tener, en cualquier posición sustitui ble, 1 a la cantidad máxima aceptable de sustituyentes seleccionados de (a) alquilo d _6 (por ejemplo, meti lo, etilo , propilo , isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, etc. ) que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno (por ejemplo , flúor, cloro, bromo , yodo) e hid roxi , y (b) sustituyente seleccionado del grupo sustituyente antes mencionado (2). Cuando el cicloalquilo está sustituido con dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y la cantidad preferible de los sustituyentes es 1 a 5 , con mayor preferencia , 1 a 3. Como el "cicloalquenilo", por ejemplo , se puede mencionar cicloalquenilo con 3 a 8 , con preferencia, 3 a 6 carbonos, y similares, y específicamente se pueden mencionar ciclopropenilo, ciclobutenilo , ciclopentenilo , ciclohexenilo, cicloheptenilo , ciclooctenilo , y similares. El "cicloalquenilo" puede tener, en cualquier posición sustituible , 1 a la cantidad máxima aceptable de sustituyentes seleccionados de alquilo C -6 (por ejemplo , metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo , tert-butilo, etc. ) que opcionalmente tiene 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, fl úor, cloro , bromo, yodo), y sustituyente seleccionado del grupo sustituyente antes mencionado (2 ). Cuando el cicloalquenilo está sustituido con dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y la cantidad preferible de los sustituyentes es 1 a 5, con mayor preferencia, 1 a 3. Como el "arilo", por ejemplo, se puede mencionar arilo con 6 a 1 8, con preferencia, 6 a 14, con mayor preferencia, 6 a 1 0, con particular preferencia, 6 carbonos, y similares, y específicamente se pueden mencionar fenilo, 1 — naftiio, 2-naftilo, bifenililo, 2-antrilo, fenantrilo, acenaftilenilo, y similares. El "arilo" puede tener, en cualquier posición sustituible, 1 a la cantidad máxima aceptable de sustituyentes seleccionados de (a) alquilo Ci_4 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, etc. ) que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), ciano, hidroxi y cicloalquilo C3_6 (por ejemplo, ciclopropilo, etc.), y (b) sustituyente seleccionado del grupo sustituyente antes mencionado (2) (excepto por oxo). Cuando el arilo está sustituido con dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y la cantidad preferible de los sustituyentes es 1 a 5, con mayor preferencia, 1 a 3. Como el "cicloalquil-alquilo", por ejemplo, se puede mencionar el grupo en el que el grupo cicloalquilo con 3 a 8, con preferencia, 3 a 6 carbonos, y similares, está unido con el alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 6, con preferencia , 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, cicloalquil C3_8-alquilo Ci_4), y similares, y específicamente se pueden mencionar ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, y similares. El "cicloalquil— alquilo" puede tener, en cualquier posición sustituible, 1 a la cantidad máxima aceptable de sustituyentes seleccionados de alquilo d_6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, etc.) que opcionalmente tiene 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) y sustituyente seleccionado del grupo sustituyente antes mencionado (2). Cuando el cicloalquil-alquilo está sustituido con dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser ¡guales o diferentes, y la cantidad preferible de los sustituyentes es 1 a 5, con mayor preferencia, 1 a 3. Como el "cicloalquenil-alquilo", por ejemplo, se puede mencionar el grupo en el que el cicloalquenilo con 3 a 8, con preferencia, 3 a 6 carbonos está unido con el alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 6, con preferencia, 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, grupo cicloalquenil C3_8-alquilo C-i _4) , y específicamente se pueden mencionar ciclopentenilmetilo, ciclohexenilmetilo, ciclohexeniletilo, ciclohexenilpropilo, cicloheptenilmetilo, ciclohepteniletilo, y similares. El "cicloalquenil-alquilo" puede tener, en cualquier posición sustituible, 1 a la cantidad máxima aceptable de sustituyentes seleccionados de alquilo d_6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, etc. ) que opcionalmente tiene 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) y sustituyente seleccionado del grupo sustituyente antes mencionado (2). Cuando el cicloalquenil-alquilo está sustituido con dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y la cantidad preferible de los sustituyentes es 1 a 5, con mayor preferencia, 1 a 3. Como el "aril— alquilo", por ejemplo, se puede mencionar el grupo en el que el arilo con 6 a 18, con mayor preferencia, 6 a 10, con particular preferencia, 6 carbonos está unido con el alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 6, con preferencia, 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, aril C6_18-alquilo C1_4), y similares, y específicamente se pueden mencionar fenilmetilo (bencilo), feniletilo (fenetilo), y similares. El "aril— alquilo" puede tener, en cualquier posición sustituible, 1 a la cantidad máxima aceptable de sustituyentes seleccionados de alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, etc.) que opcionalmente tiene 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) y sustituyente seleccionado del grupo sustituyente antes mencionado (2). Cuando el aril-alquilo está sustituido con dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y la cantidad preferible de los sustituyentes es 1 a 5, con mayor preferencia, 1 a 3. Como el "cicloalcandienilo", por ejemplo, se puede mencionar el grupo cicloalcandienilo C _6 tales como 2,4-ciclopentadien-1-ilo, 2,4-ciclohexadien-1-ilo, 2,5-ciclohexadien-1-ilo, y similares, y otros. El "cicloalcandienilo" puede tener, en cualquier posición sustituible, 1 a la cantidad máxima aceptable de sustituyentes seleccionados de alquilo Ci_6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, etc. ) que opcionalmente tiene 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) y sustituyente seleccionado del grupo sustituyente antes mencionado (2). Cuando el cicloalcandienilo está sustituido con dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y la cantidad preferible de los sustituyentes es 1 a 5, con mayor preferencia, 1 a 3. Como el "hidrocarbon-oxi sustituido opcionalmente" en el grupo sustituyente (1 )(v¡), se pueden mencionar alquil-oxi, alquenil-oxi , alquinil-oxi , cicloalquil-oxi , cicloalquenil-oxi , aril-oxi , cicloalquil-alquil-oxi, cicloalquenil-alquil-oxi , aril— alquil— oxi , y similares, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente. Como el "alquilo" para alquil-oxi, el "alquenilo" para alquenil-oxi, el "alquinilo" para alquinil-oxi , el "cicloalquilo" para cicloalquil-oxi , el "cicloalquenilo" para cicloalquenil-oxi , el "arilo" para aril-oxi, el "cicloalquil— alquilo" para cicloalquil-alquil-oxi , el "cicloalquenil-alquilo" para cicloalquenil-alquil-oxi, el "aril— alquilo" para aril-alquil-oxi, se pueden mencionar, respectivamente, grupos similares a los ejemplificados como "grupo hidrocarburo" del "grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente" en el grupo sustituyente (1 )(iv) antes mencionado. El "aminosulfonilo sustituido opcionalmente" en el grupo sustituyente ( 1 )(vii) puede tener 1 ó 2 sustituyentes. Cuando el aminosulfonilo está sustituido con dos sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.

Como "sustituyente" del "aminosulfonilo sustituido opcionalmente", por ejemplo, se pueden mencionar grupos similares a los ejemplificados como el "grupo hidrocarburo" del "grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente" en el grupo sustituyente (1 )(iv) antes mencionado y los grupos mencionados más abajo como el "grupo heterocíclico sustituido opcionalmente" en el grupo sustituyente ( 1 )(xii) antes mencionado. El "aminocarbonilo sustituido opcionalmente" en el grupo sustituyente (1 )(viii) puede tener 1 6 2 sustituyentes. Cuando el aminocarbonilo está sustituido con dos sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Como "sustituyente" del "aminocarbonilo sustituido opcionalmente", por ejemplo, se pueden mencionar aquellos similares al grupo ejemplificado como el "grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente" en el grupo sustituyente ( 1 )(iv) antes sustituido, el grupo ejemplificado como el "hidrocarbon-oxi sustituido opcionalmente" en el grupo sustituyente (1 )(vi) antes mencionado, y el grupo mencionado más abajo como "heterociclo sustituido opcionalmente" en el grupo sustituyente (1 )(xii) antes mencionado. Como el "acilo" en el grupo sustituyente (1 )(ix), se pueden mencionar, por ejemplo, hidrocarbon-carbonilo sustituido opcionalmente, heterociclil-carbonilo sustituido opcionalmente, hidrocarbon-sulfonilo sustituido opcionalmente, heterociclil-sulfonilo sustituido opcionalmente, y similares. Como el "hidrocarburo sustituido opcionalmente" del "hidrocarburo sustituido opcionalmente-carbonilo", se pueden mencionar aquellos similares al grupo ejemplificado como el "grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente" en el grupo sustituyente ( 1 )(iv) antes mencionado. Como el "hidrocarburo sustituido opcionalmente" del "hidrocarburo sustituido opcionalmente-sulfonilo", se pueden mencionar aquellos similares al grupo ejemplificado como el "grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente" en el grupo sustituyente ( 1 )(iv) antes mencionado. Como el "heterociclo sustituido opcionalmente" del "heterociclil-carbonilo sustituido opcionalmente" y "heterociclil-sulfonilo sustituido opcionalmente", se pueden mencionar aquellos similares al grupo mencionado más abajo como el "grupo heterocíclico sustituido opcionalmente" en el grupo sustituyente (1 )(xii) antes mencionado. El "amino sustituido opcionalmente" en el grupo sustituyente ( 1 )(x) puede tener 1 ó 2 sustituyentes. Cuando el amino está sustituido con dos sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Como "sustituyente" del "amino sustituido opcionalmente", se pueden mencionar, por ejemplo, aquellos similares al grupo ejemplificado como el "grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente" en el grupo sustituyente (1 )(iv) antes sustituido, el grupo ejemplificado como el "aminocarbonilo sustituido opcionalmente" en el grupo sustituyente (1 )(viii) antes mencionado, el grupo ejemplificado como el "acilo" en el grupo sustituyente ( 1 )(ix) antes mencionado, el grupo mencionado más abajo como el "grupo heterocíclico sustituido opcionalmente" en el grupo sustituyente ( 1 )(xi¡) antes mencionado, y el grupo seleccionado del "carboxi esterificado opcionalmente" en el grupo sustituyente ( 1 )(xvi i i ) antes mencionado. Como "sustituyente" del "sulfanilo sustituido opcionalmente" en el grupo sustituyente ( 1 )(xi), se pueden mencionar, por ejemplo, aquellos similares al grupo ejemplificado como el "grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente" en el grupo sustituyente ( 1 )(iv) antes mencionado. Como el "grupo heterocíclico" del "grupo heterocíclico sustituido opcionalmente" en el grupo sustituyente (1 )(xii), se pueden mencionar grupo heterocíclico aromático (por ejemplo, grupo heterocíclico aromático monocíclico, grupo heterocíclico aromático fusionado), grupo heterocíclico no aromático, y similares, y por ejemplo, se pueden mencionar grupo heterocíclico aromático de 5 a 1 2 miembros (grupo heterocíclico aromático monocíclico o grupo heterocíclico aromático fusionado etc.), heterociclo no aromático saturado o insaturado, y similares que tiene, como átomo constitutivo del anillo, 1 o más (con preferencia, 1 a 4, con mayor preferencia, 1 ó 2) de 1 a 3, con preferencia, 1 ó 2 tipos de heteroátomos seleccionados de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno opcionalmente oxidados, y similares (con preferencia, átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, etc. ) además de átomos de carbono.

Como el grupo heterocíclico aromático monocíclico, se pueden mencionar, por ejemplo, grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, y similares. Como el grupo heterocíclico aromático monocíclico, se pueden mencionar específicamente furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazoliio, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo), furazanilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo), triazolilo (por ejemplo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo), tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, y similares. Como el grupo heterocíclico aromático fusionado, se pueden mencionar en particular, por ejemplo, grupo heterocíclico aromático fusionado de 8 a 1 2 miembros, y grupo heterocíclico formado por fusión del grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros antes mencionado y anillo benceno o grupo heterocíclico formado por fusión de dos de los grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 ó 6 miembros antes mencionados, iguales o diferentes. Los ejemplos del grupo heterocíclico aromático fusionado incluyen específicamente benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 1 H-indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, 1 ,2-benzisoxazolilo, benzotiazolilo, 1 ,2- benzoisotiazolilo, 1 H-benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, a-carbolinilo, ß-carbolinilo, ?-carbolinilo, acridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, fenazinilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, indolizinilo, pirrolo[1 ,2-b]piridazinilo, pirazolo[1 ,5-a]piridilo, imidazo[1 ,2-ajpiridilo, imidazo[1 ,5-a]piridilo, imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, imidazo[1 ,2-a]pirimidinilo, ,2,4-triazolo[4,3-a]piridilo, 1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinilo, y similares. Los ejemplos del grupo heterocíclico no aromático incluyen grupo heterocíclico no aromático de 3 a 8 miembros (con preferencia, de 5 ó 6 miembros) saturado o insaturado (con preferencia saturado), y similares. Los ejemplos del grupo heterocíclico no aromático incluyen específicamente oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tiolanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tianilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, azocanilo, oxocanilo, tiocanilo, oxazocanilo, tiazocanilo, dioxinilo, y similares. De modo alternativo, el grupo heterocíclico no aromático puede estar fusionado con el anillo benceno o el grupo heterocíclico aromático monocíclico antes mencionado para formar grupo heterocíclico no aromático fusionado. Como el grupo heterocíclico no aromático fusionado formado por fusión de grupo heterocíclico no aromático y anillo benceno, se pueden mencionar, por ejemplo, benzodioxinilo, tetrahidroisoquinolilo, y similares. El "grupo heterocíclico sustituido opcionalmente" puede tener, en cualquier posición sustituible, 1 a la cantidad máxima aceptable de sustituyentes. Cuando el grupo heterocíclico está sustituido con dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y la cantidad preferible de los sustituyentes es 1 a 5, con mayor preferencia, 1 a 3. Los ejemplos del "sustituyente" del "grupo heterocíclico sustituido opcionalmente" pueden incluir (a) alquilo C-i_6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ¡sobutilo, tert-butilo, etc.) que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), ciano, hidroxi y alcoxi d_4 (por ejemplo, metoxi), (b) arilo C6-io (por ejemplo, fenilo), (c) aril C6-io-alquilo C1--4 (por ejemplo, bencilo, etc.) y (d) aquellos similares al grupo seleccionado del grupo sustituyente (2) antes mencionado. Por ejemplo, entre los grupos heterocíclicos sustituidos con oxo en el grupo sustituyente (2) antes mencionado, se pueden mencionar como ejemplos específicos del grupo heterocíclico no aromático sustituido con oxo, 2-oxoazetidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxoazepanilo, 2-oxoazocanilo, 2-oxotetrahidrofurilo, 2-oxotetrahidropiranilo, 2-oxotiolanilo, 2-oxotianilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxooxepanilo, 2-oxooxazepanilo, 2- oxotiepanilo, 2-oxotiazepanilo, 2-oxooxocanilo, 2-oxotiocanilo, 2- oxooxazocanilo, 2-oxotiazocanilo, 2-oxodioxinilo, y similares. Como el "heterociclo sustituido opcionalmente" del "heterociclil-oxi sustituido opcionalmente," en el grupo sustituyente (1 )(xii¡), se pueden mencionar aquellos similares al grupo ejemplificado como el "heterociclo sustituido opcionalmente" en el grupo sustituyente ( 1 )(xii) antes mencionado. Como "sustituyente" del "sulfinilo sustituido opcionalmente" en el grupo sustituyente (1 )(xv), se pueden mencionar, por ejemplo , aquellos similares al grupo ejemplificado como el "grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente" en el grupo sustituyente (1 )(iv) antes mencionado. El "aminotiocarbonilo sustituido opcionalmente" en el grupo sustituyente ( 1 )(xvi) puede tener 1 ó 2 sustituyentes. Cuando el aminotiocarbonilo está sustituido con 2 sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Como "sustituyente" del "aminotiocarbonilo sustituido opcionalmente", se pueden mencionar, por ejemplo, 1 ó 2 grupos similares al grupo ejemplificado como el "grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente" en el grupo sustituyente (1 )(iv) antes mencionado. Como el "carboxi esterificado opcionalmente" en el grupo sustituyente (1 )(xvii), se pueden mencionar, por ejemplo, carboxi esterificado opcionalmente por el grupo ejemplificado como el "grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente" en el grupo sustituyente ( 1 )(iv) antes mencionado. El "sustituyente" del "grupo cíclico sustituido opcionalmente" para el anillo Y es, con preferencia, (1 ) átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), (2) alquilo sustituido opcionalmente, (3) alcoxi sustituido opcionalmente, (4) aminocarbonilo sustituido opcionalmente, (5) amino sustituido opcionalmente, (6) carboxi esterificado opcionalmente, (7) nitro, y similares. De ellos, se prefieren (1) átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), (2) alquilo sustituido opcionalmente, (3) amino sustituido opcionalmente, y similares. En lo sucesivo, en la presente, los ejemplos preferidos del "sustituyente" antes mencionado del "grupo cíclico sustituido opcionalmente" para el anillo Y se ejemplifican en detalle. (1) Como átomo de halógeno, se prefieren flúor, cloro, bromo, y similares. (2) Como el alquilo sustituido opcionalmente, es prefiere el alquilo C^e sustituido opcionalmente, el alquilo sustituido opcionalmente tiene mayor preferencia, y alquilo Ci_ no sustituido es mucho más preferido. Específicamente, se prefieren metilo, etilo, y similares. (3) Como el alcoxi sustituido opcionalmente, se prefiere alcoxi d-e sustituido opcionalmente, alcoxi C-i_ sustituido opcionalmente tiene mayor preferencia, alcoxi Ci_4 no sustituido es mucho más preferido. Específicamente, se prefieren metoxi, y similares. (4) Como "sustituyente" para el aminocarbonilo sustituido opcionalmente, se prefieren, por ejemplo, alquilo C^6, alquenilo C2-8. alquinilo C2-a, cicloalquilo C3_8, cicloalquenilo C3_8, cicloalquinilo C3_ 8, arilo C6-18. grupo heterocíclico, y similares, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente. De ellos, se prefieren alquilo d_4 sustituido opcionalmente, arilo C6_12 sustituido opcionalmente y grupo heterocíclico sustituido opcionalmente de 5 miembros, y similares. En particular, se prefieren (a) alquilo Ct_4 (por ejemplo, metilo, etilo) que opcionalmente tiene arilo C6_12 (por ejemplo, fenilo) (ejemplos específicos son bencilo, etilo), (b) grupo heterocíclico 5 miembros (por ejemplo, pirazolilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C-i_4 (por ejemplo, metilo) y arilo C6_i2 (por ejemplo, fenilo), (c) arilo C6_12 sustituido opcionalmente con alquilo (por ejemplo, metilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno (por ejemplo, flúor) y ciano (ejemplos específicos: trifluorometilo, tert-butilo, 1-c¡ano-1-metiletil). (5) Como "sustituyente" para el amino sustituido opcionalmente, se prefieren alquilo sustituido opcionalmente, aminocarbonilo sustituido opcionalmente, acilo, aminotiocarbonilo sustituido opcionalmente, y similares. Como el amino sustituido opcionalmente, es preferible amino sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de (a) alquilo sustituido opcionalmente, (b) aminocarbonilo sustituido opcionalmente, (c) acilo y (d) aminotiocarbonilo sustituido opcionalmente. Como el alquilo sustituido opcionalmente, es preferible alquilo C-i_4 sustituido opcionalmente. De ellos, es preferible alquilo C^ (por ejemplo, metilo) sustituido opcionalmente con grupo heterocíclico 5 miembros (por ejemplo, pirazolilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 alquilo Ci_4 (por ejemplo, metilo) (ejemplo específico: 1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-ilmetilo). Como el aminocarbonilo sustituido opcionalmente, se prefieren alquil d-e-aminocarbonilo, aril C6_i 8-aminocarbonilo, aril C6-1 8-alquil Ci_4-aminocarbonilo, heterociclil-aminocarbonilo, cicloalquil C3_8-aminocarbonilo, alcoxi Ci_8-aminocarbonilo, y similares, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente. De ellos, se prefieren alquil Ci_8-aminocarbonilo sustituido opcionalmente, aril C 6-18- aminocarbonilo sustituido opcionalmente, heterociclil-aminocarbonilo sustituido opcionalmente, alcoxi Ci_8-aminocarbonilo sustituido opcionalmente, y similares. En particular, se prefieren (i) alquil d-4-aminocarbonilo (por ejemplo, etilaminocarbonilo), (ii) aril C6-i o-aminocarbonilo (por ejemplo, fenilaminocarbonilo) sustituido opcionalmente con alquilo Ci_4 (por ejemplo, metilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomo de halógeno (por ejemplo, flúor) (ejemplos específicos: fenilaminocarbonilo, 3- (trifluorometil)fenilcarbonilo), (iii) alcoxi C1_4-aminocarbonilo (por ejemplo, metoxiaminocarbonilo, isobutoxiaminocarbonilo), (iv) heterociclil-aminocarbonilo de 5 miembros (por ejemplo, pirazolilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo (por ejemplo, metilo) y arilo C6_i o (ejemplo específico: 1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il-aminocarbonilo), y similares. Como el acilo, se prefieren alquil Ci_8-carbonilo, alquenil C2_8-carbonilo, alquinil C2_8-carbonilo, cicloalquil C3_8-carbonilo, cicloalquenil C3_8-carbonilo, aril C6_ 8-carbonilo, aril C6-i 8-alquil 4-carbonilo, alquil C1_8-sulfonilo, aril C6_i 8-sulfonilo, heterociclil-carbonilo, heterociclil-sulfonilo, y similares, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente. De ellos, se prefieren alquil C i _8-carbonilo, alquenil C2-8-carbonilo, alquinil C2-8-carbonilo, cicloalquil C3_8-carbonilo, cicloalquenil C3_8-carbonilo, aril C6-i 8-carbonilo, heterociclil-carbonilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente. Como el alquil C^e-carbonilo sustituido opcionalmente, es preferible el alquil C1_4-carbonilo sustituido opcionalmente. En particular, se prefiere alquil Ci_4-carbonilo (por ejemplo, metilcarbonilo, tert-butilcarbonilo, 3-metilbutanoílo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) hidroxi , (b) alquil C i_4-sulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo) y (c) grupo heterocíclico de 6 miembros (por ejemplo, piridilo) (ejemplos específicos: metilsulfonilmetilcarbonilo, 2-piridilmetilcarbonilo, tert- butilcarbonilo, 3-hidroxi-3-metil butano ílo). Como el alquenil C2_8-carbonilo sustituido opcionalmente, se prefiere alquenilo C2-4-carbonilo sustituido opcionalmente. En particular, se prefiere alquenil C2_4-carbonilo (por ejemplo, 3-metil- 2-butenoílo) sustituido opcionalmente con arilo C6_i o (por ejemplo, fenilo) (ejemplo específico: 3-metil-2-butenoílo). Como el alquinil C2-8-carbonilo sustituido opcionalmente, se prefiere alquinil C2-4-carbonilo sustituido opcionalmente. En particular, se prefiere alquinil C2-4-carbonilo (por ejemplo , 2-butinoilo) sustituido opcionalmente con arilo C6_i o (por ejemplo, fenilo) (ejemplo específico: 2-butinoilo). Como el cicloalquil C3_8-carbonilo sustituido opcionalmente, se prefiere cicloalquil C3_6-carbonilo, y específicamente se prefieren ciclopropilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo y ciclohexilcarbonilo. Como el cicloalquenil C3_8-carbonilo sustituido opcionalmente, se prefiere cicloalquenil C3_6-carbonilo (por ejemplo, ciclopentenecarbonilo) (ejemplo específico: 1 -ciclopentenecarbonil). Como el aril C6_i 8-carbonilo sustituido opcionalmente, se prefiere aril C6-i o-carbonilo sustituido opcionalmente. En particular, se prefieren aril C6-i o-carbonilo (por ejemplo, benzoilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) átomo de halógeno (por ejemplo, flúor), (b) alquilo Ci _4 (por ejemplo, metilo, etilo , isopropilo, tert-butilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno (por ejemplo, flúor), ciano, hidroxi y cicloalquilo C3_6 (por ejemplo, ciclopropilo) (ejemplo específico: trifluorometilo), (c) cicloalquilo C3_6 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo) sustituido opcionalmente con ciano, (d ) alcoxi Ci _4 (por ejemplo, isopropoxi, tert-butoxi ) sustituido opcionalmente con 1 a 5 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor), (e) alcoxi d-^-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo), y (f) grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo) sustituido opcionalmente con ciano u oxo. Específicamente, se prefieren fenilcarbonilo (benzoilo), 3-(trifluorometil)fenilcarbonilo, 4-(trifluorometil)fenilcarbonilo, 3-fluorofenilcarbonilo, 3-clorofenilcarbonilo, 3-(1-cianociclopropil)fenilcarbonilo, 3-(1-cianociclobutil)fenilcarbonilo, 3-(l-cianociclohexil)fenilcarbonilo, 2-fluoro-3-(trifluorometil)fenilcarbonilo, 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilcarbonilo, 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenilcarbonilo, 4-cloro-3-(trifluorometil)fenilcarbonilo, 2-cloro-3-(trifluorometil)fenilcarbonilo, 2- cloro-5-(trifluorometil)fenilcarbonilo, 3-isopropoxifenilcarbonilo, 3- (tert-butoxi)fenilcarbonilo, 3-(1-ciano-1-metiletil)fenilcarbonilo, 3-metoxifenilcarbonilo, 3-metoxicarbonilfenilcarbonilo, 3-(trifluorometoxi)carbonilfenilcarbonilo, 3— (1 ,1 ,2,2— tetrafluoroetoxi)fenilcarbonilo, 3-(4-cianotetrahidropiran-4-il)fenilcarbonilo, 3,5-di(trifluorometil)fenilcarbonilo, 3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(tert-butil)fenilcarbonilo, 3-(1-cianoetil)fenilcarbonilo, 3-(1-ciano-2-ciclopropil-1- metiletil)fenilcarbonilo, y similares. Como el aril C6_i8-alquil d_4-carbonilo sustituido opcionalmente, se prefiere aril C6_10-alquil d_4-carbonilo. Como el alquil C^e-sulfonilo sustituido opcionalmente, se prefiere alquil Ci_8-sulfonilo. Como el aril C6-i8-sulfonilo sustituido opcionalmente, se prefiere aril C6_10-sulfonilo. Como la porción "heterociclo" para el heterociclil-carbonilo sustituido opcionalmente, se prefiere un grupo heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, como átomo constitutivo del anillo, 1 a 3 heteroátomos seleccionados de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno además de átomos de carbono, y similares, y específicamente se prefieren piridilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo , dihidrooxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, dihidropirazolilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, y similares. Como "sustituyente" para el heterociclil-carbonfío sustituido opcionalmente, se prefieren (1 ) átomo de halógeno (por ejemplo, cloro), (2) alquilo Ci_4 (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, tert-butilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno (por ejemplo, flúor), ciano , hidroxi y alcoxi (por ejemplo, metoxi) (ejemplos específicos: metilo, trifluorometilo, etilo, metoxietilo, 2,2,2-trifluoroetilo, isopropilo, tert-butilo), (3) arilo C6_1 8 (por ejemplo, fenilo), (4) aril C6-io-alquilo Ci_4 (por ejemplo, bencilo), (5) alcoxi C^ 4 (por ejemplo, metoxi , etoxi) sustituido opcionalmente con alcoxi C-i _ 4 (por ejemplo, metoxi ) (ejemplos específicos: metoxi, etoxi , metoxietoxi ), (6) alquil C _4-sulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo), (7) alquil C1_4-carbonilo (por ejemplo, acetilo), (8) oxo, y similares. Como el heterociclil-carbonilo sustituido opcionalmente, se prefieren específicamente 2-piridilcarbonilo, 3-piridilcarbonilo, 4-piridilcarbonilo, 2-metil-6-piridilcarbonilo, 3-metil-2-piridiicarbonilo, 4-metil-2-piridilcarbonilo, 2-metil-3-piridilcarbonilo, 2- (trifluorometil)-3-piridilcarbonilo, 2-(trifluorometil)-4-piridilcarbonilo, 2-(trifluorometil)-6-piridilcarbonilo, 2-cloro-6-metil-4 — piridilcarbonilo, 2,6-dicloro-4-piridilcarbonilo, 2-furil carbonilo, 2 ,5-dimetilfuran-3-carbonilo, 5-metil-2-(trifluorometil)-3-furancarbonilo, 3-metiltiofen-2-carbonilo, 5-acetilsulfoniltiofen-2-carbonilo, 5-et¡lsulfoniltiofen-2-carbonilo, 4-metil-1 ,2,3-tiadiazol-5-carbonilo, isoxazol-5-carbonilo, 1 H-pirazol-5-carbonilo, 1 -metil-1 H-pirazol-3-carbonilo, 1 -metil-1 H-pirazol-5-carbonilo, 1 -etil-1 H-pirazol-3-carbonilo, 1 — etil— 1 H-pirazol-5-carbonilo, 3-metil-1 H-pirazol-5-carbonilo, 3-cloro-1 -metil-1 H-p¡razol-5-carbonilo, 4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-3-carbonilo, 1 -metil-3-metoxi-1 H-pirazol-5-carbonilo, 1 -metil-3-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-5-carbonilo, 3-metoxi-1 -metil-1 H-pirazol-4-carbonilo, 3-metoxi-1 -metil-1 H-pirazol-5-carbonilo, 3-etoxi-1 -metil-1 H-pirazol-5-carbonilo, 3-(2-metoxietoxi)-1 -metil-1 H-pirazol-5-carbonilo, 1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-4-carbonilo, 1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carbonilo, 3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-carbonilo, 5-metil-1 -fenil- 1 H-pirazol-3-carbonilo, 3-etil-1 — metil-1 H-pirazol-5-carbonilo, 3-isopropil-1 -metil-1 H-pirazol-5-carbonilo, 3-metoxi-1 -metil-1 H- pirazol-5-carbonilo, 1 -tert-butil— 3-metil— 1 H-pirazol-5-carbonilo, 3-tert-butil-1 -metil-1 H-pirazol-5-carbonilo, 1 -metoxietil-3-metil-1 H- pirazol-5-carbonilo, 1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-carbonilo, 1 ,3- dimetil-1 H-pirazol-5-carbonilo, 1 ,4-dimetil-1 H-pirazol-3-carbonilo, 1 ,4-dimetil-1 H-pirazol-5-carbonilo, 1 ,5— dimetil— 1 H-pirazol-3-carbonilo, 3-metilisoxazol-4-carbonilo, 3-metilisoxazol-5-carbonilo, 5-metilisoxazol-3-carbonilo, 5-metilisoxazol-4-carbonilo, 3, 5-dimetilisoxazol-4-carbonilo, 1 ,3-tiazol-2-carbonilo, 2-metil-1 ,3-tiazol-4-carbonilo, 4-metil-1 , 3-tiazol-5-carbonilo, 5-metil-1 ,3-tiazol-4-carbonilo, 2,4-dimetil-1 ,3-tiazol-5-carbonilo, 2-cloro-4-metil-1 ,3-tiazol-5-carbonilo, 4-metoxi-2-metil-1 ,3-tiazol-5-carbonilo, 2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)-1 ,3-tiazol-5-carbonilo, 2-( 1 -ciano- 1 -metiletil)-1 ,3-tiazol-5-carbonilo, 2-metil-1 ,3-oxazol-4-carbonilo, 4-metil-1 ,3-oxazol-5-carbonilo, 2-etil-4-metil-1 ,3-oxazol-5-carbonMo, 2,4-dimetil-1 ,3-oxazol-5-carbonilo, 2,5-dimetil-1 ,3-oxazol-4-carbonilo, 1 -metil-1 H-1 ,2 ,3-triazol-5-carbonilo, 1 — mettl-1 H-1 ,2,3-triazol-4-carbonilo, 1 -metil-1 H-imidazol-2-carbonilo, 1 -metil-1 H-imidazol-5-carbonilo, 2-pirazinilcarbonilo, 1 -metilpirrol-2-carbonilo, 1 -bencilpirrol-3-carbonilo, 1 ,2,5-trimetilpirrol-3-carbonilo, 1 -metilpirrolidin-2-carbonilo, 2-(trifluorometil )pirimid¡n-4-carbonilo, y similares. Como la porción "heterociclo" para el heterociclil-sulfonilo sustituido opcionalmente, se prefieren grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, como átomo constitutivo del anillo, 1 a 3 heteroátomos seleccionados de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno además de átomos de carbono, y similares, y se prefieren específicamente tiazolilo, y similares. Como "sustituyente" para el heterociclil- carbonilo sustituido opcionalmente, se prefieren alquilo Ci_4 (por ejemplo, metilo), y similares. Como el heterociclil-sulfonilo sustituido opcionalmente, se prefieren específicamente 2 , 5-dimetil-1 ,3-tiazol-4-sulfonilo, y similares. Como el aminotiocarbonilo sustituido opcionalmente, se prefieren aminotiocarbonilo sustituido opcionalmente con aril C6-ie-alquil Ci_4-carbonilo (por ejemplo, bencilcarbonilo), y similares. (6) Como el carboxi esterificado opcionalmente, se prefieren carboxi y alcoxi C^e-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo). Con preferencia, el anillo Y es (1 ) arilo C6_io (por ejemplo, fenilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo), (b) alquilo C^ (por ejemplo, metilo, etilo), (c) alcoxi C _4 (por ejemplo, metoxi), (d ) amino sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados de (i) alquilo C _4 (por ejemplo, metilo) sustituido opcionalmente con grupo heterocíclico 5 miembros aromático (por ejemplo, pirazolilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 alquilo C^ (por ejemplo, metilo), (ii) alquil Ci_4-carbonilo (por ejemplo, metilcarbonilo, isobutilcarbonilo, tert-butilcarbonilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (¡') hidroxi, (?') alquil Ci_ -sulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo), y (iii') grupo heterocíclico de 6 miembros aromático (por ejemplo, piridilo), (iii) alquenil C2--4-carbonilo (por ejemplo, 2-metil-1-propenilcarbonilo, vinilcarbonilo) sustituido opcionalmente con arilo C6-io (por ejemplo, fenilo), (iv) alquinil C2_4-carbonilo (por ejemplo, acetilencarbonilo, 1-propinilcarbonilo) sustituido opcionalmente con arilo C6_io (por ejemplo, fenilo), (v) cicloalquil C3_6-carbonilo (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo), (vi) cicloalquenil C3_6-carbonilo (por ejemplo, ciclopentenilcarbonilo), (vii) aril C6-io-carbonilo (por ejemplo, benzoilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i') átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro), (¡i') alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, tert-butilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno (por ejemplo, flúor), ciano, hidroxi y cicloalquilo C3_6 (por ejemplo, ciclopropilo), (iii') cicloalquilo C3_6 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo) sustituido opcionalmente con ciano, (iv') alcoxi CT-4 (por ejemplo, metoxi, etoxi, isopropoxi, tert- butoxi) sustituido opcionalmente con 1 a 5 átomos de halógeno (por ejemplo, fl úor), (?') alcoxi C^-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo), y (vi') grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo) sustituido opcionalmente con ciano u oxo, (viii) heterociclil-carbonilo de 5 ó 6 miembros que contiene, como átomo constitutivo del anillo, 1 a 3 heteroátomos seleccionados de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno además de átomos de carbono (por ejemplo, furilcarbonilo, tetrahidrofurilcarbonilo, tienilcarbonilo, pirrolilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, imidazolilcarbonilo, tiazolilcarbonilo, tiadiazolilcarbonilo, dihidrooxazolilcarbonilo, oxazolilcarbonilo, ¡soxazolilcarbonilo, pirazolilcarbonilo, dihidropirazolilcarbonilo, triazolilcarbonilo, piridilcarbonilo, pirimidinilcarbonilo, pirazinilcarbonilo, piridazinilcarbonilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (¡') átomo de halógeno (por ejemplo, cloro), (?') alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, tert-butilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno (por ejemplo, flúor), ciano, hidroxi y alcoxi (por ejemplo, metoxi), (ni') arilo C6_i o (por ejemplo, fenilo), (iv') aril C6_ 0-alquilo d_4 (por ejemplo, bencilo), (?' ) alcoxi Ci _4 (por ejemplo, metoxi, etoxi) sustituido opcionalmente con alcoxi (por ejemplo, metoxi), (vi') alquil Ci_4-sulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo), (??') alquil Ci_4-carbonilo (por ejemplo, acetilo), y ( iii') oxo, (ix) heterociclil-carbonilo fusionado aromático (por ejemplo, benzopirazolilcarbonilo, indolilcarbonilo), (x) alquil Ci_4-aminocarbonilo (por ejemplo, etilaminocarbonilo), (xi) aril C6-io-aiTiinocarbonilo (por ejemplo, fenilaminocarbonilo) sustituido opcionalmente con alquilo d_4 (por ejemplo, metilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor), (xii) alcoxi C1_4-aminocarbonilo (por ejemplo, metoxiaminocarbonilo, isobutoxiaminocarbonilo), (xiü) heterociclil-aminocarbonilo de 5 miembros (por ejemplo, isoxazolilaminocarbonilo, pirazolilaminocarbonilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo Ci_4 (por ejemplo, metilo, tert-butilo) y arilo C6-io (por ejemplo, fenilo), (xiv) aminotiocarbonilo sustituido opcionalmente con aril C6_i 0-alquil C1_4-carbonilo (por ejemplo, bencilcarbonilo), y (xv) heterociclil-sulfonilo aromático de 5 miembros (por ejemplo, tiazoliisulfonilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 alquilo Ci_ (por ejemplo, metilo), (e) alquil d_ -aminocarbonilo (por ejemplo, metilaminocarbonilo) que opcionalmente tiene arilo C6-i o (por ejemplo, fenilo), (f) heterociclil-aminocarbonilo de 5 miembros (por ejemplo, pirazol ilaminocarbonilo) sustitu ido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C-i_4 (por ejemplo, metilo) y arilo C6_io, (g ) aril C6_i0-aminocarbon i lo (por ejemplo , fenilaminocarbonilo) sustituido opcional mente con alquilo Ct_4 (por ejemplo, metilo, isopropilo, tert-butilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno (por ejemplo, flúor) y ciano , (h ) carboxi , y (i) nitro , (2) heterociclo aromático monocíclico (por ejemplo , piridilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) átomo de halógeno (por ejemplo , bromo), y (b) aril C6_i 0-carbonilamino (por ejemplo , benzoilamino) sustituido opcionalmente con alquilo C1 -4 (por ejemplo , metilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo , fl úor), o (3) heterociclo aromático fusionado (por ejemplo, indolilo, benzotiazolilo, bencimidazol ilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) alquilo Ci_4 (por ejemplo , metilo), y (b) aril C6_i 0-amino (por ejemplo, fenilamino) sustituido opcionalmente con alquilo Ci_4 (por ejemplo, metilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor), y similares. Como anillo Y, se prefieren específicamente 3-[(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)aminocarbonil]-3-fenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 3-{[(etilamino)carbonil]amino}fenilo, 4-{[(fenilamino) carbonil]amino}fenilo, 3-{[(fenilamino)carbonil]amino}fenilo, 3-({[3-(trifluorometilfenil)amino]carbonil}amino)fenilo, 3-({[4-(trifluorometilfenil)amino]carbonil}amino)fenilo, 3-[(tert-butilcarbonil) amino]fenilo, 3-[(ciclopropilcarbonil)amino]fenilo, 3-[(ciclohexilcarbonil)amino]fenilo, 3-[(fenilcarbonil)amino]fenilo, 3-{[3-(trifluorometilfenil)carbonil]amino}fenilo, 3-{[3-(fluorofenil) carbonil]amino}fenilo, 3-{[3-(clorofenil)carbonil]amino}fenilo, 3-{[3-(piridil)carbonil]amino}fenilo, 3-{[2-(furil)carbonil]amino}fenilo, 3-{[3-(2,5-dimetilfuran)carbonil]amino}fenilo, 3-{[2-(3-met¡ltiofeno) carbonil]amino}fenilo, 3-{[5-(4-metil-1 ,2,3-tiadiazol)carbonil] amino}fenilo, 3-{[5-(isoxazol)carbonil]amino}fenilo, 3-{[5-(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol)carbonil]amino}fen¡lo, 3-{[5-(3-metilisoxazol) carbonil]amino}fen¡lo, 3-{[3-(5-metilisoxazol)carbonil]amino}fenilo, 3-({5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol]carbonil}amino)fenilo, 5-metil-2-(trifluorometil)-3-furancarbonilaminofenilo, 3-{[5-(2,4- dimetil-1 ,3-tiazol)carbonil]amino}fenilo, 3-{[4-(2,5-dimetil-1 ,3- oxazol)carbonil]amino}fenilo, 3-{[5-(1-metil-1 H-pirazol)carbonil] amino}fenilo, 3-{[3-(1 ,5— dimetil— 1 H-pirazol)carbonil]amino}fenilo, 3- {[4-(3,5-dimetilisoxazol)carbonil]amino}fenilo, 3-{[5-(1-metil-1 H- 1 ,2,3-triazol)carbonil]amino}fenilo, 3-{[4-(1-metil-1 H-1 ,2,3- triazol)carbonil]amino}fenilo, 3-{[2-(1 -met¡l-1 H-imidazole)carbonil] amino}fenilo, 3-{[5-( 1 -metil-1 H-imidazole)carbonil]amino}fenilo, 1 H-indol-6-ilo, 2-metil-1 H-indol-6-ilo , 1 ,2-dimetil-1 H-bencimidazol-5-ilo, 1 H-indol-4-ilo, 2-metil-1 ,3-benzotiazol-5-Mo, 2-metil-1 ,3-benzotiazol-6-ilo, 5-amino-2-metilfenilo, 3-amino- 2-metilfenilo, 3-amino-4-metilfenilo, 3-amino-4-clorofenilo, 5-amino-2-clorofenilo, 5-amino-2-metoxifenilo, 6-metil-3-{[5-(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol)carbonil]amino}fenilo, 2-metil-3-{[5-(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol)carbonil]amino}fenilo, 4-metil-3-{[5-(1 ,3-dimetM-1 H-pirazol)carbonil]amino}fenilo, 4-cloro-3-{[5-( 1 ,3-dimetil-1 H-pirazol)carbonil]amino}fenilo, 6-cloro-3-{[5-(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol)carbonil]amino}fenilo, 4-fluoro-3-{[5-(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol)carbonil]amino}fenilo, 6-metoxi-3-{[5-( ,3-dimetil-1 H-pirazol)carbonil]amino}fenilo, 4-cloro-3-(ciclopropilcarbonilamino) fenilo, 3-am¡no-4-fluorofen¡lo, 4-fluoro-3-{[4-( 1 -etil-3-metil-1 H-pirazol)carbonil]am¡no}fenilo, y similares. En los compuestos (I ) y ( IV), como el sustituyente para R de NR definido por X, se pueden mencionar aquellos similares al grupo ejemplificado como el "grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente" en el grupo sustituyente (1 )(iv) antes sustituido, el grupo ejemplificado como el "aminocarbonilo sustituido opcionalmente" en el grupo sustituyente ( 1 )(viii) antes mencionado, el grupo ejemplificado como el "acilo" en el grupo sustituyente ( 1 )(ix) antes mencionado y el grupo ejemplificado como el "grupo heterocíclico sustituido opcionalmente" en el grupo sustituyente ( 1 )(xü ) antes mencionado. Como el sustituyente para R, se prefieren grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente, y similares. X es con preferencia, -O-, -S- o -NH-, con mayor preferencia, -O- o -S-, y con particular preferencia, -O-. En los compuestos (I) y (IV), R1 es átomo de hidrógeno o sustituyente (con la condición de que cuando R1 sea distinto de un amino sustituido opcionalmente, el anillo Y sea un grupo cíclico sustituido con un amino sustituido opcionalmente, en donde el grupo cíclico también está sustituido opcionalmente). Como "sustituyente" para R\ se pueden citar aquellos similares al sustituyente del grupo sustituyente (1) antes mencionado. De ellos, se prefieren amino sustituido opcionalmente, aminocarbonilo sustituido opcionalmente, alquilo sustituido opcionalmente, y similares. El R1 preferible es (1) átomo de hidrógeno, (2) amino, (3) alquilcarbonilamino sustituido opcionalmente, (4) alquenilcarbonilamino sustituido opcionalmente, (5) alquinilcarbonilamino sustituido opcionalmente, (6) cicloalquilcarbonilamino sustituido opcionalmente, (7) cicloalquil-alquilcarbonilamino sustituido opcionalmente, (8) heterociclil-carbonilamino sustituido opcionalmente de 6 miembros, (9) aminocarbonilamino sustituido opcionalmente, ( 10) alcoxicarbonilamino sustituido opcionalmente, ( 1 1 ) alquilsulfonilamino sustituido opcionalmente, ( 1 2) cicloalquilsulfonilamino sustituido opcionalmente, ( 1 3) arilamino sustituido opcionalmente, (14) heterociclilamino sustituido opcionalmente, ( 1 5) aminocarbonilo sustituido opcionalmente, ( 16) alquilo sustituido opcionalmente, ( 17) carboxi esterificado opcionalmente, y similares. De ellos, el R1 preferible es ( 1 ) átomo de hidrógeno, (2) amino, (3) alquil C^-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino, etilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, isobutilcarbonilamino, tert-butilcarbonilamino) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) átomo de halógeno (por ejemplo, cloro), (b) hidroxi, (c) alcoxi 0·,_4 (por ejemplo, metoxi), (d) alquil Ci_4-carboniloxi (por ejemplo, metilcarboniloxi), (e) alquil C1_4-amino (por ejemplo, metilamino), (f) di-alquil C^-amino (por ejemplo, dimetilamino), (g) alquil Ci_4-sulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo), y (h ) grupo heterocíclico de 6 miembros (por ejemplo, piperazinilo, morfolinilo) que opcionalmente tiene 1 a 3 alquilo Ci_4 (por ejemplo, metilo), (4) alquenil C2-4-carbonilamino (por ejemplo, vinilcarbonilamino, 2-metil-1 -propenilcarbonilamino) que opcionalmente tiene alcoxi Ci_4 (por ejemplo, metoxi), (5) alquinil C2-4-carbonilamino (por ejemplo, 1-propenilcarbonilamino), (6) cicloalquil C3_6-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, ciclopentilcarbonilamino, ciclohexilcarbonilamino) sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de (a) átomo de halógeno (por ejemplo, flúor), (b) hidroxi, (c) alquilo d_4 (por ejemplo, metilo, isopropilo) que opcionalmente tiene hidroxi, (d) alcoxi CT_4 (por ejemplo, metoxi), (e) alcoxi C1-- -carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo), y (f) alquil Ci_4-carboniloxi (por ejemplo, acetoxi), (7) cicloalquil C3_6-alquil C^-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropilmetilcarbonilamino), (8) heterociclil-carbonilamino de 6 miembros (por ejemplo, tetrahidropiranilcarbonilamino, piridilcarbon i lamino, p¡ rimid i nilcarboni lamino, morfolinilcarbonilamino, piperazinilcarbonilamino) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro), (b) ciano, y (c) alquilo (por ejemplo, metilo) que opcionalmente tiene 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor), (9) aminocarbonilamino sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de (a) alquilo Ci_4 (por ejemplo, etilo) que opcionalmente tiene 1 a 3 alcoxi Ci_4 (por ejemplo, etoxi) que opcionalmente tiene 1 a 3 hidroxi, y (b) alcoxi Ci_4 (por ejemplo, metoxi), (10) alcoxi Ci_4-carbonilam¡no (por ejemplo, metoxicarboni lamino, etoxicarboni lamino, tert-butoxicarbo ni lamino) sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, cloro), (11) alquil C1_4-sulfonilamino (por ejemplo, metilsulfonilamino), (12) cicloalquil C3_6-sulfonilamino (por ejemplo, ciclopropilsulfonilamino), (13) aril C6-io-annino (por ejemplo, fenilamino), (14) heterociclilamino (por ejemplo, tiazolilamino, pirimidinilamino) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) átomo de halógeno (por ejemplo, cloro), y (b) alquil C^-amino (por ejemplo, metilamino), (15) aminocarbonilo sustituido opcionalmente con alquilo 0,-4 (por ejemplo, metilo), (16) alquilo d_ (por ejemplo, metilo) sustituido opcionalmente con hidroxi, (17) carboxi, (18) alcoxi d-6-carbonilo (por ejemplo, etoxicarbonilo), y similares. El R1 específico puede incluir átomo de hidrógeno, amino, acetilamino, cloroacetilamino, 4-morfolinilacetilamino, metilcarboniloximetilcarboni lamino, metilaminometilcarbonilamino, hidroximetilcarbonilamino, metoximetilcarboni lamino, etilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, dimetilaminometilcarbonilamino, 4-met¡lp¡peraz¡n-1-ilacetilam¡no, metilsulfonilmetilcarbonilamino, 3-h¡droxi-3-metilbutanoilam¡no, hidroxietilcarbonilamino, 3-metil-2-butenoilamino, 3-metox¡-2-propenoilamino, 2-butinoilamino, (ciclopropilcarbonil)amino, (1-metoxicarbonilciclopropilcarbonil)amino, (1-hidroxiciclopropilcarbonil)amino, (2-metilciclopropil carbón i l)amino, (2-metoxiciclopropilcarbonil)amino, (2-metilcarbonilciclopropilcarbonil)amino, (2-hidroximetilcarbonilciclopropilcarbonM)amino, (2-(1-hidroxi-1-metiletil)ciclopropil)carbonilamino, (2,2-dimetilciclopropilcarbonil)amino, (2,2-difluorociclopropilcarbonil)amino, (2,2,3,3-tetrametilciclopropilcarbonil)amino, (ciclobutilcarbonil)amino, (ciclopentilcarbonil)amino, (ciclohexilcarbonil)amino, ciclopropilmetilcarbonilamino, (tetrahidro-2H-piran-4-i I carbón il)am i no, (3-pir¡d¡lcarbon¡l)amino, (4-piridilcarbonil)amino, (6-metil-3-piridilcarbonil)amino, (6-fluoro-3-piridilcarbonil)amino, (6-cloro-3-piridilcarbonil)amino, (6-ciano-3-piridilcarbonil)amino, (6-(trifluorometil)-3-piridilcarbonil)amino, (5- pirimidinilcarbonil)amino, 4-morfolinilcarbonilamino, metoxiureido, etilureido, 2-hidroxietoxietilureido, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino, tert- butoxicarboni lamino, metilsulfonilamino, (ciclopropilsulfonil)amino, fenilamino, 2-metilaminopirimidin-4-i lamino, 2-cloropirimidin-4- ¡lamino, 1 ,3-tiazol-2-ilamino, metilaminocarbonilo, hidroximetilo, carboxi, etoxicarbonilo, y similares. En los compuestos (I ) y ( IV), se pueden mencionar como el "sustituyente" para R2 a aquellos similares a los sustituyentes del grupo sustituyente ( 1 ) antes mencionado. De ellos, el R2 preferible es el átomo de hidrógeno. En los compuestos (I) y (IV), se pueden citar como el "sustituyente" para R3 aquellos similares a los sustituyentes del grupo sustituyente (1 ) antes mencionado. De ellos, R3 preferible es átomo de hidrógeno. En los compuestos (I ) y (IV), se pueden citar como el "sustituyente" para R4 a aquellos similares a los sustituyentes del grupo sustituyente ( 1 ) antes mencionado. De ellos, el R4 preferible es el átomo de hidrógeno. Como ejemplos preferibles de los compuestos (I ) y (IV), por ejemplo, se pueden mencionar los siguientes compuestos. Un compuesto en el que el anillo Y es (1 ) arilo C6-i o sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) átomo de halógeno, (b) alquilo C-i _4 , (c) alcoxi C _ , (d) amino sustituido opcionalmente con los sustituyentes seleccionados de (i) alquilo Ci_4 sustituido opcionalmente con un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros sustituido opcional mente con 1 a 3 alquilo C^ , (ii ) alquil Ci_4-carbonilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i' ) hid roxi , (ii' ) alquil Ci_4-sulfonilo, y (¡ii') grupo heterocíclico de 6 miembros aromático, (iii ) alquenil C2_4-carbonilo sustituido opcionalmente con arilo (iv) alquinil C2-6-carbonilo sustituido opcionalmente con arilo (v) cicloalquil C3_6-carbon¡lo, (vi) cicloalquenil C3_6-carbonilo, (vii) aril C6-i o-carbonilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i' ) átomo de halógeno, (? ' ) alquilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno, ciano , hidroxi y cicloalquilo C3_6. (iii') cicloalquilo C3_6 sustituido opcionalmente con ciano , (iv') alcoxi (- _4 sustituido opcionalmente con 1 a 5 átomos de halógeno, (?' ) alcoxi C^-carbonilo , y (vi') g rupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con ciano u oxo, (viii) heterociclil-carbonilo de 5 ó 6 miembros que contiene, como átomo constitutivo del anillo, 1 a 3 heteroátomos seleccionados de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno además de átomos de carbono, que está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i') átomo de halógeno, (?') alquilo C-i_4 sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno, ciano, hidroxi y alcoxi C-i-4, (iii') arilo C6-io. (iv') aril C6_i0-alquilo d-4, (?') alcoxi sustituido opcionalmente con alcoxi C^, (vi') alquil Ci_4-sulfonilo, (??') alquil Ci_4-carbonilo, y (viii') oxo, (ix) heterociclil-carbonilo fusionado aromático, (x) alquil Ci_4-aminocarbonilo, (xi) aril C6-io-arninocarbonilo sustituido opcionalmente con alquilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (xü) alcoxi C _4-aminocarbonilo, (xüi) heterociclil-aminocarbonilo de 5 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo Ci_4 y arilo C6_i0, (xiv) aminotiocarbonilo sustituido opcionalmente con aril C6-io-alquil d-4-carbonilo, y (xv) heterociclil-sulfonilo aromático de 5 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 alquilo Ci_4, (e) alquil Ci_4-aminocarbonilo que opcionalmente tiene arilo (f) heterociclil-aminocarbonilo de 5 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo Ci_4 y arilo C6_io. (g) aril C 6_i o— aminocarbonilo sustituido opcionalmente con alquilo C -- sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y ciano, (h) carboxi , y (i) nitro, (2) heterociclo aromático monocíclico sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) átomo de halógeno, y (b) aril C6_io-carbonilamino sustituido opcionalmente con alquilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o (3) heterociclo aromático fusionado sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) alquilo Ci_4, y (b) aril Ce-io-amino sustituido opcionalmente con alquilo d_4 sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno; X es -O-, -S- o -N H- (con mayor preferencia, -O- o -S-, con particular preferencia, -O-); R1 es (1) átomo de hidrógeno, (2) amino, (3) alquil C _4-carbonilamino sustituido opcionalmente con 1 a sustituyentes seleccionados de (a) átomo de halógeno, (b) hidroxi, (c) alcoxi C1-.4, (d) alquil C^-carboniloxi, (e) alquil Ci_4-am¡no, (f) di-alquil Ci_4-amino, (g) alquil C _4-sulfonilo, y (h) grupo heterocíciico de 6 miembros que opcionalmente tiene a 3 alquilo C^, (4) alquenil C2- -carbonilamino que opcionalmente tiene alcoxi (5) alquinil C2-4-carbonilamino, (6) cicloalquil C3_6-carbonilamino sustituido opcionalmente con a 4 sustituyentes seleccionados de (a) átomo de halógeno, (b) hidroxi, (c) alquilo Ci_ que opcionalmente tiene hidroxi, (d) alcoxi Ci-4, (e) alcoxi Ci_ -carbonilo, y (f) alquil CT- r-carboniloxi, (7) cicloalquil C3_6— alquil C1_4-carbonilamino, (8) heterociclil-carbonilamino de 6 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) átomo de halógeno, (b) ciano, y (c) alquilo que opcionalmente tiene 1 a 3 átomo de halógeno, (9) aminocarbonilamino sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de (a) alquilo Ci_4 que opcionalmente tiene 1 a 3 alcoxi Ci_4 que opcionalmente tiene 1 a 3 hidroxi, y (b) alcoxi C^, (10) alcoxi Ci_4-carbonilamino sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (11) alquil Ci_4-sulfonilamino, (12) cicloalquil C3_6-sulfonilamino, (13) aril C6-io-amino, (14) heterociclilamino sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) átomo de halógeno, y (b) alquil C-i_4-amino, (15) aminocarbonilo sustituido con alquilo C!_ (por ejemplo, metilo, etc.). (16) alquilo Ci_4 (por ejemplo, metilo) sustituido opcionalmente con hidroxi, (1 7) carboxi , o (1 8) alcoxi C-i _6-carbonilo (por ejemplo, etoxlcarbonilo); y R2, R3 y R4 son cada uno átomo de hidrógeno. Como ejemplos específicos de los compuestos (I ) y (IV), se pueden mencionar, por ejemplo, compuestos de los Ejemplos 1 a 440, 442 y 445. Los ejemplos particular preferidos pueden incluir los siguientes compuestos o sus sales. N-{3-[(2-{[2-(metilamino)pirimidin-4-il]am¡no}imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]fenil}-3-(trifluorometil)benzamida (Ejemplo 70); N-[2-cloro-5-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)fenil]-1 ,3-d¡metil-1 H-pirazol-5-carboxamida (Ejemplo 97); N-[5-({2-[(ciclopropilcarbonil)am¡no]¡midazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi )-2-metilfenil]-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida (Ejemplo 1 1 1 ); N-[3-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi )fenil]— 2 ,4— dimetil— 1 ,3-tiazol-5-carboxamida (Ejemplo 1 1 4); N-[3-({2-[(c¡clopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi )fenil]— 2 ,5— dimetil— 1 ,3-oxazol-4-carboxamida (Ejemplo 1 1 7); N-[5-({2-[(ciclopropilcarbonil )amino]im¡dazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)— 2— fluorofenil]— 1 ,3— dimetil— 1 H-pirazol-5-carboxamida (Ejemplo 148); N-[3-({2-[(N ,N-dimetilglicil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)fenil]-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida (Ejemplo 149); N-[3-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}sulfanil)fenil]-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida (Ejemplo 150); N-[5-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxt)— 2— fluorofenil]— 1 — etil— 3-metil— 1 H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 161); N-[3-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)fenil]benzamida (Ejemplo 165); N-[5-({2-[(c¡cloprop¡lcarbonil)am¡no]im¡dazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)-2-fluorofenil]-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 173); N-[5-({2-[(ciclopropilcarbonll)amino]imidazo[1 ,2-b]pindazin-6-ll}oxi)-2-fluorofenil]-1-etil-1 H-pirazol-5-carboxamida (Ejemplo 174); N-[5-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imldazo[1 ,2-b]piridazin-6- ¡l}oxi)-2-fluorofenil]-3-metox¡-1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxamida (Ejemplo 180); N-[5-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)-2-fluorofenil]-3-etil-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida (Ejemplo 208); N-[2-cloro-5-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)fenll]-1-etil-3-metil-1 H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 254); N-[5-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6- M}oxi)-2-fluorofenil]-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida (Ejemplo 287); N-[5-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)-2-fluorofen¡l]-2,4-d¡metil-1 ,3-oxazol-5-carboxamida (Ejemplo 289); N-[5-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]¡midazo[1 ,2-b]piridaz¡n-6- ¡l}oxi)-2-fluorofenil]-2-etil-4-metil-1 ,3-oxazol-5-carboxamida (Ejemplo 314); N-[3-({2-[(clclopropilcarbonil)amino]im¡dazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)fen¡l]-3-(tr¡fluorometil)benzamida (Ejemplo 319); 3-(1-ciano-1-metiletil)-N-[5-({2- [(c¡clopropilcarbon¡l)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}ox¡)-2-metilfeniljbenzamida (Ejemplo 330); N-[3-({2-[(N,N-dimetilglicil)amino]imidazo[1 ,2-b]p¡ridazin-6-il}ox¡)fenil]-3-(trifluorometil)benzam¡da (Ejemplo 398); N-[3-({2-[(c¡clopropilcarbon¡l)am¡no]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}tio)fenil]-3-(trifluorometil)benzamida (Ejemplo 427); N-{6-[3-({[3- (trifluorometil)fenil]carbamo¡l}amino)fenox¡]imidazo[1 ,2-b]p¡r¡dazin- 2-il}ciclopropancarboxamida (Ejemplo 431). Ahora se explica el compuesto representado por la fórmula (II) (de ahora en adelante, compuesto (II)) de la presente invención. Como "grupo cíclico" del "grupo cíclico sustituido opcionalmente" para el anillo Ya, se pueden mencionar aquellos similares al grupo ejemplificado como el "grupo cíclico" del "grupo cíclico sustituido opcionalmente" para el anillo Y del compuesto (I).

Como "grupo cíclico" del "grupo cíclico sustituido opcionalmente" indicado por el anillo Ya, se prefieren grupo hidrocarburo aromático, grupo heterocíclico aromático. Como el grupo hidrocarburo aromático, se prefiere arilo C6- 4 , arilo C6_i o tiene mayor preferencia, y fenilo tiene particular preferencia. Como el grupo heterocíclico aromático, se prefieren grupo heterocíclico aromático monocíclico, grupo heterocíclico aromático fusionado, anillo piridina, y grupo heterocíclico aromático fusionado formado por fusión de anillo benceno y grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros que contiene, como átomo constitutivo del anillo, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de átomo de azufre y átomo de nitrógeno además de átomos de carbono (por ejemplo , benzotiazolilo, bencimidazolilo , indolilo, etc.) tiene mayor preferencia, y benzotiazolilo (por ejemplo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo), bencimidazolilo (por ejemplo, bencimidazol-5-ilo, bencimidazol-6-ilo), indolilo (por ejemplo, indol-4-ilo , indol-5-ilo, indol-6-ilo), y similares tienen particular preferencia. El "grupo cíclico sustituido opcionalmente" para el anillo Ya puede tener 1 a la cantidad máxima aceptable de sustituyentes en cualquier posición sustituible. Cuando el grupo cíclico está sustituido con dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y el grupo cíclico tiene opcionalmente con preferencia, 1 a 5, con mayor preferencia, 1 a 3 sustituyentes. Como "sustituyente" del "grupo cíclico sustituido opcionalmente" para el anillo Ya, se pueden mencionar aquellos similares al grupo ejemplificado como el "sustituyente" del "grupo cíclico sustituido opcionalmente" para el anillo Y del compuesto (I ). El "sustituyente" del "grupo cíclico sustituido opcionalmente" para el anillo Ya es con preferencia, (1 ) átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), (2) alquilo sustituido opcionalmente, (3) alcoxi sustituido opcionalmente, (4) aminocarbonilo sustituido opcionalmente, (5) amino sustituido opcionalmente, (6) carboxilo, y similares. De ellos, se prefieren ( 1 ) átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), (2) alquilo sustituido opcionalmente, (3) amino sustituido opcionalmente, y similares. En lo sucesivo, en la presente, los ejemplos preferibles antes mencionados del "sustituyente" del "grupo cíclico sustituido opcionalmente" para el anillo Ya se explican en detalle. (1 ) Como átomo de halógeno, se prefieren flúor, cloro, bromo, y similares. (2) Como el alquilo sustituido opcionalmente, se prefiere alquilo Ci_8 sustituido opcionalmente, alquilo Ci_4 sustituido opcionalmente tiene mayor preferencia, y alquilo Ci_4 no sustituido tiene mayor preferencia. Específicamente, son preferibles metilo, etilo, y similares. (3) Como el alcoxi sustituido opcionalmente, se prefiere alcoxi Ci_8 sustituido opcionalmente, alcoxi ^_4 sustituido opcionalmente tiene mayor preferencia, alcoxi C-i_4 no sustituido es mucho más preferido. Específicamente, se prefieren metoxi , y similares. (4) Como "sustituyente" para el aminocarbonilo sustituido opcionalmente, se prefieren, por ejemplo, alquilo Ci_8, alquenilo C2_8. alquinilo C2-8. cicloalquilo C3-.8 , cicloalquenilo C3-.8 , cicloalquinilo C3_ a , arilo C6-18. grupo heterocíclico, y similares, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente. De ellos, se prefieren alquilo C-i_4 sustituido opcionalmente, arilo C6_1 2 sustituido opcionalmente y grupo heterocíclico sustituido opcionalmente de 5 miembros, y similares. En particular, arilo C6_i2 sustituido opcionalmente con alquilo Ci_4 sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) alquilo C1_4 que opcionalmente tiene arilo C6-1 2. (b) grupo heterocíclico 5 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C1_ y arilo C6_12, (c) átomo de halógeno y (d) ciano. (5) Como "sustituyente" para el amino sustituido opcionalmente, se prefieren alquilo sustituido opcionalmente, aminocarbonilo sustituido opcionalmente, acilo, aminotiocarbonilo sustituido opcionalmente, heterociclil-sulfonilo sustituido opcionalmente, y similares. Como el amino sustituido opcionalmente, se prefiere amino sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de (a) alquilo sustituido opcionalmente, (b) aminocarbonilo sustituido opcionalmente, (c) acilo, (d) aminotiocarbonilo sustituido opcionalmente, y (e) heterociclil-sulfonilo sustituido opcionalmente. Como el alquilo sustituido opcionalmente, se prefiere alquilo C1_4 sustituido opcionalmente. De ellos, se prefiere alquilo sustituido opcionalmente con grupo heterocíclico 5 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 alquilo Ci_4. Como el aminocarbonilo sustituido opcionalmente, se prefieren alquil d-e-aminocarbonilo, aril C6-i 8-aminocarbonilo, aril C6_1 8-alquil C _4-aminocarbonilo, heterociclil-aminocarbonilo, cicloalquil C3_8-aminocarbonilo, alcoxi CT-e-aminocarbonilo, y similares, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente. De ellos, se prefieren alquil C^e-aminocarbonilo sustituido opcionalmente, aril C6-i 8-aminocarbonilo sustituido opcionalmente, heterociclil-aminocarbonilo sustituido opcionalmente, alcoxi Ci_8-aminocarbonilo sustituido opcionalmente, y similares. En particular, se prefieren (i) alquil C1_4-aminocarbonilo, (ii) aril C6-i o-aminocarbonilo sustituido opcionalmente con alquilo Ci_4 sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (iii) alcoxi d^-aminocarbonilo, (iv) heterociclil-aminocarbonilo de 5 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo Ci_4 y arilo C6_i o. y similares. Como el acilo, se prefieren alquil d-e-carbonilo , alquenil C2-8-carbonilo, alquinil C2-8-carbonilo, cicloalquil C3_8-carbonilo, cicloalquenil C3_8-carbonilo , aril C6_i 8-carbonilo, aril C6-i 8-alquil d- 4-carbonilo, alquil C i -a-sulfonilo, aril C6-i 8-sulfonilo, heterociclil-carbonilo, heterociclil-sulfonilo, y similares, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente. De ellos, se prefieren alquil C-i _8-carbonilo, alquenil C2-8-carbonilo, alquinil C2_8-carbonilo, cicloalquil C3_8-carbonilo, cicloalquenil C3_8-carbonilo, aril C6_1 8-carbonilo, heterociclil-carbonilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente. Como el alquil C-i_8-carbonilo sustituido opcionalmente, se prefiere alquil C^-carbonilo sustituido opcionalmente. En particular, se prefiere alquil C1_4-carbonilo (por ejemplo, metilcarbonilo , tert-butilcarbonilo, 3-metilbutanoilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) hidroxi , (b) alquil C1_4-sulfonilo (por ejemplo, metiisulfonilo) y (c) grupo heterocíclico de 6 miembros (por ejemplo, piridilo) (ejemplos específicos: metilsulfonilmetilcarbonilo, 2-piridilmetilcarbonilo, tert-butilcarbonilo, 3-hidroxi-3-metilbutanoil). Como el alquenil C2-8-carbonilo sustituido opcionalmente, se prefiere alquenilo C2_4-carbonilo sustituido opcionalmente. En particular, se prefiere alquenil C2_4-carbonilo (por ejemplo, 3-metil- 2-butenoílo) sustituido opcionalmente con arilo C6-i o (por ejemplo, fenilo) (ejemplos específicos: 3-metil-2-butenoílo). Como el alquinil C2-8-carbonilo sustituido opcionalmente, se prefiere alquinil C2_ -carbonilo sustituido opcionalmente. En particular, se prefiere alquinil C2-4-carbonilo (por ejemplo, 2- butinoilo) sustituido opcionalmente con arilo C6_i o (por ejemplo, fenilo) (ejemplo específico: 2-butinoilo). Como el cicloalquil C3_8-carbonilo sustituido opcional mente, se prefiere cicloalquil C3_6-carbonilo, y se prefieren específicamente ciclopropilcarbonilo, ciclopenti lcarbonilo, ciclohexilcarboni lo , y simil ares. Como el cicloalquenil C3_8-carbonilo sustituido opcionalmente, se prefiere cicloalquenil C3_6-carbonilo (por ejemplo , ciclopentenecarbonilo) (ejemplo específico: 1 -ciclopentenecarbonilo). Como el aril C6-i 8-carbonilo sustituido opcionalmente, se prefiere aril C6_ 0-carbonilo sustituido opcionalmente . En particular, se prefiere aril C6_ 0-carbonilo (por ejemplo, benzoilo) sustituido opcional mente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a ) átomo de halógeno (por ejem plo, flúor), (b) alquilo Ci_4 (por ejemplo, metilo , etilo, ¡sopropilo , tert-buti lo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno (por ejemplo, flúor), ciano , hidroxi y cicloalquilo C3_6 (por ejemplo , ciclopropilo) (ejemplo específico: trifluorometilo), (c) cicloalquilo C3_6 (por ejem plo, ciclopropilo, ciclobutilo , ciclohexilo) sustituido opcionalmente con ciano , (d ) alcoxi Ci _4 (por ejemplo, isopropoxi , tert-butoxi ) sustituido opcionalm ente con 1 a 5 átomos de halógeno (por ejemplo, fl úor), (e) alcoxi C^-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo), y (f) grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo, tetrahid ropiranilo, pirrol idinilo) sustituido opcional mente con ciano u oxo. Específicamente , se prefieren fenilcarbonil(benzoi lo), 3- (trifluorometil)fenilcarbonilo , 4-(trifluorometil)fenilcarbonilo, 3-fluorofenilcarbonilo, 3-clorofenilcarbonilo, 3-(1 -cianociclopropil)fenilcarbonilo, 3-(1 -cianociclobutil )fenilcarbonilo, 3-( l -cianociclohexil)fenilcarbonilo, 2-fluoro-3-(trifluorometil)fenilcarbonilo, 2-fluoro-5-(trifluorometil )fenilcarbonilo, 3-fluoro-5-(trifluorometil )fenilcarbonilo, 4-cloro-3-(trifluorometil)fenilcarbonilo, 2-cloro-3-(trifluorometil)fenilcarbonilo, 2- cloro-5-(trifluorometil)fenilcarbonilo, 3-isopropoxifenilcarbonilo, 3- (tert-butoxi)fenilcarbonilo, 3-( 1 -ciano-1 -metiletil)fenilcarbonilo, 3-metoxifenilcarbonilo, 3-metoxicarbonilfenilcarbonilo, 3- (trifluorometoxi)carbonilfenilcarbonilo, 3— (1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)fenilcarbonilo, 3-(4-cianotetrahidropiran~4-il)fenilcarbonilo, 3,5-di(trifluorometil)fenilcarbonilo, 3-(2-oxopirrolidin-1 -il)fenilcarbonilo, 4-(tert-butil)fenilcarbonilo, 3-(1 -cianoetil)fenilcarbonilo, 3-(1 -ciano-2-ciclopropil-1 -metiletil)fenilcarbonilo, y similares. Como el aril C6_i 8-al uil Ci-A-carbonilo sustituido opcionalmente, se prefiere aril C6-i o-alquil Ci_4-carbonilo. Como el alquil Ci_8-sulfonilo sustituido opcionalmente, se prefiere alquil C^s-sulfonilo. Como el aril C6_18-sulfonilo sustituido opcionalmente, se prefiere aril C6-io-sulfonilo. Como la porción "heterociclo" para el heterociclil-carbonilo sustituido opcionalmente, se prefieren grupo heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, como átomo constitutivo del anillo, 1 a 3 heteroátomos seleccionados de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno además de átomos de carbono, y similares, y se prefieren específicamente piridilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, dihidrooxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, dihidropirazolilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, y similares. Como "sustituyente" para el heterociclil-carbonilo sustituido opcionalmente, se prefieren (1 ) átomo de halógeno (por ejemplo, cloro), (2) alquilo C-i _4 (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, tert-butilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno (por ejemplo, flúor), ciano , hidroxi y alcoxi (por ejemplo, metoxi) (ejemplos específicos: metilo, trifluorometilo, etilo, metoxietilo, 2,2,2-trifluoroetilo, isopropilo, tert-butilo), (3) arilo C6_1 8 (por ejemplo, fenilo), (4) aril C6-io-alquilo Ci_4 (por ejemplo, bencilo), (5) alcoxi d_ 4 (por ejemplo, metoxi, etoxi) sustituido opcionalmente con alcoxi d-4 (por ejemplo, metoxi ) (ejemplos específicos: metoxi , etoxi , metoxietoxi), (6) alquil d_4-sulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo), (7) alquil C1_4-carbonilo (por ejemplo, acetilo), (8) oxo, y si milares. Como el heterociclil-carbonilo sustituido opcionalmente, se prefieren el heterociclil-carbonilo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros antes mencionado, y similares sustituido opcionalmente con alquilo Ci_4 opcionalmente halogenado, y similares. Específicamente, se prefieren 2-piridilcarbonilo, 3-piridilcarbonilo, 4- piridilcarbonilo, 2-metil-6-piridilcarbonilo, 3-metil-2-piridilcarbonilo, 4-metil-2-piridilcarbonilo, 2-metil-3-piridilcarbonilo, 2-(trifluorometil)-3-piridilcarbonilo, 2-(trifluorometil)-4-piridilcarbonilo, 2-(trifluorometil)-6-piridilcarbonilo, 2-cloro-6-metil-4— piridilcarbonilo, 2,6-dicl,oro-4-piridilcarbonilo, 2-furilcarbonilo, 2,5-dimetilfuran-3-carbonilo, 5-metil-2-(trifluorometil)-3-furancarbonilo, 3-metiltiofen-2-carbonilo, 5-acetilsulfoniltiofen-2-carbonilo, 5-etilsulfoniltiofen-2-carbonilo, 4-metil-1 ,2,3-tiadiazol- 5- carbonilo, isoxazol-5-carbonilo, 1 H-pirazol-5-carbonilo, 1-metM-1 H-pirazol-3-carbonilo, 1 -metil-1 H-pirazol-5-carbonilo, 1 — etil— 1 H— pirazol-3-carbonilo, 1-etil-1 H-pirazol-5-carbonilo, 3-metil-1 H-pirazol-5-carbonilo, 3-cloro-1-metil-1 H-pirazol-5-carbonilo, 4-cloro-1-metil-1 H-pirazol-3-carbonilo, 1-metil-3-metoxi-1 H-pirazol-5-carbonilo, 1-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-carbonilo, 3-metoxi-1-metil-1 H-pirazol-4-carbonilo, 3-metoxi-1-metil-1 H-pirazol-5-carbonilo, 3-etoxi-1-metil-1 H-pirazol-5-carbonilo, 3-(2-metoxietoxi)-1 -metil-1 H-pirazol-5-carbonilo, 1-etil-3-metil-1 H-pirazol-4-carbonilo, 1 — etil— 3— metí I— 1 H-pirazol-5-carbonilo, 3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-carbonilo, 5-metil-1-fenil- 1 H-pirazol-3-carbonilo, 3— etil— 1 — metil— 1 H-pirazol-5-carbonilo, 3-isopropil-1-metil-1 H-pirazol-5-carbonilo, 3-metoxi-1 -metil-1 H- pirazol-5-carbonilo, 1-tert-butil-3-metil-1 H-pirazol-5-carbonilo, 3-tert-butil-1-metil-1 H-pirazol-5-carbonilo, 1-metoxietil-3-metil-1 H- pirazol-5-carbonilo, 1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-carbonilo, 1,3- dimetil-1H-pirazol-5-carbonilo, 1 ,4-dimetil-1 H-pirazol-3-carbonilo, 1 ,4-dimetil-1 H-pirazol-5-carbonilo, 1 ,5-dimet¡l-1 H-pirazol-3-carbonilo, 3-metilisoxazol-4-carbonilo, 3-metilisoxazol-5-carbonilo, 5-metilisoxazol^3-carbonilo, 5-metilisoxazol-4-carbonilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-carbonilo, 1 ,3-tiazol-2-carbonilo, 2-metil-1 ,3-tiazol-4-carbonilo, 4-metil-1 ,3-tiazol-5-carbonilo, 5-metil-1 ,3-tiazol-4-carbonilo, 2,4-dimetil-1 ,3-tiazol-5-carbonilo, 2-cloro-4-metil-1 ,3-tiazol-5-carbonilo, 4-metoxi-2-metil-1 ,3-tiazol-5-carbonilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-1 ,3-tiazol-5-carbonilo, 2-(1-ciano- 1-metiletil)-1 ,3-tiazol-5-carbonilo, 2-metil-1 ,3-oxazol-4-carbonilo, 4-metil-1 ,3-oxazol-5-carbonilo, 2-etil-4-metil-1 ,3-oxazol-5-carbonilo, 2,4-dimetil-1 ,3-oxazol-5-carbonilo, 2,5-dimetil-1 ,3-oxazol-4-carbonilo, 1-met¡l-1 H-1 ,2,3-triazol-5-carbonilo, 1 — metil— 1 H-1 ,2,3-triazol-4-carbonilo, 1-metil-1H-imidazol-2-carbonilo, 1-metil-1 H-imidazol-5-carbonilo, 2-pirazinilcarbonilo, 1-metilpirrol-2-carbonilo, 1-bencilpirrol-3-carbonilo, 1 ,2,5-trimetilpirrol-3-carbonilo, 1-metilpirrolidin-2-carboni!o, 2-(trifluorometil)pirimidin-4-carbonilo, y similares. Como la porción "heterociclo" para el heterociclil-sulfonilo sustituido opcionalmente, se prefieren grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, como átomo constitutivo del anillo, 1 a 3 heteroátomos seleccionados de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno además de átomos de carbono, y similares, y se prefieren específicamente tiazolilo, y similares. Como "sustituyente" para el heterociclil-carbonilo sustituido opcionalmente, se prefieren alquilo Ci_4 (por ejemplo, metilo), y similares. Como el heterociclil-sulfonilo sustituido opcionalmente, se prefieren específicamente 2,5-dimetil-1 ,3-tiazol-4-sulfon¡lo, y similares. Como el aminotiocarbonilo sustituido opcionalmente, se prefieren aminotiocarbonilo sustituido opcionalmente con aril C6-18-alquil C _4-carbonilo (por ejemplo, bencilcarbonilo), y similares. Con preferencia, el anillo Ya es (1) arilo C 6-10 (por ejemplo, fenilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo), (b) alquilo (por ejemplo, metilo, etilo), (c) alcoxi Ci_4 (por ejemplo, metoxi), (d) amino sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados de (i) alquilo C1_4 (por ejemplo, metilo) sustituido opcionalmente con grupo heterocíclico 5 miembros aromático (por ejemplo, pirazolilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 alquilo Ci_4 (por ejemplo, metilo), (ii) alquil d-4-carbonilo (por ejemplo, metilcarbonilo, isobutilcarbonilo, tert-butilcarbonilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i') hidroxi, (¡¡') alquil C^-sulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo), y (iii') grupo heterocíclico de 6 miembros aromático (por ejemplo, piridilo), (ii¡) alquenil C2_4-carbonilo (por ejemplo, 2-metil-1 -propenilcarbonilo, vinilcarbonilo) sustituido opcionalmente con arilo C6-io (por ejemplo, fenilo), (iv) alquinil C2-4-carbonilo (por ejemplo, acetilencarbonilo, 1 -propinilcarbonilo) sustituido opcionalmente con arilo C6_i o (por ejemplo, fenilo), (v) cicloalquil C3_6-carbonilo (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo), (vi) cicloalquenil C3_6-carbonilo (por ejemplo, ciclopentenilcarbonilo), (vii) aril C6--i o-carbonilo (por ejemplo, benzoilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i') átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro), (?') alquilo d_4 (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, tert-butilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno (por ejemplo, flúor), ciano, hidroxi y cicloalquilo C3_6 (por ejemplo, ciclopropilo), (ni') cicloalquilo C3_6 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo) sustituido opcionalmente con ciano, (iv') alcoxi (por ejemplo, metoxi , etoxi , isopropoxi, tert-butoxi) sustituido opcionalmente con 1 a 5 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor), (?' ) alcoxi Ci_4-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo), y (vi') grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo) sustituido opcionalmente con ciano u oxo, (viii) heterociclil-carbonilo de 5 ó 6 miembros que contiene, como átomo constitutivo del anillo , 1 a 3 heteroátomos seleccionados de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno además de átomos de carbono (por ejemplo, furilcarbonilo, tetrahidrofurilcarbonilo, tienilcarbonilo, pirrolilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, imidazolilcarbonilo, tiazolilcarbonilo, tiadiazolilcarbonilo, dihidrooxazolilcarbonilo, oxazolilcarbonilo, isoxazolilcarbonilo, pirazolilcarbonilo, dihidropirazolilcarbonilo, triazolilcarbonilo, piridilcarbonilo, pirimidinilcarbonilo , pirazinilcarbonilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i' ) átomo de halógeno (por ejemplo, cloro), (?') alquilo d_4 (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo , tert-butilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno (por ejemplo, flúor), ciano, hidroxi y alcoxi 01 --4 (por ejemplo , metoxi), (¡¡¡') arilo C6_i o (por ejemplo, fenilo), (iv') aril C6-i o-alquilo C-,_4 (por ejemplo, bencilo), (?' ) alcoxi ?! _4 (por ejemplo, metoxi , etoxi) sustituido opcionalmente con alcoxi C i _4 (por ejemplo, metoxi), (vi') alquil d-4-sulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo), (??') alquil C1_4-carbonilo (por ejemplo, acetilo), y (???' ) ???, (ix) heterociclil-carbonilo fusionado aromático (por ejemplo, benzopirazolilcarbonilo, indolilcarbonilo), (x) alquil Ci_4-aminocarbonilo (por ejemplo, etilaminocarbonilo), (xi) aril C6_i0-aminocarbonilo (por ejemplo, fenilaminocarbonilo) sustituido opcionalmente con alquilo C1_4 (por ejemplo, metilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor), (xii) alcoxi Ci_4-aminocarbonilo (por ejemplo , metoxiaminocarbonilo, isobutoxiaminocarbonilo), (xiii) heterociclil-aminocarbonilo de 5 miembros (por ejemplo, isoxazolilaminocarbonilo, pirazolilaminocarbonilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C-i_4 (por ejemplo, metilo, tert-butilo) y arilo C6_io (por ejemplo, fenilo), (xiv) aminotiocarbonilo sustituido opcionalmente con aril C6_io-alquil C1_4-carbonilo (por ejemplo, bencilcarbonilo), y (xv) heterociclil-sulfonilo aromático de 5 miembros (por ejemplo, tiazoliisulfonilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 alquilo Ci_4 (por ejemplo, metilo), (e) alquil C1_4-aminocarbonilo (por ejemplo, metilaminocarbonilo) que opcionalmente tiene arilo C6-i o (por ejemplo, fenilo), (f) heterociclil-aminocarbonilo de 5 miembros (por ejemplo, pirazolilaminocarbonilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo Ci_4 (por ejemplo, metilo) y arilo Ce-10. (g) aril C6_10-aminocarbonilo (por ejemplo, fenilaminocarbonilo) sustituido opcionalmente con alquilo Ci_4 (por ejemplo, metilo, isopropilo, tert-butilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno (por ejemplo, flúor) y ciano, (h) carboxi , y (i) nitro, (2) heterociclo aromático monocíclico (por ejemplo, piridilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) átomo de halógeno (por ejemplo, bromo), y (b) aril C6_10-carbonilamino (por ejemplo, benzoilamino) sustituido opcionalmente con alquilo Ci_4 (por ejemplo, metilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor), o (3) heterociclo aromático fusionado (por ejemplo , indolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) alquilo (por ejemplo, metilo), y (b) aril C6-io-amino (por ejemplo, fenilamino) sustituido opcionalmente con alquilo Ci_4 (por ejemplo, metilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor). Como anillo Ya, se pueden mencionar específicamente (1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)aminocarbonil-3-fenilo, 3-aminofenilo, 4- aminofenilo, 3-{[(etilamino)carbonil]amino}fenilo, 4- {[(fenilamino)carbonM]amino}fenilo, 3-{[(fenilamino)carbonil]amino}fenilo, 3-({[3-(trifluorometilfenil)amino]carbonil}amino)fenilo, 3-({[4-(trifluorometilfenil)amino]carbonil}amino)fenilo, 3-[(tert-butilcarbonil)amino]fenilo, 3-[(ciclopropilcarbonil)amino]fenilo, 3-[(ciclohexilcarbonil)amino]fenilo, 3-[(fenilcarbonil)amino]fenilo, 3-{[3-(trifluorometilfenil)carbonil]amino}fenilo, 3-{[3-(fluorofenil)carbonil]amino}fenilo, 3-{[3-(clorofenil)carbonil]amino}fenilo, 3-{[3-(piridil)carbonil]amino}fenilo, 3-{[2-(furil)carbonil]amino}fenilo, 3-{[3-(2,5-dimetilfuran)carbonil]amino}fenilo, 3-{[2-(3-metiltiofeno)carbonil]amino}fenilo, 3-{[5-(4-metil-1 ,2,3-tiadiazol)carbonil]amino}fenilo, 3-{[5-(isoxazol)carbonil]amino}fenilo, 3-{[5-(1 ,3-dimetil-1H-pirazol)carbonil]amino}fenilo, 3-{[5-(3-metilisoxazol)carbonil]amino}fenilo, 3-{[3-(5-metilisoxazol)carbonil]amino}fenilo, 3-({5-[1-metil-3-(trifluorometil)- 1 H-pirazol]carbonil}amino)fenilo, 5-metil-2-(trifluorometil)-3-furancarbonilaminofenilo, 3-{[5-(2,4-dimetil-1 ,3-tiazol)carbonil]amino}fenilo, 3-{[4-(2,5-dimetil-1 ,3-oxazol)carbonil]amino}fenilo, 3-{[5-(1-metil-1 H- pirazol)carbonil]amino}fenilo, 3-{[3-(1 ,5-dimetil-1 H- pirazol)carbonil]amino}fenilo, 3-{[4-(3,5-dimetilisoxazol)carbonil]amino}fenilo, 3-{[5-(1-metil-1 H-1 ,2,3-triazol)carbonil]amino}fenilo, 3-{[4-(1-metil-1 H-1 ,2,3- triazol)carbonil]amino}fenilo, 3-{[2-(1-metil-1 H-imidazole)carbonil]amino}fenilo, 3-{[5-(1-metil-1 H-imidazole)carbonil]amino}fenilo, 1 H-indol-6-ilo, 2-metil-1 H-indol-6-iio, 1 ,2-dimetil-1 H-bencimidazol-5-ilo, 1 H-indol-4-ilo, 2-metil-1 ,3-benzotiazol-5-ilo, 2-metil-1 ,3-benzotiazol-6-ilo, 5-amino-2-metilfenilo, 3-amino-2-metilfenilo, 3-amino-4-metilfenilo, 3-amino-4-clorofenilo, 5-amino-2-clorofenilo, 5-amino-2-metoxifenilo, 6-metil-3-{[5-(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol)carbonil]amino}fenilo, 2-metil-3-{[5-(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol)carbonil]amino}fenilo, 4-metil-3-{[5-(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol)carbonil]amino}fenilo, 4-cloro-3-{[5-(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol)carbonil]amino}fenilo, 6-cloro- 3-{[5-(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol)carbonil]amino}fenilo, 4-fluoro-3-{[5-(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol)carbonil]amino}fenilo, 6-metoxi-3-{[5-(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol)carbonil]amino}fenilo, 4-cloro-3-(ciclopropilcarbonilamino)fenilo, 3-amino-4-fluorofenilo, 4-fluoro- 3-{[4-(1-etil-3-metil-1 H-pirazol)carbonil]amino}fenilo, y similares. En el compuesto (II), como el sustituyente para Ra de NRa definido por Xa, se pueden mencionar aquellos similares al sustituyente seleccionado del grupo ejemplificado como el "grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente" para el grupo sustituyente (1)(iv) antes sustituido, el grupo ejemplificado como el "aminocarbonilo sustituido opcionalmente" para el grupo sustituyente (1)(viii) antes mencionado, el grupo ejemplificado como el "acilo" para el grupo sustituyente (1)(ix) antes mencionado y el grupo ejemplificado como el "grupo heterocíclico sustituido opcionalmente" para el grupo sustituyente (1 )(xii ) antes mencionado. Como el sustituyente para Ra , se prefieren grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente, y similares. Xa es con preferencia, -O-, -S- o -N H-, con mayor preferencia, -O- o -S-, y con particular preferencia, -O-. Como el "amino sustituido opcionalmente" para R1 a en el compuesto (I I ), se pueden mencionar aquellos similares al "amino sustituido opcionalmente" ejemplificado en el grupo sustituyente (1 )(x) antes mencionado. Como el "amino sustitu ido opcionalmente" para R1 a, se prefieren ( 1 ) amino, (2) alquilcarbonilamino sustituido opcionalmente, (3) alquenilcarbonilamino sustituido opcionalmente, (4) alquinilcarbonilamino sustituido opcionalmente, (5) cicloalquilcarbonilamino sustituido opcionalmente, (6) cicloalquil-alquilcarbonilamino sustituido opcionalmente, (7) heterociclil-carbonilamino sustituido opcionalmente de 6 miembros, (8) aminocarbonilamino sustituido opcionalmente, (9) alcoxicarbonilamino sustituido opcionalmente, (1 0) alquilsulfonilamino sustituido opcionalmente, (1 1 ) cicloalquilsulfonilamino sustituido opcionalmente, ( 1 2) arilamino sustituido opcionalmente y (1 3) heterociclilamino sustituido opcionalmente. De ellos, el R1 a preferido es (1 ) amino, (2 ) alquil d-4-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino, etilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, isobutilcarbonilamino, tert-butilcarbonilamino) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) átomo de halógeno (por ejemplo, cloro), (b) hidroxi, (c) alcoxi C-i_4 (por ejemplo, metoxi), (d) alquil C1 --4-carboniloxi (por ejemplo, metilcarboniloxi), (e) alquil C^-amino (por ejemplo, metilamino), (f) di-alquil C^-amino (por ejemplo, dimetilamino), (g) alquil d_4-sulfonilo (por ejemplo , metilsulfonilo), y (h ) grupo heterocíclico de 6 miembros (por ejemplo, piperazinilo, morfolinilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 alquilo (por ejemplo, metilo), (3) alquenil C2-4-carbonilamino (por ejemplo, vinilcarbonilamino, 2-metil-1 -propenilcarbonilamino) que opcionalmente tiene alcoxi C _4 (por ejemplo, metoxi ), (4) alquinil C2-4-carbonilamino (por ejemplo, 1 -propenilcarbonilamino), (5) cicloalquil C3_6-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbon i lamino, ciclobutilcarboni lamino, ciclopentilcarbonilamino, ciclohexilcarbonilamino) sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de (a) átomo de halógeno (por ejemplo, flúor), (b) hidroxi, (c) alquilo C1 --4 (por ejemplo, metilo, isopropilo) que opcionalmente tiene hidroxi, (d) alcoxi Ci_ (por ejemplo, metoxi), (e) alcoxi d_4-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo), y (f) alquil d- t-carboniloxi (por ejemplo, acetoxi), (6) cicloalquil C3_6-alquil d-4-carbonilamino (por ejemplo , ciclopropilmetilcarbonilamino), (7) heterociclil-carbonilamino de 6 miembros (por ejemplo, tetrahidropiranilcarbonilamino, piridilcarbonilamino, pirimidinilcarbonilamino, morfolinilcarbonilamino) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro), (b) ciano, y (c) alquilo (por ejemplo, metilo) que opcionalmente tiene 1 a 3 átomo de halógeno (por ejemplo, flúor), (8) aminocarbonilamino sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de (a) alquilo Ci_4 (por ejemplo, etilo) que opcionalmente tiene 1 a 3 alcoxi Ci_4 (por ejemplo, etoxi) que opcionalmente tiene 1 a 3 hidroxi, y (b) alcoxi d_4 (por ejemplo, metoxi), (9) alcoxi C _4-carbonilamino (por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, tert-butoxicarbonilamino) sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomo de halógeno (por ejemplo, cloro), (10) alquil C _4-sulfonilamino (por ejemplo, metilsulfonilamino), (11) cicloalquil C3_6-sulfon¡lamino (por ejemplo, ciclopropilsulfonilamino), (12) aril C6-io-arnino (por ejemplo, fenilamino), y (13) heterociclilamino (por ejemplo, tiazolilamino, pirimidinilamino) sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) átomo de halógeno (por ejemplo, cloro), y (b) alquil Ci_4-amino (por ejemplo, metilamino), y similares.

Como R1a, se pueden mencionar específicamente amino, acetilamino, cloroacetilamino, 4-morfolinilacetilamino, metilcarboniloximetilcarbonilamino, metilaminometilcarbon i lamino, hidroximetilcarbonilamino, metoximetilcarbonilamino, etilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, di metí I amino metilcarboni lamino, 4-metilpiperazin-1-¡lacetilamino, metil su Ifonil metí Icarbon i lamino, 3-hidroxi-3-metilbutanoi lamino, hidroxietilcarbonilamino, 3-metil-2-butenoilamino, 3-metox¡-2-propenoilamino, 2-butinoilamino, (ciclopropilcarbonil)amino, (1-metoxicarbonilciclopropilcarbonil)amino, (1-hidroxiciclopropilcarbonil)amino, (2-metilciclopropilcarbonil)amino, (2-metoxiciclopropilcarbonil)amino, (2-metilcarbonilciclopropilcarbon¡l)amino, (2-hidroximetilcarbonilciclopropilcarbonil)amino, (2-(1-hidroxi-1-metiletil)ciclopropil)carbonilamino, (2,2-dimetilciclopropilcarbonil)amino, (2,2-difluorociclopropi Icarbon i l)ami no, (2,2,3,3-tetrametilciclopropilcarbonil)amino, (ciclobuti Icarbon i l)am¡ no, (ciclopentilcarbonil)amino, (ciclohexilcarbonil)amino, ciclopropilmetilcarbonilamino, (tetrahidro-2H-piran-4- ilcarbonil)amino, (3-piridilcarbonil)amino, (4-pi ridi Icarbon i l)ami no, (6-metil-3-piridilcarbonil)amino, (6-fluoro-3-piridilcarbonil)amino, (6-cloro-3-piridilcarbonil)amino, (6-ciano-3-piridilcarbonil)amino, (6-(trifluorometil)-3-piridilcarbonil)amino, (5- pirimidinilcarbonil)amino, 4-morfolinilcarbonilamino, metoxiureído, etilureído, 2-h¡drox¡etoxietilureído, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino, tert-butoxicarbon ¡lamino, metilsulfonilamino, (ciclopropilsulfonil)amino, fen i lamino, 2-metilaminopirimidin-4-ilamino, 2-cloropirimidin-4-¡lamino, 1 ,3-tiazol-2-ilamino, y similares. En el compuesto (II), como el "sustituyente" para R2a, se pueden citar aquellos similares a los sustituyentes del grupo sustituyente (1) antes mencionado. De ellos, el R2a preferido es el átomo de hidrógeno. En el compuesto (II), como el "sustituyente" para R3a, se pueden citar aquellos similares a los sustituyentes del grupo sustituyente (1) antes mencionado. De ellos, R3a preferido es átomo de hidrógeno. En el compuesto (II), como el "sustituyente" para R4a, se pueden citar aquellos similares a los sustituyentes del grupo sustituyente (1) antes mencionado. De ellos, el R4a preferido es el átomo de hidrógeno. Como ejemplos preferibles de el compuesto (II), por ejemplo, se pueden citar los siguientes compuestos. Un compuesto en el que el anillo Ya es (1) arilo C 6-io sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) átomo de halógeno, (b) alquilo d-4, (c) alcoxi Ci _4 , (d) amino sustituido opcionalmente con los sustituyentes seleccionados de (i ) alquilo sustituido opcionalmente con un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 alquilo ??_4 ) (¡i) alquil C _4-carbonilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i') hidroxi , (?') alquil C^-sulfonilo, y (¡¡¡') grupo heterocíclico de 6 miembros aromático, (iii) alquenil C2-4-carbonilo sustituido opcionalmente con arilo (iv) alquinil C2-4-carbon¡lo sustituido opcionalmente con arilo (v) cicloalquil C3_6-carbonilo, (vi) cicloalquenil C3_6-carbonilo, (vii) aril C6-i o-carbonilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i') átomo de halógeno, (¡i') alquilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno, ciano, hidroxi y cicloalquilo C3_6 > (iii') cicloalquilo C3_6 sustituido opcionalmente con ciano, (??') alcoxi Ci _4 sustituido opcionalmente con 1 a 5 átomos de halógeno, (?') alcoxi Ci_4-carbonilo, y (vi') grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con ciano u oxo, (viii) heterociclil-carbonilo de 5 ó 6 miembros que contiene, como átomo constitutivo del anillo, 1 a 3 heteroátomos seleccionados de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno además de átomos de carbono, que está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i') átomo de halógeno, (¡i') alquilo ??_4 sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno, ciano, hidroxi y alcoxi Ci-4, (iii') arilo C6_ 0, (¡v') aril C 6-io— alquilo Ci_4, (?') alcoxi Ci_4 sustituido opcionalmente con alcoxi Ci-4, (vi') alquil Ci_4-sulfonilo, (??') alquil C1_4-carbonilo, y (viii') oxo, (ix) heterociclil-carbonilo fusionado aromático, (x) alquil Ci_4-aminocarbonilo, (xi) aril C6-io-arninocarbonilo sustituido opcionalmente con alquilo Ci_4 sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (xii) alcoxi C^-aminocarbonilo, (xiii) heterociclil-aminocarbonilo de 5 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo y arilo C6_1 0, (xiv) aminotiocarbonilo sustituido opcionalmente con aril C6-i o-alquil d-4-carbonilo, y (xv) heterociclil-sulfonilo aromático de 5 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 alquilo Ci_4 , (e) alquil Ci_4-aminocarbonilo que opcionalmente tiene arilo (f) heterociclil-aminocarbonilo de 5 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo 0·? _4 y arilo C6_i o, (g) aril C6-i o-aminocarbonilo sustituido opcionalmente con alquilo Ci_4 sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y ciano, (h) carboxi , y (1 ) nitro, (2) heterociclo aromático monocíclico sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) halógeno, y (b) aril C6-i o-carbonilam¡no sustituido opcionalmente con alquilo d-4 sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o (3) heterociclo aromático fusionado sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) alquilo C^, y (b) aril C6_io-am¡no sustituido opcionalmente con alquilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno; Xa es -O-, -S- o -NH- (con mayor preferencia, -O- o -S-, con particular preferencia, -O-); R1a es (1 ) amino, (2) alquil C1_4-carbonilamino sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) átomo de halógeno, (b) hidroxi, (c) alcoxi C-i_4, (d) alquil C _4-carboniloxi, (e) alquil C 1-4— amino, (f) di-alquil C _4-amino, (g) alquil C^-sulfonilo, y (h) grupo heterocíclico de 6 miembros que opcionalmente tiene 1 a 3 alquilo Ci_4, (3) alquenil C2-4-carbonilamino que opcionalmente tiene alcoxi (4) alquinil C2-4-carbonilamino, (5) cicloalquil C3_6-carbonilamino sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de (a) átomo de halógeno, (b) hidroxi, (c) alquilo d_4 que opcionalmente tiene hidroxi, (d) alcoxi Ci_4, y (e) alcoxi Ci_4-carbonilo, (6) cicloalquil C3_6-alquil Ci_4-carbonilamino, (7) heterociclil-carbonilamino de 6 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) átomo de halógeno, (b) ciano, y (c) alquilo d_4 que opcionalmente tiene 1 a 3 átomos de halógeno, (8) aminocarbonilamino sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de (a) alquilo C-i_4 que opcionalmente tiene 1 a 3 alcoxi C1_4 que opcionalmente tiene 1 a 3 hidroxi, y (b) alcoxi Ci_4, (9) alcoxi C^-carbonilamino sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (10) alquil C _4-sulfonilamino, (11) cicloalquil C3_6-sulfonilamino, (12) aril C6-i0-amino, y (13) heterociclilamino sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) átomo de halógeno, y (b) alquil Ci_4-amino; y R2a R3a y R a son cada uno átomo de hidrógeno. Como ejemplos específicos del compuesto (II), por ejemplo, se pueden mencionar los compuestos de los Ejemplos 1 a 60, 64, 66 a 72, 74 a 123, 126 a 138 y 147 a 439. De ellos, se prefieren los siguientes compuestos o sus sales. N-{3-[(2-{[2-(metilamino)pirimidin-4-il]amino}imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]fenil}-3-(trifluorometil)benzamida (Ejemplo 70); N-[2-cloro-5-({2-[(ciclopropilcarbonil )amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)fenil]-1 ,3— dimetil— H-pirazol-5-carboxamida (Ejemplo 97); N-[5-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]im¡dazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)— 2— metilfenil]— 1 ,3— dimetil— 1 H-pirazol-5-carboxamida (Ejemplo 1 1 1 ); N-[3-({2-[(ciclopropilcarbonil )am¡no]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)fenil]-2,4-dimetil-1 ,3-tiazol-5-carboxamida (Ejemplo 4); N-[3-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)fenil]— 2,5— dimetil— 1 ,3-oxazol-4-carboxamida (Ejemplo 1 1 7); N-[5-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]im¡dazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)-2-fluorofenil]-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida (Ejemplo 1 48); N-[3-({2-[(N ,N-dimetilglicil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)fenil]-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida (Ejemplo 149); N-[3-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6- il}sulfanil)fenil]-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida (Ejemplo 1 50); N-[5-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6- il}oxi)-2-fluorofenil]-1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 161 ); N-[3-({2-[(ciclopropilcarbonil )amino]lmidazo[1 ,2-b]p¡ridaz¡n-6-il}oxi)fenil]benzam¡da (Ejemplo 1 65); N-[5-({2-[(ciclopropil carbón il )am i no]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)-2-fluorofenil]-1 ,3-d¡metil-1 H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 173); N-[5-({2-[(ciclopropilcarbon¡l )amino]imidazo[1 ,2-b]piridaz¡n-6-il}oxi )-2-fluorofenil]-1 -etil-1 H-pirazol-5-carboxamida (Ejemplo 1 74); N-[5-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]im¡dazo[1 ,2-b]p¡r¡dazin-6-il}oxi )-2-fluorofenil]-3-metox¡-1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxamida (Ejemplo 1 80); N-[5-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]¡m¡dazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi )-2-fluorofen¡l]-3-etil-1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxamida (Ejemplo 208); N-[2-cloro-5-({2-[(cicloprop¡lcarbonil)am¡no]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)fen¡l]-1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 254); N-[5-({2-[(cicloprop¡lcarbonil )amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6- il}ox¡)-2-fluorofenil]-1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxam¡da (Ejemplo 287); N-[5-({2-[(c¡clopropilcarbon¡l )amino]imidazo[1 ,2-b]p¡ridazin-6- il}ox¡)-2-fluorofenil]-2,4-d¡metil-1 ,3-oxazol-5-carboxamida (Ejemplo 289); N-[5-({2-[(c¡clopropilcarbonil )amino]imidazo[1 ,2-b]pirldaz¡n-6- il>oxi)— 2— fluorofentl]— 2— etil— 4— metil— 1 ,3-oxazol-5-carboxamida (Ejemplo 314); N-[3-({2-[(clclopropilcarbonil)amlno]lmidazo[1 ,2-b]piridazin-6-¡l}oxi)fenil]-3-(trifluorometil)benzamida (Ejemplo 319); 3-(1-ciano-1-metiletil)-N-[5-({2- [(ciclopropilcarbonll)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)-2-metilfeniljbenzamida (Ejemplo 330); N-[3-({2-[(N,N-dimetilglicil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)fenil]-3-(tr¡fluorometil)benzam¡da (Ejemplo 398); N-[3-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}tio)fenil]-3-(trifluoromet¡l)benzamida (Ejemplo 427); N-{6-[3-({[3- (trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenoxi]imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il}ciclopropancarboxamida (Ejemplo 431). A continuación se explica el compuesto representado por la fórmula (III) (de ahora en adelante, compuesto (III)) de la presente invención. Como "grupo cíclico" del "grupo cíclico sustituido con un amino sustituido opcionalmente, en donde el grupo cíclico también está sustituido opcionalmente", para el anillo Yb, se pueden citar aquellos similares a los grupos ejemplificados como el "grupo cíclico" del "grupo cíclico sustituido opcionalmente" para el anillo Y del compuesto (I). Como "grupo cíclico" del "grupo cíclico sustituido con un amino sustituido opcionalmente, en donde el grupo cíclico también está sustituido opcionalmente" para el anillo Yb, se prefieren grupo hidrocarburo aromático, grupo heterocíclico aromático. Como el grupo hidrocarburo aromático, se prefiere arilo C6-1 4 , arilo C6-i o tiene mayor preferencia, y fenilo tiene particular preferencia. Como el grupo heterocíclico aromático, se prefiere grupo heterocíclico aromático fusionado, grupo heterocíclico aromático fusionado formado por fusión de grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros que contiene, como átomo constitutivo del anillo, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de átomo de azufre y átomo de nitrógeno, además de átomos de carbono, y anillo benceno (por ejemplo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, indolilo, etc. ) tiene mayor preferencia, y benzotiazolilo (por ejemplo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo), bencimidazolilo (por ejemplo, bencimidazol-5-ilo, bencimidazol-6-ilo), indolilo (por ejemplo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo), y similares tienen particular preferencia. El "grupo cíclico sustituido con un amino sustituido opcionalmente, en donde el grupo cíclico también está sustituido opcionalmente" para el anillo Yb está sustituido, en cualquiera de sus posiciones sustituibles, con amino sustituido opcionalmente que también puede tener 1 a la cantidad máxima aceptable, con preferencia, 1 a 5, con mayor preferencia, 1 a 3, sustituyentes en cualquier posición sustituible. Cuando el grupo cíclico está sustituido con dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Como el "amino sustituido opcionalmente" del "grupo cíclico sustituido con un amino sustituido opcionalmente, en donde el grupo cíclico también está sustituido opcionalmente" para el anillo Yb, se prefieren aquellos similares al grupo ejemplificado como el "amino sustituido opcionalmente" (grupo sustituyente (1)(x)) entre los grupos ejemplificados como el "sustituyente" del "grupo cíclico sustituido opcionalmente" para el anillo Y del compuesto (I). Como el sustituyente que también se puede usar para la ulterior sustitución, se pueden mencionar aquellos similares al grupo ejemplificado como el "sustituyente" del "grupo cíclico sustituido opcionalmente" para el anillo Y del compuesto (I). Como "sustituyente" del "amino sustituido opcionalmente" en el "grupo cíclico sustituido con un amino sustituido opcionalmente, en donde el grupo cíclico también está sustituido opcionalmente" para el anillo Yb, se prefieren el "aminocarbonilo sustituido opcionalmente" del grupo sustituyente (1)(viü) antes mencionado, y el "acilo" del grupo sustituyente (1)(ix) antes mencionado entre los sustituyentes referenciados y ejemplificados con anterioridad. De ellos, se prefieren (1) aril C6-ie-aminocarbonilo (por ejemplo, fenilaminocarbonilo, etc.) sustituido opcionalmente con alquilo C-i_4 (por ejemplo, metilo) que opcionalmente tiene átomo de halógeno (por ejemplo, flúor) (ejemplos específicos: fenilaminocarbonilo, 3-trifluorometilfenilaminocarbonilo, 4-trifluorometilfenilaminocarbonilo, etc.), (2) aril C6_i8-carbonilo (por ejemplo, fenilcarbonilo, etc.) sustituido opcionalmente con alquilo ?t_4 (por ejemplo, metilo) que opcionalmente tiene átomo de halógeno (por ejemplo, flúor) (ejemplos específicos: fenilcarbonilo, 3-trifluorometilfenilcarbonilo, etc.) y (3) heterociclo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, pirazolilo, etc.)-carbonilo que contiene, como átomo constitutivo del anillo, 1 a 3 heteroátomos seleccionados de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno además de átomos de carbono, que está sustituido opcionalmente con alquilo Ci_4 (por ejemplo, metilo), y similares (ejemplos específicos: 1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carbonilo, etc.), y similares. De los sustituyentes referenciados y ejemplificados con anterioridad, el "sustituyente" con el que el "grupo cíclico" está sustituido opcionalmente, es preferentemente (1) átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), (2) alquilo sustituido opcionalmente, (3) alcoxi sustituido opcionalmente, (4) aminocarbonilo sustituido opcionalmente, (5) amino sustituido opcionalmente, y similares. De ellos, se prefieren (1) átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), (2) alquilo sustituido opcionalmente, (3) amino sustituido opcionalmente, y similares. En lo sucesivo, en la presente, se ejemplifican en detalle los ejemplos preferibles antes mencionados del sustituyente con el que el grupo cíclico está también sustituido del "grupo cíclico sustituido con un amino sustituido opcion almente, en donde el g rupo cíclico también está sustituido opcional mente" para el ani llo Yb. ( 1 ) Como átomo de halógeno, se prefieren flúor, cloro , bromo, y similares. (2) Como el alquilo sustituido opcionalmente, se prefiere alquilo C^s sustituido opcionalmente, alquilo Ci_4 sustituido opcionalmente tiene mayor preferencia, y alquilo Ci_4 no sustituido es mucho más preferido. Específicamente, se prefieren metilo, etilo, y similares . (3) Como el alcoxi sustituido opcionalmente , se prefiere alcoxi C^e sustituido opcionalmente, alcoxi d_4 sustituido opcionalmente tiene mayor preferencia , y alcoxi d_4 no sustituido tiene mayor preferencia. Específicamente , se prefieren metoxi , y simi lares. (4) Como "sustituyente" para el aminocarbonilo sustituido opcionalmente , se prefieren , por ejemplo, alquilo Ci_8, alquenilo C2_8 , alquinilo C2_8. cicloalqui lo C3_8, cicloalquenilo C3_8, cicloalquinilo C3_ a, arilo C6-ie. grupo heterocíclico, y similares , cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente, son más preferidos el grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, y similares, y el grupo heterocíclico aromático sustituido opcionalmente tiene particular preferencia. Como el aminocarbonilo sustituido opcionalmente, se prefieren aminocarboni lo sustituido opcionalmente con grupo heterocíclico aromático alquilo C^ sustituido opcionalmente, y simi lares, y se prefieren específicamente 1 , 3-dimetil-1 H-pirazol-5-i l-aminocarboni lo, y similares. (5) Como "sustituyente" para el amino sustituido opcionalmente, se prefieren aminocarbonilo sustituido opcionalmente, acilo, y similares. Como el amino sustituido opcionalmente, se prefieren amino no sustituido; amino sustituido opcionalmente con aminocarbonilo sustituido opcionalmente; amino sustituido opcionalmente con acilo, y similares. Como el aminocarbonilo sustituido opcionalmente, se prefieren alquil Ci_8-aminocarbonilo, aril C6-i 8-aminocarbonilo, aril C6_1 8-alquil C1_4-aminocarbonilo, heterociclil-aminocarbonilo, cicloalquil C3_8-aminocarbonilo, y similares, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente. De ellos, se prefieren alquil Ci_8-aminocarbonilo sustituido opcionalmente, y similares, y alquil Ci_4-aminocarbonilo sustituido opcionalmente tiene mayor preferencia. Específicamente, se prefieren etilaminocarbonilo, y similares. De modo alternativo, se prefieren aril C6-i 8-aminocarbonilo sustituido opcionalmente, y similares, aril C6_io-aminocarbonilo sustituido opcionalmente tiene mayor preferencia, y aquellos en donde el resto de arilo es fenilo no sustituido; fenilo sustituido opcionalmente con átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro), alquilo C-i _4 opcionalmente halogenado (por ejemplo, trifluorometilo), y similares, y similares tienen particular preferencia. Específicamente, se prefieren fenilaminocarbonilo (anilinocarbonilo), 3-trifluorometilfenilaminocarbonilo (3-trifluorometilanilinocarbonilo), 4-trifluorometilfenilaminocarbonilo (4-trifluorometilanilinocarbonilo), y similares. Como el acilo, se prefieren alquil d-s-carbonilo, aril C6_18-carbonilo, aril C6_18— alquil C1_4-carbonilo, alquil C^s-sulfonilo, aril C6_18-sulfonilo, heterociclil-carbonilo, heterociclil-sulfonilo, cicloalquil C3_8-carbonilo, y sim ilares, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente. De ellos, se prefieren alquil CLe-carbonilo, cicloalquil C3_8-carbonilo, aril C6_18-carbonilo, heterociclil-carbonilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente. Como el alquil C i_8-carbonilo sustituido opcionalmente, se prefiere alquil C1_4-carbonilo, y se prefieren específicamente tert-butilcarbonilo, y similares. Como el cicloalquil C3_8-carbonilo sustituido opcionalmente, se prefiere cicloalquil C3_6-carbonilo, y se prefieren específicamente ciclopropilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, y similares. Como el aril C6-i e-carbonilo sustituido opcionalmente, se prefiere aril C6_i o-carbonilo sustituido opcionalmente, y fenil-carbonilo sustituido opcionalmente tiene mayor preferencia. Como "sustituyente" para el aril C6-i 8-carbon¡lo sustituido opcionalmente, se prefieren átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro), alquilo C _4 opcionalmente halogenado (por ejemplo, trifluorometilo), y similares. Como el aril C6_i 8-carbonilo sustituido opcionalmente, se prefieren en donde el resto de "arilo" es fenilo no sustituido; fenilo sustituido opcionalmente con átomo de halógeno (por ejemplo , flúor, cloro), alquilo C^ opcionalmente halogenado (por ejemplo, trifl uorometilo), y similares, y similares. Específicamente, se prefieren fenilcarbonil(benzoilo), 3-trifluorometilfen¡lcarbonilo, 3-fluorofenilcarbonilo, 3-clorofenilcarbonilo, y similares. Como la porción "heterociclo" para el heterociclil-carbonilo sustituido opcionalmente, se prefieren grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene, como átomo constitutivo del anillo, 1 a 3 heteroátomos seleccionados de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno además de átomos de carbono, y similares, y se prefieren específicamente piridilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, piridazinilo, y similares. Como "sustituyente" para el heterociclil-carbonilo sustituido opcionalmente, se prefieren alquilo d_4 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, trifluorometilo), y similares. Como el heterociclil-carbonilo sustituido opcionalmente, se prefieren el heterociclil-carbonilo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros antes mencionado, y similares sustituido opcionalmente con alquilo C1 --4 opcionalmente halogenado, y similares. Específicamente, se prefieren 3-piridilcarbonilo, 2-furilcarbonilo, 2 ,5-dimetilfuran-3-carbonilo, 3-metiltiofen-2-carbonilo, 4-metil- 1 ,2,3-tiadiazol-5-carbonilo, isoxazol-5-carbonilo, 1 ,3-dimetil-1 H- pirazol-5-carbonilo, 3-metilisoxazol-5-carbonilo, 5-metilisoxazol-3- carbonilo, 1 -metil-3-(trifluorometil )-1 H-pirazol-5-carbonilo, 5- metil-2-(trifluorometil)-3-furancarbonilo, 2,4-dimetil-1 ,3-tiazol-5- carbonilo, 2,5-dimetil-1 ,3-oxazol-4-carbonilo, 1 -metil-1 H-pirazol- 5-carbonilo, 1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-3-carbonilo, 3,5- dimetilisoxazol-4-carbonilo, 1 -metil-1 H-1 ,2,3-triazol-5-carbonilo, 1-metM-1H-1 ,2,3-triazol-4-carbonilo, 1-meiil-1 H-imidazol-2-carbonilo, 1-metil-1 H-imidazol-5-carbonilo, y similares. Con preferencia, el anillo Yb es (1) arilo C6_i4 (por ejemplo, fenilo, etc.) sustituido con amino sustituido opcionalmente con sustituyente seleccionado de (1') aril C6_18-aminocarbonilo (por ejemplo, fenilaminocarbonilo, etc.) sustituido opcionalmente con alquilo d_ (por ejemplo, metilo) que opcionalmente tiene átomo de halógeno (por ejemplo, flúor) (ejemplos específicos: fenilaminocarbonilo, 3-trifluorometilfenilaminocarbonilo, 4-trifluorometilfenilaminocarbonilo, etc.), (2') aril C6-i8-carbonilo (por ejemplo, fenilcarbonilo, etc.) sustituido opcionalmente con alquilo d_ (por ejemplo, metilo) que opcionalmente tiene átomo de halógeno (por ejemplo, flúor) (ejemplos específicos: fenilcarbonilo, 3-trifluorometilfenilcarbonilo, etc.), y (3') heterociclo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, pirazolilo, etc.)-carbonilo que contiene, como átomo constitutivo del anillo, 1 a 3 heteroátomos seleccionados de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno además de átomos de carbono, que está sustituido opcionalmente con alquilo Ci_4 (por ejemplo, metilo), y similares (ejemplos específicos: 1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carbonilo, etc.), en donde dicho arilo C6-i4 también está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de (i) átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo etc.), (¡i) alquilo (por ejemplo, metilo, etc.), (iii) alcoxi d_4 (por ejemplo, metoxi, etc.), (iv) aminocarbonilo sustituido con grupo heterocíclico aromático (por ejemplo, pirazolilo, etc.) sustituido opcionalmente con alquilo C!_4 (por ejemplo, metilo, etc.), y (v) amino sustituido opcionalmente con sustituyente seleccionado de (a) alquil d-4-carbonilo (por ejemplo, tert-butilcarbonilo, etc.), (b) cicloalquil C3_6-carbonilo (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, etc.), (c) aril C6_i8-carbonilo (por ejemplo, fenilcarbonilo, etc.) sustituido opcionalmente con sustituyente seleccionado de átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro) y alquilo opcionalmente halogenado (por ejemplo, trifluorometilo) (ejemplos específicos: fenilcarbonilo (benzoilo), 3-trifluorometilfenilcarbonilo, 3-fluorofenilcarbonilo, 3-clorofenilcarbonilo, etc.), y (d) grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, piridilo, furilo, tienilo, pirazolilo, ¡midazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, piridazinilo, etc.)-carbonilo que contiene, como átomo constitutivo del anillo, 1 a 3 heteroátomos seleccionados de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno además de átomos de carbono, que está sustituido opcionalmente con alquilo Ci_4 (por ejemplo, metilo) que opcionalmente tiene átomo de halógeno (por ejemplo, flúor), y similares (ejemplos específicos: 3-piridilcarbonilo, 2-furilcarbonilo, 2,5-dimetilfuran-3-carbonilo, 3-metiltiofen-2-carbonilo, 4-metil-1 ,2,3-tiadiazol-5-carbonilo, isoxazol-5-carbonilo, 1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carbonilo, 3-metilisoxazol-5-carbonilo, 5-metilisoxazol-3-carbonilo, 1-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-carbonilo, 5-metil-2-(trifluorometil)-3-furancarbonilo, 2,4-dimetil-1 ,3-tiazol-5-carbonilo, 2,5-dimetil-1 ,3-oxazol-4-carbonilo, 1-metil-1 H-pirazol-5-carbonilo, 1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-3-carbonilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-carbonilo, 1 — metil— 1 H-1 ,2,3-triazol-5-carbonilo, 1-metil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-carbonilo, 1-metil-1 H-imidazol-2-carbonilo, 1-metil-1 H-imidazol-5-carbonilo, etc.), y similares, (2) heterociclo aromático fusionado (por ejemplo, benzotiazolilo (por ejemplo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo), bencimidazolilo (por ejemplo, bencimidazol-5-ilo, bencimidazol-6-ilo), indolilo (por ejemplo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol— 6— ilo), etc.) sustituido con amino sustituido opcionalmente con (1') aril C6-18- a inocarbonilo (por ejemplo, fenilaminocarbonilo, etc.) sustituido opcionalmente con alquilo C-i_4 (por ejemplo, metilo) que opcionalmente tiene átomo de halógeno (por ejemplo, flúor) (ejemplos específicos: fenilaminocarbonilo, 3-trifluorometilfenilaminocarbonilo, 4-trifluorometilfenilaminocarbonilo, etc.), (2') aril C6_i8-carbonilo (por ejemplo, fenilcarbonilo, etc.) sustituido opcionalmente con alquilo Ci_ 4 (por ejemplo, metilo) que opcionalmente tiene átomo de halógeno (por ejemplo, flúor) (ejemplos específicos: fenilcarbonilo, 3- trifl uorometilfenilcarbonilo, etc. ), y (3') heterociclo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, pirazolilo, etc.)-carbonilo que contiene, como átomo constitutivo del anillo, 1 a 3 heteroátomos seleccionados de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno además de átomos de carbono, que está sustituido opcionalmente con alquilo d_4 (por ejemplo, metilo), y similares (ejemplos específicos: 1 ,3— dimetil-1 H-pirazol-5-carbonilo, etc. ), en donde dicho heterociclo aromático fusionado también tiene 1 ó 2 alquilo C-i _4 (por ejemplo, metilo, etc. ), y similares. En particular, se prefiere arilo C6_14 (por ejemplo, fenilo, etc.) sustituido con amino sustituido opcionalmente con ( 1 ) aril C6_1 8-aminocarbonilo (por ejemplo, fenilaminocarbonilo, etc. ) sustituido opcionalmente con alquilo Ci_4 (por ejemplo, metilo) que opcionalmente tiene átomo de halógeno (por ejemplo, flúor) (ejemplos específicos: fenilaminocarbonilo, 3-trifluorometilfenilaminocarbonilo, 4-trifluorometilfenilaminocarbonilo, etc. ), (2) aril C6-i 8-carbonilo (por ejemplo, fenilcarbonilo, etc.) sustituido opcionalmente con alquilo Ci_4 (por ejemplo, metilo) que opcionalmente tiene átomo de halógeno (por ejemplo, flúor) (ejemplos específicos: fenilcarbonilo, 3-trifluorometilfenilcarbonilo, etc. ), y (3) heterociclo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, pirazolilo, etc. )-carbonilo que contiene, como átomo constitutivo del anillo, 1 a 3 heteroátomos seleccionados de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno además de átomos de carbono, que está sustituido opcionalmente con alquilo Ci_4 (por ejemplo, metilo), y similares (ejemplos específicos: 1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carbonilo, etc.), en donde dicho arilo C 6_i4 no tieneotros sustituyentes. Como anillo Yb, se prefieren específicamente 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 3-{[(etilamino)carbonil]amino}fenilo, 4- {[(feni lamino )carbonil]amino}feni lo, 3-{[(fenilamino)carbonil]amino}fenilo, 3-({[3-(trifluoromet¡lfenil)amino]carbonil}amino)fenilo, 3-({[4-(trifluorometilfenil)amino]carbonil}amino)fenilo, 3-[(tert-butilcarbonil)amino]fenilo, 3-[(ciclopropilcarbonil)amino]fenilo, 3-[(ciclohex¡lcarbonil)amino]fenilo, 3-[(fenilcarbonil)amino]fenilo, 3-{[3-(trifluorometilfenil)carbonil]amino}fenilo, 3-{[3-(fluorofenil)carbonil]amino}fenilo, 3-{[3-(clorofenil)carbonil]amino}fenilo, 3-{[3-(piridil)carbonil]amino}fenilo, 3-{[2-(furil)carbonil]amino}fenilo, 3-{[3-(2,5-dimetilfuran)carbonil]amino}fenilo, 3-{[2-(3-metiltiofeno)carbonil]amino}fenilo, 3-{[5-(4-metil-1 ,2,3-tiadiazol)carbonil]amino}fenilo, 3-{[5-(isoxazol)carbonil]amino}fenilo, 3-{[5_(1 ,3— dimetil— 1 H-pirazol)carbonil]amino}fenilo, 3-{[5-(3-metilisoxazol)carbonil]amino}fenilo, 3-{[3-(5-metilisoxazol)carbonil]amino}fenilo, 3-({5-[1-metil-3-(trifluorometil)- 1 H-pirazol]carbonil}amino)fenilo, 5-metil-2-(trifluorometil)-3-furancarbonilaminofenilo, 3-{[5-(2,4-dimetil-1 ,3-tiazol)carbonil]amino}fenilo, 3-{[4-(2,5-dimetil- ,3-oxazol)carbonil]amino}fenilo, 3-{[5-(1-metil-1 H- pirazol)carbon'il]amino}fenilo, 3-{[3-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol )carbonil]amino}fenilo, 3-{[4-(3,5-dimetilisoxazol )carbonil]amino}fenilo, 3-{[5-( 1 -metil-1 H-1 ,2,3-triazol)carbonil]amino}fenilo, 3-{[4-( 1 -metil-1 H- ,2,3-triazol)carbonil]amino}fenilo, 3-{[2-( 1 -metil-1 H-imidazole)carbonil]amino}fenilo, 3-{[5-(1 -metil-1 H-imidazole)carbonil]amino}fenilo, 5-amino-2-metilfenilo, 3-amino-2-metilfenilo, 3-amino-4-metilfenilo, 3-amino-4-clorofenilo, 5-amino-2-clorofenilo, 5-amino-2-metoxifenilo, 6-metil-3-{[5-(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol )carbonil]amino}fenilo, 2-metil-3-{[5-( 1 ,3-dimetil-1 H-pirazol)carbonil]amino}fenilo, 4-metil-3-{[5-(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol)carbonil]amino}fenilo, 4-cloro-3-{[5-(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol)carbonil]amino}fenilo, 6-cloro-3-{[5-(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol)carbonil]amino}fenilo, 4-fluoro-3-{[5-(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol)carbonil]amino}fenilo, 6-metoxi-3-{[5-(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol)carbonil]amino}fenilo, 4-cloro-3- (ciclopropilcarbonMamino)fenilo, 3-amino-4-fluorofenilo, y similares. De ellos, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 4- {[(fenilamino)carbonil]amino}fenilo, 3-{[(fenilamino)carbon¡l]amino}fenilo, 3-({[3-(trifluorometilfenil)amino]carbonil}amino)fenilo, 3-({[4-(tnfluorometilfenil)amino]carbonil}amino)fenilo, 3-{[5-( 1 ,3-dimetil- 1 H-pirazol)carbonil]amino}fenilo, 4-fluoro-3-{[4-(1 -etil-3-metil-1 H- pirazol)carbonil]amino}fenilo, y similares. En el compuesto (I I I ), como el sustituyente para Rb de NRb definido por Xb, se pueden mencionar aquellos similares al sustituyente seleccionado del grupo sustituyente ( 1 ) antes mencionado. Como el sustituyente para Rb, se prefieren grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente, y similares. Xb es con preferencia, -O-, -S- o -NH-, y con particular preferencia, -O-. Como el "sustituyente (excepto por sustituido opcionalmente amino)" para R b, se prefieren aquellos similares al grupo de los sustituyentes del grupo sustituyente (1 ) antes mencionado excepto por el "amino sustituido opcionalmente". De ellos, se prefieren aminocarbonilo sustituido opcionalmente, y similares. Los R1 b preferidos son ( 1 ) átomo de hidrógeno, (2) aminocarbonilo sustituido opcionalmente, (3) alquilo sustituido opcionalmente, (4) carboxi esterificado opcionalmente, y similares. De ellos, los R1 b de mayor preferencia son ( 1 ) átomo de hidrógeno, (2) aminocarbonilo sustituido opcionalmente con alquilo sustituido opcionalmente, (3) alquilo sustituido opcionalmente con hidroxi , (4) carboxi, (5) alcoxi d-e-carbonilo (por ejemplo, etoxicarbonilo), y similares. En lo sucesivo, en la presente, los ejemplos preferidos del "sustituyente" para R1b se explican en detalle. Como el "alquilo" del "alquilo sustituido opcionalmente" del (2) antes mencionado, se prefieren alquilo Ci_8, y similares, alquilo C^, y similares tienen mayor prefefencia, y se prefieren específicamente metilo, y similares. Como el "alquilo" del "alquilo sustituido opcionalmente hidroxi" del (3) antes mencionado, se prefieren alquilo Ct_8, y similares, alquilo C-i_4, y similares tienen mayor preferencia, y se prefieren específicamente metilo, y similares. Como R1b, se pueden mencionar específicamente hidroximetilo, -C(0)NH-CH3, átomo de hidrógeno, carboxi, etoxicarbonilo, y similares. En el compuesto (III), se pueden mencionar como el "sustituyente" para R2b, aquellos similares a los sustituyentes del grupo sustituyente (1) antes mencionado. De ellos, R2b preferido es átomo de hidrógeno. En el compuesto (III), se pueden mencionar como el "sustituyente" para R3b, aquellos similares a los sustituyentes del grupo sustituyente (1) antes mencionado. De ellos, R3b preferido es átomo de hidrógeno. En el compuesto (III), se pueden mencionar como el "sustituyente" para R b, aquellos similares a los sustituyentes del grupo sustituyente (1) antes mencionado.

De ellos, R preferido es átomo de hidrógeno. Como el ejemplo preferido del compuesto (I I I), se puede mencionar, por ejemplo, el siguiente compuesto. Un compuesto en donde El anillo Yb es arilo Ce- (por ejemplo , fenilo, etc.) sustituido con amino sustituido opcionalmente con ( 1 ) aril C6- 8-aminocarbonilo (por ejemplo, fenilaminocarbonilo, etc.) sustituido opcionalmente con alquilo Ci_4 (por ejemplo, metilo) que opcionalmente tiene átomo de halógeno (por ejemplo, flúor) (ejemplos específicos: fenilaminocarbonilo, 3-trifluorometilfenilaminocarbonilo, 4-trifluorometilfenilaminocarbonilo, etc.), (2) aril C6-i 8-carbonilo (por ejemplo, fenilcarbonilo, etc. ) sustituido opcionalmente con alquilo 4 (por ejemplo, metilo) que opcionalmente tiene átomo de halógeno (por ejemplo , flúor) (ejemplos específicos: fenilcarbonilo, 3-trifluorometilfenilcarbonilo, etc. ), y (3) heterociclo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, pirazolilo, etc.)-carbonilo que contiene, como átomo constitutivo del anillo, 1 a 3 heteroátomos seleccionados de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno además de átomos de carbono, que está sustituido opcionalmente con alquilo (por ejemplo, metilo), y similares (ejemplos específicos: 1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carbonilo, etc. ), en donde dicho arilo C6_i4 no tiene otro sustituyente; Xb es -O-, -S- o -N H- (con preferencia , -O-); R1 es (1 ) átomo de hidrógeno, (2) -C(0)N H-CH3 > o (3) hidroximetilo; y R2b, R3b y R4b son cada uno átomo de hidrógeno. Los ejemplos específicos del compuesto (I I I ) incluyen los Ejemplos 61 a 63, 65, 73, 124, 1 25, 1 39 a 146, 440, 442 y 445. Los ejemplos de la sal de los compuestos (I ) - (IV) incluyen una sal metálica, una sal de amonio, una sal con base orgánica, una sal con ácido inorgánico, una sal con ácido orgánico, una sal con aminoácido básico o ácido , y similares. Los ejemplos preferidos de la sal metálica incluyen sal de metal alcalino tales como sal de sodio, sal de potasio, y similares; sal de metal alcalinotérreo tal como sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario, y similares; sal de aluminio, y similares. Los ejemplos preferidos de la sal con la base orgánica incluyen una sal con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina , ? ,?'-dibenciletilendiamina, y similares. Los ejemplos preferidos de la sal con el ácido inorgánico incluyen una sal con ácido clorh ídrico, ácido bromhídrico, ácido n ítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares. Los ejemplos preferidos de la sal con el ácido orgánico incluyen una sal con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido itálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, y similares. Los ejemplos preferidos de la sal con el aminoácido básico incluyen una sal con arginina , lisina, omitiría , y similares. Los ejemplos preferidos de la sal con el aminoácido ácido incluyen una sal con ácido aspártico, ácido glutámico, y similares. De ellos, se prefiere la sal farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo , cuando el compuesto tiene un grupo funcional ácido, se puede mencionar una sal inorgánica como sal de metal alcalino (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio etc. ), sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio etc. ), y similares, sal de amonio, y similares. De modo alternativo, cuando el compuesto tiene un grupo funcional básico, por ejemplo, una sal con ácido inorgánico como ácido clorhídrico, ácido bromh ídrico, ácido n ítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares, o una sal con ácido orgánico como acético, ácido itálico, ácido fumárico , ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, y similares. En lo sucesivo, se explican los métodos de producción de los compuestos (I ) - (IV) de la presente invención. Se pueden obtener los compuestos (I ) - (IV) de la presente invención , por ejemplo, de acuerdo con los métodos indicados en los siguientes esquemas o un método análogo, y similares (mientras los métodos de producción de los compuestos (I I ) y (I I I ) se muestran abajo a modo de ejemplo, los compuestos (I ) y (IV) también se pueden obtener de acuerdo con un método indicado por un esquema similar o un método análogo, y similares).

Cada compuesto en los siguientes esquemas incluye sales, y como tales sales se pueden usar, por ejemplo, aquellas similares a las sales de los compuestos (I) - (IV), y similares. El compuesto obtenido en cada paso se puede usar en forma de una mezcla de reacción o un producto crudo para la siguiente reacción. Además, el compuesto se puede aislar de una mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional, y se puede purificar con facilidad por un medio de separación como recristalización, destilación, cromatografía, y similares. Las fórmulas de reacción esquemáticas se indican a continuación, en donde cada símbolo en los compuestos es como se definió con anterioridad. Más aún, los términos respectivos en los métodos de producción significan lo siguiente. El "átomo de halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. El "alquilsulfonilo sustituido opcionalmente" significa alquil C^-6-sulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, etc.) sustituido opcionalmente con sustituyente(s) seleccionados de átomo de halógeno, alquilo C-i_6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, etilo, trifluorometilo) y nitro. El "alquilsulfoniloxi sustituido opcionalmente" significa alquil CT-e-sulfoniloxi (por ejemplo, metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, etc.) sustituido opcionalmente con sustituyente(s) seleccionados de átomo de halógeno, alquilo C^e opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, etilo, trifluorometilo) y nitro.

El "arilsulfoniloxi sustituido opcionalmente" significa aril C6_14-sulfoniloxi (por ejemplo, fenilsulfoniloxi, etc.) sustituido opcionalmente con sustituyente(s) seleccionados de átomo de halógeno, alquilo opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, etilo, trifluorometilo) y nitro. El "ariloxi sustituido opcionalmente" significa aril C 6-14- oxi (por ejemplo, feniloxi, etc.) sustituido opcionalmente con sustituyente(s) seleccionados de átomo de halógeno, alquilo d_6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, etilo, trifluorometilo) y nitro. El "alcoxi sustituido opcionalmente" significa alcoxi Ci_6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, etc.) sustituido opcionalmente con sustituyente(s) seleccionados de átomo de halógeno, alquilo opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, etilo, trifluorometilo) y nitro. Método de producción 1 Esquema 1 (V- l) (H) en donde L1 es un grupo saliente, M es un átomo de hidrógeno o un átomo de metal, y los otros símbolos son como se definieron con anterioridad.

Como el grupo saliente para l_\ por ejemplo, se puede usar un átomo de halógeno, alquilsulfonilo sustituido opcionalmente, alquilsulfoniloxi sustituido opcionalmente, arilsulfoniloxi sustituido opcionalmente, y similares. M es principalmente un átomo de hidrógeno, pero puede ser un metal alcalino como litio, sodio, potasio, cesio, y similares, o un metal alcalinotérreo como magnesio, calcio, y similares. El compuesto (I I ) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (V-1 ) con el compuesto (VI-1 ). El compuesto (VI-1 ) se usa en 0.1 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto (V-1 ). Se añade una base de ser necesario. Como la base, se pueden usar base inorgánica o base orgánica, y similares. Específicamente, se pueden mencionar, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, trietilamina, N-etildiisopropilamina, N-metilmorfolina, 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, piridina, 4-(dimetilamino)piridina, ? ,?-dimetilanilina, metóxido de sodio, etóxido de sodio, tert-butóxido de potasio, hidruro de sodio, amida de sodio, diisopropilamida de litio, y similares. La base se usa en 1 a 30 equivalentes, con preferencia, 1 a 1 0 equivalentes, respecto del compuesto (V-1 ). Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como el solvente no está particularmente limitado cuando procede la reacción, se pueden usar solos o en mezcla, por ejemplo, alcoholes tales como metanol , etanol, 2-propanol , 2-metil- 2-propanol, y similares, éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, y similares, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano, y similares, ésteres tales como acetato de etilo, y similares, cetonas tales como acetona, metiletilcetona, y similares, amidas tales como N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, 1-metil-2-pirrol¡dona, y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano, y similares, nitrilos tales como acetonitrilo, y similares, sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, y similares, piridina, agua, y similares. Como el tiempo de reacción varía según el tipo de reactivo y solvente por usar, oscila en general de 1 min a 200 h, con preferencia, de 10 min a 100 h. Como la temperatura de reacción varía según el tipo de reactivo y solvente por usar, varía en general de -100 a 250 °C, con preferencia, de -78 a 200 °C. La reacción se puede llevar a cabo usando un sintetizador de microondas. Un compuesto dentro del alcance de la presente invención también se puede producir aplicando un medio conocido per se al compuesto (II) obtenido de la presente invención para la introducción de sustituyentes y la conversión de grupos funcionales. Para la conversión de sustituyentes, se puede usar un método convencional conocido. Por ejemplo, se pueden usar conversión en carboxi por hidrólisis del éster, conversión en carbamoílo por amidación de carboxi, conversión en hidroximetilo por reducción de carboxi, conversión en compuesto alcohólico por reducción o alquilación de carbonilo, aminación reductiva de carbonilo, oximación de carbonilo, acilación, ureación, sulfonilación o alquilación de amino, sustitución y aminación de halógeno activo por amina, aminación de nitro por reducción, alquilación de hidroxi, sustitución y aminación de hidroxi, y similares. Cuando está presente un sustituyente reactivo que causa una reacción no objetivo durante la introducción de sustituyentes y la conversión de grupos funcionales, se introduce un grupo protector con anterioridad en el sustituyente reactivo a través de un medio conocido en sí, y el grupo protector se elimina con un medio conocido en sí después de la reacción objetivo, con lo cual se puede producir también el compuesto dentro del alcance de la presente invención. El compuesto (VI— 1 ) se puede conseguir en comercios, o se puede producir de acuerdo con un método en sí conocido, por ejemplo, los métodos descritos en "Advanced Organic Chemistry, 4a.

Ed." (Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2a.

Ed." (Richard C. Larock), y similares o un método análogo. Método de producción 2 El compuesto (II), en donde Ya es sustituido con amida opcionalmente sustituida, que también está opcionalmente sustituida, también se puede producir, por ejemplo, de acuerdo con un método indicado en el Esquema 2. Los compuestos (11-1), (M-2) y (II-3) están incluidos en el compuesto (II). Esquema 2 (1- 2) ( o - a ) en donde L2 es un grupo saliente, Ya' es un grupo cíclico de Ya, R1 0 es un grupo indicado por el resto de acilo excepto por resto de carbonilo, cuyo acilo está ejemplificado como el sustituyente del "amino sustituido opcionalmente" que es uno de los sustituyentes del "grupo cíclico sustituido opcionalmente" para el anillo Y del compuesto (I ), y los otros símbolos son como se definieron con anterioridad . Como el grupo saliente para L2, por ejemplo, se pueden usar átomo de halógeno, ariloxi sustituido opcionalmente, aicoxi sustituido opcionalmente, 1 -imidazolilo, y similares. En el método A, el compuesto (I I-2) se produce haciendo reaccionar el compuesto (V-1 ) y el compuesto (VI-2) en presencia de una base, y reduciendo el nitro del compuesto (11-1 ). El compuesto (VI-2) se usa en 0.1 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto (V-1 ). Como base, se pueden usar aquellas similares a la base ejemplificada en el Esquema 1 . La base se usa en 1 a 30 equivalentes, con preferencia, 1 a 10 equivalentes, respecto del compuesto (V-1 ). Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción . Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h, con preferencia, de 1 0 min a 100 h. La temperatura de reacción varía, en general , de -100 °C a 250 °C, con preferencia, de -78 °C a 200 °C. El compuesto (VI-2) se puede conseguir en comercios, o se puede producir de acuerdo con un método en sí conocido, por ejemplo, los métodos descritos en "Advanced Organic Chemistry, 4a. Ed." (Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2a. Ed ." (Richard C. Larock), y similares o un método análogo. El compuesto obtenido (I I-1 ) se puede usar como una mezcla de reacción o como un producto crudo en la siguiente reacción. Se puede aislar de una mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional . La reducción de nitro se puede llevar a cabo de acuerdo con un método en sí conocido, por ejemplo, los métodos descritos en la cuarta serie de experimentos químicos, vol . 20, 279-280, y similares, o un método análogo. En el método B, el compuesto (I I-2) se produce haciendo reaccionar el compuesto (V-1 ) con el compuesto (VI-3) en presencia de una base. El compuesto (VI-3) se usa en 0.1 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto (V-1 ). Como base, se pueden usar aquellas similares a la base ejemplificada en el Esquema 1 . La base se usa en 1 a 30 equivalentes, con preferencia, 1 a 1 0 equivalentes, respecto del colnpuesto (V-1 ). Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h, con preferencia, de 1 0 min a 1 00 h. La temperatura de reacción varía, en general , de -1 00 °C a 250 °C, con preferencia, de -78 °C a 200 °C. El compuesto (VI-3) se puede conseguir en comercios, o se puede producir de acuerdo con un método en sí conocido, por ejemplo, los métodos descritos en "Advanced Organic Chemistry, 4a. Ed ." (Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2a. Ed ." (Richard C. Larock), y similares o un método análogo. En el método C, el compuesto (II-3) se produce haciendo reaccionar el compuesto (M-2) con un compuesto representado por la fórmula R 0C(O)L2. El compuesto representado por la fórmula R1 0C(O)L2 se usa en 0.1 a 1 0 equivalentes, con preferencia , 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto (I I-2). Se puede usar una base en 0.01 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.03 a 5 equivalentes, respecto del compuesto (?-2). Como base, se pueden usar aquellas similares a la base ejemplificada en el Esquema 1 . Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h, con preferencia, de 1 0 min a 1 00 h. La temperatura de reacción varía, en general, de -1 00 °C a 250 °C, con preferencia, de -78 °C a 20O°C. El compuesto representado por la fórmula R 0C(O)L2 se puede conseguir en comercios, o se puede producir de acuerdo con un método en sí conocido, por ejemplo, los métodos descritos en "Advanced Organic Chemistry, 4a. Ed." (Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2a. Ed ." (Richard C. Larock), y similares o un método análogo. En el método D, (I I-3) se produce haciendo reaccionar el compuesto (I I — 2 ) con ácido carboxílico (R 0CO2H ) en presencia de un agente de condensación. Cuando el compuesto (I I-2) se hace reaccionar con ácido carboxílico (R10CO2H) en presencia de un agente de condensación , se usa ácido carboxílico (R10CO2H ) en 0.1 a 10 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto (I I-2). Como agente de condensación, se pueden usar, por ejemplo, clorhidrato de 1 — etil— 1 — (3— dimetilaminopropil)carbodiimida, 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida , cianofosfato de dietilo, azida de difenilfosforilo, 1 , 1 '-carbonildiimidazol , hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitripirrolidinofosfonio, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-l -il)- ? , ? , ?' , ?'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de 0-(7- azabenzotriazol-1 -il)-N ,N ,N',N'-tetrametiluronio, y similares. El agente de condensación se usa en 1 a 10 equivalentes, con preferencia, 1 a 5 equivalentes , respecto del compuesto (I I-2). De ser necesario, se puede usar un promotor de la condensación apropiado (por ejemplo, 1 -hidroxibenzotriazol , N-hidroxisuccinimida, etc. ). El promotor de la condensación se usa en 0.1 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto (I I-2). Esta reacción puede proseguir más suavemente cuando se añade una base. Como base, se pueden usar aquellas similares a las bases ejemplificadas en el Esquema 1 . La base se usa en 0.01 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.03 a 5 equivalentes, respecto del compuesto ( II-2). Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte para la reacción . Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h, con preferencia, de 1 0 min a 1 00 h. La temperatura de reacción varía, en general, dé -1 00 °C a 250 °C, con preferencia, de -78 °C a 200 °C. El ácido carboxílico (R10CO2H ) se puede conseguir en comercios, o se puede producir de acuerdo con un método en sí conocido, por ejemplo, los métodos descritos en "Advanced Organic Chemistry, 4a. Ed." (Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2a. Ed ." (Richard C. Larock), y similares o un método análogo. Método de producción 3 En el compuesto ( I I ), cuando Ya está sustituido con ureído sustituido opcionalmente, y está sustituido opcionalmente, por ejemplo, el compuesto también se puede producir por medio del método indicado en el Esquema 3. Los compuestos (I I-2), ( I I-4) y (I I-5) están incluidos en el compuesto (I I ). Esquema 3 en donde L3 es un grupo saliente, -NR 1R12 es un grupo indicado por el resto de aminocarbonilo sustituido opcionalmente excepto por el resto de carbonilo, cuyo aminocarbonilo sustituido opcionalmente se ejemplifica como el sustituyente del "amino sustituido opcionalmente" que es uno de los sustituyentes del "grupo cíclico sustituido opcionalmente" para el anillo Y del compuesto (I), y los otros símbolos son como se definieron con anterioridad. Como el grupo saliente para L3, se puede usar, por ejemplo, un átomo de halógeno, ariloxi sustituido opcionalmente, alcoxi sustituido opcionalmente, 1-imidazolilo, y similares. En el método E, el compuesto (II-5) se produce haciendo reaccionar el compuesto (II-2) con el derivado de isocianato (R11NCO). El derivado de isocianato (R11NCO) se usa en 0.1 a 10 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto (II-2). Se puede usar una base en 0.01 a 10 equivalentes, con preferencia, 0.01 a 3 equivalentes. Como base, se pueden usar aquellas similares a la base ejemplificada en el Esquema 1. Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción . Como solvente, se pueden usar aquellos similares a ios solventes ejemplificados en el Esquema 1 . El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h , con preferencia, de 1 0 min a 1 00 h. La temperatura de reacción varía, en general , de -100 °C a 250 °C, con preferencia, de -78 °C a 200 °C. El derivado de isocianato ( R 1 NCO) se puede conseguir en comercios, o se puede produci r de acuerdo con un método en sí conocido, por ejemplo, los métodos descritos en "Advanced Organic Chemistry, 4a. Ed." (Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2a. Ed ." (Richard C. Larock), y similares o un método análogo. En el método F-1 , el compuesto (II-5) se produce haciendo reaccionar primero el compuesto (I I-2) con un compuesto representado por la fórmula L2C(0)L3 para dar el compuesto (M-4), y luego haciendo reaccionar el compuesto (I I-4) con un derivado de amina (R1 1 R 2NH). El compuesto representado por la fórmula L2C(0)L3 se usa en 0.1 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto (M-2). Se puede usar una base en 0.1 a 10 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes. Como base, se pueden usar aquellas similares a la base ejemplificada en el Esquema 1 . Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción . Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h , con preferencia, de 1 0 min a 1 00 h.

La temperatura de reacción varía, en general , de -1 00 °C a 250 °C, con preferencia, de -78 °C a 200 °C. El compuesto representado por la fórmula L2C(0)L3 se puede conseguir en comercios, o se puede producir por un método en sí conocido. El compuesto obtenido (II-4) se puede usar en forma de una mezcla de reacción o un producto crudo para la siguiente reacción. También se puede usar para la siguiente reacción después del aislamiento y la purificación de una mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional . El derivado de amina (R1 1 R1 2N H) se usa en 0.1 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto (II-4). Además, se puede usar una base en 0.1 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes. Como base, se pueden usar aquellas similares a la base ejemplificada en el Esquema 1 . Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción . Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h , con preferencia, de 10 min a 1 00 h. La temperatura de reacción varía, en general, de -100 °C a 250 °C, con preferencia, de -78 °C a 200 °C. El derivado de amina (R1 R12NH ) se puede conseguir en comercios, o se puede producir de acuerdo con un método en sí conocido, por ejemplo, los métodos descritos en "Advanced Organic Chemistry, 4a. Ed ." (Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2a. Ed ." (Richard C. Larock), y similares o un método análogo. En el método F-2, el compuesto (I I-5) se produce haciendo reaccionar primero un compuesto representado por la fórmula R1 1 R1 2N H con un compuesto representado por la fórmula L2C(0)L3, sucesivamente el compuesto (M-2) para dar el compuesto (I I-5). El compuesto representado por la fórmula L2C(0)L3 se usa en 0.1 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto de un derivado de amina (R 1 R12NH). Se puede usar una base en 0.1 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes. Como base, se pueden usar aquellas similares a la base ejemplificada en el Esquema 1 . Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción . Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h, con preferencia, de 1 0 min a 1 00 h. La temperatura de reacción varía, en general , de -100 °C a 250 °C, con preferencia, de -78 °C a 200 °C. El derivado de amina (R 1 R 2NH ) y el compuesto representado por la fórmula L2C(0)L3 se puede conseguir en comercios, o se puede producir por un método en sí conocido por ejemplo, los métodos descritos en "Advanced Organic Chemistry, 4a. Ed." (Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2a. Ed ." (Richard C. Larock), y similares o un método análogo. El compuesto obtenido representado por la fórmula R1 R 2NC(0)L3 se puede usar en forma de una mezcla de reacción o un producto crudo para la siguiente reacción. También se puede usar para la siguiente reacción después del aislamiento y la purificación de una mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional . El compuesto (M-2) se usa en 0.1 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto representado por la fórmula R 1 R1 2NC(0)L3. Además, se puede usar una base en 0.1 a 10 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes. Como base, se pueden usar aquellas similares a la base ejemplificada en el Esquema 1 . Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h, con preferencia, de 1 0 min a 1 00 h . La temperatura de reacción varía, en general, de -1 00 °C a 250 °C, con preferencia, de -78 °C a 200 °C. Método de producción 4 En el compuesto (I I ), cuando Ya está sustituido con sulfonamida opcionalmente sustituida, y está sustituido opcionalmente, por ejemplo, el compuesto también se puede producir por medio del método indicado en el Esquema 4. El compuesto (I I-6) está comprendido en el compuesto (I I ). (Esquema 4) ( 1 - 2 ) ( 1 - 6 ) en donde R13 es un grupo indicado por el resto de acilo excepto por resto de carbonilo, cuyo acilo está ejemplificado como el sustituyente del "amino sustituido opcionalmente" que es uno de los sustituyentes del "grupo cíclico sustituido opcionalmente" para el anillo Y del compuesto (I ), y los otros símbolos son como se definieron con anterioridad . El compuesto (I I-6) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (I I-2) con un derivado reactivo de ácido sulfónico (R1 3S02L2). El derivado reactivo de ácido sulfónico (R1 3S02L2) se usa en 0.1 a 10 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto (I I-2). En el presente método, la reacción se lleva a cabo en general en presencia de una base, a pesar de que no siempre es esencial. Como base, se pueden usar aquellas similares a la base ejemplificada en el Esquema 1 . Se puede usar una base en 0.01 a 10 equivalentes, con preferencia, 0.03 a 5 equivalentes, respecto del compuesto (I I-2). Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h, con preferencia, de 1 0 min a 1 00 h. La temperatura de reacción varía, en general, de -1 00 °C a 250 °C, con preferencia, de -78 °C a 200 °C. El derivado reactivo de ácido sulfónico (R13S02L2) se puede conseguir en comercios, o se puede producir de acuerdo con un método en sí conocido, por ejemplo, los métodos descritos en "Advanced Organic Chemistry, 4a. Ed." (Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2a. Ed ." (Richard C. Larock), y similares o un método análogo. Método de producción 5 El compuesto (V-1 ) indicado en los Esquemas 1 y 2 se puede obtener, por ejemplo, por medio del método indicado en el siguiente Esquema o un método análogo, y similares. Los compuestos (V-2), (V-3) y (V-4) están incluidos en el compuesto (V-1 ). Esquema 5 < V - 4 ) en donde L4 es un grupo saliente, R14 es un grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente, R15 es un grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente o grupo cíclico sustituido opcionalmente, y los otros símbolos son como se definieron con anterioridad . Como el grupo saliente para L4, se pueden usar cloro, bromo, yodo, y similares. Los ejemplos del grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente para R 4 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, tert-butilo, y similares. Los ejemplos del grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente, grupo cíclico sustituido opcionalmente para R15 incluyen un grupo indicado por el resto de acilo excepto por grupo carbonilo, cuyo acilo está ejemplificado como el sustituyente del "amino sustituido opcionalmente" para R1 a del compuesto (I I ), y similares. En el método G, el compuesto (V-2) se produce haciendo reaccionar el compuesto (VI 1-1 ) con un derivado de ácido acetilcarbámico (L4CHR2aC(0)N HC(0)OR14). El derivado de ácido acetilcarbámico se usa en 0.1 a 10 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 5 equivalentes, respecto del compuesto (VI 1—1 ). Se puede usar una base en 0.1 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 5 equivalentes, respecto del compuesto (VI I-1 ). Como base, se pueden usar base inorgánica o base orgánica , y similares, específicamente se pueden usar, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, hidrógeno-fosfato disódico, hidrógeno-fosfato dipotásico, hidrógeno-fosfato de calcio, trietilamina, N-etildiisopropilamina, N-metilmorfolina, 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, piridina, 4-(dimetilamino)piridina, ? ,?-dimetilanilina, y similares. Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h, con preferencia, de 1 0 min a 1 00 h . La temperatura de reacción varía, en general , de -1 00 °C a 250 °C, con preferencia, de -78 °C a 200 °C. El derivado de ácido acetilcarbámico (L4CHR2aC(0)N HC(0)OR14) se puede conseguir en comercios, o se puede producir de acuerdo con un método en sí conocido, por ejemplo, los métodos descritos en "Journal of Organic Chemistri, 50, 2480-2499 (1 985)", y similares o un método análogo. En el método H , el compuesto (V-3) se produce al tratar el compuesto (V-2) con una base o un ácido. Como base, se pueden mencionar, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, hidróxido de bario, y similares. Una base se usa en 0.01 a 10 equivalentes, con preferencia, 0.03 a 5 equivalentes, respecto del compuesto (V-2). Como ácido, se pueden usar, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico , ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, y similares. Un ácido se usa en 0.1 a 20 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 10 equivalentes, respecto del compuesto (V-2). Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . En el método I , el compuesto (V-4) se produce haciendo reaccionar el compuesto (V-3) con un compuesto representado por la fórmula R 5C(0)L2. El compuesto representado por la fórmula R1 5C(0)L2 se usa en 0.1 a 10 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto (V-3). Como base, se pueden usar aquellas similares a la base ejemplificada en el Esquema 1 . Se puede usar una base en 0.01 a 10 equivalentes, con preferencia, 0.03 a 5 equivalentes, respecto del compuesto (V-3). Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h, con preferencia, de 1 0 min a 100 h. La temperatura de reacción varía, en general , de -1 00 °C a 250 °C, con preferencia, de -78 °C a 200 °C. El compuesto representado por la fórmula R 5C(0)L2 se puede conseguir en comercios, o se puede produci r de acuerdo con un método en sí conocido, por ejemplo, los métodos descritos en "Advanced Organic Chemistry, 4a. Ed ." (Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2a. Ed." (Richard C. Larock), y similares o un método análogo. En el método J, (V-4) se produce haciendo reaccionar el compuesto (V-3) con ácido carboxílico (R 5C02H) en presencia de un agente de condensación. Cuando el compuesto (V-3) se hace reaccionar con ácido carboxílico (R15C02H) en presencia de un agente de condensación, se usa ácido carboxílico (R15C02H) en 0.1 a 10 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto (V-3). Como agente de condensación , se pueden usar, por ejemplo, clorhidrato de 1 — etil— 1 — (3— dimetilaminopropil )carbodiimida, 1 , 3-d ¡ciclo hexilcarbod i ¡mida , cianofosfato de dietilo, azida de difenilfosforilo, 1 , 1 '- carbonildiimidazol , hexafluorofosfato de benzotriazol-1 - iloxitripirrolidinofosfonio, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-l -il)- ? , ? , ?' , ?'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de 0-(7- azabenzotriazol-l -i -N .N .N' .N'-tetrametiluronio, y similares. Estos agentes de condensación se usan en 1 a 10 equivalentes, . con preferencia, 1 a 5 equivalentes, respecto del compuesto (V-3). De ser necesario, se puede usar un promotor de la condensación apropiado (por ejemplo, 1 -hidroxibenzotriazol , N-hidroxisuccinimida, etc. ). Estos promotores de la condensación se usan en 0.1 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto (V-3). Esta reacción puede proseguir más suavemente cuando se añade una base. Como base, se pueden usar aquellas similares a la base ejemplificada en el Esquema 1 . Estas bases se usan en 0.01 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.03 a 5 equivalentes, respecto del compuesto (V-3). Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h, con preferencia, de 1 0 min a 100 h . La temperatura de reacción varía, en general , de -100 °C a 250 °C, con preferencia, de -78 °C a 200 °C. El ácido carboxílico (R1 5C02H) se puede conseguir en comercios, o se puede producir de acuerdo con un método en sí conocido, por ejemplo, los métodos descritos en "Advanced Organic Chemistry, 4a. Ed ." (Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2a. Ed ." (Richard C. Larock), y similares o un método análogo. Método de producción 6 Esquema 6 (V - 5 ) (I) en donde cada símbolo es como se definió con anterioridad . El compuesto (I I I) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (V-5) con el compuesto (VI-4). El compuesto (VI-4) se usa en 0.1 a 10 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto de compuesto (V-5). De ser necesario, se puede añadir una base. Como base, se pueden usar aquellas similares a la base ejemplificada en el Esquema 1 . Estas bases se usan en 1 a 30 equivalentes, con preferencia, 1 a 1 0 equivalentes, respecto del compuesto (V-5). Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción . Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . El tiempo de reacción varía según el tipo de reactivo y solvente por usar, y es generalmente de 1 min a 200 h, con preferencia, de 10 min a 1 00 h. Como la temperatura de reacción varía según el tipo de reactivo y solvente por usar, generalmente de -100 °C a 250 °C, con preferencia, de -78 °C a 200 °C. la reacción se puede llevar a cabo usando un sintetizador de microondas. Un compuesto dentro del alcance de la presente invención también se puede producir aplicando un medio conocido en sí al compuesto obtenido (I I I ) de la presente invención para la introducción de sustituyentes y la conversión de grupos funcionales. Para la conversión de sustituyentes, se puede usar un método convencional conocido. Por ejemplo, se pueden mencionar conversión en carboxi por hidrólisis del éster, conversión en carbamoílo por amidación de carboxi, conversión en hidroximetilo por reducción de carboxi, conversión en compuesto alcohólico por reducción o alquilación de carbonilo, aminación reductiva de carbonilo, oximación de carbonilo, acilación, ureación, sulfonilación o alquilación de amino, sustitución y aminación de halógeno activo por amina, alquilación de hidroxi , sustitución y aminación de hidroxi, y similares. Cuando está presente un sustituyente reactivo que causa una reacción no objetivo durante la introducción de sustituyentes y la conversión de grupos funcionales, se introduce un grupo protector con anterioridad en el sustituyente reactivo a través de un medio conocido en sí, y el grupo protector se elimina con un medio conocido en sí después de la reacción objetivo, con lo cual se puede producir también el compuesto dentro del alcance de la presente invención. El compuesto (VI-4) se puede conseguir en comercios, o se puede producir de acuerdo con un método en sí conocido, por ejemplo, los métodos descritos en "Advanced Organic Chemistry, 4a.

Ed." (Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2a.

Ed." (Richard C. Larock), y similares o un método análogo. Método de producción 7 En el compuesto (I I I ), cuando el sustituyente de amino sustituido opcionalmente para Yb es acilo, por ejemplo, el compuesto también se puede producir por medio del método indicado en el Esquema 7. Los compuestos (111-1), (III-2) y (III-3) están incluidos en el compuesto (III). Esquema 7 (1-2) (1-3) en donde Yb' es un grupo cíclico de Yb, y los otros símbolos son como se definieron con anterioridad. En el método K, el compuesto (III— 2) se produce haciendo reaccionar primero el compuesto (V-5) con el compuesto (VI-5) en presencia de una base para dar el compuesto (111-1), y luego reduciendo nitro del compuesto (111-1). El compuesto (VI-5) se usa en 0.1 a 10 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto (V-5). Como base, se pueden usar aquellas similares a la base ejemplificada en el Esquema 1. Una base se usa en 1 a 30 equivalentes, con preferencia, 1 a 10 equivalentes, respecto del compuesto (V-5). Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h, con preferencia, de 1 0 min a 1 00 h. La temperatura de reacción varía, en general , de -1 00 °C a 250 °C, con preferencia, de -78 °C a 200 °C. El compuesto (VI-5) se puede conseguir en comercios, o se puede producir de acuerdo con un método en sí conocido, por ejemplo, el método descrito en "Advanced Organic Chemistry, 4a. Ed ." (Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2a. Ed ." (Richard C. Larock), y similares, o un método análogo. El compuesto obtenido (I H-1 ) se puede usar en forma de una mezcla de reacción o un producto crudo para la siguiente reacción. De modo alternativo, se puede usar para la siguiente reacción después del aislamiento y la purificación de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional . La reducción de nitro se puede llevar a cabo por un método en sí conocido, por ejemplo, el método descrito en la cuarta serie de experimentos químicos, vol. 20, 279-280, y similares, o un método análogo. En el método L, el compuesto (111— 2) se produce haciendo reaccionar el compuesto (V-5) con el compuesto (VI-6) en presencia de una base. El compuesto (VI-6) se usa en 0.1 a 10 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto (V-5). Como base, se pueden usar aquellas similares a la base ejemplificada en el Esquema 1 . Una base se usa en 1 a 5 equivalentes, con preferencia, 1 a 2 equivalentes, respecto del compuesto (V-5). Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a ia reacción. Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h, con preferencia, de 1 0 min a 1 00 h. La temperatura de reacción varía, en general , de -1 00 °C a 250 °C, con preferencia, de -78 °C a 200 °C. El compuesto (VI-6) se puede conseguir en comercios, o se puede producir de acuerdo con un método en sí conocido, por ejemplo, el método descrito en "Advanced Organic Chemistry, 4a. Ed." (Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2a. Ed ." (Richard C. Larock), y similares, o un método análogo. En el método M , el compuesto (I I I-3) se produce haciendo reaccionar el compuesto (111— 2) con un compuesto representado por la fórmula R10C(O)L2. El compuesto representado por la fórmula R1 0C(O)L2 se usa en 0.1 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto (I I I-2). Se puede usar una base en 0.01 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.03 a 5 equivalentes, respecto del compuesto (I I I-2). Como base, se pueden usar aquellas similares a la base ejemplificada en el Esquema 1 . Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h, con preferencia, de 1 0 min a 1 00 h. La temperatura de reacción varía, en general, de -1 00 °C a 250 °C, con preferencia, de -78 °C a 200 °C. El compuesto representado por la fórmula R10C(O)L2 se puede conseguir en comercios, o se puede producir de acuerdo con un método en sí conocido, por ejemplo, los métodos descritos en "Advanced Organic Chemistry, 4a. Ed ." (Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2a. Ed ." (Richard C. Larock), y similares o un método análogo. En el método N , el compuesto (I I I-3) se produce haciendo reaccionar el compuesto (111— 2) con ácido carboxílico (R10CO2H) en presencia de un agente de condensación. Cuando el compuesto (II I-2) se hace reaccionar con ácido carboxílico (R10CO2H) en presencia de un agente de condensación, se usa ácido carboxílico (R 0CO2H) en 0.1 a 10 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto (I I I-2). Como agente de condensación, se pueden usar, por ejemplo, clorhidrato de 1 — etil— 1 — (3— dimetilaminopropil )carbodiimida, 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida , cianofosfato de dietilo, azida de difenilfosforilo, 1 ,1 '-carbonildiimidazol , hexafluorofosfato de benzotr¡azol-1 -iloxitripirrolidinofosfonio, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-l -il)-? ,? ,?' ,?'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N ,N ,N', N'-tetrametiluronio, y similares. Estos agentes de condensación se usan en 1 a 10 equivalentes, con preferencia, 1 a 5 equivalentes, respecto del compuesto (I I I-2). De ser necesario, se puede usar un promotor de la condensación apropiado (por ejemplo, 1 -hidroxibenzotriazol , N-hidroxisuccinimida, etc. ). Estos promotores de la condensación se usan en 0.1 a 10 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto (I I I-2). Esta reacción puede proseguir más suavemente cuando se añade una base. Como base, se pueden usar aquellas similares a la base ejemplificada en el Esquema 1 . Una base se usa en 0.01 a 10 equivalentes, con preferencia, 0.03 a 5 equivalentes, respecto del compuesto (I I I-2). Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h , con preferencia, de 1 0 min a 100 h . La temperatura de reacción varía, en general, de -100 °C a 250 °C, con preferencia, de -78 °C a 200 °C. El ácido carboxílico (R10CO2H) se puede conseguir en comercios, o se puede producir de acuerdo con un método en sí conocido, por ejemplo, los métodos descritos en "Advanced Organic Chemistry, 4a. Ed." (Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2a. Ed ." (Richard C. Larock), y similares o un método análogo. Método de producción 8 El compuesto (I I I ) en donde Yb está sustituido con ureído sustituido opcionalmente, y está sustituido opcionalmente también se puede producir, por ejemplo, por medio del método indicado en el Esquema 8. Los compuestos (I M-2), (I I I-4) y (111— 5) están incluidos en el compuesto (I I I ). Esquema 8 Método P-2 en donde cada símbolo es como se definió con anterioridad . En el método O, el compuesto ( 111— 5) se produce haciendo reaccionar el compuesto (I I I— 2) con un derivado de isocianato (R NCO). El derivado de isocianato (R1 NCO) se usa en 0.1 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto (I I I-2). Además, se puede usar una base en 0.01 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.01 a 3 equivalentes. Como base, se pueden usar aquellas similares a la base ejemplificada en el Esquema 1 . Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h, con preferencia, de 1 0 min a 100 h. La temperatura de reacción varía , en general , de -1 00 °C a 250 °C, con preferencia, de -78 °C a 200 °C. Un derivado de isocianato ( R 1 NCO) se puede conseguir en comercios, o se puede produci r de acuerdo con un método en sí conocido, por ejemplo, los métodos descritos en "Advanced Organic Chemistry, 4a. Ed ." (Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2a. Ed ." (Richard C. Larock), y similares o un método análogo. En el método P-1 , el compuesto ( 111— 5) se produce haciendo reaccionar primero el compuesto (I I I-2) con un compuesto representado por la fórmula L2C(0)L3 para dar el compuesto (I I I-4), y luego haciendo reaccionar el compuesto (I I I-4) con un derivado de amina (R1 1 R12N H). El compuesto representado por la fórmula L2C(0)L3 se usa en 0.1 a 10 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto (I M-2). Se puede usar una base en 0.1 a 10 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes. Como base, se pueden usar aquellas similares a la base ejemplificada en el Esquema 1 . Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción . Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h, con preferencia, de 10 min a 1 00 h. La temperatura de reacción varía, en general, de -100 °C a 250 °C, con preferencia, de -78 °C a 200 °C. El compuesto representado por la fórmula L2C(0)L3 se puede conseguir en comercios, o se puede producir por un método en sí conocido. El compuesto obtenido (I I I-4) se puede usar en forma de una mezcla de reacción o un producto crudo para la siguiente reacción. Se puede usar para la siguiente reacción después del aislamiento y la purificación de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional . Un derivado de amina (R1 1 R12N H ) se usa en 0.1 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto (I II-4). Se puede usar una base en 0.1 a 1 0 equivalentes, con preferencia , 0.3 a 3 equivalentes. Como base, se pueden usar aquellas similares a la base ejemplificada en el Esquema 1 . Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h, con preferencia, de 1 0 min a 100 h . La temperatura de reacción varía, en general , de -1 00 °C a 250 °C, con preferencia, de -78 °C a 200 °C. El derivado de amina (R1 R 2NH ) se puede conseguir en comercios, o se puede producir de acuerdo con un método en sí conocido, por ejemplo, los métodos descritos en "Advanced Organic Chemistry, 4a. Ed ." (Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2a. Ed ." (Richard C. Larock), y similares o un método análogo. En el método P-2, el compuesto (II I-5) se produce haciendo reaccionar un derivado de amina (R1 R1 N H) con un compuesto representado por la fórmula L2C(0)L3 sucesivamente con el compuesto (I I I-2). El compuesto representado por la fórmula L2C(0)L3 se usa en 0.1 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del derivado de amina (R1 1 R12N H). Se puede usar una base en 0.1 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes. Como base, se pueden usar aquellas similares a la base ejemplificada en el Esquema 1 . Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1. El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h, con preferencia, de 10 min a 100 h. La temperatura de reacción varía, en general, de -100 °C a 250 °C, con preferencia, de -78 °C a 200 °C. El derivado de amina (R11R 2NH) y el compuesto representado por la fórmula L2C(0)L3 se puede conseguir en comercios, o se puede producir por un método en sí conocido, por ejemplo, los métodos descritos en "Advanced Organic Chemistry, 4a. Ed." (Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2a. Ed." (Richard C. Larock), y similares o un método análogo. El compuesto obtenido representado por la fórmula R11R12NC(0)L3 se puede usar en forma de una mezcla de reacción o un producto crudo para la siguiente reacción. Se puede usar para la siguiente reacción después del aislamiento y la purificación de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional. El compuesto (MI-2) se usa en 0.1 a 10 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto representado por la fórmula R11R12NC(0)L3. Se puede usar una base en 0.1 a 10 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes. Como base, se pueden usar aquellas similares a la base ejemplificada en el Esquema 1. Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1. El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h, con preferencia, de 10 min a 100 h. La temperatura de reacción varía, en general, de -100 °C a 250 °C, con preferencia, de -78 °C a 200 °C.

Método de producción 9 El compuesto (I I I) en donde el sustituyente del amino sustituido opcionalmente para Yb es sulfonilo también se puede producir, por ejemplo, por medio del método indicado en el Esquema 9. El compuesto (I I I-6) está comprendido en el compuesto (I I I ). Esquema 9 (1- 2 ) (1- 6 ) en donde cada símbolo es como se definió con anterioridad . El compuesto (111-6) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (111-2) con un derivado reactivo de ácido sulfónico (R1 3S02L2). El derivado reactivo de ácido sulfónico (R13S02L2) se usa en 0.1 a 10 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto ( I I I-2). En el presente método, la reacción se lleva a cabo en general en presencia de una base, que no siempre es esencial. Como base, se pueden usar aquellas similares a la base ejemplificada en el Esquema 1 . Se puede usar una base en 0.01 a 10 equivalentes, con preferencia, 0.03 a 5 equivalentes, respecto de compuesto (I I I-2). Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h, con preferencia, de 1 0 min a 1 00 h. La temperatura de reacción varía, en general , de -1 00 °C a 250 °C, con preferencia, de -78 °C a 200 °C. El derivado reactivo de ácido sulfónico (R13S02L2) se puede conseguir en comercios, o se puede producir de acuerdo con un método en sí conocido, por ejemplo, los métodos descritos en "Advanced Organic Chemistry, 4a. Ed." (Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2a. Ed ." (Richard C. Larock), y similares o un método análogo. Método de producción 10 El compuesto (V-5) indicado en los Esquemas 6 y 7 se puede obtener, por ejemplo, por medio del método descrito en el documento WO00/23450 o un método análogo, y similares. Esq uema 10 (11-2) (V-5) en donde cada símbolo es como se definió con anterioridad. El compuesto (V-5) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (VI I-2) con derivado de carbonilo (L CHR2 C(0)R b). Un derivado de carbonilo se usa en 0.1 a 10 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 5 equivalentes, respecto del compuesto (VI I-2). Se puede usar una base en 0.1 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 5 equivalentes, respecto del compuesto (VI I-2). Como base, se pueden usar aquellas similares a las bases ejemplificadas en el Esquema 5. Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1. El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h, con preferencia, de 10 min a 100 h. La temperatura de reacción varía, en general, de -100 °C a 250 °C, con preferencia, de -78 °C a 200 °C. El derivado de carbonilo (L CHR2bC(0)R b) se puede conseguir en comercios, o se puede producir de acuerdo con un método en sí conocido, por ejemplo, los métodos descritos en "Advanced Organic Chemistry, 4a. Ed." (Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2a. Ed." (Richard C. Larock), y similares o un método análogo. Método de producción 11 El compuesto (II) también se puede producir por medio del método indicado en el Esquema 11. Los compuestos (IX-1), (IX-2) y (IX-3) están incluidos en el compuesto (III), y compuestos (II-7), (II- 8), (H-9), (11-10), (11-11), (11-12) y (11-13) están incluidos en el compuesto (II). Esquema 11 (K- l ) (D - 3) < ? - 7) Método W Método XrR<¾;oji5 Método Y R'¾OjK <n-9> Método Z < ? - 10) en donde R es un arilo sustituido opcionalmente o grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, R17 es un alquilo sustituido opcionalmente o cicloalquilo sustituido opcionalmente, y los otros símbolos son como se definieron con anterioridad. .16 es un grupo que va a ser, como R NH-, el "arilamino sustituido opcionalmente" o "heterociclilamino sustituido opcionalmente" ejemplificado como un sustituyente preferible para el R mencionado anteriormente. R17 - es un grupo que va a ser, como R 7CONH-, el "alquilcarbonilamino sustituido opcionalmente" o "cicloalquilcarbonilamino sustituido opcionalmente" ejemplificado como un sustituyente preferible para el R antes mencionado. En el método Q, el compuesto ( I X— 1 ) se produce haciendo reaccionar primero el compuesto (V-6) con el compuesto (VI-2) en presencia de una base para dar el compuesto (VI I I-1 ), y luego reduciendo el grupo nitro del compuesto (VI I I-1 ). El compuesto (VI-2) se usa en 0.1 a 10 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto (V-6). Como base, se pueden usar aquellas similares a la base ejemplificada en el Esquema 1 . Una base se usa en 1 a 30 equivalentes, con preferencia, 1 a 1 0 equivalentes, respecto del compuesto (V-6). Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h , con preferencia, de 1 0 min a 100 h. La temperatura de reacción varía, en general, de -100 °C a 250 °C, con preferencia, de -78 °C a 200 °C. El compuesto (VI-2) se puede conseguir en comercios, o se puede producir por un método en sí conocido. El compuesto obtenido (VI I I-1 ) se puede usar en forma de una mezcla de reacción o un producto crudo para la siguiente reacción . Se puede usar para la siguiente reacción después del aislamiento y la purificación de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional. El grupo nitro se puede reducir de acuerdo con un método en sí conocido, por ejemplo, el método descrito en la cuarta serie de experimentos químicos, vol. 20, 279-280, y similares, o un método análogo.

En el método R, el compuesto (IX— 1 ) se produce haciendo reaccionar el compuesto (V-6) con el compuesto (VI-3) en presencia de una base. El compuesto (VI-3) se usa en 0.1 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto (V-6). Como base, se pueden usar aquellas similares a la base ejemplificada en el Esquema 1 . Una base se usa en 1 a 30 equivalentes, con preferencia, 1 a 1 0 equivalentes, respecto del compuesto (V-6). Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h, con preferencia, de 10 min a 1 00 h. La temperatura de reacción varía, en general, de -1 00 °C a 250 °C, con preferencia, de -78 °C a 200 °C. El compuesto (VI-3) se puede conseguir en comercios, o se puede producir por un método en sí conocido. En el método S, el compuesto (IX-2) se produce haciendo reaccionar el compuesto ( IX— 1 ) con un compuesto representado por la fórmula R 0C(O)L2. El compuesto representado por la fórmula R 0C(O)L2 se usa en 0.1 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto (IX— 1 ). Se puede usar una base en 0.01 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.03 a 5 equivalentes, respecto del compuesto ( IX— 1 ). Como base, se pueden usar aquellas similares a la base ejemplificada en el Esquema 1 . Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h, con preferencia, de 10 min a 1 00 h . La temperatura de reacción varía, en general, de -100 °C a 250 °C con preferencia, de -78 °C a 200 °C. El compuesto representado por la fórmula R10C(O)L2 se puede conseguir en comercios, o se puede producir de acuerdo con un método en sí conocido, por ejemplo, los métodos descritos en "Advanced Organic Chemistry, 4a. Ed ." (Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2a. Ed ." (Richard C. Larock), y similares o un método análogo. En el método T, el compuesto (IX-2) se produce haciendo reaccionar el compuesto (IX— ) con ácido carboxílico (R 0CO2H) en presencia de un agente de condensación. Cuando el compuesto (IX-1 ) se hace reaccionar con ácido carboxílico (R10CO2H) en presencia de un agente de condensación, se usa ácido carboxílico (R10CO2H ) en 0.1 a 10 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto ( IX— 1 ). Como agente de condensación, se pueden usar, por ejemplo, clorhidrato de 1 — etil— 1 — (3— dimetilaminopropil)carbodiimida, 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida, cianofosfato de dietilo, azida de difenilfosforilo, 1 , 1 '- carbonildiimidazol, hexafluorofosfato de benzotriazol-1 - iloxitripirrolidinofosfonio, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-l -il)- ? ,? ,?' , ?'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de 0-(7- azabenzotriazol-1 -il)-N ,N ,N' , N'-tetrametiluronio, y similares. Estos agentes de condensación se usan en 1 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 1 a 5 equivalentes , respecto del compuesto (IX-1 ). De ser necesario, se puede usar un promotor de la condensación apropiado (por ejemplo, 1 -hidroxibenzotriazol, N-hidroxisuccinimida, etc. ). Estos promotores de la condensación se usan en 0.1 a 10 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto ( IX-1 ). Esta reacción puede proseguir más suavemente cuando se añade una base. Como base, se pueden usar aquellas similares a la base ejemplificada en el Esquema 1 . Una base se usa en 0.01 a 10 equivalentes, con preferencia, 0.03 a 5 equivalentes, respecto de compuesto (IX-1 ). Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h , con preferencia, de 1 0 min a 1 00 h . La temperatura de reacción varía, en general, de -1 00 °C a 250 °C, con preferencia, de -78 °C a 200 °C. El ácido carboxílico (R1 0CO2H) se puede conseguir en comercios, o se puede producir de acuerdo con un método en sí conocido, por ejemplo, los métodos descritos en "Advanced Organic Chemistry, 4a. Ed ." (Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2a. Ed ." (Richard C. Larock), y similares o un método análogo. En el método U , el compuesto (IX-3) se produce al tratar el compuesto (IX-2) con una base o un ácido. Como base, se pueden mencionar, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hid róxido de cesio, hidróxido de bario, y similares. Una base se usa en 0.01 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.03 a 5 equivalentes, respecto del compuesto ( IX-2). Como ácido, se pueden usar, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodh ídrico , ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, y similares. Un ácido se usa en 0.1 a 20 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 10 equivalentes, respecto del compuesto (IX-2). Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . En el método V, el compuesto (I I-7) se produce haciendo reaccionar el compuesto (IX-3) con azida de difenilfosforilo en presencia de una base. Se usa azida de difenilfosforilo en 0.1 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 5 equivalentes, respecto del compuesto (IX-3). Como base, se pueden usar aquellas similares a las bases ejemplificadas en el Esquema 1 . Como la base para este método, se prefieren, por ejemplo, trietilamina, N-etildiisopropilamina, N-metilmorfolina, piridina, y similares. Como solvente para esta reacción, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . Por ejemplo, se prefieren alcoholes tales como metanol , etanol, 2-propanol, 2-metil-2-propanol, y similares. El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h , con preferencia, de 1 0 min a 100 h . La temperatura de reacción varía , en general , de -1 00 °C a 250 °C, con preferencia, de -78 °C a 200 °C. En el método W, el compuesto (I I-8) se produce al tratar el compuesto (I I-7) con una base o un ácido. Como base, se pueden mencionar, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, hidróxido de bario, y similares. Una base se usa en 0.01 a 10 equivalentes, con preferencia, 0.03 a 5 equivalentes, respecto del compuesto (I I-7). Como ácido, se pueden usar, por ejemplo , ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodh idrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, y similares. Un ácido se usa en 0.1 a 20 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 10 equivalentes, respecto del compuesto (I I-7). Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . En el método X, el compuesto (II-9) se produce haciendo reaccionar el compuesto (I I-8) con un compuesto representado por la fórmula R15C(0)L2. El compuesto representado por la fórmula R 5C(0)L2 se usa en 0.1 a 10 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto (M-8). La base se puede usar en 0.01 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.03 a 5 equivalentes, respecto del compuesto (I I-8). Como base, se pueden usar aquellas similares a la base ejemplificada en el Esquema 1 . Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h, con preferencia, de 1 0 min a 1 00 h. La temperatura de reacción varía, en general , de -100 °C a 250 °C, con preferencia , de -78 °C a 200 °C. El compuesto representado por la fórmula R 5C(0)L2 se puede conseguir en comercios, o se puede producir de acuerdo con un método en sí conocido, por ejemplo, los métodos descritos en "Advanced Organic Chemistry, 4a. Ed ." (Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2a. Ed." (Richard C. Larock), y similares o un método análogo. En el método Y, el compuesto (I I-9) se produce haciendo reaccionar el compuesto (I I-8) con ácido carboxílico (R 5C02H) en presencia de un agente de condensación. Cuando el compuesto ( I I-8) se hace reaccionar con ácido carboxílico (R15C02H ) en presencia de un agente de condensación, se usa ácido carboxílico (R15C02H) en 0.1 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto (I I-8). Como agente de condensación, se pueden usar, por ejemplo, clorhidrato de 1 — etil— 1 — (3— dimetilaminopropil)carbodiimida, 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida, cianofosfato de dietilo, azida de difenilfosforilo, 1 , 1 '-carbonildiimidazol , hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitripirrolidinofosfonio, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-l -il)-? ,? ,?', ?'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N ,N ,N',N'-tetrametiluronio, y similares. Estos agentes de condensación se usan en 1 a 10 equivalentes, con preferencia, 1 a 5 equivalentes, respecto del compuesto (I I-8). De ser necesario, se puede usar un promotor de la condensación apropiado (por ejemplo, 1 -hidroxibenzotriazol , N-hidroxisuccinimida, etc. ). Estos promotores de la condensación se usan en 0.1 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto ( M-8). Esta reacción puede proseguir más suavemente cuando se añade una base. Como base, se pueden usar aquellas similares a la base ejemplificada en el Esquema 1 . La base se usa en 0.01 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.03 a 5 equivalentes, respecto del compuesto (M-8). Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h, con preferencia, de 1 0 min a 1 00 h. La temperatura de reacción varía, en general, de -100 °C a 250 °C, con preferencia, de -78 °C a 200 °C. El ácido carboxílico (R1 5C02H) se puede conseguir en comercios, o se puede producir de acuerdo con un método en sí conocido, por ejemplo, los métodos descritos en "Advanced Organic Chemistry, 4a. Ed." (Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2a. Ed ." (Richard C. Larock), y similares o un método análogo. En el método Z, el compuesto (11-1 0) se produce haciendo reaccionar el compuesto (I I-8) con un compuesto representado por la fórmula R1 6L1 en presencia de una base. El compuesto representado por la fórmula R16L1 se usa en 0.1 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto ( M-8). Como base, se pueden usar aquellas similares a la base ejemplificada en el Esquema 1 . Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h, con preferencia, de 1 0 min a 1 00 h. La temperatura de reacción varía, en general , de -100 °C a 250 °C, con preferencia, -78 °C a 200 °C. El compuesto representado por la fórmula R16L1 se puede conseguir en comercios, o se puede producir de acuerdo con un método en sí conocido, por ejemplo, el método descrito en "Advanced Organic Chemistry, 4a. Ed ." (Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2a. Ed ." (Richard C. Larock), y similares, o un método análogo. En el método Aa, el compuesto (11-12) se produce al tratar el compuesto (11-1 1 ) con una base o un ácido. Como base, se pueden mencionar, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, hidróxido de bario, y similares. Una base se usa en 0.01 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.03 a 5 equivalentes, respecto del compuesto (11-1 1 ). Como ácido, se pueden usar, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, y similares. Un ácido se usa en 0.1 a 20 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 10 equivalentes, respecto del compuesto (11-1 1 ). Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción . Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . En el método Ab, el compuesto (11-1 3) se produce haciendo reaccionar el compuesto (11-1 2) con un compuesto representado por la fórmula R1 5C(0)L2. El compuesto representado por la fórmula R1 5C(0)L2 se usa en 0.1 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto (11-1 2). Se puede usar una base en 0.01 a 10 equivalentes, con preferencia, 0.03 a 5 equivalentes, respecto del compuesto ( 11-1 2). Como base, se pueden usar aquellas similares a la base ejemplificada en el Esquema 1 . Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción . Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h , con preferencia, de 1 0 min a 1 00 h. La temperatura de reacción varía, en general, de -1 00 °C a 250 °C, con preferencia, de -78 °C a 200 °C. un compuesto representado por la fórmula R1 5C(0)L2 se puede conseguir en comercios, o se puede producir de acuerdo con un método en sí conocido, por ejemplo, los métodos descritos en "Advanced Organic Chemistry, 4a. Ed ." (Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2a. Ed ." (Richard C. Larock), y similares o un método análogo. En el método Ac, (11-1 3) se produce haciendo reaccionar el compuesto (11-1 2) con ácido carboxílico (R1 5C02H) en presencia de un agente de condensación. Cuando el compuesto (11-1 2) se hace reaccionar con ácido carboxílico (R1 5C02H) en presencia de un agente de condensación, se usa ácido carboxílico (R15C02H) en 0.1 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto (11-1 2). Como agente de condensación, se pueden usar, por ejemplo, clorhidrato de 1 — eti i— 1 — ( 3— dimetilaminopropil)carbodiimida, 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida , cianofosfato de dietilo, azida de difenilfosforilo, 1 , 1 '-carbonildiimidazol, hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitripirrolidinofosfonio, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-l -il)-?,? , ?' , ?'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N ,N ,N' , N'-tetrametiluronio, y similares. Estos agentes de condensación se usan en 1 a 10 equivalentes, con preferencia, 1 a 5 equivalentes, respecto del compuesto (11-1 2). De ser necesario, se puede usar un promotor de la condensación apropiado (por ejemplo, 1 -hidroxibenzotriazol , N-hidroxisuccinimida, etc. ). Estos promotores de la condensación se usan en 0.1 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto (11-1 2). Esta reacción puede proseguir más suavemente cuando se añade una base. Como base, se pueden usar aquellas similares a la base ejemplificada en el Esquema 1 . La base se usa en 0.01 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.03 a 5 equivalentes, respecto del compuesto (11-12). Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h, con preferencia, de 1 0 min a 1 00 h . La temperatura de reacción varía, en general , de -100 °C a 250 °C, con preferencia, -78 °C a 200 °C. El ácido carboxílico (R15C02H ) se puede conseguir en comercios, o se puede producir de acuerdo con un método en sí conocido, por ejemplo, los métodos descritos en "Advanced Organic Chemistry, 4a. Ed." (Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2a. Ed ." (Richard C. Larock), y similares o un método análogo. Método de producción 12 El compuesto (I I ) en donde Ya es sustituido con un aminocarbonilo sustituido opcionalmente, y está sustituido opcionalmente también se puede producir, por ejemplo, por medio del método indicado en el Esquema 1 2. Los compuestos (11-14), (I I- 1 5) y ( 11-1 6) están incluidos en el compuesto (I I ). Esquema 12 ( 1 - 1 6) en donde R es un grupo alquilo, y los otros símbolos son como se definieron con anterioridad . Como el alquilo para R 8, se pueden mencionar, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, tert-butilo, y similares. En el método Ad , el compuesto (11-14) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (V-1 ) con el compuesto (VI-7). El compuesto (VI-7) se usa en 0.1 a 1 0 equivalentes, con preferencia , 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto (V-1 ). De ser necesario, se puede añadir una base. Como base, se pueden usar base inorgánica o base orgánica, y similares. Específicamente, se pueden usar, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, trietilamina, N-etildiisopropilamina, N-metilmorfolina, 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, piridina, 4-(dimetil amino)piridina, N . N-dimetilanilina, metóxido de sodio, etóxido de sodio, tert-butóxido de potasio, hidruro de sodio, amida de sodio, diisopropilamida de litio, y similares. Estas bases se usan en 1 a 30 equivalentes, con preferencia, 1 a 1 0 equivalentes, respecto del compuesto (V-1 ). Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción . Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h , con preferencia, de 1 0 min a 100 h. La temperatura de reacción varía, en general , de -1 00 °C a 250 °C, con preferencia, -78 °C a 200 °C. El compuesto (VI-7) se puede conseguir en comercios, o se puede producir de acuerdo con un método en sí conocido, por ejemplo, los métodos descritos en "Advanced Organic Chemistry, 4a. Ed ." (Jerry March ), "Comprehensive Organic Tran sformations, 2a. Ed ." (Richard C. Larock), y similares o un método análogo. La reacción se puede llevar a cabo usando un sintetizador de microondas. En el método Ae, el compuesto (11-1 5) se produce al tratar el compuesto (11-14) con una base o un ácido. Como base, se pueden mencionar, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, hidróxido de bario, y similares. Una base se usa en 0.01 a 10 equivalentes, con preferencia, 0.03 a 5 equivalentes, respecto del compuesto (11-14). Como ácido, se pueden usar, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, y similares. Un ácido se usa en 0.1 a 20 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 10 equivalentes, respecto del compuesto (11-14). Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como solvente, se pueden usar aquellos similares a ios ejemplificados en el Esquema 1. En el método Af, el compuesto (11-16) se produce haciendo reaccionar el compuesto (11-15) con un derivado de amina (R11R12NH) con un agente de condensación. El derivado de amina (R11R12NH) se usa en 0.1 a 10 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto (11-15). Como agente de condensación, se pueden usar, por ejemplo, clorhidrato de 1-etil-1-(3-dimetilaminopropil)carbodi¡mida, 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida, cianofosfato de dietilo, azida de difenilfosforilo, 1,1'-carbonildiimidazol, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-l-il)-?,?,?',?'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, y similares. Estos agentes de condensación se usan en 1 a 10 equivalentes, con preferencia, 1 a 5 equivalentes, respecto del compuesto (11-15). De ser necesario, se puede usar un promotor de la condensación apropiado (por ejemplo, 1 -hidroxibenzotriazol , N-hidroxisuccinimida, etc. ). Estos promotores de la condensación se usan en 0.1 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto (11-1 5). Esta reacción puede proseguir más suavemente cuando se añade una base. Como base, se pueden usar aquellas similares a la base ejemplificada en el Esquema 1 . Estas bases se usan en 0.01 a 10 equivalentes, con preferencia, 0.03 a 5 equivalentes, respecto del compuesto (11-1 5). Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h, con preferencia, de 1 0 min a 1 00 h . La temperatura de reacción varía, en general, de -100 °C a 250 °C, con preferencia, de -78 °C a 200 °C. El derivado de amina (R1 1 R12NH ) se puede conseguir en comercios, o se puede producir de acuerdo con un método en sí conocido, por ejemplo, los métodos descritos en "Advanced Organic Chemistry, 4a. Ed ." (Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2a. Ed ." (Richard C. Larock), y similares o un método análogo. Método de producción 1 3 El compuesto (I I ) en donde Ya es sustituido con amida opcionalmente sustituida, y también está sustituido opcionalmente, también se puede producir por medio del método indicado en el Método de producción 2, así como, por ejemplo, en el Esquema 1 3. Los compuestos (11-1 7) y (11-1 8) están incluidos en el compuesto (I I ).

Esq uema 13 (V - l ) (? - 1 7 ) (? - 1 8) en donde L5 es un grupo saliente, R19 y R20 son, como - N R19C(0)R20, cada uno un grupo amino sustituido como tal con el "alquil d-s-carbonilo, alquenil C2-8-carbonilo, alquinil C2_8-carbonilo, cicloalquil C3_8-carbonilo, cicloalquenil C3_8-carbonilo, aril C6_1 8-carbonilo, aril C6-i 8— alquil C1_4-carbonilo o heterociclil-carbonilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente" como el sustituyente en el anillo Y antes mencionado , y los otros símbolos son como se definieron con anterioridad. Como el grupo saliente para L5, se puede usar un átomo de halógeno. En el método Ag, el compuesto ( 11-1 7) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (V-1 ) con el compuesto (VI-8). El compuesto (VI-8) se usa en 0.1 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto (V-1 ). De ser necesario, se puede añadir una base. Como base, se pueden usar base inorgánica o base orgánica , y similares. Específicamente, se pueden mencionar, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, trietilamina, N-etildiisopropilamina, N-metilmorfolina, 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, piridina, 4-(dimetilamino)piridina, N ,N-d¡metilanilina, metóxido de sodio, etóxido de sodio, tert-butóxido de potasio, hidruro de sodio, amida de sodio, diisopropilamida de litio, y similares. Estas bases se usan en 1 a 30 equivalentes, con preferencia, 1 a 1 0 equivalentes, respecto del compuesto (V-1 ). Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h, con preferencia, de 1 0 min a 1 00 h. La temperatura de reacción varía, en general , de -1 00 °C a 250 °C, con preferencia, de -78 °C a 200 °C. El compuesto (VI-8) se puede conseguir en comercios, o se puede producir de acuerdo con un método en sí conocido , por ejemplo, el método descrito en "Advanced Organic Chemistry, 4a. Ed." (Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2a. Ed ." (Richard C. Larock), y similares o un método análogo. La reacción se puede llevar a cabo usando un sintetizador de microondas. En el método Ah , el compuesto (11-1 8) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (11-1 7) con el compuesto (VI I-3) bajo un catalizador de cobre. El compuesto (I I-3) se usa en 0.1 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.3 a 3 equivalentes, respecto del compuesto (VI 1—1 ). Como el catalizador de cobre, se pueden usar, por ejemplo, yoduro de cobre y trifluorometansulfonato de cobre ( I I ). De ser necesario, se puede añadir una base. Como base, se pueden usar, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, tert-butóxido de potasio, tert-butóxido de sodio, fosfato de potasio tribásico, trans-1 ,2-ciclohexandiamina, 1 ,10-fenantrolina, ?,?-dimetiletilendiamina, y similares. Estas bases se usan en 1 a 30 equivalentes, con preferencia, 1 a 10 equivalentes, respecto del compuesto (11-17). Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1. El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h, con preferencia, de 10 min a 100 h. La temperatura de reacción varía, en general, de -100 °C a 250 °C, con preferencia, de -78 °C a 200 °C. El compuesto (VII-3) se puede conseguir en comercios, o se puede producir de acuerdo con un método en sí conocido, por ejemplo, los métodos descritos en "Advanced Organic Chemistry, 4a. Ed." (Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2a. Ed." (Richard C. Larock), y similares o un método análogo. Método de producción 14 El compuesto (II) en donde Ya es sustituido con aciltioureído sustituido opcionalmente y está sustituido opcionalmente también se puede producir, por ejemplo, por medio del método indicado en el Esquema 14. El compuesto (11-19) está comprendido en el compuesto (II). Esquema 14 (1 - 2) (1 - 1 9) en donde R es, como -C(S)N HC(0)R , un grupo que se vuelve el "amino sustituido con sustituido opcionalmente aminotiocarbonilo" como el sustituyente en el anillo Y antes mencionado, y los otros símbolos son como se definieron con anterioridad. El compuesto (11-1 9) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (I I-2) con un derivado de aciltiocianato (R21 C(0)NCS). El derivado de aciltiocianato (R21 C(0)NCS) se usa en 0.1 a 1 0 equivalentes, con preferencia, 0.5 a 5 equivalentes, respecto del compuesto (11-19). Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente usando un solvente inerte a la reacción. Como solvente, se pueden usar aquellos similares a los solventes ejemplificados en el Esquema 1 . El tiempo de reacción varía generalmente de 1 min a 200 h , con preferencia, de 1 0 min a 100 h. La temperatura de reacción varía, en general , de -1 00 °C a 250 °C, con preferencia, de -78 °C a 200 °C. El derivado de aciltiocianato (R21 C(0)NCS) se puede conseguir en comercios, o se puede producir de acuerdo con un método en sí conocido. También es posible producir un compuesto comprendido en el alcance de la presente invención sometiendo los compuestos (I ) -(IV) (por ejemplo, el compuesto (I I ) y el compuesto (I I I ) obtenidos por medio del método antes mencionado) por introducción de sustituyentes y conversión del grupo funcional por un medio en sí conocido. Para la conversión del sustituyente, se puede usar un método convencional conocido. Por ejemplo, se pueden mencionar conversión en carboxi por hidrólisis del éster, conversión en carbamoílo por amidación de carboxi , conversión en hidroximetilo por reducción de carboxi , conversión en compuesto alcohólico por reducción o alquilación de carbonilo, aminación reductiva de carbonilo, oximación de carbonilo, acilación, ureación , sulfonilación o alquilación de amino, sustitución y aminación de halógeno activo por amina, aminación por reducción de nitro, alquilación de hidroxi , sustitución y aminación de hidroxi, y similares. Cuando está presente un sustituyente reactivo que causa una reacción no objetivo durante la introducción de sustituyentes y la conversión de grupos funcionales, se introduce un grupo protector con anterioridad en el sustituyente reactivo a través de un medio conocido en sí, y el grupo protector se elimina con un medio conocido en sí después de la reacción objetivo, tras lo cual también se puede producir un compuesto dentro del alcance de la presente invención . Los compuestos (I ) - (IV) (por ejemplo, el compuesto ( I I ) y el compuesto (I I I ) obtenidos en el método antes mencionado) se pueden aislar y purificar por un medio en sí conocido, como transferencia de fases, concentración , extracción del solvente, fraccionamiento, conversión de líquidos, cristalización , recristalización, cromatografía, y similares. Cuando los compuestos (I ) - (IV) se obtienen como compuestos libres, se pueden convertir en las sales deseadas por un método en sí conocido o una de sus modificaciones; por el contrario, cuando los compuestos se obtienen como sales, se pueden convertir en formas libres u otras sales deseadas por un método en sí conocido o una de sus modificaciones.

Los compuestos (I ) - (IV) (en lo sucesivo mencionados como compuesto (I ) y similares) se pueden usar como profármacos. Un profármaco del compuesto (I ), y similares significa un compuesto que se convierte en el compuesto (I ), y similares por reacción debida a una enzima, un ácido gástrico, etc. en la condición fisiológica en el organismo viviente, es decir, un compuesto que se convierte en el compuesto (I ) y similares con oxidación, reducción, hidrólisis, etc. debido a una enzima; un compuesto que se convierte en el compuesto ( I ), y similares por hidrólisis, etc. debido a ácido gástrico, y similares. Un profármaco del compuesto (I ), y similares puede ser un compuesto obtenido al someter un grupo amino en el compuesto (I ), y similares a una acilación, alquilación o fosforilación (por ejemplo, un compuesto obtenido al someter un grupo amino en el compuesto ( I ), y similares a una eicosanoilación, alanilación , pentilaminocarbonilación , (5-met¡l-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il )metoxicarbonilación, tetrahid rofuranoilación , pirrolidilmetilación, pivaloiloximetilación o tert-buti lación); un compuesto obtenido al someter un grupo hidroxi en el compuesto (I ) y similares a una aci lación, alquilación , fosforilación o boración (por ejemplo, un compuesto obtenido al someter un grupo hidroxi en el compuesto (I ) y similares a una acetilación , palmitoilación, propanoilación, pivaloilación, succinilación, fumarilación, alanilación o dimetilaminometilcarbonilación); un compuesto obtenido al someter un carboxi en el compuesto (I), y similares a una esterificación o amidación (por ejemplo, un compuesto obtenido al someter un carboxi en el compuesto (I ), y similares a una etilesterificación, fenilesterificación , carboxi metilesterif i cación, dimetilaminometilesterificación, pivaloiloximetilesterif ¡cación , etoxicarboniloxi etilesterificación , ftalidilesterificación, (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilesterif ¡cación, ciclohexiloxicarboniletilesterificación o metilamidación), y similares. Cualquiera de estos compuestos se puede producir a partir del compuesto ( I ), y similares por un método en sí conocido. Un profármaco del compuesto (I ) y similares también puede ser uno que se convierte en el compuesto (I ) en una condición fisiológica , por ejemplo las descritas en lYAKUHIN no KAIHA TSU (Development of Pharmaceuticals), Vol. 7, Design of Molecules, p, 1 63-1 98, publicado por H I ROKAWA SHOTEN (1 990). Cuando el compuesto (I), y similares tienen isómeros tales como un isómero óptico, estereoisómero, isómero, posicional , isómero rotacional , y similares, cualquier isómero y sus mezclas están incluidos en el compuesto (I ), y similares. Por ejemplo, cuando el compuesto (I ), y similares tienen un isómero óptico, un isómero óptico separado de un racemato también está comprendido en el compuesto (I ), y similares. Estos isómeros se pueden obtener como productos independientes por medio de un medio de síntesis o un medio de separación (concentración, extracción del solvente, cromatografía en columna, recristalización, y similares) conocidos per se. El compuesto (I), y similares pueden ser un cristal , y tanto un cristal individual como mezclas cristalinas están incluidos en el compuesto (I ), y similares. Los cristales se pueden producir por cristalización de acuerdo con métodos de cristalización conocidos per se. El compuesto (I ), y similares pueden ser un cocristal . El compuesto (I ), y similares pueden ser un solvato (por ejemplo, hidrato, etc.) o un no solvato, los cuales están incluidos ambos en el compuesto (I ), y similares. Un compuesto marcado con un isótopo (por ejemplo, 3H , 14C, 35S, 125l etc. ) también está incluido en el compuesto (I ), y similares. Los compuestos (I ) - (IV) de la presente invención , una de sus sales y uno de sus profármacos (en lo sucesivo, abreviados a veces como el compuesto de la presente invención) tienen , por ejemplo, actividad inhibidora de la fosforilación contra una quinasa que tiene esta acción de fosforilación . Tal como se usa en la presente, la quinasa comprende no sólo una sustancia que tiene una acción de fosforilación en sí mismo como un todo, sino también una sustancia una de cuyas partes tiene una acción de fosforilación. La acción de fosforilación que tienen las quinasas comprende tanto una acción de fosforilación en sí misma como en otras sustancias. Los ejemplos de quinasas incluyen receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), Raf, y similares. Los ejemplos del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEG FR) incluyen receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 1 (VEGFR1 , Flt-1 ), receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (VEG FR2, KDR, Flk-1 ), receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 3 (VEGFR3, Flt-4), y similares. De ellos, es preferible receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (VEGFR2). Los ejemplos del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) incluyen receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas a (PDGFRa), receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas ß (PDGFRp), y similares. Los ejemplos del Raf incluyen A-Raf, B-Raf, C-Raf, y similares. En particular, como quinasa, se prefieren receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (VEGFR2), receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) y Raf. Además de ellos, se prefieren como quinasas la tirosina quinasa con dominios de homología Ig y EGF 2 (TIE2), receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 1 (FGFR1 ), receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGFR2), receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 (FGFR3), receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 4 (FG FR4), receptor del factor de células madre (c-Kit), Aurora A, Aurora B , CDK, EK1 , MEK2 , Akt, ERK, MAPK, Src, M ET, receptor del factor de crecimiento epitelial (EGFR), receptor del factor de crecimiento epitelial humano 2 (H ER2), receptor del factor de crecimiento epitelial humano 4 (HER4), Abl , Fgr, Fms, y similares.

Por ejemplo, la actividad inhibidora del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 del compuesto de la presente invención se puede determinar de acuerdo con el Ejemplo de ensayo 1 , la actividad inhibidora del crecimiento de células endoteliales vasculares se puede determinar de acuerdo con el Ejemplo de ensayo 2, la actividad antitumoral se puede determinar de acuerdo con el Ejemplo de ensayo 3, la actividad inhibidora del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas a se puede determinar de acuerdo con el Ejemplo de ensayo 4, la actividad inhibidora del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas ß se puede determinar de acuerdo con el Ejemplo de ensayo 5, y la actividad inhibidora de B-Raf se puede determinar de acuerdo con el Ejemplo de ensayo 6. El compuesto de la presente invención muestra particularmente una potente actividad inhibidora del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEG FR), y específicamente una alta selectividad por el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (VEGFR2, KDR, Flk-1 ) y una potente actividad inhibidora de quinasas por VEGFR 1 , PDGFR, y Raf. Además, como el compuesto de la presente invención también es superior en eficacia, propiedades farmacocinéticas (absorción, distribución , metabolismo, excreción, etc.), solubilidad (hidrosolubilidad , etc. ), interacción con otros prod uctos farmacéuticos, seguridad (toxicidad aguda, toxicidad crónica, toxicidad genética, toxicidad reproductiva , cardiotoxicidad , carcinogenicidad , etc.) y estabilidad (estabilidad química , estabilidad enzimática , etc. ), es de utilidad como agente farmacéutico. Conforme a ello, el compuesto de la presente invención es de utilidad como un inhibidor de quinasa, con preferencia, un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), un inhibidor del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDG FR), un inhibidor de Raf, con mayor preferencia, un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (VEGFR2, KDR, Fl k-1 ) para un mamífero (por ejemplo, ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, bovino, oveja, mono, ser humano, etc.). Además, el compuesto de la presente invención es de utilidad como un inhibidor de angiogénesis o un inhibidor del crecimiento celular endotelial vascular. El compuesto de la presente invención se usa como un agente farmacéutico como un agente para la prevención o el tratamiento de enfermedades posiblemente afectadas por un factor del crecimiento endotelial vascular, por ejemplo, cáncer [por ejemplo, cáncer colorrectal (por ejemplo, cáncer colorrectal familiar, cáncer colorrectal sin poliposis hereditario, tumor del estroma gastrointestinal , etc. ), cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, mesotelioma maligno, etc. ), mesotelioma, cáncer pancreático (por ejemplo, cáncer del tubo pancreático, etc.), cáncer gástrico (por ejemplo, adenocarcinoma papilar, adenocarcinoma mucino, cáncer adenoescamoso, etc. ), cáncer de mama (por ejemplo, carcinoma ductal invasivo, cáncer ductal in situ, cáncer de mama inflamatorio, etc. ), cáncer de ovario (por ejemplo, cáncer ovárico epitelial , tumor de células germinales extragonadales, tumor de células germinales ováricas, tumor potencial ovárico de baja malignidad , etc. ), cáncer de próstata (por ejemplo, cáncer de próstata dependiente de hormonas, cáncer de próstata no dependiente de hormonas, etc. ), cáncer de hígado (por ejemplo, cáncer de hígado primario, cáncer del conducto biliar extrahepático, etc.), cáncer tiroides (por ejemplo, cáncer de tiroides medular, etc.), cáncer de ri ñon (por ejemplo, carcinoma de células renales, cáncer de células pélvicas renales y transicionales de uréter, etc. ), cáncer uterino, tumor cerebral (por ejemplo, astrocitoma pineal , astrocitoma policítico, astrocitoma difuso, astrocitoma anaplásico, etc. ), melanoma, sarcoma, cáncer de vejiga, cáncer sangu íneo incluso mieloma múltiple, etc.], retinopatía diabética, artritis reumatoidea, psoriasis, aterosclerosis, sarcoma de Kaposi, EPOC, dolor, asma, endometriosis, nefritis, inflamación tales como osteoartritis, y similares e hipertensión, un inhibidor del crecimiento del cáncer, un supresor de la metástasis cancerosa, un promotor de la apoptosis, y similares. De ellos, es efectivo, por ejemplo, para cáncer colorrectal , cáncer de pulmón , cáncer pancreático, cáncer gástrico , cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de h ígado, cáncer de tiroides, cáncer de riñon , tumor cerebral , melanoma, cáncer de vejiga y cáncer de la sangre. En particular, el compuesto de la presente invención es efectivo para pacientes con cáncer de pulmón , cáncer colorrectal , cáncer de ovario, cáncer de próstata o cáncer de riñon .

El compuesto de la presente invención se puede administrar por vía oral o parenteral como tal o en una mezcla con un portador farmacológicamente aceptable. La forma de dosificación del compuesto de la presente invención para la administración oral es, por ejemplo, comprimido (incluso comprimido recubierto con azúcar, comprimido recubierto con película), pildora, gránulo, polvo, cápsula (incluso cápsula blanda, microcápsula), jarabe, emulsión, suspensión, y similares, y la forma de dosificación para la administración parenteral es, por ejemplo, inyección, agente inyectable, instilación , supositorio, y similares. Además, es efectivo para producir una preparación de liberación prolongada al combinar el compuesto con una base apropiada (por ejemplo, pol ímero de ácido butírico, polímero de ácido glicólico, copolímero de ácido butírico-ácido glicólico, una mezcla de un polímero de ácido butírico y un polímero de ácido glicólico, éster de ácido graso de poliglicerol, etc. ). Como método para producir el compuesto de la presente invención en la forma de dosificación antes mencionada, se puede usar un método de producción conocido generalmente empleado en el campo pertinente. Cuando se produce la forma de dosificación antes mencionada, se añaden apropiadamente cantidades adecuadas de aditivos tales como excipiente, aglutinante , desintegrante, lubricante, endulzante, tensoactivo, agente de suspensión , emulsionante, y similares, generalmente usados en el campo pertinente, como necesarios para la producción.

Cuando el compuesto de la presente invención se prepara en un comprimido, por ejemplo, se puede producir añadiendo un excipiente, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante, y similares, y cuando se debe preparar una pildora o un gránulo, se pueden producir añadiendo un excipiente, un aglutinante, un desintegrante, y similares. Cuando se deben preparar un polvo o una cápsula, se pueden producir añadiendo un excipiente, y similares, cuando se debe preparar un jarabe, se puede producir añadiendo un endulzante, y similares, y cuando se debe preparar una emulsión o una suspensión, se puede producir añadiendo un agente de suspensión, un tensoactivo, un emulsionante, y similares. Los ejemplos de excipiente incluyen lactosa, sacarosa, glucosa , almidón, sacarosa, celulosa microcristalina, glicirriza en polvo, manitol , hidrógeno-carbonato de sodio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, y similares. Los ejemplos de aglutinante incluyen 5 - 1 0% en peso de pasta de almidón líquida, 10 - 20% en peso de solución de goma arábiga o solución de gelatina, 1 - 5% en peso de solución de tragacanto, solución de carboximetilcelulosa, solución de alginato de sodio, glicerina, y similares. Los ejemplos del desintegrante incluyen almidón , carbonato de calcio, y similares. Los ejemplos del lubricante incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico, estearato de calcio, talco purificado, y similares. Los ejemplos del endulzante incluyen glucosa , fructosa, azúcar invertida, sorbitol , xilitol, glicerina, jarabe simple, y similares. Los ejemplos del agente tensoactivo incluyen laurilsulfato sódico, polisorbato 80, éster de ácido monograso de sorbitano, estearato de polioxilo 40, .y similares. Los ejemplos del agente de suspensión incluyen goma arábiga, alginato de sodio, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, bentonita, y similares. Los ejemplos del emulsionante incluyen goma arábiga, tragacanto, gelatina, polisorbato 80, y similares. Por otra parte, cuando el compuesto de la presente invención se produce en la forma de dosificación antes mencionada, se puede añadir a demanda una cantidad apropiada de un agente colorante, un conservante, una sustancia aromática, un correctivo, un estabilizante, un espesante y similares, típicamente usados en el campo de la preparación. Como inyección, se mencionan inyección intravenosa, así como inyección subcutánea, inyección intracutánea, inyección intramuscular, instilación, y similares, y como preparación de liberación prolongada, se mencionan un agente transdérmico de iontoforesis, y similares. Estas inyecciones se preparan por medio de métodos conocidos en sí, o por disol ución , suspensión o emulsión del compuesto de la presente invención en un l íquido acuoso u oleoso esterilizado. Como un l íquido acuoso para inyección , se pueden mencionar solución fisiológica, soluciones isotónicas que contienen glucosa u otros fármacos auxiliares (por ejemplo, D-sorbitol , D-manitol , cloruro de sodio, y similares), y otros, y se pueden usar en combinación con auxiliares de disolución apropiados, tales como alcoholes (por ejemplo, etanol ), polialcoholes (por ejemplo, propilenglicol , polietilenglicol ), tensoactivos no iónicos (por ejemplo, polisorbato 80, HCO-50), y similares. Como un l íquido oleoso, se pueden mencionar aceite de sésamo, aceite de frijol de soya, y similares, que se pueden usar en combinación con auxiliares de disolución tales como benzoato de bencilo, alcohol bencílico , y similares. Además, se pueden mencionar buffers (por ejemplo, buffer de fosfato , buffer de acetato de sodio), agentes suavizantes (por ejemplo, cloruro de benzalconio, clorhidrato de procaína, y similares), estabilizantes (por ejemplo, albúmina de suero humano, polietilenglicol, y similares), conservantes (por ejemplo, alcohol bencílico, fenol, y similares), y otros. Una inyección preparada está envasada generalmente en una ampolla. Si bien el contenido del compuesto de la presente invención en el agente farmacéutico de la presente invención varía de acuerdo con la forma de la preparación farmacéutica, generalmente es de aproximadamente el 0.01 al 1 00% en peso, con preferencia, de aproximadamente el 2 al 85% en peso, con mayor preferencia, de aproximadamente el 5 al 70% en peso, respecto de toda la preparación. Si bien el contenido del aditivo en el agente farmacéutico de la presente invención varía según la forma de la preparación farmacéutica, generalmente es de aproximadamente el 1 al 99.9% en peso, con preferencia, de aproximadamente el 1 0 al 90% en peso, respecto de toda la preparación . El compuesto de la presente invención es estable y de baja toxicidad , y se puede usar de manera segura. Como la dosis diaria varía según la condición y el peso corporal de los pacientes, el tipo de compuesto, la vía de administración, y similares, en el caso de, por ejemplo, una administración oral a pacientes para el tratamiento del cáncer, la dosis diaria para un adulto (peso corporal de aproximadamente 60 kg) es de aproximadamente 1 a 1 000 mg, con preferencia, de aproximadamente 3 a 300 mg , con mayor preferencia, de aproximadamente 1 0 a 200 mg, como ingrediente activo (el compuesto de la presente invención), que se puede dar en una sola administración o administrado en 2 ó 3 porciones por día. Cuando el compuesto de la presente invención se administra por vía parenteral , varía en general administrado en forma de un líquido (por ejemplo, inyección). Como la dosis varía según el sujeto de administración, el órgano blanco, el síntoma, el método de administración , y similares, varía, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg , con preferencia , de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg, con mayor preferencia, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 20 mg, en forma de una inyección, respecto de 1 kg de peso corporal , que se administra con preferencia por inyección intravenosa. El compuesto de la presente invención se puede usar concurrentemente con otros fármacos. Para ser específicos, el compuesto de la presente invención se puede usar junto con medicamentos tales como agentes terapéuticos hormonales, agentes quimioterapéuticos, agentes inmunoterapéuticos, agentes farmacéuticos que inhiben la acción de los factores de crecimiento celular o los receptores del factor de crecimiento celular, y similares. A continuación, los fármacos que se pueden usar en combinación con el compuesto de la presente invención se abrevian como fármacos concomitantes. Los ejemplos de "agentes terapéuticos hormonales" incluyen fosfoestrol , diétilestilbestrol , clorotrianiseno, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol , acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, danazol, alilestrenol , gestrinona, mepartricina, raloxifeno, ormeloxifeno , levormeloxifeno, antiestrógenos (por ejemplo, citrato de tamoxifeno, citrato de toremifeno, y similares), preparaciones en pildora, mepitiostano, testrolactona, aminoglutetimida, agonistas de LH-RH (por ejemplo, acetato de goserelina, buserelina, leuprorelina, y similares), droloxifeno, epitiostanol , sulfonato de etinilestradiol , inhibidores de aromatasa (por ejemplo, clorhidrato de fadrozol , anastrozol , retrozol , exemestano, vorozol , formestano, y similares), antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, bicartamida, nilutamida, y similares), inhibidores de 5a-reductasa (por ejemplo, finasterida, epristerida, y similares), fármacos hormonales de la corteza suprarrenal (por ejemplo, dexametasona, prednisolona, betametasona, triamcinolona, y similares), inhibidores de la síntesis de andrógenos (por ejemplo, abiraterona, y similares), retinoides y fármacos que retardan el metabolismo de los retinoides (por ejemplo, liarozol , y similares), y similares. Los ejemplos de "agentes quimioterapéuticos" incluyen agentes de alquilación, antimetabolitos, antibióticos anticancerosos, agentes anticancerígenos derivados de plantas, y similares. Los ejemplos de "agentes de alquilación" incluyen mostaza nitrogenada, clorhidrato de N-óxido de mostaza nitrogenada, clorambutilo, ciclofosfamida, ifosfamida, tiotepa, carbocuona, tosilato de improsulfano, busulfano, clorhidrato de nimustina, mitobronitol , melfalano , dacarbazina, ranimustina, fosfato de estramustina sódica, trietilenemelamina, carmustina, lomustina, estreptozocina, pipobromano, etoglúcido, carboplatino, cisplatino, miboplatino, nedaplatino, oxaliplatino, altretamina, ambamustina, clorhidrato de dibrospidio, fotemustina, prednimustina, pumitepa, ribomustina, temozolomida, treosulfano, trofosfamida, estimalámero de zinostatina, adozelesina, cistemustina, bizelesina, preparaciones DDS de ellos, y similares. Los ejemplos de "antimetabolitos" incluyen mercaptopurina, ribósido de 6-mercaptopurina, tioinosina, metotrexato, pemetrexed , enocitabina, citarabina, octofosfato de citarabina, clorhidrato de ancitabina , fármacos 5-FU (por ejemplo, fluorouracilo, tegafur, U FT, doxifluridina, carmofur, galocitabina , emitefur, capecitabina, y similares), aminopterina, nelzarabina, leucovorina cálcica, tabloide, butocina, folinato cálcico, levofolinato cálcico, cladribina, emitefur, fludarabina, gemcitabina, hidroxicarbamida, pentostatina, piritrexima, idoxuridina , mitoguazona , tiazofrina, ambamustina, bendamustina, sus preparaciones de DDS y simi lares. Los ejemplos del "antibióticos anticancerosos" incluyen actinomicina-D, actinomicina-C, mitomicina-C, cromomicina-A3, clorhidrato de bleomicina , sulfato de bleomicina, sulfato de peplomicina, clorhidrato de daunorrubicina, clorhidrato de doxorrubicina, clorhidrato de aclarrubicina, clorhidrato de pirarrubicina, clorhidrato de epirrubicina, neocarzinostatina, mitramicina, sarcomicina, carzinofilina, mitotano, clorhidrato de zorrubicina, clorhidrato de mitoxantrono, clorhidrato de idarrubicina, sus preparaciones de DDS, y similares. Los ejemplos de "agentes anticancerígenos derivados de plantas" incluyen etopósido, fosfato de etopósido, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, sulfato de vindesina, tenipósido, paclitaxel , docetaxel, vinorelbina, sus preparaciones de DDS, y similares. Los ejemplos de "agentes inmunoterapéuticos (BRM )" incluyen picibanilo, crestina, sizofirano, lentinano, ubenimex, interferones, interleuquinas, factor estimulantes de colonias de macrófagos, factor estimulante de colonias de granulocitos, eritropoyetina, linfotoxina, vacuna BCG , Corinebacterium parvum, levamisol , polisacárido K, procodazol , anticuerpo anti-CTLA4, y similares. . Los ejemplos del "factor de crecimiento celular" en los "agentes farmacéuticos que inhiben la acción de factores de crecimiento celular o receptores de factores de crecimiento celular" incluyen cualquier sustancia que favorece la proliferación celular, que normalmente son péptidos con peso molecular de más de 20.000, capaces de exhibir su actividad con bajas concentraciones al unirse a un receptor, incluso ( 1 ) EGF (factor de crecimiento epidérmico) o sustancias que poseen sustancialmente la misma actividad que EGF [por ejemplo, TGFa, y similares] , (2) insulina o sustancias que poseen sustancialmente la misma actividad [por ejemplo, insulina , IGF (factor de crecimiento similar a insulina)-1 , IGF-2, y similares], (3) FGF (factor de crecimiento de fibroblastos) o sustancias que poseen sustancialmente la misma actividad que FGF [por ejemplo, FGF ácido, FGF básico, KGF (factor de crecimiento de queratinocitos), FGF-1 0, y similares], (4) otros factores de crecimiento celular [por ejemplo, CSF (factor estimulante de colonias), EPO (eritropoyetina), IL-2 (interleuquina-2), NGF (factor de crecimiento nervioso), PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas), TGFp (factor de crecimiento de transformación ß), HGF (factor de crecimiento de hepatocitos), VEGF (factor de crecimiento de endotelio vascular), heregulina, angiopoyetina, y similares] y similares]. Los ejemplos de los "receptores de factor de crecimiento" incluyen cualquier receptor capaz de fijarse a los antes mencionados factores de crecimiento, incluso receptor de EGF, receptor de herregulina (HER3, etc. ), receptor de insulina, receptor de IGF 1 , receptor de IGF 2, receptor de FG F-1 o receptor de FGF-2, receptor de VEGF, receptor de angiopoyetina (Tie2 , etc. ), receptor de PDGF, y si milares. Como los "agentes farmacéuticos que inhiben la acción de los factores de crecimiento celular o los receptores de los factores de crecimiento celular", se usan inhibidor de EGF, inhibidor de TGFa, inhibidor de harregulina, inhibidor de insulina, inhibidor de IGF, inhibidor de FGF, inhibidor de KGF, inhibidor de CSF, inhibidor de EPO, inhibidor de IL-2 , inhibidor de NGF, inhibidor de PDG F, inhibidor de TG Fp, inhibidor de HGF, inhibidor de VEGF, inhibidor de angiopoyetina, inhibidor del receptor de EGF, inhibidor de HER2, inhibidor de HER4, inhibidor de insulina, inhibidor del receptor de IGF-1 , inhibidor del receptor de IGF-2, inhibidor del receptor 1 de FGF, inhibidor del receptor 2 de FGF, inhibidor del receptor 3 de FGF, inhibidor del receptor 4 de FGF, inhibidor del receptor de VEGF, inhibidor de Tie-2 , inhibidor del receptor de PDGF, inhibidor de Abl , inhibidor de Raf, inhibidor de FLT3, inhibidor de c-Kit, inhibidor de Src, inhibidor de PKC, inhibidor de Trk, inhibidor de Ret, inhibidor de mTOR, inhibidor de Aurora, inhibidor de PLK, inhibidor de M EK(M EK1 /2), inhibidor de MET, inhibidor de CDK, inhibidor de Akt, inhibidor de ERK, y similares. Más específicamente, se usan anticuerpos anti-VEGF (Bevacizumab etc. ), anticuerpo anti-HER2 (Trastuzumab, Pertuzumab etc. ), anticuerpo anti-EGFR (Cetuximab, Panitumumab, Matuzumab, Nimotuzumab etc. ), anticuerpos anti-VEGFR, Imatinib, Erlotinib, Gefitinib, Sorafenib, Sunitinib, Dasatinib, Lapatinib, Vatalanib, 4-(4-fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloxi )-6-metoxi-7-[3-( 1 -pirrolidinil )propoxi]quinazolina (AZD-21 71 ), Lestaurtini b, Pazopanib, Canertinib, Tandutinib, 3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi )-5-[3-[4-( 1 -pirrolidinil )butil]ureido]isotiazol-4-carboxamida (CP-547632), Axitinib, N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-2-(piridin-4-ilmetilamino)piridin-3-carboxamida (AMG-706), Nilotinib, 6-[4-(4-etilpiperazin-1 -ilmetil )fenil]-N-[1 (R)-feniletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (AEE-788), Vandetanib , Temsirolimus, Everolimus, Enzastaurina, N-[4-[4-(4-metilpiperazin-1 — il )— 6— (3— metil— 1 H-pirazol-5-ilamino)pirimidin-2-ilsulfanil]fenil]ciclopropancarboxamida (VX-680), éster 2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-fluorofenil)carbamoilmetil]-1 H-pirazol-3-ilamino]quinazolin-7-iloxi]propil]-N-etilamino]etílico del ácido fosfórico (AZD-1 1 52), ácido 4-[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil )-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-ilamino]benzoico (MLN-8054), sal sódica de N-[2-metoxi-5-[(E)-2-(2,4,6-trimetoxifenil)vinilsulfonilmetil]fenil]glicina (ON-1 91 ONa), 4-[8-ciclopentil-7(R)-etil-5-metil-6-oxo-5,6 ,7,8-tetrahidropteridin-2-ilamino]-3-metoxi-N-( 1 -metilpiperidin-4-il )benzamida (B I-2536), éster 2-hidroxietílico del ácido 5-(4-bromo-2-clorofenilam¡no)-4-fluoro-1 -metil-1 H-bencimidazol-6-carbohidroxámico (AZD-6244), N-[2( R),3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzamida (PD-0325901 ), y similares. Además de los fármacos antes mencionados, se pueden usar L-asparaginasa, aceglatona , clorhidrato de procarbazina, sal de complejo de protoporfiri na-cobalto , hematoporfirina de mercurio y sodio, inhibidores de la topoisomerasa I (por ejemplo , irinotecano, topotecano, y similares), inhibidores de la topoisomerasa I I (por ejemplo, sobuzoxano, y similares), inductores de la diferenciación (por ejemplo, retinoide, vitamina D, y similares), otros inhibidores de la angiogénesis (por ejemplo , humagilina, extracto de tiburón , inhibidor de COX-2, y similares), a-bloqueantes (por ejemplo, clorhidrato de tamsulosina, y similares), ácidos bisfosfónicos (pamidronato, zoledronato, y similares), talidomida, 5 azacitidina, decitabina , bortezomib, anticuerpo antitumoral tal como anticuerpo anti-CD20, y similares, anticuerpo marcado con toxina, y similares. Al combinar el compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante, se puede lograr un efecto superior, tal como: ( 1 ) la dosis se puede reducir en comparación con una única administración del compuesto de la presente invención o un fármaco concomitante, (2) el fármaco por combinar con el compuesto de la presente invención se puede seleccionar de acuerdo con la condición patológica de los pacientes (caso moderado, caso grave, y similares), (3) el período del tratamiento puede ser más prolongado, (4) se puede diseñar un efecto de tratamiento prolongado, (5) se puede lograr un efecto sinérgico por medio del uso combinado del compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante, y similares.

En la presente memoria descriptiva , el compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante usado en combinación se denominan "agente de combi nación de la presente invención". Para usar el agente de combinación de la presente invención, el tiempo de administración del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante no están restringidos, y el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se pueden administrar a un sujeto simultáneamente, o se pueden administrar en momentos diferentes. La dosificación del fármaco concomitante puede ser determinada de acuerdo con la cantidad de administración cl ínicamente fijada y se puede seleccionar apropiadamente según el sujeto de administración, la vía de administración , la enfermedad, la combinación, y similares. Los ejemplos del modo d e administración del uso combinado del compuesto de la presente i nvención y el fármaco concomitante incluyen los siguientes métodos: ( 1 ) El compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se producen simultáneamente para dar una única preparación administrada. (2) El compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se producen por separado para dar dos tipos de preparaciones que se administran simultáneamente por la misma vía de administración . (3) El compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se producen por separado para dar dos tipos de preparaciones que se administran por la misma vía de administración , pero en disti ntos momentos. (4) El compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se producen por separado para dar dos tipos de preparaciones que se administran simultáneamente por distintas vías de administración. (5) El compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se producen por separado para dar dos tipos de preparaciones que se administran por distintas vías de administración, en distintos momentos (por ejemplo, el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se administran en ese orden , o en orden inverso). La dosis del fármaco concomitante se determina de acuerdo con su dosis clínica. Y la relación del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se determina de acuerdo con el sujeto, la vía de administración, la enfermedad , el síntoma, la combinación , y similares. Por ejemplo , cuando el sujeto es un ser humano, el fármaco concomitante se usa en 0.01 a 100 (p/p), respecto del compuesto de la presente invención . El agente de combinación de la presente invención tiene baja toxicidad y, por ejemplo, el compuesto de la presente invención y/o el fármaco concomitante antes mencionado se pueden mezclar, de acuerdo con un método en sí conocido, con un portador farmacológicamente aceptable para dar composiciones farmacéuticas tales como comprimidos (incluso comprimido recubierto con azúcar, comprimido entérico), polvos, gránulos, cápsulas (incluso cápsula blanda), soluciones, inyecciones, supositorios, agentes de liberación prolongada, y similares, que se pueden administrar de modo seguro por vía oral o parenteral (por ejemplo, local , rectal , venosa, y similares). Una inyección se puede administrar directamente a la lesión por administración intravenosa, intramuscular, subcutánea o intratisular. Como un portador farmacológicamente aceptable que se puede usar para producir una preparación del agente de combinación de la presente invención , se pueden mencionar aquellos similares a los portadores farmacológicamente aceptables antes mencionados, que se pueden usar para la producción del agente farmacéutico de la presente invención . De ser necesario, se pueden emplear también los aditivos antes citados que se pueden usar para la producción del agente farmacéutico de la presente invención , tales como conservantes, antioxidantes, agentes colorantes, endulzantes, adsorbentes, agentes humectantes, y similares en cantidades apropiadas. La relación de composición del compuesto de la presente invención al fármaco concomitante en el agente de combinación de la presente invención se puede fijar apropiadamente según el sujeto de administración , la vía de administración, las enfermedades, y similares . Por ejemplo, el contenido del compuesto de la presente invención en el agente de combinación de la presente invención varía según la forma de dosificación, y usualmente varía de aproximadamente el 0.01 al 1 00% en peso, con preferencia, de aproximadamente el 0.1 al 50% en peso, con mayor preferencia, de aproximadamente el 0.5 al 20% en peso, en base a la preparación .

El contenido del fármaco concomitante en el agente de combinación de la presente invención varía según la forma de dosificación, y y usualmente varía de aproximadamente el 0.01 al 90% en peso , con preferencia, de aproximadamente el 0.1 al 50% en peso, con mayor preferencia, de aproximadamente el 0.5 al 20% en peso , en base a la preparación. El contenido de aditivos en el agente de combinación de la presente invención varía según la forma de dosificación, y usualmente varía de aproximadamente el 1 al 99,99% en peso, con preferencia, de aproximadamente el 1 0 al 90% en peso, en base a la preparación. Cuando el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se preparan por separado, se puede adoptar el mismo contenido. Estas preparaciones se pueden producir por un método en sí conocido, que generalmente se emplea en el proceso de preparación .

Por ejemplo, el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se puede preparar en una inyección acuosa junto con un dispersante (por ejemplo, Tween 80 (fabricado por Atlas Powder, US), HCO 60 (fabricado por Nikko Chemicals), polietilenglicol , carboximetilcelulosa, alginato de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, dextrina, y similares), un estabilizante (por ejemplo, ácido ascórbico, pirosulfito de sodio, y similares), un tensoactivo (por ejemplo, Polisorbato 80, macrogol , y similares), un solubilizante (por ejemplo, glicerina, etanol , y similares), un buffer (por ejemplo, ácido fosfórico y su sal de metal alcalino, ácido cítrico y su sal de metal alcalino, y similares), un agente isotónico (por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol, sorbitol, glucosa, y similares), un agente de ajuste del pH (por ejemplo , ácido clorh ídrico, hidróxido de sodio , y similares), un conservante (por ejemplo, p-oxibenzoato de eti lo, ácido benzoico, metilparabeno, propilparabeno, alcohol bencíl ico, y similares), un agente de disolución (por ejemplo , glicerina concentrada, meglumina, y similares), un auxiliar de disolución (por ejemplo, propilenglicol , sacarosa, y similares), un agente suavizante (por ejemplo, glucosa, alcohol bencílico, y similares), y otros, o se pueden disolver, suspender o emulsionar en un aceite vegetal tales como aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de semillas de algodón , aceite de maíz, y similares o un auxiliar de disolución tales como propilenglicol , y similares y se pueden preparar en una inyección oleosa , logrando una inyección. Además, se pueden añadir un excipiente (por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón , y similares), un agente desintegrante (por ejemplo, almidón , calcio carbonato, y similares), un aglutinante (por ejemplo, almidón, goma arábiga, carboximetilcelulosa , polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, y similares), un lubricante (por ejemplo, talco, estearato d e magnesio, polietilenglicol 6000, y similares), y otros al compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante de acuerdo con un método en sí conocido, y la mezcla se puede moldear por compresión, luego si se desea, el producto moldeado se puede recubri r por medio de un método en sí conocido a los fines de enmascarar el sabor, la propiedad entérica o la durabilidad , para dar una preparación para administración oral . Como agente de recubrimiento, se puede usar, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa , etilcelulosa, hidroximetilcelulosa , hidroxipropilcel ulosa, polioxietilenglicol , Tween 80, Pluronic F68, acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de hidroximetilcelulosa, Eudoragit (copol ímero de ácido metacrílico-ácido acrílico , fabricado por Rohm, DE), pigmento (por ejemplo, óxido de hierro rojo, dióxido de titanio, etc.), y similares. La preparación para administración oral puede ser cualquier preparación de liberación inmediata y una preparación de liberación prolongada. Más aún, el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se pueden preparar en un supositorio sólido, semisólido o l íquido oleoso o acuoso de acuerdo con un método en sí conocido, mezclándolo con un sustrato oleoso, un sustrato acuoso o un sustrato en gel acuoso. Como el sustrato oleoso antes mencionado, se pueden mencionar, por ejemplo, glicéridos de ácidos grasos superiores [por ejemplo, manteca de cacao, Witepsols (fabricado por Dynamit Nobel , Alemania), etc.], glicéridos de ácido graso de cadena media [por ejemplo , Migliols (fabricado por Dynamit Nobel , Alemania), etc.], o aceites vegetales (por ejemplo, aceite de sésamo, aceite de frijol de soya, aceite de semillas de algodón, y otros), y similares. Por otra parte, como sustrato acuoso, se pueden mencionar, por ejemplo, polietilenglicol , propilenglicol , y similares, y como sustrato en gel acuoso, se pueden mencionar, por ejemplo , gomas naturales, derivados de celulosa, pol ímeros venílicos, pol ímeros de ácido acrílico, y similares. Como la preparación de liberación prolongada antes mencionada, se mencionan microcápsulas de liberación prolongada, y similares. La microcápsula de liberación prolongada se puede producir por un método en sí conocido, como el método indicado en el siguiente punto [2]. El compuesto de la presente invención se moldea, con preferencia, en una preparación para administración oral como una preparación sólida (por ejemplo , polvo, gránulo, comprimido , cápsula), y similares, o se moldea en una preparación para administración rectal como un supositorio , y similares. En particular, es preferible una preparación para administración oral . El fármaco concomitante se puede incorporar en la forma de fármaco antes mencionada según el tipo de fármaco. [1 ] Una inyección del compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante, y su preparación , [2] una preparación de liberación prolongada o preparación de liberación inmediata del compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante, y su preparación, [3] un agente integrador rápido sublingual , bucal o intraoral del compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante, y su preparación, se describen específicamente a continuación.

G? Invección y su preparación Se prefiere una inyección preparada al disolver el compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante en agua. Esta inyección puede contener un benzoato y/o salicilato. La inyección se obtiene al disolver el compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante, y si se desea , un benzoato y/o salicilato, en agua. Como las sales antes mencionadas de ácido benzoico y salicílico, se mencionan por ejemplo, sales de metales alcalinos tales como sodio, potasio, y similares, sales de metales alcalinotérreos tales como calcio, magnesio, y similares, sales de amonio, sales de meglumina, sales con base orgánicas tales como trometamol , y similares, etc. La concentración del compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante en una inyección es de 0.5 a 50 p/v% , con preferencia, de aproximadamente 3 a 20 p/v% . La concentración de un benzoato y/o salicilato es de 0.5 a 50 p/v% , con preferencia, de aproximadamente 3 a 20 p/v% . La inyección de la presente invención se puede mezclar adecuadamente con un aditivo usado convencionalmente para la inyección, tal como un estabilizante (por ejemplo, ácido ascórbico, pirosulfito de sodio y similares), un agente tensoactivo (por ejemplo, Polisorbate 80, macrogol , y simi lares), un solubilizante (por ejemplo , glicerina, etanol y similares), un buffer (por ejemplo, ácido fosfórico y su sal de metal alcalino, ácido cítrico y su sal de metal alcalino, y similares), un agente isotonizante (por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio y similares), un agente dispersante (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa , dextri na), un agente de ajuste de pH (por ejemplo, ácido clorhídrico, hid róxido de sodio, y similares), un conservador (por ejemplo , p-oxibenzoato de etilo, ácido benzoico, y similares), un agente disolvente (por ejemplo, glicerina conc , megluminas, y similares), un auxiliar de disolución (por ejemplo, propilenglicol, sacarosa, y sim ilares), un agente suavizante (por ejemplo, glucosa, alcohol bencíl ico, y similares), y similares. Estos aditivos generalmente se mezcl an en una proporción generalmente usada para inyecciones. El pH de una inyección se ajusta ventajosamente a pH 2 a 1 2, con preferencia, pH 2 ,5 a 8,0, por adición de Un agente de ajuste de PH . Se obtiene una inyección al disolver en agua el compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante y, si se desea, un benzoato y/o salicilato, y de ser necesario , los aditivos antes mencionados. Se pueden disolver en cualquier orden , y se pueden disolver adecuadamente de la misma manera que en un método de producción convencional de una inyección. Una solución acuosa para inyección se puede calentar ventajosamente, alternativamente, por ejemplo, se puede someter a esterilización por filtrado , esteri lización por calor a alta presión , y similares para dar una inyección , de la misma manera que para las inyecciones habituales.

Una solución acuosa para inyección se puede someter ventajosamente a esterilización por calor a alta presión a 1 00 °C a 1 21 °C durante 5 a 30 min. Por otra parte, también se puede producir una preparación con propiedades antibacterianas de una solución para permitir administraciones múltiples en porciones. G2? Preparación de liberación prolongada o preparación de liberación inmed iata, y su preparación Se prefiere una preparación de liberación prolongada que se obtiene, si se desea, al recubrir un núcleo que contiene el compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante con un agente de pel ícula tal como una sustancia insoluble en agua, un polímero que aumenta de tamaño, y similares. Por ejemplo, se prefiere una preparación de liberación prolongada para administración oral de un tipo de administración una vez por día. Como la sustancia insoluble en agua usada en un agente de pel ícula se enumeran , por ejemplo, éteres de celulosa tales como etilcelulosa, butilcelulosa, y si milares, ésteres de celulosa tales como acetato de celulosa, propionato de celulosa, y similares, ésteres de polivinilo tales como acetato de polivinilo, butirato de polivinilo, y similares, copol ímeros de ácido acrílico/ácido metacrílico , copol ímeros de metacrilato de metilo, copol ímeros de etoxietilmetacrilato/cinnamoetilmetacrilato/aminoalquilmetacrilato, ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico, copolímeros de alquilamina de ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, polimetacrilamida, copol ímeros de aminoalquilmetacrilato, poli(anh ídr¡do metacrílico), copol ímero de glicidilmetacrilato , en particular, pol ímeros basados en ácido acrilico tales como Eudoragit (Rohm Pharma) tales como Eudoragit RS-1 00, RL-1 00, RS-30D, RL-30D , RL-PO , RS-PO (copolímero de acrilato de etiloe/metacrilato de metilo/cloruro de trimetilmetacriloílo/metilamonio), Eudoragit N E-30D (copol ímero de metacrilato de metilo/acrilato de etilo), y similares, aceites hidrogenados tales como aceite de ricino hidrogenado (por ejemplo, Lubri wax (Freund Corporation ), y similares), ceras tales como cera carnauba, éster de ácido graso de glicerina, parafina y similares, ésteres de ácidos grasos de poliglicerina y similares. Como pol ímero que aumenta de tamaño se prefieren polímeros con un grupo ácido disociante y que aumenta de tamaño dependiente del pH , y pol ímeros con un gru po ácido disociante, que manifiesta pequeño aumento de tamaño en regiones ácidas tales como el estómago y gran aumento de tamaño en regiones neutras tales como el intestino delgado y el intestino grueso. Como tal pol ímero con grupo ácido disociante y que muestra aumento de tamaño con dependencia de pH se puede usar copolímeros de ácido poliacrílico que forman enlaces cruzados tales como Carbomero 934P , 940, 941 , 974P, 980, 1 342, y similares, policarbofilo, policarbofilo de calcio (todos fabricados por B F Goodrich), Hiviswako 103, 1 04, 1 05, 304 (todos fabricados por Wako Puré Chemical I ndustries, Ltd . ), y similares.

El agente de pel ícula usado en la preparación de liberación prolongada también puede contener una sustancia hidrofílica. Como sustancia hidrofílica se pueden mencionar, por ejemplo, polisacáridos que pueden contener un grupo sulfato tal como pululano, dextrina , algi nato de metal alcalino, y similares, polisacáridos con hidroxialquilo o carboxialquilo tales como h id roxipropil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetil celulosa sódica, y similares, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, alcoholpolivinílico, polietilenglicol , y similares. El contenido de una sustancia insoluble en agua en el agente de pel ícula de una preparación de liberación prolongada es de aproximadamente 30 a aproximadamente 90% (p/p), con preferencia, de aproximadamente 35 a aproximadamente 80% (p/p), con mayor preferencia, de aproximadamente 40 a aproximadamente 75% (p/p), el contenido de un polímero que aumenta de tamaño es de aproximadamente 3 a aproximadamente 30% (p/p), con preferencia, de aproximadamente 3 a aproximadamente 1 5% (p/p). El agente de película además puede contener una sustancia hid rofílica, y en cuyo caso, el contenido de una sustancia hidrofílica en el agente de pel ícula es de aproximadamente 50% (p/p) o menos, con preferencia , aproximadamente 5 a 40% (p/p), con mayor preferencia, de aproximadamente 5 a 35% (p/p). Este % (p/p) indica % en peso sobre la base de una composición de agente de película que se obtiene al extraer un solvente (por ejemplo, agua , alcoholes inferiores tales como metanol , etanol , y similares) de una solución de agente de película . La preparación de liberación prolongada se produce al preparar un núcleo que contiene fármacos tal como se ejemplifica a continuación , y luego recubrir el núcleo obtenido con una solución de agente de pel ícula preparada a l disolver en caliente una sustancia insoluble en agua, un pol ímero q ue aumenta de tamaño, y similares o al disolverlo o dispersarlo en un solvente. I. Preparación del núcleo q ue contiene fármaco La forma del núcleo que contiene un fármaco para ser recubierto con un agente formador de pel ícula (en adelante, en ocasiones referido simplemente como núcleo) no está particularmente restringido, y de preferencia, se forma el núcleo en partículas tales como un gránulo o partícula fina . Cuando el núcleo se compone de gránulos o partículas finas, su tamaño de partícula promedio es con preferencia, de aproximadamente 1 50 a aproximadamente 2000 µ?? , con mayor preferencia de aproximadamente 500aa aproximadamente 1400 µ??.

La preparación del núcleo se puede llevar a cabo por el método de producción habitual . Por ejemplo, un excipiente adecuado, agente enlazante, agente desintegrante, lubricante, estabilizante, y similares se mezclan con un fármaco, y la mezcla se somete a un método de granulación por extrusión húmeda, método de granulación de lecho fluido o similares, para preparar un núcleo. El contenido de fármacos en un núcleo es de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 95% (p/p), con preferencia, de aproximadamente 5.0 a aproxi madamente 80% (p/p), con mayor preferencia, de aproximadamente 30 a aproximadamente 70% (p/p). Como excipiente contenido en el núcleo, por ejemplo, se usan sacáridos tales como sacarosa, lactosa , manitol , glucosa y similares, almidón, celulosa cristalina, fosfato de calcio, almidón de maíz y similares. Entre ellos se prefieren celulosa cristalina, y almidón de maíz. Como agente enlazante se usa, por ejemplo, alcohol polivinílico, hidroxipropilcelulosa , polietilenglicol , polivinilpirrolidona , Pluronic F68, goma arábiga, gelatina , almidón y similares. Como agente desintegrante se usa, por ejemplo, carboximetilcelulosa de calcio (ECG505 ), croscarmelosa de sodio (Ac-Di-Sol), polivinilpirrolidona con enlaces cruzados (Crospovidona), hidroxipropilcelulosa poco sustituida (L-HPC) y similares. De ellos se prefiere hidroxipropilcelulosa , polivinilpirrolidona , hidroxipropilcelulosa poco sustituida. Como lubricante e inhibidor de coagulación se usa por ejemplo , talco, estearato de magnesio y sus sales inorgánicas, y como lubricante, se usa polietilenglicol , y similares. Como estabilizante se usan ácidos tales como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico y similares. También se puede preparar un núcleo, además del antes mencionado, por ejemplo , por un método de granulación en rodillo en el cual el fármaco o una mezcla de fármaco con un excipiente, lubricante y similares se añade en porciones sobre una partícula portadora inerte que es el centro del núcleo, mientras se rocía un enlazante disuelto en un solvente adecuado tal como agua, alcohol inferior (por ejemplo, metanol , etanol y similares), y similares, un método de recubrimiento en bandeja, un método de recubrimiento de lecho fluido o un método de g ranulación fundida. Como partícula portadora inerte se pueden usar, por ejemplo, los preparados de sacarosa, lactosa, almidón, celulosa cristalina o ceras, y su tamaño promedio de partícula es con preferencia , de aproximadamente 1 00 µ?? a aproximadamente 1 500 µ?? . Para separar un fármaco contenido en un núcleo y un agente formador de pel ícula se puede cubrir el núcleo con un agente protector. Como agente protector se usan , por ejemplo, las sustancias hidrofílicas antes mencionadas, sustancias insolubles en agua, y similares. Como agente protector, con preferencia, se usa polietilenglicol , y polisacáridos con hidroxialquilo o carboxialquilo, con mayor preferencia se usa hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. El agente protector puede contener, como estabilizante, ácidos tales como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico , ácido maleico y similares, y lubricantes tales como talco y similares. Cuando se usa el agente protector, la cantidad de recubrimiento es de aproximadamente 1 a aproximadamente 1 5% (p/p), con preferencia, de aproximadamente 1 a aproximadamente 1 0% (p/p), con mayor preferencia, de aproximadamente 2 a aproximad amente 8% (p/p), sobre la base del núcleo .

El agente protector se puede recubrir por un método de recubrimiento usual , y específicamente, el agente protector se puede recubrir por recubrimiento por aspersión del núcleo , por ejemplo, mediante un método de recubri miento de lecho fluido, método de recubrimiento en bandeja y similares. II. Recubrimiento del núcleo con agente formador de película Un núcleo obtenido en la antes mencionada etapa I se recubre con una solución de agente formador de película obtenido al disolver en caliente la antes mencionada sustancia insoluble en agua y el pol ímero que aumenta de tamaño con dependencia del pH , y una sustancia hidrofílica, o al disolver o dispersarlos en un solvente, para dar una preparación de liberación prolongada. Como método para recubrir un núcleo con una solución de agente formador de pel ícula, por ejemplo, se enumera un método de recubrimiento por aspersión y similares. La relación de composición de una sustancia insoluble en agua , polímero que aumenta de tamaño o sustancia hidrofílica en solución de agente formador de pel ícula se selecciona apropiadamente de manera tal que el contenido de estos componentes en una pel ícula de recubrimiento son los contenidos antes mencionados, respectivamente. La cantidad de recubrimiento de agente formador de pel ícula es de aproximadamente 1 a aproximadamente 90% (p/p), con preferencia, de aproximadamente 5 a aproximadamente 50% (p/p), con mayor preferencia , de aproximadamente 5 a aproximadamente 35% (p/p), sobre la base de un núcleo (no incluye la cantidad de recubrimiento del agente protector). Como solvente en solución de un agente formador de película, se puede usar agua o un solvente orgánico solo o como mezcla. En el caso de uso en mezcla, la relación de mezcla de agua con solvente orgánico (agua/solvente orgánico : en peso) se puede variar en el rango de 1 a 1 00% , y con preferencia , de 1 a aproxi madamente 30% . El solvente orgánico no está particularmente restringido siempre que disuelva una sustancia ¡nsoluble en agua , y por ejemplo, se usan alcoholes inferiores tales como alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol isopropílico, alcohol n-butílico, y similares, alcanonas inferiores tales como acetona, y similares, acetonitrilo , cloroformo, cloruro de metileno y similares. Entre ellos se prefieren los alcoholes inferiores, y alcohol etílico y alcohol isopropílico tienen particular preferencia. Se usa gua y una mezcla de agua con un solvente orgánico preferible, emte como solvente para un agente formador de pel ícula. En este caso, de ser necesario, también se puede agregar un ácido tal como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico , ácido maleico, y similares a la solución de agente formador de película para estabilizar la solución de agente formador de película. Una operación de cobertura por recubrimiento por aspersión se puede llevar a cabo por un método de recubrimiento usual, y específicamente, se puede efectuar por recubrimiento por aspersión de una solución de agente formador de pel ícula sobre un núcleo mediante un método de recubri miento por lecho fluido, método de recubrimiento en bandeja , y similares. En este caso, de ser necesario, también se puede agregar talco, óxido de titanio, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido sil ícico levemente anhidro , y similares como lubricante, y también se puede agregar éster de ácido graso de gliceri na, aceite de ricino hidrogenado, citrato de trietilo, alcohol cetílico, alcohol estearílico, y similares como plastificante. Después de recubrir con un agente formador de película, de ser necesario se puede mezclar un agente antiestático tal como talco y similares. La preparación de liberación inmediata puede ser l íquida (solución, suspensión , emulsión , y similares) o sólida (partícula, pildora , comprimido, y similares). Como preparación de liberación inmediata, se usan agentes orales y agentes parenterales tales como una inyección , y similares, y se prefieren agentes orales. La preparación de liberación i nmediata, usualmente puede contener, además de un fármaco de componente activo, también portadores, aditivos y excipientes convencionalmente usados en el campo de la producción (en lo sucesivo, , abreviados a veces como excipiente). El excipiente usado no está particularmente restringido, con la condición de que sea un excipiente ordinariamente usado como un excipiente de preparación . Por ejemplo, como excipiente para una preparación sólida oral , se enumeran lactosa, almidón , almidón de maíz, celulosa cristali na (Avicel PH 1 01 , fabricado por Asahi Kasei Corporation , y si milares), azúcar en polvo, azúcar granulado, manitol , ácido sil ícico ligeramente anhidro, carbonato de magnesio, carbonato de calcio , L-cisteína, y similares, y con preferencia, almidón de maíz y manitol , y similares . Estos excipientes se pueden usar solos o en combinación de dos o más. El contenido del excipiente va, por ejemplo, de aproximadamente el 4.5 a aproximadamente el 99,4 % p/p, con preferencia, de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 98,5 % p/p, con mayor preferencia, de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 97 % p/p, en base a la cantidad total de la preparación de liberación inmediata . El contenido de un fármaco en la preparación de liberación inmediata se puede seleccionar apropiadamente en el rango de aproximadamente el 0.5 a aproximadamente el 95% , con preferencia, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 60% en base a la cantidad total de la preparación de liberación inmediata. Cuando la preparación de liberación inmediata es una preparación sólida oral , usualmente contiene, además de los componentes antes mencionados, también un agente integrante. Como este agente integrante, se usan , por ejemplo, carboximetilcelulosa cálcica ( ECG-505, fabricada por Gotoku Yakuhin ), croscarmelosa sódica (por ejemplo, Actisol , fabricada por Asahi Kasei Corporation), crospovidona (por ejemplo, Kollidon CL, fabricada por BASF), hidroxi propilcelulosa de baja sustitución (fabricada por Shin-Etsu Chemical Co . , Ltd . ), carboximetilalmidón (fabricado por Matsutani Kagaku K. K. ), carboximetilal midón sódico (Exprotab, fabricado por Kimura Sangio), almidón parcialmente pregelatinizado (PCS , fabricado por Asahi Kasei Corporation), y similares, y por ejemplo, se pueden usar aquellos que desintegran un gránulo por adsorción de agua en contacto con agua , causando hinchamiento o formando un canal entre un ingrediente efectivo que constituye el núcleo y un excipi ente. Estos agentes desintegrantes se pueden usar solos o en combinación de dos o más. La cantidad de agente desintegrante usada se selecciona apropiadamente según el tipo y la cantidad de mezcla de un fármaco usado, diseño de la propiedad de liberación , y similares, y por ejemplo, va de aproximadamente el 0.05 a aproximadamente el 30 % p/p, con preferencia, de aproximadamente el 0.5 a aproximadamente el 15 % p/p, en base a la cantidad total del agente de liberación rápida. Cuando la preparación de liberación inmediata es una preparación sólida oral , también puede contener, además de la composición antes mencionada, si se desea , aditivos convencionales en preparaciones sólidas. Como tal aditivo, se usan , por ejemplo, un aglutinante (por ejemplo, sacarosa, gelatina , goma arábiga en polvo, metilcelulosa, hidroxipropilcel ulosa, idroxipropilmetilcelulosa , carboximetilcelulosa , polivinilpi rrolidona , pululano , dextrina , y similares), un lubricante (por ejemplo, polietilenglicol , estearato de magnesio, talco , ácido sil ícico ligeramente anhid ro (por ejemplo, Aerosil (Nippon Aerosil)), un tensoactivo (por ejemplo, tensoactivos aniónicos tales como alquilsulfato de sidui , y similares , tensoactivos no iónicos tales como éster de ácido gras de polioxietileno y éster de ácido graso de polioxietilensorbitano, derivados de aceite de ricino y polioxietileno, y similares), un agente colorante (por ejemplo , una materia colorante de brea , cara melo, óxido de hierro rojo, óxido de titanio, riboflavinas), de ser necesario , un agente para el apetito (por ejemplo, endulzante, saborizante, y similares), un adsorbente, conservante, agente humectante, agente antiestática , y similares. Adicionalmente, como el estabilizante, también se pueden añadir un ácido orgánico como ácido tartárico, ácido cítrico , ácido succínico, ácido fumárico , y similares. Como el aglutinante antes mencionado, hid roxipropilcelulosa, se usan con preferencia polietilenglicol y polivinilpirrolidona, y similares. La preparación de liberación inmediata se puede preparar, en base a la tecnología usual para producir preparaciones, mezclando los componentes antes mencionados y, de ser necesario , amasando la mezcla y moldeándola. La m ezcla antes mencionada se lleva a cabo generalmente usando métodos, por ejemplo, mezcla, amasado , y similares. Específicamente, se pueden preparar, cuando se forma la preparación de liberación inmediata, por ejemplo, en una partícula, se puede preparar de acuerdo con el mismo medio que en el método antes mencionado para preparar un núcleo de una preparación de liberación prolongada, mezclando los componentes usando un granulador vertical , una amasadora universal (fabricada por Hata Tekkosho), granulador en lecho fluido FD-5S (fabricado por Powrex Corporation), y similares, y luego, granulando la mezcla por medio de un método de granulación por extrusión húmeda, método de granulación en lecho fluido, y similares. La preparación de liberación inmediata así obtenida y la preparación de liberación prolongada se pueden convertir en sí en productos o en productos apropiadamente junto con excipientes de preparación, y similares, por separado, por medio de un método ordinario, luego se pueden administrar de modo simultáneo o se pueden administrar en combinación en cualquier intervalo de administración o se pueden preparar en sí en una preparación oral (por ejemplo, gránulo, partícula fina , comprimido, cápsula, y similares) o se pueden preparar en una preparación oral apropiadamente junto con excipientes de preparación , y similares. Se puede permitir que se preparen en gránulos o finas partículas y se envasen en la misma cápsula para usar como una preparación para la administración oral. G3? Agente de desi nteg ración rápida sublingual, bucal o intraoral y su preparación Los agentes de desintegración rápida sublingual , bucal o intraoral pueden ser una preparación sólida como un comprimido, y similares, o pueden ser un parche de membrana mucosa oral (pel ícula). Como agente de desintegración rápida sublingual , bucal o intraoral , se prefiere una preparación que contiene el compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante y un excipiente.

También pueden contener agentes auxiliares tales como un lubricante, agente isotónico, portador hidrofílico, polímero dispersable en agua, estabilizante, y similares. Además, para una mayor absorción y mayor eficacia del uso in vivo, pueden estar contenidos derivados de ß-ciclodextrina o ß-ciclodextrina (por ejemplo, hidroxipropil- -ciclodextrina, y otros), y similares. Como el excipiente antes mencionado, se enumeran lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, celulosa cristalina, ácido silícico ligeramente anhidro, y similares. Como el lubricante, se enumeran estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sílice coloidal, y similares, y en particular, se prefieren estearato de magnesio y sílice coloidal. Como agente isotonizante, se enumeran cloruro de sodio, glucosa, fructosa, manitol, sorbitol, lactosa, sacarosa, glicerina, urea, y similares, y en particular, se prefiere manitol. Como portador hidrofílico, se enumeran portadores hidrofílicos hinchables tales como celulosa cristalina, etilcelulosa, polivinilpirrolidona con enlaces cruzados, ácido silícico ligeramente anhidro, ácido silícico, difosfato de calcio, carbonato de calcio, y similares, y en particular, se prefiere celulosa cristalina (por ejemplo, celulosa microcristalina, y similares). Como polímero dispersable en agua, se enumeran gomas (por ejemplo, goma tragacanto, goma acacia, goma ciamoposis), alginatos (por ejemplo, alginato de sodio), derivados celulósicos (por ejemplo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa), gelatina, almidón hidrosoluble, ácidos poliacrílicos (por ejemplo, carbómero), ácido pol'imetacílico, alcohol polivinílico, polietilenglicol , polivinilpirrolidona , policarbófilo , ácido ascórbico, palmitatos, y similares, y se prefieren hidroxi propilmetilcelulosa , ácido poliacrílico, alginatos, gelatina, carboxi metilcelulosa, polivinilpirrolidona , polietilenglicol , y similares. En particular, se prefiere la hidroxipropilmetilcelulosa. Com o el estabilizante , se enumeran cisteína , tiosorbitol , ácido tartárico , ácido cítrico, carbonato de sodio, ácido ascórbico, glicina , sulfito de sodio, y similares , y en particular, se prefieren ácido cítrico y ácido ascórbico. El agente de desintegración rápida sublingual , bucal o intraoral se puede producir mezclando el compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante y un excipiente por un método en sí conocido. Además, si se desea, se pueden mezclar agentes auxiliares tales como un lubricante, un agente isotónico, un portador hidrofílico, un pol ímero dispersable en agua , un estabilizante, un colorante, un endulzante, un conservante, y similares. El agente de desintegración rápida sublingual , bucal o intraoral se obtiene mezclando los componentes antes mencionados de forma simultánea o a intervalos, luego sometiendo la mezcla a moldeo para formar comprimidos bajo presión . Para obtener una dureza apropiada, también se puede permiti r que los materiales se humecten con un solvente como agua, alcohol , y similares, si se desea , y después del proceso de formación de comprimidos, y después del moldeo, los materiales se secan para obtener un producto. En el caso del moldeo en un parche de membrana mucosa (pel ícula), el compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante y el pol ímero dispersable en agua antes mencionado (preferentemente, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa), excipiente, y similares se disuelven en un solvente como agua, y similares, y la solución resultante se moldea para dar una pel ícula. Por otra parte, también se pueden añadir aditivos tales como un plastificante, estabilizante, antioxidante, conservante, colorante, buffer, endulzante , y similares. Para impartir una elasticidad apropiada a la pel ícula, pueden estar contenidos glicoles tales como polietilenglicol , propilenglicol , y similares, o para mejorar la adición de la película a una línea de membrana mucosa i ntraoral , también puede estar contenido un pol ímero bioadhesivo (por ejemplo, policarbófilo, carbopol). En el moldeo, se vierte una solución sobre la superficie no adhesiva, se distribuye hasta un espesor uniforme (con preferencia, aproximadamente 1 0 a 1 000 mieras) por medio de una herramienta de aplicación como una hoja , y similares, luego, la solución se seca para formar una pel ícula . Puede ser ventajoso que la pel ícula así formada se seque a temperatura ambiente o bajo calor y se corte en el área deseada. Como agente de desintegración rápida intraoral preferido, se enumeran agentes de dosificación de separación rápida compuesto por un cuerpo reticulado que comprende el compuesto de la presente invención o el fármaco concom itante, y un portador hidrosoluble o hidrodifusible que es inerte al compuesto de la presente invención o al fármaco concomitante. Este cuerpo reticulado se obtiene sublimando un solvente de la composición sólida constituida por una solución preparada por disolución del compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante en un solvente apropiado. Es preferible que la composición de un agente de desintegración rápida intraoral contenga un agente formador de matriz y un componente secundario , además del compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante. Los ejemplos del agente formador de matriz incluyen gelatinas, dextrinas, proteínas animales o vegetales tales como frijol de soya, trigo y proteína de semillas de psyllium , y similares; sustancias gomosas tales como goma arábiga, goma guar, agar, goma xantán, y similares; polisacáridos; ácidos alg ínicos; carboximetilcelulosas; carragenanos; dextranos; pectinas; polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona , y similares; sustancias derivadas de un complejo de gelatina-goma arábiga, y similares . Además pueden estar contenidos sacáridos tales como manitol , dextrosa , lactosa, galactosa, trehalosa, y similares; sacáridos cíclicos tales como ciclodextrina, y similares; sales inorgánicas tales como fosfato de sodio, cloruro de sodio y silicato de magnesio, y similares; aminoácidos que tienen 2 a 1 2 átomos de carbono tales como glicina, L-alani na, ácido L-aspártico, ácido L-glutámico , L-hidroxiprol ina , L-isoleucina, L-leucina, L-fenilalanina , y similares. Uno o varios de los agentes formadores de matriz se pueden introducir en una solución o suspensión antes de solidificar. Un agente formador de matriz de. este tipo puede estar presente además de un tensoactivo, o puede esta r presente mientras se excluye a un tenso-activo. Los agentes formad ores de matriz ayudan a mantener el compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante en la solución o suspensión en condición difusa, además de la formación de la matriz. La composición puede contener componentes secundarios tales como un conservante, antioxidante, tensoactivo, espesante, colorante, agente de control del pH , agente saborizante , endulzante, agente enmascarador del sabor, y si milares . Como agente colorante apropiado, se enumeran óxidos de hierro rojo, negro y amarillo, y tinturas FD & C tales como Azul 2 FD & C, Rojo 40 FD & C, y similares fabricado por Ellis y Everard . Los ejemplos del agente colorante apropiado incluyen menta , frambuesas, regaliz, naranja, limón, pomelo, caramelo , vai nilla , cereza, sabor uva y sus combinaciones. Los ejemplos del agente de control del pH apropiado incluyen ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico y ácido maleico. Los ejemplos del endulzante apropiado incluyen aspartamo, acesulfamo K y taumatina, y si milares. Los ejemplos del agente enmascarador del sabor apropiado incluyen bicarbonato de sodio, resina de intercambio iónico, compuestos de inclusión de ciclodextrina, sustancias adsorbentes y apomorfina microcapsulada. La preparación contiene el compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante en una cantidad usualmente de aproximadamente el 0.1 al ap roximadamente 50% en peso, con preferencia, de aproximadamente el 0.1 al aproximadamente 30% en peso, y con preferencia son preparaciones (tales como el agente sublingual , bucal , antes mencionado, y similares) que pueden disolver el 90% o más del compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante (en agua) dentro el rango de tiempo de aproximadamente 1 a aproximadamente 60 min, con preferencia, de aproximadamente 1 a aproxi madamente 1 5 min , con mayor preferencia, d e aproximadamente 2 a aproximadamente 5 min, y preparaciones de desintegración rápida intraoral que se desintegran dentro del rango de 1 a 60 seg , con preferencia, de 1 a 30 seg , con mayor preferencia, de 1 a 1 0 seg , después de ser colocados en una cavidad oral . El contenido del excipiente antes mencionado en toda la preparación va de aproximadamente 1 0 a aproximadamente 99% en peso, con preferencia, de aproximadamente 30 a aproximadamente 90% en peso . El contenido del derivado de ß-ciclodextrina o ß-ciclodextrina en toda la preparación va de 0 al aproximadamente 30% en peso. El contenido del lubricante en toda la preparación va de aproximadamente el 0.01 a aproximadamente el 1 0% en peso, con preferencia, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 5% en peso . El contenido del agente isotónico en toda la preparación va de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 90% en peso, con preferencia, de aproximadamente el 1 0 al aproximadamente 70% en peso. El contenido del portador hidrofílico en toda la preparación va de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 50% en peso , con preferencia, de aproximadamente el 1 0 a aproximadamente el 30% en peso. El contenido del polím ero dispersable en agua en toda la preparación va de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 30% en peso, con preferencia , de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 25% en peso. El contenido del estabilizante en toda la preparación va de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 1 0% en peso, con preferencia, de aproximadamente el 1 al 5% en peso. La preparación antes mencionada también puede contener aditivos tales como un agente colorante, endulzante, conservante, y similares, de ser necesario. La dosificación del agente de combinación de la presente invención difiere según el tipo de compuesto de la presente invención , edad , peso corporal , condición patológica , forma farmacológica, método de administración, período de administración , y similares, y por ejemplo, se administra a un paciente con cáncer (adulto , peso corporal : aproximadamente 60 kg), un agente de combinación por vía intravenosa , en una dosis de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1 000 mg/kg/d ía, con preferencia, aproximadamente de 0.01 a aproximadamente 1 00 mg/kg/d ía, con mayor preferencia , de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 00 mg/kg/día , en particular de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg/d ía , en especial de aproximadamente 1 .5 a aproximadamente 30 mg/kg/d ía , en térmi nos del compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante, respectivamente, una o varias veces divididas en el d ía, De hecho , como ia dosis tal como se describió con anterioridad varía según diversas condiciones, a veces pueden ser suficientes menores cantidades que las antes mencionad as, además, a veces se deben administrar cantidades fuera de ese rango. La cantidad del fármaco concomitante se puede fijar en cualquier valor salvo que los efectos secundarios sean problemáticos . La dosificación diaria en términos del fármaco concomitante difiere según la gravedad del síntoma, la edad , el peso corporal , la diferencia de sensi bi lidad del sujeto, el período de administración , el intervalo, y la naturaleza, farmacia, tipo de preparación farmacéutica, tipo de ingrediente efectivo, y similares, y no estar not particularmente restringida , y la cantidad de fármaco es, en el caso de una administración oral , por ejemplo, usualmente de aproximadamente 0.001 a 2000 mg, con preferencia, de aproximadamente 0.01 a 500 mg , con mayor preferencia, de aproximadamente 0.1 a 1 00 mg , por 1 kg de un mam ífero y esta se administra usualmente una a 4 veces divididas en el d ía. Al administrar un agente de combinación de la presente invención , el compuesto de la presente invención se puede administrar después de la administración del fármaco concomitante o el fármaco concomitante se puede admi nistrar después de la administración del compuesto de la presente invención , a pesar de que se pueden administrar de forma simultánea . Cuando se administran en un intervalo , el intervalo difiere según el ingrediente efectivo por ad ministrar, la forma farmacológica y el método de administración , y por ejemplo, cuando el fármaco concomitante se administra primero, se ejemplifica un método en el que el compuesto de la presente invención se admi nistra dentro de un rango de tiempo de 1 min a 3 d ías, con preferencia , de 1 0 mi n a 1 d ía , con mayor preferencia, de 1 5 min a 1 h después de la administración del fármaco concomitante. Cuand o el compuesto de la presente invención se administra primero , se ejemplifica un método en el que el fármaco concomitante se administra dentro de un rango de tiempo de 1 min a 1 d ía, con preferencia, de 1 0 min a 6 h , con mayor preferencia, de 1 5 min a 1 h después de la administración del compuesto de la presente invención . En un método de administración preferible, por ejemplo, el fármaco concomitante que se moldeó en una preparación para administración oral se administra por vía oral en una dosis diaria de aproximadamente 0.001 a 200 mg/kg , y aproximadamente 1 5 min más tarde, se administra el compuesto de la presente invención que se moldeó en una preparación para administración oral en una dosis diaria de aproximadamente 0.005 a 1 00 mg/kg . Por otra parte, el compuesto de la presente invención o el agente de combinación de la presente invención se puede usar concurrentemente con una terapia no farmacológica . Para ser precisos, el compuesto de la presente invención y el agente de combinación de la presente invención se pueden combinar con una terapia no farmacológica tales como ( 1 ) cirugía, (2 ) quimioterapia hipertensiva usando angiotensina I I , etc. , (3) terapia génica, (4) termoterapia, (5) crioterapia , (6) cauterización con láser, (7) radioterapia, y similares. Por ejemplo, al usar el com puesto de la presente invención o el agente de combinación de la presente invención antes o después de una cirugía, y similares, o antes o después de un tratamiento combinados de dos o tres tipos de ellos, se pueden lograr efectos tales como prevención de la emergencia de una resistencia, prolongación de la supervivenci a sin enfermedad , supresión de la metástasis o la recurrencia del cáncer, la prolongación de la vida, y similares. Además, es posible combi nar un tratamiento con el compuesto de la presente invención o el agente de combinación de la presente invención con un terapia de apoyo [(i) administración de antibióticos (por ejemplo, tipo ß-lactama como panspori na, y similares, de tipo macrólidos como claritromicina, y similares etc. ) para la complicación con diversas enfermedades i nfecciosas, (ii ) administración de nutrición parenteral total , preparación de aminoácidos o preparación de vitaminas generales para mejorar la desnutrición , (iii ) administración de morfina para mitigar el dolor, (iv) administración de un agente farmacéutico pa ra mejorar los efectos secundarios como náuseas, vómitos, anorexia , diarrea , leucopenia, trombocitopenia , reducida concentración de hemoglobina , pérdida de cabello, hepatopatía , renopatía , D IC, fiebre, y similares y (v) administración de un agente farmacéutico para suprimir la resistencia a múltiples fármacos del cáncer, y similares] .

Con preferencia , el compuesto de la presente invención o el agente de combinación de la presente invención se administra por vía oral (incluso preparaciones de liberación prolongada), intravenosa (i ncluso bolos, infusiones y clatratos), subcutánea e intramuscular (incluso bolos, infusiones y preparaciones de liberación prolongada), transdérmica, ¡ntratumora! o proximal antes o después de realizar el tratamiento antes descrito. Como un período para admi nistrar el compuesto de la presente invención o el agente de combinación de la presente invención antes de la cirug ía, etc. , por ejemplo, se puede administrar una vez aproximadamente 30 min a 24 h antes de la cirugía , etc. , o en 1 a 3 ciclos aproximadamente 3 meses a 6 meses antes de la cirug ía, etc. De este modo, la cirug ía , etc. se puede realizar fácilmente porque, por ejemplo , un tejido canceroso se reduciría al administrar el compuesto de la presente invención o el agente de combinación de la presente invención antes de la cirug ía, y simi lares . Como un período para administrar el compuesto de la presente invención o el agente de com binación de la presente invención después de la cirugía , etc. , por ejemplo , se puede administrar repetidamente unas pocas semanas a 3 meses, aproximadamente 30 min a 24 h después de la cirugía, y similares. De este modo, mejora el efecto de la cirug ía , etc. al administrar el compuesto de la presente invención o el agente de combinación de la presente invención después de la cirug ía, y similares . Ejemplos La presente invención se explica específicamente a continuación por medio de los Ejemplos de referencia, los Ejemplos, los Ejemplos de formulación, los Ejemplos experimentales y los Ejemplos de ensayo, que no deben ser interpretados como limitativos. El análisis de LC/MS en los ejemplos se realizó en las siguientes condiciones. Herramienta de medición: Waters Corporation ZQ Columna: fabricada por Shiseido Co., Ltd. CAPCELL PAK C18 UG120 S-33 µ??, 35 X 1 ,5 mm Solvente: SOLUCIÓN A; 5 mM de acetato de amonio acuoso / acetonitrilo = 98/2 SOLUCIÓN B; 100 mM de acetato de amonio acuoso / acetonitrilo = 5/95 Ciclo de gradiente: 0,00 min (SOLUCIÓN A/SOLUCIÓN B = 100/0), 2,00 min (SOLUCIÓN A/SOLUCIÓN B = 0/100), 3,00 min (SOLUCIÓN A/SOLUCIÓN B = 0/100), 3,01 min (SOLUCIÓN A/SOLUCIÓN B = 100/0), 3,80 min (SOLUCIÓN A/SOLUCIÓN B = 100/0) Caudal: 0,5 mL/min, la temperatura de la columna era la temperatura ambiente sin temperatura de control. Método de ionización: ionización con electronebulización, se detectaron picos de iones positivos y negativos ESI. El porcentaje del área de los picos detectado el UV: 220 nm del pico del producto resultante se tomó como la pureza del compuesto.

En los ejemplos, la HPLC preparativa se realizó como sigue. Herramientas de HPLC preparativa: Gilson, Inc. Sistema de purificación de alto rendimiento Columna: YMC Combiprep Hidrosphere C18 S-5 5 µ?t?, 12 nM. 50 X 20 mm Solvente: SOLUCIÓN A; agua SOLUCIÓN B; acetonitrilo Ciclo de gradiente: 0,00 min (SOLUCIÓN A/SOLUCIÓN B = 98/2), 1,10 min (SOLUCIÓN A/SOLUCIÓN B = 98/2), 5,00 min (SOLUCIÓN A/SOLUCIÓN B = 0/100), 6,40 min (SOLUCIÓN A/SOLUCIÓN B = 0/100), 6,50 min (SOLUCIÓN A/SOLUCIÓN B = 2/98), 6,52 min (SOLUCIÓN A/SOLUCIÓN B = 2/98) Caudal: 25 mL/min, método de detección: UV 220 nm Salvo que se especifique otra cosa, la elución por cromatografía en columna se realizó bajo observación de TLC (cromatografía en capa fina) en los Ejemplos de referencia y los Ejemplos. Para la observación por TLC, se usó 60F254 fabricado por Merck, o placa NH TLC fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd. como placa de TLC, y el solvente usado como un solvente de elución en cromatografía en columna se usó como solvente de desarrollo. Para la detección, se empleó también un detector de UV. Como cromatografía en columna de gel de sílice, se usaron gel de sílice gel 60 (malla 70-230) fabricada por Merck, gel de sílice NH (malla 100-200) fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd., y similares. Le temperatura ambiente generalmente significa de aproximadamente 10 °C a 35 °C. Para secar el extracto, se usó sulfato de sodio anhidro o sulfato de magnesio anhidro. En los Ejemplos de formulación , se usan los productos compatibles con Japanese Pharmacopoeia 14a. Edición o Japanese Pharmaceutical Excipients 2003 como aditivos de preparación (por ejemplo, lactosa, almidón de ma íz, estearato de magnesio, celulosa microcristalina). Las abreviaturas en los Ejemplos y Ejemplos de referencia significan lo siguiente. LC: cromatografía l íquida MS: espectrometría de masas ESI: ionización por electronebulización FAB: rayo atómico rápido : pico iónico molecular RMN : espectros de resonancia magnética nuclear Hz: hertz J: constante de acoplamiento m: multiplete q: cuarteto t: triplete d : doblete s: singulete br: amplio dt: doble triplete brs: singulete ampl io % en p: porcentaje en peso DMSO: dimetilsulfóx'ido Ejemplo de referencia 1 Producción de (cloroacetil)carbamato de tert-butilo H CH3 Cl O O CH, A una suspensión de 2-cloroacetamida (25 g, 267 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (125 mL) se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (28 mL, 321 mmol) a 0 °C. Tras calentar a reflujo durante 3 h, la mezcla se enfrió hasta 0 °C, se añadió alcohol tert-butílico/1 ,2-dicloroetano (75 mL, 1/1) a la mezcla, y la mezcla se agitó durante 20 min. Se añadió solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con 1,2-dicloroetano. Tras lavar con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y agua, el extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se recristalizó en ciclohexano para dar el compuesto del título (25,6 g, 49%) en forma de cristales blancos. H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1,58 (9H, s), 4,46 (2H, s), 7,59 (1H, br). Ejemplo de referencia 2 Producción de tert-butilo (6-yodoimidazori ,2-blpiridazin-2- ¡Dcarbamato de tert-butilo A una solución de 3-amino-6-yodopiridazina (10,0 g, 45,2 mmol) en N ,N-dimetilacetamida (100 mL) se añadieron (cloroacetil)carbamato de tert-butilo (14,0 g, 72,4 mmol) e hidrógeno-fosfato disódico (16,1 g, 113 mmol), y la mezcla se agitó a 120 °C durante 3 h. Tras enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se añadió agua (400 mL) a la mezcla, y los cristales precipitados se filtraron y se lavaron con acetonitrilo y éter de petróleo para dar el compuesto del titulo (10,2 g, 63%) en forma de un polvo verde. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,49 (9H, s), 7,45 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,69 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,01 (1H, brs), 10,20 (1H, brs). Ejemplo de referencia 3 Producción de (6-yodoimidazoM ,2-b1piridazin-2-il)carbamato de etilo A una solución de 3-amino-6-yodopiridazina (27,0 g, 122 mmol) en N,N-dimet¡lacetam¡da (270 mL) se añadieron (cloroacetil)carbamato de etilo (32,4 g, 195 mmol) e hidrógeno-fosfato disódico (43,4 g, 305 mmol), y la mezcla se agitó a 110 °C durante 3 h. Tras enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se añadió agua (810 mL), y los cristales precipitados se filtraron y se lavaron con acetonitrilo y éter para dar el compuesto del título (33,0 g, 81%) en forma de un polvo color café oscuro. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,47 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,70 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,06 (1H, s), 10,51 (1H, brs). Ejemplo de referencia 4-1 Producción de 6-yodoimidazof 1 ,2-bTpiridazin-2-amina A una suspensión de (6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)carbamato de tert-butilo (10,2 g, 28,3 mmol) en se añadió acetato de etilo (50 mL) ácido clorhídrico 4 N/acetato de etilo (75 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió éter dietílico (200 mL) a la mezcla de reacción, y el precipitado se filtró. Tras lavar con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, el filtrado se lavó con agua, acetonitrilo y éter dietílico para dar el compuesto del título (4,9 g, 67%) en forma de un polvo verde. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 5,61 (2H, s), 7,22 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,36 (1H, s), 7,39 (1H, d, J = 8,7 Hz). Ejemplo de referencia 4-2 Producción de 6-yodoimidazori ,2-blpiridazin-2-amina A hidróxido de bario octahidratado (14,5 g, 46,1 mmol) se añadió agua (240 mL), y la mezcla se agitó a 80 °C durante 15 min. Una solución de (6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)carbamato de etilo (10,2 g, 30,7 mmol) en N-metilpirrolidona (80 mL) se añadió a la mezcla, y la mezcla se agitó a 120 °C durante 8 h. Tras enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se añadió agua (480 mL) a la mezcla, y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo/tetrahidrofurano, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, se añadió éter diisopropílico al residuo, y los cristales precipitados se recogieron por filtración para dar el compuesto del título (6,1 g, 76%) en forma de un polvo color café. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 5,61 (2H, s), 7,22 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,36 (1H, s), 7,39 (1H, d, J = 8,7 Hz). Ejemplo de referencia 5 Producción de N-(6-yodoimidazon ,2-blpiridazin-2-il) ciclopropancarboxamida A una solución (10 ml_) de 6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-amina (1,0 g, 3,85 mmol) en ?,?-dimetilacetamida se añadió cloruro de ciclopropilcarbonilo (0,38 mL, 4,23 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se lavó con hexano/acetato de etilo (4/1) para dar el compuesto del título (1,01 g, 80%) en forma de un polvo color café oscuro. 1 H-R N (DMSO-de, 300 MHz) d 0,82 - 0,86 (4H, m), 1,90 -2,00 (1H, m), 7,49 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,73 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,23 (1H, s), 11,20 (1H, s). Ejemplo de referencia 7 Producción de ácido 3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil -1 H-pirazol-5— carboxílico A una suspensión de hidruro de sodio (1,62 g, 40,4 mmol) en ?,?-dimetilformamida (250 mL) se añadió gota a gota una solución de 3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo (5660 mg, 36,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 mL) durante 10 min bajo enfriamiento con hielo. Después de completar la adición gota a gota, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min y a temperatura ambiente durante 40 min. A la mezcla se añadió trifluorometansulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (9,87 g, 40,4 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Bajo enfriamiento con hielo, se añadió ácido clorhídrico 1 N (36 ml_) a la mezcla, y el solvente se evaporó a presión reducida. Se añadieron acetato de etilo/tetrahidrofurano y solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio al residuo, y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo/tetrahidrofurano. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 5/95?60/40), y se recristalizó en acetato de etilo/hexano para dar 3-metil-1 — (2 ,2,2— trifluoroetil)— 1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo (1,98 g, 23%) en forma de cristales blancos. A una solución de 3— metil— 1 —(2,2,2— trifluoroetil)— H-pirazol-5-carboxilato de etilo (1,74 g, 7,36 mmol) en tetrahidrofurano (5,0 ml_) se añadió hidróxido de sodio 8 N (4,6 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió ácido clorhídrico 6 N (6,0 mL) a la mezcla (pH = 3), y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo/tetrahidrofurano. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se filtró, y se lavó con acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (1,28 g, 84%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2,19 (3H, s), 5,36 (2H, q, J = 9,0 Hz), 6,76 (1H, s), 13,66 (1H, brs). Ejemplo de referencia 8 Producción de 6-vodoimidazoM ,2-blpiridazin-2-carboxilato de etilo Usando 3-amino-6-yodopiridazina (2,0 g, 9,05 mmol), N,N-dimetilacetamida (20 ml_), 3-bromo-2-oxopropanato de etilo (1,82 mL, 14,5 mmol) e hidrógeno-fosfato disódico (3,21 g, 22,6 mmol), y de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 3, se obtuvo el compuesto del título (1,2 g, 44%) en forma de un polvo verde. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,33 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,96 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,88 (1H, s). Ejemplo de referencia 9 Producción de 6-yodo-N-metilimidazoH ,2-bTpiridazin-2-carboxamida A una suspensión de 6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2- carboxilato de etilo (4,5 g, 14,8 mmol) en metanol (13,5 mL) se añadió gota a gota una solución de metilamina/tetrahidrofurano (2 mol/L, 37,1 ml_, 74,2 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 96 h. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se lavó con acetato de etilo, salmuera saturada y agua para dar el compuesto del título (3,2 g, 71%) en forma de un polvo color café oscuro. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 2,79 (3H, d, J = 4,8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,90 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,46 - 8,55 (1H, m), 8,65 (1H, s). Ejemplo de referencia 10 Producción de N-(6-yodoimidazori ,2-bTpiridazin-2-il)-2-metoxiacetamida Usando 6-yodo'imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-amina (1,0 g, 3,85 mmol), N,N-d¡met¡lacetamida (10 mL) y cloruro de metoxiacetilo (0,46 g, 4,23 mmol) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 5, se obtuvo el compuesto del título (1,01 g, 79%) en forma de un polvo color café oscuro. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 3,36 (3H, s), 4,09 (2H, s), 7,51 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,30 (1H, s), 10,73 (1H, s). Ejemplo de referencia 11 Producción de N-(6-vodoimidazoF1 ,2-blpiridazin-2-il)-2-metilpropanamida Usando 6-yodo¡midazo[1 ,2-b]p¡ridaz¡n-2-amina (1,0 g, 3,85 mmol), N,N-d¡metilacetamida (8,0 mL) y cloruro de isobutirilo (0,44 mL, 4,23 mmol) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 5, se obtuvo el compuesto del título (0,93 g, 73%) en forma de un polvo color café oscuro. 1H-R N (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,10 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,67 - 2,74 (1H, m), 7,49 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,73 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,27 (1H, s), 10,87 (1H, s). Ejemplo de referencia 12 Producción de ácido 1-metil-1 H-1 ,2,3-triazol-5-carboxílico A una solución de 1 — meti I— H-1 ,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo (1,15 g, 7,41 mmol) en metanol (17 mL) se añadió hidróxido de sodio 1 N (11,5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El metanol se evaporó a presión reducida, se añadió ácido clorhídrico 1 N (12 mL) a la mezcla, los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con agua. Los cristales se secaron al vacío a 90 °C para dar el compuesto del título (148 mg, 16%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 4,23 (3H, s), 8,20 (1H, s). Ejemplo de referencia 13 Producción de ácido 1-metil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-carboxílico Usando 1 -metil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (1,48 g, 9,54 mmol), metanol (22 mL), hidróxido de sodio 1 N (15 mL) y ácido clorhídrico 1 N (15 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 12, se obtuvo el compuesto del título (605 mg, 50%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 4,09 (3H, s), 8,62 (1H, s), 10,06 (1 H, br). Ejemplo de referencia 14 Producción de N-(6-yodoimidazo|f 1 ,2-bTpiridazin-2-iQpropanamida Usando 6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-amina (1,0 g, 3,85 mmol), N,N-dimetilacetamida (10 mL) y cloruro de propionilo (0,37 mL, 4,23 mmol) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 5, se obtuvo el compuesto del título (0,88 g, 72%) en forma de un polvo color café oscuro. H-RMN (DMSO-dg, 300 MHz) d 1,08 (3H, d, J = 7,5 Hz), 2,39 (2H, q, J = 7,5 Hz), 7,48 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,73 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,26 (1H, s), 10,86 (1H, s). Ejemplo de referencia 15 Producción de 3-amino-4-fluorofenol A una solución de 2-cloro-4-fluoro-5-nitrofenol (3,20 g, 16,7 mmol) en metanol (60 mL) se añadió 20% en peso de hidróxido de paladio sobre carbón (1,60 g) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 h bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de reemplazar el nitrógeno, se añadió trietilamina (2,32 mL, 16,7 mmol) a la mezcla de reacción, y la mezcla se filtró a través de un embudo de Kiriyama. Se añadió salmuera saturada al filtrado, y la mezcla se extrajo dos veces con éter dietílico. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se recristalizó en éter dietílico/hexano para dar el compuesto del título (1,40 g, 66%) en forma de cristales de color color café pálido. H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d 3,70 (2H, brs), 4,50 (1H, s), 6,10 (1H, dt, J = 8,7, 3,0 Hz), 6,26 (1H, dd, J = 7,5, 3,0 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 10,8, 8,7 Hz). Ejemplo de referencia 16 Producción de N-(6-vodoimidazof1 ,2-blpirídazin-2-il)-N2,N2- dimetilqlicinamida A una solución de 6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridaz¡n-2-amina (1040 mg, 4,0 mmol) en N-metilpirrolidona (5,0 mL) se añadió clorhidrato de cloruro de dimetilaminoacetilo (948 mg, 6,0 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol = 100/0?70/30), y se precipitó en éter diisopropílico para dar el compuesto del título (1019 mg, 74%) en forma de un polvo de color amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 2,28 (6H, s), 3,16 (2H, s), 7,51 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,75 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,29 (1H, s), 10,50 (1H, s). Ejemplo de referencia 17 Producción de 2-c¡clopropil-N-(6-vodoimidazo[1 ,2-blpiridazin-2-ihacetamida A una solución de ácido ciclopropilacético (441 mg, 4,4 mmol) en tetrahidrofurano (8,0 mL) se añadieron N,N-dimetilformamida (1 gota) y cloruro de tionilo (0,32 mL, 4,4 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se disolvió en N,N-dimetilacetam¡da (2,0 mL). A una solución de 6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-amina (1,04 g, 4,0 mmol) en N,N-dimetilacetamida (6,0 mL) se añadió gota a gota la solución antes mencionada bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Bajo enfriamiento con hielo, se añadió solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/hexano = 80/20?100/0), y se recristalizó en acetato de etilo para dar el compuesto del título (982 mg, 72%) en forma de cristales de color verde pálido. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,10 - 0,25 (2H, m), 0,45 -0,55 (2H, m), 1,00 - 1,15 (1H, m), 2,27 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,48 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,72 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,28 (1H, s), 10,82 (1H, s). Ejemplo de referencia 18 Producción de clorhidrato de 3-amino-4- fl uorofen i Imetil carbón ato A una solución (20 mL) de 2-cloro-4-fluoro-5- nitrofenilmetilcarbonato (1,00 g, 4,0 mmol) en metanol se añadió hidróxido de paiadio sobre carbón al 20% (0,4 g) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 5 días. Después de reemplazar el nitrógeno, el catalizador se filtró. El solvente se evaporó del filtrado a presión reducida, y el residuo se recristalizó en éter dietílico para dar el compuesto del título (759 mg, 86%) en forma de un polvo de color verde pálido. 1 H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d 3,89 (3H, s), 6,75-6,85 (1H, m), 7,05-7,15 (2H, m). Ejemplo de referencia 19 Producción de 3-(f(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-i!)carponil1arnino>-4-fluorofenilmetilcarbonato Usando una solución de clorhidrato de 3-amino-4-fluorofenilmetilcarbonato (740 mg, 3,34 mmol) y cloruro de 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-carbonilo (556 mg, 3,51 mmol) en N,N-dimetilacetamida (10 mL), y por reacción de la misma manera que en el Ejemplo 148, se obtuvo el compuesto del título (895 mg, 87%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (CDCI3, 300 MHz.) d 2,30 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,14 (3H, s), 6,45 (1H, s), 6,85 - 6,95 (1H, m), 7,13 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 10,5 Hz), 7,83 (1H, br s), 8,33 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 6,6 Hz).

Ejemplo de referencia 20 Producción de N-(2-fluoro-5-hidroxifenil)-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida A una solución de 3-{[(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)carbonil]amino}-4-fluorofenilmetilcarbonato (448 mg, 1,46 mmol) en metanol (10 mL) se añadió solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (2 mL, 2 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. Bajo enfriamiento con hielo, se añadió ácido clorhídrico 1 N a la mezcia de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se recristalizó en éter dietílico/hexano para dar el compuesto del título (305 mg, 84%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2,19 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,56 (1H, m), 6,82 (1H, s), 6,97 - 7,10 (2H, m), 9,47 (1H, s), 9,85 (1H, s). Ejemplo de referencia 21 Producción de ácido 1,4-dimetil-1H-p¡razo¡-3-carboxíl¡co Usando 1 ,4-dimetil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (440 mg, 2,62 mmol), solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (3 mL, 3 mmol) y etanol (3 mL), y por reacción de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 20, se obtuvo el compuesto del título (152 mg, 41%) en forma de cristales de color amarillo pálido. 1 H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d 2,30 (3H, s), 3,92 (3H, s), 7,21 (1H, s). Ejemplo de referencia 22 Producción de ácido 1 ,4-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxílico Usando 1 ,4— dimetil— 1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo (565 mg, 3,36 mmol), solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (4 mL, 4 mmol) y etanol (4 mL), y por reacción de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 20, se obtuvo el compuesto del título (261 mg, 55%) en forma de cristales incoloros. 1 H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d 2,31 (3H, s), 4,16 (3H, s), 7,34 (1H, s). Ejemplo de referencia 23 Producción de 3-ff(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-inmet¡llamino)-4- metilfenol A una solución de 3-amino-4-metilfenol (930 mg, 7,5 mmol) en N,N-dimetilacetamida (10 mL) se le añadió una solución de cloruro de 1 ,3-dimet¡l-1 H-pirazol-5-carbonilo (1370 mg, 8,7 mmol) en N, N-dimetilacetamida (5 mL), y la mezcla se agitó a O °C durante 20 min. A la mezcla se añadieron acetato de etilo/tetrahidrofurano, solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, y la capa acuosa se extrajo 4 veces con acetato de etilo/tetrahidrofurano. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se lavó con acetato de etilo/hexano para dar N-(5-hidroxi-2-metilfenil)-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida (1170 mg, 63%) en forma de un sólido blanco. A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (1130 mg, 24 mmol) en tetrahidrofurano (35 mL) se añadió lentamente gota a gota una solución de N-(5-hidroxi-2-metilfenil)-1 ,3— dimetil— 1 H-pirazol-5-carboxamida (1170 mg, 4,8 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) bajo enfriamiento con hielo. Después de la adición gota a gota, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h. Se añadió una solución acuosa saturada de sulfato de sodio a la mezcla bajo enfriamiento, se añadió sulfato de magnesio y el material insoluble se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se lavó con acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (570 mg, 52%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,98 (3H, s), 2,06 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,21 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,23 (1H, t, J = 5,7 Hz), 5,89 (1H, s), 5,93 (1H, dd, J = 8,0, 2,3 Hz), 5,97 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,73 (1H, s).

Ejemplo de referencia 24 Producción de 2-metil-1 H-indoi-8-ol A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (3,7 g, 97 mmol) en 1,4-dioxano (97 mL) se le añadió lentamente gota a gota una solución de 6-metoxi-1 H-indol-2-carboxilato de metilo (2,0 g, 9,8 mmol) en 1,4-dioxano (30 mL) bajo enfriamiento con hielo. Después de la adición gota a gota, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h. Se añadió una solución acuosa saturada de sulfato de sodio a la mezcla bajo enfriamiento, se añadió sulfato de magnesio y el material insoluble se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se recristalizó en hexano para dar 6-metoxi-2-metil-1 H-indol (1,0 g, 6,5 mmol) en forma de un sólido amarillo. A una solución de 6-metoxi-2-metil-1 H-indol (1,0 g, 6,2 mmol) en ácido acético (15 mL) se añadió bromuro de hidrógeno acuoso al 48% (31 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. El solvente se evaporó a presión reducida, acetato de etilo/tetrahidrofurano y solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio se añadieron al residuo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano (*3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se lavó con acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (600 mg, 65%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 2,29 (3H, d, J = 0,8 Hz), 5,88 - 5,95 (1H, m), 6,43 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 6,63 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,70 (1H, s), 10,45 (1H, br, s). Ejemplo de referencia 25 Producción de 4-cloro-3-{[(1 ,3-dimetii-1 H-pirazol-5-il)metinamino)fenol De la misma manera que en el Ejemplo de referencia 23 y usando 3-am¡no-4-clorofenol (920 mg, 6,4 mmol), cloruro de 1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carbonilo (1170 mg, 7,4 mmol) y N, N-dimetilacetamida (13 mL) como materiales de partida, se obtuvo N-(2-cloro-5-hidroxifenil)-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida (1190 mg, 4,5 mmol). Usando hidruro de litio y aluminio (1060 mg, 22 mmol), N-(2-cloro-5-hidroxifenil)-1 ,3— dimetil— 1 H-pirazol-5-carboxamida (1190 mg, 4,5 mmol) y tetrahidrofurano (40 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (810 mg, 72%) en forma de un sólido color café. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 2,06 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,29 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,73 (1H, t, J = 5,7 Hz), 5,87 (1H, s), 6,02 (1H, dd, J = 8,3, 2,7 Hz), 6,11 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,27 (1H, s).

Ejemplo de referencia 26 Producción de ácido 1-(2-metoxietil)-3-mettl-1 H-pirazol-5-carboxílico A una suspensión de hidruro de sodio (310 mg, 7,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se añadió lentamente una solución de 3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo (1000 mg, 6,5 mmol) en N ,N-dimet¡lformamida (5 mL) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min, luego a temperatura ambiente durante 20 min. A la mezcla de reacción se añadió una solución de 1-bromo-2-metoxietano (1090 mg, 7,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. El solvente se evaporó a presión reducida, y Se añadieron acetato de etilo/tetrahidrofurano y agua al residuo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano (?3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 5/95?70/30) para dar 1 -(2-rnetoxietil)-3-meti!-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo (430 mg, 2,0 mmol) en forma de un líquido incoloro. A una solución del 1-(2-metox¡etil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo obtenida (430 mg, 2,0 mmol) en tetrahidrofurano (6 mL) se le añadió solución acuosa 8 N de hidróxido de sodio (1,3 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadieron ácido clorhídrico 1 N (13 mL) y acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (*3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se lavó con acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (310 mg, 83%) en forma de un sólido blanco. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2,15 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,61 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,55 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,56 (1H, s), 13,19 (1H, br. s). Ejemplo de referencia 27 Producción de N-(3-aminofenil)-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida A una solución de 3-nitroaniüna (1,0 g, 7,2 mmol) en N, N-dimetilacetamida (6 mL) se añadió una solución de cloruro de 1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carbonilo (1260 mg, 8,0 mmol) en N,N-dimetilacetamida (2 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregó agua (200 mL) a la mezcla bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se filtró. El sólido obtenido se lavó con agua y éter dietílico para dar 1 ,3-dimetil-N-(3-nitrofenil)- 1H-pirazol-5-carboxamida (1850 mg, 7,1 mmol). A una solución de la 1 ,3-dimetil-N-(3-nitrofenil)-1 H-pirazol-5-carboxamida obtenida (1850 mg, 7,1 mmol) en etanol (50 mL) se le añadió paladio / carbón al 10% (190 mg). Se le agregó monohidrato de hidrazina (1090 mg, 22 mmol) lentamente a la mezcla a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 60 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó a presión reducida. Al residuo se le añadieron acetato de etilo y agua, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (*4). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se lavó con acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (1650 mg, 99%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2,19 (3H, s), 3,98 (3H, s), 5,09 (2H, s), 6,31 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,76 - 6,83 (2H, m), 6,95 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,03 - 7,08 (1H, m), 9,81 (1H, s). Ejemplo de referencia 28 Producción de (2E)-N-(5-hidroxi-2-metilfenil)but-2-enamida De la misma manera que en el Ejemplo 259 y usando ácido (2E)-but-2-enoico (1680 mg, 19 mmol), tetrahidrofurano (5 mL), N, N-dimetilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (1670 19 mmol), 3-amino-4-metilfenol (2000 mg, 16 mmol) y N, N-dimetilacetamida (35 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (1830 mg, 59%) en forma de un sólido blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz.) d 1,85 (3H, dd, J = 7,0, 1,7 Hz), 2,07 (3H, s), 6,22 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,47 (1H, dd, J = 8,3, 2,5 Hz), 6,68 - 6,83 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,02 (1H, s), 9,05 (1H, s), 9,16 (1H, s). Ejemplo de referencia 29 Producción de N-(5-hidroxi-2-metilfenil)-1 ,4-dimetil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-carboxamida Una mezcla de (2E)-N-(5-hidroxi-2-metilfenil)but-2-enamida (1830 mg, 9,6 mmol) y 3-metil-1 ,2,3-oxadiazol-3-ium-5-olato (4 ml_) se agitó a 150 °C durante 2 días. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 5/95-->60/40) para dar el compuesto del título (351 mg, 15%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,15 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,07 (3H, s), 2,91 (3H, s), 3,04 - 3,11 (1H, m), 3,23 - 3,33 (2H, m), 6,47 (1H, dd, J = 8,3, 2,7 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,94 (1H, s), 9,22 (1H, s). Ejemplo de referencia 30 Producción de 3-(cianometil)benzoato de metilo A una solución de 3-(bromometil)benzoato de metilo (10,0 g, 44 mmol) en acetonitrilo (100 mi.) se añadieron cianuro de potasio (5,7 g, 87 mmol) y 18-corona-6 (1,0 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró, el solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de. sílice (acetato de etilo/hexano = 5/95->30/70). La solución combinada se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (7,0 g, 91%) en forma de un aceite incoloro. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 3,88 (3H, s), 4,17 (2H, s), 7,57 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,61 - 7,69 (1H, m), 7,88 - 7,95 (1H, m), 7,97 (1H, br s). Ejemplo de referencia 31 Producción de 3-(1-ciano-1 -metiletiQbenzoato de metilo A una solución de 3-(cianometil)benzoato de metilo (7,0 g, 40 mmol) en dimetilsulfóxido (80 mL) se añadió lentamente hidruro de sodio (60% en aceite, 4,8 g, 120 mmol) bajo enfriamiento a no más de 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. A la mezcla se añadió yoduro de metilo (7,5 mL, 120 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Bajo enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 5/95?50750). La solución combinada se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (6,4 g, 79%) en forma de un aceite incoloro. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,72 (6 H, s), 3,89 (3 H, s), 7,61 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,84 (1 H, ddd, J = 7,8, 2,1, 1,2 Hz), 7,95 (1 H, dt, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,08 (1 H, t, J = 1,5 Hz). Ejemplo de referencia 32 Producción de ácido 3-(1-ciano-1-metilet¡l)benzoico A una solución de 3-(1-ciano-1-metiletil)benzoato de metilo (2,8 g, 14 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) se añadieron hidróxido de litio monohidratado (0,98 g, 24 mmol), metanol (10 mL) y agua (10 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se diluyó con agua (15 mL). La mezcla se ajustó a pH 3 agregando lentamente ácido clorhídrico 1 N. El precipitado blanco se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó al aire para dar el compuesto del título (2,5 g, 98%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,72 (6H, s), 7,57 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,78 (1H, dq, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,92 (1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,08 (1H, t, J = 1,5 Hz) , 13,19 (1H, s).

Ejemplo de referencia 33 Producción de 3-(4-ci a n otet r ah ¡ d ro-2H-pi ran-4-i I) benzoato de metilo Usando 3-(cianomet¡l)benzoato de metilo (1,0 g, 5,7 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 0,69 g, 17 mmol), bis(2-bromoetil)éter (1,8 g, 6,9 mmol) y dimetilsulfóxido (12 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 31, se obtuvo el compuesto del título (650 mg, 46%) en forma de un aceite incoloro. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2,02 - 2,21 (4H, m), 3,61 -3,75 (2H, m), 3,89 (3H, s), 3,98 - 4,09 (2H, m), 7,64 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,83 - 7,91 (1H, m), 7,93 - 8,01 (1H, m), 8,10 (1H, t, J = 1,7 Hz). Ejemplo de referencia 34 Producción de ácido 3-(4-cianotstrahidro-2H-p¡ran-4- iDbenzoico A una solución de 3-(4-cianotetrahidro-2H-piran-4- il)benzoato de metilo (0,62 g, 2,5 mmol) en tetrahidrofurano (6,0 mL) se añadieron hidróxido de litio monohidratado (0,18 g, 4,3 mmol), metanol (2,0 mL) y agua (2,0 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se diluyó con agua (5,0 mL). La mezcla se ajustó a pH 3 agregando lentamente ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (0,48 g, 83%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2,00 - 2,23 (4H, m), 3,57 -3,77 (2H, m), 3,94 - 4,10 (2H, m), 7,61 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,77 -7,87 (1H, m), 7,90 - 8,00 (1H, m), 8,05 - 8,12 (1H, m), 13,20 (1H, br s). Ejemplo de referencia 35 Producción de 5-bromopiridin-3-ol A una solución de 3-bromo-5-metoxipiridina (5,0 g, 27 mmol) en ácido acético (15 mL) se añadió ácido bromhídrico al 48% (23 mL), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se ajustó a pH9 - 10 por adición de solución acuosa 8 N de hidróxido de sodio. La solución acuosa obtenida se lavó con éter dietílico, y el pH se ajustó a 5 - 6 por adición de ácido clorhídrico 6 N. El precipitado obtenido se recogió por filtración, y se lavó con éter diisopropílico para dar el compuesto del título (2,8 g, 61%) en forma de un polvo de color amarillo pálido. H-R N (DMSO-d6, 300 Hz) d 7,40 (1H, t, J = 2,1 Hz), 8,12 -8,15 (2H, m), 10,47 (1H, br. s). Ejemplo de referencia 36 Producción de 3-(1-cianociclopropil)benzoato de metilo Usando 3-(cianometil)benzoato de metilo (1,5 g, 8,6 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 1,0 g, 26 mmol), 1 ,2-dibromoetano (2,4 g, 13 mmol) y dimetilsulfóxido (30 ml_) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 31, se obtuvo el compuesto del título (1,3 g, 76%) en forma de un aceite incoloro. 1 H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1,38 - 1,56 (2H, m), 1,74 - 1,82 (2H, m), 3,93 (3H, s), 7,40 - 7,49 (1H, m), 7,55 - 7,62 (1H, m), 7,88 (1H, t, J = 1,5 Hz), 7,96 (1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz). Ejemplo de referencia 37 Producción de ácido 3-(1-cianociclopropinbenzoico A una solución de 3-(1-cianociclopropil)benzoato de metilo (1,3 g, 6,4 mmol) en tetrahidrofurano (12 mL) se le añadieron hidróxido de litio monohidratado (0,44 g, 1 mmol), metanol (4,0 mL) y agua (6,0 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se diluyó con agua (5,0 mL). La mezcla se ajustó a pH 5 agregando lentamente ácido clorhídrico 1 N. El precipitado blanco se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó al aire para dar el compuesto del título (0,73 g, 61%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1 ,50 - 1,62 (2 H, m), 1,76 -1,86 (2 H, m), 7,41 - 7,59 (2 H, m), 7,82 - 7,97 (2 H, m), 13,19 (1 H, br. s.). Ejemplo de referencia 38 Producción de 3-(1-cianociclohexil)benzoato de metilo Usando 3-(cianometil)benzoato de metilo (1,5 g, 8,6 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 1,0 g, 26 mmol), 1,5- dibromopentano (3,0 g, 13 mmol) y dimetilsulfóxido (30 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 31, se obtuvo el compuesto del título (1,4 g, 68%) en forma de un aceite incoloro. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,23 - 1,46 (1H, m), 1,53 - 2,17 (9H, m), 3,88 (3 H, s), 7,61 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,80 - 7,88 (1H, m), 7,95 (1H, dt, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,10 (1H, t, J = 1,8 Hz).

Ejemplo de referencia 39 Producción de ácido 3-(1-cianociclohexil)benzoico Usando 3-(1 -cianociclohexil)benzoato de metilo (1,3 g, 5,3 mmol), hidróxido de litio monohidratado (0,52 g, 13 mmol), tetrahidrofurano (18 mL), metanol (6,0 mL) y agua (6,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 37, se obtuvo el compuesto del título (1,1 g, 88%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,21 - 1,43 (1H, m), 1,52 -2,17 (9H, m), 7,58 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,80 (1H, dq, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,92 (1H, dt, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,09 (1H, t, J = 1,8 Hz). Ejemplo de referencia 40 Producción de 3-(1-cianociclobutil)benzoato de metilo Usando 3-(cianometil)benzoato de metilo (1,8 g, 10 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite, 1,2 g, 30 mmol), 1,3-dibromopropano (3,0 g, 15 mmol) y dimetiisulfóxido (30 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 31, se obtuvo el compuesto del título (0,91 g, 42%) en forma de un aceite incoloro. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,92 - 2,12 (1H, m), 2,18 -2,41 (1H, m), 2,56 - 2,91 (4H, m), 3,88 (3H, s), 7,59 - 7,66 (1H, m), 7,75 - 7,83 (1H, m), 7,91 - 8,02 (2H, m). Ejemplo de referencia 41 Producción de ácido 3-(1-cianociclobutil)benzoico Usando 3-(1-c¡anoc¡clobutil)benzoato de metilo (0,9 g, 4,2 mmol), hidróxido de litio monohidratado (0,26 g, 6,3 mmol), tetrahidrofurano (9,0 mL), metanol (3,0 mL) y agua (4,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 37, se obtuvo el compuesto del título (0,73 g, 86%) en forma de un polvo blanco. H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1,93 - 2,13 (1H, m), 2,20 - 2,42 ( H, m), 2,56 - 2,90 (4H, m), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,68 - 7,81 (1H, m), 7,85 - 8,01 (2H, m). Ejemplo de referencia 42 Producción de 2-met¡l-2-(3-nitrofenil)propanonitrilo A una solución bifásica de (3-nitrofenil)acetonitriio (5,0 g, 31 mmol) y bromuro de tetraetilamonio (600 mg) en hidróxido de sodio acuoso 2 N (47 mL, 93 mmol) y cloruro de metiieno (50 mL) se le añadió yoduro de metilo (8,0 mL, 130 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 2/98?10/90) para dar el compuesto del título (0,38 g, 6,5%) en forma de aceite amarillo. H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1,76 (6H, s), 7,76 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 7,8, 0,8 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,32 (1H, s). Ejemplo de referencia 43 Producción de 2-(3-ammofenin-2-imetilpropanonitrilo A una solución de 2-metil-2-(3-nitrofenil)propanonitrilo (0,35 g, 1,8 mmol) en acetato de etilo (10 mL) se añadió paladio / carbón al 10% (35 mg), y la mezcla se agitó durante 10 h bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador residual se filtró a través de celite, y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,35 g, 1,8 mmol) en forma de un aceite amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-de, 300 Hz) d 1,61 (6H, s), 5,21 (2H, br. s), 6,46 - 6,55 (1H, m), 6,56 - 6,63 (1H, m), 6,71 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,04 (1H, t, J = 7,8 Hz).

Ejemplo de referencia 44 Producción de 2-metil-2-(4-nitrofenil)propanonitrilo solución bifásica de (4-nitrofenil)acetonitrilo (5,0 g, 31 mmol) y bromuro de tetraetilamonio (2,0 g) en hidróxido de sodio acuoso 2 N (75 mL, 150 mmol) y cloruro de metileno (50 mL) se añadió yoduro de metilo (9,6 mL, 150 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h; A la mezcla de reacción se añadieron solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (10 mL, 20 mmol) y yoduro de metilo (1,5 mL, 24 mmol), y la mezcla se agitó luego durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 5/95?10/90) para dar el compuesto del título (3,8 g, 65%) en forma de un aceite amarillo pálido. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,75 (6H, s), 7,79 - 7,88 (2H, m), 8,25 - 8,34 (2H, m). Ejemplo de referencia 45 2-(4-aminofenil)-2-metilpropanonitrilo A una solución de 2-metil-2-(4-nitrofenil)propanonitrilo (0,95 g, 5,0 mmol) en acetato de etilo (10 mL) se le añadió paladio / carbón al 10% (100 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador residual se filtró a través de celite, y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,81 g, 99%) en forma de un aceite amarillo pálido. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,59 (6H, s), 5,14 (2H, br. s), 6,57 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,7 Hz). Ejemplo de referencia 46 Producción de 3-(1-cianoetil)benzoato de metilo A una solución de ácido 3-(1 -cianoetil)benzoico (2,0 g, 11 mmol) en metanol (20 mL) se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,2 mL), y la mezcla se agitó a 60 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se neutralizó con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (1,9 g, 89%) en forma de un aceite incoloro. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,57 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,88 (3H, s), 4,46 (1H, q, J = 7,2 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,68 - 7,76 (1H, m), 7,94 (1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,00 (1H, t, J = 1,8 Hz). Ejemplo de referencia 47 Producción de 3-(1-ciano-2-ciclopropil-1-met¡letil)benzoato de metilo A una solución de 3-(1 -cianoetil)benzoato de metilo (1,5 g, 7,9 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se añadieron metóxido de sodio (0,95 g, 17 mmol) y (bromometil)ciclopropano (1,3 g, 9,5 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reacción se añadió hidruro de sodio (60% en aceite, 0,7 g, 17 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con éter dietílico, y se lavó con solución acuosa al 5% de hidrógeno-carbonato de sodio y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 5/95?40/60) para dar el compuesto del título (129 mg, 6,7%) en forma de un aceite incoloro. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d -0,10 - 0,03 (1H, m), 0,21 (1H, dt, J = 4,9, 9,1 Hz), 0,26 - 0,39 (1 H, m), 0,39 - 0,50 (1H, m), 0,51 - 0,66 (1H, m), 1,70 - 1,77 (3H, m), 1,77 - 1,89 (1H, m), 1,92 - 2,03 (1H, m), 3,88 (3H, s), 7,55 - 7,67 (1H, m), 7,77 - 7,86 (1H, m), 7,95 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,08 - 8,13 (1H, m).

Ejemplo de referencia 48 Producción de ácido 3-(1-ciano-2-ciclopropil-1-metiletiDbenzoico A una solución de 3-(1-ciano-2-ciclopropil-1-metiletil)benzoato de metilo (120 mg, 0,49 mmol) en tetrahidrofurano/metanol/agua (=3,0 mL/1,0 mL/1,0 mL) se añadió hidróxido de litio monohidratado (40 mg, 0,99 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se concentró a presión reducida, y la solución acuosa obtenida se ajustó a pH 5 por adición de ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 50/50?100/0) para dar el compuesto del título (76 mg, 66%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d -0,04 - 0,09 (1 H, m), 0,18 - 0,31 (1 H, m), 0,36 - 0,49 (1H, m), 0,49 - 0,62 (1H, m), 0,64 - 0,82 (1H, m), 1,73 - 1,87 (2H, m), 1,91 - 2,03 (2H, m), 7,44 - 7,63 (1H, m), 7,79 - 7,86 (1H, m), 8,09 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,15 - 8,22 (1H, m), 11,25 - 12,45 (1H, br. s). Ejemplo de referencia 49 Producción de 2-(cianometil)- ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo A una solución de 3-bromo-2-oxopropanato de etilo (21 g, 110 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 mL) se añadió una solución de 2-cianoetantioamida (10 g, 100 mmol) en ?,?-dimetilformamida (50 mL) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo, y se lavó con solución acuosa al 5% de hidrógeno-carbonato de sodio y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 20/80?60/40) para dar el compuesto del título (5,1 g, 26%) en forma de un polvo amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,31 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,63 (2H, s), 8,53 (1H, s). Ejemplo de referencia 50 Producción de 2-(1-ciano-1-metiletiQ-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo A una solución de 2-(cianometil)-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (2,0 g, 10 mmol) en dimetilsulfóxido (20 mL) se añadió hidruro de sodio (60% en aceite, 1,6 g, 41 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Bajo enfriamiento, se añadió una solución de yoduro de metilo (2,5 mL, 41 mmol) en dimetilsulfóxido (10 mL) gota a gota a la mezcla, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Se añadió agua a la mezcla bajo enfriamiento, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etiio/hexano = 5/95-»50/50) para dar el compuesto del título (0,90 g, 39%) en forma de un aceite amarillo pálido. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,83 (6H, s), 4,33 (2H, q, J = 7,2 Hz), 8,59 (1H, s). Ejemplo de referencia 51 Producción de ácido 2-(1-ciano-1-metiletil)-1 ,3-tiazol-4-carboxílico A una solución de 2-(1-ciano-1-metiletil)-1 ,3-tiazol-4- carboxilato de etilo (0,9 g, 4,0 mmol) en tetrahidrofurano/metanol/agua ( = 12 mL/4,0 mL/4,0 mL) se añadió hidróxido de litio monohidratado (330 mg, 8,0 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 h. La mezcla se concentró a presión reducida, y la solución acuosa obtenida se ajustó a pH 5 por adición de ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (256 mg, 53%) en forma de un polvo blanco. 1H R N (DMSO-d, 300 MHz6) d 1,82 (6H, s), 8,43 (1H, s). Ejemplo de referencia 52 Producción de 5-amino-2-bromofeno¡ Se añadió 4-bromo-3-metox¡anilina (5,0 g, 25 mmol) a ácido bromhídrico al 48% (20 mL), y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 h. Después de completar la reacción, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y se ajustó a pH 7 - 8 por adición de solución acuosa 8 N de hidróxido de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica obtenida se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 10/90?100/0) para dar el compuesto del título (2,0 g, 43%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 5,10 (2H, s), 5,97 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,19 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,64 (1H, s). Ejemplo de referencia 53 Producción de (3-tert-butil-1-f enil-1 H-pirazoi-5-il)carbamato de 2.2.2-tricloroetilo A una solución bifásica de 3— tert-butil— 1 — fenil— 1 H-pirazol-5-amina (5,0 g, 23 mmol) en acetato de etilo (45 ml_)/h¡dróxido de sodio acuoso 3 N (20 mL) se añadió clorocarbonato de 2,2,2-tricloroetilo (4,5 mL, 33 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La capa orgánica obtenida se lavó con hidrógeno-carbonato de sodio acuoso al 5%, agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (5,0 g, 55%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,28 (9H, s), 4,85 (2H, br. s), 6,30 (1H, s), 7,28 - 7,53 (5H, m). Ejemplo de referencia 54 Producción de (6-yodoimidazoM ,2-blpiridazin-2-il)metano¡ A una solución de 3-amino-6-yodopiridazina (2,0 g, 9,0 mmol) en etanol (40 mL) se añadió acetato de 3-cloro-2-oxopropilo (2,73 g, 18,1 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. Tras enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se añadió solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (498 mg, 20%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 4,62 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,33 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,49 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,80 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,14 (1H, s). Ejemplo de referencia 55 Producción de 5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de metilo A una solución de 2-amino-5-metíl-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de metilo (2,15 g, 12,5 mmol) en tetrahidrofurano (60 mL) se añadió lentamente nitrito de tert-butilo (2,23 mL, 18,7 mmol) con agitación a 50 °C, y la mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua (100 mL), y se extrajo con acetato de etilo (100 mL>2). La capa orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 80/2O- 0/ 00) para dar el compuesto del título (1,17 g, rendimiento 60%). H-RMN (DMSO-d6l 300 MHz) d 2,72 (3H, s), 3,82 (3H, s), 8,90 (1H, s). Ejemplo de referencia 56 Producción de ácido 5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxílico A una solución de 5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de metilo (1,17 g, 7,4 mmol) en metanol (15 mL) se añadió solución acuosa 8 N de hidróxido de sodio (2,00 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se le añadió ácido clorhídrico 6 N (2,67 mL) a la mezcla, y la mezcla se concentró a presión reducida. Se le añadió agua al residuo, y el precipitado se recogió por filtración, y se lavó con agua. El precipitado se suspendió en un solvente mixto de acetato de etilo (9 mL) y etanoi (1 mL), y la mezcla se agitó a 80 °C durante 3 min. Tras dejar enfriar hasta temperatura ambiente, el precipitado se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo, y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (531 mg, rendimiento 50%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2,71 (3H, s), 8,87 (1H, s), 12,88 (1H, br s).

Ejemplo de referencia 57 Producción de 3-metoxi-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo Una mezcla de 3-hidroxi-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo (2,34 g, 15,0 mmol), yodometano (3,19 g, 22,5 mmol), carbonato de potasio (4,15 g, 30,0 mmol) y ?,?-dimetilformamida (15 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó con agua (50 mL), y se extrajo con acetato de etilo (50 mL*3). La capa orgánica se lavó con agua (10 mL><2), y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 100/0?50/50) para dar el compuesto del título (2,01 g, rendimiento 79%) en forma de un sólido blanco. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 3,78 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,27 (1H, s). Ejemplo de referencia 58 Producción de ácido 3-metoxi-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico A una solución de 3-metoxi-1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo (2,01 g, 11,8 mmol) en metanol (15 mL) se añadió solución acuosa 8 N de hidróxido de sodio (3,00 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió se añadió ácido clorhídrico 6 N (4,00 mL) a la mezcla, y la mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió agua al residuo, y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al aire. El precipitado se suspendió en éter diisopropílico, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 15 min. Tras dejar enfriar hasta temperatura ambiente, el precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter diisopropílico, y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (746 mg, rendimiento 40%) en forma de un sólido blanco. 1 H-R N (D SO-de, 300 MHz) d 3,77 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,20 (1H, s), 13,37 (1H, br s). Ejemplo de referencia 59 Producción de 3-etoxi-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo Usando 3-hidroxi-1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo (2,34 g, 15,0 mmol), yodoetano (3,51 g, 22,5 mmol), carbonato de potasio (4,15 g, 30,0 rnmoí) y N,N-dimetilformamida (15 mL), y de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 57, se obtuvo el compuesto del título (2,59 g, rendimiento 94%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,81 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,25 (1H, s). Ejemplo de referencia 60 Producción de ácido 3-etoxi-1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxflico Usando 3-etoxi-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo (2,59 g, 14,1 mmol), metanol (15 mL) y solución acuosa 8 N de hidróxido de sodio (3,00 mL), y de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 58, se obtuvo el compuesto del título (1,94 g, rendimiento 81 %). 1 H-RMN (D SO-d6, 300 MHz) d 1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,92 (3H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,19 (1H, s), 13,37 (1H, br s). Ejemplo de referencia 61 Producción de 3-(2-metoxietoxi)-1 -metí 1-1 H-pirazol-5- carboxilato de metilo Usando 3-hidroxi-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo (2,34 g, 15,0 mmol), 1-bromo-2-metoxietano (3,13 g, 22,5 mmol), carbonato de potasio (4,15 g, 30,0 mmol) y N ,N-dimetilform amida (15 mL), y de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 57, se obtuvo el compuesto del título (3,03 g, rendimiento 94%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300 Hz) d 3,28 (3H, s), 3,57 - 3,64 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,14 - 4,20 (2H, m), 6,28 (1H, s). Ejemplo de referencia 62 Producción de ácido 3-(2-metoxietoxi)-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico Usando 3-(2-metoxietoxi)-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo (3,03 g, 14,1 mmol), metanol (15 mL) y solución acuosa 8 N de hidróxido de sodio (3,00 mL), y de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 58, se obtuvo el compuesto del título (2,72 g, rendimiento 96%). 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 3,28 (3H, s), 3,57 - 3,63 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,13 - 4,19 (2H, m), 6,21 (1H, s), 13,39 (1H, br s). Ejemplo 1 Producción de N-f6-(3-aminofenoxi)imidazoí1 ,2-blpiridazin-2- il1tetrahidro-2H-p¡ran-4-carboxamida Una mezcla de 6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridaz¡n-2-amina (550 mg, 2,11 mmol), cloruro de tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carbonilo (320 mg, 2,15 mmol) y N,N-dimetilacetam¡da (5,0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en agua, y el sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó al aire para dar N-(6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridaz¡n-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida en forma de un polvo blanco. Una mezcla de N-(6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-¡l)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida, 3-aminofenol (436 mg, 4,0 mmol), carbonato de potasio (552 mg, 4,0 mmol) y N,N-dimetilformamida (5,0 mL) se agitó con calentamiento a 180 °C durante 15 min usando un sintetizador de microondas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (364 mg, 49%) en forma de un polvo color café oscuro. H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 ,67 - 1,81 (4H, m), 2,34 - 2,44 (1H, m), 3,25 - 3,34 (2H, m), 3,78 (2H, s), 3,86 - 3,94 (2H, m), 6,33 - 6,37 (1H, m), 6,37 - 6,43 (2H, m), 6,67 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,02 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,54 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,89(1H, s), 8,06 (1H, s). De la misma manera que en el Ejemplo 1, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 2 a 5. Las estructuras de los compuestos de los Ejemplos 2 a 5 se indican en la Tabla 1. Tabla 1 MS Ejemplo N.° Fórmula química estructural (m/Z) Ejemplo 6 Producción de N-(3-(f2-(acetilami no)imiclazof 1 ,2-blpi ridazin-6-illoxilfeni Dciclopropancarboxarnida Una mezcla de N-[6-(3-aminofenoxi )imidazo[1 ,2-b]piridazin- 2-il]acetam¡da (17 mg, 0,06 mmol), cloruro de ciclopropancarbonilo (9,5 mg, 0,09 mmol) y ,N-dimet¡lacetam¡da (0,5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (10,8 mg, 51%). LC-MS 352(M + H). De la misma manera que en el Ejemplo 6, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 7 a 51. Las estructuras de los compuestos de los Ejemplos 7 a 51 se indican en las Tablas 2 a 7. Tabla 2 Ejemplo N.° Fórmula química estructural MS (m/Z) Ejemplo N.° Fórmula química estructural MS (m/Z) Tabla 3 Fórmula química estructural MS (m/Z) Tabla 4 Ejemplo N.° Fórmula química estructural MS (m/Z) 420 Ejemplo N.° Fórmula química estructural MS (m/Z) Tabla 5 Fórmula química estructural MS (m/Z) Tabla 6 o Fórmula química estructural MS (m/Z) Tabla 7 Ejemplo N.° Fórmula química estructural MS (m/Z) 47 478 Ejemplo 52 Producción de N-f3-(f 2-f(ciclopropMcarboni0aminoTimidazori ,2-b1piridazin-6-il)oxi)fen¡H-2-fluoro-3-(trifluorometinbenzamida Usando N-[6-(3-am¡nofenoxi)¡midazo[1 ,2-b]p¡ridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (309 mg, 1,00 mmol), ácido 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (312 mg, 1,50 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol (203 mg, 1,50 mmol), clorhidrato de 1 — etil— 3— (3— dimetilaminopropil)carbodiimida (288 mg, 1,50 mmol) y N,N-dimetilformamida (5,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 106, se obtuvo el compuesto del título (380 mg, 76%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,78 - 0,82 (4H, m), 1,88 -1,95 (1H, m), 7,03 - 7,09 (2H, m), 7,45 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,52 -7,57 (2H, m), 7,66 - 7,67 (1H, m), 7,94 - 8,07 (4H, m), 10,79 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 53 Producción de N-r3-((2-f(ciclopropilcarbon¡l)amino1imidazof1 ,2-b1 iridazin-6-il oxi)fenin-3-fluoro-5-(trifluoirometil)benzamida Usando N-[6-(3~aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2- il]ciclopropancarboxamida (309 mg, 1,00 mmol), ácido 3-fluoro-5- (trifluorometil)benzoico (312 mg, 1,50 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (203 mg, 1,50 mmol), clorhidrato de 1 —etil— 3— (3— dimetilaminopropil)carbodiimida (288 mg, 1,50 mmol) y N,N- dimetilformamida (5,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 106, se obtuvo el compuesto del título (437 mg, 88%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,79 - 0,82 (4H, m), 1,88 -1,97 (1H, m), 7,04 - 7,10 (2H, m), 7,47 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,64 -7,72 (2H, m), 7,96 - 8,15 (5H, m), 10,63 (1H, s), 11,10 (1H, s). Ejemplo 54 Producción de N-r5-({2-r(ciclopropilc3rbonn)aminoTimidazof 1.2-bTpiridazin-6-il>oxi)-2-fluorofenil1-3-(trifluorometil)benzamida Usando N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (163 mg, 0,50 mmol), ácido 3-(trifluorometil)benzoico (950 mg, 5,00 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (676 mg, 5,00 mmol), clorhidrato de 1 -etil— 3— (3— dimetilaminopropil)carbodiimida (959 mg, 5,00 mmol) y N,N- dimetilformamida (5,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 106, se obtuvo el compuesto del título (160 mg, 64%) en forma de un polvo blanco. 1H-R N (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,79 - 0,81 (4H, m), 1,88 - 1,95 (1H, m), 7,08 - 7,25 (2H, m), 7,42 (1H, t, J = 9,6 Hz), 7,60 - 7,79 (2H, m), 7,95 - 8,07 (3H, m), 8,25 - 8,30 (2H, m), 10,51 (1H, s), 11,08 (1H, s).

Ejemplo 55 Producción de N-f3-({2-r(ciclopropilcarbonil)aminoTimidazof1.2-b1piridazin-6-il)oxi)fen¡n-4-fluoro-3-(tr¡fluorometil)benzamida Usando N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]c¡clopropancarboxam¡da (309 mg, 1,00 mmol), ácido 4-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (312 mg, 1,50 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (203 mg, 1,50 mmol), clorhidrato de 1 — etil— 3— (3— dimetilaminopropil)carbodiim¡da (288 mg, 1,50 mmol) y N,N-dimetilformamida (5,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 106, se obtuvo el compuesto del título (380 mg, 76%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,80 - 0,82 (4H, m), 1,88 - 1,96 (1H, m), 7,02 - 7,10 (2H, m), 7,46 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,63 - 7,74 (3H, m), 7,98 (1H, s), 8,06 - 8,36 (3H, m), 10,59 (1H, s), 11,10 (1H, s). Ejemplo 56 Producción de N-r4-cloro-5-((2-f(ciclopropilcarbonil) aminoTimidazoíl ,2-b1piridazin-6-il)oxi)-2-fluorofenin-3- (trifluorometil)benzamida Usando N-[6-(3-amino-6-c!oro-4-fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]c¡clopropancarboxamida (181 mg, 0,50 mmol), ácido 3-(trifluorometil)benzoico (114 mg, 0,60 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (81 mg, 0,60 mmol), clorhidrato de 1 — etil— 3— (3— dimetilaminopropil)carbodiimida (115 mg, 0,60 mmol) y N,N-dimetilformamida (5,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 106, se obtuvo el compuesto del título (54 mg, 20%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,79 - 0,82 (4H, m), 1,88 -1,94 (1H, m), 7,17 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,76 - 7,85 (3H, m), 7,92 (1H, s), 7,98 - 8,08 (2H, m), 8,24 - 8,30 (2H, m), 10,60 (1H, s), 11,08 (1H, s). Ejemplo 57 Producción de N-r3-({2-r(cicloprop¡lcarbonil)amino1imidazori ,2-bTpiridazin-6-il>oxi)feni]1-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida Usando N-[6-(3-aminofenox¡)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (309 mg, 1,00 mmol), ácido 2-fluoro-5- (trifluorometil)benzoico (312 mg, 1,50 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol (203 mg, 1,50 mmol), clorhidrato de 1 — ettl— 3— (3— dimetilaminopropil)carbodiimida (288 mg, 1,50 mmol) y ?,?- dimetilformamida (5,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 106, se obtuvo el compuesto del título (198 mg, 40%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,79 - 0,82 (4H, m), 1,88 - 1,94 (1H, m), 7,02 - 7,09 (2H, m), 7,43 - 7,68 (4H, m), 7,98 - 8,09 (4H, m), 10,76 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 58 Producción de N-r2-cloro-5-( 2-r(ciclopropil carbón i \) aminolimidazoM ,2-blpiridazin-6-il>oxi)fenill-3- (trifluorometi!)benzamida Una mezcla de N-[6-(3-amino-4-clorofenoxi)imidazo[1 ,2- b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (103 mg, 0,30 mmol), cloruro de 3-(trifluorometil)benzoílo (75 mg, 0,36 mmol) y N- metilpirrolidona (3,0 mL) se calentó hasta 50 °C, y la mezcla se agitó durante 10 min. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/19-»acetato de etilo) para dar el compuesto del título (131 mg, 85%) en forma de un polvo blanco. H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,78 - 0,82 (4H, m), 1,90 - 1,94 (1H, m), 7,10 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 8,7 Hz), 7,57 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,97 - 8,01 (2H, m), 8,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,26 - 8,31 (2H, m), 10,43 (1H, brs), 11,08 (1H, brs). Ejemplo 59 Producción de N-r3-(f2-r(ciclopropilcarbonil)aminolimidazof ,2-bTpiridazin-6-il oxi)fen¡n-2-(triflu orometi Disonicotinamida Usando N-[6-(3-amino-4-clorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-ilJciclopropancarboxam¡da (103 mg, 0,30 mmol), ácido 2-(trifluorometil)isonicotínico (86 mg, 0,45 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol (61 mg, 0,45 mmol), clorhidrato de 1 — etil— 3— (3— dimetilaminopropü)carbodiimida (86 mg, 0,45 mmol) y N,N- dimetilformamida (3,0 ml_) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 106, se obtuvo el compuesto del título (102 mg, 71%) en forma de un polvo de color azul claro. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,78 - 0,81 (4H, m), 1,89 -1,94 (1H, m), 7,05 - 7,10 (2H. m), 7,48 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,64 -7,72 (2H, m), 7,98 (1H, s), 8,07 - 8,35 (3H, m), 8,99 (1H, d, J = 5,1 Hz), 10,80 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 60 Producción de N-f2-bromo-5-((2-r(ciclo ropilcarbonil) aminoVimidazoH ,2-b1piridazin-6-il)oxi)fenilTI-3-(trifluorometil)benzamida Usando N-[6-(3-amino-4-bromofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (178 mg, 0,46 mmol), cloruro de 3-(trifluorometil)benzoílo (92 mg, 0,44 mmol), trietilamina (0,14 mL, 1,00 mmol) y tetrahidrofurano (5,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 96, se obtuvo el compuesto del título (67 mg, 24%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,79 - 0,82 (4H, m), 1,90 - 1,95 (1H, m), 7,11 - 7,22 (2H, m), 7,54 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,77 - 7,82 (2H, m), 7,97 - 8,08 (3H, m), 8,26 - 8,31 (2H, m), 10,43 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 61 Producción de 6-(3-aminofenoxi)imidazof 1 ,2-b1 iridazin-2- carboxilato de etilo Una mezcla de 6-yodo¡midazo[1 ,2-b]p¡ridazin-2-carboxilato de etilo (951 mg, 3,00 mmol), 3-aminofeno! (655 mg, 6,00 mmol), carbonato de potasio (622 mg, 4,50 mmol) y N,N-dimetilformamida (9,0 mL) se agitó a 150 °C durante 6 h. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla y el material insoluble se filtró a través de celite. La capa orgánica se recogió del filtrado, se lavó con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/19?acetato de etilo solo) para dar el compuesto del título (350 mg, 39%). 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,29 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,34 (2H, brs), 6,35 - 6,48 (3H, m), 7,07 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,17 (1H, d, J = 9,9 Hz), 8,20 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,61 (1H, s). Ejemplo 62 Producción de 6-(3-{r3-(trífluorometil)benzo¡n amino>fenoxi)imidazori ,2-b1piridazin-2-carboxilato de etilo Usando 6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-carboxilato de etilo (350 mg, 1,17 mmol), ácido 3-(trifluorometil)benzoico (342 mg, 1,80 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol (243 mg, 1,80 mmol), clorhidrato de 1 — etil— 3— (3— dimetilaminopropil)carbodiimida (345 mg, 1,80 mmol) y N.N-dimetilformamida (5,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 106, se obtuvo el compuesto del título (496 mg, 90%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6l 300 MHz) 51,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,29 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 7,5 Hz), 7,29 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,49 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,68 - 7,82 (3H, m), 7,97 - 8,00 (1H, m), 8,25 - 8,28 (3H, m), 8,62 (1H, s), 10,63 (1H, s). Ejemplo 63 Producción de ácido 6-(3-(r3-(trifluorometil) benzoinamino}fenoxi)imidazoM ,2-bTpiridazin-2-carboxílico Una mezcla de 6-(3-{[3-(trifluorometil) benzoil]amino}fenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-carboxilato de etilo (470 mg, 1,00 mmol), solución acuosa 8 N de hidróxido de sodio (2,0 mL) y metanol (6,0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h.

Se añadieron ácido clorhídrico 6 N (2,7 mL) y agua (25 mL) a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL). El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (425 mg, 96%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 7,10 (1H, dd, J = 2,1 Hz, 7,8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,48 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,69-7,82 (3H, m), 7,98 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,23 - 8,29 (3H, m), 8,52 (1H, s), 10,62 (1H, s), 12,85 (1H, brs). Ejemplo 64 Producción de re-(3-{r3-(trifluorometil)benzo¡n amino fenoxi)imidazori ,2-blpiridazin-2-¡ncarbamato de tert-butilo Una suspensión de ácido 6-(3-{[3- (trifluorometil)benzoil]amino}fenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2- carboxílico (111 mg, 0,25 mmol), azida de difenilfosforilo (103 mg, 0,375 mmol), trietilamina (51 mg, 0,5 mmol) y ter-butanol (5,0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, se calentó hasta 100 °C y se agitó durante la noche. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo a la mezcla, y la mezcla se lavó con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/19?acetato de etilo solo) para dar el compuesto del título (79 mg, 39%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,47 (9H, s), 7,00 - 7,05 (2H, m), 7,45 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,65 - 7,81 (4H, m), 7,96 - 8,03 (2H, m), 8,24 - 8,28 (2H, m), 10,04 (1H, brs), 10,58 (1H, brs). Ejemplo 65 Producción de ácido 6-(3-flí3-(1-ciano-1-met¡leti0 benzo¡namino>fenoxi)imidazof 1 ,2-b1piridazin-2-carboxíüco A una mezcla de ácido 3-(1-ciano-1-metiletil)benzoico (454 mg, 2,40 mmol), tetrahidrofurano (10 mL) y N,N-dimetilformamida (0,01 mL) se añadió cloruro de oxalilo (366 mg, 2,88 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se evaporó a presión reducida, se añadió tetrahidrofurano al residuo, y la mezcla se destiló azeotrópicamente dos veces. El residuo se disolvió en N-metilpirrolidona (4 mL), se añadió a una solución de 6- (3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-carboxilato de etilo (350 mg, 1,17 mmol) en N-metilpirrolidona (6 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Al residuo se añadieron solución acuosa 8 N de hidróxido de sodio (4,0 mL) y metanol (10,0 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió ácido clorhídrico 6 N (5,0 mL) y agua (60 mL) a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (150 mL). El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se lavó con hexano para dar el compuesto del título (828 mg, 94%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) 51,75 (6H, s), 7,08 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 8,4 Hz), 7,27 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,47 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,60 - 7,77 (4H, m), 7,92 - 8,03 (2H, m), 8,24 (1H, d, J = 10,2 Hz), 8,52 (1H, s), 10,46 (1H, s), 12,81 (1H, brs). Ejemplo 66 Producción de í6-(3-(r3-(1-ciano-1-metiletiMbenzo¡n amino>fenoxi)imidazof1 ,2-b1piridazin-2-iiTlcarbamato de tert- butilo Usando ácido 6-(3-{[3-(1-ciano-1-metiletil)benzoil] amino}fenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-carboxílico (826 mg, 1,87 mmol), azida de difenilfosforilo (771 mg, 2,81 mmol), trietilamina (381 mg, 3,74 mmo!) y ter-butanol (30,0 mL), y de la misma manera que en el Ejemplo 64, se obtuvo el compuesto del título (682 mg, 71%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,47 (9H, s), 1,74 (6H, s), 6,99 - 7,05 (2H, m), 7,44 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,57 - 7,77 (5H, m), 7,91 -7,94 (1H, m), 8,00 - 8,03 (2H, m), 10,04 (1H, brs), 10,43 (1H, s). Ejemplo 67 Producción de N-r6-(4-amino-3-ni rofenox¡lim¡dazof 1,2-bTpiridazin-2-iilciclopropancarboxamida Una mezcla de N-(6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)ciclopropancarboxamida (656 mg, 2,00 mmol), 4-amino-3-nitrofenol (616 mg, 4,00 mmol), carbonato de potasio (411 mg, 3,00 mmol) y N,N-d¡metilformamida (6,0 mL) se agitó a 150 °C durante 3 h. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo (100 mL), tetrahidrofurano (40 mL) y agua (40 mL) a la mezcla, y el material insoluble se filtró a través de celite. La capa orgánica se recogió del filtrado, se lavó con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Se añadió diclorometano (20 mL) al residuo, y el precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (367 mg, 52%). El filtrado se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/19?acetato de etilo solo) para dar el compuesto del título (125 mg, 18%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 Hz) 50,78 - 0,81 (4H, m), 1,84 -1,91 (1H, m), 7,04 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,11 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 3,0 Hz, 9,3 Hz), 7,51 (2H, m), 7,83 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,91 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 9,3 Hz), 11,04 (1H, s). Ejemplo 68 Producción de N-(6-í(2-{r4-(trifluorometil)feninamino>-1 H-bencimidazol-6-il)oxiTimidazoM ,2-blpiridazin-2-¡Dciclopropancarboxamida Una suspensión de N-[6-(4-amino-3-nitrofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (499 mg, 1,38 mmol), paladio sobre carbón al 10% (100 mg) y metanol (20,0 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (hasta 1 atm) a temperatura ambiente durante la noche, el material insoluble se filtró a través de celite, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (10 mL), se añadió 4-(trifluorometil)fenilisotiocianato (120 mg, 0,59 mmol) a la mezcla, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó cloruro de hierro (III) (177 mg, 1,1 mmol) a la mezcla de reacción, y la mezcla luego se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Se añadió diclorometano (20 mL) al residuo, y el precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (367 mg, 52%). El filtrado se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo solo?acetato de etilo/metanol = 9 : 1). Se añadió acetato de etilo a la sustancia oleosa obtenida, y el precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (116 mg, 32%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,78-0,81 (4H, m), 1,88-1,94 (1H, m), 6,90-7,02 (2H, m), 7,22-7,39 (2H, m), 7,65-8,01 (6H, m), 9,98 (1H, d, J = 8,1 Hz), 11,03 (1H, s), 11,20 (1H, d, J = 16,2 Hz). Ejemplo 69 Producción de N-(3-f(2-aminoimidazof 1 ,2-bTpiridazin-6- il)oxi1fenil)-3-(trifluoromet¡l)benzamida Una mezcla de [6-(3-{[3- (trifluoromet¡l)benzoil]amino}fenoxi)¡midazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]carbamato de tert-butilo (2,37 g, 4,62 mmol), solución de ácido clorhídrico 4 N-acetato de etilo (50 mL) y metanol (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. El solvente se evaporó a presión reducida, se añadió solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo solo?acetato de etilo/metanol = 4 : 1) para dar el compuesto del título (1,57 g, 82%) en forma de un sólido verde. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) 55,33 (2H, brs), 6,80 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,94 (1H, m), 7,15 (1H, s), 7,42 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,63 -7,80 (4H, m), 7,97 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,23 - 8,27 (2H, m), 10,54 (1H, s). Ejemplo 70 Producción de N-{3-r(2-(r2-(metiiamino)pirimidin-4-illaminolimidazoM ,2-b1piridazin-6-i¡)oxi1fenil>-3-(trifluorometil)benzamida Una mezcla de N-[3-({2-[(2-cloropirimidin-4- ¡l)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)fenil]-3- (trifluorometil)benzamida (122 mg, 0,23 mmol), solución 2 M de metilamina-tetrahidrofurano (3,0 mL) y etanol (6,0 mL) se calentó hasta 70 °C, y la mezcla se agitó durante la noche. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo solo?acetato de etilo/metanol = 4 : 1). El residuo obtenido se lavó con acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (60 mg, 50%) en forma de un sólido amarillo. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2,76 (3H, m), 6,15 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,85 (1H, m), 7,04 - 7,07 (2H, m), 7,47 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,68 - 8,02 (6H, m), 8,24 - 8,28 (2H, m), 8,44 (1H, m), 9,96 (1H, brs), 10,59 (1H, s). Ejemplo 71 Producción de N-r3-((2-í(2-cloropirimidin-4-iOaminolimidazoM ,2-bTpiridazin-6-il}oxi)fenin-3~ (trifluorometinbenzamida A una solución de N-{3-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]fenil}-3-(trifluorometil)benzamida (103 mg, 0,25 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml_) se añadió hidruro de sodio (60% en aceite, 80 mg, 2,0 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió 2,4-dicloropirimidina (149 mg, 1,00 mmol) a la mezcla de reacción, y la mezcla se calentó hasta 60 °C. Al cabo de 1 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió acetato de etilo. La mezcla se lavó con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/19?acetato de etilo solo) y el sólido obtenido se lavó con acetato de etilo/hexano (=1/2) para dar el compuesto del título (27 mg, 21%) en forma de un sólido de color azul claro. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 Hz) d 6,97 - 7,17 (3H, m), 7,48 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,68 - 8,00 (4H, m), 8,08 - 8,29 (5H, m), 10,61 (1H, brs), 10,93 (1H, brs). Ejemplo 72 Producción de N-(3-{f2-(1 ,3-tiazol-2-ilamino)imidazon .2-blpiridazin-6-inoxi>fenil)-3-(trifluoromet¡nbenzam¡da Una mezcla de N-{3-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]fenil}-3-(trifluorometil)benzamida (165 mg, 0,4 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipalad¡o (0) (37 mg, 0,04 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (46 mg, 0,03 mmol), t-butóxido de sodio (77 mg, 0,8 mmol), 2-bromotiazol (98 mg, 0,6 mmol) y N ,N-dimet¡lacetamida (2 ml_) se calentó hasta 70 °C bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó durante 2 h. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo a la mezcla, y la mezcla se lavó con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/19->acetato de etilo solo) para dar el compuesto del título (10 mg, 5%) en forma de un sólido de color azul claro. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 6,92 - 7,27 (4H, m), 7,46 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,67 - 8,06 (6H, m), 8,24 - 8,28 (2H, m), 10,58 (1H, brs), 10,90 (1H, brs). Ejemplo 73 Producción de N-(3- r2-(hidroximetil)imidazof1.2-b1piridazin-6- iHoxi)fenil)-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida A una solución de (6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)metanol(400 mg, 1,45 mmol) en ?,?-dimetilformamida (4,0 mL) se añadieron N-(3-hidroxifenil)-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida (504 mg, 2,18 mmol) y carbonato de potasio (402 mg, 2,91 mmol), y la mezcla se agitó a 150 °C durante 16 h. Tras enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/etanol = 100/0?10/1) para dar el compuesto del título (70 mg, 13%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2,19 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,55 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,19 (1H, d, J = 5,4 Hz), 6,82 (1H, s), 6,98 - 7,03 (1H, m), 7,08 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,39 - 7,46 (1H, m), 7,59 - 7,63 (1H, m), 7,66 - 7,68 (1H, m), 7,88 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,23 (1H, s). Ejemplo 74 Producción de N-f4-({2-r(ciclopropilcarbonil)amino1imidazon ,2- blpirid azi n— 6— i1>oxi)f enitl-5— meti I— 1 — fenil-1 H-pirazol-3- Usando ácido 5-metil-1-fenil~1 H-pirazol-3-carboxílico (196 mg, 0,97 mmol), tetrahidrofurano (2,0 mL), N,N-dimetilformamida(30 µ?_, 0,39 mmol), cloruro de oxalilo (85 µ?_, 0,97 mmol), N-[6-(4-aminofenoxi)im¡dazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]cíclopropancarboxamida (200 mg, 0,65 mmol) y N,N-dimetilacetamida (4,0 mL), y de la misma manera que en el Ejemplo 255, se obtuvo el compuesto del título (223 mg, 70%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,76 - 0,83 (4H, m), 1,86 - 1,96 (1H, m), 2,31 (3H, s), 6,85 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,36 - 7,46 (5H, m), 7,71 (2H, J = 9,3 Hz), 7,92 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,62 (1H, s), 11,05 (1H, s). Ejemplo 75 Producción de N-f4-((2-f(c¡r,lopropilcarbonil)amino1imidazori,2- blpiridazin-6-il}oxi)fenill-3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5- carboxamida Usando ácido 3— metil— — fenil— 1 H-pirazol-5-carboxílico (196 mg, 0,97 mmol), tetrahidrofurano (2,0 mL), N,N-dimetilformamida (30 µ?., 0,39 mmol), cloruro de oxalilo (85 µ?, 0,97 mmol), N-[6-(4-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]p¡ridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,65 mmol) y N,N-d¡metilacetamida (4,0 mL), y de la misma manera que en el Ejemplo 255, se obtuvo el compuesto del título (209 mg, 65%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,77 - 0,83 (4H, m), 1,86 -1,96 (1H, m), 2,36 (3H, s), 6,80 (1H, s), 7,03 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,21 - 7,25 (2H, m), 7,48 - 7,67 (5H, m), 7,86 - 7,91 (2H, m), 7,92 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 9,5 Hz), 10,18 (1H, s), 11,05 (1H, s). Ejemplo 76 Producción de 1-bencil-N-[5-(f2-f(ciclopro ilcarbonil) aminolimidazof 1 ,2-blpiridazin-6-il)oxi)-2-fluorofenil1-1 H- irrol-3-carboxamida Usando ácido 1-bencil-1 H-pirrol-3-carboxílico (276 mg, 1,37 mmol), tetrahidrofurano (3,0 mL), N,N-d¡metilformamida (20 µ?, 0,26 mmol), cloruro de oxalilo (120 µ?, 1,37 mmol), N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]-2-metilciclopropancarboxamida (300 mg, 0,92 mmol) y N,N-dimetilacetamida (6,0 mL), y de la misma manera que en el Ejemplo 249, se obtuvo el compuesto del título (114 mg, 24%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,77 - 0,83 (4H, m), 1,85 -1,96 (1H, m), 5,15 (2H, s), 6,62 - 6,64 (1H, m), 6,88 - 6,92 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,07 - 7,12 (1H, m), 7,23 - 7,62 (6H, m), 7,56 - 7,62 (2H, m), 7,93 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 9,6 Hz), 9,43 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 77 Producción de N-[3-({2-[ (ciclopropilcarboniDaminolimidazofl ,2-bTpiridazin-6-il>oxi)fenin-3-met¡l-1-fen¡l-1 H-pirazol-5-carboxamida Usando ácido 3-met¡l-1-fenil-1 H-pirazol-5-carboxílico (294 mg, 1,45 mmol), tetrahidrofurano (3,0 mL), N.N-dimetilformamida (30 µ?, 0,39 mmol), cloruro de oxalilo (127 µ?_, 1,45 mmol), N-[6-(3- aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (300 mg, 0,97 mmol) y N,N-d¡metilacetam¡da (6,0 mL), y de la misma manera que en el Ejemplo 255, se obtuvo el compuesto del título (342 mg, 71%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de, 300 Hz) d 0,75 - 0,86 (4H, m), 1,85 -1,95 (1H, m), 2,34 (3H, s), 6,78 (1H, s), 6,92 - 6,98 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,33 - 7,43 (1H, m), 7,46 - 7,66 (5H, m), 7,69 -7,78 (2H, m), 7,97 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,9 Hz), 10,21 (1H, s), 11,08 (1H, s). Ejemplo 78 Producción de N-r3--({2-[(ciclo ropiicarboni¡)amino1imidazon,2-blpiridazin-6-il)oxnfen¡n-5-metil-1-fenil-1 H-ptrazol-3-carboxamida Usando ácido 5-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-3-carboxíiico (294 mg, 1,45 mmol), tetrahidrofurano (3,0 mL), N ,N-dimetilformamida (30 µ?, 0,39 mmol), cloruro de oxalilo (127 µ?_, 1,45 mmol), N-[6-(4- aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (300 mg, 0,97 mmol) y N.N-dimetilacetamida (6,0 mL), y de la misma manera que en el Ejemplo 255, se obtuvo el compuesto del título (317 mg, 66%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,76 - 0,84 (4H, m), 1,84 - 1,96 (1H, m), 2,29 (3H, s), 6,85 (1H, s), 6,96 - 7,01 (1H, m), 7,04 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,30 - 7,58 (8H, m), 7,95 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,64 (1H, s), 11,08 (1H, s). Ejemplo 79 Producción de N-r3-((2-r(ciclopropilcarbonil)amino1imidazof1 ,2-b1piridazin-6-il tio)fenin-3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-carboxamida Usando ácido 3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-carboxíüco (186 mg, 0,92 mmol), tetrahidrofurano (2,0 mL), N,N-dimetilformamida (30 µ?, 0,39 mmol), cloruro de oxalilo (80 µ?_, 0,92 mmol), N-{6-[(3-aminofenil)tio]imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il}ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,61 mmol) y N,N-dimetilacetam¡da (4,0 mL), y de la misma manera que en el Ejemplo 255, se obtuvo el compuesto del título (203 mg, 65%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6) 300 MHz) d 0,78 - 0,84 (4H, m), 1,86 - 1,96 (1H, m), 2,35 (3H, s), 6,78 (1H, s), 6,89 - 6,94 (1H, m), 7,27 - 7,31 (1H, m), 7,40 - 7,65 (7H, m), 7,86 - 7,95 (2H, m), 8,09 - 8,24 (1H, m), 10,25 (1H, s), 11,17 (1H, s). Ejemplo 80 Producción de N-r3-((2-r(ciclopropilcarbonil)amino1imidazori .2- b1piridazin-6-il>tio)fenin-5-metil-1-fenil-1H-pirazol-3- carboxamida Usando ácido 5— metil-1 — fenil— 1 H-pirazol-3-carboxílico (196 mg, 0,97 mmol), tetrahidrofurano (2,0 mL), N,N-dimetilformamida (30 µ?, 0,39 mmol), cloruro de oxalilo (80 µ?, 0,92 mmol), N-{6-[(3-aminofenil)tio]imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il}ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,61 mmol) y N,N-dimeti!acetamida (4,0 mL), y de la misma manera que en el Ejemplo 255, se obtuvo el compuesto del título (155 mg, 49%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,78 - 0,86 (4H, m), 1,85 - 1,96 (1H, m), 2,29 (3H, s), 6,86 (1H, s), 6,94 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,29 - 7,46 (7H, m), 7,71 - 7,76 (1H, m), 7,87 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,12 (1H, s), 10,63 (1H, s), 11,16 (1H, s). Ejemplo 81 Producción de N-f6-(3-amino-4-met¡lfenoxi)imidazof1 ,2- blpiridazin-2-il]-2-metilciclopropancarboxamida Usando 3-am¡no-4-metilfenol (1,08 g, 8,77 mmol), N,N- dimetilformamida (30,0 mL), tert-butóxido de potasio (1,02 g, 9,13 mmol), N-(6-yodoimidazo[1 ,2— b]piridazin— 2— il)— 2— metilciclopropancarboxamida (2,5 g, 7,31 mmol) y carbonato de potasio (0,51 g, 3,65 mmol), y de la misma manera que en el Ejemplo 216, se obtuvo el compuesto del título (1,38 g, 56%) en forma de un polvo color café. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,61 - 0,69 (1H, m), 0,96 - 1,05 (1H, m), 1,06 - 1,09 (3H, m), 1,19 - 1,27 (1H, m), 1,63 - 1,72 (1H, m), 2,04 (3H, s), 5,05 (2H, s), 6,27 (1H, dd, J = 8,0, 2,4 Hz), 6,41 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,92 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,94 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 9,5 Hz), 10,96 (1H, s). Ejemplo 82 Producción de N-r6-(3-amino-4-f luorofenoxpimidazori ,2- blpiridaz¡n-2-ill-2-metilc¡clo ro ancarboxamida A una solución de 3-am¡no-4-fluorofenol (0,42 g, 3,29 mmol) en ?,?-dimeti!formamida (9,0 mL) se añadieron N-(6- yodoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)-2-metilciclopropancarboxamida (0,75 g, 2,19 mmol) y carbonato de potasio (0,61 g, 4,38 mmol), y la mezcla se agitó a 140 °C durante 16 h. Se añadió salmuera saturada a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo solo), y el residuo obtenido se lavó con hexano/acetato de etilo y se filtró para dar el compuesto del título (0,63 g, 88%) en forma de un polvo color café. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,62 - 0,74 (1H, m), 0,96 - 1,04 (1H, m), 1,07 - 1,09 (3H, m), 1,17 - 1,28 (1H, m), 1,62 - 1,72 (1H, m), 5,36 (2H, s), 6,30 - 6,36 (1H, m), 6,57 (1H, dd, J = 7,8, 2,7 Hz), 6,96 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 11,4, 8,7 Hz), 7,94 (1H, s), 7,96 - 8,00 (1H, m), 10,97 (1H, s). Ejemplo 83 Producción de N-r6-(3-amino-4-ciorofeno i)imidazof 1 ,2-blpiridazin-2-in-2-metilciclo ropancarboxamida Usando 3-am:no-4-c¡orofenol (1,57 g, 11,0 mmol), N,N-dimetilformamida (25,0 ml_), N-(6-yodoim¡dazo[1 ,2-b]piridazín-2-il)-2-met¡lciclopropancarboxamida (2,50 g, 7,31 mmol) y carbonato de potasio (2,02 g, 14,6 mmol), y de la misma manera que en el Ejemplo 82, se obtuvo el compuesto del título (1,92 g, 73%) en forma de un polvo color café. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,61 - 0,72 (1H, m), 0,97 - 1,04 (1H, m), 1,07 - 1,12 (3H, m), 1,17 - 1,28 (1H, m), 1,63 - 1,73 (1H, m), 5,54 (2H, s), 6,39 (1H, dd, J = 8,6, 2,9 Hz), 6,60 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,99 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,6 Hz), 7,96 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 8,6 Hz), 10,98 (1H, s). Ejemplo 84 Producción de N-f5-({2-f(ciclopropilcarbonil)amino1imidazof1 ,2-b1piridazin-6-il oxn-2-metilfenill-4-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 ,3-oxazol-5-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 259 y usando ácido 4-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 ,3-oxazol-5-carboxílico (159 mg, 1,1 mmol), tetrahidrofurano (5 mL), N,N-dimetilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (382 µ?_, 4,44 mmol), N-[6-(3-amino-4- metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (300 mg, 0,93 mmol) y N,N-dimetílacetamida (7 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (145 mg, 35%) en forma de un sólido blanco. 1H-R N (D SO-de, 300 MHz) d 0,76 - 0,84 (4H, m), 1,86 - I, 97 (1H, m), 2,22 (3H, s), 2,27 (3H, s), 6,98 - 7,09 (2H, m), 7,24 - 7,33 (2H, m), 7,94 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 9,6 Hz), 9,41 (1H, s), II, 07 (1H, s), 11,46 (1H, brs). Ejemplo 85 Producción de N-[5-({2-F(ciclopropilcarbonii)amino1imidazof1,2-b1piridazin-6-il)oxi)-2-metilfenin-1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-3-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 259 y usando ácido 1 ,5— dimetü— H-pirazol-3-carboxílico (145 mg, 1,0 mmol), tetrahidrofurano (5 mL), N , N-di metilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (320 µ?_, 4,44 mmol), N-[6-(3-amino-4-metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (250 mg, 0,77 mmol) y N,N-dimetilacetam¡da (7 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (57 mg, 17%) en forma de un sólido blanco. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,76 - 0,86 (4H, m), 1,87 - 1,97 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,53 (1H, s), 6,97 - 7,06 (2H, m), 7,25 - 7,34 (1H, m), 7,61 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,92 - 7,97 (1H, m), 8,02 (1H, d, J = 9,5 Hz), 9,35 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 86 Producción de N-r5-(f2-f(ciclopropilcarboninamino1imidazori ,2- b1piridazin-6-il oxi)-2-metilfenil1-1,3-dimeti[-4,5-dihidro-1H- pirazol-5-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 278 y usando 1,3-dimetil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxílico (120 mg, 0,87 mmol), N-[6-(3-amino-4-metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,62 mmol), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (330 mg, 0,87 mmol), N,N-diisopropiletilamina (240 mg, 1,8 mmol) y N,N-dimetilformamida (7 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (199 mg, 72%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,72 - 0,86 (4H, m), 1,87 (3H, s), 1,89 - 1,97 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,74 (3H, s), 2,77 - 2,87 (1H, m), 2,98 - 3,13 (1H, m), 3,57 (1H, m), 6,95 - 7,07 (2H, m), 7,30 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,92 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 9,8 Hz), 9,43 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 87 Producción de N-f 5-((2-r(ciclopropíl carbón i i)am¡ noli m id azofl ,2-b1piridazin-6-il)oxi)-2-fluorofenil1-1 ,3-dimetil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxamída De la misma manera que en el Ejemplo 278 y usando ácido 1 ,3-d¡metil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxílico (170 mg, 1,2 mmol), N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (280 mg, 0,84 mmol), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluron¡o (450 mg, 1,2 mmol), N,N-düsopropilet¡lamina (330 mg, 2,5 mmol) y N,N-dimetilformamida (7 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto de! título (240 mg, 63%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,75 - 0,84 (4H, m), 1,86 (3H, s), 1,89 - 1,96 (1H, m), 2,71 (3H, s), 2,81 (1H, dd, J = 17,4, 12,9 Hz), 2,98 - 3,11 (1H, m), 3,59 - 3,71 (1H, m), 7,06 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,09 - 7,14 (1H, m), 7,38 (1H, dd, J = 10,4, 8,9 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 6,4, 3,0 Hz), 7,93 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,5 Hz), 9,75 (1H, s), 11,08 (1H, s). Ejemplo 88 Producción de N-[5-((2-f(ciclo ropilcarboninaminolim¡dazori,2-bTpiridazin-6-il)oxi)-2-metilfenin-1 ,4-dimetil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-carboxamida Una mezcla de N-(6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)ciclopropancarboxamida (300 mg, 0,91 mmol), N-(5-hidrox¡-2-met¡lfenil)-1 ,4-d¡met¡l-4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-carboxamida (290 mg, 1,2 mmol), carbonato de cesio (600 mg, 1,8 mmol) y dimetilsulfóxido (2 ml_) se agitó a 100 °C durante 6 h. Se añadieron acetato de etilo/tetrahidrofurano y agua a la mezcla de reacción, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano (*4). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 40/60?100/0) para dar el compuesto del título (300 mg, 73%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,75 - 0,85 (4H, m), 1,14 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,86 - 1,97 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,92 (3H, s), 3,05 -3,12 (1H, m), 3,22 - 3,32 (2H, m), 6,98 (1H, dd, J = 8,3, 2,7 Hz), 7,03 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,94 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 9,8 Hz), 9,18 (1H, s), 11,08 (1H, s).

Ejemplo 89 Producción de ácido 3-((2-[(cicíopropil carbón i 1) aminolimidazoM ,2-bTpiridazin-6-il)oxi)benzoico Una mezcla de N-(6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2- il)ciclopropancarboxamida (518 mg, 1,58 mmol), 3-hidroxibenzoato de metilo (360 mg, 2,37 mmol), carbonato de potasio (654 mg, 4,73 mmol) y N ,N-dimetilformamida (4,0 mL) se agitó a 110 °C durante 2 días. El solvente se evaporó a presión reducida, acetato de etilo, tetrahidrofurano y agua se añadieron al residuo, y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo/tetrahidrofurano. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etüo/hexano = 20/80?85/15) para dar 3- ({2-[(ciciopropilcarbonil)amino]imidazo[ ,2-b] iridazin-6- il}oxi)benzoato de metilo (225 mg, 41%) en forma de un polvo blanco. A una solución de 3-({2-[(ciclopropilcarbonil) amino]imidazo[1 ,2-b]piridazín-6-il}oxi)benzoato de metilo (225 mg, 0,64 mmol) en tetrahidrofurano (5,0 mL) se añadió hidróxido de sodio 1 N (2,5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadieron ácido clorhídrico 1 N se añadió a la mezcla (pH = 3), y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo/tetrahidrofurano. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se filtró, y se lavó con acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (150 mg, 69%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,71 - 0,89 (4H, m), 1,84 -2,01 (1H, m), 7,09 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,48 - 7,68 (2H, m), 7,73 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,94 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 9,5 Hz), 11,08 (1H, s), 13,20 (1H, brs). Ejemplo 90 Producción de N-[6-(5-amino-2- metilfenoxi)imidazof ,2-bTpiridazin-2-inciclopropancarboxamida A una suspensión de hidruro de sodio (56 mg, 1,40 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,0 mL) se añadió una solución de 5-amino- 2-metilfenol (173 mg, 1,40 mmol) en N ,N-dimetilformamida (1,0 mL), y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. A la mezcla de reacción se añadió una solución de N-(6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2- il)ciclopropancarboxam¡da (306 mg, 0,933 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 mL), y la mezcla se agitó a 110°C durante 24 h. El solvente se evaporó a presión reducida, y se añadieron acetato de etilo y agua al residuo. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 17/83?90/10) para dar el compuesto del título (94 mg, 31%) en forma de un polvo color café. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,73 - 0,89 (4H, m), 1,84 -2,01 (1H, m), 1,97 (3H, s), 5,08 (2H, s), 6,30 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,40 (1H, dd, J = 8,0, 2,3 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,95 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,93 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 9,5 Hz), 11,06 (1H, s). Ejemplo 91 Producción de N-í6-(3-arnino-4-clorofenoxi)¡m¡dazori ,2- b1piridazin-2-¡nciclopropancarboxamida Una mezcla de N-(6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2- il)ciclopropancarboxamida (800 mg, 2,44 mmol), 3-amino-4- clorofenol (422 mg, 2,93 mmol), carbonato de potasio (843 mg, 6,10 mmol) y ?,?-dimetilformamida (6,0 ml_) se agitó usando un sintetizador de microondas a 180 °C durante 30 min. El solvente se evaporó a presión reducida, acetato de etilo, tetrahidrofurano y agua se añadieron al residuo, y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo/tetrahidrofurano. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 17/83?75/25) para dar el compuesto del título (610 mg, 73%) en forma de un polvo color café. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,72 - 0,87 (4H, m), 1,84 - 1,98 (1H, m), 5,56 (2H, s), 6,40 (1H, dd, J = 8,5, 2,8 Hz), 6,61 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,00 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,98 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 9,8 Hz), 11,09(1H, s). Ejemplo 92 Producción de N-f6-(5-amino-2-clorofenoxi)imidazoH ,2- b1piridazin-2-¡ncicíopropancarboxamida Usando N-(6-yodoimidazo[1 ,2-b]pir¡dazin-2- il)ciclopropancarboxamida (800 mg, 2,44 mmol), 5-amino-2- clorofenol (422 mg, 2,93 mmol), carbonato de potasio (843 mg, 6,1 mmol) y N ,N-dimetilformamida (6,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 91, se obtuvo el compuesto del título (226 mg, 27%) en forma de un sólido color café. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,73 - 0,86 (4H, m), 1,85 -1,98 (1H, m), 5,47 (2H, s), 6,47 - 6,51 (1H, m), 6,51 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,17 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,94 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 9,5 Hz), 11 ,06 (1H, s). Ejemplo 93 Producción de N-r6-(5-amino-2~metoxifenoxi)imidazoH .2-b1piridazin-2-¡nciclopropancarboxamida Usando N-(6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)ciclopropancarboxamida (800 mg, 2,44 mmol), 5-amino-2- metoxifenol (408 mg, 2,93 mmol), carbonato de potasio (843 mg, 6,10 mmol) y ?,?-dimetilformamida (6,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 91, se obtuvo el compuesto del título (299 mg, 36%) en forma de un polvo color café. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,71 - 0,85 (4H, m), 1,91 (1H, ), 3,56 (3H, s), 4,87 (2H, s), 6,41 - 6,49 (2H, m), 6,85 - 6,91 (1H, ), 6,95 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,90 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 9,5 Hz), 11,05 (1H, s). Ejemplo 94 Producción de N-f6-(3-amino-2-metilfenoxi)imidazof 1 ,2-b1piridazin-2-¡nciclopropancarboxamida Usando N-(6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)ciclopropancarboxamida (800 mg, 2,44 mmol), 3-amino-2-metilfenol (380 mg, 2,93 mmol), carbonato de potasio (843 mg, 6,10 mmol) y N ,N-dimetilformamida (6,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 91, se obtuvo el compuesto del título (454 mg, 58%) en forma de un polvo de color café negruzco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,71 - 0,87 (4H, m), 1,83 -1,98 (1H, m), 1,89 (3H,s), 5,13 (2H, s), 6,32 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,55 (1H, d, J = 6,8 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 8,0, 6,8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,91 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 9,5 Hz), 11,05 (1H, s). Ejemplo 95 Producción de M-r6-(1H-indol-6-iloxi)imidazon,2-blpiridazin-2-¡Hciclopro ancarboxamida Una mezcla de N-(6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)ciclopropancarboxamida (473 mg, 1,44 mmol), 1 H-indol-6-ol (250 mg, 1,87 mmol), carbonato de potasio (597 mg, 4,32 mmol) y N,N-dimetilformamida (4,0 ml_) se agitó a 110 °C durante 2 días. El solvente se evaporó a presión reducida, acetato de etilo, tetrahidrofurano y agua se añadieron al residuo, y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo/tetrahidrofurano. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 20/80-»85/15), y se precipitó en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (48 mg, 10%) en forma de un polvo blanco. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,70 - 0,89 (4H, m), 1,83 - 1,97 (1H, m), 6,47 (1H, s), 6,89 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,00 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,33 - 7,42 (1H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,91 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 9,5 Hz), 11,06 (1H, s), 11,17 (1H, s). Ejemplo 96 Producción de N-f3-(f2-r(cicloprop¡icarbon¡i)aminolimidazoM,2-bTpiridazin-6-il}oxi)-4-met"ilfenil1-1 ,3-dimetii-1 H-pírazol-5-carboxamida A una solución de N-[6-(5-amino-2-metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]p¡r¡dazin-2-il]ciclopropancarboxamida (72,6 mg, 0,224 mmol) en tetrahidrofurano (4,0 mL) se añadieron una solución de cloruro de 1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carbonilo (46,3 mg, 0,29 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 mL) y trietilamina (68 mg, 0,672 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se filtró, se lavó con acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (64 mg, 64%) en forma de un polvo color café. H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,70 - 0,88 (4H, m), 1,85 - 1,97 (1H, m), 2,14 (3H, s), 2,18 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,81 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,32 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 7,60 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,92 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,5 Hz), 10,18 (1H, s), 11,08 (1H, s). Ejemplo 97 Producción de N-r2-cloro-5-( 2-f íciclopropilcarbonií) aminolimidazoH ,2-b1piridazin-6-il}oxi)fenil1-1 , 3-d i metí 1-1 H-pirazol-5-carboxamida Usando N-[6-(3-amino-4-clorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin- 2-¡l]ciclopropancarboxamida (128 mg, 0,373 mmol), cloruro de 1,3-d¡metil-1 H-pirazol-5-carbonilo (77,2 mg, 0,485 mmol), trietilamina (113 mg, 1,12 mmol) y tetrahidrofurano (5,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 96, se obtuvo el compuesto del título (77 mg, 44%) en forma de un polvo blanco. Punto de fusión 255 °C. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,72 - 0,86 (4H, m), 1,85 - 1,98 (1H, m), 2,20 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,84 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,9, 2,8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,96 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 9,99 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 98 Producción de N-r4-cloro-3-((2-í(ciclopropilcarbonil)amino1 imidazon .2-b1piridazin-6-il>ox¡)fen¡n-1 ,3-dimetil-1 H-pirazoí-5-carboxamida Usando N-[6-(5-amino-2-clorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (131 mg, 0,382 mmol), cloruro de 1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carbon¡lo (91 mg, 0,573 mmol), trietilamina (116 mg, 1,15 mmol) y tetrahidrofurano (5,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 96, se obtuvo el compuesto del título (163 mg, 92%) en forma de un polvo blanco. H- MN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,67 - 0,82 (4H, m), 1,81 -1,94 (1H, m), 2,16 (3H, s), 3,96 (3H, s), 6,80 (1H, s), 7,14 (1H, dd, J = 9,6, 1,6 Hz), 7,59 (1H, m), 7,66 (1H, m), 7,83 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,91 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,34 (1H, s), 11,08 (1H, s). Ejemplo 99 Producción de N-í3-({2-f(c¡cloprop¡lcarbonil)aminolimidazori ,2-b1piridazin-6-il}ox0-4-metoxifen¡n-1 ,3-dimeti¡-1 H-pirazol-5- carboxamida Usando N-[6-(5-amino-2-metoxifenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-¡l]ciclopropancarboxam¡da (129 mg, 0,379 mmol), cloruro de 1 ,3— dimetil— 1 H-pirazol-5-carbonilo (78,3 mg, 0,493 mmol), trietilamina (115 mg, 1,14 mmol) y tetrahidrofurano (5,0 ml_) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 96, se obtuvo el compuesto del título (124 mg, 71%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,72 - 0,85 (4H, m), 1,86 -1,97 (1H, m), 2,19 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,80 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,9, 2,5 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,89 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 9,5 Hz), 10,15 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 100 Producción de N-í3-({2-[(c¡cloprop¡icarbonii)aminolimidazori,2-b1piridaz¡n-6-il>oxi)-2-metilfen¡n-1 ,3-diroetil-1 H-pirazol-5-carboxamida Usando N-[6-(3-am¡no-2-metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]p¡ridaz¡n-2-il]ciclopropancarboxamida (130 mg, 0,402 mmol), cloruro de 1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carbonilo (83 mg, 0,523 mmol), trietilamina (122 mg, 1,21 mmol) y tetrahidrofurano (5,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 96, se obtuvo el compuesto del título (146 mg, 82%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,72 -- 0,87 (4H, m), 1,86 -1,98 (1H, m), 2,06 (3H, s), 2,20 (3H, s), 4,01 (3H, s), 6,84 (1H, s), 7,09 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 6,8, 2,3 Hz), 7,25 - 7,36 (2H, m), 7,88 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,5 Hz), 9,95 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 101 Producción de N-{6-U2-metil-1H-mdo¡-5-il)oxi"limidazoM,2-b1piridazin-2-il>c¡clopropancarboxamida Usando N-(6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il) ciclopropancarboxamida (272 mg, 0,830 mmol), 2-metil-1 H-indol-5-ol (244 mg, 1,66 mmol), carbonato de potasio (344 mg, 2,49 mmol) y N,N-d¡metilformamida (3,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 95, se obtuvo el compuesto del título (56 mg, 19%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,73 - 0,85 (4H, m), 1,82 - 1,97 (1H, m), 2,39 (3H, s), 6,13 (1H, s), 6,86 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 6,95 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,88 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 9,5 Hz), 11,05 (2H, s). Ejemplo 102 Producción de N-(6-f(1 ,2-dimetil-1 H-bencimidazol-5-il)oxi1imidazof1 ,2-b]piridazin-2-il}ciclopropancarboxamida Usando N-(6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)c¡clopropancarboxamida (254 mg, 0,774 mmol), 1 ,2-dimet¡l-1 H-bencimidazol-5-ol (163 mg, 1,06 mmol), carbonato de potasio (267 mg, 1,94 mmol) y N,N-dimetilformamida (3,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 95, se obtuvo el compuesto del título (79 mg, 28%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 Hz) d 0,72 - 0,84 (4H, m), 1,84 -1,96 (1H, m), 2,54 (3H, s), 3,77 (3H, s), 7,00 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,86 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 9,8 Hz), 11,05 (1H, s). Ejemplo 103 Producción de N-r6-(3-(f(etilamino)carbon¡namino fenoxi)imidazof 1 ,2-bl ir¡dazin-2-¡11ciclopro ancarboxamida A una solución de N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (160 mg, 0,517 mmol) en piridina (4,0 mL) se añadió isocianato de etilo (409 µ?, 5,17 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El solvente se evaporó a presión reducida, acetato de etilo y solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio se añadieron al residuo, y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se filtró, y se lavó con acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (136 mg, 69%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 Hz) d 0,72 - 0,86 (4H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,83 - 1,95 (1H, m), 2,97 - 3,12 (2H, m), 6,13 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 8,0, 2,5 Hz), 6,99 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,2, 1,1 Hz), 7,25 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,42 (1H, t, J = 1,9 Hz), 7,94 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,61 (1H, s), 11,08 (1H, s). Ejemplo 104 Producción de N— G6— (1 H-indol-4-iloxi)im¡dazo[1 ,2-b1piridazin-2- mciclopro partea rboxa mida Usando -(6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il) ciclopropancarboxamida (353 mg, 1,08 mmol), 1 H-indol-4-ol (241 mg, 1,82 mmol), carbonato de potasio (446 mg, 3,23 mmol) y N,N- dimetilformamida (4,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 95, se obtuvo el compuesto del título (66 mg, 18%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,70 - 0,86 (4H, m), 1,83 -1,96 (1H, m), 6,16 - 6,23 (1H, m), 6,85 (1H, dd, J = 7,8, 0,8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,12 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,26 - 7,37 (2H, m), 7,89 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 9,6 Hz), 11,06 (1H, s), 11,37 (1H, s). Ejemplo 105 Producción de N-{6-f(2-metil-1 ,3-benzotiazol-5-il)ox¡1imidazo[1 ,2-b1piridazin-2-il)ciclopropancarboxamida Usando N-(6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridaz¡n-2-il) ciclopropancarboxamida (355 mg, 1,08 mmol), 2-metil-1,3-benzotiazol-5-ol (286 mg, 1,73 mmol), carbonato de potasio (448 mg, 3,24 mmol) y N ,N-d¡metilformamida (4,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 95, se obtuvo el compuesto del título (275 mg, 70%) en forma de un polvo de color amarillo pálido. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,72 - 0,86 (4H, m), 1,83 - 1,97 (1H, m), 2,82 (3H, s), 7,09 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,92 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,7 Hz), 11,07 (1H, s).

Ejemplo 106 Producción de 3-((2-f (ciclopropilcarboniOaminoTimidazof 1 ,2-bTpiridazin-6-il>oxi)-N-(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)benzamida ácido 3-({2- [(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)benzoico (121 mg, 0,358 mmol) en N,N-dimetilformamida (5,0 ml_) se añadieron 1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-amina (47,8 mg, 0,43 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (58 mg, 0,43 mmol), clorhidrato de 1 — eti i— 3— (3— dimetilaminopropil)carbodiimida (82,4 mg, 0,43 mmol) y trietilamina (45 mg, 0,43 mmol), y la mezcia se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El solvente se evaporó a presión reducida, acetato de etilo, tetrahidrofurano y agua se añadieron al residuo, y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo/tetrahidrofurano. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 20/80?90/10, luego metanol/acetato de etilo = 0/100?15/85), y se precipitó en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (116 mg, 75%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,73 - 0,85 (4H, m), 1,86 -1,96 (1H, m), 2,12 (3H, s), 3,56 (3H, s), 6,02 (1H, s), 7,11 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,50 - 7,57 (1H, m), 7,63 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,79 - 7,92 (2H, m), 7,95 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,31 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 107 Producción de N-f2-cloro-5-(f 2-r(c¡cloprop¡lcarboniQ aminolimidazoM ,2-b1 iridazin-6-il)oxi)feninciclopropancarboxamida Usando N-[6-(3-am¡no-4-clorofenoxi)im¡dazo[1 ,2-b]piridaz¡n-2-¡l]ciclopropancarboxamida (150 mg, 0,435 mmol), cloruro de ciclopropancarbonilo (71,8 mg, 0,652 mmol), trietüamina (132 mg, 1,30 mmol) y tetrahidrofurano (17 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 96, se obtuvo el compuesto del título (156 mg, 87%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,70 - 0,89 (8H, m), 1,84 - 1,98 (1H, m), 2,00 - 2,11 (1H, m), 7,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,7, 2,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,73 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,95 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,6 Hz), 9,83 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 108 Producción de N-f6-(3-amino-4-metilferioxi)imidazof 1 ,2-bTpiridazin-2-inciclopropancarboxamida Una mezcla de N-(6-yodoimidazo[1 ,2-b]pir¡dazin-2— il)ciclopropancarboxamida (743 mg, 2,26 mmol), 3-amino-4-metilfenol (446 mg, 3,62 mmol), carbonato de potasio (782 mg, 5,66 mmol) y N.N-dimetilformamida (5,0 mL) se agitó usando un sintetizador de microondas a 180 °C durante 30 min. El solvente se evaporó a presión reducida, acetato de etilo, tetrahidrofurano y agua se añadieron al residuo, y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo/tetrahidrofurano. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 17/83->75/25) para dar el compuesto del título (424 mg, 58%) en forma de un polvo color café. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,72 - 0,86 (4H, m), 1,84 - 1,97 (1H, m), 2,04 (3H, s), 5,06 (2H, s), 6,28 (1H, dd, J = 8,1, 2,4 Hz), 6,42 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,93 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,96 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 9,3 Hz), 11,07 (1H, s). Ejemplo 109 Producción de N-f 3-({2-r(ciclopropilcarbonii)amino1imidazof 1 ,2-b1piridazin-6-il>oxi)fenin-3-metilisoxazol-5-carboxamida A una solución de ácido 3-metilisoxazol-5-carboxílico (87 mg, 0,679 mmol) en tetrahidrofurano (2,0 mL) se añadieron N,N-dimetilformamida (1 gota) y cloruro de oxalilo (75,8 ?, 0,88 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (1 mL), y se añadió a una solución de N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (140 mg, 0,453 mmol) en tetrahidrofurano (12 mL). Luego, se añadió trietilamina (138 mg, 1,36 mmol) a la mezcla, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, y se extrajo tres veces con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 20/80->80/20) y se precipitó en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (42 mg, 22%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,73 - 0,87 (4H, m), 1,86 -1,98 (1H, m), 2,32 (3H, s), 7,01 - 7,14 (3H, m), 7,45 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,62 - 7,74 (2H, m), 7,98 (1 H, s), 8,06 (1H, d, J = 9,8 Hz), 10,82 (1H, s), 11,10 (1H, s). Ejemplo 110 Producción de N-r3-({2-í(ciclopropilcarbonil)amino1im¡dazon ,2-blpiridazin-6-ii)oxi')fentn-5-metiltsoxazol--3-carboxamida Usando ácido 5-metilisoxazol-3-carboxilico (87 mg, 0,679 mmol), N,N-dimetilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (75,8 µ?_, 0,88 mmol), N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2- il]ciclopropancarboxamida (140 mg, 0,453 mmol), trietilamina (138 mg, 1,36 mmoi) y tetrahidrofurano (15 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (109 mg, 58%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,73 - 0,86 (4H, m), 1,85 -1,96 (1H, m), 2,50 (3H, s), 6,66 (1H, d, J = 0,9 Hz), 6,97 - 7,10 (2H, m), 7,43 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,63 - 7,77 (2H, m), 7,98 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,4 Hz), 10,78 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 111 Producción de N-f5-({2-r(ciclopropilcarbomS)amino1im¡dazoM,2-b1piridazin-6-il)oxi)-2-metilfen¡n-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida A una solución de N-[6-(3-amino-4-metilfenoxi)imidazo[1 ,2- b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (213 mg, 0,659 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se añadieron una solución de cloruro de 1 ,3— dimetil— 1 H-pirazol-5-carbonilo (136 mg, 0,856 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 mL) y trieíilamina (200 mg, 1,98 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, y se extrajo tres veces con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se filtró y se lavó con acetato de etüo/hexano para dar el compuesto del título (222 mg, 77%) en forma de un polvo blanco. Punto de fusión 223 °C. H-RMN (DMSO-de, 300 Hz) d 0,72 - 0,89 (4H, m), 1,86 -1,97 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,81 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,93 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 9,6 Hz), 9,81 (1H, s), 11,08 (1H, s). Ejemplo 112 Producción de N-[3-({2-[(ciclo rop¡lcarbonil)am¡no1imidazori,2-b1 iridazin-6-il>oxi)fenin-1-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5— carboxamida Usando 1 — metil— 3— (trtfluorometil)— H-pirazol-5-carboxílico (100 mg, 0,515 mmol), N ,N-d¡metilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (60 µ?_, 0,7 mmol), N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2- b]p¡ridazin-2-il]ciclopropancai boxamida (122,5 mg, 0,396 mmol), trietilamina (120 mg, 1,19 mmol) y tetrahidrofurano (15 m!_) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (149 mg, 78%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,73 - 0,85 (4H, m), 1,84 - , 97 (1H, m), 4,15 (3H, s), 7,05 (1H, m), 7,08 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,46 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,50 (1H, s), 7,59 - 7,64 (1 H, m), 7,66 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,98 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,53 (1H, s), I , 10 (1H, s). Ejemplo 113 Producción de N-f3-((2-r(ciclopropilcarbonil)amino1imidazof 1 ,2-bTpiridazin-6-il oxi)fenin-5-metil-2-(trifl ioromet¡n-3-furancarboxamida Usando ácido 5-metil-2-(trifluorometil)-3-furancarboxílico (133,6 mg, 0,668 mmol), N,N-dimet¡lformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (75 µ.?_, 0,868 mmol), N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2- b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (159 mg, 0,514 mmol), trietilamina (156 mg, 1,54 mmol) y tetrahidrofurano (15 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (145 mg, 58%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,73 - 0,86 (4H, m), 1,85 -1,97 (1H, m), 2,40 (3H, s), 6,80 (1H, s), 7,02 (1H, m), 7,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,43 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,63 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,97 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,50 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 114 Producción de N-r3-({2-f(ciciopropilcarboninaminoTimidazori ,2-b1piridazin-6-il}oxi)fenin-2,4-dimeti¡-1 ,3-tiazol-5-carboxamida Usando ácido 2,4-d¡metil-1 ,3-tiazol-5-carboxílico (78,8 mg, 0,50 mmol), N-[6~(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]p¡ridazin-2-il]c¡clopropancarboxamida (129 mg, 0,417 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (68 mg, 0,50 mmol), clorhidrato de 1 — etil— 3— (3— dimetilaminopropil)carbodiimida (96 mg, 0,50 mmol), trietilamina (50 mg, 0,50 mmol) y N,N-d¡metilformamida (5,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 106, se obtuvo el compuesto del título (133 mg, 71%) en forma de un polvo blanco. Punto de fusión 249 °C. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,74 - 0,88 (4H, m), 1,85 - 1,98 (1H, m), 2,53 (3H, s), 2,65 (3H, s), 7,00 (1H, dd, J = 7,6, 1,9 Hz), 7,06 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,41 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,62 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,97 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,5 Hz), 10,22 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 115 Producción de N-(6-r(2-metil-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxMimidazori,2-b1piridazin-2-il)ciclopropancarboxamida Usando N-(6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)ciclopropancarboxamida (309 mg, 0,942 mmol), 2-metil-1,3-benzotiazol-6-ol (250 mg, 1,51 mmol), carbonato de potasio (390 mg, 2,83 mmol) y N,N-dimetilformamida (4,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 95, se obtuvo el compuesto del título (151 mg, 44%) en forma de un polvo de color amarillo pálido. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,71 - 0,83 (4H, m), 1,83 - 1,94 (1H, m), 2,79 (3H, s), 7,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 7,90 - 7,99 (3H, m), 8,02 (1H, d, J = 9,6 Hz), 11,06 (1H, s). Ejemplo 116 Producción de N-13--({2-r(ciclopropilcarbonil)amino1im¡dazof 1 ,2- b1p¡ridazin-6-il oxi)fenil1-3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetin-1H-pirazol-5-carboxamida Usando 3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-5-carboxílico (175 mg, 0,84 mmo!), N,N-dimetilformam¡da (1 gota), cloruro de oxalilo (91 µ?_, 1,01 mmol), N-[6-(3-aminofenoxi)¡m¡dazo[1 ,2-b]piridazin-2-M]ciclopropancarboxam¡da (200 mg, 0,646 mmol), trietilamina (196 mg, 1,94 mmol) y tetrahidrofurano (15 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (281 mg, 87%) en forma de un polvo blanco. H-RMN (DMSO-d6, 300 Hz) d 0,73 - 0,86 (4H, m), 1,87 - 1,98 (1H, m), 2,25 (3H, s), 5,40 (2H, q, J = 8,9 Hz), 7,00 (1H, s), 7,04 (1H, m), 7,07 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,45 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,58 - 7,69 (2H, m), 7,97 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 9,4 Hz), 10,45 (1H, s), 11,10 (1H, s). Ejemplo 117 Producción de N-r3-((2-[(ciclopropilcarbonil)aminoTimidazof1.2- bTpiridazin-6-il)oxi)fenin-2,5-dimetil-1 ,3-oxazol-4-carboxamida A una solución de N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (202 mg, 0,652 mmol) en ?,?-dimetilacetamida (4,0 mL) se añadió una solución de cloruro de 2,5-dimetil-1 ,3-oxa2.ol-4-carbonilo (135 mg, 0,847 mmol) en N,N-dimetilacetamida (1,0 mL), y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. acetato de etilo/tetrahidrofurano y solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio se añadieron a la mezcla, y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo/tetrahidrofurano. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 20/80?90/10), y se precipitó en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (213 mg, 76%) en forma de un polvo blanco. Punto de fusión 224 °C. H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,73 - 0,87 (4H, m), 1,87 - 1,97 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,56 (3H, s), 6,96 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 7,05 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,38 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,98 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,5 Hz), 10,12 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 118 Producción de ?-G3-({2- f(ciclopropilcarbonil)aminoTimidazof1 ,2-bT iridazin-6-iÍ>oxi)fenil1-1-metií-1 H-pirazo¡-5-carboxamida A una solución de ácido 1-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico (106 mg, 0,840 mmol) en tetrahidrofurano (2,0 mL) se añadieron N,N-dimetilformamida (1 gota) y cloruro de oxalilo (91 µ?_, 1,01 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se disolvió en ,N-dimetilacetamida (1 mL) y se añadió a una solución de N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,646 mmol) en N,N-dimetilacetam¡da (5,0 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de hidrógeno- carbonato de sodio, y se extrajo tres veces con acetato de etilo, y la capa orgánica se iavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 30/70->95/5) y se precipitó en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (241 mg, 89%) en forma de un polvo blanco. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,75 - 0,87 (4H, m), 1,86 -1,98 (1H, m), 4,07 (3H, s), 7,00 - 7,05 (1H, m), 7,04 - 7,10 (2H, m), 7,44 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,59 - 7,69 (2H, m), 7,98 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,33 (1H, s), 11,10 (1H, s). Ejemplo 119 Producción de N-(3-(f 2-(acetilamino)imidazof1 ,2-b1piridazin-6-il1ox¡)fenil)-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida A una solución (4,0 mL) de ácido 1 ,3— dimetil— 1 H-pirazol-5-carboxílico (109 mg, 0,85 mmol) en tetrahidrofurano se añadieron ?,?-dimetilformamida (30 µ?_, 0,39 mmol) y cloruro de oxalilo (135 µ?_, 1,55 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se evaporó a presión reducida, y una solución de el residuo en N,N-dimetilacetamida (2,0 mL) se añadió gota a gota a una solución de N-[6-(3-amínofenoxi)imidazo[ ,2-b]piridazin-2- il]acetamida (200 mg, 0,71 mmol) en ?,?-dimetilacetamida (2,0 ml_). Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (182 mg, 67%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2,07 (3H, s), 2,19 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,82 (1H, s), 6,98 - 7,03 (1H, m), 7,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,42 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,59 - 7,63 (1H, m), 7,66 - 7,68 (1H, m), 7,98 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,24 (1H, s), 10,80 (1H, s). Ejemplo 120 Producción de N-f3-( 2-r(cieiopropilcarbonii)amino1imidazoM ,2- b1 iridazin-6-¡i)oxi) enin-1 ,3-dimetil-1 H-pi razo l-5-carboxa mida A una solución de N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2- b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,65 mmol) en N,N-dimetilacetamida (2,0 ml_) se añadió cloruro de 1 ,3-dimetil-1 H- pirazol-5-carbonilo (185 mg, 1,16 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/2?acetato de etilo) y se precipitó en hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título (70 mg, 25%) en forma de un polvo blanco. H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,79 - 0,83 (4H, m), 1,87 -1,97 (1H, m), 2,19 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,82 (1H, s), 6,99 - 7,03 (1H, m), 7,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,43 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,60 - 7,64 (1H, m), 7,65 - 7,68 (1H, m), 7,97 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,24 (1 H, s), 11 ,10 (1 H, s). Ejemplo 121 Producción de 1 ,3-dimetii-N-r3-((2-í(tetrahidro-2H-piran-4-McarboniDaminoTimidazof ,2-blpiridazin-6-il>oxi)fenin-1 H-pirazol-5-carboxamida Usando N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]tetrahidro-2H--piran-4-carboxam¡da (200 mg, 0,57 mmol), trietilamina (237 µ?_, 1,70 mmol), cloruro de 1 ,3-d¡metil-1 H-pirazol-5-carbonilo (180 mg, 1,13 mmol) y tetrahidrofurano (6,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 96, se obtuvo el compuesto del título (73 mg, 27%) en forma de un polvo blanco. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,58 - 1,72 (4H, m), 2,20 (3H, s), 2,63 - 2,78 (1H, m), 3,27 - 3,37 (2H, m), 3,86 - 3,92 (2H, s), 3,98 (3H, s), 6,83 (1H, s), 6,98 - 7,03 (1H, m), 7,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,43 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,59 - 7,63 (1H, m), 7,67 - 7,70 (1H, m), 8,03 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,26 (1H, s), 10,82 (1H, s). Ejemplo 122 Producción de N-f6-(4-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b1ptridazin-2-illciclopropancarboxamida A una solución de 4-aminofenol (0,33 g, 3,05 mmol) en N,N- dimetilformamida (10 mL) se le añadió tert-butóxido de potasio (0,36 g, 3,17 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se le agregaron N-(6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2- il)ciclopropancarboxamida (0,80 g, 2,44 mmol) y carbonato de potasio (0,17 g, 1,22 mmol) a ia mezcla de reacción, y la mezcla se agitó usando un sintetizador de microondas con calentamiento a 150 °C durante 30 min. Después de enfriar la mezcla de reacción, se añadió salmuera saturada a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano , se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/2-»acetato de etilo) para dar el compuesto del título (376 mg, 50%) en forma de un polvo color café oscuro. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,76 - 0,81 (4H, m), 1,88 -1,95 (1H, m), 5,09 (2H, s), 6,57 - 6,61 (2H, s), 6,88 - 6,94 (3H, m), 7,89 - 7,97 (2H, m), ,05 (1H s). Ejemplo 123 Producción de N-f4-({2-f (ciclopropilcarbonii)aminolimidazori ,2-bT iridazin-6-il)oxi)fenin-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida Usando N-[6-(4-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2- il]ciclopropancarboxamida (220 mg, 0,71 mmol), trietilamina (0,30 ml_, 2,13 mmol), cloruro de 1 , 3— dimetil-1 H-p¡razol-5-carbon¡lo (230 mg, 1,42 mmol) y tetrahidrofurano (6,6 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 96, se obtuvo el compuesto del título (84 mg, 27%) en forma de un polvo blanco. 1 H-R N (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,78 - 0,82 (4H, m), 1,87 - 1,96 (1H, m), 2,21 (3H, s), 4,00 (3H, s), 6,82 (1 H, s), 7,03 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,25 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,78 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,92 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,22 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 124 Producción de 6-(3-aminofenoxi)-M-meti¡im¡dazof 1 ,2-blpiridazin-2-carboxamida Usando 6-yodo-N-metilimidazo[1 ,2-b]pir¡dazin-2-carboxamida (0,30 g, 0,99 mmol), NI ,N- dimetilformamida (3,0 mL), carbonato de potasio (275 mg, 1,99 mmol) y 3-aminofenol (163 mg, 1,49 mmol) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 91, se obtuvo el compuesto del título (0,10 g, 36%) en forma de un polvo color café oscuro. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2,77 (3H, d, J = 5,1 Hz), 5,34 (2H, s), 6,32 - 6,40 (2H, m), 6,43 - 6,47 (1H, m), 7,06 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,13 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,15 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,34 (1H, s), 8,37 (1H, q, J = 5,1 Hz). Ejemplo 125 Producción de 6-(3— {T(1 ,3-dimetil-1 H- irazol-5-il)carbonil1amino>fenoxi)-N-metilimidazof 1 ,2-blpiridazin-2-carboxamida A una solución de 6-(3-aminofenoxi)-N-metilimidazo[1 ,2— b]piridazin-2-carboxamida (250 mg, 0,88 mmol) en N,N-dimetilacetamida (2,5 ml_) se añadió cloruro de 1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carbonilo (253 mg, 1,59 mmoi). Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió agua a la mezcla de reacción, y el precipitado se recogió por filtración. El residuo obtenido se lavó con agua, acetonitrilo y éter dietílico para dar el compuesto del título (262 mg, 73%) en forma de un polvo blanco. H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 2,2.0 (3H, s), 2,77 (3H, d, J = 5,1 Hz), 3,99 (3H, s), 6,82 (1H, s), 7,04 - 7,09 (1H, m), 7,24 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,44 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,57 - 7,64 (1H, m), 7,71 - 7,74 (1H, m), 8,20 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,34 (1H, s), 8,35 - 8,41 (1H, m), 10,28 (1H, s). Ejemplo 126 Producción de N-f6-(3-aminofenoxi)imidazof 1 ,2-bTpiridazin-2-in-2-metoxiacetamida Usando N-(6-yodo¡midazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)-2-metoxiacetamida (0,60 g, 1,81 rnmol), N,N-dimetilformam¡da (6,0 mL), carbonato de potasio (499 mg, 3,61 rnmol) y 3-aminofenol (296 mg, 2,71 rnmol) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 91, se obtuvo el compuesto del título (0,29 g, 51%) en forma de un polvo color café oscuro. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 3,35 (3H, s), 4,06 (2H, s), 5,32 (2H, s), 6,28 - 6,37 (2H, s), 6,41 - 6,45 (1H, m), 6,98 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,05 (1H, t, J = 8,1 Hz), 8,01 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,04 (1H, s), 10,57 (1H, s). Ejemplo 127 Producción de N-f3-( 2-r(metoxiaceti¡)aminolimidazoH,2- bTpiridazin-6-ii}oxi)fenin-1 ,3-dimetii-1 H-pirazol- 5-carboxamida CH, Usando N-[6-(3-am¡nofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]-2-metoxiacetamida (200 mg, 0,64 mmol), cloruro de 1 ,3-d¡metil-1 H-pirazol-5-carbonilo (162 mg, 1,02 mmol) y N,N-d¡metilacetamida (4,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 120, se obtuvo el compuesto del título (176 mg, 64%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2,19 (3H, s), 3,33 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,06 (2H, s), 6,82 (1H, s), 6,97 - 7,04 (1H, m), 7,09 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,43 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,58 - 7,64 (1H, m), 7,66 - 7,69 (1H, m), 8,03 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,3 Hz), 10,24 (1H, s), 10,59 (1H, s). Ejemplo 128 Producción de N-[3--((2-[(cicSoprop¡lcarboninamino1imidazoH,2-bTpiridazin-6-il}oxi)fenil1-1 ,5-dimet¡¡-1 H-pi razo l-3-carboxa mida A una solución de 155-di metil— 1 H-pirazoi-3-carboxílico (109 mg, 0,78 mmol) en tetrahidrofurano (4,0 mL) se añadieron N,N-dimetilformamida (30 µ?, 0,39 mmol) y cloruro de oxalilo (135 µ?, 1,55 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se evaporó a presión reducida, y una solución de el residuo en tetrahidrofurano (2,0 mL) se añadió gota a gota a una solución de N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropilcarboxamida (200 mg, 0,65 tumo!) y trietilamina (360 µ?_, 2,59 mmol) en tetrahidrofurano (4,0 mL). Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se añadió agua a !a mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/4?acetato de etilo) y se precipitó en hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título (118 mg, 42%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,78 - 0,83 (4H, m), 1,88 -1,96 (1H, m), 2,30 (3H, s), 3,82 (3H, s), 6,54 (1H, s), 6,91 - 6,96 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,37 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,69 - 7,73 (1H, m), 7,76 - 7,78 (1H, m), 7,97 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,10 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 129 Producción de N-í6-(3-aminofenox¡')imidazof1 ,2-blpiridazin-2- ¡?-2-metilpropan amida CH3 Usando N-(6-yodo¡midazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)-2-metilpropanamida (0,60 g, 1,82 mmol), ?,?-dimeíilformamida (6,0 mL), carbonato de potasio (502 mg, 3,63 mmol) y 3-aminofenol (278 mg, 2,54 mmol) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 91, se obtuvo el compuesto del título (0,26 g, 47%) en forma de un polvo color café oscuro. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,09 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,66 - 2,74 (1H, m), 5,32 (2H, s), 6,27 - 6,36 (2H, m), 6,40 - 6,44 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,05 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,94 - 8,02 (2H, m), 10,74 (1H, s). Ejemplo 130 Producción de N-(3-{r2-(isobutiriiamino)imidazori ,2-b1piridazin-6-inoxi fenil)-1 ,3-dimetil-1 H- irazol-5-carboxamida Usando ácido 1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxílico (108 mg, 0,77 mmol), tetrahidrofurano (3,2 mL), N ,N-dimetilformamida (30 µ?, 0,39 mmol), cloruro de oxalilo (134 pL, 1,54 mmol), N-[6-(3- aminofenoxi)imidazo[ ,2-b]piridazin-2-i!]-2-metilpropanamida (200 mg, 0,64 mmol) y ,?-dimetilacetamida (4,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 119, se obtuvo el compuesto del título (201 mg, 72%) en forma de un polvo blanco. 1H-R N (DMSO-de, 300 MHz) d 1,08 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,19 (3H, s), 2,65 - 2,74 (1H, m), 3,98 (3H, s), 6,82 (1H, s), 6,98 - 7,02 (1H, m), 7,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,42 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,59 - 7,63 (1H, m), 7,66 - 7,68 (1H, m), 8,01 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,24 (1H, s), 10,75 (1H, s). Ejemplo 131 Producción de N-í3-((2-f(ciclopropilcarbon¡l)aminol¡midazof 1 ,2-blpiridazin-6-il>oxi)fenin-3,5-dimetilisoxazol-4-carboxamida Usando M-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropilcarboxam¡da (160 mg, 0,52 mmol), N,N-dimetilacetamida (3,2 ml_) y cloruro de 3,5~dimetil¡soxazol-4-carbonilo (99 mg, 0,62 mmol) y de la misma manera que en el Ejemplo 120, se obtuvo el compuesto del título (163 mg, 73%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,79 - 0,82 (4H, m), 1,88 - 1,95 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,54 (3H, s), 6,98 - 7,02 (1H, m), 7,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,42 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,48 - 7,51 (1H, m), 7,61 - 7,64 (1H, m). 7,96 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,19 (1H, s), 11 ,09 (1H, s). Ejemplo 132 Producción de ?-G3-(( 2-Hciclopropilcarbonil)amino1im¡dazoM ,2-blpiridazin-6-il>oxi)fenin-1-metiS-1 H-1 ,2,3-triazol-5-carboxamida Usando ácido 1-metil-1 H-1 ,2,3-triazol-5-carboxílico (99 mg, 0,78 mmol), tetrahidrofurano (4,0 mL), N,N-dimeíilformamida (30 µ?_, 0,39 mmol), cloruro de oxalilo (135 µ?, 1,55 mmol), N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridaz¡n-2-il]ciclopropilcarboxamida (200 mg, 0,65 mmol) y N,N-dimetilacetam¡da (4,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 119, se obtuvo el compuesto del título (182 mg, 67%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,79 - 0,82 (4H, m), 1,87 - 1,96 (1H, m), 4,23 (3H, s), 7,02 - 7,09 (2H, m), 7,46 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,56 - 7,65 (2H, m), 7,96 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,37 (1H, s), 10,61 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 133 Producción de N-í3~((2-r(c¡clopropilcarboninamino1imidazoH ,2- blpiridazin-6-il)oxi)fenin-1-metil-1H-1 ,2,3-triazol-4-carboxamida Usando 1— metil— 1 H-1 ,2,3-triazo!-4-carboxilico (99 mg, 0,78 mmol), tetrahidrofurano (4,0 mL), N ,N-dimetilformamida (30 µ?., 0,39 mmol), cloruro de oxalilo (135 µ!_, 1,55 mmol), N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[ ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropilcarboxamida (200 mg, 0,65 mmol) y N ,N-dimetüacetamida (4,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 119, se obtuvo el compuesto del título (189 mg, 70%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,79 - 0,82 (4H, m), 1,87 - 1,96 (1H, m), 4,12 (3H, s), 6,98 (1H, dd, J = 11,3, 2,3 Hz), 7,06 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,40 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,72 - 7,76 (1H, m), 7,78 -7,81 (1H, m), 7,97 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,66 (1H, s), 10,60 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 134 Producción de N-f6-(3-aminofenoxi)imidazori ,2-bTpiridazin-2- ¡Hpropanamida A una solución de 3-aminofenol (331 mg, 3,0 mol) en N,N-dimetilformamida (8,0 mL) se añadió tert-butóxido de potasio (355 mg, 3,16 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadieron N-(6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)propanamida (0,80 g, 2,53 mmol) y carbonato de potasio (175 mg, 1,27 mmol), y la mezcla se agitó a 140 °C durante 16 h. Se añadió salmuera saturada a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/2) y se precipitó en hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título (420 mg, 56%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,07 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (2H, q, J = 7,5 Hz), 5,31 (2H, s), 6,27 - 6,35 (2H, m), 6,40 - 6,44 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,98 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,00 (1H, d, J = 1,5 Hz), 10,73 (1H, s).

Ejemplo 135 Producción de 1 ,3-d i metí l-N-(3-ff2-( pro pión i lamino) imidazori ,2-bTpiridazin-6-inoxi>fenil)-1 H-pirazol-5-carboxamida Usando ácido 1 ,3-dimetü- 1 H-pirazol-5-carboxílico (113 mg, 0,81 mol), tetrahidrofurano (4,0 mL), N,N-dimetilformamida (30 µ?, 0,39 mmol), cloruro de oxalüo (141 µ?, 1,61 mmol), N-[6-(3-aminofenoxi)im¡dazo[1 ,2-b]piridazín-2-il]propion¡lcarboxamida (200 mg, 0,67 mmol) y N,N-d¡metilacetam¡da (4,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 119, se obtuvo el compuesto del título (190 mg, 67%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6f 300 Hz) d 1,07 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,19 (3H, s), 2,37 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,98 (3H, s), 6,83 (1 H, s), 6,99 -7,04 (1H, m), 7,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,43 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,60 -7,64 (1H, m), 7,67 - 7,69 (1H, m), 8,02 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,25 (1H, s), 10,77 (1H, s). Ejemplo 136 Producción de N-f3-( 2-f(ciclopropiícarboninaminolimida2o[1,2-b1piridazin-6-il>oxi)fenil1-1-rnetil-1H-imidazol-2-carboxamida Usando ácido 1-meti!-1 H-imidazol-2-carboxílico (36,7 mg, 0,29 mol), tetrahidrofurano (1,5 mL), N,N-dimetilformamida (30 µ?_, 0,39 mmol), cloruro de oxalilo (51 µ?_, 0,58 mmol), N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-ii]ciclopropilcarboxamida (75 mg, 0,24 mmol) y N,N-d¡metilacetamida (1,5 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 119, se obtuvo el compuesto del título (48 mg, 47%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-ds, 300 MHz) d 0,78 - 0,82 (4H, m), 1,91 -1,97 (1H, m), 3,97 (3H,s), 6,97 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,07 (1H, s), 7,39 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,44 - 7,45 (1H, m), 7,72 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,78 -7,80 (1H, m), 7,97 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,43 (1H, s), 11,08 (1H, s). Ejemplo 137 Producción de N-(3-ff2-(acet»iamino)imidazoH ,2-bTpiridazin-6-inoxi)fenil)-1-metil-1 H-imidazol-5-carboxamida \ Usando ácido 1 -meíil-1 H-imidazol--5-carboxílico (80 mg, 0,64 mol), tetrahidrofurano (3,0 mL), N ,N-dimetilformamida (30 µ?_, 0,39 mmol), cloruro de oxalilo (111 µ?, 1,27 mmol), N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]acetamida (150 mg, 0,53 mmol) y N,N-dimet¡lacetamida (3,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 1 9, se obtuvo el compuesto del título (98 mg, 47%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2,07 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,96 - 7,00 (1H, m), 7,06 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,42 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,57 - 7,61 (1H, m), 7,64 - 7,67 (1H, m), 7,79 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,3 Hz), 10,16 (1H, s), 10,81 (1H, s). Ejemplo 138 Producción de N-r6-(3-amino-4-fluorofenoxi)imidazori .2-blpiridazin-2-incic[opropancarboxam¡da Una mezcla de N-(6-yodo¡midazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)ciclopropancarboxamida (2,62 g, 8,0 mmol), 3-amino-4-fluorofenol (2,03 g, 16,0 mmol), carbonato de potasio (1,66 g, 12,0 mmol) y N,N-dimetilformamida (20 ml_) se agitó a 50 °C durante 15 h. Se añadieron tetrahidrofurano/acetato de etilo y salmuera saturada a la mezcla de reacción, y el material insoluble se filtró. El filtrado se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 20/80?0/100) y se recristalizó en acetato de etilo para dar el compuesto del título (1,91 g, 73%) en forma de cristales de color amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,75 - 0,90 (4H, m), 1,85 -2,00 (1H, m), 5,36 (2H, s), 6,30-6,40 (1H, m), 6,50-6,60 (1H, m), 6,96 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,00-7,10 (1H, m), 7,95 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 9,8 Hz), 11,06 (1H, s). Ejemplo 139 Producción de 4-(imidazo|1 ,2-b1piridazin-6-iioxi)anilina Una mezcla de 6-cloroimidazo[1 ,2-b]piridazina (768 mg, 5,0 I), 4-aminofenol (818 mg, 7,5 mmol), carbonato de potasio (2073 mg, 15,0 mmol) y N-metilpirroüdona (5,0 mL) se agitó a 120°C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio y salmuera saturada, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice NH (hexano/acetato de etilo = 7Q/30?0/100) y se precipitó en éter diisopropílico para dar el compuesto del título (759 mg, 67%) en forma de un polvo gris. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 5,07 (2H, s), 6,60 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,00 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,61 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 9,8 Hz). Ejemplo 140 3-(imidazof1 ,2-b1piridazin-6-iloxi)anilina Una mezcla de 6-cloroimidazo[1 ,2-b]piridazina (1536 mg, 10,0 mmol), 3-aminofeno! (1419 mg, 13,0 mmol), carbonato de potasio (4146 mg, 30,0 mmol) y N-metilpirrolidona (10 mL) se agitó a 120 °C durante 48 h. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio y salmuera saturada, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice NH (hexano/acetato de etilo = 70/30?0/100), y se precipitó en éter diisopropílico para dar el compuesto del título (932 mg, 41%) en forma de un polvo blanco. 1 H-R N (DMSO-d6, 300 MHz) 5 5,29 (2H, s), 6,31 - 6,35 (1H, m), 6,37 (1H, t, J =2,2 Hz), 6,42 - 6,47 (1H, m), 7,02 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,06 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,65 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,08 (1H, s). 8,13 (1H, d, J = 9,8 Hz). Ejemplo 141 Producción de N-í4-(imidazof1 ,2-blpiridazin-6-iloxi)fen¡l1-N'-fenilurea A una solución de 4-(¡midazo[1 ,2-b]píridazin-6-iioxi)anilina (181 mg, 0,80 mmol) y trietilamina (0,011 mL, 0,08 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se añadió isocianato de fenilo (0,104 mL, 0,96 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/metanol = 00/0~>90/10) y se precipitó en acetato de etilo para dar el compuesto del título (223 mg, 81%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 6,97 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,28 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,46 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,64 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,15 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,70 (1H, s), 8,76 (1H, s). Ejemplo 142 Producción de N-r3-(imidazon ,2-blpiridazin-6-iloxi)fenin-N'-fenilurea A una solución de 3-(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-iloxi)anilina (181 mg, 0,80 mmol) y trietilamina (0,011 mL, 0,08 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se añadió isocianato de fenilo (0,104 mL, 0,96 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/metanol = 100/0-»90/10) y se precipitó en acetato de etilo para dar el compuesto del título (196 mg, 71%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 Hz) d 6,85 - 6,90 (1H, m), 6,97 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,11 (1H, el, J = 9,6 Hz), 7,22 - 7,31 (3H, m), 7,36 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,43 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,51 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,66 (1H, d, J = 0,9 Hz), 8,08 (1H, s), 8,18 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,72 (1H, s), 8,87 (1H, s).

Ejemplo 143 Producción de N-f 3--(imidazof 1 ,2-b1piridazin-6-iloxi)fenin-N'-f3-(trifluorometil)feninurea A una solución de 3-(imidazo[1 ,2-b]pir¡dazin-6-i!oxi)anilina (181 mg, 0,80 mmol) y trieíilamina (0,040 ml_, 0,29 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml_) se añadió 3-(trifluorometil)isocianato de fenilo (0,154 ml_: 1,12 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol = 100/0->90/10) y se precipitó en metanol para dar el compuesto del título (205 mg, 62%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 6,89 - 6,94 (1H, m), 7,12 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,26 - 7,34 (2H, m), 7,38 (1H, t, J = 8,1 Hz). 7,47 -7,60 (3H, m), 7,66 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,99 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,18 (1H, d, J = 9,8 Hz), 9,01 ( H, s), 9, 1 (1H, s). Ejemplo 144 Producción de N-lf3-(imidazoM ,2-blpiridazin-6-iloxi)fenill-N'-r4-(trifluorometii)fen¡nurea A una solución de 3~(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-iloxi)anilina (113 mg, 0,50 mmol) y trietilamina (0,040 mL, 0,29 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se añadió 4-(trifluorometil)isocianato de fenilo (0,100 mL, 0,70 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se precipitó de metanol para dar el compuesto del título (103 mg, 50%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 6,86 - 6,94 (1H, m), 7,11 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,24 - 7,31 (1H, m), 7,38 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,51 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,58 - 7,63 (5H, m), 8,08 (1H, s), 8,18 (1H, d, J = 9,8 Hz), 9,00 (1H, s), 9,16 (1H, s). Ejemplo 145 Producción de N-r3-(imidazon ,2-b]pir¡daz¡n-6-iloxQfeniilbenzamida A una solución de 3-(irnidazo[1 ,2-b]p¡ridazin-6-iloxi)anilina (113 mg, 0,50 mmol) en N-metilpirrolidona (1,0 mL) se añadió cloruro de benzoílo (0,116 mL, 1,00 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio y salmuera saturada, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol = 100/0?75/25) y se precipitó en acetato de etilo para dar el compuesto del título (122 mg, 74%) en forma de un polvo blanco. H- MN (D SO-d6, 300 Hz) d 7,01 - 7,06 (1H, m), 7,14 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,45 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,50 - 7,64 (3H, m), 7,66 -7,71 (2H, m), 7,77 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,92 - 7,97 (2H, m), 8,09 (1H, s), 8,19 (1H, d, J = 9,3 Hz), 10,39 (1H, s). Ejemplo 146 Producción de N-r3-(imidazoM ,2-blp¡ridaz¡n-6-iloxi)fen¡n-3-(trifluorometil)benzamida A una solución de 3-(¡midazo[ ,2-b]piridazin-6-iloxi)anilina (113 mg, 0,50 mmol) en N-metilpirrolidcna (1,0 mL) se le añadió cloruro de 3-(trifluorometil)benzoílo (0,151 mL, 1,00 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio y salmuera saturada, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol = 100/0?75/25), y se precipitó en éter diisopropílico para dar el compuesto del título (195 mg, 98%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 7,05 - 7,10 (1H, m), 7,15 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,47 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,67 - 7,71 (1H, m), 7,67 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,75 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,79 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,98 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,09 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,26 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,29 (1H, s), 10,61 (1H, s). Ejemplo 147 Producción de -{6-[(3-aminofenil)sulf an illimidazof 1 ,2- b1piridazin-2-il)ciclopropancarboxamida Una mezcla de -(6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2- il)ciclopropancarboxamida (500 mg, 1,52 mmol), 3-aminobencenotiol (381 mg, 3,04 mmol), carbonato de potasio (630 mg, 4,56 mmol) y N,N-dimetilformamida (5,0 mL) se agitó a 80°C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol = 100J0?80720) y se precipitó en acetato de etilo para dar el compuesto del título (396 mg, 80%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,79 - 0,86 (4H, m), 1,89 -1,99 (1H, m), 5,38 (2H, s), 6,61 - 6,66 (1H, m), 6,66 - 6,70 (1H, m), 6,74 (1H, t, J = 1,9 Hz), 6,83 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,11 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,14 (1H, s), 11,16 (1H, s). Ejemplo 148 Producción de -f5-((2-r(ciclo ropilcarboni¡)amino1imidazori .2-blpiridazin-6-il>oxi)--2-fluorofenil1-1 ,3-dimetil- H-pirazol-5-carboxamida A una solución de N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi )imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (100 mg, 0,306 mmol) en N,N-dimetilacetamida (4,0 mL) se le añadió una solución de cloruro de 1 ,3— dimetil— 1 H-pirazol-5-carbonilo (51 mg, 0,321 mmol) en N,N- dimetilacetamida (1,0 mL) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Bajo enfriamiento con hielo, se añadió solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/acetato de etilo = O/100->5/95) y se recristalizó en metanol/acetato de etilo para dar ei compuesto del título (88,8 mg, 65%) en forma de cristales de color amarillo pálido. Punto de fusión 237 °C. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,75 - 0,90 (4H, m), 1,85 -2,00 (1H, m), 2,19 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,84 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,15 -7,25 (1H, m), 7,40 (1H, t, J = 9,6 Hz), 7,50-7,60 (1H, m), 7,93 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,10 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 149 Producción de N-f3-((2-r(N,N-dimet¡lqlicii)amino1imidazori ,2-bTpiridazin-6-il>oxi)fen¡n-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida A una solución de N-l6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2- b]piridazin-2-il]-N2,N2-dimetilglicinam¡da (196 mg, 0,6 mmol) en N- metilpirrolidona (5,0 ml_) se añadió cloruro de 1 ,3-dimetilpirazol-5- carbonilo (270 mg, 1,7 mmol), y !a mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol = 100/0~ 60/40) y se precipitó en acetato de etilo para dar el compuesto del título (131 mg, 49%) en forma de un palvo blanco. Punto de fusión 210 °C. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2,19 (3H, s).2,27 (6H, s), 3,13 (2H, s), 3,98 (3H, s), 6,83 (1H, s), 6,99 - 7,04 (1H, m), 7,09 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,43 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,59 - 7,64 (1H, m), 7,68 (1H, t, J = 2,1 Hz), 8,04 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,25 (1H, s), 10,37 (1H, s). Ejemplo 150 Producción de N-[3-({2-í(ciclopropi!carbonil)amino1im¡dazof 1 ,2-blpirídazirt-6-il}suífanil)fení¡l--1 ,3-dimetil-l H-pirazol-5-carboxamida A una solución de N-{6-[(3-aminofenil)sulfanil]imidazo[1 ,2- b]piridazin-2-il}ciclopropancarboxamida (195 mg, 0,6 mmol) en N- metilpirrolidona (3,0 mL) se añadió cloruro de 1 ,3-dimetilpirazol-5- carbonilo (159 mg, 1,0 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol = 100/0?70/30) y se precipitó en metanol para dar el compuesto del título (245 mg, 91%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO~d6, 300 Hz) d 0,78 - 0,87 (4H, m), 1,89 - 1,99 (1H, m), 2,19 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,82 (1H, s), 6,94 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,31 - 7,36 (1H, m), 7,47 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,81 - 7,86 (1H, m), 7,90 (1H, dd, J = 9,4, 0,5 Hz), 7,99 (1H, t, J = 1,9 Hz), 8,15 (1H, s), 10,25 (1H, s), 11,16 (1H, s). Punto de fusión 251°C. Ejemplo 151 Producción de N- 6-(3-am¡nofenoxi)¡mi azon ,2-b]piridazin-2- in-N2.N2-dimetilal¡cinamida Una mezcla de N-(6-yodoim¡dazo[1 ,2-bjpiridazin-2-il)-N2,N2- dimetilglicinamida (517 mg, 1,5 mmol), 3-aminofenol (491 mg, 4,5 mmol), carbonato de potasio (415 mg, 3,0 mmol) y N,N- dimetilformamida (3,0 mi.) se agitó usando un sintetizador de microondas a 180 °C durante 40 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, y se seco a presión reducida. El sólido obtenido se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (410 mg, 84%) en forma de un po!vo color café. 1 H-RMN (DMSO-d6j 300 MHz) d 2,27 (6H, s), 3,13 (2H, s), 5,31 (2H, s), 6,28 - 6,33 (1H, m), 6,36 (1H, t, J = 2,1 Hz), 6,41 - 6,46 (1H, m), 6,98 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,05 (1H, t, J = 8,1 Hz), 8,01 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,04 (1H, s), 10,35 (1H, s). Ejemplo 152 Producción de p-toluensulfonato de N-[5-((2- f(ciclopropilcarbonil)aminoTimidazof 1 ,2-blpirídazin-6-il)oxi)-2- metilfenill-l ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida CH, A N-[5-({2 -[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin- 6-il}oxi)-2-metilfeni!]-1 , 3— d i m et i I— 1 H-pirazol-5-carboxamida (2,00 g, 4,49 mmol) se añadió etanol (80 mL), y la mezcla se calentó hasta 70 °C para dar una solución uniforme. Se añadió ácido p- toluensulfónico monohidratado (0,90 g, 4,71 mmol) a la mezcla, y la mezcla se enfrió naturalmente hasta temperatura ambiente. El solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo obtenido se añadió hexano/etanol (3/1, 40 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con hexano/etanol (3:1). Los cristales obtenidos se disolvieron en etanol (40 ml_) por calentamiento y la mezcla se enfrió naturalmente hasta temperatura ambiente. Los cristaies precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con etanol. Los cristales se secaron a 70 °C durante 3 h a presión reducida para dar el compuesto del título (2,34 g, 84%) en forma de cristales blancos. 1 H-R N (DMSO-dG 300 MHz) d 0,76 - 0,85 (4H, m), 1,87 -1,97 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,82 (1H, s), 7,09 - 7,15 (4H, m), 7,29 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,47 - 7,51 (2H, m), 7,96 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 9,6 Hz), 9,81 (1H, s), 11,17 (1H, s). Ejemplo 153 Producción de bencensuifonato de ?-G5-((2-r(ciclopropilcarbonil)amino1imidazori ,2-b1piridaz¡n-6-il oxi)-2- metilfenill-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida Usando N-[5-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2- b]piridazin-6-il}oxi)-2-metilfenil]-1 ,3-d ¡metí 1-1 H-pirazol-5- carboxamida (2,00 g, 4,49 mmol), etanol (100 mL) y ácido bencensulfónico monohidratado (0,33 g, 4,71 mmol), y de la misma manera que en el Ejemplo 152, se obtuvo el compuesto del título (2,02 g, 75%) en forma de cristales blancos. 1 H-RM N (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,78 - 0,84 (4H, m), 1,87 -1,97 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,80 (1H, s), 7,06 - 7,12 (2H, m), 7,26 - 7,36 (5H, m), 7,57 - 7,61 (2H, m), 7,94 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 9,79 (1H, s), 11,13 (1H, s). Análisis elemental (C23H23N7O3 · C6H603S) Calculado: C, 57,70; H, 4,84 ; N, 16,24. Encontrado: C, 57,73 ; H, 4,80 ; N, 16,30. Ejemplo 154 Producción de metansulfonato de N-f5-((2- Kciclopropilcarboninaminolimidazof 1 ,2-bTpiridazin-6-il>oxQ-2-metilfen¡H-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida U o]imidazo[1 ,2- b]piridazin-3-il}oxi)-2-metilfenil]-1 ,3-dimeti!-1 H-pirazol-5- carboxamida (2,00 g, 4,49 mmoi), etanol (80 ml_) y ácido metansulfónico (0,34 ml_, 4,71 mmol), y de la misma manera que en el Ejemplo 152, se obtuvo el compuesto del título (1,63 g, 67%) en forma de cristales blancos. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 Hz) d 0,79 - 0,84 (4H, m), 1,87 -1,97 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,81 (1H, s), 7,07 - 7,12 (2H, m), 7,28 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,94 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 9,80 (1H, s), 11,13 (1H, s). Análisis elemental (C23H23 7O3 · CH4O3S) Calculado: C, 53,23 ; H, 5,03 ; N, 18,10. Encontrado: C, 53,14 ; H, 5,05 ; N, 18,15. Ejemplo 155 Producción de 0J¡ fumarato de N-f5-((2-r(ciclopropil carbón il)ami nolim idazofl ,2-bTpirid azi n-8-il>ox¡)-2-metilfenin-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida A N-[5-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]pir¡dazin-6-il}oxi)-2-metilfenil]-1 ,3— dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida (2,00 g, 4,49 mmol) se le añadió etanol (100 mL) y la mezcla se calentó hasta 75 °C para dar una solución uniforme. Se añadió ácido fumárico (0,55 g, 4,71 mmol) a la mezcla, y la mezcla se enfrió naturalmente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con etanol. El agua madre obtenida se concentró a presión reducida, y se agregó etanol (30 ml_) al residuo obtenido. La mezcla se agitó a 60 °C durante 30 min. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se dejó reposar durante 2 h, y los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con etanol. Los cristales se secaron a presión reducida a 70 °C durante 3 h para dar el compuesto del título (1,73 g, 77%) en forma de cristales blancos. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,78 - 0,83 (4H, m), 1,87 -1,97 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,63 (1H, s), 6,81 (1H, s), 7,05 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,94 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 9,5 Hz), 9,80 (1H, s), 11,08 (1H, s). Análisis elemental (C23H23N703 · 0,5C4H4O4) Calculado: C, 59,63 ; H.5,00 ; N, 19,47. Encontrado: C, 59,58 ; H, 4,98 ; N, 19,47. Ejemplo 156 Producción de 0.5 succinato de N-f 5-({2-ffciclopropilcarboniQaminolim i dazofl ,2-b1pirídazin-6-ii)oxi)-2-metilfenillj-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carhoxamida Usando N-[5-({2-[{ciclopropilcarboni!)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)-2-meti!feni!]-1 , 3-d ¡metí 1-1 H-pirazo!-5-carboxamida (2,00 g, 4,49 mmol), etanol (100 ml_) y ácido succínico (0,56 g, 4,71 mmol), y de la misma manera que en el Ejemplo 155, se obtuvo el compuesto del titulo (1,04 g, 46%) en forma de cristales blancos. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) ó 0,78 - 0,83 (4H, m), 1,87 -1,96 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,49 (2H, s), 3,97 (3H, s), 6,80 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,3, 2,6 Hz), 7,27 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,92 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 9,6 Hz), 9.79 (1H, s), 11,06 (1H, s). Análisis elemental (C23H23N7O3 · 0,5C4H6O<,) Calculado: C, 59,52 ; H, 5,19 ; N, 19,43. Encontrado: C, 59,36 ; H, 5,19 ; N, 19,37. Ejemplo 157 Producción de p-toluensulfonato de N-[5-((2-f(ciclopropilca¡'bonii)amino1imida2o[ 1 ,2-blpiridazin-6-¡!)oxi)-2-fluorofenill-l ,3-dimetil-1 H-pirazoÍ-5-carboxamida A N-[5-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ;2-b]piridazin-6-¡l}oxi)-2-fluorofenil]-1 ,3— dimetil— 1 H-pirazol-5-carboxamida (225 mg, 0,5 mmol) se le añadieron tetrahidrofurano (5,0 mL) y etanol (5,0 mL), se disolvió a 70 °C, y se agregó ácido p-toluensulfónico monohidratado (95 mg, 0,5 mmol). También se agregó etanol (15,0 mL) a la mezcla y el material insoluble se filtró. El filtrado se concentró, se añadieron acetato de etilo (10 mL) y etanol (10 mL) y la mezcla se volvió a concentrar. Se agregaron acetato de etilo (10 mL) y etanol (1,0 mL), y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 6 h. Los cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron sucesivamente con una pequeña cantidad de etanol y éter dietílico, y se secó a presión reducida a 80 °C durante 6 h para dar el compuesto del título (285 mg, 92%) en forma de cristales blancos. H-RMN (DMSO-de, 300 Hz) d 0,75 - 0,85 (4H, m), 1,85 - 1,95 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,85 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,11 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,15 - 7,25 (1H, m), 7,40 (1H, t, J = 9,6 Hz), 7,47 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,50-7,55 (1H, m), 7,94 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,10 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 158 Producción de bencensulfonato de ?-G5-({2-r(ciclopropilcarbon¡l)amino1¡rnidazoM ,2-bTpir¡dazin-6-il}ox¡)-2-fluorofenin-1 , 3— d i meti l— 1 H-pirazol-5-carboxaroida A N-[5-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-¡l}oxi)-2-fluorofenil]-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida (1 ,00 g, 2,23 mmol) se añadió etanol (50 mL), y la mezcla se agitó a 80 °C durante 20 min. Se agregó ácido bencensulfónico monohidratado (0,41 g, 2,33 mmol) a la mezcla, y la mezcla se agitó luego durante 10 min. El material insolubie se eliminó por filtración, y la mezcla se enfrió naturalmente hasta temperatura ambiente. La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 16 h, y los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con etanol. Los cristales precipitados se secaron a presión reducida a 80°C durante 6 h para dar el compuesto del título (1,17 g, 86%) en forma de cristales blancos. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,78 - 0,84 (4H, m), 1,88 - 1,97 (1H, m), 2,19 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,85 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,18 - 7,24 (1H, m), 7,30 - 7,34 (3H, m), 7,41 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,52 - 7,56 (1H, m), 7,58 - 7,62 (2H, m), 7,95 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 0,10 ( H, s), 11,11 (1H, s). Análisis elemental (C22H2oFN703 · C6H603S) Calculado: C, 55,35 ; H, 4,31 ; N, 16,14. Encontrado: C, 55,25 ; H, 4,33 ; N, 16,14. Ejemplo 159 Producción de metansulfonato de N-f5-({2-r(cicloprop¡lcarbonil)amino1imidazoH ,2-b1p¡ndazin-6-il)oxi)-2-fluorofen¡l1-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida Una solución de N-[5-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino] imidazo[ ,2-b]p¡ridazin-6-il}oxi)-2-fluoroíen¡l]-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida (1,00 g, 2,23 mmol) en etanoi (50 mL) se agitó a 70 °C durante 20 min. Se agregó ácido metansulfónico (0,17 mL, 2,33 mmol) a la mezcla, y ia mezcla se agitó luego durante 10 min. La mezcla se enfrió naturalmente hasta temperatura ambiente, y el solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo obtenido se añadió hexano/etanol (3:1, 40 mL): y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El precipitado se recogió por filtración, y se lavó con hexano/etanol (3:1). El precipitado obtenido se disolvió en etanoi (40 mL) por calentamiento, y la mezcla se enfrió naturalmente hasta temperatura ambiente. Los cristales precipitados se recogieron por filtración, se añadió acetato de etilo (20 mi_) a la mezcla, y la mezcla se agitó a 80 °C por calentamiento. Tras enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, el precipitado se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó a presión reducida a 100 °C durante 3 h para dar el compuesto del título (0,32 g, 26%) en forma de cristales blancos. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,77 - 0,83 (4H, m), 1,86 -1,96 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,84 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,18 - 7,23 (1H, m), 7,39 (1H, t, J = 9,6 Hz), 7,51 - 7,55 (1H, m).7,93 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,09 (1H, s), 11 ,08 (1 H, s). Análisis elemental (CzaHzoFN/C CH403S) Calculado: C, 50,64 ; H, 4,43 ; N, 17,97. Encontrado: C, 50,63 ; H, 4,38 ; N, 18,11. Ejemplo 160 Producción de 0,5 f umarato de N-F5-((2- r(ciclopropilcarbonil)aminoTiinidazori ,2-b]pirídazin-6-il}oxi)-2-fluorofenin-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-cat boxamida A N-[5-({2-[(ciclopropjlcarbonil)amino]im¡dazo[1 ,2-b]piridazin-6— il}oxi)-2— fiuorofeni I]— 1 ,3-dimet¡!-1 H-pirazol-5-carboxamida (2,00 g, 4,45 mmol) se añadió tetrahidrofurano (100 mL), y la mezcla se calentó hasta 60°C para dar una solución uniforme. Se añadió ácido fumárico (0,54 g, 4,67 mmol) a la mezcla y la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se filtró el material insoluble, se añadió acetato de etilo (50 mL) al filtrado, y el solvente se evaporó hasta 1/4 a presión reducida. Los cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con acetato de etilo y se secó a presión reducida a 80 °C durante 3 h para dar el compuesto del título (1,88 g, 83%) en forma de cristales blancos. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,77 - 0,82 (4H, m), 1,87 -1,96 (1H, m), 2,19 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,61 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,18 - 7,23 (1H, m), 7,39 (1H, t, J = 9,6 Hz), 7,51 - 7,54 (1H, m), 7,93 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,09 (1H, s), 11 ,06 (1H, s). Análisis elemental (C22H20FN7C 0,5?4?4?4) Calculado: C, 56,80 ; H, 4,37 ; N, 19,32. Encontrado: C, 56,73 ; H, 4,33 ; N, 19,24. Ejemplo 161 Producción de N-r5--((2-f(ciclopropilcarbonii)amino1imidazon ,2- b1piridaz¡n-6-ii>oxt)-2-fluorofenin-1-etil-3-metil-1 H-pirazol-4- carboxamida A una solución de ácido 1 — etií— 3— metit— 1 H-pirazol-4-carboxílico (2,00 g, 13,0 mmol) y ?,?-dimetilformamida (3 gotas) en tetrahidrofurano (30 mL) se añadió cloruro de oxalilo (2,23 mL, 26,0 mmol) con agitación bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en N,N-dimetilacetamida (20 mL) con agitación bajo enfriamiento con hielo, se añadió N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-'b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (3,27 g, 10,0 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (50 mL) y se extrajo con un solvente mixto de acetato de etilo/tetrahidrofurano (1:1, 80 mL, 40 mL><2). La capa orgánica se lavó con agua (10 mL>3), y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol = 100/0-»70/30) y se cristalizó en acetato de etilo para dar el compuesto del título (2,39 g, rendimiento 52%) en forma de un sólido blanco. Punto de fusión 199 °C. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,75 - 0,85 (4H, m), 1,38 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,86 - 1,98 (1H, m), 2,33 (3H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,3Hz), 7,06 (1H, d, J = 9,6Hz), 7,07 - 7,15 (1H, m), 7,36 (1H, dd, J = 10,2, 9,0Hz), 7,66 (1H, dd, J = 6,3, 3,0Hz), 7,94 (1H, s), 8,04 (1H, dd, J = 9,6, 0,6Hz), 8,39 (1H, s), 9,54 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 162 Producción de N-f3-((2-f(ciclopropilcarbonil)amino1imidazori ,2-b1p»ridazin-6-il}oxi)feninpirid»n-2-carboxamida A una solución de N-[6-(3-aminofenox¡ )irnidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (155 mg, 0,50 mmol) en N-metilpirrolidona (3 mL) se añadió clorhidrato de cloruro de pirid i n— 2— carbonilo (107 rng, 0,60 mmol), y ¡a mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Una solución acuosa al 5% de hidrógeno-carbonato de sodio se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol = 00/0-»80/20) y se cristalizó en acetato de etilo para dar el compuesto del título (131 mg, rendimiento 63%) en forma de un sólido blanco. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,73 - 0,87 (4H, m), 1,86 - 1,99 (1H, m), 7,02 (1H, ddd, J = 8,1, 2,5, 0,7Hz), 7,07 (1H, d, J = 9,3Hz), 7,44 (1H, t, J = 8,2Hz), 7,68 (1H, ddd, J = 7,3, 4,7, 1 ,3Hz), 7,80 - 7,85 (1H, m), 7,90 (1H, t, J = 2,3Hz), 7,99 (1H, s), 8,03 - 8,10 (2H, m), 8,12 - 8,18 (1H, m), 8,72 - 8,76 (1H, m), 10,81 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 163 Producción de tS¡-[3-((2-rfciclo ropilcarbonil)amino1¡midazof1,2-blpiridazin-6-ii)oxi)fen¡Hisor¡icotinamida Usando N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (155 mg, 0,50 mmol), N-metilpirrolidona (3 ml_) y clorhidrato de cloruro de piridin-4-carbonilo (107 mg, 0,60 mmol), y de la misma manera que en el Ejemplo 162, se obtuvo el compuesto del título (163 mg, rendimiento 78%). H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,75 - 0,85 (4H, m), 1,84 -2,00 (1H, m). 7,01 - 7,07 (1H, m), 7,08 (1H, d, J = 9,6Hz), 7,46 (1H, t, J = 8,1Hz), 7,63 - 7,69 (1H, m), 7,73 (1H, t, J = 2,1Hz), 7,82 - 7,87 (2H, m), 7,98 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 9,6Hz), 8,76 - 8,81 (2H, m), 10,62 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 164 Producción de N-f3~f(2-f (ciclo propilcarboniDaminoTimidazof 1 ,2- blpir id azi n-6-il>oxi)fenil]nicotin amida Usando N-[6-(3-am¡nofenoxi)imidazo[ ,2-b]p¡ridazin-2- ¡l]ciclopropancarboxam¡da (155 mg, 0,50 mmol), N-rnetilpirrolidona (3 ml_) y clorhidrato de cloruro de piridin-3-carbonilo (107 mg, 0,60 mmol), y de la misma manera que en el Ejemplo 182, se obtuvo el compuesto del título (89 mg, rendimiento 43%). 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,74 - 0,87 (4H, m), 1,86 - 1,99 (1H, m), 7,03 (1H, dd, J = 7,8, 1 ,8Hz), 7,08 (1H, d, J = 9,6Hz), 7,45 (1H, t, J = 8,4Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,8, 4,8Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,73 (1H, t, J = 1,9Hz), 7,98 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 9,6Hz), 8,28 (1H, dt, J = 7,9, 1,9Hz), 8,76 (1H, d, J = 3,9Hz), 9,09 (1H, s), 10,57 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 165 Producción de N-[3-((2-i,(ciclopropiicarbonil)amino1imidazon,2-bT iridazin-6-ií}oxi)fertil ¡benzamida Usando N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2- ¡l]ciclopropancarboxamida (155 mg, 0,50 mmol), N-metilpirrolidona (3 mL) y cloruro de benzoílo (0,070 mL, 0,60 mmol), y de la misma manera que en el Ejemplo 162, se obtuvo el compuesto del título (176 mg, rendimiento 85%). Punto de fusión 265 °C. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,74 - 0,86 (4H, m), 1,87 -1,99 (1H, m), 7,00 (1H, ddd, J = 8,1, 2,4, 0,8Hz), 7,07 (1H, d, J = 9,5Hz), 7,43 (1H, t, J = 8,1Hz), 7,49 - 7,64 (3H, m), 7,68 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,74 (1H, t, J = 2,1Hz), 7,90 - 7,97 (2H, m), 7,98 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,5Hz), 10,38 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 166 Producción de ?-G3-((2-[ (ciclo pro pil carbón i l)am i noli m id azoM .2-bTpiridazin-6-il)oxi)feníll-1 ,3-tiazol-2-carboxamida Usando N-[6-(3-aminofenoxi)¡m¡dazo[1 ,2-b]piridazin-2- il]ciclopropancarboxamida (155 mg, 0,50 mmol), N-metilpirrolidona (3 mL) y cloruro de 1 ,3-t¡azol-2-carbonilo (89 mg, 0,60 mmol), y de la misma manera que en el Ejemplo 162, se obtuvo el compuesto del título (136 mg, rendimiento 65%). 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,76 - 0,85 (4H, m), 1,86 - 1,99 (1H, m), 7,03 (1H, ddd, J = 8,2, 2,4, 1,0Hz), 7,07 (1H, d, J = 9,6Hz), 7,44 (1H, t, J = 8,1Hz), 7,75 - 7,83 (2H, m), 7,98 (1H, s), 8,06 (1H, dd, J = 9,6, 0,6Hz), 8,11 (1H, d, J = 3,0Hz), 8,15 (1H, d, J = 3,0Hz), 10,94 (1H, e), 11,09 (1H, s). Ejemplo 167 Producción de N-r3-({2-f(ciclopropilcarbonil)aminoT¡midazori ,2-b1piridazin-6-il)oxi)fenil1-1 ,3- di metí 1-1 H- irazol-4-carboxamida A una suspensión de ácido 1 , 3— di metil— 1 H-pirazol-4-carboxílico (140 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (10 mL) se añadieron N,N-dimetüformam¡da (2 gotas), luego cloruro de oxalilo (0,171 mL, 2,0 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con N-metüpirrolidona (5 mL), se añadió N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (155 mg, 0,50 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa 0,5 N de hidróxido de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reduQida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol = 100/0?70/30). La fracción objeto se concentró a presión reducida, y el residuo se lavó con éter diisopropílico para dar el compuesto del título (126 mg, rendimiento 58%) en forma de un sólido blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,74 - 0,87 (4H, m), 1,86 - 1,99 (1H, m), 2,33 (3H, s), 3,81 (3H, s), 6,93 (1H, dd, J = 8,1, 1,8Hz), 7,05 (1H, d, J = 9,6Hz), 7,38 (1H, t, J = 8,1Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,64 (1H, t, J = 2,1Hz), 7,97 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,6Hz), 8,27 (1H, s), 9,78 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 168 Producción de ?-G6-( 3-amino-4~etiifenoxi)irni dazoM ,2-bTpiridazin-2-iMciclopropancarboxamida Una mezcla de N-(6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridaz¡n-2-il)ciclopropancarboxamida (984 mg, 3,0 mmol), 3-am¡no-4-etilfenol (617 mg, 4,5 mmol), carbonato de potasio (829 mg, 6,0 mmol) y N,N-dimetilformamida (9 ml_) se agitó a 50 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con un solvente mixto de acetato de etilo/tetrahidrofurano (3:1). La capa orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 50/50-»0/100) y se recristalizó en un solvente mixto de acetato de etilo/éter diisopropílico para dar el compuesto del título (706 mg, rendimiento 70%) en forma de un sólico de color caqui. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,73 - 0,88 (4H, m), 1,14 (3H, t, J = 7,4Hz), 1,85 - 2,00 (1H, m), 2,43 (2H, q, J = 7,4Hz), 5,07 (2H, s), 6,31 (1H, dd, J = 8,1, 2,7Hz), 6,42 (1H, d, J = 2,7Hz), 6,93 (1H, d, J = 9,6Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,97 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 9,0Hz), 11,05 (1H, s). Ejemplo 169 Producción de N-F5-( 2-r(ciclopropilcarbonil)amino"limidazoM ,2-blpiridazin-6-il)oxi) -2-etilfenill-l ,3-dimet¡l-1 H- irazol-5-carboxamida A una solución de N-[6-(3-amino-4-etilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-ii]ciclopropancarboxamida (202 mg, 0,60 mmol) en N-metilpirrolidona (3 rnL) se le añadió cloruro de 1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carbonilo (143 mg, 0,90 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. Una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol = 100/0-»80/20) y se recristalizó en un solvente mixto de acetato de etilo/éter diisopropílico para dar el compuesto del título (167 mg, rendimiento 61%) en forma de un sólido blanco. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,76 - 0,84 (4H, m), 1,15 (3H, t, J = 7,6Hz), 1,84 - 2,00 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,63 (2H, q, J = 7,6Hz), 3,97 (3H, s), 6,80 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 9,6Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,6, 2,6Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,6Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,94 (1H, s), 8,03 (1H, dd, J = 9,6, 0,6Hz), 9,82 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 170 Producción de ?-G3-((2-[ (ciclopropilcarbonil)aminolimidazoM ,2-b1 iridazin--6-il>oxi)fenin-1 H-pirazoi-5-carboxamida A una mezcla de N-[6~(3-aminofenoxi)¡midazo[1 ,2-b]piridazin- 2-il]ciclopropancarboxamida (155 mg, 0,50 mmol), ácido 1H-pirazol-5— carboxílico (84 mg, 0,75 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol (101 mg, 0,75 mmol) y N ,?-dimettlformamida (5 ml_) se añadieron clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiim¡da (192 mg, 1,0 mmol), trietilamina (0,279 rnL, 2,0 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con un solvente mixto de acetato de etilo/tetrahidrofurano. La capa orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol = 100/0->70/30) y se cristalizó en acetato de etilo para dar el compuesto del título (43 mg, rendimiento 21%) en forma de un sólido blanco. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,73 - 0,88 (4H, m), 1,87 - 1,99 (1H, m), 6,76 (1H, s), 6,95 (1H, dd, J = 8,1, 1,8Hz), 7,05 (1H, d, J = 9,6Hz), 7,39 (1H, t, J = 8,4Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,79 (1H, s), 7,89 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,6Hz), 10,20 (1H, s), 11,07 (1H, s), 13,42 (1H, s). Ejemplo 171 Producción de N-{6-f(4-aminofenil)tio1¡midazon ,2-blpiridazin-2-il)ciclopropancarboxamida A una solución de N-(6-yodoim¡dazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)-2-metilciclopropancarboxamida (2,0 g, 6,10 mmol) en N,N-dimetilformamida (20,0 ml_) se le añadieron carbonato de potasio (1,27 g, 9,14 mmol) y 4-aminotiofeno! (0,92 g, 7,31 mmol), y la mezcla se agitó a 80 °C durante 4 h. Tras enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano, se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (1,53 g, 77%) en forma de cristales marrones. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,78 - 0,85 (4H, m), 1,87 - 1,97 (1H, m), 5,68 (2H, s), 6,60 - 6,67 (3H, m), 7,24 - 7,29 (2H, m), 7,78 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,06 (1H, s), 11,09 (1H, s).

Producción de N-{6~r3-({r(fenilacetii)amino iocarbonil) amino)fenox¡1imidazori ,2-blpir idazi n-2-¡Dciclopropancarboxamida A una solución de cloruro de fenilacetilo (155 mg, 1,0 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se le añadió tiocianato de potasio (292 mg, 3,0 mmol), y la mezcla se agitó a 60°C durante 3 h y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con tetrahidrofurano (20 mL). Se le añadió N-[6-(3-Aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarbüxamida (155 mg, 0,50 mmol) a la mezcla, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol = 100/0->70/30) y se precipitó en éter diisopropílico para dar el compuesto del título (142 mg, rendimiento 58%) en forma de un sólido blanco. 1 H-RMN (D SO-d6, 300 MHz) d 0,75 - 0,86 (4H, m), 1,86 - 1,98 (1H, m), 3,81 (2H, s), 7,04 (1H, d, J = 9,6Hz), 7,10 - 7,19 (1H, m), 7,23 - 7,38 (5H, m), 7,45 (2H, d, J = 5,1Hz), 7,74 (1H. s), 7,96 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 9,6Hz), 11,07 (1H, s), 11,72 (1H, s), 12,46 (1 H, s).

Ejemplo 173 Producción de N-í5-(f 2-f (ciclo propilcarboniHam ¡noli midazoM ,2-blpiridazin-6-ii)oxi)-2 -f luorofeniil-1 ,3~dimetil-1 H-pi razol-4-carboxamida A una solución de ácido 1 , 3— d imeti I— 1 H-pirazol-4-carboxílico (140 mg, 1,0 mmol) y N,N-dimetilformamida (2 gotas) en tetrahidrofurano (10 mL.) se le añadió cloruro de oxalilo (0,171 mL, 2,0 mmol) con agitación bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en N- metilpirrolidona (5 mL) con agitación bajo enfriamiento con hielo, se agregó N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2- il]ciclopropancarboxamida (164 mg, 0,50 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (80 mL), y se lavó con solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (10 mL) y agua (10 mL*3). La capa orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol = 100/0?70/30) y se recristalizó en acetato de etilo para dar el compuesto del título (88 mg, rendimiento 39%) en forma de un sólido blanco. Punto de fusión 205 °C. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 Hz) d 0,73 - 0,88 (4H, m), 1,86 -1,99 (1H, m), 2,32 (3H, s), 3,81 (3H, s), 7,06 (1H, d, J = 9,5Hz), 7,06 - 7,14 (1H, m), 7,36 (1H, dd, J = 10,2, 9,0Hz), 7,66 (1H, dd, J = 6,4, 3,2Hz), 7,94 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 9,5Hz), 8,32 (1H, s), 9,53 (1H, s), 11,06 (1H, s). Ejemplo 174 Producción de -í5-({2-f(cicloprop¡lcarbonil)amino]imidazori ,2-bTp¡ridazin-6-¡l)oxi)-2-f luoroferiil]-1-etil-1 H- irazol-5-carboxamida Usando ácido 1-et¡l-1 H-pirazol-5-carboxílico (140 mg, 1,0 mmol), N,N-dimetilformamida (2 gotas), tetrahídrofurano (10 mL), cloruro de oxalilo (0,172 mL, 2,0 mmol), N-metilpirrolidona (5 mL) y N-[6-(3-amino-4-fiuorofenoxi)imida¿:o[ ,2-b]pi idazin-2-¡l]ciclopropancarboxaniida (164 mg, 0,50 mmol), y de la misma manera que en el Ejemplo 173, se obtuvo el compuesto del título (119 mg, rendimiento 53%). Punto de fusión 209 °C. H-RMN (DMSO 00 MHz) d 0,75 - 0,86 (4H, m), 1,31 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,86 - 1,98 (1H, m), 4,50 (2H, q, J = 7,2Hz), 7.07 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,08 (1H, d, J = 9,5Hz), 7,22 (1H, ddd, J = 9,0, 3,9, 3,0Hz), 7,41 (1H, dd, J = 10,2, 9,0Hz), 7,52 - 7,57 (1H, m), 7,55 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,94 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,5Hz), 10,19 (1H, s), 11 ,06 (1 H, s). Ejemplo 175 Producción de N-f5--({2-f(ciclopropilcarbonil)amino1imida2oi1,2-b1piridazin-6-il>oxi)-2-fluorofen(l]-3-meíilisoxazol-4-carboxamida Usando ácido 3-metilisoxazol-4-carboxíiico (127 mg, 1,0 mmol), N,N-dimetilformamida (2 gotas), tetrahidrofurano (10 mL), cloruro de oxalilo (0,172 mL, 2,0 mmoí), N-metilpirrolidona (5 mL) y N— [6-(3-amino-4-fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2- il]ciclopropancar oxamida (164 mg, 0,50 mmoí), y de la misma manera que en el Ejemplo 173, se obtuvo el compuesto del título (143 mg, rendimiento 65%). 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,75 - 0,86 (4H, m), 1,86 - 1,99 (1H, m), 2,40 (3H, s), 7,07 (1H, d, J = 9,3Hz), 7,14 - 7,21 (1H, m), 7,40 (1H, dd, J = 10,2, 9,0Hz), 7,66 (1H, dd, J = 6,3, 2,7Hz), 7,94 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,3Hz), 9,48 (1H, s), 10,19 (1H, s), 11,06 (1 H, s).

Ejemplo 176 Producción de N-[5-({2-f(ciclopropilcarbonil)aminoTimidazori ,2-bTpirida in-6-il>oxi)-2-fluoiofenil1-5-metilisoxazol-4-carboxamida Usando N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]pir¡dazin-2~il]c¡clopropancarboxamida (164 mg, 0,50 mmol), N-metilpirrolidona (5 mL) y cloruro de 5-met¡l¡soxazol-4-carbonilo (146 mg, 1,00 mmol), y de ía misma manera que en el Ejemplo 162, se obtuvo el compuesto del título (112 mg, rendimiento 51%). H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,75 - 0,85 (4H, m), 1,86 - 1,98 (1H, m), 2,66 (3H, s), 7,08 (1H, d, J = 9,6Hz), 7,19 (1H, ddd, J = 9,0, 3,9, 3,0Hz), 7,41 (1H, dd, J = 9,9, 9,0Hz), 7,62 (1H, dd, J = 6,3, 3,0Hz), 7,94 (1H, s), 8,05 (1H, dd, J = 9,6, 0,6Hz), 9,06 (1H, s), 10,09 (1H, s), 11,08 (1H, s). Ejemplo 177 Producción de N-r5-((2-f(cicic ropiicarbonil)amino1imidazof1,2- bTpiridazin-6-il)oxi)-2-fluorofenii1-1 ,5-dimetil-1 H- irazol-4- carboxamida Usando ácido 1 ,5-dimetil-1 H-pirazo¡~4-carboxíüco (140 mg, 1,0 mmol), N ,N-dimetilformamida (2 gotas), tetrahidrofurano (10 mL), cloruro de oxalilo (0,172 mL, 2,0 mmol), N-metilpirrolidona (5 mL) y N-[6-(3-amino-4-f!uorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (164 mg, 0,50 mmol), y de la misma manera que en el Ejemplo 173, se obtuvo el compuesto del título (106 mg, rendimiento 47%). H-RMN (DMSO-d6) 300 Hz) d 0,75 - 0,86 (4H, m), 1,85 -1,98 (1H, m), 2,48 (3H, s), 3,75 (3H, s), 7,06 (1H, d, J = 9,6Hz), 7,13 (1H, ddd, J = 8,9, 3,8, 3,1Hz), 7,36 (1H, dd, J = 10,2, 9,0Hz), 7,58 (1H, dd, J = 6,3, 3,0Hz), 7,94 (1 H, s), 8,04 (1H, s), 8,04 (1H, dd, J = 9,6, 0,6Hz), 9,63 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 178 Producción de N-f 5-({2-r{ciclopropiicarbonil)aminoTirntdazon .2-bTpiridazin-6-il>oxi)-2-f luorofenin-4-met¡l-1 ,3-iia2ol-5-carboxamida Usando ácido 4-metil-1 ,3-tiazol-5-carboxílico (143 mg, 1,0 mmol), N,N-dimetilformam¡da (2 gotas), tetrahidrofurano (10 mL), cloruro de oxalilo (0,172 mL, 2,0 mmol), N-metilpirrolidona (5 mL) y N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (164 mg, 0,50 mmol), y de la misma manera que en el Ejemplo 173, se obtuvo el compuesto del título (179 mg, rendimiento 79%). 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,73-0,86 (4H, m), 1,85 - 1,98 (1H, m), 2,63 (3H, s), 7,08 (1H, d, J = 9,5Hz), 7,20 (1H, ddd, J = 8,8, 3,7, 3,2Hz), 7,40 (1H, dd, J = 9,9, 9,3Hz), 7,59 (1H, dd, J = 6,6, 3,0Hz), 7,94 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,5Hz), 9,14 (1H, s), 10,13 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 179 Producción de N-í5-({2-F(ciclopropilcarbonil)a inolimidazoM ,2-b1piridazin-6-il>oxi)-2-fluorofenill-5-metii-1 ,3-tiazol-4-carboxamida Usando ácido 5-metil-1 ,3~tiazo!-4-carboxíl¡co (143 mg, 1,0 mmol), N,N-dimetilformamida (2 gotas), tetrahidrofurano (10 mL), cloruro de oxalilo (0,172 rnL, 2,0 mmol), N-metilpirrolidona (5 mL) y N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2- il]ciclopropancarbo>;amida (164 mg, 0,50 mmol), y de la misma manera que en el Ejemplo 173, se obtuve el compuesto del título (107 mg, rendimiento 47%). 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,75 - 0,85 (4H, m), 1,86 -1,98 (1H, m), 2,78 (3H, s), 7,08 (1H, d, J = 9,6Hz), 7,08 - 7,16 (1H, m), 7,42 (1H, dd, J = 10,5, 9,0Hz), 7,95 (1H, s), 8,00 (1H, dd, J = 6,6, 3,0Hz), 8,05 (1H, d, J = 9,6Hz), 9,02 (1H, s), 9,94 (1H, s), 11,08 (1H, s). Ejemplo 180 Producción de N-r5-((2--í(cicloprop¡)carbonil)amino1imidazori ,2-blpiridazin-6-il>oxi)-2-fluorofenin-3-metoxi-1-metil-1 H-pi razo l-5-carboxam ida Usando ácido 3-metoxi-1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxílico (156 mg, 1,0 mmol), ?,?-dimetilformamida (2 gotas), tetrahidrofurano (15 mL), cloruro de oxaiilo (0,172 mL, 2,0 mmol), N-metiipirrolidona (5 ml_) y N-[6-(3-amino-4--fluoro†enoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (164 mg, 0,50 mmol), y de la misma manera que en el Ejemplo 173, se obtuvo el compuesto del título (85 mg, rendimiento 36%). 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,76 - 0,84 (4H, m), 1,86 - 1,98 (1H, m), 3,80 (3H. s), 3,92 (3H, s), 6,50 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 9,6Hz), 7,21 (1H, ddd, J = 9,1, 4,0, 3,1Hz), 7,40 (1H, dd, J = 10,0, 9,1Hz), 7,53 (1H, dd, J = 6,3, 3,0Hz), 7,94 (1H, s), 8,05 (1H, dd, J = 9,6, 0,6Hz), 10,14 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 181 Producción de S'J-í5-({2-f(ciclo ropilcarbonil)aminoTimiclazof ,2-bTpiridazin-6-il)oxi)-2-fluorofen¡n-3-etoxi-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida Usando ácido 3-etoxi-1 -metil- H-pirazol-5-carboxílico (170 mg, 1,0 mmol), N,N-dimetilformamida (2 gotas), tetrahidrofurano (15 ml_), cloruro de oxa!i!o (0,172 mL, 2,0 mmol), N-rnetilpirrolidona (5mL) y N-[6-(3-amino-4--íluor fenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (164 mg, 0,50 mmol), y de la misma manera que en el Ejemplo 173, se obtuvo el compuesto del título (92 mg, rendimiento 38%). 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,76 - 0,85 (4H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,85 - 1,99 (1H, m), 3,91 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,0Hz), 6,48 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 9,6Hz), 7,18 - 7,25 (1H, m), 7,36 - 7,45 (1H, m), 7,53 (1H, dd, J = 6,5, 3,1Hz), 7,94 (1H, s), 8,05 (1H, dd, J = 9,6, 0,4Hz), 10,12 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 182 Producción de N-F5-({2-í(ciclo ropilcarbonil)amino1im¡dazof 1 ,2-bl iridazin-6-il)oxi)--2-f luorofeniil-3-(2-imetoxietoxi)-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida H, Usando ácido 3-(2-metoxietoxi)-1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxílico (200 mg, 1,0 mmol), N,N-dimetiiformamida (2 gotas), tetrahidrofurano (15 mL), cloruro de oxalilo (0,172 ml_, 2,0 mmol), N- metilpirrolidona (5 mL) y N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)im¡dazo[1 ,2- b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (164 mg, 0,50 mmol), y de la misma manera que en el Ejemplo 173, se obtuvo el compuesto del título (128 mg, rendimiento 50%). 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 ???.) d 0,76 - 0,85 (4H, m), 1,85 - 1,99 (1H, m), 3,29 (3H, s), 3,59 - 3,67 (2H, m), 3,91 (3H, s), 4,15 - 4,23 (2H, m), 6,49 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 9,5Hz), 7,18 - 7,25 (1H, m), 7,41 (1H, dd, J = 10,1, 9,1Hz), 7,53 (1H, dd, J = 6,4, 2,9Hz), 7,94 (1H, s), 8,05 (1H, dd, J = 9,5, 0,7Hz), 10,14 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 183 Producción de 6-(3~aminofenoxi)imidazori ,2-bTpiridazin-2-amina Una mezcla de 6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-am¡na (390 mg, 1,5 mmol), 3-aminofenol (491 mg, 4,5 mmol), carbonato de potasio (415 mg, 3,0 mmol) y ?,?-dimetilformamida (3 mL) se agitó usando un sintetizador de micrcondas a 180 °C durante 40 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con un solvente mixto de acetato de etilo/tetrahidrofurano (1:1). La capa orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol = 100/0?60/40). La fracción objeto se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/metanol = 100/0?80/20) y se precipitó en acetato de etilo para dar el compuesto del título (133 mg, rendimiento 37%) en forma de un sólido púrpura. 1 H-R N (DMSO-d6, 300 MHz) d 5,27 (2H, s), 5,31 (2H, s), 6,23 (1H, ddd, J = 7,8, 2,4, 0,9Hz), 6,27 (1H, t, J = 2,1Hz), 6,38 (1H, ddd, J = 8,1, 2,1, 0,9Hz), 6,69 (1H, d, J = 9,3Hz), 7,02 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,14 (1H, s), 7,68 (1H, dd, J = 9.3, 0,6Hz). Ejemplo 184 Producción de N-[5-((2-! (ciclopropilcarbonil)aminolimidazoH ,2-b1piridazin-6-il)oxi)~2-met¡¡feni!1"5-metilisoxazol-4-carboxamida Usando N-[6-(3-arnino-4-metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-¡l]ciclopropancarboxamida (162 mg, 0,50 mmol), N-metilpirrolidona (5 mL) y cloruro de 5-metilisoxazol-4~carboni!o (146 mg, 1,0 mmol), y de la misma manera que en el Ejemplo 162, se obtuvo el compuesto del título (174 mg, rendimiento 80%). H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,73 - 0,88 (4H, m), 1,86 -1,99 (1H, m), 2,26 (3H, s), 2,66 (3H, s), 7,04 (1H, d, J = 9,6Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,6, 2,6Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,6Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,93 (1H, s), 8,03 (1H, dd, J = 9,6, 0,4Hz), 9,02 (1H, s), 9,75 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 185 Producción de N-j 6-{3-amíno-4-biomofenoxi)imidazori ,2-blpiridazin-2-incic¡oprop3ncarboxam¡da Una mezcla de N~(6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)ciclopropancarboxamida (3,28 g, 10 mmol), 3~amino-4-bromofenol (2,82 g, 15 mmol), carbonato de potasio (2,76 g, 20 mmol) y N,N-dimetilformamida (20 mL) se agitó a 110 CC durante 24 h, luego a 150°C durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con un solvente mixto de acetato de etilo/tetrahidrofurano (1:1). La capa orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 50/50?0/100) y se recristalizó en acetato de etilo para dar el compuesto del título (1,85 g, rendimiento 48%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,74 - 0,88 (4H, m), 1,86 -1,98 (1H, m), 5,51 (2H, s), 6,35 (1H, dd, J = 8,6, 2,8Hz), 6,62 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,01 (1H, d, J = 9,6Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,99 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 9,6Hz), 11,08 (1H, s). Ejemplo 186 Producción de N-f 2-bromo-5~({2-f(ciciopropi¡carbonil)aminol imidazoM ,2-b1pirídazin~6-ill}oxi)f'enin-1 ,3- di metí 1-1 H-pirazol-5-carboxamida A una solución de N-[6-(3-amino-4-bromofenox¡)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxarnida (582 mg, 1,50 mmol) en N-metilpirroüdona (5 mL) se añadió cloruro de 1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carbonüo (3 0 mg, 1,95 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Una solución acuosa al 5% de hidrógeno- carbonato de sodio se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con un solvente mixío de acetato de etilo/tetrahidrofurano (1:1). La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en acetato de etilo, y la mezcla se agitó con calentamiento a reflujo durante 15 min. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, el precipitado se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo, y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (658 mg, rendimiento 86%) en forma de un sólido de color crema. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,73 - 0,88 (4H, m), 1,86 -1,98 (1H, m), 2,20 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,83 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 9,6Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,9, 2,9Hz), 7,51 (1H, dd, J = 2,9Hz). 7,79 (1H, d, J = 8,9Hz), 7,95 (1H, s), 8,06 (1H, dd, J = 9,6, 0,6Hz), 9,97 (1H, s), 11 ,09 (1H, s). Ejemplo 187 Producción de N-[3~((2-F(ciclopropilcarboni0aminoTimidazon ,2-b1piridazin-6-ii)oxi)fen¡ll-3-metiipiridin-2-carboxamida A una solución de ácido N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2 b]piridazin-2-il]ciclcpropancarboxamida (100 mg, 0,323 mmol), 3 metilpiridin-2-carboxílico (66 mg, 0,485 mmol) y 1 hidroxibenzotriazol (71 mg, 0,522 mmol) en N ,N-dimetilformam'ida (4,0 ml_) se añadieron trietilamina (0,08 mL, 0,549 mmol) y clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (99 mg, 0,517 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente dudante 20 h. Bajo enfriamiento con hielo, se añadió solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 80/20?100/0) y se recristalizó en acetato de etilo/metanol para dar el compuesto de! título (98 mg, 71%) en forma de cristales incoloros. H-R N (DMSO-d6, 300 Hz) d 0,70-0,90 (4H, m), 1,85 - 2,00 (1H, m), 2,55 (3H, s), 6,95 - 7,05 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,41 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,45 - 7,55 (1 H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,75 - 7,85 (2H, m), 8,04 (1H. d, J = 8,7 Hz), 8,50 - 8,55 (1H, m), 10,68 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 188 Producción de N-f3-({2-f(ciciopropilcarbonii)amino1¡midazof ,2- bT iridazin-6-ii>oxl)fenin-6-metiipiridin-2-carboxamida Usando N-[6~(3-aminofenox¡)im¡dazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (100 mg, 0,323 mmol), ácido 6-metilpiridin-2-carboxílico (66 mg, 0,485 mmol), clorhidrato de 1-[3-(d¡metilamino)propil]-3~etilcarbodiimida (99 mg, 0,517 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (71 mg, 0,522 mmol), trietilamina (0,08 mL, 0,549 mmol) y N ,?-dimetüformamida (4,0 mL), y por reacción de la misma manera que en el Ejemplo 187, se obtuvo el compuesto del título (100 mg, 72%) en forma de cristales incoloros. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,75 - 0,85 (4H, m), 1,85 -1,95 (1H, m), 2,62 (3H, s), 7,00 - 7,05 (1H, m), 7,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,44 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,50 - 7,55 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,85 - 7,95 (3H, m), 8,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,97 (1H, s), 10,56 (1H, s), 11 ,08 (1H, s). Ejemplo 189 Producción de N-|'6-(3-f r(metilsuifonil)acetinamino)fenoxi) imidazofl ,2-blpiridazin-2-¡nciclopropancarboxamida Usando N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (100 mg, 0,323 mmol), ácido (metilsulfonil)acético (67 mg, 0,485 mmo' , clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etiic:arbodiimida (99 mg, 0,517 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (71 mg, 0,522 mmol), trietilamina (0,08 mL, 0,549 mmol) y N,N-dimetilformamida (4,0 mL), y por reacción de la misma manera que en el Ejemplo 187, se obtuvo el compuesto del título (87 mg, 63%) en forma de cristales de color amarillo pálido. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,75 - 0,85 (4H, m), 1,90 -2,00 (1H, m), 3,15 (3H, s), 4,27 (2H, s), 6,95 - 7,05 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,35 - 7,45 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,3 Hz), 10,58 (1 H, s), 11 ,08 (1 H, s). Ejemplo 190 Producción de N-(6 -(3- (3- hidroxi-3-metilbutanoil)amino1 f enoxi)imid azof 112-b1piridazin-2-ii)ciclopropancarboxam ida Usando -[6-(3-arninofenoxi)irnidazo[ ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamtda (100 mg, 0,323 mmol), ácido 3-hidroxi-3-metilbutanoico (57 mg, 0,485 mmol), clorhidrato de 1-[3-(d¡met¡lamino)prop¡l]-3-eíiicarbodi¡mida (99 mg, 0,517 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (71 mg, 0,522 mmol), írietilamina (0,08 mL, 0,549 mmol) y N.N-dimeti'formamide (4,0 mL), y por reacción de la misma manera que en el Ejemplo 187, se obtuvo ei compuesto del título (22 mg, 16%) en forma de cristales de color amarillo pálido. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,75 - 0,85 (4H, m), 1,21 (6H, s), 1,90 - 2,00 (1H, m), 2,41 (2H, s), 4,69 (1H, s), 6,90 - 6,95 (1H, m), 7,03 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,30 - 7,45 (2H, m), 7,55 - 7,60 (1H, m), 7,96 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,4 Hz), 9,97 (1H, s), 11,09 (1H, s).

Ejemplo 191 Producción de N-¡ 8-(3-aminofenoxi)imidazo 1 , 2-b]pirtdazin-2-^?-2-ciclo rop^lac¾iam^^da Una mezcla de 2-ciclopropil-N-(6-yodoim¡dazo[1 ,2-b]piridaz¡n-2-il)acetamida (501 mg, 1,46 rnmol), 3-aminofenol (479 mg, 4,39 rnmol), carbonato de potasio (807 mg, 5,64 rnmol) y N,N-dimetilformamida (5 ml_) se agitó a 120 °C durante 12 h. Se añadieron tetrahidrofurano/acetaío de etilo y salmuera saturada a la mezcla de reacción, y el material insoluble se filtró. El filtrado se extrajo con acetato de etüo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. E! solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 20/80-->C)/100) para dar el compuesto del título (156 mg, 33%) en forma de un polvo de color amarillo pálido. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,10 - 0,25 (2H, m), 0,45 -0,55 (2H, m), 1,00 - 1,10 (1H, m), 2,25 (2H, d, J = 7,2 Hz), 5,31 (2H, s), 6,30 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,35 (1H, s), 6,43 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,95 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,05 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,99 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,03 (1H, s), 10,70 ( iH, s). Ejemplo 192 Producción de N-i 5-((2-r(ctclopropiiacetil)amino1imidazori ,2-blpiridazin-6-it)oxi -2-fiuorofenil1-1 ,3-dí metí 1-1 H-pirazol-5- carboxamida Usando 2-ciclopropil-N-(6-yodoim¡dazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)acetamida (171 rng, 0,5 mmol), N-(2-fluoro-5-hidroxifenil)-1 ,3-dimet'il-1 H-pirazol-5-carboxamida (150 mg, 0,6 mmol), carbonato de potasio (104 mg, 0,75 mmol) y N,N-dimeti'formam¡da (4 mL), y por reacción de la misma manera que en el Ejemplo 191, se obtuvo el compuesto del título (53 mg, 23%) en forma de cristales de color rosado pálido. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,10 - 0,20 (2H, m), 0,40 -0,50 (2H, m), 1,00 - 1,15 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,24 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,97 (3H, s), 6,84 (1H. s), 7,07 (1H, d. J = 9,6 Hz), 7,15 - 7,25 (1H, m), 7,40 (1H, t, J = 9,6 Hz), 7,50 - 7,60 (1H, m), 7,98 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,09 (1H, s), 10,68 (1H, s). Ejemplo 193 Producción de N-i '3-({2~f (ciciopropilacetinaminoTimidazoM ,2- b1piridazin-6-il)oxiiferii¡l--1 ,3-dimetil-1 H -piraxol-5-carboxamida Usando N-[6-(3-aminofer.oxi)imidazo[ , 2-b]pirid azi n— 2— il]— 2— ciclopropilacetamida (100 mg, 0,309 mmol), cloruro de 1,3-dimetil-1 H-p¡razo!-5-carbonilo (64 mg, 0,404 mmol) y N,N-d¡metilacetamida (5,0 mL), y por reacción de la misma manera que en el Ejemplo 148, se obtuvo el compuesto del título (85 mg, 62%) en forma de cristales incoloros. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,15 - 0,25 (2H, m), 0,40 -0,50 (2H, m), 1,00 - 1,15 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,25 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,97 (3H, s), 6,82 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,42 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,67 (1H, s), 8,02 (1H, s), 8,05 - 8,10 (1H, m), 10,23 (1H, s), 10,70 (1H, s). Ejemplo 194 Producción de N-f5-({2-8 (c clopropiicarbonil)aminolimidazoM ,2-blpiridazin -6-ii>oxi)-2-metnfenil|-4-meiilp;ridin-2-carboxamida Usando N-[6-(3-amino-4-matilfeno i)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (120 mg, 0,371 mmol), ácido 4- metílp¡ridin-2--carboxílico (76 mg, 0,557 mmol), clorhidrato de 1-[3- (dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (114 mg, 0,594 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (81 mg, 0,600 mmol), trietilamina (0,09 mL, 0,631 mmol) y N.N-dimetiiformanida (6,0 mL), y por reacción de la misma manera que en el Ejornplo 1G7, se obtuvo el compuesto del título (40 mg, 24%) en forma de cristales de color amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-de, 300 Hz) d 0,75-0,85 (4H, m), 1,85-2,00 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,44 (3H, s), 7,00 - 7,10 (2H, m), 7,34 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,50 - 7,55 (1H, m), 7,85 - 8,00 (3H, m), 8,02 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,58 (1H, d, J = 4,8 Hz), 10,31 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 195 Producción de N-r5-({2-[(ciclopropilcarboni!)amino1imidazof1,2-b1piridazin-6-il>oxi)-2-metilien¡n-2-metilnicotin amida Usando N-[6-(3-amino-4-rnetilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (120 mg, 0,371 mmol), ácido 2-metilpiridin-3-carboxílico (76 mg, 0,557 mmol), clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)prop¡l]-3-e ilcarbodiimida (114 mg, 0,594 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (81 mg, 0,600 mmol), trietilamina (0,09 mL, 0,631 mmol) y N,N-dimet; ormarnida (6,0 mL), y por reacción de la misma manera que en el Ejemplo 1&7, se obtuvo el compuesto del título (52 mg, 31%) en forma de cristales de color rosado pálido. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,75-0,85 (4H, m), 1,85 - 1,95 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,59 (3H, s), 7,00 - 7,10 (2H, m), 7,30 - 7,35 (2H, m), 7,40 - 7,45 (1H, m), 7,85 - 7,90 (1 H, m), 7,93 (1H, s), 8,02 (1H, d, J - 9,6 Hz), 8,54 (1H, d, J = 3,0 Hz), 9,98 (1H, s), 11,06 (1H, s).

Ejemplo 196 Producción de N-(it)-{4--metil-3-f(piridin-2-¡lacetil)aminoTfenoxi> imidazoM ,2-b]piridaziri--2-ii)c¡clopropancarboxamida A una solución de N-[6-(3-amino-4-metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (120 mg, 0,371 mmol) y clorhidrato de ácido piridin— 2— ilacético (129 mg, 0,742 mmol) en N.N-dimeíilformamida (4,0 ml_) se añadieron gota a gota trietilamina (0,21 mL, 1,484 mmol) y cianofosfato de dietilo (0,12 mL, 0,816 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Bajo enfriamiento con hielo, se le añadió solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metano! - 10Q/0?95/5) y ¿e recristalizó en acetato de etilo para dar e¡ compuesto del título (57 mg, 41%) en forma de cristales de color amarillo pálido. H-RMN (DMSO-ds, 300 MHz) d 0,75 - 0,85 (4H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,25 (3H, s), 3,90 (2H, s), 6,90 - 7,00 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,20 - 7,30 (2H, m), 7,40 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,50 - 7,55 (1H, m), 7,70 - 7,80 (1H, rn), 7,91 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,50 - 8,55 (1H, m), 9,79 (1H, s), 11,05 (1H, s). Ejemplo 197 Producción de -f5-({2~ (ciclopropilcarboninaminolimidazofl ,2-b1piridazin-6-il>oxi) -2-fluorofenill-3-metiipirid!n-2-carboxamida Usando N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-i!]ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,611 mmol), ácido 3-metilpiridin-2-carboxilico (126 rng, 0,917 mmol), clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (187 mg, 0,978 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (133 mg, 0,988 rnmol), trietüamina (0,14 mL, 1,039 mmoi) y N , -dimetiiformamid&. (6,0 mL), y por reacción de la misma manera q.ue en ei Ejemplo 187, se obtuvo e! compuesto del título (128 mg, 47%) en forma de cristales incoloros. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,75 - 0,90 (4H, m), 1,85 -2,00 (1H, m), 2,63 (3H, s), 7,05 - 7,20 (2H, m), 7,35 - 7,50 (1 H, m), 7,50 - 7,60 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,94 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,9 Hz), 8,10 - 8,15 ( H, m). 8,55 - 8,60 (1H, m), 10,57 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 198 Producción de N-[6-(3--arriino-4-nfjetilfenoxi)imidazori .2- b1piridazin-2-in-2-ciclopropilacetamida Usando 2-c¡clopropil-N-(6-yodoim¡dazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)acetamida (300 mg, 0,877 mmol), 3-amino-4-met¡lfenol (216 mg, 1,754 mmol), carbonato de potasio (182 mg, 1,316 mmol) y N,N-dimetilformamida (3 mL), y por reacción de ia misma manera que en el Ejemplo 191, se obtuvo el compuesto del título (138 mg, 47%) en forma de un polvo anaranjado. H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,15 - 0,25 (2H, m), 0,40 - 0,50 (2H, m), 1,00 - 1,10 (1H, m), 2,05 (3H, s), 2,25 (2H, d, J = 6,9 Hz), 5,07 (2H, s), 6,28 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,42 (1H, s), 6,90 - 7,00 (2H, m), 7,97 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,01 (1H, s), 10,68 (1H, s). Ejemplo 199 Producción de N-f 5-((2~[(cicíopropilacetil¾aminoT¡imidazof 1 ,2-bTpiridazin--6-il>oxi)-2-metílfen¡n-1 ,3-dirnetil-1 H-pirazoi-5-carboxamida Usando N-[6-(3-aminoíenoxi)imidazo[ ,2— b]piridazín— 2— il]— 2— ciclopropilacetamida (120 mg, 0,356 mmol), cloruro de 1,3-dimetil- 1 H-pirazol-5-carboniio (59 mg, 0,374 mmol) y N ,N-d¡met¡lacetamida (4,0 mL), y por reacción de la misma manera que en el Ejemplo 148, se obtuvo el compuesto del título (99 mg, 61%) en forma de un polvo de color amarillo pálido. H-RMN (DMSO-de, 300 ???) d 0,15 - 0,25 (2H, m), 0,40 -0,50 (2H, m), 1,00 - 1,15 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,25 - 2,30 (5H, m), 3,97 (3H, s), 6,80 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,05 - 7,15 (1H, m), 7,25 - 7,30 (1H, m), 7,34 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,98 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 9,8 Hz), 9,80 (1H, s), 10,68 (1H, s). Ejemplo 200 Producción de N-f6-(4-f luoro-3-(f (metoxiamino)carboninamino) fenoxHimidazof 1 ,2-b]piridaziri-2-illciclopropancarboxamida Una solución de 1 , 1 '-carbonildiimidazol (297 mg, 1,833 mmol), cloruro de O-metilhidroxiamonio (153 mg, 1,833 mmol) y trietilamina (0,25 mL, 1,833 mmol) en ?,?-dimetilformarnida (4,0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Una solución de N-[6-(3- amino-4-fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]p¡ridazi,n-2- iljciclopropancarboxamida (200 mg, 0,611 mmol) en N,N- dimetilformamida (2,0 mL) también se agregó a la mezcla, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Bajo enfriamiento con hielo, se añadió solución acuosa de hidrógeno- carbonato de sodio a la mezcia de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y e! residuo se recristalizó en tetrahidrofurano/etanol para dar el compuesto del título (67 mg, 27%) en forma de cristales incoloros. 1 H-RMN (DMSO-tíe, 300 MHz) d 0,75 - 0,85 (4H, m), 1,85 -2,00 (1H, m), 3.63 (3H, s), 6,95 - 7,05 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,25 - 7,40 (1H, m), 7,70 - 7,75 (1 H, m), 7,93 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,55 (1H, s), 9,76 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 201 Producción de N-f6-(4--fluoro-3-f r(isobutoxiamino)carbonin amino>fenoxi)imidazon ,2-blpiridazin-2-illciclopiropancarboxamida Usando N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclüpropancarboxarnída (200 mg, 0,611 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (297 mg, 1,833 mmol), clorhidrato de 1- (aminooxi)-2-metüpropan- (230 rng, 1,833 mmol), trietilamina (0,25 ml_, 1,833 mmol) y N,N-dimetilformamida (6,0 ml_), y por reacción de la misma manera que en el E-jemplo 200, se obtuvo el compuesto del título (170 rng, 63%} en for a de cristales incoloros. 1 H-RMN (D SO-d6, 300 MHz) d 0,75 - 0,85 (4H, m), 0,92 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,85-2,00 (1H, m), 3,58 (2H, d, J = 6,9 Hz), 6,95 - 7,05 (1H, m), 7,04 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,33 (1H, t, J = 9,9 Hz), 7,80 - 7,90 (1H, m), 7,92 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 9,9 Hz), 8,31 (1H, s), 9,80 ( H, s), 11,06 (1H. s).

Ejemplo 202 Producción _de ?-?5-G4 -fluoro-a- ÍCS-rnetilisoxazol-S-ihaminolcarboniljamino^enoxnirriidazori ,2-b1piridazin-2-il)ciclopropancarboxamida A una solución de piridina (475 mg, 6 mmol) y 3-amino-5-metilisoxazol (147 mg, 1,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,0 mL) se añadió gota a gota una solución de clorocarbonato de fenilo (235 mg, 1,5 mmol) en N,N-d¡rneíiifcrmarr¡ida (2,0 mL) bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h, se añadió N~[6-(3--3,'Tiino-4-fluorofenox¡)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]cicloprOpancarboxamida (327 mg, 1,0 mmol) a la mezcla, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 15 h y a 100 °C durante 2 h. Bajo enfriamiento con hielo, se añadió solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de ge! de sílice básica (acetato de etilo/hexano = 80/20->100/ü) y se recristalizó en tetrahidrofurano/etanoi para dar el compuesto del título (101 mg, 22%) en forma de cristales incoloros. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) 5 0,75 - 0,90 (4H, m), 1,85 - 2,00 (1H, m), 2,34 (3H, s), 6,48 (1H, s), 6,90 - 7,00 (1H, m), 7,04 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,35 (1H, t, J = 9,9 Hz), 7,90 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 9,3 Hz), 9,00 (1H, br s), 9,85 (1H, br s), 11,06 (1H, s). Ejemplo 203 Producción de N-f 5-({2-[(ciclo ro ilcarbonil)amino imidazori ,2-blpiridazin-6-il}c ??-2-f juorofenin- ,4-dimetil-1 H-pirazol-3-carboxamida , A una suspensión de 1 ,4-dimetil-1 H-pirazol-3-carboxílico (151 mg, 1,08 mrnol) en tetiahidrofurano (2,0 mL) se añadieron N,N-dimetilformamida (1 gota) y cloruro de tionü.o (0,03 mL, 1,1 mrnol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 50 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se disolvió en N.N-dimetilacetamida (2,0 mL). Por otro lado, a una solución de N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (327 mg, 1,0 mmo!) en N,N-dimetilacetamida (6,0 mL) se añadió gota a gota la solución antes mencionada bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Bajo enfriamiento con hielo, se añadió solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio a la mezcla de reacción, y ¡a mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/hexano = 80720->100/0) y se recristalizó en tetrahidrofurano/etanoi para dar el compuesto del título (283 mg, 63%) en forma de cristales de color amarillo pálido. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,75-0,85 (4H, m), 1,85-2,00 (1H, m), 2,21 (3H, s), 3,89 (3H, s), 7,05-7,15 (2H, m), 7,38 (1H, t, J = 9,6 Hz), 7,65 (1H, s), 7,90-8,00 (2H, m), 8,03 (1H, d, J = 9,6 Hz), 9,40 (1H, s), 11,06 (1H, s). Ejemplo 204 Producción de N-f 5-((2-f(ciclopropiicarbonil)aminoTimidazof1 ,2-bTpiridazin-6-il>oxi)-2-fiuorofenin-1 ,4-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida Usando N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)imidazo[1 ,2- b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxarnida (327 mg, 1,0 mmol), ácido 1 ,4— dimetil- H-pitazol-5-carboxílico (154 mg, 1,1 mmol), tetrahidrofurano (2,0 ml_), N ,N-dimetilformamida (1 gota), cloruro de tionilo (0,08 m!_, 1/. nmol) y ,?-dimetilacetamida (6,0 mL), y por reacción de la misma manera que en el Ejemplo 203, se obtuvo el compuesto del título (300 mg, 67%) en forma de cristales de color amarillo pálido. 1 H— RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,75 - 0,85 (4H, m), 1,85 - ,00 (1H, m), 2,19 (3H, s), 3,90 (3H, s), 7,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,15 - 7,25 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,40 (1H, t, J = 9,6 Hz), 7,75 -7,80 (1H, m), 7,93 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,06 (1H, s), 11 ,06 (1 H, s). Ejemplo 205 Producción de N-(2-fluoro-5-(f 2-(isobutirílamino)imidazori ,2-b1piridazin-6-inoxi)fenii)- , 3-d i metí 1-1 H-pirazol-5-carboxamida Usando clorhidrato de N-{5-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6— il )oxij— 2— f l uorof 3G? I}— ,3-d¡metil-1 H-pirazol-5-carboxamida (200 mg, 0,48 mmol), cloruro de 2-metilpropanoíio (53 mg, 0,50 mmol) y ?,?-dimetilacetamida (5,0 mL), y por reacción de la misma manera que en el Ejemplo 148, se obtuvo el compuesto del título (98 mg, 45%) en forma de cristales de color azul pálido. 1 H-RMN (D SO-de, 300 MHz) d 1,08 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,19 (3H, s), 2,65 - 2,75 (1H, m), 3,97 (3H, s), 6,84 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,15 - 7,25 (1H, m), 7,40 (1H, t, J = 9,6 Hz), 7,50 - 7,60 (1H, m), 7,98 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,09 (1H, s), 10,72 (1H, s). Ejemplo 206 Producción de N-irS--({2-F(ciclopro ilcarbonil)amino1im¡dazori ,2- bl iridazin-6-il}oxi)-2-f luoro eninpirazin-2-carboxamida Usando una solución de N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]c¡clopropancarboxam¡da (327 mg, 1,0 mmol) y cloruro de 2-pirazincarbonilo (171 mg, 1,2 mmol) en N,N-dimeti!acetamida (6,0 mL), y por reacción de la misma manera que en el Ejemplo 148, se obtuvo el compuesto del título (113 mg, 26%) en forma de cristales incoloros. H-RM N (DMSO-d6> 300 Mhz) d 0,70 - 0,85 (4H, m), 1,85 -2,00 (1H, m), 7,09 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,15 - 7,25 (1H, m), 7,44 (1H, t, J = 9,6 Hz), 7,90 - 8,00 (2H, m), 8,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,83 (1H, s), 8,96 (1H, s), 9,28 (1H, s), 10,44 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 207 Producción de N-f 5- f(2-i'(ct'c!opropilcarboni0aminolimidazof1 ,2-bTpiridazin-6-i¡>oxÍ)-2-tíuorofenin-1-meti¡-1 H-pirrol-2- carboxamida Usando N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)imidazo[1 ,2- b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (327 mg, 1,0 mmol), cloruro de 1 — metil— 1 H-pirro!-2-carboni!o (151 mg, 1,05 mmol) y ?,?-dimetilacetamida (6,0 mL), y por reacción de la misma manera que en el Ejemplo 148, se obtuvo el compuesto del título (268 mg, 62%) en forma de cristales incoloros. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 Hz) d 0,75 - 0,85 (4H, m), 1,90 - 2,00 (1H, m), 3,84 (3H, s), 6,05 - 6,10 (1H, m), 7,00 - 7,20 (4H, m), 7,35 (1H, t, J = 9,6 Hz), 7,50 - 7,60 (1H, m), 7,93 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 9,6 Hz), 9,63 (1H, s), 11,06 (1H, s). Ejemplo 208 Producción de N-í5-((2-f(cicloof opiicarboniDaminolimidazori .2-b1 iridazin-6-i¡}oxi)--2-fiuorofenill-3-etil-1-metil- H-pirazol-5- Usando N~[5-(3-amino-4-fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (327 mg, 1,0 mmol), ácido 3— etil— 1 — metil— 1 M-pirazoi~5~carboxílico (170 mg, 1,1 mmol) tetrahidrofurano (2,0 mL), N ,N-dimetilfcrmarnida (1 gota), cloruro de tionilo (0,03 mL, 1,1 rnmol) y N ,N-dimetilacetamida (6,0 mL), y por reacción de la misma manera que en el Ejemplo 203, se obtuvo el compuesto del titulo (256 mg, 55%) en forma de cristales incoloros. Punto de fusión 236 °C. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,75 - 0,85 (4H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,90 - 2,00 (ÍH, m), 2,56 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,98 (3H, s), 6,89 (1H, s), 7,06 (1h, d, J = 9,6 Hz), 7,15 - 7,25 (1H, m), 7,39 (1H, t, J = 9,6 Hz), 7,50 - 7,55 (1 H, m), 7,93 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,10 (1H, .¾}, 11,07 (1H, s). Ejemplo 209 Producción de N-f5-({2-j"(ciclopropilcarbonil)amino1imidazof1,2-b1 iridazin-6-il)oxi)-2"metiifenill-1l ,4-dimetil-1 H-pirazol-3-carboxamida , Usando N-[6-(3-amino-4-metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (323 mg, 1,0 mmol), ácido 1,4-dimetil-1 H-pirazol--3-carboxilico (154 rng, 1,1 mmol) tetrahidrofurano (2,0 ml_), ?,?-dimetilformarnida (1 gota), cloruro de tionilo (0,08 mL, 1,1 mmol) y N,N-dimet;!acetamid3 (6,0 mL), y por reacción de la misma manera que en e! Ejemplo 203, se obtuvo el compuesto del título (208 mg, 47%) en forma de cristales de color amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,75 - 0,85 (4H, m), 1,85 -2,00 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2 28 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,95 - 7,05 (1H, m), 7,02 (1H, d. J = 9,6 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,63 (1H, s), 7,65 - 7,70 (1H, m), 7,93 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 9,6 Hz), 9,28 (1 H, s), 1 ,06 (1 H, s). Ejemplo 210 Producción de N-(2-fiuoro-5-f(2-{f(meioxiamino)carbonin aminoVimidazoM ,2~h]piridazin~6~i0oxnfeml)-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida Usando clorhidrato de N-{5-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6— il)oxi]— 2— fluorofenil}— 1 ,3— dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida (200 mg, 0,48 mmol), 1 , 1 '-carbonilimidazoi (233 mg, 1,44 mmol), cloruro de O-metilhidroxiarnonio (120 mg, 1,44 mmol), trietilamina (0,27 mL, 1,92 mmol) y N ,N-dirnet¡lformamida (6,0 mL), y por reacción de la misma manera que en el Ejemplo 200, se obtuvo el compuesto del título (117 mg, 54%) en forma de cristales de color amarillo pálido. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2,19 (3H, s), 3,60 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,84 (1H, s), 7,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,15 - 7,25 (1H, m), 7,39 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,50 - 7,55 (1H, m), 7,83 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 9,6 Hz), 9,46 (1H, s), 9,67 (1H, s), 10,09 (1H, s). Ejemplo 211 Producción de N-(2-fluoro -5-{f 2--(cj(ic o!oiiamino)imidazori,2- bTpiridazin-6-inoxi)fenil)-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida A N-[5-({2-((ciclopropiicarbonil)amino]¡midazo[ ,2-b]piridazin- 6— il}oxi )— 2— f I uo rof e f i i I] — 1 ,3-d¡met¡!~1 H-pirazol-5-carboxamida (507 mg, 1,13 mmol) se añadió solución metanólica al 10% de cloruro de hidrógeno (30 ml_), y la mezcla se agitó a 50 °C durante 23 h. El solvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se añadieron ácido acetoxiacético (242 mg, 2,05 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropi!)-3-eíilcarbodiimida (336 mg, 1,75 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (167 mg, 1,24 mmol), N-eti!diísopropilamina (0,60 ml_, 3,51 mmol) y N.N-dirnetilformamida (10 ml_), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 62 h. Se añadieron metanol (10 ml_), agua (10 ml_) y solución acuosa saturada de carbonato de sodio (2 mL) a la mezcla, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 n y se concentró a presión reducida. Se le añadió una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se separó y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano = ü/100?100/0?metanol/acetato de etilo = 2/98) y se cristalizó en etanol para dar el compuesto del título (94 mg, 19%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-dg. 300 MHz) d 2,19 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,05 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 5,51 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,85 (1H, s), 7,11 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,18 - 7,27 (1H, m), 7,41 (1H, m), 7,55 (1H, dd, J = 6,4, 3,0 Hz), 8,01 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 9,0 Hz), 10,11 (1H, s), 10,23 (1H, s).

Ejemplo 212 Producción de diclorhidrato de IM-{2-f luoro-5-f (2- ff (4-metilpiperazin-1-i ;5cetinamino>irTiidazo[1,2-blpiridazin-6-il)oxilfenil>-1 ,3-dimettl-1 H -pirazol-S-carboxamida A N-[5-({2-,L(cicloprop¡!carbonil)amino]imidazo[ ,2-b]piridazin-6-il}oxi)-2-fluorofenit]-1 ,3— dimetil— 1 H-pirazol-5-carboxamida (1 ,05 mg, 2,33 mmol) se añadió solución metanóiica al 10% de cloruro de hidrógeno (120 m¡_). y la mezcla se agitó a 50 °C durante 44 h. El solvente se evapor a presión reducida. A una mitad del residuo se añadieron ácido (4-metílpiperazin- 1 -il)acético (205 mg, 1,30 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-eíiicarbodiimida (284 mg, 1,48 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (167 mg, 1 ,24 mmol), N-etildiisopropilamina (0,60 mL, 3,51 mmol) y N ,?-dimetilformamida (10 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 11 h. Una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio se añadió a la mezcla de reacción, y ¡a mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de eiílo nexano = 0/ 00??0/30) y la fracción objeto se concentró a presión reducida. Eí residuo se disolvió en metanol y se trató con una solución de cloruro de hidrógeno 4 N-acetato de etilo para dar el compuesto del título (43 mg, 6%) en forma de un polvo blanco. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2,19 (3H, s), 2,78 (3H, s), 3,21 (1H, brs), 3,34 (1H, brs), 3,67 (1H, br), 3,98 (3H, s), 6,87 (1H, s), 7,13 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,18 - 7,27 (1H, m), 7,41 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,51 - 7,60 (1H, m), 8,02 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 9,5 Hz), 10,13 (1H, s), 11,03 (1H, s). Ejemplo 213 Producción de N-f 3-({2-~f(cic¡opí ropilcarbonil)amino"l¡midazon ,2-bT iridazin-6-il)oxi)feriin-1-meti¡-1 H-pirrol-2-carboxamida Usando ácido 1 -metil- H-pirrol-2-carboxílico (97 mg, 0,78 mmol), tetrahidrofurano(4,0 mL), N .N-dimetilformamida (30 µ?_, 0,39 mmol), cloruro de oxaliio (135 µ!_, 1,55 mmol), N-[6-(3- aminofenoxi)imidazo 1 , 2- ] i ridazin-2-il]cicioprc pilca rboxa mida (200 mg, 0,65 mmol) y N ,?-dimetilacetamida (4,0 mL), y de la misma manera que en e! Ejemplo 119, se obtuvo el compuesto del título (133 mg, 49%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,78 - 0,82 (4H, m), 1,88 - 1,96 (1H, m), 3,85 (3H, s), 6,09 (1H, dd, J = 3,9, 2,7 Hz), 6,91 - 6,95 (1H, m), 7,01 - 7,07 (3H, m), 7,35 - 7,41 (1 H, m), 7,58 - 7,62 (1H, m), 7,66 - 7,68 (1H, m), 7,98 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 9,87 (1 H, s), 1 ,09 (1H, s). Ejemplo 214 Producción de N-r5~((2-f(ciclopropilcarbonil)amino1i idazoH ,2-bTpiridazin-6-il)oxi)-2 -meti¡fenil]ciclopenf ancarboxamida Usando N-[6-(3-amino-4-rnetilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-¡l]ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,62 mmol), N,N-dimetilacetamida (3,0 mL) y cloruro de ciclopentancarbonilo (90 µ?_, 0,74 mmol), y de la misma manera que en el Ejemplo 120, se obtuvo el compuesto del título (1 9 mg, 46%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DM30-dei 300 MHz) d 0,75 - 0,83 (4H, m), 1,48 - I, 96 (9H, m), 2,22 (3H, s). 2,82 - 2,93 (1H, m), 6,97 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 7,01 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,93 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 9,6 Hz), 9,24 (1H, s), II, 07 (1H, s). Ejemplo 215 Producción de N-f6-(3-f r(etilamino)carbonM amino}-4-metilfenoxi)imidazoí1 ,2-~b]pirídazin-2-¡nc¡clopropancarboxamida A una solución de N-[6-(3-amino-4-metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,62 mmol) en piridina (4,0 mL) se añadió isocianato de etilo (490 µ?, 6,19 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se evaporó a presión reducida y se añadió agua al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se lavó con acetato de etilo/etanol y se filtró para dar ei compuesto del título (142 mg, 58%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,76 - 0,83 (4H, m), 1,04 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,86 - 1,95 (1H, rn), 2,19 (3H, s), 3,02 - 3,14 (2H, m), 6,64 - 6,75 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,71 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,93 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 9,6 Hz), 1 ,07 (1 H, s). Eiempio 216 Producción de ?-G6? 3-amino-4-mGtiifeno¾i)imidazoH .2-bl p i ridazin-2 -¡Hace t amida A una solución de 3-amino-4-metilfenol (1,22 g, 9,93 mmol) en N.N-dimetilformamida (25,0 mL) se añadió tert-butóxido de potasio (1,16 g, 10,3 mmol), y ia mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se le añadieron N-(6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)acetamida (2,5 g, 8,28 mmol) y carbonato de potasio (0,57 g, 4,14 mmol), y la mezcla se agitó a 140 °C durante 16 h. Se anadió salmuera saturada a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo solo) y el residuo obtenido se lavó con hexano/aceíato de etilo, y se filtró para dar el compuesto del título (1,04 g, 42%) en forma de un polvo color café. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2,05 (3H, s), 2,07 (3H, s), 5,06 (2H, s), 6,28 (1H, d, J = 8,1, 2,4 Hz), 6,42 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,95 (1H. d, J = 8,1 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,98 ( H, s), 10,78 (1H, s). Ejemplo 217 Producción de N-C6--ferioxiimidazoi 1 ,2-blpiridazin-2- inciclopro ancarboxamida Usando fenol (69 mg, 0,73 mmol), N, -dimet¡lformam¡da (25,0 ml_), tert-butóxido de potasio (1,16 g, 10,3 mmol), N-(6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2~il ciGlopropancarboxamida (200 mg, 0,61 mmol) y carbonato de potasio (42 mg, 0,31 mmol), y de la misma manera que en el Ejemplo 216, se obtuvo el compuesto del título (98 mg, 54%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,76 - 0,83 (4H, m), 1,86 - 1,96 (1H, m), 7,03 1H, d, J = 9,6 Hz), 7,23 - 7,29 (3H, m), 7,42 -7,49 (2H, m), 7,92 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 9,6 Hz), 11,06 (1H, s). Ejemplo 218 Producción de N-[5-({2-[(ciclopropilcarbon¡!)aminolim¡dazori .2- blpiridazi n-6--il)o í i-2-metilfeni i i- -metil-1 H- pirro I -2- carboxamida Usando ácido 1 -metil - H-pirrol-2-carboxílico (93 mg, 0,74 mmol), tetrahidrofurano (4,0 mL), ?,?-dimetilformamida (30 µ?_, 0,39 mmol), cloruro de oxalilo (135 µ?_, 1,48 mmol), N-[6-(3-amino-4-met¡lfenoxi)imidazo[1 ,2-b]pir¡dazin-2-il]c¡clopropancarboxamida (200 mg, 0,62 mmol) y N,N-dimet¡lacetamida (4,0 mL), y de la misma manera que en el Ejemplo 119, se obtuvo el compuesto del título (15 mg, 6%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,76 - 0,83 (4H, m), 1,87 -1,95 (1H, m), 2,25 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,06 - 6,09 (1H, m), 6,96 -7,03 (3H, m), 7,03 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,26 - 7,32 (2H, m), 7,92 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 9,6 Hz), 9,35 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 219 Producción de N-f3-((2-r(ciclopropilcarbonil)aminoTimidazof 1 ,2-bl iridazin-6-¡l)oxi)fen¡n-1-metil-L-prolinamida A una solución de N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2- b]piridazin-2-il]ciclopropilcarboxamida (200 mg, 0,65 mmol) en N,N-dimetilformamida (4,0 mL) se añadieron 1-metil-L-prolina (167 mg, 1,29 mmol), hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (736 mg, 1,94 mmol), hidroxibenzotriazol (262 mg, 1,94 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (338 µ?_, 1,94 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/etanol = 8/1), y el residuo obtenido se recristalizó en acetato de etilo para dar el compuesto del título (86 mg, 32%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,76 - 0,83 (4H, m), 1,68 - 1,84 (3H, m), 1,87 - 1,95 (1H, m), 2,06 - 2,18 (1H, m), 2,25 - 2,36 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,85 - 2,92 (1H, m), 3,05 - 3,13 (1H, m), 6,91 - 6,95 (1H, m), 7,03 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,32 - 7,39 (1H, m), 7,54 -7,58 (1H, m), 7,65 - 7,68 (1H, m), 7,95 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 9,8 Hz), 9,81 (1H, s), 11,08 (1H, s). Ejemplo 220 Producción de N-(5-(r2-(acetilamino)imidazof1 ,2-blpíridazin-6- il1ox¡}-2-metilfenil)-1-metil-1 H-imidazol-2-carboxamida A una solución de N-[6-(3-amino-4-metilfenoxi)imidazo[1 ,2- b]piridazin-2-il]acetamida (150 mg, 0,50 mmol) dimetilformamida (3,0 mL) se añadieron ácido 1 -metil-1 H-imidazol-2-carboxílico (127 mg, 1,01 mmol), clorhidrato de 1 — etil— 3— (3— dimetilaminopropil)carbodiimida (290 mg, 1,51 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (205 mg, 1,51 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo obtenido se recristalizó en acetato de etilo/etanol para dar el compuesto del título (115 mg, 56%) en forma de un polvo blanco. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2,05 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,96 - 7,09 (3H, m), 7,33 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,95 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 9,9 Hz), 9,77 (1H, s), 10,78 (1H, s). Ejemplo 221 Producción de N-r5-((2-r(ciclopropilcarbonil)am¡noT¡m¡dazof1.2- bT ir¡dazín-6-il)oxi)-2-metilfenin-1-metil-1 H-imidazol-2-carboxamida A una solución de N-[6-(3-amino-4-metilfenoxi)imidazo[1 ,2- b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (150 mg, 0,46 mmol) en ?,?-dimetilformamida (3,0 mL) se añadieron ácido 1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico (117 mg, 0,93 mmol), clorhidrato de 1 — eti I— 3— (3-dimet¡laminopropil)carbodiimida (267 mg, 1,39 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (188 mg, 1,39 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo obtenido se lavó con acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (66 mg, 32%) en forma de un polvo blanco. H-RM N (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,76 - 0,83 (4H, m), 1,85 - I, 96 (1H, m), 2,30 (3H, s), 3,96 (3H, s), 6,98 - 7,03 (2H, m), 7,07 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,42 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,93 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 9,5 Hz), 9,76 (1H, s), II, 06 (1H, s). Ejemplo 222 Producción de N-(6-(4-metil-3-f(3-metilbut-2-enoil)amino1 fenox¡ imidazon ,2-bTpiridazin-2-il)ciclopropancarboxamida Usando N-[6-(3-amino-4-metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,62 mmol), N,N-dimetilacetamida (2,0 mL) y cloruro de 3,3-dimetilacriloílo (83 µL·, 0,74 mmol), y de la misma manera que en el Ejemplo 120, se obtuvo el compuesto del título (142 mg, 57%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,75 - 0,84 (4H, m), 1,86 (3H, s), 1,87 - 1,93 (1H, m), 2,11 (3H, s), 2,22 (3H, s), 5,99 (1H, s), 6,94 (1H, dd, J = 8,3, 2,6 Hz), 7,01 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,92 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 9,6 Hz), 9,14 (1H, s), 11,05 (1H, s). Ejemplo 223 Producción de 3-tert-butil-N-r5-({2-r(cicloprop'ilcarbonil)amino1 imidazoM ,2-blpiridazin-6-il)oxi)-2-metilfenin-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida Usando ácido 3— tert-butil— 1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxílico (61 mg, 0,33 mmol), tetrahidrofurano (1,8 mL), N,N-dimetilformamida (30 µ?, 0,39 mmol), cloruro de oxalilo (44 µ?, 0,50 mmol), N-[6-(3- amino-4-metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2- iljciclopropancarboxamida (90 mg, 0,28 mmol) y N,N- dimetilacetamida (1,8 mL), y de la misma manera que en el Ejemplo 119, se obtuvo el compuesto del título (55 mg, 41%) en forma de un polvo blanco. 1H-R N (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,75 - 0,83 (4H, m), 1,27 (9H, s), 1,86 - 1,94 (1H, m), 2,25 (3H, s), 3,99 (3H, s), 6,92 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,94 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 9,5 Hz), 9,84 (1H, s), 11 ,07 (1H, s). Ejemplo 224 Producción de N-r5-((2-r(ciclopropilcarbonil)aminoTimidazof 1 ,2-blpiridazin-6-il oxi)-2-metilfeninciclopent-1-en-1-carboxamida Usando N-[6-(3-amino-4-metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin- 2-il]ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,62 mmol), N,N- dimetilacetamida (4,0 mL), ácido 1 -ciclopentencarboxílico (139 mg, 1,24 mmol), hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'- tetrametiluronio (704 mg, 1,86 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol (251 mg, 1,86 mmol) y N ,N-düsopropiletilamina (323 µ\-, 1,86 mmol), y de la misma manera que en el Ejemplo 219, se obtuvo el compuesto del título (69 mg, 21%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,76 - 0,83 (4H, m), 1,84 -1,95 (3H, m), 2,21 (3H, s), 2,40 - 2,61 (4H, m), 6,67 - 6,70 (1H, m), 7,00 - 7,04 (2H, m), 7,23 - 7,30 (2H, m), 7,91 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 9,3 Hz), 9,18 (1H, s), 11,06 (1H, s). Ejemplo 225 Producción de ?-G5-(( 2-r(ciclopropilcarboninaminolimidazori .2-b1piridazin-6-il oxi)-2-metilfenin-1.2.5-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida A una solución de ácido 1 ,2,5-trimetilpirrol-3-carboxíIico (142 mg, 0,93 mmol) en tetrahidrofurano (4,0 ml_) se añadieron N,N-dimetilformamida (20 µ?_, 0,26 mmol) y cloruro de oxalilo (108 µ?_, 1,24 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se añadió a una solución de N-[6-(3-amino-4-metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,62 mmol) y trietilamina (259 µ?_, 1,86 mmol) en N,N-dimetilacetamida (4,0 ml_), y la mezcla se agitó a 50 °C durante 16 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/3?acetato de etilo solo), se lavó con hexano/acetato de etilo y se filtró para dar el compuesto del título (68 mg, 24%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,75 - 0,83 (4H, m), 1,86 -1,94 (1H, m), 2,17 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,37 (3H, s), 6,35 (1H, s), 6,96 (1H, dd, J = 8,1, 2,4 Hz), 7,01 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,92 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,73 (1H, s), 11,05 (1H, s). Ejemplo 226 Producción de N-r6-(3-amino-4-metoxifenoxi)imidazori .2-b1piridazin-2-inciclopropancarboxamida Usando 3-amino-4-metoxifenol (408 mg, 2,93 mmol), N,N- dimetilformamida (16 mL), tert-butóxido de potasio (343 mg, 3,05 mmol), N-(6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)acetamida (800 mg, 2,44 mmol) y carbonato de potasio (169 mg, 1,22 mmol), y de la misma manera que en el Ejemplo 216, se obtuvo el compuesto del título (1,04 g, 42%) en forma de un polvo color café. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,76 - 0,83 (4H, m), 1,86 -1,94 (1H, m), 3,77 (3H, s), 4,95 (2H, s), 6,33 (1H, dd, J = 8,7, 2,9 Hz), 6,46 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,91 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,93 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 9,6 Hz), 11,04 (1H, s). Ejemplo 227 Producción de ?-G5-(( 2-r(ciclopropilcarbonil)amino"|imidazor1 ,2-b1piridazin-6-il)oxi)-2-metoxifenin-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida Usando N-[6-(3-amino-4-metoxifenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,59 mmol), N,N-dimetilacetamida (4,0 mL) y cloruro de 1 ,3— dimetil— 1 H-pirazol-5-carbonilo (113 mg, 0,71 mmol), y de la misma manera que en el Ejemplo 120, se obtuvo el compuesto del título (146 mg, 54%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6> 300 MHz) d 0,76 - 0,83 (4H, m), 1,87 - 1,96 (1H, m), 2,19 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,82 (1H, s), 7,03 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,07 - 7,19 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,92 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 9,6 Hz), 9,35 (1H, s), 11,06 (1H, s).

Ejemplo 228 Producción de N-f5-(f2-r(ciclopropilcarbonil)amino1¡midazof1 ,2-bTpiridazin-6-il}oxí)-2-fluorofeniH-1 -metí 1-1 H-imidazol-2-carboxamida A una solución de N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,61 mmol) en N,N-dimet¡lformamida (4,0 ml_) se añadieron ácido 1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico (154 mg, 1,22 mmol), clorhidrato de 1 — eti I— 3— (3-dimetilaminopropil)carbodiimida (351 mg, 1,83 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (248 mg, 1,83 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo solo) para dar el compuesto del título (31 mg, 12%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,76 - 0,83 (4H, m), 1,86 - 1,96 (1H, m), 3,97 (3H, s), 7,03 - 7,17 (3H, m), 7,37 - 7,48 (2H, m), 7,88 (1H, dd, J = 6,5, 2,9 Hz), 7,94 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,9 Hz), 9,91 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 229 Producción de N-f5-((2-r(ciclopropilcarboninaminoTimidazoH ,2-b1piridazin-6-il)oxi)-2-fluorofen¡n-1.5-dimetil-1 H-pirazol-3-carboxamida A una solución de N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)im¡dazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,61 mmol) en N,N-dimetilformamida (4,0 ml_) se le añadieron 1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-3-carboxílico (171 mg, 1,22 mmol), clorhidrato de 1 — eti I— 3— (3-dimetilaminopropil)carbodiimida (351 mg, 1,83 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (248 mg, 1,83 mmol) y trietilamina (256 µ?., 1,83 mmol), y la mezcla se agitó a 60°C durante 36 h. Se le añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 3/1?acetato de etilo solo) para dar el compuesto del título (72 mg, 26%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (D SO-d6, 300 MHz) d 0,76 - 0,82 (4H, m), 1,87 - I, 96 (1H, m), 2,30 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,57 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,07 - 7,14 (1H, m), 7,35 - 7,43 (1H, m), 7,89 (1H, dd, J = 6,3, 3,0 Hz), 7,95 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,6 Hz), 9,46 (1H, s), II, 08 (1H, s). Ejemplo 230 Producción de ?- 6-G3-({G(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)aminolcarbonil)amino)-4-metilfenoxnimidazof1 ,2-blpiridazin-2-il)ciclopropancarboxamida A una solución de 1 ,3— dimetil— 1 H-pirazol-5-amina (104 mg, 0,93 mmol) en N ,N-dimetilformamida (4,0 mL) se añadió N,N-carbonildiimidazol (150 mg, 0,93 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reacción se añadió N-[6-(3-amino-4-metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,62 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (etanol/acetato de etilo = 1/20->1/10) para dar el compuesto del título (58 mg, 20%) en forma de un polvo blanco. H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,76 - 0,82 (4H, m), 1,87 -1,95 (1H, m), 2,05 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,59 (3H, s), 5,94 (1H, s), 6,83 (1H, dd, J = 8,0, 2,6 Hz), 7,00 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,92 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,25 (1H, s), 8,99 (1H, s), 11,05 (1H, s). Ejemplo 231 Producción de ?-G6-(3— (r(2,4-di metí 1-1 , 3-tiazol-5-il)sulfon¡namino -4-met¡lfenoxi)imidazoí1 ,2-b1piridazin-2-illciclo ropancarboxamida A una solución de N-[6-(3-amino-4-metilfenoxi)imidazo[1 ,2- b]piridaz¡n-2-il]cíclopropancarboxamida (200 mg, 0,62 mmol) en piridina (4,0 mL) se añadió cloruro de 2,4-dimetil-1 ,3-tiazol-5- sulfonilo (157 mg, 0,74 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 3/1?acetato de etilo solo) y se lavó con hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título (196 mg, 64%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,76 - 0,86 (4H, m), 1,88 -1,95 (1H, m), 2,07 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,55 (3H, s), 6,92 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,01 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,07 - 7,12 (1H, dd, J = 8,4, 2,7 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,93 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 9,8 Hz), 10,10 (1H, s), 11,08 (1H, s). Ejemplo 232 Producción de N-r6-(3-amino-4-fluorofenoxi)imidazof 1 ,2-blpiridazin-2-illacetamida A una solución de N-(6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2- il)acetamida (12 g, 39,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (120 mL) se añadieron 3-amino-4-fluorofenol (7,6 g, 59,6 mmol) y carbonato de potasio (11,0 g, 79,5 mmol), y la mezcla se agitó a 140°C durante 12 h. Tras enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 3/1->acetato de etilo solo) para dar el compuesto del título (9,5 g, 79%) en forma de un polvo color café. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2,07 (3H, s), 5,36 (2H, s), 6,30 - 6,37 (1H, m), 6,58 (1H, dd, J = 7,8, 2,7 Hz), 6,97 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,98 - 7,06 (1H, m), 7,99 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,00 (1H, s), 10,78 (1H, s). Ejemplo 233 Producción de N-(5-(f2-(acetilamino)im¡dazo[1 ,2-blpiridazin-6-il1oxi)-2-fluorofenil)-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida A una solución de N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)imidazo[ ,2- b]piridaz¡n-2-il]acetamida (5,6 g, 18,6 mmol) en N,N-dimetilacetamida (44,8 ml_) se añadió cloruro de 1 ,3-dimetil-1 H- pirazol-5-carbonilo (3,25 g, 20,4 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se lavó con acetato de etilo/etanol para dar el compuesto del título (6,1 g, 78%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2,06 (3H, s), 2,19 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,85 (1H, s),7,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,17 - 7,25 (1H, m), 7,34 _ 7,44 (1H, m), 7,50 - 7,58 (1H, m), 7,96 (1H, s), 8,04 (1H, d), 10,10 (1H, s), 10,79 (1H, s). Ejemplo 234 Producción de N-r6-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenox¡) imidazof 1 ,2-blpiridazin-2-inciclopropancarboxamida A una solución de N-(6-yodo¡midazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)ciclopropancarboxamida (600 mg, 1,83 mmol) en N,N-dimetilformamida (12 ml_) se le añadieron 3-amino-6-cloro-4-fluorofenol (443 mg, 2,74 mmol) y carbonato de potasio (505 mg, 3,66 mmol). De la misma manera que en el Ejemplo 232, se obtuvo el compuesto del título (372 mg, 56%) en forma de un polvo color café. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,76 - 0,83 (4H, m), 1,87 - 1,95 (1H, m), 5,56 (2H, s), 6,74 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,07 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,34 (1H, d, J = 10,5 Hz), 7,94 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,5 Hz), 11,07 (1H, s). Ejemplo 235 Producción de N-r4-cloro-5-((2-r(ciclopropilcarbonil) aminolimidazof 1 ,2-b1piridazin-6-il)oxi)-2-fluorofenin-1 ,3-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida Usando N-[6-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,55 mmol), N,N-dimetilacetamida (4,0 mL) y cloruro de 1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carbonilo (105 mg, 0,66 mmol), y de la misma manera que en el Ejemplo 120, se obtuvo el compuesto del título (108 mg, 40%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,78 - 0,84 (4H, m), 1,85 - 1,96 (1H, m), 2,19 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,84 (1H, s), 7,16 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,74 - 7,81 (2H, m), 7,90 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,19 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 236 Producción de clorhidrato de N-{5-r(2-amino¡midazoM ,2- blpiridazin-6-inoxM-2-fluorofenil}-1.3-dimetil-1 H-pirazol-5- HCI A una suspensión de N-[4-cloro-5-({2- [(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 , 2— bjpiridazin— 6— il}oxi )— 2— fluorofenil]-1 ,3— dimetil— 1 H-pirazol-5-carboxamida (2,0 g, 4,72 mmol) en metanol (20 mL) se le añadió solución de ácido clorhídrico 4 N/acetato de etilo (16 mL). Tras agitar a temperatura ambiente durante 4 h, la mezcla se agitó a 50 °C durante 12 h. El solvente se evaporó a presión reducida, y éter diisopropílico/etanol (8 mL/2 mL) se añadió al residuo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con éter diisopropílico para dar el compuesto del título (2,0 g, cuant.) en forma de un polvo color café. 1 H-RM N (DMSO-de, 300 MHz) d 2,19 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,91 (1H, s), 7,18 - 7,26 (1H, m), 7,37 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,39 - 7,48 (2H, m), 7,54 - 7,60 (1H, m), 8,20 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,24 (1H, s). Ejemplo 237 Producción de N-(2-fluoro-5-f r2-(propion¡lamino)imidazof1 ,2-b1piridazin-6-inoxi}fenil)-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida A una solución de clorhidrato de N-{5-[(2-aminoimidazo[1 , b]piridazin-6-il)oxi]-2-fluorofenil}-1 ,3-di metí 1-1 H-pirazol-5- carboxamida (200 mg, 0,48 mmol) en N,N-dimetilacetamida (2,0 mL) se le añadió cloruro de propionilo (49,9 µ?_, 0,57 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se le añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 3/1->acetato de etilo solo) y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (78 mg, 37%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,06 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,19 (3H, s), 2,37 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,98 (3H, s), 6,85 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,18 - 7,24 (1H, m), 7,37 - 7,44 (1H, m), 7,55 (1H, dd, J = 6,3, 3,3 Hz), 7,98 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,11 (1H, s), 10,74 (1H, s). Ejemplo 238 Producción de N-r5-(f2-r(cicloprop¡lcarbon¡l)amino1¡midazori ,2- bTpiridazin-6-il)oxi)-2-fluorofenil1-1-metil-1 H-pirazol-3- carboxamida A una solución de ácido 1 — metil— 1 H-pirazol-3-carboxílico (115 mg, 0,92 mmol) en tetrahidrofurano (4,0 ml_) se le añadieron N,N-dimetilformamida (20 µ?_, 0,26 mmol) y cloruro de oxalilo (80 µ?_, 0,92 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se añadió a una solución de N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)im¡dazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,62 mmol) en N,N-dimetilacetamida (4,0 ml_), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida y etanol (10 ml_) se añadió al residuo. La mezcla se agitó con calentamiento a 75 °C y se enfrió hasta temperatura ambiente, y el precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (144 mg, 54%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,77 - 0,83 (4H, m), 1,87 - 1,97 (1H, m), 3,97 (3H, s), 6,77 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,06 - 7,16 (2H, m), 7,36 - 7,43 (1H, m), 7,82 - 7,89 (2H, m), 7,95 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 9,59 (1H, s), 11,08 (1H, s). Ejemplo 239 Producción de N-(2-fluoro-5-r(2-(r(2.2.3.3-tetrametilciclopropil) carbonillaminolimidazoH ,2-b1piridazin-6-il)oxnfenil}-1.3- d i metí 1-1 H-pirazol-5-carboxamida A una solución de ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropancarboxílico (102 mg, 0,72 mmol) en tetrahidrofurano (4,0 mL) se añadieron N,N-dimetilformamida (20 µ?_, 0,26 mmol) y cloruro de oxalilo (63 µ?_, 0,72 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se añadió a una solución de clorhidrato de N-{5-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]-2-fluorofenil}-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida (200 mg, 0,48 mmol) en N,N-dimetilacetamida (4,0 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 3/1) y se precipitó en hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título (46 mg, 19%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1,16 (6H, s), 1,22 (6H, s), 1,47 (1H, s), 2,19 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,83 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,17 - 7,22 (1H, m), 7,34 - 7,42 (1H, m), 7,51 - 7,55 (1H, m), 7,95 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 9,5 Hz), 10,09 (1H, s), 11,70 (1H, s). Ejemplo 240 Producción de N-r5-((2-r(ciclopropilsulfonil)aminolimidazoM ,2-bTpiridazin-6-il}oxi)-2-fluorofenil1-1 ,3-dimetii-1 H-pirazol-5-carboxamida A una solución de clorhidrato de N-{5-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]-2-fluorofenil}-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida (400 mg, 0,97 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (4,0 mL) se añadieron trietilamina (404 µ?_, 2,90 mmol) y cloruro de ciclopropansulfonilo (204 mg, 1,45 mmol), y la mezcla se agitó a 70 °C durante 16 h. Tras enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo solo) y se precipitó en hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título (74 mg, 16%) en forma de un polvo blanco. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,92 - 1,03 (4H, m), 2,19 (3H, s), 2,75 - 2,86 (1H, m), 3,97 (3H, s), 6,84 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,18 - 7,25 (1H, m), 7,36 - 7,43 (1H, m), 7,52 - 7,56 (1H, m), 7,63 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,09 (1H, s), 10,30 (1H, s). Ejemplo 241 Producción de N-(6-r3-(but-2-inoilamino)-4-metilfenoxil imidazofl ,2-b1piridazin-2-il}ciclopropancarboxamida Usando ácido 2-butinoico (78 mg, 0,93 mmol), tetrahidrofurano (4,0 ml_), N,N-dimetilformamida (20 µ?_, 0,26 mmol), cloruro de oxalilo (81 µ?_, 0,93 mmol), N-[6-(3-amino-4- fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,62 mmol) y N,N-dimetilacetamida (4,0 mL), y de la misma manera que en el Ejemplo 238, se obtuvo el compuesto del título (47 mg, 20%) en forma de un polvo blanco. H-R N (DMSO-de, 300 MHz) d 0,76 - 0,86 (4H, m), 1,85 - I, 95 (1H, m), 2,03 (3H, s), 2,21 (3H, s), 6,96 - 7,04 (2H, m), 7,25 - 7,29 (2H, m), 7,92 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 9,3 Hz), 10,05 (1H, s), II, 05 (1H, s). Ejemplo 242 Producción de N-r5-( 2-r(ciclopropilcarbonil)amino1imidazoH ,2- blpirídazi n— 6— i l>oxi¾-2— f luorof enill-1 — etil-1 H-pirazol-3-carboxamida Usando ácido 1-etil-1 H-pirazol-3-carboxílico (128 mg, 0,92 mmol), tetrahidrofurano (2,0 mL), ,N-dimetilformamida (20 µ?, 0,26 mmol), cloruro de oxalilo (80 µ?, 0,92 mmol), N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)imidazo[ ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,61 mmol) y N.N-dimetilacetamida (4,0 mL), y de la misma manera que en el Ejemplo 238, se obtuvo el compuesto del título (111 mg, 40%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,76 - 0,85 (4H, m), 1,44 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,87 - 1,97 (1H, m), 4,26 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,09 - 7,16 (1H, m), 7,39 (1H, dd, J = 11,4, 8,7 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 6,5, 2,9 Hz), 7,91 - 7,96 (2H, m), 8,04 (1H, d, J = 9,6 Hz), 9,57 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 243 Producción de N-(2-fluoro-5-f (2-{r(2-metil ciclo propil) carbon¡namino)imidazori ,2-bTpiridazin-6-inoxi1fenil>-1 ,3- d i metí 1-1 H-pirazol-5-carboxamida mmol), tetrahidrofurano (2,0 mL), N,N-dimetilformamida (20 µ?, 0,26 mmol), cloruro de oxalilo (63 µ?, 0,72 mmol), clorhidrato de N-{5-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]-2-fluorofenil}-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida (200 mg, 0,48 mmol) y N,N-dimetilacetamida (4,0 mL), y de la misma manera que en el Ejemplo 239, se obtuvo el compuesto del título (55 mg, 25%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,61 - 0,72 (1H, m), 0,95 -1,05 (1H, m), 1,06 - 1,09 (3H, m), 1,18 - 1,27 (1H, m), 1,64 - 1,73 (1H, m), 2,19 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,84 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,09 - 7,24 (1H, m), 7,36 - 7,43 (1H, m), 7,52 - 7,56 (1H, m), 7,93 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,10 (1H, s), 10,99 (1H, s). Ejemplo 244 Producción de N-(5-r(2-(r(2,2-dimetilciclopropil)carbonin amino imidazofl ,2-b1p¡ridazin-6-il)oxi1-2-fluorofenil)-1 ,3-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida Usando ácido 2,2-dimetilciclopropancarboxílico (82 mg, 0,72 mmol), tetrahidrofurano (3,0 mL), N,N-dimetilformamida (20 µ?, 0,26 mmol), cloruro de oxalilo (63 µ?, 0,72 mmol), clorhidrato de N-{5- [(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]-2-fluorofenil}-1 ,3- d¡metil-1H-pirazol-5-carboxamida (200 mg, 0,48 mmol) y N,N- dimetilacetamida (4,0 mL), y de la misma manera que en el Ejemplo 239, se obtuvo el compuesto del título (37 mg, 16%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,76 - 1,27 (2H, m), 1,12 (3H, s), 1,14 (3H, s), 1,75 - 1,84 (1H, m), 2,19 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,83 (1H, s), 7,05 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,16 - 7,24 (1H, m), 7,35 - 7,42 (1H, m), 7,50 - 7,55 (1H, m), 7,95 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 8,7 Hz), 10,09 (1H, s), 10,90 (1H, s). Ejemplo 245 Producción de N-(5-f F2-(acetilamino)imidazori ,2-b1piridazin-6-iHoxi>-2-fluorofenil)-3-etil-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida Usando ácido 3— etil— 1 — metil— 1 H-pirazol-5-carboxílico (215 mg, 1,39 mmol), tetrahidrofurano (4,5 mL), N ,N-dimetilformamida (30 µ?, 0,39 mmol), cloruro de oxalilo (122 µ?, 1,39 mmol), N-[6-(3- amino-4-fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]acetamida (300 mg, 1,00 mmol) y N,N-dimetilacetamida (6,0 mL), y de la misma manera que en el Ejemplo 238, se obtuvo el compuesto del título (219 mg, 50%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,19 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,06 (3H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,99 (3H, s), 6,89 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,18 - 7,25 (1H, m), 7,36 - 7,43 (1H, m), 7,52 - 7,56 (1H, m), 7,95 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,10 (1H, s), 10,78 (1H, s). Ejemplo 246 Producción de N-r2-cloro-5-(f 2-r(ciclopropilcarbonil)aminol imidazoH ,2-b1pir¡dazin-6-il)oxi)fen¡n-3-metoxi-1-metil-1 H-pi razo l-5-carboxa mida Usando ácido 3-metoxi-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico (191 mg, 1,22 mmol), tetrahidrofurano (4,5 mL), N,N-dimetilformamida (30 µL·, 0,39 mmol), cloruro de oxalilo (107 µ\-, 1,22 mmol), N-[6-(3-amino-4-clorofenox¡)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (300 mg, 0,87 mmol) y N,N-dimetilacetamida (6,0 mL), y de la misma manera que en el Ejemplo 238, se obtuvo el compuesto del título (259 mg, 62%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,76 - 0,87 (4H, m), 1,86 - 1,99 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,47 (1H, s), 7,09 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,23 - 7,28 (1H, m), 7,49 - 7,53 (1H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,94 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,9 Hz), 10,05 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 247 Producción de N-r2-cloro-5-({2-r(ciclopropil carbón i l) aminoT¡m¡dazori,2-b1piridazin-6-il>oxi)fen¡n-3-etil-1-metil-1 H- pirazol-5-carboxamida Usando ácido 3— etil— 1 — metil— 1 H-pirazol-5-carboxílico (188 mg, 1,22 mmol), tetrahidrofurano (4,5 mL), ?,?-dimetilformamida (30 µ?_, 0,39 mmol), cloruro de oxalilo (107 µ?_, 1,22 mmol), N-[6-(3- amino-4-clorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2- ¡l]ciclopropancarboxamida (300 mg, 0,87 mmol) y N,N- dimetilacetamida (6,0 mL), y de la misma manera que en el Ejemplo 238, se obtuvo el compuesto del título (268 mg, 64%) en forma de un polvo blanco. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,76 - 0,86 (4H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,84 - 1,97 (1H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,7 Hz), 3,99 (3H, s), 6,88 (1H, s), 7,09 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,7, 2,9 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,95 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,00 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 248 Producción de N-f 5-((2-f(ciclopropilcarbonil)amino1imidazoM ,2- blpiridazin-6-il)oxi)-2-fluorofenin-2,5-d¡met¡l-1 ,3-oxazol-4- carboxamida A una solución de N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,61 mmol) en N.N-dimetilacetamida (4,0 mL) se añadió cloruro de 2,5-dimetil-1 ,3-oxazol-4-carbonilo (127 mg, 0,79 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se lavó con etanol para dar el compuesto del título (198 mg, 72%) en forma de un polvo blanco. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,77 - 0,83 (4H, m), 1,86 -1,97 (1H, m), 2,45 (3H, s), 2,55 (3H, s), 7,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,08 - 7,15 (1H, m), 7,35 - 7,42 (1H, m), 7,87 (1H, dd, J = 6,5, 2,9 Hz), 7,93 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 9,6 Hz), 9,48 (1H, s), 11,06 (1H, s). Ejemplo 249 Producción de 3-etil-N-(2-fluoro-5-r(2-{f(2-metilciclopropil) carboninaminolimidazoH .2-b1piridazin-6-il)oxiTfenil -1-met¡l- 1 H-pirazol-5-carboxamida A una solución de ácido 3— eti I— 1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxílico (158 mg, 1,03 mmol) en tetrahidrofurano (3,8 ml_) se añadieron N,N-d¡metilformamida (20 µ?_, 0,26 mmol) y cloruro de oxalilo (90 µ?_, 1,03 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se añadió a una solución de N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]-2-metilciclopropancarboxamida (250 mg, 0,73 mmol) en N,N-dimetilacetamida (5,0 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo solo) y se recristalizó en hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título (201 mg, 57%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,61 - 0,71 (1H, m), 0,95 -1,04 (1H, m), 1,06 - 1,10 (3H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,17 - 1,29 (1H, m), 1,61 - 1,72 (1H, m), 2,57 (2H, q, J = 7,7 Hz), 3,98 (3H, s), 6,89 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,18 - 7,22 (1H, m), 7,35 -7,42 (1H, m), 7,50 - 7,53 (1H, m), 7,92 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 9,3 Hz), 10,10 (1H, s), 10,98 (1H, s). Ejemplo 250 Producción de 3-metoxi-1 -metil-N-{2-metil-5-r(2-f G(2- metilciclopropil)carbon¡namino>imidazori ,2-blpiridazin-6- i I ) oxilf e ni I — 1 H-pirazol-5-carboxamida Usando ácido 3-metoxi-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico (194 mg, 1,24 mmol), tetrahidrofurano (4,5 mL), N,N-dimetilformamida (30 µ?, 0,39 mmol), cloruro de oxalilo (109 µ?, 1,22 mmol), N-[6-(3-amino-4-metilfenoxi)imidazo[1 ,2— b]piridazin— 2— il]— 2— metilciclopropancarboxamida (300 mg, 0,89 mmol) y N,N-dimetilacetamida (6,0 mL), y de la misma manera que en el Ejemplo 249, se obtuvo el compuesto del título (291 mg, 69%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,61 - 0,71 (1H, m), 0,95 -1,04 (1H, m), 1,06 - 1,09 (3H, m), 1,19 -1,26 (1H, m), 1,62 - 1,72 (1H, m), 2,24 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,45 (1H, s), 7,03 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,3, 2,6 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,91 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 9,6 Hz), 9,84 (1H, s), 10,97 (1H, s). Ejemplo 251 Producción de N-r2-cloro-5-((2-f(ciclopropilcarbonil) aminolimidazoH ,2-bTpiridazin-6-il oxi)fen¡n-2,4-dimetil- ,3-tiazol-5-carboxamida Usando ácido 2,4-dimet¡l-1 ,3-tiazol-5-carboxílico (192 mg, 1,22 mmol), tetrahidrofurano (4,5 mL), N,N-dimetilformamida (30 µ?, 0,39 mmol), cloruro de oxalilo (107 µ?, 1,22 mmol), N-[6-(3-amino-4-clorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]c¡clopropancarboxamida (300 mg, 0,87 mmol) y N,N-dimet¡lacetamida (6,0 mL), y de la misma manera que en el Ejemplo 249, se obtuvo el compuesto del título (206 mg, 49%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,77 - 0,82 (4H, m), 1,83 -1,97 (1H, m), 2,59 (3H, s), 2,64 (3H, s), 7,08 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,20 - 7,24 (1H, m), 7,59 - 7,63 (2H,m), 7,94 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,5 Hz), 9,78 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 252 Producción de N- 2-cloro-5-r(2-{r(2-metilciclopropil)carbonin amino)imidazori ,2-b1 iridazin-6-il)oxnfenil}-3-etil-1-metil-1 H- irazol-5-carboxamida Usando ácido 3— etil— 1 — metil— 1 H-pirazol-5-carboxílico (181 mg, 1,17 mmol), tetrahidrofurano (4,5 mL), N.N-dimetilformamida (30 µ?, 0,39 mmol), cloruro de oxalilo (102 µ?, 1,17 mmol), N-[6-(3- amino-4-clorofenoxi)im¡dazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]-2-metilciclopropancarboxamida (300 mg, 0,84 mmol) y N,N-dimetilacetamida (6,0 mL), y de la misma manera que en el Ejemplo 249, se obtuvo el compuesto del título (207 mg, 50%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,61 - 0,73 (1H, m), 0,97 - 1.04 (1H, m), 1,05 - 1,09 (3H, m), 1,16 - 1,25 (1H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,62 -1,73 (1H, m), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,99 (3H, s), 6,88 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,21 - 7,27 (1H, m), 7,53 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,94 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9.5 Hz), 10,00 (1H, s), 10,99 (1H, s). Ejemplo 253 Producción de N-f 5-({2-[(ciclopropilsulfonil)aminoTimidazoM ,2-bTpiridaz¡n-6-il}oxi)-2-metilfenil1-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida A una solución de clorhidrato de N-{5-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]-2-fluorofenil}-1 ,3— dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida (400 mg, 0,97 mmol) en 1-metil-2-pirrolidona (4,0 mL) se le añadieron trietilamina (404 µ?, 2,90 mmol) y cloruro de ciclopropansulfonilo (204 mg, 1,45 mmol), y la mezcla se agitó a 70°C durante 16 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo solo) y se recristalizó en hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título (74 mg, 16%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,84 - 1,03 (4H, m), 2,19 (3H,s), 2,25 (3H, s), 2,72 - 2,86 (1H, m), 3,97 (3H, s), 6,80 (1H, s), 7,05 - 7,12 (2H, m), 7,26 - 7,29 (1H, m), 7,34 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,61 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,6 Hz), 9,79 (1H, s), 10,29 (1H, s). Ejemplo 254 Producción de N-f2-cloro-5-({2-f(ciclopropilcarbonil amino imidazofl ,2-b1piridazin-6-il>oxi)fenin-1-etil-3-metil-1 H-pirazol-4-carboxamida Usando ácido 1— etil— 3— metil— H-pirazol-4-carboxílico (188 mg, 1,22 mmol), tetrahidrofurano (4,5 mL), N,N-dimet¡lformamida (30 µ?, 0,39 mmol), cloruro de oxalilo (107 µ?, 1,22 mmol), N-[6-(3- amino-4-clorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2- il]ciclopropancarboxamida (300 mg, 0,87 mmol) y N,N- dimetilacetamida (6,0 mL), y de la misma manera que en el Ejemplo 249, se obtuvo el compuesto del título (135 mg, 33%) en forma de un polvo blanco. Punto de fusión 200 °C.

H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,78 - 0,83 (4H, m), 1,38 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,78 -1,96 (1H, m), 2,35 (3H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,08 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,9, 3,0 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,65 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,95 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,36 (1H, s), 9,30 (1H, s), 11,06 (1H, s). Ejemplo 255 Producción de N-r5-((2-r(ciclopropilcarboninaminoTimidazof1 ,2- blpiridazin-6-il>oxi)-2-fluorofenin-3-isopropil-1-metil-1 H- pirazol-5-carboxamida A una solución de ácido 3-¡sopropil-1-metil-1 H-pirazol-5- carboxílico (144 mg, 0,86 mmol) en tetrahidrofurano (3,0 ml_) se añadieron N,N-d¡metilformamida (30 µ?_, 0,39 mmol) y cloruro de oxalilo (75 µ?_, 0,86 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se añadió a una solución de N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin- 2-il]ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,62 mmol) en N,N- dimetilacetamida (4,0 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (216 mg, 74%) en forma de un polvo blanco. 1H-R N (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,78 - 0,82 (4H, m), 1,21 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,85 - 1,96 (1H, m), 2,83 -2,96 (1H, m), 3,98 (3H, s), 6,91 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,17 - 7,22 (1H, m), 7,35 -7,42 (1H, m), 7,50 - 7,54 (1H, m), 7,93 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 9,3 Hz), 10,10 (1H, s), 11,06 (1H, s). Ejemplo 256 Producción de N-(2-cloro-5-f(2-(f(2-metnciclopropil)carbonill amino imidazoM ,2-blpir¡dazin-6-il)oxnfentl}-1-etil-3-metil-1 H-pirazol-4-carboxamida Usando ácido 1 — etil— 3— metil— 1 H-pirazol-4-carboxílico (181 mg, 1,17 mmol), tetrahidrofurano (4,5 mL), N,N-dimetilformamida (30 µ?_, 0,39 mmol), cloruro de oxalilo (102 µ?, 1,17 mmol), N-[6-(3- amino-4-clorofenoxi)imidazo[1 ,2— b]piridazin— 2— ¡I]— 2— metilciclopropancarboxamida (300 mg, 0,84 mmol) y N,N- dimetilacetamida (6,0 mL), y de la misma manera que en el Ejemplo 249, se obtuvo el compuesto del título (118 mg, 28%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,61 - 0,69 (1H, m), 0,96 - 1,04 (1H, m), 1,06 - 1,10 (3H, m), 1,18 - 1,29 (1H, m), 1,38 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,62 -1,71 (1H, m), 2,35 (3H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,9, 3,2 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,64 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,93 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,36 (1H, s), 9,30 (1H, s), 10,99 (1H, s). Ejemplo 257 Producción de ?-G6-(3-(G(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-S-iDmetin amino>-4-metilfenoxi)imidazori ,2-b1piridazin-2-illciclopro pan caro oxamida Una mezcla de N-(6-yodoimidazo[1 ,2-b]p¡ridazin-2-il)ciclopropancarboxamida (210 mg, 0,64 mmol), 3-{[(1 ,3-dimetil- 1 H-pirazol-5-il)metil]am¡no}-4-metilfenol (220 mg, 0,96 mmol), carbonato de potasio (220 mg, 1,6 mmol) y N.N-dimetilformamida (1,5 mL) se agitó bajo irradiación de microondas a 150 °C durante 40 min. El solvente se evaporó a presión reducida, Se añadieron acetato de etilo/tetrahidrofurano y agua al residuo, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano (*4). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/acetato de etilo = 0/100?5/95) para dar el compuesto del título (200 mg, 72%) en forma de un sólido color café. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,74 - 0,84 (4H, m), 1,87 -1,96 (1H, m), 2,00 (3H, s), 2,11 (3H, s), 3,68 (3H, s), 4,26 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,64 (1H, t, J = 5,7 Hz), 5,80 (1H, s), 6,34 (1H, dd, J = 7,9, 2,3 Hz), 6,40 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,89 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,91 - 8,01 (2H, m), 11,07 (1H, s). Ejemplo 258 Producción de N-(6-r(2-metil-1 H-indol-6-il)oxi1imidazon .2-b1piridazin-2-il}ciclopropancarboxamida Una mezcla de N-(6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2- il)ciclopropancarboxamída (360 mg, 1,1 mmol), 2-metil-1 H-indol-6- ol (320 mg, 2,2 mmol), carbonato de potasio (450 mg, 3,3 mmol) y N,N-dimetilformamida (4 mL) se agitó a 120 °C durante 24 h. El solvente se evaporó a presión reducida, Se añadieron acetato de etilo/tetrahidrofurano y agua al residuo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano (*4). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 20780?90710) para dar el compuesto del título (140 mg, 36%) en forma de un sólido color café. 1 H-RMN (DMSO-d6> 300 MHz) d 0,72 - 0,86 (4H, m), 1,84 -1,97 (1H, m), 2,39 (3H, s), 6,15 (1H, s), 6,81 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 6,96 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,90 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 9,8 Hz), 11,00 (1H, s), 11,04 (1H, s). Ejemplo 259 Producción de N-r5-( 2-r(ciclopropilcarbonil)amino1imidazori ,2-bTpiridazin-6-il}oxi)-2-metilfenin-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida A una solución de ácido 1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxílico (106 mg, 0,84 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadieron N,N-dimetilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (91 µ?_, 1,0 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El solvente se evaporó a presión reducida, y el cloruro de 1-metil-1 H-pirazol-5- carbonilo obtenido se disolvió en N,N-d¡metilacetamida (2 mL). Esto se añadió a una solución de N-[6-(3-amino-4- metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (210 mg, 0,65 mmol) en N,N-dimet¡lacetamida (5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla se añadieron acetato de etilo/tetrahidrofurano y solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano (*4). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 30/70?90/10) para dar el compuesto del título (230 mg, 83%) en forma de un sólido blanco. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,73 - 0,85 (4H, m), 1,87 -1,97 (1H, m), 2,25 (3H, s), 4,05 (3H, s), 7,00 - 7,07 (2H, m), 7,11 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,93 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 9,5 Hz), 9,91 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 260 Producción de N-f5-((2-r(ciclopropilcarbonil)amino1imidazof1 ,2- bl iridaziri-6-il)oxi)-2-metilfen¡n-1-et¡l-3-metil-1 H-pirazol-5- carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 259 y usando ácido 1- etil— 3— metil— 1 H-pirazol-5-carboxílico (130 mg, 0,84 mmol), tetrahidrofurano (5ml_), N,N-dimetilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (91 µ?_, 1,0 mmol), N-[6-(3-amino-4-metilfenoxi)imidazo[1 ,2- b]piridazin-2-¡l]ciclopropancarboxamida (210 mg, 0,65 mmol) y N,N- dimetilacetamida (7 ml_) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (220 mg, 75%) en forma de un sólido blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,71 - 0,83 (4H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,84 - 1,95 (1H, m), 2,18 (3H, s), 2,23 (3H, s), 4,39 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,78 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 8,2, 2,7 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,91 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 9,6 Hz), 9,79 (1H, s), 11,05 (1H, s). Ejemplo 261 Producción de N-r5-((2-r(ciclopropilcarbonil)amino1imidazoM ,2- b1piridazin-6-il)oxi)-2-metilfenin-2-metil-1 ,3-tiazol-4- Una mezcla de ácido 2-met¡l-1 ,3-tiazol-4-carboxílico (120 mg, 0,84 mmol), N-[6-(3-amino-4-metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin- 2-il]ciclopropancarboxamida (210 mg, 0,65 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (110 mg, 0,84 mmol), clorhidrato de 1 — etil— 3— (3— dimetilaminopropil)carbodiimida (160 mg, 0,84 mmol), trietilamina (85 mg, 0,84 mmol) y N,N-dimetilformamida (5 ml_) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se evaporó a presión reducida, Se añadieron acetato de etilo/tetrahidrofurano y agua al residuo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano (*4). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 40/60->100/0) para dar el compuesto del título (180 mg, 62%) en forma de un sólido blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,71 - 0,82 (4H, m), 1,82 - 1,94 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,72 (3H, s), 6,95 - 7,07 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,93 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,25 (1H, s), 9,73 (1H, s), 11,06 (1H, s). Ejemplo 262 Producción de N-r5-((2-f(ciclopropilcarbonil)amino1imidazori ,2- b1piridazin-6-il oxi)-2-metilfen¡IT-1-metil-L-prolinamida Una mezcla de 1-metil-L-prol¡na (170 mg, 1 ,3 mmol), N-[6-(3-am¡no-4-metilfenox¡)imidazo[1 ,2-b]piridaz¡n-2- ¡l]c¡clopropancarboxamida (210 mg, 0,65 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (175 mg, 1 ,3 mmol), hexafluorofosfato de O-(benzotr¡azol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluron¡o (490 mg, 1,3 mmol), N ,N-diisopropiletilamina (330 mg, 2,6 mmol) y N ,N-d¡metilformam¡da (15 ml_) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, y luego a 40 °C durante 4 h. El solvente se evaporó a presión reducida, Se añadieron acetato de etilo/tetrahidrofurano y agua al residuo, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano (*4). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/acetato de etilo = 0/100?10/90) para dar el compuesto del título (15 mg, 5%) en forma de un sólido blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,76 - 0,84 (4H, m), 1 ,69 -1 ,86 (3H, m), 1,87 - 1,99 (1H, m), 2,11 - 2,22 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,38 (1H, d, J = 8,0 Hz), 2,43 (3H, s), 2,95 (1H, dd, J = 10,0, 4,7 Hz), 3,16 (1 H, dd, J = 7,4, 4,7 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 8,3, 2,7 Hz), 7,02 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,92 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 9,5 Hz), 9,61 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 263 Producción de ?-G6-(4-???G?-3-(G(1.3-dimetil-1 H-pirazol-5- ¡nmetinaminolfenoxnimidazoM .2-bTpiridazin-2- illciclopropancarboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 257 y usando N-(6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)ciclopropancarboxamida (210 mg, 0,65 mmol), 4-cloro-3-{[(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)metil]amino}fenol(240 mg, 0,97 mmol), carbonato de potasio (220 mg, 1,6 mmol) y ?,?-dimetilformamida (1,5 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (180 mg, 61%) en forma de un sólido color café. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,72 - 0,86 (4H, m), 1,86 - 1,91 (1H, m), 1,98 (3H, s), 3,68 (3H, s), 4,35 (2H, d, J = 6,1 Hz), 5,78 (1H, s), 6,11 (1H, t, J = 6,1 Hz), 6,46 (1H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz), 6,61 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,96 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,93 - 8,03 (2H, m), 11,06 (1H, s). Ejemplo 264 Producción de 1-tert-butil-N-r5-((2-r(ciclopropilcarbonil) aminoTimidazof1,2-b1piridazin-6-il>ox¡)-2-metilfeniH-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida A una solución de N-[6-(3-amino-4-metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (210 mg, 0,65 mmol) en N ,N-dimetilacetam¡da (5 mL) se añadió una solución de cloruro de 1 — tert-butil— 3— metit— 1 H-pirazol-5-carbonilo (160 mg, 0,78 mmol) en N ,N-dimetilacetamida (1 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. acetato de etilo/tetrahidrofurano y solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio se añadieron a la mezcla, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano (*4). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 40/60?90/10) para dar el compuesto del título (14 mg, 4%) en forma de un sólido blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,74 - 0,88 (4H, m), 1,60 (9H, s), 1,86 - 1,98 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,27 (3H, s), 6,45 (1H, s), 6,99 - 7,15 (2H, m), 7,27 - 7,41 (2H, m), 7,91 - 7,97 (1H, m), 8,02 (1H, d, J = 9,8 Hz), 10,05 (1H, s), 11,05 (1H, s).

Ejemplo 265 Producción de N-r5-((2-f(ciclopropilcarbonil)amino1imidazori ,2- bTpiridazin-6-il)oxi)-2-metilfenil1-1-(2-metoxietil -3-metil-1 H- pirazol-5-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 259 y usando 1-(2- metoxietil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico (150 mg, 0,80 mmol), tetrahidrofurano (5ml_), N,N-d¡metilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (83 µ?_, 0,97 mmol), N-[6-(3-amino-4- metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,62 mmol) y N.N-dimetilacetamida (7 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (230 mg, 77%) en forma de un sólido de color verde pálido. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,74 - 0,85 (4H, m), 1,85 - 1,98 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,62 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,56 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6,76 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,93 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 9,5 Hz), 9,82 (1H, s), 11,05 (1H, s). Ejemplo 266 Producción de N-f5-((2-r(ciclo ro ilcarbonil)aminolimidazof1 ,2-b1piridazin-6-il)oxi)-2-metilfenin-2,4-dimetil-1 ,3-tiazol-5-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 261 y usando ácido 2,4-dimetil-1 ,3-tiazol-5-carboxílico (130 mg, 0,80 mmol), N-[6-(3-amino-4-metilfenox¡)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,62 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (110 mg, 0,80 mmol), clorhidrato de 1 — etil— 3— (3— dimetilaminopropil)carbodiimida (150 mg, 0,80 mmol), trietilamina (94 mg, 0,93 mmol) y N,N-dimet¡lformamida (5 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (120 mg, 41%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,75 - 0,84 (4H, m), 1,86 - 1,97 (1H, m), 2,26 (3H, s), 2,57 (3H, s), 2,64 (3H, s), 7,03 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,30 - 7,37 (2H, m), 7,93 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 9,5 Hz), 9,62 (1H, s), 11,06 (1H, s). Ejemplo 267 Producción de N-f5-((2-f(ciclo ro ilcarbonil)amino1innidazori ,2-b1pir¡dazin-6-il)oxi)-2-fluorofenin-2,4-dimetil-1 ,3-tiazol-5-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 261 y usando ácido 2,4-dimetil-1 ,3-tiazol-5-carboxílico (190 mg, 1,2 mmol), N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-iljciclopropancarboxamida (200 mg, 0,62 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (170 mg, 1,2 mmol), clorhidrato de 1 — etil— 3— (3— dimetilaminopropil)carbodiimida (240 mg, 1,2 mmol), N,N-diisopropiletilamina (240 mg, 1,9 mmol) y N,N-dimetilformamida (5 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (93 mg, 32%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,76 - 0,85 (4H, m), 1,86 -1,97 (1H, m), 2,56 (3H, s), 2,65 (3H, s), 7,07 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,14 - 7,23 (1H, m), 7,33 - 7,44 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J = 6,2, 2,8 Hz), 7,94 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,8 Hz), 9,94 (1H, s), 11,06 (1H, s). Ejemplo 268 Producción de N-r5-({2-r(ciclopropilcarboninamino1imidazoM .2- bl iridazin-6-il oxi)-2-fluorofenin-1-(2-metoxietil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 259 y usando ácido 1- (2-metoxietil)-3-met¡l-1 H-pirazol-5-carboxílico (150 mg, 0,80 mmol), tetrahidrofurano (5 ml_), N ,N-dimetilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (83 µ?_, 0,97 mmol), N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,62 mmol) y N,N-dimetilacetamida (7 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (230 mg, 77%) en forma de un sólido blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,73 - 0,82 (4H, m), 1,85 - 1,97 (1H, m), 2,19 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,63 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,56 (2H, t, J = 5,7 Hz), 6,81 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,17 - 7,25 (1H, m), 7,35 - 7,44 (1H, m), 7,54 (1H, dd, J = 6,2, 2,8 Hz), 7,94 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,5 Hz), 10,12 (1H, s), 11,06 (1H, s). Ejemplo 269 Producción de N-(5-n2-(acetilamino)imidazoM ,2-b1piridazin-6- inoxi>-2-metilfenil)-1.3-dimetil-1H-p¡razol-5-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 264 y usando N-[6-(3-amino-4-metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]acetamida (840 mg, 2,8 mmol), cloruro de 1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carbonilo (540 mg, 3,4 mmol) y N,N-dimetilacetamida (35 mL), se obtuvo el compuesto del título (910 mg, 77%) en forma de un sólido blanco. 1 H-R N (DMSO-d6) 300 MHz) d 2,05 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,81 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,3, 2,7 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,95 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 9,8 Hz), 9,79 (1H, s), 10,78 (1H, s). Ejemplo 270 Producción de N-r5-((2-r(ciclopropilcarbonil)amino1imidazof1 ,2-bTpiridazin-6-il>oxi)-2-metilfenin-4-metil-1 ,3-oxazol-5-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 259 y usando ácido 4-metil-1 ,3-oxazol-5-carboxílico (77 mg, 0,60 mmol), tetrahidrofurano (10 mL), N,N-dimetilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (62 µ?_, 0,72 mmol), N-[6-(3-amino-4-metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (150 mg, 0,46 mmol) y N,N-dimetilacetamida (7 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (170 mg, 83%) en forma de un sólido blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,73 - 0,87 (4H, m), 1,86 -1,98 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,41 (3H, s), 7,04 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,1, 2,5 Hz), 7,29 - 7,39 (2H, m), 7,94 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,51 (1H, s), 9,82 (1H, s), 11,06 (1H, s). Ejemplo 271 Producción de N-f5-(f2-r(ciclopropilcarbonil)aminolimidazof1 ,2-bTpiridazin-6-il oxi)-2-metilfen¡n-2-metil-1 ,3-oxazol-4-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 259 y usando ácido 2- metil- ,3-oxazol-4-carboxílico (77 mg, 0,60 mmol), tetrahidrofurano (10 mL), N,N-dimetilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (62 µ?, 0,72 mmol), N-[6-(3-amino-4-metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin- 2-il]ciclopropancarboxamida (150 mg, 0,46 mmol) y ?,?-dimetilacetamida (7 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (150 mg, 74%) en forma de un sólido blanco. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,73 - 0,85 (4H, m), 1,87 -1,96 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,51 (3H, s), 6,99 - 7,07 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,94 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,62 (1H, s), 9,54 (1H, s), 11,06 (1H, s). Ejemplo 272 Producción de N-f5-((2-f (ciclopropilcarbonil)aminolimidazon ,2-blpiridazin-6-il}oxi)-2-metilfeniH-2,4-dimetii-1 ,3-oxazol-5-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 259 y usando ácido 2,4— dimetil— 1 ,3-oxazol-5-carboxílico (85 mg, 0,60 mmol), tetrahidrofurano (5mL), N,N-dimetilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (62 µ?_, 0,72 mmol), N-[6-(3-amino-4- metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (150 mg, 0,46 mmol) y N,N-dimetiiacetamida (7 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (170 mg, 81%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,76 - 0,84 (4H, m), 1,86 -1,98 (1H, m), 2,24 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,48 (3H, s), 7,03 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 8,3, 2,7 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,94 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 9,5 Hz), 9,70 (1H, s), 11,06 (1H, s). Ejemplo 273 Producción de N-f5-((2-r(ciclopropilcarbonil)amino1imidazof 1 ,2-b1piridazin-6-il oxi)-2-metilfenin-3-metil-1 H- irazol-5-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 261 y usando ácido 3- metil-1 H-pirazol-5-carboxílico (160 mg, 1,2 mmol), N-[6-(3-amino- 4-metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,62 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (170 mg, 1,2 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (240 mg, 1,2 mmol), trietilamina (190 mg, 1,9 mmol) y N,N-dimetilformamida (3 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (190 mg, 70%) en forma de un sólido blanco. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,74 - 0,84 (4H, m), 1,87 - 1,97 (1H, m), 2,29 (6H, s), 6,49 (1H, s), 6,99 (1H, dd, J = 8,3, 2,7 Hz), 7,03 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,94 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 9,5 Hz), 9,36 (1H, s), 11,06 (1 H, s), 13,09 (1H, s). Ejemplo 274 Producción de N-(5-f(2-f r(2,2-difluorociclopropil)carbonin aminolimidazoM ,2-b1piridazin-6-il)oxil-2-metilfenil -1.3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 259 y usando ácido 2,2-difluorociclopropancarboxílico (88 mg, 0,60 mmol), tetrahidrofurano (5 ml_), N,N-dimetilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (74 µ?_, 0,86 mmol), clorhidrato de N-{5-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]-2-metilfenil}-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida (250 mg, 0,60 mmol) y N,N-dimetilacetamida (7 ml_) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (210 mg, 73%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,95 - 2,09 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,86 - 2,96 (1H, m), 3,98 (3H, s), 6,81 (1H, s), 7,05 - 7,13 (2H, m), 7,29 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,96 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 9,8 Hz), 9,79 (1H, s), 11,29 (1H, s). Ejemplo 275 Producción de clorhidrato de N-(5-f (2-aminoimidazof 1 ,2-blpiridazin-6-il)ox¡1-2-metilfenil)-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida A una suspensión de N-(5-{[2-(acetilamino)imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il]oxi}-2-metilfenil)-1 ,3-d¡metil-1 H-pirazol-5-carboxamida (310 mg, 0,73 mmol) en metanol (10 mL) se añadió ácido clorhídrico 4 N/acetato de etilo (10 mL, 40 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se lavó con acetato de etilo/tetrahidrofurano, y luego con éter dietílico para dar el compuesto del título (240 mg, 78%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2,18 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,90 (1H, s), 7,12 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,29 - 7,41 (3H, m), 7,45 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 9,5 Hz), 9,94 (1H, s). Ejemplo 276 Producción de ácido 2-((2-f(ciclopropil carbón i I) aminolimidazof 1 ,2-b1piridaz¡n-6-il>oxi)benzo¡co A una solución de salicilato de etilo (1010 mg, 6,1 mmol) en N,N-d¡metilformamida (8 mL) se le añadió tert-butóxido de potasio (840 mg, 6,4 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó a 0 °C durante 5 min y a temperatura ambiente durante 25 min. A la mezcla de reacción se le añadieron N-(6-yodoim¡dazo[ ,2-b]piridazin-2-il)ciclopropancarboxamida (1,0 g, 3,1 mmol) y carbonato de potasio (420 mg, 3,1 mmol), y la mezcla se agitó a 100 °C durante 24 h. El solvente se evaporó a presión reducida, se añadieron acetato de etilo/tetrahidrofurano y agua al residuo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano (?3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 40/60->90/10) para dar 2-({2- [(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)benzoato de etilo (200 mg, 18%) en forma de un sólido blanco. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,74 - 0,83 (4H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,83 - 1,97 (1H, m), 4,08 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,09 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,39 - 7,51 (2H, m), 7,69 - 7,76 (1H, m), 7,80 (1H, s), 7,95 (1H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz), 8,03 (1H, d, J = 9,5 Hz), 11,02 (1H, s).

A una solución de 2-({2-[(ciclopropilcarbonil) amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)benzoato de etilo (200 mg, 0,54 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se añadió solución acuosa 4 N de hidróxido de sodio (1,5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió ácido clorhídrico 6 N (1,5 mL) y acetato de etilo se añadieron a la mezcla de reacción, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (*4). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se lavó con acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (130 mg, 73%) en forma de un sólido blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,72 - 0,83 (4H, m), 1,84 - 1,96 (1H, m), 7,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,35 - 7,46 (2H, m), 7,66 - 7,73 (1H, m), 7,81 (1H, s), 7,94 (1H, dd, J = 7,7, 1,7 Hz), 8,00 (1H, d, J = 9,6 Hz), 11,02 (1H, s). Ejemplo 277 Producción de ácido 2-((2-f (ciclopropilcarbonihaminol imidazoH ,2-b1piridazin-6-il)tio)benzoico Una mezcla de 2-mercaptobenzoato de metilo (1030 mg, 6,1 mmol), N-(6-yodoimídazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)ciclopropancarboxamida (1,0 g, 3,1 mmol), carbonato de potasio (1050 mg, 7,6 mmol) y N,N-dimetilformamida (10 ml_) se agitó a 80 °C durante 7 h. La mezcla se evaporó a presión reducida, y Se añadieron acetato de etilo/tetrahidrofurano y agua al residuo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano (?3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 40/60- 90/10) para dar 2-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}tio)benzoato de metilo (200 mg, 18%) en forma de un sólido color café. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,78 - 0,89 (4H, m), 1,90 - 2,00 (1H, m), 3,85 (3H, s), 7,16 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,39 - 7,46 (1H, m), 7,48 - 7,55 (1H, m), 7,90 - 8,00 (2H, m), 8,21 (1H, s), 11,21 (1H, s). De la misma manera que en el Ejemplo 276 y usando 2-({2- [(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-M}tio)benzoato de metilo (390 mg, 1,1 mmol) y solución acuosa 4 N de hidróxido de sodio (2 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (340 mg, 92%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,77 - 0,91 (4H, m), 1,88 - 2,02 (1H, m), 7,15 - 7,21 (2H, m), 7,38 (1H, t, J = 6,8 Hz), 7,43 - 7,50 (1H, m), 7,89 - 8,01 (2H, m), 8,22 (1H, s), 11,21 (1H, s). Ejemplo 278 Producción de 2-((2-r(ciclopropilcarbonil)amino1¡midazoM ,2-b1piridazin-6-il)tio)-N-metilbenzamida Una mezcla de ácido 2-({2-[(ciclopropilcarbonil) amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}tio)benzoico (120 mg, 0,35 mmol), una solución de metilamina en tetrahidrofurano (2M, 1 ml_, 2,0 mmol), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (200 mg, 0,53 mmol) y N,N-dimetilformamida (4 ml_) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se evaporó a presión reducida, Se añadieron acetato de etilo/tetrahidrofurano y agua al residuo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano (*4). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 40/60- 90/10) para dar el compuesto del título (45 mg, 41%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 Hz) d 0,77 - 0,88 (4H, m), 1,89 - 1,97 (1H, m), 2,71 (3H, d, J = 4,5 Hz), 6,97 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,38 - 7,46 (3H, m), 7,49 - 7,56 (1H, m), 7,88 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,15 (1H, s), 8,40 (1H, t, J = 4,5 Hz), 11,15 (1H, s). Ejemplo 279 Producción de 1,3-dimetil-N-f2-metil-5-r(2-(r(1-metilciclopropil)carbon¡namino)imidazori ,2-blpiridazin-6-il)oxnfenil)-1 H-pirazol-5-carboxamida A una solución de ácido 1 -metilciclopropancarboxílico (97 mg, 0,97 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 ml_) se añadieron N,N- dimetilformamida (1 gota) y cloruro de oxalilo (83 µ?_, 0,97 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se añadió a una solución de clorhidrato de N-{5- [(2-aminoimidazo[1 , 2— b]pi ridazi ?-6-il )oxi]— 2-metilfenil}— ,3-dimetil- 1 H-pirazol-5-carboxamida (200 mg, 0,48 mmol) en N,N- dimetilacetamida (5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. acetato de etilo/tetrahidrofurano y solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio se añadieron a la mezcla, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano (x4). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 30/70?100/0) para dar el compuesto del título (105 mg, 74%) en forma de un sólido blanco. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,60 - 0,68 (2H, m), 1,09 - 1,15 (2H, m), 1,40 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,81 (1H, s), 7,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,98 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 9,6 Hz), 9,80 (1H, s), 10,15 (1H, s). Ejemplo 280 Producción de 1 ,3-d imeti 2-meti ?-5-G(2-(G(2- metilciclopropil)carbon¡l1amino)imídazori ,2-blpiridazin-6- il)oxi1fenil -1 H-pirazol-5-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 279 y usando ácido 2- metilciclopropancarboxílico (97 mg, 0,97 mmol), tetrahidrofurano (1,5 mL), ?,?-dimetilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (83 µ?_, 0,97 mmol), clorhidrato de N-{5-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6- ¡l)oxi]-2-metilfenil}-1 ,3— dimetil— 1 H-pirazol-5-carboxamida (200 mg, 0,48 mmol) y N,N-dimetilacetamida (5 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (155 mg, 70%) en forma de un sólido blanco. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,58 - 0,69 (1H, m), 0,93 -1,04 (1H, m), 1,04 - 1,12 (3H, m), 1,17 - 1,28 (1H, m), 1,61 - 1,71 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,81 (1H, s), 7,03 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,3, 2,7 Hz), 7,27 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,92 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 9,5 Hz), 9,79 (1H, s), 10,97 (1H, s). Ejemplo 281 Producción de N-F5-((2-f (ciclobutilcarbonil)aminolimidazof 1 ,2-blpiridazin-6-il)oxi)-2-metilfen¡n-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 264 y usando clorhidrato de N-{5-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)ox¡]-2- metilfenil}-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida (200 mg, 0,48 mmol), cloruro de ciclobutancarbonilo (86 mg, 0,73 mmol) y N,N- dimetilacetamida (5 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (170 mg, 76%) en forma de un sólido blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,73 - 1,98 (3H, m), 2,01 - 2,22 (4H, m), 2,19 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,99 (3H, s), 6,81 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,96 - 8,06 (2H, m), 9,81 (1H, s), 10,64 (1H, s). Ejemplo 282 Producción de 1.3-dimeti l-N-r2-metil-5-((2-r(3-metilbut-2-enoinaminolimidazoM .2-b1piridazin-6-il}oxi)feniM-1 H-pirazol-5-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 264 y usando clorhidrato de N-{5-[(2-am¡noimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]-2-metilfenil}— 1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida (200 mg, 0,48 mmol), cloruro de 3-metilbut-2-enoílo (81 µ?_, 0,73 mmol) y N,N-dimetilacetamida (5 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (150 mg, 68%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,85 (3H, s), 2,17 (3H, d, J = 0,8 Hz), 2,19 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,98 (3H, s), 5,98 (1H, s), 6,81 (1H, s), 7,03 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,96 - 8,05 (2H, m), 9,81 (1H, s), 10,69 (1H, s). Ejemplo 283 Producción de N-(5-r(2-(r(2E)-3-metoxiprop-2-enoiMaminolimidazoM ,2-b1piridazin-6-il)oxn-2-metilfenil)-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 279 y usando ácido (2E)-3-metoxiacrílico (99 mg, 0,97 mmol), tetrahidrofurano (1,5 mL), N.N-dimetilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (83 µ?, 0,97 mmol), clorhidrato de N-{5-[(2-aminoim¡dazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]-2- metilfenil}— 1 ,3— dimetil— 1 H-pirazol-5-carboxamida (200 mg, 0,48 mmol) y ,N-dimetilacetamida (5 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (63 mg, 28%) en forma de un sólido blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2,19 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,98 (3H, s), 5,68 (1H, d, J = 12,2 Hz), 6,83 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,7, 2,6 Hz), 7,27 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,54 (1H, d, J = 12,2 Hz), 7,96 - 8,07 (2H, m), 9,84 (1H, s), 10,61 (1H, s). Ejemplo 284 Producción de N-{5-r(2-(r(etilamino)carbonil1aminolimidazori .2-blpirid azi n-6-inoxM-2-metilfeni .3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida A una solución de clorhidrato de N-{5-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]-2-metilfenil}-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida (200 mg, 0,48 mmol) en piridina (3 mL) se le añadió isocianato de etilo (380 µ?_, 4,8 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadieron acetato de etilo/tetrahidrofurano y agua a la mezcla de reacción, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano (*3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 30/70?100/0) para dar el compuesto del título (160 mg, 72%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1,05 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,20 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,06 - 3,18 (2H, m), 3,98 (3H, s), 6,47 - 6,55 (1H, m), 6,81 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 8,7, 2,6 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,70 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,99 (1H, s), 9,80 (1H, s). Ejemplo 285 Producción de 1 ,3-dimetil-N- 2-metil-5-f(2-U(metilsulfonin acetillaminolimidazoM ,2-b1piridazin-6-il)oxi1fenil}-1 H-pirazol-5-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 279 y usando ácido (metilsulfonil)acético (100 mg, 0,73 mmol), tetrahidrofurano (1,5 mL), N,N-dimetilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (63 µ?_, 0,73 mmol), clorhidrato de N-{5-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)ox¡]-2- metilfenil}-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida (200 mg, 0,48 mmol) y N,N-dimetilacetamida (5 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (91 mg, 38%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 2,20 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,37 (2H, s), 6,81 (1H, s), 7,07 - 7,14 (2H, m), 7,29 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,01 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 9,5 Hz), 9,79 (1H, s), 11,26 (1H, s). Ejemplo 286 Producción de ?-G5-((2-G (ciclopropilcarbonil)amino1imidazo[1 ,2- blpiridazin-6-il>oxi)-2-fluorofenin-1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5- carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 259 y usando ácido 1- etil— 3— metil— 1 H-pirazol-5-carboxílico (120 mg, 0,79 mmol), tetrahidrofurano (5ml_), ?,?-dimetilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (89 µ?_, 1,0 mmol), N-[6-(3-amino-4- fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,61 mmol) y N ,N-d i metil aceta mi da (7 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (150 mg, 53%) en forma de un sólido blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,75 - 0,85 (4H, m), 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,86 - 1,97 (1H, m), 2,21 (3H, s), 4,40 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,83 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,16 - 7,25 (1H, m), 7,34 - 7,45 (1H, m), 7,54 (1H, dd, J = 6,4, 3,0 Hz), 7,94 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,5 Hz), 10,08 (1H, s), 11,06 (1H, s). Ejemplo 287 Producción de N-f5-({2-r(ciclopropilcarbonil)amino1imidazori ,2-blpiridazin-6-il)oxi)-2-fluorofenil1-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 259 y usando ácido 1- metil-1 H-pirazol-5-carboxílico (100 mg, 0,79 mmol), tetrahidrofurano (5 mL), N.N-dimetilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (89 µ?, 1,0 mmol), N-[6-(3-amino-4- fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,61 mmol) y N,N-dimetilacetamida (7 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (180 mg, 68%) en forma de un sólido blanco. Punto de fusión 253 °C. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,75 - 0,85 (4H, m), 1,87 - 1,98 (1H, m), 4,06 (3H, s), 7,07 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,09 (1H, s), 7,17 - 7,26 (1H, m), 7,34 - 7,46 (1H, m), 7,50 - 7,56 (2H, m), 7,94 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,8 Hz), 10,19 (1H, s), 11,06 (1H, s). Ejemplo 288 Producción de N-r5-({2-r(3-hidroxi-3-metilbutanoil)amino1 imidazoM ,2-b1piridazin-6-il)oxi)-2-metilfenil1-1 ,3-dimetil-1 H- pirazol-5-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 278 y usando ácido ácido 3-hidroxi-3-metilbutanoico (74 mg, 0,63 mmol), clorhidrato de N-{5-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]-2-metilfenil}-1 ,3- dimetil— 1 H-pirazol-5-carboxamida (200 mg, 0,48 mmol), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-¡l)-N,N,N',N'- tetrametiluronio (240 mg, 0,63 mmol), N,N-diisopropiletilamina (190 mg, 1,5 mmol) y ?,?-dimetílformamida (7 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (150 mg, 66%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,19 (6H, s), 2,19 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,48 (2H, s), 3,98 (3H, s), 4,76 (1H, s), 6,81 (1H, s), 6,99 - 7,14 (2H, m), 7,28 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,94 - 8,06 (2H, m), 9,79 (1H, s), 10,58 (1H, s). Ejemplo 289 Producción de N-f5-((2-r(ciclopropilcarbonil)amino1imidazof 1 ,2-b1 iridazin-6-il>oxi)-2-fluorofenil1-2,4-dimetil-1 ,3-oxazol-5-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 259 y usando ácido 2,4-dimetil-1 ,3-oxazol-5-carboxílico (84 mg, 0,59 mmol), tetrahidrofurano (5 mL), N,N-dimetilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (61 µ?_, 0,71 mmol), N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-M]ciclopropancarboxamida (150 mg, 0,46 mmol) y N,N-dimetilacetamida (7 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (140 mg, 67%) en forma de un sólido blanco. Punto de fusión 202°C. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,73 - 0,86 (4H, m), 1,84 - I, 98 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,48 (3H, s), 7,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,14 - 7,23 (1H, m), 7,39 (1H, dd, J = 10,0, 9,0 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 6,4, 3,0 Hz), 7,95 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,6 Hz), 9,95 (1H, s), II , 07 (1 H, s). Ejemplo 290 Producción de N-r5-((2-r(ciclopropilcarbonil)aminoTimidazof 1 ,2- bTpiridazin-6-¡l}oxi)-2-fluorofenil1-4-metil-1.3-oxazol-5- carboxamida misma manera que en el Ejemplo 259 y usando ácido 4 metil-1 ,3-oxazol-5-carboxílico (76 mg, 0,59 mmol), tetrahidrofurano (10 ml_), N,N-dimetilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (61 µ?_, 0,71 mmol), N-[6-(3-amino-4-fluorofenox¡)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (150 mg, 0,46 mmol) y N,N-dimetilacetamida (7 mL) como material de partida, se obtuvo el compuesto del título (170 mg, 84%) en forma de un sólido blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,74 - 0,86 (4H, m), 1,85 - 1,97 (1H, m), 2,41 (3H, s), 7,07 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,16 - 7,25 (1H, m), 7,40 (1H, dd, J = 10,0, 9,0 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 6,4, 3,0 Hz), 7,94 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,54 (1H, s), 10,10 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 291 Producción de N-r5-((2-r(ciclopropilcarbonil)amino1imidazori ,2- bTpiridazin-6-il}oxi)-2-metilfeniH-1-etil-1 H-pirazol-5- carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 259 y usando ácido 1-etil-1 H-p¡razol-5-carboxílico (110 mg, 0,80 mmol), tetrahidrofurano (5 mL), ?,?-dimetilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (83 µ?_, 0,97 mmol), N-[6-(3-amino-4-metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxam¡da (200 mg, 0,62 mmol) y N,N-dimetilacetamida (7 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (210 mg, 75%) en forma de un sólido blanco. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,73 - 0,85 (4H, m), 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,86 - 1,96 (1H, m), 2,25 (3H, s), 4,50 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,02 - 7,07 (2H, m), 7,11 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,93 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 10,0 Hz), 9,92 (1H, s), 11,10 (1H, s). Ejemplo 292 Producción de ?-(5-G(2— fr(2-metoxiciclopropil)carbonin aminolimidazoH ,2-bl iridazin-6-il)oxn-2-metilfenil)-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 278 y usando ácido 2-metoxiciclopropancarboxílico (86 mg, 0,74 mmol), clorhidrato de N-{5-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]-2-metilfenil}-1 ,3-dimetil— 1 H-pirazol-5-carboxamida (200 mg, 0,49 mmol), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotr¡azol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (280 mg, 0,74 mmol), N ,N-diisopropiletilamina (190 mg, 1,5 mmol) y N,N-dimetilformamida (7 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (83 mg, 35%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,09 - 1,20 (2H, m), 2,03 -2,13 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,40 - 3,49 (1H, m), 3,97 (3H, s), 6,81 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,3, 2,7 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,91 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 9,8 Hz), 9,79 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 293 Producción de N-r5-((2-r(ciclopropilcarbonil)aminoTimidazori .2-bl iridazin-6-il ox¡)-2-metilfenil1-4-metoxi-2-metil-1 ,3-tiazol-5^carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 259 y usando ácido 4-metoxi-2-metil-1 ,3-tiazol-5-carboxilico (120 mg, 0,70 mmol), tetrahidrofurano (5 mL), N,N-dimetilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (120 µ?_, 1,4 mmol), N-[6-(3-amino-4-metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (150 mg, 0,46 mmol) y N,N-dimetilacetam¡da (7 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (120 mg, 53%) en forma de un sólido blanco. 1H-R N (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,74 - 0,85 (4H, m), 1,88 -1,98 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,65 (3H, s), 4,18 (3H, s), 6,96 (1H, dd, J = 8,3, 2,7 Hz), 7,03 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,93 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,02 (1H, d, J = 9,8 Hz), 9,05 (1H, s), 11,06 (1H, s). Ejemplo 294 Producción de N-f 5-((2-r(ciclopropilcarbonil)amino1imidazof 1 ,2-bT iridazin-6-il ox¡)-2-fluorofenin-3-metoxi-1-metil-1H- irazol-4-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 259 y usando ácido 3-metoxi-1-met¡l-1 H-pirazol-4-carboxílico (93 mg, 0,60 mmol), tetrahidrofurano (5 mL), N,N-dimetilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (61 µ?_, 0,72 mmol), N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (150 mg, 0,46 mmol) y N,N-d¡metilacetam¡da (7 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (59 mg, 28%) en forma de un sólido blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,74 - 0,85 (4H, m), 1,86 -1,97 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,01 (3H, s), 6,97 - 7,09 (2H, m), 7,33 -7,44 (1H, m), 7,94 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,11 - 8,19 (2H, m), 8,94 (1H, d, J = 2,7 Hz), 11,07 (1H, s). Ejemplo 295 Producción de N-r5-((2-r(ciclopropilcarbonil)amino1imidazori ,2-b1piridazin-6-il oxi)-2-fluorofenin-4-metoxi-2-metil-1,3-tiazol- 5-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 259 y usando ácido 4-metoxi-2-met¡l-1 ,3-tiazol-5-carboxíl¡co (100 mg, 0,60 mmol), tetrahidrofurano (5 mL), N,N-dimetilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (61 µ?_, 0,72 mmol), N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridaz¡n-2-il]ciclopropancarboxamida (150 mg, 0,46 mmol) y N,N-dimet¡lacetamida (7 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (89 mg, 40%) en forma de un sólido blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,74 - 0,84 (4H, m), 1,88 -1,96 (1H, m), 2,64 - 2,68 (3H, m), 4,18 (3H, s), 7,03 - 7,12 (2H, m), 7,42 (1H, dd, J = 10,6, 9,1 Hz), 7,93 (1H, s), 8,01 - 8,09 (2H, m), 9,27 (1H, s), 11,06 (1H, s). Ejemplo 296 Producción de 1.3-dimetil-N-f2-met¡l-5-({2-r(oxirano-2-i I carbón il)am i noli mi dazoH ,2-bTpiridazin-6-il oxi)fen¡n-1 H-pirazol-5-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 279 y usando ácido oxiran-2-carboxílico (54 mg, 0,62 mmol), tetrahidrofurano (1,5 mL), N,N-dimet¡lformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (53 µ?, 0,62 mmol), clorhidrato de N-{5-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)ox¡]-2-metilfenil}-1 , 3— dimetil— 1 H-pirazol-5-carboxamida (170 mg, 0,41 mmol) y ?,?-dimetilacetamida (5 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (96 mg, 52%) en forma de un sólido blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2,19 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,88 - 2,99 (2H, m), 3,64 - 3,70 (1H, m), 3,97 (3H, s), 6,81 (1H, s), 7,04 -7,16 (2H, m), 7,29 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,99 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 9,8 Hz), 9,79 (1H, br. s), 11,30 (1H, br. s). Ejemplo 297 Producción de 2-({G6-(3-(G(1.3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)carboninamino -4-metilfenoxi)imidazori ,2-bTpiridazin-2-inamino)carbonil)ciclopropancarboxilato de metilo De la misma manera que en el Ejemplo 279 y usando ácido 2-(metoxicarbonil)ciclopropancarboxílico (140 mg, 0,78 mmol), tetrahidrofurano (1,5 ml_), N ,N-dimetilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (69 µ?_, 0,8 mmol), clorhidrato de N-{5-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]-2-metilfenil}-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida (250 mg, 0,6 mmol) y N,N-dimet¡lacetamida (5 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (75 mg, 25%) en forma de un sólido blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,19 - 1,29 (2H, m), 1,39 -1,47 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,25 - 2,33 (1H, m), 3,51 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,80 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,3, 2,7 Hz), 7,27 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,90 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 9,8 Hz), 9,79 (1H, s), 11,10 (1H, s). Ejemplo 298 Producción de N-r5-(f2-í(ciclopropilcarbonihamino1imidazoH ,2-bTpir»dazin-6-il oxi)-2-metilfenin-4-metil-1.3-tiazol-5-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 259 y usando ácido 4-metil-1 ,3-tiazol-5-carboxílico (86 mg, 0,60 mmol), tetrahidrofurano (5 mL), ?,?-dimetilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (100 µ?_, 1 ,2 mmol), N-[6-(3-amino-4-metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (150 mg, 0,46 mmol) y N,N-dimetilacetamida (7 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (170 mg, 80%) en forma de un sólido blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,74 - 0,85 (4H, m), 1,85 - 1,97 (1H, m), 2,26 (3H, s), 2,65 (3H, s), 7,04 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,3, 2,7 Hz), 7,30 - 7,39 (2H, m), 7,94 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 9,8 Hz), 9,12 (1H, s), 9,80 (1H, s), 11,06 (1H, s). Ejemplo 299 Producción de acetato de G6-(3-(G? ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)carboninamino}-4-metilfenoxi)imidazori ,2-blpiridazin-2-illamino)carbon¡l)ciclopropilo De la misma manera que en el Ejemplo 279 y usando ácido 1-acetoxiciclopropancarboxílico (90 mg, 0,63 mmol), tetrahidrofurano (1,5 mL), N,N-dimetilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (54 µ?_, 0,63 mmol), clorhidrato de N-{5-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]-2-metilfenil}-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida (200 mg, 0,48 mmol) y N,N-dimetilacetamida (5 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (180 mg, 74%) en forma de un sólido blanco. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,11 - 1,19 (2H, m), 1,42 -1,48 (2H, m), 2,10 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,81 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,3, 2,7 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,99 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 9,8 Hz), 9,79 (1H, br. s), 10,87 (1H, br. s). Ejemplo 300 Producción de N-(5-r(2-(rM-hidroxiciclopropincarbonin aminolimidazoH ,2-blpiridazin-6-il)ox¡l-2-metilfenil - ,3-dimetil-l H-pirazol-5-carboxamida A una solución de acetato de 1 — ({[6— (3— {[( 1 , 3— dimetil— 1 H-pirazol-5-il)carbonil]amino}-4-metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]amino}carbonil)ciclopropilo (130 mg, 0,25 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml_) se le añadió solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (2 ml_), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadieron ácido clorhídrico 1 N (2,5 ml_) y acetato de etilo se añadieron a la mezcla de reacción, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (x3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se lavó con acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (99 mg, 86%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,96 - 1,03 (2H, m), 1,13 -1,22 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,63 (1H, br. s), 6,81 (1H, s), 7,03 - 7,14 (2H, m), 7,29 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,98 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 9,8 Hz), 9,79 (2H, br. s). Ejemplo 301 Producción de N-f5-((2-f(ciclopropilcarbonil)amino1imidazori .2-bTp¡ridazin-6-il oxi)-2-metilfen¡H-5-met¡l-1 ,3-tiazol-4-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 259 y usando ácido 5-metil-1 ,3-tiazol-4-carboxílico (74 mg, 0,52 mmol), tetrahidrofurano (5 mL), N,N-dimetilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (170 µ\-, 2,0 mmol), N-[6-(3-amino-4-metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (130 mg, 0,40 mmol) y N,N-dimetilacetamida (7 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (110 mg, 60%) en forma de un sólido blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,76 - 0,84 (4H, m), 1,85 - 1,96 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,78 (3H, s), 6,96 - 7,09 (2H, m), 7,34 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,94 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 10,2 Hz), 9,02 (1H, s), 9,79 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 302 Producción de N-r5-((2-r(cicloprop¡lcarbon¡namino1imidazori ,2- bTpiridazin-6-il}oxi)-2-met¡lfeniM-3-metoxi-1-metil-1 H-pirazol- 5-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 259 y usando ácido 3-metoxi-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico (80 mg, 0,52 mmol), tetrahidrofurano (5 mL), N,N-dimetilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (170 µ?_, 2,0 mmol), N-[6-(3-amino-4-metilfenoxi )imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-M]ciclopropancarboxam¡da (130 mg, 0,40 mmol) y ?,?-dimetilacetamida (7 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (160 mg, 85%) en forma de un sólido blanco. Punto de fusión 224 °C. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,72 - 0,86 (4H, m), 1,86 -1,97 (1H, m), 2,24 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,46 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,7, 2,6 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,93 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 9,6 Hz), 9,86 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 303 Producción de N-(5-(r2-(but-2-inoilamino imidazori .2-bTpiridazin-6-inoxi>-2-met¡lfenil)-1.3-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 279 y usando ácido but-2-inoico (46 mg, 0,54 mmol), tetrahidrofurano (1,5 mL), N,N-dimetilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (47 µ?_, 0,54 mmol), clorhidrato de N-{5-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]-2-metilfenil}-1 , 3— dimetil— 1 H-pirazol-5-carboxamida (150 mg, 0,36 mmol) y N,N-dimetilacetamida (5 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (60 mg, 37%) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2,03 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,81 (1H, s), 7,03 - 7,14 (2H, m), 7,28 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,94 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 9,81 (1H, br. s), 11,48 (1H, br. s). Ejemplo 304 Producción de N-(5-(r2-( 2-(hidroximetiDciclopropin carbón il>am ino)im idazoTI ,2-b1pir¡dazin-6-inoxi -2-metilfenin-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida A una suspensión de cloruro de calcio (135 mg, 1,1 mmol) en tetrahidrofurano/etanol (2/1, 1 ml_) se añadió una solución de borhidruro de sodio (92 mg, 2,2 mmol) y 2-({[6-(3-{[(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)carbonil]amino}-4-metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-¡l]amino}carbonil)ciclopropancarboxilato de metilo (180 mg, 0,37 mmol) en tetrahidrofurano/etanol (2/1, 1 ml_), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadieron solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (*3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 40/60-»100/0, y luego metanol/acetato de etilo = 0/100?5/95) para dar el compuesto del título (35 mg, 20%) en forma de un sólido blanco. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,83 - 1,04 (2H, m), 1,37 - 1,49 (1H, m), 1,94 - 2,05 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,41 -3,53 (1H, m), 3,56 - 3,66 (1H, m), 3,97 (3H, s), 4,44 (1H, t, J = 5,2 Hz), 6,81 (1H, s), 7,03 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,5, 2,6 Hz), 7,27 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,95 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 9,6 Hz), 9,80 (1H, s), 10,99 (1H, s). Ejemplo 305 Producción de N-(5-{r2-( r2-(1-hidroxi-1-met¡letihc¡clopropillTi carbonillaminolimidazoM .2-b1piridazin-6-il1oxi>-2-metilfenin- 1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida A una solución de 2-({[6-(3-{[(1 ,3-d¡metil-1 H-pirazol-5-il)carbonil]amino}-4-metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]amino}carbonil)ciclopropanecarboxilato de metilo (250 mg, 0,49 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadió una solución de yodo(metil)magnesio en éter dietílico (2 M, 540 µ?, 1,1 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadieron ácido clorhídrico 0,5 N (3 mL) y acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (*3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se lavó con acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (190 mg, 78%) en forma de un sólido de color verde pálido. 1 H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1,35 - 1,46 (1H, m), 1,67 (3H, s), 1.69 - 1,78 (1H, m), 2,06 - 2,23 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4,12 (3H, s), 6,43 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 7,24 - 7,28 (1H, m), 7,58 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,94 (1H, m), 8,13 (1H, s), 8,97 (1H, s).

Ejemplo 306 Producción de N-r5-(f2-r(ciclopropilcarbonil)amino1imidazoH ,2-bTpiridazin-6-il>oxi)-2-metilfenin-3-etil-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 259 y usando ácido 3-etil-1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxílico (120 mg, 0,80 mmol), tetrahidrofurano (5 mL), N,N-dimetilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (170 µ?_, 2,0 mmol), N-[6-(3-amino-4-metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]p¡ rid azi n-2-il]ciclopropancarboxa mida (200 mg, 0,62 mmol) y N,N-dimetilacetamida (7 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (190 mg, 68%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,73 - 0,86 (4H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,8 Hz), 1,87 - 1,97 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,57 (2H, q, J = 7,8 Hz), 3,99 (3H, s), 6,85 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,27 (1H, s), 7,35 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,94 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 9,5 Hz), 9,81 (1H, s), 11,06 (1H, s). Ejemplo 307 Producción de 2-???G?-?-G5-((2-G (ciclopropilcarbonihaminol imidazoH ,2-blpiridazin-6-il oxi)-2-metilfenil1-4-metil-1 ,3-tiazol-5-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 259 y usandoácido 2-cloro-4-metil-1 ,3-tiazol-5-carboxílico (140 mg, 0,80 mmol), tetrahidrofurano (5mL), N,N-d¡metilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (170 µ?_, 2,0 mmol), N-[6-(3-amino-4-metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,62 mmol) y N,N-dimet¡lacetamida (7 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (270 mg, 91%) en forma de un sólido de color verde pálido. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,74 - 0,85 (4H, m), 1,86 - 1,96 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,58 (3H, s), 7,04 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,31 - 7,38 (2H, m), 7,93 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 9,5 Hz), 9,86 (1H, s), 11,06 (1H, s). Ejemplo 308 Producción de 2-cloro-N-f 5-((2-r(cicloprop¡lcarbonil)amino1 imidazon ,2-b1piridazin-6-il}oxi)-2-fluorofenin-4-metil-1.3- tiazol-5-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 259 y usando ácido 2-cloro-4-metil-1 ,3-t¡azol-5-carboxíl¡co (140 mg, 0,80 mmol), tetrahidrofurano (5ml_), N,N-dimetilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (140 µ?_, 1,6 mmol), N-[6-(3-am¡no-4-fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,61 mmol) y ?,?-dimetilacetamida (7 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (230 mg, 78%) en forma de un sólido de color verde pálido. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,75 - 0,86 (4H, m), 1,85 -1,97 (1H, m), 2,58 (3H, s), 7,08 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,17 - 7,26 (1H, m), 7,41 (1H, dd, J = 10,0, 9,0 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 6,3, 2,9 Hz), 7,94 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,4 Hz), 10,23 (1H, s), 11,08 (1H, s). Ejemplo 309 Producción de N-r5-( 2-f(ciclopropilcarboninamino1imidazori ,2-b1piridazin-6-il>oxi)-2-metilfen¡n-1-metil-3-(trifluorometil)-1 H- irazol-5-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 259 y usando ácido 1-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-carboxílico (160 mg, 0,80 mmol), tetrahidrofurano (5mL), N,N-dimetilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (170 µ?,, 2,0 mmol), N-[6-(3-am¡no-4-metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,62 mmol) y ,N-dimetilacetamida (7 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (240 mg, 76%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,74 - 0,86 (4H, m), 1,86 -1,97 (1H, m), 2,27 (3H, s), 4,15 (3H, s), 7,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,3, 2,6 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,49 (1H, s), 7,94 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,13 (1H, s), 11,08 (1H, s). Ejemplo 310 Producción de N-r5-({2-r(ciclopropilcarboninamino1 imidazoM ,2-b1 iridazin-6-il>oxi)-2-fluorofen¡n-1-metil-3-(trifluorometil)-l H-pirazol-5-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 259 y usando ácido 1-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-carboxílico (150 mg, 0,79 mmol), tetrahidrofurano (5 mL), N,N-dimetilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (140 µ?_, 1,6 mmol), N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,61 mmol) y N.N-dimetilacetamida (7 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (240 mg, 77%) en forma de un sólido blanco. 1 H-RM N (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,71 - 0,85 (4H, m), 1,85 -1,97 (1H, m), 4,15 (3H, s), 7,09 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,21 - 7,28 (1H, m), 7,39 - 7,47 (1H, m), 7,54 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J = 6,3, 2,9 Hz), 7,95 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,4 Hz), 10,45 (1H, s), 11,08 (1H, s). Ejemplo 311 Producción de 4-cloro-N-r5-((2-f(ciclo ropilcarbonin aminolimidazoH .2-blpiridazin-6-il ox¡)-2-metilfen¡n-1-met¡l-1 H-pirazol-3-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 259 y usando ácido 4-cloro-1-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico (130 mg, 0,80 mmol), tetrahidrofurano (5 mL), N,N-dimetilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (170 µ?_, 2,0 mmol), N-[6-(3-amino-4-metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,62 mmol) y N,N-dimet¡lacetam¡da (7 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (235 mg, 82%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6> 300 MHz) d 0,74 - 0,84 (4H, m), 1,87 -1,96 (1H, m), 2,27 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,99 - 7,08 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,95 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 10,2 Hz), 8,12 (1H, s), 9,54 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 312 Producción de 4-cloro-N-r5-(f 2-r(ciclopropilcarbon¡naminol imidazoM ,2-blpiridazin-6-il oxi -2-fluorofenin-1-metil-1 H- irazol-3-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 259 y usando ácido 4-cloro-1-met¡l-1 H-pirazol-3-carboxílico (130 mg, 0,79 mmol), tetrahidrofurano (5 mL), N,N-dimetilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (170 µ?_, 2,0 mmol), N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,61 mmol) y N,N-dimetilacetam¡da (7 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (230 mg, 80%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,76 - 0,84 (4H, m), 1,86 -1,97 (1H, m), 3,94 (3H, s), 7,08 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,10 - 7,18 (1H, m), 7,39 (1H, dd, J = 10,4, 9,0 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 6,5, 2,9 Hz), 7,95 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,14 (1H, s), 9,68 (1H, s), 11 ,08 (1 H, s). Ejemplo 313 Producción de ?-G5-(( 2-r(ciclopropilcarbonil)am¡noTimidazori .2-b1piridazin-6-il}oxi)-2-metilfenin-2-etil-4-metil-1 ,3-oxazol-5-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 259 y usando ácido 2-etil— 4— metit— 1 ,3-oxazol-5-carboxílico (230 mg, 1,5 mmol), tetrahidrofurano (6 mL), N,N-dimetilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (520 µ?_, 6,0 mmol), N-[6-(3-amino-4-metilfenox¡)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (400 mg, 1,2 mmol) y N ,N-dimetilacetamida (10 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (390 mg, 69%) en forma de un sólido blanco. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,74 - 0,85 (4H, m), 1,29 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,92 (1H, m), 2,24 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,81 (2H, q, J = 7,6 Hz), 7,04 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 8,3, 2,7 Hz), 7,26 - 7,37 (2H, m), 7,94 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 9,5 Hz), 9,71 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 314 Producción de N-r5-((2-r(ciclopropilcarbonil)amino1imidazof 1 ,2-blp¡ridazin-6-il>oxi)-2-fluorofeniM-2-etil-4-metil-1 ,3-oxazol-5-carboxamída De ia misma manera que en el Ejemplo 259 y usando ácido 2-eti I— 4— meti 1—1 ,3-oxazol-5-carboxílico (230 mg, 1,5 mmol), tetrahidrofurano (6 mL), ?,?-dimetilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (520 µ?, 6,0 mmol), N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamÍda (400 mg, 1,2 mmol) y N,N-dimetilacetamida (10 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (400 mg, 70%) en forma de un sólido blanco. Punto de fusión 228 °C. H-RMN (DIvISO-de, 300 MHz) d 0,74 - 0,85 (4H, m), 1,29 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,83 - 1,95 (1H, m), 2,36 (3H, s), 2,82 (2H, q, J = 7,6 Hz), 7,07 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,16 - 7,25 (1H, m), 7,33 - 7,44 (1H, m), 7,56 (1H, dd, J = 6,2, 2,8 Hz), 7,94 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,8 Hz), 9,95 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 315 Producción de 3-cloro-N-r5-((2-r(ciclopropilcarbonil)aminol imidazoM ,2-blpiridazin-6-il)oxi)-2-met¡lfenil1-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 259 y usando ácido 3-cloro-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico (60 mg, 0,37 mmol), tetrahidrofurano (5 mL), N.N-dimetilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (130 µ?, 1,5 mmol), N-[6-(3-amino-4-metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (100 mg, 0,31 mmol) y N,N-dimetilacetamida (5 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (110 mg, 74%) en forma de un sólido blanco. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,01 - 0,15 (4H, m), 1,14 -1,27 (1H, m), 1,54 (3H, s), 1,80 (3H, s), 6,27 - 6,46 (3H, m), 6,58 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,22 (1H, s), 7,33 (1H, d, J = 9,6 Hz), 9,30 (1H, br. s), 10,37 (1H, s). Ejemplo 316 Producción de 3-cloro-N-r5-((2-r(ciclopropilcarbonil) aminoT¡midazori.2-blp¡ridazin-6-il>ox¡)-2-fluorofenil1-1-metil- 1 H- irazol-5-carboxamida De la misma manera que en el Ejemplo 259 y usando ácido 3-cloro-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico (59 mg, 0,37 mmol), tetrahidrofurano (5 mL), ?,?-dimetilformamida (1 gota), cloruro de oxalilo (130 µ?_, 1,5 mmol), N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (100 mg, 0,31 mmol) y N,N-dimetilacetamida (5 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (100 mg, 71%) en forma de un sólido blanco. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,72 - 0,85 (4H, m), 1,84 - 1,97 (1H, m), 4,03 (3H, s), 7,02 - 7,14 (2H, m), 7,19 - 7,28 (1H, m), 7,37 - 7,47 (1H, m), 7,56 (1H, dd, J = 6,3, 2,9 Hz), 7,94 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,33 (1H, br. s), 11,08 (1H, s). Ejemplo 317 Producción de ?-G3- 2-r(ciclopropilcarbonil)amino1 imidazoM ,2-b1piridazin-6-il}am¡no)fenil1-1 ,3-dimetil-1 H-pi razo l-5-carboxa mida Una mezcla de N-(6-yodoimidazo[1 ,2-b]p¡ndaz¡n-2-il)c¡clopropancarboxamida (330 mg, 1,0 mmol), N-(3-aminofen¡l)-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida (280 mg, 1,2 mmol), tr¡s(dibencil¡denacetona)dipaladio (0) (46 mg, 0,050 mmol), 2-diciclohex¡lfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1 ,1 '-bifenilo (48 mg, 0,10 mmol), tert-butóxido de potasio (170 mg, 1,5 mmol) y ter-butanol se calentó a reflujo durante 2 días, acetato de etilo/tetrahidrofurano y solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio se añadieron a la mezcla, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano (x4). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 30/70?100/0) para dar el compuesto del título (37 mg, 9%) en forma de un sólido color café. 1 H-R N (DMSO-d6l 300 MHz) d 0,74 - 0,88 (4H, m), 1,86 -1,98 (1H, m), 2,22 (3H, s), 4,01 (3H, s), 6,85 (1H, s), 6,89 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,24 - 7,36 (2H, m), 7,45 - 7,53 (1H, m), 7,75 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,00 (1H, s), 8,21 (1H, s), 9,37 (1H, s), 10,15 (1H, s), 10,93 (1H, s). Ejemplo 318 Producción de 4-cloro-N-f 3-((2- KciclopropilcarboniOaminolimidazoH ,2-bTpiridazin-6-il}oxi)fenil1-3-(trif luorometiQbenzamida A una solución de N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (100 mg, 0,32 mmol) en N ,N-dimet¡lformamida (6,0 ml_) se añadieron ácido 4-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (73 mg, 0,32 mmol), clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (65 mg, 0,34 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (46 mg, 0,34 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 30/70-»80/20) y se precipitó en acetato de etilo/éter diisopropílico para dar el compuesto del título (130 mg, 77%) en forma de un polvo blanco. ?-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,64 - 0,93 (4H, m), 1,79 - 2,04 (1H, m), 6,99 - 7,13 (2H, m), 7,46 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,59 - 7,69 (1H, m), 7,71 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,98 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,24 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 8,37 (1H, d, J = 2,1 Hz), 10,64 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 319 Producción de N-f3-(f2-r(ciclopropilcarboni amino1imidazoM ,2-b1piridazin-6-il)oxi)fenil1-3-(trifluorometil)benzamida Usando N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (80 mg, 0,26 mmol), ácido 3-(trifluorometil)benzoico (54 mg, 0,29 mmol), clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (55 mg, 0,29 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (39 mg, 0,29 mmol) y N.N-dimetilformamida (5,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 318, se obtuvo el compuesto del título (86 mg, 69%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,72 - 0,89 (4 H, m), 1,84 -2,03 (1 H, m), 6,98 - 7,15 (2 H, m), 7,46 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 7,60 -7,70 (1 H, m), 7,73 (1 H, t, J = 2,1 Hz), 7,79 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,91 - 8,02 (2 H, m), 8,06 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 8,19 - 8,34 (2 H, m), 10,59 (1 H, s), 11,09 (1 H, s). Ejemplo 320 Producción de 3-(1-ciano-1-metiletil)-N-r3-((2- fíciclopro pilca rbonil)aminoVimidazof1 ,2-bTpiridazin-6- il>oxi)fenil1benzamida Usando N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2- il]ciclopropancarboxamida (100 mg, 0,32 mmol), ácido 3-(1-ciano-1- metiletil)benzoico (62 mg, 0,33 mmol), clorhidrato de N-[3- (dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (65 mg, 0,34 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (46 mg, 0,34 mmol) y N,N-dimetilformamida (5,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 318, se obtuvo el compuesto del título (120 mg, 77%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,73 - 0,86 (4H, m), 1,74 (6H, s), 1,83 - 1,98 (1H, m), 6,99 - 7,04 (1H, m), 7,08 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,45 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,54 - 7,69 (2H, m), 7,69 - 7,80 (2H, m), 7,92 (1H, dt, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,98 (1H, s), 8,00 - 8,10 (2H, m), 10,45 (1 H, s), 11 ,09 (1H, s). Ejemplo 321 Producción de N-f3-((2-f(ciclopropilcarbonil)aminoTimidazof 1 ,2- bl iridazin-6-il>oxi)fenin-4-(tr¡fluoromet¡nbenzamida Usando N-[6-(3-am¡nofenox¡)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (100 mg, 0,32 mmol), ácido 4-(trifluorometil)benzoico (63 mg, 0,33 mmol), clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (65 mg, 0,34 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (46 mg, 0,34 mmol) y ?,?-dimetilformamida (5,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 318, se obtuvo el compuesto del título (110 mg, 68%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,62 - 0,94 (4H, m), 1,76 -2,06 (1H, m), 6,99 - 7,05 (1H, m), 7,08 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,45 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,63 - 7,71 (1H, m), 7,74 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,98 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,13 (2H, d, J = 8,2 Hz), 10,60 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 322 Producción de 4-cloro-N-r5-(f 2-r(ciclopropil carbón i I) aminolimidazoM ,2-bTpiridazin-6-il>oxi)-2-metilfen¡n-3-(trifluorometil)benzamida Usando N-[6-(3-amino-4-metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin 2-il]ciclopropancarboxamida (80 mg, 0,25 mmol), ácido 4-cloro-3 (trifluorometil)benzoico (57 mg, 0,25 mmol), clorhidrato de N-[3 (dimetilam¡no)propil]-N'-etilcarbodiim¡da (50 mg, 0,26 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (35 mg, 0,26 mmol) y ,N-d¡met¡lformam¡da (4,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 318, se obtuvo el compuesto del título (83 mg, 63%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,73 - 0,85 (4H, m), 1,84 -1,97 (1H, m), 2,26 (3H, s), 7,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,4, 2,7 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,86 -7,97 (2H, m), 8,03 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 8,39 (1H, d, J = 1,8 Hz), 10,26 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 323 Producción de N-f5-((2-f(ciclopropilcarbonil)aminoTimidazori .2-b1 iridazin-6-il>oxi)-2-metilfen¡n-3-(trif luorometihbenzamida Usando N-[6-(3-amino-4-metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin- 2-il]ciclopropancarboxamida (80 mg, 0,25 mmol), ácido ácido 3- (trifluorometil)benzoico (57 mg, 0,25 mmol), clorhidrato de N-[3- (dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (50 mg, 0,26 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (35 mg, 0,26 mmol) y N,N-dimetilformamida (4,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 318, se obtuvo el compuesto del título (83 mg, 63%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,72 - 0,86 (4H, m), 1,85 -1,99 (1H, m), 2,27 (3H, s), 7,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,78 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,90 - 8,00 (2H, m), 8,03 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,20 - 8,36 (2H, m), 10,21 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 324 Producción de N-f 3-((2-r(ciclopropilcarbonil)amino1imidazo[ 1 ,2-b1 iridazin-6-il>oxi)fenin-5-(metilsulfonil)tiofen-2-carboxamida Usando N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (100 mg, 0,32 mmol), ácido 5-(metilsulfonil)tiofen-2-carboxílico (47 mg, 0,33 mmol), clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (65 mg, 0,34 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (46 mg, 0,34 mmol) y N ,N-dimetilformamida (5,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 318, se obtuvo el compuesto del título (41 mg, 26%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,73 - 0,88 (4H, m), 1,82 - 1,98 (1H, m), 3,41 (3H, s), 6,99 - 7,14 (2H, m), 7,46 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,58 - 7,65 (1H, m), 7,66 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,88 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,97 (1H, s), 8,03 - 8,09 (2H, m), 10,66 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 325 Producción de N-r3-((2-r(ciclopropilcarbonil)aminoTimidazoM ,2-bTpiridazin-6-il oxi)fenil1-2-(1-hidroxi-1-metiletil)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida Usando N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-iljciclopropancarboxamida (150 mg, 0,49 mmol), ácido 2-(1 -hidroxi-1 — metiletil)— 1 ,3-tiazol-5-carboxMico (96 mg, 0,51 mmol), clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (95 mg, 0,50 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (67 mg, 0,50 mmol) y ?,?-dimetilformamida (8,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 318, se obtuvo el compuesto del título (99 mg, 43%) en forma de un polvo blanco. H-RMN (DMSO-d6l 300 MHz) d 0,73 - 0,85 (4H, m), 1,51 (6H, s), 1,85 - 1,98 (1H, m), 6,17 (1H, s), 6,98 - 7,04 (1H, m), 7,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,44 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,54 - 7,68 (2H, m), 7,98 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,43 (1H, s), 10,42 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 326 Producción de 3-(4-cianotetrahidro-2H-piran-4-il)-N-r3-((2-f(c¡clopropilcarbonil)amino1imidazo[1 ,2-b1piridazin-6-il)oxi)feni liben za mida Usando N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (150 mg, 0,49 mmol), ácido 3-(4-cianotetrahidro-2H-piran-4-il)benzoico (120 mg, 0,51 mmol), clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (95 mg, 0,50 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (67 mg, 0,50 mmol), trietilamina (130 µ?_, 0,97 mmol) y N,N-dimetilformam¡da (8,0 ml_) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 318, se obtuvo el compuesto del título (150 mg, 58%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,67 - 0,92 (4H, m), 1,85 - 1,98 (1H, m), 2,10 - 2,23 (4H, m), 3,58 - 3,79 (2H, m), 3,86 - 4,15 (2H, m), 6,95 - 7,05 (1H, m), 7,08 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,45 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,52 - 7,70 (2H, m), 7,71 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,76 - 7,85 (1H, m), 7,92 - 8,00 (2H, m), 8,02 - 8,12 (2H, m), 10,44 (1H, s), 11 ,09 (1 H, s). Ejemplo 327 Producción de N-r3-((2-f(ciclopropilcarbonil)amino1imidazori .2-b1piridazin-6-il>oxi)fenin-2-(trifluorometil)pirimidin-4-carboxamida Usando N-[6-(3-aminofenox¡)ímidazo[1 ,2-b]piridaz¡n-2- ¡l]ciclopropancarboxam¡da (150 mg, 0,49 mmol), ácido 2-(trifluorometil)pirimidin-4-carboxílico (150 mg, 0,83 mmol), clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (100 mg, 0,53 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (72 mg, 0,53 mmol) y N,N-dimetilformamida (6,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 318, se obtuvo el compuesto del título (130 mg, 54%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,73 - 0,88 (4H, m), 1,84 - 1,98 (1H, m), 7,04 - 7,15 (2H, m), 7,49 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,72 - 7,86 (2H, m), 7,98 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,36 (1H, d, J = 4,8 Hz), 9,35 (1H, d, J = 4,8 Hz), 10,82 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 328 Producción de N-f3-((2-r(ciclopropilcarbonil)aminoTimida2of 1 ,2-b1piridazin-6-il>oxi)fenil1-5-íetilsulfonil)tiofen-2-carboxamida Usando N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-iljciclopropancarboxamida (150 mg, 0,49 mmol), ácido 5-(etilsulfonil)tiofen-2-carboxílico (110 mg, 0,50 mmol), clorhidrato de N— [3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (98 mg, 0,51 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (69 mg, 0,51 mmol) y N,N-dimetilformamida (6,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 318, se obtuvo el compuesto del título (180 mg, 71%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) 300 MHz) d 0,76 - 0,86 (4H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,86 - 1,98 (1H, m), 3,47 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,01 - 7,12 (2H, m), 7,46 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,58 - 7,64 (1H, m), 7,66 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,86 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,97 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,09 (1H, d, J = 3,9 Hz), 10,66 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 329 Producción de 5-acetil-N-r3-((2-r(ciclopropilcarbonin aminoTimidazoM.2-b1piridazin-6-il}oxi)fenil1tiofen-2- carboxamida Usando N-[6-(3-aminofenoxi)¡midazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (150 mg, 0,49 mmol), ácido 5-acetiltiofen-2-carboxílico (85 mg, 0,50 mmol), clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (98 mg, 0,51 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (69 mg, 0,51 mmol) y N,N-dimetilformamida (6,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 318, se obtuvo el compuesto del título (110 mg, 48%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,75 - 0,85 (4H, m), 1,86 -1,98 (1H, m), 2,58 (3H, s), 7,00 - 7,13 (2H, m), 7,45 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,59 - 7,66 (1H, m), 7,67 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,96 - 8,01 (2H, m), 8,02 - 8,11 (2H, m), 10,55 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 330 Producción de 3-(1-ciano-1-metilet¡n-N-f5-((2-r(ciclopropilcarbonil)amino1imidazoM .2-bTpir¡dazin-6-il}oxi)-2-metilfenillbenzamida A una solución de ácido 3-(1-ciano-1-metiletil)benzoico (560 mg, 2,97 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml_) se añadieron cloruro de oxalilo (320 µ?_, 3,71 mmol) y N,N-dimetilformamida (2 gotas), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se disolvió en N-metilpirrolidona (15 ml_). Se añadió N-[6-(3-amino-4-metilfenoxi)imidazo[1 , 2-b] pi ri d azi n-2-il]ciclopropancarboxa mida (800 mg, 2,47 mmol) a la mezcla, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con ácido clorhídrico 1 N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa al 5% de hidrógeno-carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano = 50/50->100/0) para dar un aceite incoloro. El aceite se disolvió acetato de etilo, y se añadió éter diisopropílico para permitir la precipitación para dar el compuesto del título (220 mg, 18%) en forma de un sólido blanco. 1 H-RMN (D SO-de, 300 MHz) d 0,71 - 0,86 (4H, m), 1,74 (6H, s), 1,84 - 1,98 (1H, m), 2,27 (3H, s), 7,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,4, 2,7 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,70 - 7,80 (1H, m), 7,91 - 7,99 (2H, m), 8,00 - 8,11 (2H, m), 10,04 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 331 Producción de N-f 6-r(5-bromopiridin-3-il)oxnimidazoH .2-b1piridazin-2-il>ciclopropancarboxamida A una solución de N-(6-yodoimidazo[ ,2-b]piridazin-2-il)ciclopropancarboxamida (1,7 g, 5,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL) se añadieron 5-bromopiridin-3-ol (1,7 g, 10 mmol) y carbonato de potasio (1,7 g, 13 mmol), y la mezcla se agitó a 140 °C durante 8 h. Tras enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa al 5% de hidrógeno-carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 50/50?100/0), y se precipitó en acetato de etilo/éter diisopropílico para dar el compuesto del título (1,6 g, 85%) en forma de un polvo amarillo. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,67 - 0,90 (4H, m), 1,85 - 1,98 (1H, m), 7,16 (1H, m), 7,98 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,19 - 8,25 (1H, m), 8,61 - 8,67 (2H, m), 11,09 (1H, s). Ejemplo 332 Producción de ?-G5-(( 2-f(ciclopropilcarbonil)aminoTirnidazori .2-b1piridazin-6-il oxi)piridin-3-in-3-(trifluorometil)benzamida A una solución de N-{6-[(5-bromopiridin-3-il)oxi]imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il}ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,53 mmol), 3-(trifluorometil)benzamida (160 mg, 0,91 mmol), trans-1,2-diaminociclohexano (15 mg, 0,13 mmol) y carbonato de potasio (220 mg, 1,6 mmol) en 1,4-dioxano (3,0 mL) se añadió yoduro de cobre (I) (25 mg, 0,13 mmol) bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a 110 °C durante 60 h. La mezcla de reacción se enfrió, y se diluyó con tetrahidrofurano/acetato de etilo al 20%. La mezcla se lavó con agua, solución acuosa al 5% de hidrógeno-carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano = 60/40?100/0) y se precipitó en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (110 mg, 42%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,72 - 0,86 (4H, m), 1,84 - 1,98 (1H, m), 7,17 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,81 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,96 - 8,04 (2H, m), 8,10 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,20 (1H, t, J = 2,4 Hz), 8,23 -8,35 (2H, m), 8,38 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,85 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,83 (1H, s), 11,10 (1H, s). Ejemplo 333 Producción de 3-((G3-(( 2-r(ciclopropilcarbonil)amino1 i m id azof 1 ,2-b1piridazin-6-il>oxi)fen¡namino)carbonil)benzoato de metilo Usando N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-iljciclopropancarboxamida (250 mg, 0,81 mmol), ácido 3-(metoxicarbonil)benzoico (150 mg, 0,83 mmol), clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (160 mg, 0,84 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (110 mg, 0,81 mmol) y N,N-dimetilformamida (8,0 ml_) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 318, se obtuvo el compuesto del título (270 mg, 72%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,74 - 0,85 (4H, m), 1,84 - 1,98 (1H, m), 3,91 (3H, s), 6,97 - 7,05 (1H, m), 7,08 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,45 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,63 - 7,79 (3H, m), 7,98 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,12 - 8,19 (1H, m), 8,19 - 8,26 (1H, m), 8,52 (1H, t, J = 1,5 Hz), 10,59 (1H, s), 11,09 (1H, s).

Ejemplo 334 Producción de N-r3-((2-r(ciclopropilcarbonil)aminoT¡midazof 1 ,2-b1piridazin-6-il>oxi)fen¡n-3-(1-h¡droxi-1-metilet¡nbenzamida A una solución de 3-({[3-({2-[(ciclopropilcarbonil) amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)fenil]amino}carbonil)benzoato de metilo en tetrahidrofurano (5,0 mL) se añadió gota a gota una solución de bromuro de metilmagnesio 1,4 M en tetrahidrofurano/tolueno (0,76 mL, 1,1 mmol) bajo enfriamiento con hielo. Después de la adición gota a gota, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, y se agregó agua (10 mL). Se añadieron ácido clorhídrico 1 N (5,0 mL) se añadió a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 40/60?100/0) y se precipitó en éter diisopropílico/hexano para dar el compuesto del título (19 mg, 19%) en forma de un polvo blanco. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,75 - 0,85 (4H, m), 1,46 (6H, s), 1,85 - 1,97 (1H, m), 5,14 (1H, s), 6,96 - 7,03 (1H, m), 7,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,37 - 7,50 (2H, m), 7,67 (2H, m), 7,73 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,75 - 7,81 (1H, m), 7,98 (1H, s), 8,01 (1H, t, J = 1,5 Hz), 8,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,35 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 335 Producción de 3-(1-ciano-1-metiletil)-N-r5-( 2-r(ciclopropilcarbonil)amino1imidazoH ,2-blpiridazin-6-il)oxi)-2-fl uo rofe ni libe nza mida A una solución de ácido 3-(1-ciano-1-metiletil)benzoico (100 mg, 0,55 mmol) en tetrahidrofurano (2,0 mL) se añadieron cloruro de oxalilo (59 µ?_, 0,69 mmol) y N,N-dimetilformamida (1 gota), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se disolvió en N- metilpirrolidona (2 mL). Se añadió N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (150 mg, 0,46 mmol) a la mezcla, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 h. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con solución acuosa al 5% de hidrógeno-carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano = 40/60?100/0), y se precipitó en acetato de etilo/éter diisopropílico para dar el compuesto del título (140 mg, 62%) en forma de un polvo blanco. H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,74 - 0,85 (4H, m), 1,74 (6H, s), 1,85 - 1,98 (1H, m), 7,08 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,15 - 7,26 (1H, m), 7,34 - 7,48 (1H, m), 7,52 - 7,65 (2H, m), 7,71 - 7,82 (1H, m), 7,89 -7,98 (2H, m), 8,01 - 8,12 (2H, m), 10,32 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 336 Producción de N-f4-cloro-5-((2-f(ciclopropilcarbonil)am¡no1 imidazoM .2-blpir¡dazin-6-il>oxi)-2-fluorofenin-3-(1-ciano-1-metiletil)benzamida Usando ácido 3-(1-ciano-1-metiletil)benzoico (100 mg, 0,55 mmol), cloruro de oxalilo (59 µ?, 0,69 mmol), ?,?-dimetílformamida (1 gota), tetrahidrofurano (2,0 mL), N-[6-(5-amino-2-cloro-4- fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (170 mg, 0,46 mmol) y N-metilpirrolidona (2,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 335, se obtuvo el compuesto del título (170 mg, 70%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,66 - 0,91 (4H, m), 1,74 (6H, s), 1,86 - 1,98 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,71 - 7,86 (3H, m), 7,89 - 7,99 (2H, m), 8,04 - 8,16 (2H, m), 10,42 (1H, s), 11,08 (1H, s). Ejemplo 337 Producción de 3-(1-ciano-1-metiletil)-N-r3-((2-r(ciclopropilcarbonil)amino1imidazof 1 ,2-b1piridazin-6-il}oxi)-4-metilfenillbenzamida Usando N-[6-(5-amino-2-met¡lfenox¡)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-¡l]ciclopropancarboxamida (150 mg, 0,46 mmol), ácido 3-(1-ciano- 1-metilet¡l)benzoico (92 mg, 0,49 mmol), clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (94 mg, 0,49 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (66 mg, 0,49 mmol) y ?,?-dimetilformamida (7,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 318, se obtuvo el compuesto del título (160 mg, 70%) en forma de un polvo blanco. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,75 - 0,84 (4H, m), 1,73 (6H, s), 1,85 - 1,98 (1H, m), 2,15 (3H, s), 7,08 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 - 7,66 (3H, m), 7,70 - 7,78 (1H, m), 7,86 - 7,96 (2H, m), 8,01 (1H, t, J = 1,8 Hz), 8,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,37 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 338 Producción de N-r3-((2-r(ciclopropilcarbonil)aminolimidazori ,2-blpiridazin-6-il oxi)-4-metilfenin-3-(trifluorometil)benzamida Usando N-[6-(5-amino-2-metilfenoxi)¡midazo[1 ,2-b]piridaz¡n- 2-il]c¡clopropancarboxam¡da (150 mg, 0,46 mmol), ácido 3-(trifluorometil)benzoico (93 mg, 0,49 mmol), clorhidrato de N-[3-(dimetilam¡no)propil]-N'-etilcarbodümida (94 mg, 0,49 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (66 mg, 0,49 mmol) y ?,?-dimetilformamida (7,0 ml_) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 318, se obtuvo el compuesto del título (166 mg, 72%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,73 - 0,89 (4H, m), 1,82 -2,02 (1H, m), 2,16 (3H, s), 7,08 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 - 7,69 (2H, m), 7,77 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,91 - 8,00 (2H, m), 8,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,19 - 8,31 (2H, m), 10,51 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 339 Producción de 3-M-cianoc¡clopropiO-N-r3-((2- r(ciclopropilcarbonil)amino1imidazori ,2-b1 iridazin-6- il}oxi)f enillbenzamida Usando N-[6-(3-aminofenoxi)im¡dazo[1 ,2-b]p¡ridaz¡n-2-il]ciclopropancarboxamida (170 mg, 0,55 mmol), ácido 3-(1-cianocicloprop¡l)benzoico (100 mg, 0,55 mmol), clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (110 mg, 0,55 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (74 mg, 0,55 mmol) y N.N-dimetilformamida (10 ml_) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 318, se obtuvo el compuesto del título (122 mg, 47%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,58 - 0,92 (4H, m), 1,55 - 1,68 (2H, m), 1,77 - 1,86 (2H, m), 1,86 - 1,99 (1H, m), 7,00 (1H, m), 7,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,44 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,50 - 7,61 (2H, m), 7,61 - 7,68 (1H, m), 7,71 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,81 (1H, s), 7,84 - 7,91 (1H, m), 7,98 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,42 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 340 Producción de N-f3-({2-r(ciclopropilcarbonil)amino1imidazori ,2- bl iridazin-6-il}oxi)fen¡n-3,5-bis(tr¡fluorometil)benzamida Usando ácido 3,5-bis(trifluorometil)benzoico (120 mg, 0,45 mmol), cloruro de oxalilo (48 µ?_, 0,56 mmol), ?,?-dimetilformamida (1 gota), tetrahidrofurano (2,0 mL), N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-M]ciclopropancarboxamida (120 mg, 0,37 mmol) y N-metilpirrolidona (2,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 335, se obtuvo el compuesto del título (63 mg, 31%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,73 - 0,86 (4H, m), 1,85 -1,98 (1H, m), 7,01 - 7,15 (2H, m), 7,48 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,63 -7,69 (1H, m), 7,71 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,98 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,38 (1H, s), 8,59 (2H, s), 10,77 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 341 Producción de N-(3-(f2-(acetilamino)imidazof 1 ,2-b1piridazin-6-inoxi)fenil)-3-(1-ciano-1-metiletil)benzamida Usando ácido 3-(1-c¡ano-1-metiletil)benzoico (160 mg, 0,85 mmol), cloruro de oxalilo (90 µ?_, 1,1 mmol), N,N-d¡metilformam¡da (1 gota), tetrahidrofurano (4,0 mL), N-[6-(3-aminofenoxi)¡midazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]acetamida (200 mg, 0,71 mmol) y N-metilpirrolidona (5,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 335, se obtuvo el compuesto del título (220 mg, 69%) en forma de un polvo blanco. H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1,74 (6H, s), 2,07 (3H, s), 6,97 - 7,05 (1H, m), 7,08 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,45 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,63 - 7,69 (1H, m), 7,70 - 7,80 (2H, m), 7,88 -7,96 (1H, m), 8,00 (1H, s), 8,02 (1H, t, J = 1,8 Hz), 8,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,45 (1H, s), 10,80 (1H, s). Ejemplo 342 Producción de 3-(1-cianociclohexil)-N-r3-({2-r(ciclopropilcarbonil)am¡no1imidazori ,2-b1piridazin-6-il)oxi)fenil1benzamida Usando ácido 3-(1-cianociclohexil)benzoico (100 mg, 0,45 mmol), cloruro de oxalilo (48 µ?, 0,56 mmol), N,N-dimetilformamida (1 gota), tetrahidrofurano (3,0 mL), N-[6-(3-aminofenoxi) imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (120 mg, 0,37 mmol) y N-metilpirrolidona (2,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 335, se obtuvo el compuesto del título (150 mg, 78%) en forma de un polvo blanco. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,74 - 0,85 (4H, m), 1,22 -1,41 (1H, m), 1,54 - 1,98 (8H, m), 2,05 - 2,20 (2H, m), 6,97 - 7,05 (1H, m), 7,08 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,45 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,63 - 7,69 (1H, m), 7,72 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,74 - 7,80 (1H, m), 7,89 - 7,96 (1H, m), 7,98 (1H, s), 8,01 - 8,10 (2H, m), 10,44 (1H, s), 11 ,09 (1H, s). Ejemplo 343 Producción de 3-( 1 -cían 0- -metí leti ?)-?-G3-({2-r(ciclopropilcarbonil)amino1imidazoM ,2-bTpiridazin-6-il)oxi)-4-metoxifenillbenzamida Usando N-[6-(5-amino-2-metoxifenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (150 mg, 0,44 mmol), ácido 3-(1-ciano-1-metiletil)benzoico (88 mg, 0,46 mmol), clorhidrato de N-[3-(d¡metilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (87 mg, 0,46 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (62 mg, 0,46 mmol) y ?,?-dimetilformamida (10 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 318, se obtuvo el compuesto del título (160 mg, 71%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,75 - 0,84 (4H, m), 1,74 (6H, s), 1,85 - 1,97 (1H, m), 3,72 (3H, s), 7,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,22 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,72 - 7,78 (1H, m), 7,89 (1H, s), 7,90 - 7,95 (1H, m), 7,97 - 8,07 (2H, m), 10,32 (1H, s), 11,05 (1H, s). Ejemplo 344 Producción de N-r3-((2-r(ciclopropilcarbonil)aminoT¡midazof1 ,2-b1piridazin-6-il oxi -4-metoxifenin-3-(trifluorometil)benzamida A una solución de N-[6-(5-amino-2-metoxifenoxi)imidazo[1 ,2- b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (150 mg, 0,44 mmol) en N- metilpirrolidona (6,0 ml_) se añadió cloruro de 3-(trifluorometil)benzoílo (92 mg, 0,44 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con solución acuosa al 5% de hidrógeno-carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano = 50/50?100/0), y se precipitó en acetato de etilo/éter diisopropilico para dar el compuesto del título (180 mg, 80%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,74 - 0,83 (4H, m), 1,82 -1,97 (1H, m), 3,73 (3H, s), 7,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,23 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 7,73 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,78 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,89 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,01 (1H, d, J = 10,2 Hz), 8,18 - 8,36 (2H, m), 10,48 (1H, s), 11,05 (1H, s). Ejemplo 345 Producción de 3-(1-cianociclopropil)-N-r3-((2-rfciclopropi I carbón i l)ami nolimi dazoM ,2-bTpiridazi n-6-il}oxi)-4-metilfenillbenzamida Usando N-[6-(5-amino-2-metilfenox¡)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]c¡clopropancarboxamida (150 mg, 0,46 mmol), ácido 3-(1-cianociclopropil)benzoico (91 mg, 0,49 mmol), clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (94 mg, 0,49 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (66 mg, 0,49 mmol) y N,N-dimetilformamida (7,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 318, se obtuvo el compuesto del título (178 mg, 75%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,69 - 0,88 (4H, m), 1,55 -1,65 (2H, m), 1,76 - 1,84 (2H, m), 1,85 - 2,00 (1H, m), 2,15 (3H, s), 7,08 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,48 - 7,69 (4H, m), 7,80 (1H, s), 7,82 - 7,89 (1H, m), 7,92 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,34 (1H, s), 11,06 (1H, s). Ejemplo 346 Producción de 3-(1-cianociclobutil)-N-f3-({2-r(ciclopropilcarbonil)amino1imidazof1 ,2-b1piridazin-6-il)oxi)feniHbenzamida Usando ácido 3-(1-cianociclobutil)benzoico (110 mg, 0,56 mmol), cloruro de oxalilo (60 µ?_, 0,70 mmol), N,N-dimetilformamida (1 gota), tetrahidrofurano (3,0 ml_), N-[6-(3- aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (150 mg, 0,47 mmol) y N-metilpirrolidona (3,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 335, se obtuvo el compuesto del título (140 mg, 60%) en forma de un polvo blanco. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,72 - 0,86 (4H, m), 1,81 - 2,12 (2H, m), 2,20 - 2,41 (1H, m), 2,60 - 2,86 (4H, m), 6,97 - 7,05 (1H, m), 7,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,45 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,64 - 7,76 (3H, m), 7,89 - 8,01 (3H, m), 8,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,46 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 347 Producción de 3-(1-cianociclobutil)-N-r3-((2-r(ciclopropilcarbonil)amino1imidazori ,2-b1piridazin-6-il)oxi)-4-metilfenillbenzamida Usando ácido 3-(1-cianociclobutil)benzoico (110 mg, 0,56 mmol), cloruro de oxalilo (60 µ?_, 0,70 mmol), ?,?-dimetilformamida (1 gota), tetrahidrofurano (3,0 mL), N-[6-(5-amino-2-metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (150 mg, 0,46 mmol) y N-metilpirrolidona (3,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 335, se obtuvo el compuesto del título (150 mg, 64%) en forma de un polvo blanco. H-RMN (D SO-de, 300 MHz) d 0,66 - 0,92 (4H, m), 1,72 - 2,11 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,20 - 2,42 (1H, m), 2,60 - 2,94 (4H, m), 7,08 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,53 - 7,75 (4H, m), 7,81 - 7,99 (3H, m), 8,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,38 (1H, s), 11 ,07 (1H, s).

Ejemplo 348 Producción de N-[4-cloro-5-((2-r(ci cío pro pil carbón i I) aminoTimidazori,2-bTpiridazin-6-il oxi -2-fluorofen¡l1-3-(1-cianociclobutil)benzamida Usando ácido 3-(1-cianociclobutil)benzoico (110 mg, 0,56 mmol), cloruro de oxalilo (60 µ?_, 0,70 mmol), N,N-dimetilformamida (1 gota), tetrahidrofurano (3,0 mL), N-[6-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (170 mg, 0,46 mmol) y N-metilpirrolidona (3,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 335, se obtuvo el compuesto del título (170 mg, 68%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,80 (4H, s), 1,85 - 1,96 (1H, m), 1,97 - 2,12 (1H, m), 2,20 - 2,41 (1H, m), 2,60 - 2,88 (4H, m), 7,18 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,67 - 7,75 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,82 (1H, s), 7,88 - 7,97 (2H, m), 8,02 (1H, t, J = 1,5 Hz), 8,09 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,44 (1H, s), 11,08 (1H, s). Ejemplo 349 Producción de 2-cloro-N-r3-((2-r(ciclo pro pil carbón i I) aminoTimidazoM ,2-b1p¡ridazin-6-il>oxi)fen¡n-5- (trifluorometil)benzamida Usando N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridaz¡n-2- ¡l]ciclopropancarboxamida (100 mg, 0,32 mmol), 2cloruro de ácido -cloro-5-(trifluorometil)benzoílo (87 mg, 0,36 mmol) y N-metilpirrolidona (3,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 344, se obtuvo el compuesto del título (130 mg, 75%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,74 - 0,86 (4H, m), 1,86 - 1,98 (1H, m), 6,95 - 7,18 (2H, m), 7,45 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,50 -7,58 (1H, m), 7,67 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,77 - 7,93 (2H, m), 7,97 (1H, s), 8,02 - 8,08 (2H, m), 10,80 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 350 Producción de 2-cloro-N-r3-((2-r(ciclopropilcarboni0amino1 imidazof 1 ,2-bl iridazin-6-il>oxi)fenin-3-(trifluorometil)benzamida Usando ácido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (88 mg, 0,39 mmol), cloruro de oxalilo (42 µ?_, 0,49 mmol), N,N-dimetilformamida (1 gota), tetrahidrofurano (3,0 ml_), N-[6-(3- aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (100 mg, 0,32 mmol) y N-metilpirrolidona (4,0 ml_) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 335, se obtuvo el compuesto del título (110 mg, 68%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,75 - 0,86 (4H, m), 1,86 - 1,97 (1H, m), 6,99 - 7,15 (2H, m), 7,45 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,49 - 7,58 (1H, m), 7,61 - 7,76 (2H, m), 7,88 - 7,95 (1H, m), 7,96 - 8,02 (2H, m), 8,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,83 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 351 Producción de N-í4-cloro-5-((2-r(ciclopropilcarbonil)amino1 imidazori,2-bTpiridazin-6-il}oxi)-2-fluorofenin-3-(1- cianociclopropiQbenzamida Usando ácido 3-(1-cianociclopropil)benzoico (100 mg, 0,50 mmol), cloruro de oxalilo (55 µ?_, 0,62 mmol), ?,?-dimetilformamida (1 gota), tetrahidrofurano (3,0 ml_), N-[6-(5-amino-2-cloro-4- fluorofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (150 mg, 0,42 mmol) y N-metilpirrolidona (3,0 ml_) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 335, se obtuvo el compuesto del título (160 mg, 73%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6) 300 MHz) d 0,73 - 0,83 (4H, m), 1,55 -1,66 (2H, m), 1,76 - 1,85 (2H, m), 1,86 - 1,97 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,46 - 7,65 (2H, m), 7,79 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,82 (1H, s), 7,83 - 7,91 (2H, m), 7,92 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,40 (1H, s), 11,08 (1H, s). Ejemplo 352 Producción de N-r6-(3-amino-2-cloro-6-metilfenoxi)imidazo f 1 ,2-bTpiridazin-2-inciclopropancarboxamida A una solución de N-(6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)ciclopropancarboxamida (2,0 g, 6,1 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml_) se añadieron 3-amino-2-cloro-6-metilfenol (1,9 g, 12 mmol) y carbonato de potasio (2,1 g, 15 mmol), y la mezcla se agitó a 140 °C durante 12 h. Tras enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa al 5% de hidrógeno-carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano = 50/50?80/20) y se precipitó en metanol/éter diisopropílico para dar el compuesto del título (1,4 g, 64%) en forma de un polvo de color amarillo pálido. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,74 - 0,83 (4H, m), 1,85 -1,97 (1H, m), 2,00 (3H, s), 5,37 (2H, s), 6,69 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,99 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,87 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 9,6 Hz), 11,04 (1H, s). Ejemplo 353 Producción de N-f2-cloro-3-((2-r(ciclopropilcarbonil)amino1 ¡midazoH ,2-blpiridazin-6-il)oxQ-4-met¡lfenin-3-(1-c¡ano-1-metiletihbenzamida Usando ácido 3-(1-cianociclopropil)benzoico (95 mg, 0,50 mmol), cloruro de oxalilo (55 µ?_, 0,63 mmol), N,N-dimetilformamida (1 gota), tetrahidrofurano (3,0 mL), N-[6-(3-amino-2-cloro-6- metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (150 mg, 0,42 mmol) y N-metilpirrolidona (3,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 335, se obtuvo el compuesto del título (110 mg, 51%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,63 - 0,95 (4H, m), 1,74 (6H, s), 1,82 - 1,97 (1H, m), 2,22 (3H, s), 7,20 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,34 -7,53 (2H, m), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, dq, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,85 (1H, s), 7,97 (1H, dt, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,06 - 8,15 (2H, m), 10,25 (1H, s), 11,06 (1H, s). Ejemplo 354 Producción de N-r2-cloro-3-((2-r(ciclopropilcarbonil)amino1 imidazoM ,2-b1piridazin-6-il}oxi)-4-metilfenil1-3-(t r if I uorome til) benza mida Usando N-[6-(3-amino-2-cloro-6-metilfenoxi)imidazo[1 ,2-b]p¡ridazin-2-¡l]ciclopropancarboxamida (150 mg, 0,42 mmol), cloruro de 3-(trifluoromet¡l)benzoílo (92 mg, 0,44 mmol) y N-metilpirrolidona (5,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 344, se obtuvo el compuesto del título (130 mg, 60%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (D SO-de, 300 MHz) d 0,70 - 0,87 (4H, m), 1,81 - 1,98 (1H, m), 2,22 (3H, s), 7,20 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,33 - 7,58 (2H, m), 7,79 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,85 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,29 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,34 (1H, s), 10,45 (1H, s), 11,06 (1H, s). Ejemplo 355 Producción de 3-(1-cianociclopropil)-N-r3-({2-r(ciclopropilcarbonil)aminolimidazof 1 ,2-bTpiridazin-6-il}oxO-4-metoxifenillbenzamida Usando ácido 3-(1-cianociclopropil)benzoico (40 mg, 0,21 mmol), cloruro de oxalilo (23 µ?_, 0,27 mmol), N,N-dimetilformamida (1 gota), tetrahidrofurano (2,0 mL), N-[6-(5-amino-2-metoxifenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (60 mg, 0,18 mmol) y N-metilpirrolidona (2,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 335, se obtuvo el compuesto del título (67 mg, 74%) en forma de un polvo blanco. H-RMN (D SO-de, 300 MHz) d 0,70 - 0,83 (4H, m), 1,54 - 1,65 (2H, m), 1,75 - 1,86 (2H, m), 1,86 - 1,98 (1H, m), 3,72 (3H, s), 7,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,22 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,48 - 7,60 (2H, m), 7,64 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,82 (1H, s), 7,84 - 7,92 (2H, m), 8,01 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,31 (1H, s), 11,06 (1H, s). Ejemplo 356 Producción de 3-(1-cianociclobutil)-N-r3-((2- rfciclopropilcarboniPaminolimidazori ,2-b1piridazin-6-il oxi)-4- metoxifenillbenzamida Usando ácido 3-(1-c¡anociclobutil)benzoico (43 mg, 0,21 mmol), cloruro de oxalilo (23 µ?_, 0,27 mmol), N,N-dimetilformamida (1 gota), tetrahidrofurano (2,0 mL), N-[6-(5-amino-2-metoxifenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (60 mg, 0,18 mmol) y N-metilpirrolidona (2,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 335, se obtuvo el compuesto del título (68 mg, 74%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,72 - 0,86 (4H, m), 1,86 - 1,96 (1H, m), 2,21 - 2,38 (2H, m), 2,64 - 2,87 (4H, m), 3,72 (3H, s), 7,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,22 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,53 - 7,75 (4H, m), 7,89 (1H, s), 7,90 - 8,07 (3H, m), 10,35 (1H, s), 11,06 (1H, s). Ejemplo 357 Producción de N-f3-(f 2-r(c¡clopropilcarboni0aminoTimidazof 1 ,2-bT iridazin-6-il>oxi)fenin-3-(2-oxopirroiidin-1-il)benzamida Usando ácido 3-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzoico (120 mg, 0,58 mmol), cloruro de oxalilo (60 µ?., 0,68 mmol), N,N-dimetilformamida (1 gota), tetrahidrofurano (3,0 ml_), N-[6-(3-aminofenoxi)im¡dazo[1 ,2-b]piridaz¡n-2-¡i]ciclopropancarboxam¡da (150 mg, 0,49 mmol) y N-metilpirrol¡dona (2,0 ml_) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 335, se obtuvo el compuesto del título (170 mg, 70%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RM N (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,75 - 0,86 (4H, m), 1,85 -1,97 (1H, m), 2,01 - 2,16 (2H, m), 2,52 - 2,56 (2H, m), 3,90 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,97 - 7,03 (1H, m), 7,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,44 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,52 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,61 - 7,75 (3H, m), 7,89 - 7,95 (1H, m), 7,98 (1H, s), 8,02 - 8,11 (2H, m), 10,40 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 358 Producción de ?-G3-(( 2-f(ciclopropilcarbonil)amino1imidazof 1 ,2-b1piridazin-6-il)oxi)fenill-3-(trif luorometoxQbenzamida Usando ácido 3-(trifluorometoxi)benzoico (120 mg, 0,58 mmol), cloruro de oxalilo (60 µ?_, 0,68 mmol), N ,N-dimetilformamida (1 gota), tetrahidrofurano (3,0 mL), N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (150 mg, 0,49 mmol) y N-metilpirrolidona (2,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 335, se obtuvo el compuesto del título (130 mg, 54%) en forma de un polvo blanco.

H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,73 - 0,87 (4H, m), 1,83 -1,98 (1H, m), 6,99 - 7,05 (1H, m), 7,08 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,45 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,58 - 7,70 (3H, m), 7,72 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,89 (1H, s), 7,95 - 8,03 (2H, m), 8,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,51 (1H, s) 11,09 (1H, s). Ejemplo 359 Producción de N-r3-((2-r(ciclopropilcarbonil)amino1imidazof 1 ,2-bTpiridazin-6-il)oxi)-4-metoxi en¡n-3- (trifluorometoxí)benzamida Usando ácido 3-(trifluorometoxi)benzoico (120 mg, 0,58 mmol), cloruro de oxalilo (60 µ?_, 0,68 mmol), N ,N-dimetilformamida (1 gota), tetrahidrofurano (3,0 ml_), N-[6-(5-amino-2-metoxifenoxi)im¡dazo[1 ,2-b]pirid azi n-2-il]c¡clopropancarboxa mida (150 mg, 0,49 mmol) y N-metilpirrolidona (2,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 335, se obtuvo el compuesto del título (130 mg, 54%) en forma de un polvo blanco. H-RMN (DMSO-d6, 300 Hz) d 0,72 - 0,86 (4H, m), 1,83 - 1,98 (1H, m), 3,72 (3H, s), 7,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,22 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,54 - 7,78 (4H, m), 7,84 - 7,93 (2H, m), 7,96 - 8,08 (2H, m), 10,40 (1H, s), 11,05 (1H, s). Ejemplo 360 Producción de 3-(1-cianoetin-N-r3-({2-r(ciclopropilcarbonil) aminolimidazof 1,2-b1piridazin-6-il>oxi)-4-metoxifenillbenzamida Usando ácido 3-(1-cianoetil)benzoico (62 mg, 0,35 mmol), cloruro de oxalilo (38 µ?_, 0,44 mmol), N,N-dimetilformamida (1 gota), tetrahidrofurano (3,0 mL), N-[6-(5-amino-2-metoxifenoxí)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (100 mg, 0,30 mmol) y N-metilpirrolidona (2,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 335, se obtuvo el compuesto del título (84 mg, 58%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 Hz) d 0,70 - 0,88 (4H, m), 1,60 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,81 - 1,99 (1H, m), 3,72 (3H, s), 4,42 (1H, q, J = 7,2 Hz), 7,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,22 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,47 - 7,70 (3H, m), 7,72 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,84 - 7,97 (3H, m), 8,01 (1H, d, J = 9,9 Hz), 10,32 (1H, s), 11,05 (1H, s). Ejemplo 361 Producción de N-r3-({2-r(ciclopropilcarbonil)amino1imidazori ,2- b1piridazin-6-il>oxi)fenill-3-metoxibenzamida Usando ácido 3-metoxibenzoico (48 mg, 0,32 mmol), cloruro de oxalilo (32 µ1_, 0,37 mmol), ?,?-dimetilformamida (1 gota), tetrahidrofurano (2,0 mL), N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (80 mg, 0,26 mmol) y N-metilpirrolidona (2,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 335, se obtuvo el compuesto del título (49 mg, 43%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,77 - 0,85 (4H, m), 1,85 -1,99 (1H, m), 3,83 (3H, s), 6,95 - 7,03 (1H, m), 7,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,12 - 7,21 (1H, m), 7,37 - 7,49 (3H, m), 7,48 - 7,56 (1H, m), 7,61 - 7,70 (1H, m), 7,73 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,98 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,34 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 362 Producción de N-f3-({2-r(ciclopropilcarbonil)aminoTimidazo f 1 ,2-b1piridazin-6-il>oxi)fenill-3-isopropoxibenzamida Usando ácido 3-(isopropoxi)benzoico (56 mg, 0,31 mmol), cloruro de oxalilo (33 µ?, 0,39 mmol), N,N-dimetilformamida (1 gota), tetrahidrofurano (3,0 mL), N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (80 mg, 0,26 mmol) y N,N-dimetilacetamida (2,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 335, se obtuvo el compuesto del título (82 mg, 67%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,77 - 0,85 (4H, m), 1,29 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,85 - 1,98 (1H, m), 4,60 - 4,78 (1H, m), 6,96 - 7,02 (1H, m), 7,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,11 - 7,17 (1H, m), 7,33 - 7,55 (4H, m), 7,63 - 7,71 (1H, m), 7,74 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,98 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,31 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 363 Producción de N-f3-((2-r(ciclopropilcarbonil)amino1imidazori ,2-b1piridazin-6-il}oxi)fen¡n-3-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)benzamida Usando ácido 3-(1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetox¡)benzoico (74 mg, 0,31 mmol), cloruro de oxalilo (33 µ?_, 0,39 mmol), N,N-dimetilformamida (1 gota), tetrahidrofurano (3,0 mL), N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (80 mg, 0,26 mmol) y N-metilpirrolidona (2,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 335, se obtuvo el compuesto del título (46 mg, 34%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,73 - 0,87 (4H, m), 1,85 - 1,99 (1H, m), 6,62 - 7,05 (2H, m), 7,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,45 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,49 - 7,58 (1H, m), 7,61 - 7,69 (2H, m), 7,72 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,82 (1H, br. s.), 7,93 - 8,00 (2H, m), 8,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,50 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 364 Producción de N-f3-((2-r(ciclopropilcarbonií)amino1imidazori ,2-b1piridazin-6-il)oxi)-4-metoxifen¡n-3-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)benzamida Usando ácido 3-(1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)benzoico (85 mg, 0,35 mmol), cloruro de oxalilo (38 µ?_, 0,44 mmol), N,N-dimetilformamida (1 gota), tetrahidrofurano (3,0 ml_), N-[6-(5-amino-2-metoxifenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (100 mg, 0,30 mmol) y N-metilpirrolidona (2,0 ml_) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 335, se obtuvo el compuesto del título (110 mg, 64%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,76 - 0,86 (4H, m), 1,84 - 1,98 (1H, m), 3,83 (3H, s), 6,96 - 7,03 (1H, m), 7,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,12 - 7,20 (1H, m), 7,36 - 7,49 (3H, m), 7,49 - 7,55 (1H, m), 7,62 - 7,70 (1H, m), 7,73 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,98 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,34 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 365 Producción de 3-({2-r(ciclopropilcarboni0amino1imidazoM ,2- bl iridazin-6-il>oxi)-N-r3-(trifluorometil)feninbenzamida Usando ácido 3-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2- b]piridazin-6-¡l}oxi)benzo¡co (100 mg, 0,30 mmol), cloruro de oxalilo (100 µ?_, 1,2 mmol), N,N-dimet¡lformamida (1 gota), tetrahidrofurano (2,0 mL), 3-(trifluoromet¡l)anilina (80 mg, 0,48 mmol) y N-metilpirrolidona (1,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 335, se obtuvo el compuesto del título (13 mg, 8,9%) en forma de un polvo de color amarillo pálido. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,74 - 0,83 (4H, m), 1,86 -1,97 (1H, m), 7,12 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,46 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,51 - 7,70 (3H, m), 7,83 - 7,99 (3H, m), 8,01 - 8,11 (2H, m), 8,23 (1H, s), 10,59 (1H, s), 11,08 (1H, s). Ejemplo 366 Producción de 3-((2-r(ciclopropilcarbonil)amino1imidazof 1 ,2-bl iridazin-6-il)oxi)-N-r4-(tr¡fluorometil)fen¡nbenzamida Usando ácido 3-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)benzoico (30 mg, 0,089 mmol), 4-(trifluorometil)anilina (44 mg, 0,27 mmol), clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (26 mg, 0,14 mmol), 4- (dimetilamino)piridina (17 mg, 0,14 mmol) y piridina (1,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 318, se obtuvo el compuesto del título (18 mg, 42%) en forma de un polvo blanco.

H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,71 - 0,86 (4H, m), 1,84 -1,98 (1H, m), 7,11 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,50 - 7,59 (1H, m), 7,65 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,81 - 7,93 (2H, m), 7,95 (1H, s), 8,00 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,63 (1H, s), 11,08 (1H, s). Ejemplo 367 Producción de 3-ter-butoxi-N-r3-((2-f(ciclopropilcarbonin aminolimidazoM ,2-bTpiridazin-6-il)oxi)fenil]benzamida Usando ácido 3-ter-butoxibenzoico (110 mg, 0,58 mmol), cloruro de oxalilo (63 µ?_, 0,73 mmol), ?,?-dimetilformamida (1 gota), tetrahidrofurano (4,0 mL), N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (150 mg, 0,49 mmol) y N-metilpirrolidona (4,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 335, se obtuvo el compuesto del título (160 mg, 57%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,74 - 0,87 (4H, m), 1,33 (9H, s), 1,85 - 1,98 (1H, m), 6,90 - 7,03 (1H, m), 7,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,16 - 7,27 (1H, m), 7,36 - 7,48 (2H, m), 7,48 - 7,53 (1H, m), 7,61 - 7,70 (2H, m), 7,73 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,98 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,34 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 368 Producción de N-(4-tert-butilfeniM-3-( 2-r(ciclopropilcarbonil) aminolimidazof 1 ,2-blpiridazin-6-il oxi)benzamída Usando ácido 3-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2- b]piridazin-6-il}oxi)benzoico (100 mg, 0,30 mmol), 4-tert-butilanilina (57 mg, 0,36 mmol), clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'- etilcarbodiimida (68 mg, 0,36 mmol), 4-(dimetilamino)p¡ridina (43 mg, 0,36 mmol) y piridina (5,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 318, se obtuvo el compuesto del título (70 mg, 50%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,68 - 0,88 (4H, m), 1,28 (9H, s), 1,85 - 1,98 (1H, m), 7,11 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,47 - 7,55 (1H, m), 7,56 - 7,72 (3H, m), 7,77 - 7,92 (2H, m), 7,96 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,23 (1H, s), 11,08 (1H, s). Ejemplo 369 Producción de N-r3-(1-ciano-1-metiletinfenil1-3-({2- r(c¡clopropilcarbonil)amino1imidazoH ,2-bTpiridazin-6- ¡l}oxi)benzamida Usando ácido 3-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2 b]piridazin-6-il}oxi)benzoico (100 mg, 0,30 mmol), 2-(3-aminofenil) 2-metilpropanonitrilo (57 mg, 0,36 mmol), clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (68 mg, 0,36 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (43 mg, 0,36 mmol) y piridina (5,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 318, se obtuvo el compuesto del título (64 mg, 45%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,68 - 0,89 (4H, m), 1,69 (6H, s), 1,85 -1,98 (1H, m), 7,11 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,20 - 7,30 (1H, m), 7,41 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,48 - 7,57 (1H, m), 7,64 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,74 - 8,00 (5H, m), 8,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,42 (1H, s), 11,08 (1H, s). Ejemplo 370 Producción de N-r4-(1-ciano-1-metiletil)fen¡n-3-((2-f(ciclopropilcarbonil)aminol¡midazof 1 ,2-blpiridazin-6-il)oxi)benzamida Usando ácido 3-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2- b]piridazin-6-il}oxi)benzoico (100 mg, 0,30 mmol), 2-(4-am¡nofenil)- 2-metilpropanonitrilo (57 mg, 0,36 mmol), clorhidrato de N-[3- (dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (63 mg, 0,33 mmol), 4- (dimetilamino)piridina (54 mg, 0,44 mmol) y piridina (3,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 318, se obtuvo el compuesto del título (81 mg, 57%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,71 - 0,87 (4H, m), 1,68 (6H, s), 1,85 - 1,98 (1H, m), 7,11 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,45 - 7,56 (3H, m), 7,63 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,77 - 7,86 (3H, m), 7,86 - 7,92 (1H, m), 7,95 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 9,4 Hz), 10,38 (1H, s), 11,08 (1H, s). Ejemplo 371 Producción de 3-(1-ciano-2-ciclopropil-1-metiletil)-N-r3-((2-f(ciclo ropilcarbonil)aminoTimidazori 12-b1piridazin-6-il oxi)-4-metoxifenillbenzamida Usando ácido 3-(1-ciano-2-ciclopropil-1-metiletil)benzoico (70 mg, 0,31 mmol), cloruro de oxalilo (33 µ?_, 0,38 mmol), N,N-dimetilformamida (1 gota), tetrahidrofurano (2,0 mL), N-[6-(5-amino-2-metoxifenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2- il]ciclopropancarboxam¡da (86 mg, 0,25 mmol) y N-metilpirrolidona (2,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 335, se obtuvo el compuesto del título (67 mg, 48%) en forma de un polvo blanco. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d -0,03 - 0,08 (1H, m), 0,16 - 0,27 (1H, m), 0,30 - 0,52 (2H, m), 0,55 - 0,69 (1H, m), 0,73 - 0,86 (4H, m, J = 4,5 Hz), 1,69 - 2,12 (6H, m), 3,72 (3H, s), 7,06 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,22 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz), 7,69 - 7,80 (2H, m), 7,86 - 7,97 (2H, m), 7,96 -8,07 (2H, m), 10,31 (1H, s), 11,05 (1H, s). Ejemplo 372 Producción de 2-( 1 -cían o-1 -meti leti ?)-?-G3-({2-f(ciclopropilcarbonil)amino1imidazori 12-blpiridazin-6-il>oxi)-4-metoxifenil1-1 ,3-tiazoi-4-carboxamida Usando ácido 2-(1 -ciano— 1 -metilet¡l)-1 ,3-tiazol-4-carboxíl¡co (104 mg, 0,53 mmol), cloruro de oxalilo (57 µ?_, 0,66 mmol), N,N-dimetilformamida (1 gota), tetrahidrofurano (5,0 mL), N-[6-(5-amino-2-metoxifenox¡)¡midazo[1 ,2-b]p¡r¡dazin-2-il]ciclopropancarboxamida (150 mg, 0,44 mmol) y N,N-dimetilacetamida (4,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 335, se obtuvo el compuesto del título (179 mg, 78%) en forma de un polvo blanco. H-RMN (DMSO-d6l 300 MHz) d 0,70 - 0,89 (4H, m), 1,82 - 1,98 (7H, m), 3,73 (3H, s), 7,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,22 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,64 - 7,80 (2H, m), 7,89 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 10,2 Hz), 8,47 (1H, s), 10,13 (1H, s), 11,05 (1H, s). Ejemplo 373 N- 3-r(2-aminoimidazori .2-b1 iridazin-6- il)oxi1fenil)ciclopropancarboxamida Una mezcla de N-{3-[(2-acetamidoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)ox¡]fenil}c¡clopropancarboxamida (465 mg, 1,32 mmol), solución de ácido clorhídrico 4 N-acetato de etilo (10 mL) y metanol (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se neutralizó con la adición de solución acuosa 8 N de hidróxido de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se lavó con acetato de etilo/éter diisopropílico para dar el compuesto del título (376 mg, 92%) en forma de un polvo de color verde pálido.

?-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,75 - 0,81 (4H, m), 1,69 - 1,79 (1H, m), 5,33 (2H, s), 6,76 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,80 - 6,86 (1H, m), 7,14 (1H, s), 7,28 - 7,39 (2H, m), 7,47 (1H, t, J = 1,9 Hz), 7,71 (1H, d, J = 9,3 Hz), 10,30 (1H, s). Ejemplo 374 Producción de N-r6-(5-amino-2-bromofenoxi)imidazori ,2- bTpiridazin-2-inciclopropancarboxamida A una solución de N-(6-yodoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2- il)ciclopropancarboxamida (2,2 g, 6,7 mmol) en N,N- dimetilformamida (60 mL) se le añadieron 5-amino-2-bromofenol (1,9 g, 10 mmol) y carbonato de potasio (1,8 g, 13 mmol), y la mezcla se agitó a 140 °C durante 12 h. Tras enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa al 5% de hidrógeno-carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano = 50/50?100/0). El solvente se evaporó a presión reducida y el sólido obtenido se lavó con éter diisopropílico para dar el compuesto del título (0,79 g, 31%) en forma de un polvo amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 Hz) d 0,69 - 0,88 (4H, m), 1,84 -1,97 (1H, m), 5,52 (2H, s), 6,45 (1H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz), 6,50 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,03 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,94 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 9,0 Hz), 11,07 (1H, s). Ejemplo 375 Producción de N-f4-bromo-3-(f 2-í(ciclopropil carbón ¡I) aminolimidazoM ,2-blpiridazin-6-il)oxi)fenil1-3-(1-ciano-1- metiletiDbenzamida Usando ácido 3-(1-ciano-1-metiletil)benzoico (330 mg, 1,8 I), cloruro de oxalilo (170 µ?_, 2,0 mmol), N,N-dimetilformamida (1 gota), tetrahidrofurano (15 mL), N-[6-(5-amino-2-bromofenoxi)im¡dazo[1 ,2-b]p¡rid azi n-2-¡l]c¡clopropancarboxa mida (650 mg, 1,7 mmol) y N,N-dimetilacetamida (5,0 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 335, se obtuvo el compuesto del título (800 mg, 85%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,71 - 0,88 (4H, m), 1,74 (6H, s), 1,85 - 1,96 (1H, m), 7,16 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,64 - 7,71 (1H, m), 7,73 - 7,81 (2H, m), 7,83 - 7,97 (3H, m), 8,02 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,56 (1H, s), 11,10 (1H, s). Ejemplo 376 Producción de N-(6-r3-((r(3-tert-butil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)am¡noTcarbonil)amino)fenoxnimidazoH ,2-bTpiridazin-2-il)ciclopropancarboxamida A una solución de N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2- b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (160 mg, 0,52 mmol) y (3- tert-butil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (200 mg, 0,52 mmol) en dimetilsulfóxido/agua (2,0 mL/1,5 mL) se añadió trietilamina (53 mg, 0,52 mmol), y la mezcla se agitó a 85 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1 N, solución acuosa al 5% de hidrógeno-carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano = 50/50?100/0) y se precipitó en acetato de etilo/éter díisopropílico/hexano para dar el compuesto del título (285 mg, 99%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (OMSO-de, 300 MHz) d 0,75 - 0,86 (4H, m), 1,85 -2,02 (1H, m), 3,32 (9H, s), 6,35 (1H, s), 6,84 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,03 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz), 7,28 -7,46 (3H, m), 7,48 - 7,58 (4H, m), 7,96 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,46 (1H, s), 9,22 (1H, s), 11,08 (1H, s). Ejemplo 377 Producción de N-f3-((2-r(ciclo ropilcarbonil)amino1imidazori .2-b1 ir¡dazin-6-il}oxi)fenil1-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida A una solución de N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2- b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (95 mg, 0,307 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL) se añadieron ácido 6- (trifluorometil)piridin-2-carboxíl¡co (65 mg, 0,337 mmol), clorhidrato de N-[3-(dimetílamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (65 mg, 0,337 mmol) y 1 -hidroxibenzotriazol (46 mg, 0,337 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. solución acuosa saturada de cloruro de amonio se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se lavó con acetato de etilo/éter diisopropílico para dar el compuesto del título (126 mg, 85%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6l 300 MHz) d 0,76 - 0,84 (4H, m), 1,87 -1,98 (1H, m), 7,03 - 7,11 (2H, m), 7,47 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,75 -7,81 (1H, m), 7,83 (1H, t, J = 2,2 Hz), 7,98 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 6,9, 2,0 Hz), 8,31 - 8,41 (2H, m), 10,56 (1 H, s), 11 ,09 (1H, s). Ejemplo 378 Producción de N-r3-({2-f(ciclopropilcarbonil)aminoTimidazon ,2-bTpir¡daz¡n-6-il)oxi)fenil1-2-(trifluorometil)n¡cot¡namida A una solución de N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (95 mg, 0,307 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml_) se añadieron ácido 2-(trifluorometil)nicotínico (65 mg, 0,337 mmol), clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (65 mg, 0,337 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (46 mg, 0,337 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se calentó hasta 50°C y se agitó durante 2 h. solución acuosa saturada de cloruro de amonio se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 20/80?100/0), y se precipitó en acetato de etilo/éter diisopropílico para dar el compuesto del título (79,6 mg, 54%) en forma de un polvo de color verde pálido. H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,76 - 0,85 (4H, m), 1,87 - 1,98 (1H, m), 7,01 - 7,11 (2H, m), 7,41 - 7,53 (2H, m), 7,62 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,82 - 7,89 (1H, m), 7,94 - 7,99 (1H, m), 8,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,25 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,86 (1H, d, J = 4,7 Hz), 10,85 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 379 Producción de 2,6-dicloro-N-r3-((2-r(ciclopropilcarbonil)aminol imidazoM ,2-bTpiridazin-6-il)oxi)fenil1ison ¡cotí nam ida Usando N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2- il]ciclopropancarboxamida (95 mg, 0,307 mmol), ácido 2,6- dicloropiridin-4-carboxílico (65 mg, 0,337 mmol), clorhidrato de N- [3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (65 mg, 0,337 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (46 mg, 0,337 mmol) y ?,?-dimetilformamida (5 ml_) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 377, se obtuvo el compuesto del título (124 mg, 84%) en forma de un polvo de color verde pálido. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,77 - 0,84 (4H, m), 1,87 -1,98 (1H, m), 7,04 - 7,11 (2H, m), 7,47 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,60 -7,65 (1H, m), 7,68 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,96 - 8,02 (3H, m), 8,06 (1H, d, J = 9,2 Hz), 10,73 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 380 Producción de 2-cloro-N-f3-({2-r(ciclopropilcarbonil) aminolimidazoM ,2-b1 iridazin-6-il)oxnfeniH-6-metilisonicotinamida A una solución de N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (95 mg, 0,307 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml_) se añadieron ácido 2-cloro-6-metilpiridin-4-carboxílico (58 mg, 0,337 mmol), clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (65 mg, 0,337 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (46 mg, 0,337 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. solución acuosa saturada de cloruro de amonio se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 3/97?100/0) y se precipitó en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (115 mg, 82%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,77 - 0,83 (4H, m), 1,86 -1,98 (1H, m), 2,55 (3H, s), 7,01 - 7,11 (2H, m), 7,46 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,60 - 7,79 (4H, m), 7,98 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,64 (1H, s), 11,09 (1H, s). Ejemplo 381 Producción de N-(3-(f2-(propionilamino)imidazori ,2-b1piridazin-6-¡noxi fenil)-3-(trifluorometil)benzamida Usando N-{3-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]fenil}-3-(trifluorometil)benzamida (150 mg, 0,363 mmol), ácido propiónico (40 µ?_, 0,544 mmol), clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiímida (104 mg, 0,544 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol (73 mg, 0,544 mmol), trietilamina (76 µ?_, 0,544 mmol) y N,N-dimetilformamida (5 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 380, se obtuvo el compuesto del título (116 mg, 68%) en forma de un polvo blanco. 1 H— RM (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,07 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (2H, q, J = 7,5 Hz), 7,01 - 7,11 (2H, m), 7,46 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,65 - 7,83 (3H, m), 7,94 - 8,00 (1H, m), 8,02 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,22 - 8,30 (2H, m), 10,59 (1H, s), 10,75 (1H, s).

Ejemplo 382 Producción de N-(3-(f2-(isobutirilamino)imidazof1 ,2-blpiridazin-6-¡Hox¡)fenil)-3-(trifluorometil)benzamida Usando N-{3-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-¡l)oxi]fenil}-3-(trifluorometil)benzamida (150 mg, 0,363 mmol), ácido 2-metilpropanoico (50 µ?_, 0,544 mmol), clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (104 mg, 0,544 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (73 mg, 0,544 mmol), trietilamina (76 µ?_, 0,544 mmol) y N ,N-dimetilformamida (5 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 380, se obtuvo el compuesto del título (74 mg, 42%) en forma de un polvo de color verde pálido. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 Hz) d 1,08 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,65 - 2,77 (1H, m), 7,00 - 7,11 (2H, m), 7,46 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,63 -7,83 (3H, m), 7,94 - 8,09 (3H, m), 8,22 - 8,30 (2H, m), 10,59 (1H, s), 10,75 (1H, s). Ejemplo 383 Producción de N-{3-í(2-fr(met¡lsulfonil)acet¡Ham¡no}imidazo G1 ,2-bTpiridaz¡n-6-iQoxi1fenM}-3-(tr¡fluorometil)benzamida Usando N-{3-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]fenil}-3-(trifluoromet¡l)benzam¡da (150 mg, 0,363 mmol), ácido (metilsulfonil)acético (75 mg, 0,544 mmol), clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (104 mg, 0,544 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (73 mg, 0,544 mmol), trietilamina (76 µL·, 0,544 mmol) y N ,N-dimetilformamida (5 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 377, se obtuvo el compuesto del título (171 mg, 88%) en forma de un polvo blanco. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 3,16 (3H, s), 4,37 (2H, m), 7,05 (1H, dd, J = 8,1, 2,0 Hz), 7,14 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,47 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,65 - 7,83 (3H, m), 7,94 - 8,01 (1H, m), 8,06 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,22 - 8,30 (2H, m), 10,60 (1H, s), 11,29 (1H, s). Ejemplo 384 Producción de N-f3-( 2-r(2,2-dimetilpropanoil)amino1imidazo G1 ,2-b1piridazin-6-¡l oxi)fenil1-3-(trifluorometil)benzamida A una solución de N-{3-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6- il)oxi]fenil}-3-(trifluorometil)benzamida (150 mg, 0,363 mmol) en piridina (5 mL) se añadió gota a gota cloruro de 2,2- dimetilpropanoílo (49 µ!_, 0,399 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 0/100?50/50), y se precipitó en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (90 mg, 50%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,22 (9 H, s), 6,99 - 7,12 (2 H, m), 7,46 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 7,63 - 7,84 (3 H, m), 7,98 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 8,05 (2 H, m), 8,22 - 8,30 (2 H, m), 10,36 (1 H, s), 10,60 (1 H, s) Ejemplo 385 Producción de r6-(3-{r3-(trifluorometil)benzoinamino fenoxi) imidazoM ,2-blpiridazin-2-illcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo A una solución de N-{3-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]fenil}-3-(trifluorometil)benzamida (400 mg, 0,967 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se añadieron gota a gota clorocarbonato de 2,2,2-tricloroetilo (159 µ?_, 1,16 mmol) y trietilamina (202 µ?_, 1,45 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se lavó con éter diisopropílico y agua para dar el compuesto del título (436 mg, 76%) en forma de un polvo de color amarillo pálido. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 4,97 (2H, s), 7,01 - 7,14 (2H, m), 7,46 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,64 - 7,88 (4H, m), 7,98 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,08 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,22 - 8,30 (2H, m), 10,59 (1H, s), 10,97 (1H, s). Ejemplo 386 Producción de N-f6-(3-(r3-(trifluorometil)benzo¡namino> fenox^imidazoM ,2-blpiridazin-2-il1morfoline-4-carboxamida Una mezcla de [6-(3-{[3-(trifluorometil)benzoil]amino} fenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (140 mg, 0,237 mmol), morfolina (31 µ?_, 0,356 mmol), N,N-diisopropilpropan-2-amina (123 µ?_, 0,713 mmol) y dimetilsulfóxido (10 ml_) se calentó hasta 80°C y la mezcla se agitó durante 24 h. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadió solución acuosa saturada de hidrógeno- carbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 50/50?100/0) y se precipitó en éter diisopropílico para dar el compuesto del título (92 mg, 73%) en forma de un polvo de color verde pálido. 1H-RMN (D SO-d6, 300 MHz) d 3,41 - 3,49 (4H, m), 3,58 (4H, m), 6,98 - 7,06 (2H, m), 7,46 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,64 - 7,83 (3H, m), 7,89 (1H, s), 7,93 - 8,03 (2H, m), 8,20 - 8,32 (2H, m), 9,56 (1H, s), 10,59 (1H, s). Ejemplo 387 Producción de 4-metil-N-r6-(3- r3-(trifluorometil)benzo¡n amino fenoxi)imidazof 1 ,2-b1pir¡dazin-2-in i erazin-1-carboxamida Usando [6-(3-{[3-(trifluorometil)benzoil]amino}fenoxi)imidazo [1 ,2-b]piridazin-2-il]carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (140 mg, 0,237 mmol), -metilpiperazina (40 µ L , 0,356 mmol), N,N-diisopropilpropan-2-amina (123 µ!_, 0,713 mmol) y dimetilsulfóxido (10 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 386, se obtuvo el compuesto del título (65 mg, 50%) en forma de un polvo de color amarillo pálido. 1 H-RMN (DMSÓ-d6, 300 MHz) d 2,18 (3H, s), 2,25 - 2,32 (4H, m), 3,41 - 3,49 (4H, m), 6,98 - 7,06 (2H, m), 7,46 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,63 - 7,83 (3H, m), 7,88 (1H, s), 7,94 - 8,03 (2H, m), 8,22 - 8,30 (2H, m), 9,51 (1H, s), 10,59 (1H, s).

Ejemplo 388 Producción de N-f3-({2-f(ciclobutilcarbonil)amino1imidazof 1 ,2-bTpiridazin-6-¡l>ox¡)fenill-3-(trifluorometil)benzamida A una solución de N-{3-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]fenil}-3-(trifluorometil)benzamida (150 mg, 0,362 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadieron gota a gota trietilamina (75 µ?_, 0,544 mmol) y cloruro de ciclobutancarbonilo (50 µ?_, 0,435 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. solución acuosa saturada de cloruro de amonio se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 50/50?100/0) para dar el compuesto del título (98 mg, 54%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1,83 - 2,11 (2H, m), 2,15 - 2,46 (4H, m), 3,14 - 3,28 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,00 - 7,06 (1H, m), 7,42 - 7,48 (2H, m), 7,60 - 7,68 (1H, m), 7,69 - 7,85 (4H, m), 7,91 - 7,98 (1H, m), 8,04 - 8,09 (1H, m), 8,13 (1H, s), 8,19 (1H, s). Ejemplo 389 Producción de N-r3-(f2-r(metilsulfonil)aminoTimidazoM ,2- blpiridazin-6-il)oxi)fenil1-3-(trifluorometil)benzamida Usando N-{3-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]fenil}- 3-(trifluorometil)benzamida (150 mg, 0,362 mmol), trietilamina (76 µ?, 0,544 mmol), cloruro de metansulfonilo (34 µ?_, 0,435 mmol) y tetrahidrofurano (5 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 388, se obtuvo el compuesto del título (108 mg, 61%) en forma de un polvo de color verde pálido. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 3,13 (3H, s), 7,05 (1H, dd, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,14 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,46 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,63 -7,84 (4H, m), 7,98 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,10 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,22 - 8,30 (2H, m), 10,29 (1H, s), 10,60 (1H, s). Ejemplo 390 Producción de 6-cloro-N-r6-(3-(f3-(trifluorometil)benzoin amino)fenoxi)imidazori ,2-blpiridazin-2-il1nicotinamida Usando N-{3-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]fenil}- 3-(trifluorometil)benzamída (150 mg, 0,362 mmol), trietilamina (76 µ?_, 0,544 mmol), cloruro de 6-cloronicotinoílo (76 mg, 0,435 mmol) y tetrahidrofurano (5 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 388, se obtuvo el compuesto del título (155 mg, 77%) en forma de un polvo de color amarillo pálido. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 7,07 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,48 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,74 - 7,84 (2H, m), 7,98 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,14 (1H, d, J = 9,7 Hz), 8,20 - 8,33 (3H, m), 8,43 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 9,03 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,61 (1H, s), 11,66 (1H, s). Ejemplo 391 Producción de N-(3-(r2-({r2-(2-hidroxietoxnetiMcarbamoil) amino)imidazof1 ,2-blpiridazin-6-iHoxi}fenil)-3-(trifluorometil)benzamida Usando [6-(3-{[3-(trifluorometil)benzoil]amino}fenoxi)imidazo [1 ,2-b]piridazin-2-il]carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (140 mg, 0,237 mmol), 2-(2-aminoetoxi)etanol (43 µ?_, 0,435 mmol), N,N-diisopropilpropan-2-amina (76 µ?_, 0,435 mmol) y dimetilsulfóxido (5 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 386, se obtuvo el compuesto del título (86 mg, 62%) en forma de un polvo de color amarillo pálido. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 3,40 - 3,67 (8H, m), 4,58 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6,67 (1H, brs), 7,01 (2H, d, J = 9,4 Hz), 7,45 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,63 - 7,83 (4H, m), 7,93 - 8,02 (2H, m), 8,21 - 8,30 (2H, m), 9,11 (1H, s), 10,58 (1H, s). Ejemplo 392 Producción de N-{3-r(2-acetamidoimidazoH ,2-b1piridazin-6-il)oxilfenil)-3-(trifluorometil)benzamida Usando N-{3-[(2-aminoimidazo[1 , 2— b]piridazin— 6— il )oxi]fenil}— 3-(trifluorometil)benzamida (150 mg, 0,362 mmol), cloruro de acetilo (31 µ?_, 0,435 mmol) y piridina (3 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 384, se obtuvo el compuesto del título (99 mg, 60%) en forma de un polvo de color amarillo pálido. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 2,07 (3H, s), 7,01 - 7,11 (2H, m), 7,46 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,63 - 7,83 (3H, m), 7,95 - 8,01 (2H, m), 8,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,22 - 8,30 (2H, m), 10,59 (1H, s), 10,80 (1H, s). Ejemplo 393 Producción de N-í3-({2-r(ciclopentilcarbon¡l)aminol¡midazoH ,2- bTpiridazin-6-il)oxi)fenil1-3-(trifluorometil)benzamida Usando N-{3-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]píridazin-6-il)oxi]fenil}- 3-(trifluorometil)benzamida (150 mg, 0,362 mmol), cloruro de ciclopentancarbonilo (53 µ?_, 0,435 mmol), trietilamina (75 µ?_, 0,544 mmol) y tetrahidrofurano (5 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 388, se obtuvo el compuesto del título (105 mg, 57%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1,47 - 1,90 (8H, m), 2,81 -2,95 (1H, m), 7,00 - 7,10 (2H, m), 7,46 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,63 -7,83 (3H, m), 7,94 - 8,09 (3H, m), 8,21 - 8,30 (2H, m), 10,59 (1H, s), 10,77 (1H, s). Ejemplo 394 Producción de N-r3-((2-f(3-hidroxipropanoil)aminoTimidazori ,2-blpiridazin-6-il oxi)fenin-3-(trif luorometiDbenzamida A una solución de N-{3-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6- il)oxi]fenil}-3-(trifluorometil)benzamida (150 mg, 0,362 mmol) y ácido 3- hidroxipropanoico (131 mg, 0,435 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL) se le añadió cloruro de 4-(4,6-dimetox¡-1 , 3,5— triazin— 2— il)— 4- metilmorfolin-4-io (160 mg, 0,544 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. solución acuosa saturada de cloruro de amonio se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 30/70-»100/0) y se precipitó en etanol para dar el compuesto del título (30 mg, 17%) en forma de un polvo de color verde pálido. 1 H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d 2,63 - 2,70 (2H, m), 3,73 (1H, brs), 3,96 - 4,03 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,01 - 7,07 (1H, m), 7,42 - 7,48 (2H, m), 7,59 - 7,86 (4H, m), 7,95 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,11 - 8,17 (2H, m), 8,54 (1H, s). Ejemplo 395 Producción de 2-???-2-{G6-(3-( f3-(trifluoromet¡l)benzoillamino) fenoxOimidazoH ,2-blpiridazin-2-il1amino}acetato de etilo Usando N-{3-[(2-aminoimidazo[1 , 2— b]piridazin— 6— il)oxi]fenil}— 3-(trifluorometil)benzam¡da (300 mg, 0,725 mmol), trietilamina (152 µ?_, 1,08 mmol), 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (94 µ?_, 0,870 mmol) y tetrahidrofurano (7 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 388, se obtuvo el compuesto del título (299 mg, 80%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2,11 (3H, s), 4,70 (2H, s), 7,04 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,11 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,46 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,64 - 7,83 (3H, m), 7,94 - 8,02 (2H, m), 8,09 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,22 - 8,30 (2H, m), 10,59 (1H, s), 11,03 (1H, s).

Ejemplo 396 Producción de N-(3- 2-(glicoloilamino)imidazoH ,2-blpiridazin-6-il1oxi)fenil)-3-(tr¡fluorometil)benzamida Una mezcla de 2-oxo-2-{[6-(3-{[3-(tr¡fluorometil)benzoil] amino}fenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridaz¡n-2-il]amino}acetato de etilo (250 mg, 0,486 mmol), solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (3 mL) y metanol (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h.

La mezcla de reacción se neutralizó con la adición de ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se lavó con etanol para dar el compuesto del título (185 mg, 81%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 4,02 - 4,08 (2H, m), 5,46 - 5,55 (1H, m), 7,05 (1H, dd, J = 7,6, 2,2 Hz), 7,11 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,47 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,64 - 7,83 (3H, m), 7,98 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,03 - 8,12 (2H, m), 8,22 - 8,30 (2H, m), 10,23 (1H, s), 10,60 (1H, s). Ejemplo 397 Producción de N-r3-((2-r(cloroacet¡naminoTim¡dazori ,2- bTp¡ridazin-6-il>oxi)fen¡n-3-(trifluorometil)benzamida A una solución de N-{3-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]fenil}-3-(trifluorometil)benzamida (500 mg, 1,20 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se añadieron cloruro de cloroacetilo (168 µ?_, 1,45 mmol) y trietilamina (253 µ?_, 1,81 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. solución acuosa saturada de cloruro de amonio se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se lavó con etanoi para dar el compuesto del título (418 mg, 71%) en forma de un polvo de color amarillo pálido. H-R N (DMSO-de, 300 MHz) d 4,31 (2H, s), 7,05 (1H, dd, J = 8,2, 2,4 Hz), 7,12 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,47 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 7,64 -7,84 (3H, m), 7,93 - 8,13 (3H, m), 8,21 - 8,30 (2H, m), 10,59 (1H, s), 11 ,20 (1 H, s). Ejemplo 398 Producción de N-r3-(f2-r(N.N-dimetilglic¡namino1imidazof1.2-blpiridazin-6-il>oxi)fenin-3-(trifluorometil)benzamida Una mezcla de N-[3-({2-[(cloroacetil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)fenil]-3-(trifluorometil)benzamida (120 mg, 0,244 mmol), solución acuosa de dimetilamina (3 mL) y acetonitrilo (3 mL) se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 3 h. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadió solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se lavó con etanol para dar el compuesto del título (85 mg, 70%) en forma de un polvo de color amarillo pálido. 1 H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d 2,37 (6H, s), 3,11 (2H, s), 6,88 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,99 - 7,06 (1H, m), 7,39 - 7,50 (2H, m), 7,63 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,69 - 7,72 (1 H, m), 7,75 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,81 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,00 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,13 (1H, s), 8,21 (1H, s), 9,65 (1H, brs). Ejemplo 399 Producción de N-f3-((2-r(morfolin-4-ilacetil)amino1imidazof1 ,2-blPir¡dazin-6-il)oxi)fen¡n-3-(trifluorometinbenzamida Usando N-[3-({2-[(cloroacetil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin- 6-il}oxi)fenil]-3-(trifluorometil)benzamida (120 mg, 0,244 mmol), morfolina (1 mL) y acetonitrilo (3 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 398, se obtuvo el compuesto del título (116 mg, 87%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d 2,59 - 2,65 (4H, m), 3,18 (2H, s), 3,75 - 3,82 (4H, m), 6,90 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,01 - 7,07 (1H, m), 7,42 - 7,46 (2H, m), 7,59 - 7,68 (1H, m), 7,71 - 7,85 (3H, m), 7,92 -7,98 (1H, m), 8,06 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,13 (1H, s), 8,21 (1H, s), 9,50 (1H, s). Ejemplo 400 Producción de N-(3-r(2-(r(4-metilpiperazin-1-il)acet¡nam¡no> imidazoM ,2-bTpiridazin-6-il)oxi1fenil)-3-(triflu orometi Dbenzami da Usando N-[3-({2-[(cloroacetil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin- 6-il}oxi)fenil]-3-(trifluorometil)benzamida (120 mg, 0,244 mmol), 1- metilpiperazina (1 mL) y acetonitrilo (2 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 398, se obtuvo el compuesto del título (67 mg, 50%) en forma de un polvo blanco. H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d 2,32 (3H, s), 2,43 - 2,74 (8H, m), 3,18 (2H, s), 6,89 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,00 - 7,07 (1H, m), 7,41 - 7,48 (2H, m), 7,64 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,71 - 7,85 (3H, m), 7,96 - 8,01 (1H, m), 8,06 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,13 (1H, s), 8,21 (1H, s), 9,55 (1H, s). Ejemplo 401 Producción de N-f3-((2-r(N-metilglicil)amino1imidazof 1 ,2-b1piridazin-6-il>oxi)fenin-3-(trifluorometil)benzamida Usando N-[3-({2-[(cloroacetil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin- 6-M}oxi)fenil]-3-(trifluorometil)benzamida (92 mg, 0,187 mmol), solución de metilamina/metanol (2 ml_) y acetonitrilo (1 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 398, se obtuvo el compuesto del título (22 mg, 25%) en forma de un polvo blanco. H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d 2,50 (3H, s), 3,39 (2H, s), 6,88 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 6,7, 2,0 Hz), 7,39 - 7,51 (2H, m), 7,59 - 7,85 (4H, m), 7,93 - 8,10 (2H, m), 8,13 (1H, s), 8,20 - 8,25 (1H, m), 9,72 (1H, s). Ejemplo 402 Producción de N-f 3-r(2-acetamidoimidazon .2-bTpiridazin-6- il)oxi1fenil)-3-(1-cianociclopropil)benzamida A una solución de ácido 3-(1-cianociclopropil)benzoico (1,50 g, 8,01 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml_) se añadieron N,N-dimetilformamida (2 gotas) y cloruro de oxalilo (1,16 ml_, 13,3 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo y N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]acetamida (1,89 g, 6,67 mmol) se disolvieron en N-metilpirrolidona (30 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 0/100->100/0) para dar el compuesto del título (2,25 g, 75%) en forma de un polvo de color color café pálido. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,58 - 1,65 (2H, m), 1,77 -1,84 (2H, m), 2,07 (3H, s), 6,99 - 7,11 (2H, m), 7,45 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,51 - 7,60 (2H, m), 7,62 - 7,68 (1H, m), 7,72 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,82 (1H, s), 7,84 - 7,90 (1H, m), 8,00 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,42 (1H, s), 10,80 (1H, s). Ejemplo 403 Producción de N- 3-r(2-aminoimidazoM ,2-bTpiridazin-6-il)oxi1fenil)-3-(1-c¡anocicloprop¡nbenzamida Una mezcla de N-{3-[(2-acetamidoimidazo[1 ,2-b]p¡ridazin-6-il)oxi]fenil}-3-(1-cianociclopropil)benzamida (2,20 g, 4,86 mmol), solución de ácido clorhídrico 4 N-acetato de etilo (35 mL) y metanol (35 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se neutralizó con la adición de solución acuosa 8 N de hidróxido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se lavó con éter diisopropílico para dar el compuesto del título (1,63 g, 82%) en forma de un polvo amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,58 - 1,64 (2H, m), 1,77 -1,84 (2H, m), 5,34 (2H, brs), 6,80 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,91 - 6,97 (1H, m), 7,15 (1H, s), 7,41 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,51 - 7,67 (4H, m), 7,73 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,81 (1H, s), 7,84 - 7,89 (1H, m), 10,38 (1H, s). Ejemplo 404 Producción de 6-cloro-N-r6-(3-ir3-(1-cianociclopropil)benzoil1 amino>fenoxi)imidazof1 ,2-b1piridazin-2-il1nicot¡n amida Usando N-{3-[(2-aminoim¡dazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]fenil}-3-(1-c¡anociclopropil)benzamida (120 mg, 0,292 mmol), cloruro de 6-cloron¡cotinoílo (61 mg, 0,350 mmol), trietilamina (62 µ?_, 0,438 mmol) y tetrahidrofurano (5 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 385, se obtuvo el compuesto del título (121 mg, 75%) en forma de un polvo blanco. H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1,58 - 1,65 (2H, m), 1,78 -1,84 (2H, m), 7,05 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,14 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,47 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,52 - 7,60 (2H, m), 7,64 - 7,72 (2H, m), 7,73 - 7,77 (1H, m), 7,82 (1H, s), 7,85 - 7,91 (1H, m), 8,13 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,22 (1H, s), 8,43 (1H, dd, J = 8,2, 2,4 Hz), 9,02 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,44 (1H, s), 11,65 (1H, s). Ejemplo 405 Producción de 2-(f6-(3- 3-(1-cianociclopropil)benzoil1amino fenox¡)imidazof1 ,2-bTpiridazin-2-inamino>-2-oxoacetato de etilo Usando N-{3-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]fenil}-3-( 1-cianociclopropil)benzamida (200 mg, 0,487 mmol), trietilamina (101 µ?_, 0,730 mmol), 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (63 µ?_, 0,584 mmol) y tetrahidrofurano (5 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 385, se obtuvo el compuesto del título (183 mg, 74%) en forma de un polvo gris. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,58 - 1,65 (2H, m), 1,77 - 1,85 (2H, m), 2,11 (3H, s), 4,70 (2H, s), 7,02 (1H, dd, J = 7,9, 2,0 Hz), 7,10 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,45 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,51 - 7,61 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,72 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,82 (1H, s), 7,84 - 7,90 (1H, m), 8,00 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,42 (1 H, s), 11 ,03 (1H, s). Ejemplo 406 Producción de 3-(1-cianociclopropil)-N-(3-{ r2-(glicoloilamino) imidazoH ,2-blpiridazin-6-il1oxi>fenil)benzamida Usando 2-{[6-(3-{[3-(1-cianociclopropil)benzoil]amino}fenoxi) imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]amino}-2-oxoacetato de etilo (130 mg, 0,254 mmol), solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (1,5 mL) y metanol (3 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 396, se obtuvo el compuesto del título (59 mg, 50%) en forma de un polvo de color amarillo pálido. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1,58 - 1,64 (2H, m), 1,78 -1,84 (2H, m), 4,02 - 4,08 (2H, m), 5,47 - 5,54 (1H, m), 7,03 (1H, dd, J = 8,0, 2,0Hz), 7,10 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,45 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,53 - 7,59 (2H, m), 7,63 - 7,69 (1H, m), 7,73 (1H, t, J = 2,0), 7,81 (1H, d, J = 2,0), 7,84 - 7,90 (1H, m), 8,03 - 8,11 (2H, m), 10,22 (1H, s), 10,42 (1 H, s). Ejemplo 407 Producción de N-r3-((2-r(cloroacetil)am¡no1imidazoH .2- b1piridazin-6-il}oxi)fenil1-3-(1-cianociclopropil)benzamida Usando N-{3-[(2-am¡no¡midazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]fenil}-3-(1-c¡anoc¡clopropil)benzam¡da (600 mg, 1,46 mmol), trietilamina (305 µ?_, 2,19 mmol), cloruro de cloroacetilo (202 µ?, 1,75 mmol) y tetrahidrofurano (10 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 385, se obtuvo el compuesto del título (636 mg, 89%) en forma de un polvo gris. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,57 - 1,65 (2H, m), 1,77 -1,85 (2H, m), 4,31 (2H, s), 7,03 (1H, dd, J = 8,0, 2,2 Hz), 7,12 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,45 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,52 - 7,60 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,73 (1H, t, J = 2,2 Hz), 7,82 (1H, s), 7,85 - 7,91 (1H, m), 8,04 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,43 (1H, s), 11,20 (1H, s). Ejemplo 408 Producción de 3-(1-cianociclopropil)-N-(3-f(2-(f(4-metilpiperazin-1-il)acetinamino)imidazori ,2-blpiridazin-6-il)ox¡1fenil>benzamida Una mezcla de N-[3-({2-[(cloroacetil)am¡no]im¡dazo[1 ,2-b]piridaz¡n-6-il}oxi)fenil]-3-(1-c¡anociclopropil)benzamida (140 mg, 0,287 mmol), 1-metilpiperazina (1 mL) y acetonitrilo (2 ml_) se agitó con calentamiento a 80 °C durante 4 h. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadió solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano = 0/100?100/0) para dar el compuesto del título (65 mg, 41%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1,43 - 1,53 (2H, m), 1,75 - 1,83 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,40 - 2,72 (8H, m), 3,18 (2H, s), 6,89 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,98 - 7,05 (1H, m), 7,38 - 7,59 (4H, m), 7,69 - 7,80 (4H, m), 8,01 (1H, s), 8,21 (1H, s), 9,55 (1H, s). Ejemplo 409 Producción de 3-(1-cianociclopropil)-N-f3-({2-r(morfolin-4- ilacet¡l)aminoTimidazori ,2-bTp¡r¡dazin-6-il>oxi)fenil1benzamida Usando N-[3-({2-[(cloroacetil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin- 6-il}oxi)fenil]-3-(1-cianociclopropil)benzamida (140 mg, 0,287 mmol), morfolina (1 mL) y acetonitrilo (2 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 408, se obtuvo el compuesto del título (123 mg, 79%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RM N (CDCI3, 300 MHz) d 1,45 - 1,52 (2H, m), 1,75 - 1,82 (2H, m), 2,59 - 2,66 (4H, m), 3,18 (2H, s), 3,75 - 3,82 (4H, m), 6,90 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,98 - 7,05 (1H, m), 7,37 - 7,59 (4H, m), 7,70 -7,79 (4H, m), 8,02 (1H, s), 8,20 (1H, s), 9,50 (1H, s). Ejemplo 410 Producción de f6-(3-f f3-(trifluorometil)benzo¡namino) fenoxQimidazoH ,2-b1piridazin-2-il1carbamato de metilo Usando N-{3-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)ox¡]fenil}- 3-(trifluorometil)benzamida (150 mg, 0,362 mmol), clorocarbonato de metilo (33 µ?, 0,435 mmol), trietilamina (75 µ?, 0,544 mmol) y tetrahidrofurano (3 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 388, se obtuvo el compuesto del título (104 mg, 61%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 3,68 (3H, s), 7,01 - 7,09 (2H, m), 7,46 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,64 - 7,84 (4H, m), 7,94 - 8,06 (2H, m), 8,22 - 8,30 (2H, m), 10,40 (1H, brs), 10,58 (1H, s). Ejemplo 411 Producción de G6-(3— fr3-(trifluorometihbenzo¡namino)fenox¡) imidazoM ,2-b1piridazin-2-il1carbamato de etilo Usando N-{3-[(2-amino¡midazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]fenil}-3-(trifluoromet¡l)benzam¡da (150 mg, 0,362 mmol), clorocarbonato de etilo (41 µ?_, 0,435 mmol), trietüamina (75 µ?., 0,544 mmol) y tetrahidrofurano (3 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 388, se obtuvo el compuesto del título (109 mg, 62%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,00 - 7,09 (2H, m), 7,46 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,63 - 7,84 (4H, m), 7,94 - 8,06 (2H, m), 8,22 - 8,30 (2H, m), 10,33 (1H, brs), 10,58 (1H, s). Ejemplo 412 Producción de N-f6-(3-{r3-(1-cianociclopropil)benzoiHamino) fenoxi)imidazoH , 2-bl pi ri d azi ?-2-innicotin amida A una solución de ácido nicotínico (54 mg, 0,438 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) se le añadieron N ,N-dimet¡lformam¡da (1 gota) y cloruro de oxalilo (64 µ\-, 0,734 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo y N-{3-[(2-am¡noimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]fenil}— 3— (1 -cianociclopropil)benzamida (150 mg, 0,365 mmol) se disolvieron en N-metilpirrolidona (3 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. Se añadió solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 20/80?100/0) para dar el compuesto del título (100 mg, 53%) en forma de un polvo de color verde pálido. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,57 - 1,65 (2H, m), 1,76 - 1,85 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,14 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,47 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,51 - 7,61 (3H, m), 7,63 - 7,93 (4H, m), 8,13 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,24 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,75 (1H, d, J = 4,9 Hz), 9,18 (1H, d, J = 1,1 Hz), 10,44 (1H, s), 11,57 (1H, s). Ejemplo 413 Producción de N-r6-(3-(f3-(1-cianociclopropil)benzoii1 amino fenoxi)imidazof1 ,2-bTpir¡dazin-2-¡n-6-metilnicotinamida Usando N-{3-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]fenil}- 3-(1-cianoc¡clopropil)benzamida (150 mg, 0,365 mmol), cloruro de 6-metiln¡cotinoílo (75 mg, 0,548 mmol), clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)prop¡l]-N'-etilcarbodümida (105 mg, 0,548 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (74 mg, 0,548 mmol) y N ,N-dimetilformamida (5 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 380, se obtuvo el compuesto del título (44 mg, 23%) en forma de un polvo de color verde pálido. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,59 - 1,65 (2H, m), 1,78 -1,84 (2H, m), 2,55 (3H, s), 7,03 - 7,07 (1H, m), 7,14 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,47 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,54 - 7,60 (2H, m), 7,65 - 7,69 (1H, m), 7,75 (1H, t, J = 2,2 Hz), 7,81 - 7,83 (1H, m), 7,86 - 7,90 (1H, m), 8,12 (1H, dd, J = 9,6, 0,5 Hz), 8,22 (1H, s), 8,29 (1H, dd, J = 8,2, 2,2 Hz), 9,08 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,45 (1H, s), 11,50 (1H, s). Ejemplo 414 Producción de N-r3-((2-f(ciclopropilcarbonil)aminoTimidazoH ,2-bTpiridazin-6-il)oxi)fenill-2-(trifluorometil)benzamida Usando N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2- iljciclopropancarboxamida (150 mg, 0,484 mmol), 2- (trifluorometil)benzoico (110 mg, 0,581 mmol), cloruro de oxalilo (84 µ?_, 0,969 mmol), N ,N-dimetilformamida (1 gota), tetrahidrofurano (5 mL) y N-metilpirrolidona (5 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 412, se obtuvo el compuesto del título (175 mg, 75%) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,77 - 0,84 (4H, m), 1,86 -1,98 (1H, m), 6,98 - 7,04 (1H, m), 7,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,43 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,51 - 7,57 (1H, m), 7,64 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,67 -7,76 (2H, m), 7,76 - 7,88 (2H, m), 7,98 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,71 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 415 Producción de N-f4-(f 2-r(ciclopropilcarbonil)amino1¡midazoH ,2-b1piridaz¡n-6-il>oxi)fenill-3-(trifluoromet¡nbenzam¡da Usando N-[6-(4-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (150 mg, 0,484 mmol), ácido 3-(trifluorometil)benzoico (110 mg, 0,581 mmol), cloruro de oxalilo (84 µ?, 0,969 mmol), N,N-dimetilformam¡da (1 gota), tetrahidrofurano (5 mL) y N-metilpirrolidona (5 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 412, se obtuvo el compuesto del título (57 mg, 24%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,76 - 0,84 (4H, m), 1,86 - 1,97 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,77 - 7,88 (3H, m), 7,94 (1H, s), 7,96 - 8,06 (2H, m), 8,25 - 8,32 (2H, m), 10,57 (1H, s), 11,06 (1H, s). Ejemplo 416 Producción de N-r3-((2-f(ciclopropilcarbonil)aminoTimidazori ,2-b1piridazin-6-il}oxi)fenin-1 H-indazol-3-carboxamida Usando N-[6-(3-aminofenoxi)im¡dazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (150 mg, 0,484 mmol), ácido 1H-indazol-3-carboxílico (94 mg, 0,581 mmol), cloruro de oxalilo (84 µ?_, 0,969 mmol), ?,?-dimetilformamida (1 gota), tetrahidrofurano (5 mL) y N-metilpirrolidona (5 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 412, se obtuvo el compuesto del título (149 mg, 68%) en forma de un polvo blanco. H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,76 - 0,84 (4H, m), 1,84 -1,98 (1H, m), 6,98 (1H, dd, J = 7,6, 2,0 Hz), 7,07 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,28 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,38 - 7,49 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,78 - 7,83 (1H, m), 7,88 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,99 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,3 Hz), 10,51 (1H, s), 11,08 (1H, s), 13,79 (1H, brs). Ejemplo 417 Producción de N-r6-(3-{r3-(1-cianociclopropil)benzo¡namino> fenoxi)imidazori ,2-b1piridaz¡n-2-iHpiridin-2-carboxamida Usando N-{3-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridaz¡n-6-il)oxi]fenil}- 3-(1-c¡anoc¡clopropil)benzamida (150 mg, 0,365 mmol), ácido piridin-2-carboxílico (54 mg, 0,438 mmol), cloruro de oxalilo (63 µ?_), ?,?-dimetilformamida (1 gota), tetrahidrofurano (3 mL) y N-metilpirrolidona (5 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 412, se obtuvo el compuesto del título (125 mg, 67%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,58 - 1,65 (2H, m), 1,78 -1,85 (2H, m), 7,05 (1H, dd, J = 8,0, 1,8 Hz), 7,16 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,47 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,52 - 7,61 (2H, m), 7,65 - 7,77 (3H, m), 7,83 (1H, s), 7,85 - 7,91 (1H, m), 8,05 - 8,20 (3H, m), 8,24 (1H, s), 8,73 - 8,78 (1H, m), 10,44 (1H, s), 10,69 (1H, s). Ejemplo 418 Producción de N-f6-(3-(r3-(1-cianociclopropil)benzoinamino) fenoxi)imidazo[1 ,2-b1piridazin-2-in¡sonicotinamida Usando N-{3-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]fenil}-3-(1-cianociclopropil)benzamida (150 mg, 0,365 mmol), ácido piridin-4-carboxílico (54 mg, 0,438 mmol), cloruro de oxalilo (63 µ?, 0,734 mmol), ?,?-dimetilformamida (1 gota), tetrahidrofurano (3 mL) y N-metilpirrolidona (3 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 412, se obtuvo el compuesto del título (111 mg, 59%) en forma de un polvo de color verde pálido. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1,57 - 1,65 (2H, m), 1,77 - 1,85 (2H, m), 7,01 - 7,09 (1H, m), 7,15 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,47 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,51 - 7,61 (2H, m), 7,64 - 7,70 (1H, m), 7,75 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,79 - 7,84 (1H, m), 7,85 - 7,91 (1H, m), 7,93 - 7,98 (2H, m), 8,13 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,24 (1H, s), 8,73 - 8,81 (2H, m), 10,44 (1H, s), 11,67 (1H, s). Ejemplo 419 Producción de N-r3-((2-r(cicloprop¡lcarbonil)amino1imidazori .2-bTpiridazin-6-il oxi)fenin-1 H-indol-2-carboxamida Usando N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (150 mg, 0,484 mmol), 1H-indol-2-carboxílico (93 mg, 0,581 mmol), cloruro de oxalilo (84 µ?, 0,969 mmol), N,N-d¡metilformamida (1 gota), tetrahidrofurano (5 mL) y N-metilpirrolidona (3 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 412, se obtuvo el compuesto del título (153 mg, 70%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,76 - 0,85 (4H, m), 1,83 - 2,01 (1H, m), 6,96 - 7,12 (3H, m), 7,18 - 7,26 (1H, m), 7,39 - 7,49 (3H, m), 7,69 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,76 (1H, t, J = 2,1 Hz), 8,00 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 9,4 Hz), 10,33 (1H, s), 11,09 (1H, s), 11,75 (1H, s). Ejemplo 420 Producción de 6-ciano-N-f6-(3-{f3-(1-cianociclopropil)benzo¡n amino)fenoxi)imidazof1 ,2-blpiridazin-2-innicotinamida Una mezcla de 6-cloro-N-[6-(3-{[3-(1-cianocíclopropil)benzoil]amino}fenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-¡l]nicot¡nam¡da (120 mg, 0,201 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (58 mg, 50,4 µ????), cianuro de cinc (26 mg, 0,225 mmol) y N,N-dimetilformamida (2,5 mL) se agitó con calentamiento bajo una atmósfera de argón a 100 °C durante 6,5 h. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadió solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 50/50?100/0) para dar el compuesto del título (51 mg, 47%) en forma de un polvo amarillo. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,58 - 1,65 (2H, m), 1,78 -1,85 (2H, m), 7,05 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,16 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,47 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,51 - 7,60 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,74 - 7,91 (3H, m), 8,14 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,19 - 8,27 (2H, m), 8,60 (1H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 9,29 (1H, s), 10,45 (1H, s), 11,84 (1H, s)- Ejemplo 421 Producción de N-(6-r3-(but-2-inoilamino)fenoxi1imidazori ,2-b1piridazin-2-il)ciclopropancarboxamida A una solución de ácido but-2-inoico (61 mg, 0,581 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) se le añadieron clorocarbonato de isobutilo (76 µ?_, 0,581 mmol) y 4-metilmorfolina (80 µ?_, 0,727 mmol), una solución de N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]p¡ridazin-2-iljciclopropancarboxamida (150 mg, 0,484 mmol) en piridina (1,5 mL)/N,N-dimet¡lformamida (2 mL) también se agregó bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (132 mg, 73%) en forma de un polvo de color anaranjado pálido. 1 H-RMN (DlvlSO-de, 300 MHz) d 0,76 - 0,85 (4H, m), 1,86 -1,97 (1H, m), 2,04 (3H, s), 6,92 - 6,99 (1H, m), 7,04 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,32 - 7,47 (2H, m), 7,54 (1H, t, J = 1,9 Hz), 7,93 - 7,99 (1H, m), 8,04 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,75 (1H, s), 11,08 (1H, s). Ejemplo 422 Producción de N-(6-r3-(propioloilamino)fenoxiT¡midazof 1 ,2-b1piridazin-2-il)ciclopropancarboxamida A una solución de ácido propiólico (27 mg, 0,387 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) y N.N-dimetilformamida (2 mL) se añadió ?,?'-diciclohexilcarbodiimida (100 mg, 0,484 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 30 min. A la mezcla de reacción se añadió N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-ii]ciclopropancarboxamida (100 mg, 0,323 mmol), y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 4 h. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 0/100?100/0) para dar el compuesto del título (24 mg, 21%) en forma de un polvo de color anaranjado pálido. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,75 - 0,85 (4H, m), 1,87 - 1,98 (1H, m), 4,45 (1H, s), 6,97 - 7,08 (2H, m), 7,35 - 7,48 (2H, m), 7,51 - 7,57 (1H, m), 7,96 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9,8 Hz), 10,95 (1H, s), 11,08 (1H, s). Ejemplo 423 Producción de N-(6-(3-r(3-fentlprop-2-inoinamino1fenoxi) imidazoH ,2-b1piridazin-2-il)ciclopropancarboxamida A una solución de ácido 3-fenilprop-2-ino¡co (85 mg, 0,581 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) se añadieron clorocarbonato de isobutilo (76 µ?, 0,581 mmol) y 4-metilmorfolina (80 µ?_, 0,727 mmol) bajo enfriamiento con hielo, una solución de N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (150 mg, 0,484 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 mL) también se agregó tereto, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y el sólido precipitado se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto del título (188 mg, 89%) en forma de un polvo blanco. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,77 - 0,84 (4H, m), 1,88 -1,98 (1H, m), 6,98 - 7,04 (1H, m), 7,06 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,38 -7,56 (5H, m), 7,59 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,62 - 7,68 (2H, m), 7,98 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,5 Hz), 11,01 (1H, s), 11,08 (1H, s). Ejemplo 424 Producción de N-r6-(3-(r3-(1-c¡anociclopropinbenzoil1amino) fenoxi)imidazoM ,2-b1p¡ridazin-2-iH-6-fluoronicotinamida Usando N-{3-[(2-aminoim¡dazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]fenil}- 3-(1-c¡anocicloprop¡l)benzamida (150 mg, 0,365 mmol), ácido 6-fluoronicotínico (61 mg, 0,438 mmol), cloruro de oxalilo (64 µ?_, 0,730 mmol), N,N-dimetilformamida (1 gota), tetrahidrofurano (3 mL) y ?,?-dimetilacetamida (3 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 412, se obtuvo el compuesto del título (38 mg, 20%) en forma de un polvo de color verde pálido. H-RM N (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,57 - 1,65 (2H, m), 1,78 -1,85 (2H, m), 7,05 (1H, dd, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,15 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,2, 2,8 Hz), 7,47 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,52 - 7,60 (2H, m), 7,64 - 7,69 (1H, m), 7,75 (1H, t, J = 2,2 Hz), 7,80 - 7,84 (1H, m), 7,85 - 7,91 (1H, m), 8,13 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,22 (1H, s), 8,55 - 8,63 (1H, m), 8,90 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,45 (1H, s), 11,61 (1H, s). Ejemplo 425 Producción de N-f6-(3-(f3-(1-cianociclopropil)benzo¡namino> fenoxHimidazoM ,2-b1piridazin-2-ill-6-(trif luorometiDnicotinamida Usando N-{3-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]fenil}-3-(1-cianoc¡clopropil)benzamida (150 mg, 0,365 mmol), ácido 6-(trifluorometil)nicotínico (83 mg, 0,438 mmol), cloruro de oxalilo (64 µ?_, 0,730 mmol), N,N-dimetilformamida (1 gota), tetrahidrofurano (3 mL) y N,N-dimetilacetamida (3 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 412, se obtuvo el compuesto del título (57 mg, 27%) en forma de un polvo de color amarillo pálido. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,58 - 1,65 (2H, m), 1,78 -1,85 (2H, m), 7,03 - 7,09 (1H, m), 7,16 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,47 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,52 - 7,61 (2H, m), 7,64 - 7,70 (1H, m), 7,74 - 7,85 (2H, m), 7,86 - 7,91 (1H, m), 8,06 - 8,18 (2H, m), 8,25 (1H, s), 8,62 - 8,69 (1H, m), 9,31 - 9,35 (1H, m), 10,45 (1H, s), 11,83 (1H, s). Ejemplo 426 Producción de N-r6-(3-{r3-(1-c¡anoc¡clopropil)benzo¡n amino)fenoxi)imidazoH ,2-b1piridazin-2-il1pirimidin-5-carboxamida Usando N-{3-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]fenil}- 3-(1-cianociclopropil)benzamida (140 mg, 0,313 mmol), ácido pirimidin-5-carboxílico (58 mg, 0,471 mmol), clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (90 mg, 0,471 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (63 mg, 0,471 mmol), trietilamina (60 µ?, 0,471 mmol) y ,N-dimetilformamida (5 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 380, se obtuvo el compuesto del título (42 mg, 26%) en forma de un polvo de color amarillo pálido. H-RMN (DMSO-d6l 300 MHz) d 1,59 - 1,65 (2H, m), 1,79 - 1,85 (2H, m), 7,03 - 7,08 (1H, m), 7,16 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,47 (1H, ' t, J = 8,2 Hz), 7,54 - 7,60 (2H, m), 7,65 - 7,70 (1H, m), 7,76 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,81 - 7,84 (1H, m), 7,86 - 7,91 (1H, m), 8,15 (1H, dd, J = 9,6, 0,7 Hz), 8,23 (1H, s), 9,32 - 9,37 (3H, m), 10,46 (1H, s), 11,79 (1H, s). Ejemplo 427 Producción de N-f 3-(f 2-f(ci cío propil carbonilla mi noTim id azoH ,2- b1piridazin-6-il tio)fenin-3-(trifluorometil)benzamida Usando N-{6-[(3-aminofenil)sulfan¡l]imidazo[1 ,2-bjpiridazin- 2-il}ciclopropancarboxamida (140 mg, 0,430 mmol), ácido 3- (trifluorometil)benzoico (98 mg, 0,516 mmol), cloruro de oxalilo (75 µ?_, 0,860 mmol), N,N-dimetilformamida (1 gota), tetrahidrofurano (3 mL) y N ,N-dimet¡lacetamida (3 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 412, se obtuvo el compuesto del título (148 mg, 75%) en forma de un polvo blanco. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,79 - 0,86 (4H, m), 1,89 - 2,00 (1H, m), 6,96 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,34 - 7,39 (1H, m), 7,50 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,79 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,88 - 7,94 (2H, m), 7,98 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,03 (1H, t, J = 1,8 Hz), 8,15 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,28 (1H, s), 10,60 (1H, s), 11,18 (1H, s). Ejemplo 428 Producción de 3-(1-ciano-1-metiletil)-N-r3-(f2-r(ciclopropilcarbonil)amino1¡midazoH ,2-b1piridazin-6-il>tio)feninbenzamida Usando N-{6-[(3-aminofenil)sulfanil]imidazo[1 ,2-b]pir¡daz¡n- 2-¡l}ciclopropancarboxam¡da (140 mg, 0,430 mmol), ácido 3-(1-ciano-1-met¡let¡l)benzo¡co (97 mg, 0,516 mmol), cloruro de oxalilo (75 µ?_, 0,860 mmol), N ,N-dimet¡lformamida (1 gota), tetrahidrofurano (3 mL) y N,N-dimetilacetamida (3 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 412, se obtuvo el compuesto del título (108 mg, 51%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 M Hz) d 0,78 - 0,87 (4H, m), 1,74 (6H, s), 1,89 - 1,99 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,32 - 7,38 (1H, m), 7,49 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,72 - 7,79 (1H, m), 7,86 - 7,96 (3H, m), 8,00 - 8,05 (2H, m), 8,15 (1H, s), 10,45 (1H, s), 11,18 (1H, s). Ejemplo 429 Producción de 3-(1-cianocicloprop¡n-N-r3-(f2- r(ciclopropilcarbon¡nam¡no1imidazori ,2-b1piridazin-6- il tio)fenil1benzamida Usando N-{6-[(3-am¡nofen¡l)sulfan¡l]¡midazo[1 ,2-b]piridazin-2-il}ciclopropancarboxamida (130 mg, 0,399 mmol), ácido 3-(1-cianociclopropil)benzoico (89 mg, 0,479 mmol), cloruro de oxalilo (70 µ?_, 0,799 mmol), N.N-dimetilformamida (1 gota), tetrahidrofurano (3 mL) y N ,N-dimetilacetamida (3 mL) como materiales de partida y de la misma manera que en el Ejemplo 412, se obtuvo el compuesto del título (158 mg, 80%) en forma de un polvo de color color café pálido. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,78 - 0,88 (4H, m), 1,58 -1,65 (2H, m), 1,77 - 1,85 (2H, m), 1,89 - 2,00 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,32 - 7,38 (1H, m), 7,45 - 7,53 (1H, m), 7,54 - 7,61 (2H, m), 7,82 (1H, s), 7,84 - 7,94 (3H, m), 8,02 (1H, t, J = 1,7 Hz), 8,15 (1H, s), 10,44 (1H, s), 11,18 (1H, s). Ejemplo 430 Producción de N-(3-r(2-anilinoimidazof 1 ,2-b1piridazin-6-il)ox¡1fenil)-3-(trifluorometil)benzamida Una mezcla de N-{3-[(2-aminoimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]fenil}-3-(trifluorometil)benzamida (100 mg, 0,242 mmol), yodobenceno (32 µ?, 0,290 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (11 mg, 24,2 µ????), diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il) fosfina (23 mg, 48,4 µ????), tert-butóxido de sodio (34 mg, 0,362 mmol) y tolueno (2 mL) se agitó bajo una atmósfera de argón con calentamiento a 80 °C durante 5 h. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se le añadió solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 0/100?50/50) para dar el compuesto del título (19 mg, 16%) en forma de un polvo de color verde pálido. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 6,78 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,96 -7,07 (2H, m), 7,18 - 7,25 (2H, m), 7,36 - 7,50 (3H, m), 7,65 - 7,72 (3H, m), 7,79 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,98 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,18 - 8,32 (2H, m), 8,91 (1H, s), 10,58 (1H, s). Ejemplo 431 Producción de ?-(6-G3-({ f3-(trifluorometil)fenincarbamoil> amino)fenoxi1imidazori ,2-bTpiridazin-2- ¡Dciclopropancarboxamida Una mezcla de N-[6-(3-aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin- 2-il]ciclopropancarboxamida (300 mg, 0,969 mmol), 3- (trifluorometil)isocianato de fenilo (667 µ?_, 4,84 mmol), tolueno (4 mL) y tetrahidrofurano (1 mL) se agitó con calentamiento a reflujo durante 3 h. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, el precipitado se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo/éter diisopropílico para dar el compuesto del título (268 mg, 56%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,76 - 0,84 (4H, m), 1,87 -1,98 (1H, m), 6,83 - 6,89 (1H, m), 7,04 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,23 -7,40 (3H, m), 7,46 - 7,53 (2H, m), 7,56 - 7,64 (1H, m), 7,95 - 8,00 (2H, m), 8,03 (1H, d, J = 9,5 Hz), 9,12 - 9,35 (2H, m), 11,08 (1H, s). Ejemplo 432 Producción de 2-({ 2-r(ciclopropilcarbonil)amino1imidazori ,2-b1piridazín-6-¡l t¡o)-N-fenilbenzamida De la misma manera que en el Ejemplo 278 y usando ácido 2-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}tio)benzoico (250 mg, 0,71 mmol), anilina (184 mg, 2,0 mmol), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (380 mg, 1,0 mmol), N,N-diisopropilet¡lamina (270 mg, 2,0 mmol) y N,N-dimetílformamida (7 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (280 mg, 93%) en forma de un sólido blanco.

H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,76 - 0,88 (4H, m), 1,88 -1,97 (1H, m), 6,98 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,08 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,31 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,49 - 7,60 (3H, m), 7,61 - 7,76 (3H, m), 7,88 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,14 (1H, s), 10,51 (1H, s), 11,16 (1H, s). Ejemplo 433 Producción de N-bencil-2-((2-r(ciclopropilcarbonil)aminol imidazoM ,2-blpiridazin-6-il)tio)benzamida De la misma manera que en el Ejemplo 278 y usando ácido 2-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}tio)benzoico (250 mg, 0,71 mmol), bencilamine (212 mg, 2,0 mmol), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (380 mg, 1,0 mmol), ?,?-diisopropiletilamina (270 mg, 2,0 mmol) y N,N-dimetilformamida (7 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (280 mg, 89%) en forma de un sólido blanco. H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,74 - 0,90 (4H, m), 1,90 - 2,01 (1H, m), 4,42 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6,96 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,17 - 7,35 (4H, m), 7,43 - 7,52 (4H, m), 7,61 (1H, dd, J = 7,0, 2,5 Hz), 7,88 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,16 (1H, s), 9,04 (1H, t, J = 5,9 Hz), 11,17 (1H, s).

Ejemplo 434 Producción de 2-((2-f(ciclopropilcarbon¡namino1imidazori ,2-bTpiridazin-6-il>tio)-N-r3-(tr¡fluorometil)fen¡nbenzamida De la misma manera que en el Ejemplo 278 y usando ácido 2-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}tio)benzoico (150 mg, 0,42 mmol), 3-(trifluorometil)anilina (191 mg, 1,2 mmol), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotr¡azol-1 -il)-?,?,?',?'-tetrametiluronio (230 mg, 0,6 mmol), N,N-diisopropiletilamina (160 mg, 1,3 mmol) y ?,?-dimetilformamida (5 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (208 mg, 99%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 Hz) d 0,75 - 0,88 (4H, m), 1,87 - 1,97 (1H, m), 6,99 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,40 - 7,46 (1H, m), 7,49 - 7,63 (4H, m), 7,72 - 7,78 (1H, m), 7,83 - 7,90 (2H, m), 8,09 - 8,16 (2H, m), 10,85 (1H, s), 11,14 (1H, s). Ejemplo 435 Producción de 2-((2-f(ciclopropilcarbonil)amino1imidazori ,2- b1piridazin-6-ilUio)-N-f4-(tr¡fluorometihfeniHbenzam¡da De la misma manera que en el Ejemplo 278 y usando ácido 2-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}tio)benzoico (150 mg, 0,42 mmol), 4-(trifluorometil)anilina (191 mg, 1,2 mmol), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-?,?,?',?'-tetrametiluronio (230 mg, 0,6 mmol), N,N-diisopropiletilamina (160 mg, 1,3 mmol) y N,N-dimetilformamida (5 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (155 mg, 74%) en forma de un sólido blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,74 - 0,89 (4H, m), 1,86 -1,98 (1H, m), 6,99 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,49 - 7,62 (3H, m), 7,67 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,72 - 7,77 (1H, m), 7,83 - 7,90 (3H, m), 8,13 (1H, s), 10,87 (1H, s), 11,14 (1H, s). Ejemplo 436 Producción de 2-((2-f(ciclopropilcarbonil)aminoTimidazori ,2-blpir¡dazin-6-il)tio)-N-(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-inbenzamida De la misma manera que en el Ejemplo 278 y usando ácido 2- ({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6- il}tio)benzoico (150 mg, 0,42 mmol), 1 ,3— dimetil— 1 H-pirazol-5-amina (130 mg, 1,2 mmol), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1- il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (230 mg, 0,6 mmol), N,N- diisopropiletilamina (160 mg, 1,3 mmol) y N,N-dimetilformam¡da (5 mL) como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (130 mg, 70%) en forma de un sólido blanco. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,75 - 0,86 (4H, m), 1,89 - 1,99 (1H, m), 2,08 (3H, s), 3,59 (3H, s), 5,97 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,46 - 7,63 (3H, m), 7,71 - 7,79 (1H, m), 7,90 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,15 (1H, s), 10,49 (1H, s), 11,17 (1H, s). Ejemplo 437 Producción de ?-G4-((2-G (ciclopropilcarboniOaminoTimidazoM ,2- b1piridazin-6-il>tio)fenill-5-metil-1-fenil-1 H-pirazol-3- carboxamida Usando ácido 5— metil— 1 — f en il— 1 H-pirazol-3-carboxílico (186 mg, 0,92 mmol), tetrahidrofurano (3,0 mL), N,N-dimetilformamida (20 µ?, 0,26 mmol), cloruro de oxalilo (80 µ?, 0,92 mmol), N-{6-[(4- aminofenil)tio]imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-¡l}ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,62 mmol) y N,N-dimetilacetamida (4,0 mL), y de la misma manera que en el Ejemplo 249, se obtuvo el compuesto del título (201 mg, 64%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,79 -0,85 (4H, m), 1,89 -1,97 (1H, m), 2,31 (3H, s), 6,81 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,89 (1H, s), 7,35 - 7,49 (5H, m), 7,57 - 7,61 (2H, m), 7,76 - 7,86 (3H, m), 8,09 (1 H, s), 10,74 (1H, s), 11,14 (1H, s). Ejemplo 438 Producción de N— f 6-G4-((G(? enilacetil)amino1tiocarbonil)amino) fenoxilimidazoM ,2-b1piridazin-2-il}ciclopropancarboxamida A una solución de cloruro de fenilacetilo (342 µ?, 2,59 mmol) en acetonitrilo (8,0 mL) se añadió tiocianato de potasio (0,31 g, 3,23 mmol), y la mezcla se agitó a 50 °C durante 1 h. Tras enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó a presión reducida. Se añadió salmuera saturada al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó a presión reducida. Toluene/etanol (2,0 mL/2,0 mL) se añadió al residuo, N-[6-(4- aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,65 mmol) se añadió a la mezcla, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió salmuera saturada a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/3) para dar el compuesto del título (164 mg, 51%) en forma de cristales blancos. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0,78 - 0,82 (4H, m), 1,87 - I, 95 (1H, m), 3,82 (2H, s), 7,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,24 - 7,36 (7H, m), 7,66 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,93 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 9,6 Hz), II, 06 (1H, s), 11,71 (1H, s), 12,36 (1H, s). Ejemplo 439 Producción de N-r6-(4-(f(2E)-3-fenilprop-2-enoinamino>fenoxi) imidazoH ,2-b1piridazin-2-il1ciclopropancarboxamida Usando ácido (2E)-3-fenilacrílico (135 mg, 0,91 mmol), tetrahidrofurano (3,0 mL), N,N-dimetilformamida (20 µ?_, 0,26 mmol), cloruro de oxalilo (80 µ?_, 0,91 mmol), N-[6-(4- aminofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]ciclopropancarboxamida (200 mg, 0,65 mmol) y N,N-dimetilacetam¡da (4,0 mL), y de la misma manera que en el Ejemplo 255, se obtuvo el compuesto del título (133 mg, 47%) en forma de un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0,77 - 0,82 (4H, m), 1,86 - 1,96 (1H, m), 6,84 (1H, d, J =15,9 Hz), 7,04 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,25 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,38 - 7,50 (3H, m), 7,58 - 7,66 (3H, m), 7,77 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,93 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 9,8 Hz), 10,33 (1H, s), 11,07 (1H, s). Ejemplo 440 Producción de 2-(imidazoH .2-b1piridazin-6-iloxi)anilina Una mezcla de 6-cloroimidazo[1 ,2-b]piridazina (1536 mg, 10,0 mmol), 2-aminofenol (1419 mg, 13,0 mmol), carbonato de potasio (4146 mg, 30,0 mmol) y N-metilpirrolidona (10 ml_) se agitó a 120 °C durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice NH (hexano/acetato de etilo = 70/30?0/100). La fracción objeto se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol = 100/0?75/25), y se precipitó en éter diisopropílico para dar el compuesto del título (307 mg, 1,4 mmol, rendimiento 14%) en forma de un sólido de color color café pálido. H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 5,08 (2H, s), 6,57 (1H, td, J = 7,6, 1,6Hz), 6,81 (1H, dd, J = 7,9, 1,7Hz), 6,95-7,04 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 9,9Hz), 7,61 (1H, d, J = 0,9Hz), 8,02 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 9,9Hz). Ejemplo 441 Producción de 2-(imidazoH ,2-blpiridazin-6-iitio)benzoato de metilo Una mezcla de 6-cloroimidazo[1 ,2-b]p¡ridazina (1536 mg, 10,0 mmol), 2-mercaptobenzoato de metilo (1,788 mL, 13,0 mmol), carbonato de potasio (4146 mg, 30,0 mmol) y N,N-dimetilformamida (20 mL) se agitó a 70 °C durante 18 h. A la mezcla de reacción se añadió 2-mercaptobenzoato de metilo (0,963 mL, 7,0 mmol), y la mezcla se agitó a 70 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice NH (hexano/acetato de etilo = 90/10?20/80) y se precipitó en éter diisopropílico para dar el compuesto del título (663 mg, 2,3 mmol, rendimiento 23%) en forma de un sólido blanco. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 3,83 (3H, s), 7,14 (1H, d, J = 9,5Hz), 7,37 (1H, dd, J = 7,7, 1 ,0Hz), 7,47 (1H, td, J = 7,4, 1,4Hz), 7,55 (1H, td, J = 7,7, 1,5Hz), 7,80 (1H, d, J = 1,2Hz), 7,95 (1H, dd, J = 7,7, 1,4Hz), 8,10 (1H, dd, J = 9,5, 0,6Hz), 8,29 (1H, t, J = 0,9Hz). Ejemplo 442 Producción de N-r2-(imidazoH ,2-blpiridazin-6-iloxi)fenin-N'-fenilurea A una solución de 2-(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-iloxi)anilina (90 mg, 0,40 mmol) y trietilamina (0,011 mL, 0,08 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se añadió isocianato de fenilo (0,061 mL, 0,56 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se recnstalizó en metanol para dar el compuesto del título (99 mg, 0,29 mmol, rendimiento 72%) en forma de un polvo blanco. H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 6,92-7,00 (1H, m), 7,02-7,09 (1H, m), 7,17-7,30 (5H, m), 7,38-7,44 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 6,9Hz), 8,09 (1H, s), 8,20-8,28 (2H, m), 8,33 (1H, s), 9,04 (1H, s). Ejemplo 443 Producción de ácido 2-(imidazof 1 ,2-b1pir¡daz¡n-6-iltio)benzoico A una solución de 2-(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-iltio)benzoato de metilo (619 mg, 2,17 mmol) en metanol (20 mL) se le añadió solución acuosa 8 N de hidróxido de sodio (1,00 mL), y la mezcla se agitó a 70 °C durante 18 h. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, ácido clorhídrico 6 N (1,33 mL) se añadió a la mezcla de reacción, y El precipitado se recogió por filtración, y se lavó con agua. El precipitado se suspendió en metanol (10 mL), y la suspensión se agitó con calentamiento a reflujo durante 10 min. Después de dejar enfriar la suspensión hasta temperatura ambiente, el precipitado se recogió por filtración, se lavó con metanol, y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (496 mg, 1,83 mmol, rendimiento 84%) en forma de un sólido blanco. H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 7,15 (1H, d, J = 9,5Hz), 7,29 (1H, dd, J = 7,9, 1,1Hz), 7,42 (1H, td, J = 7,5, 1,2Hz), 7,50 (1H, td, J = 7,6, 1,6Hz), 7,80 (1H, d, J = 1,2Hz), 7,95 (1H, dd, J = 7,5, 1,5Hz), 8,10 (1H, d, J = 9,5Hz), 8,30 (1H, t, J = 0,9Hz), 13,39 (1H, br s). Ejemplo 444 Producción de 2-(imidazori ,2-bl iridazin-6-iltio)-N- fenilbenzamida A una mezcla de ácido 2-(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-iltio)benzoico (109 mg, 0,40 mmol), anilina (75 mg, 0,81 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (61 mg, 0,40 mmol) y N,N-dimetilformamida (5 ml_) se le añadieron clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (153 mg, 0,80 mmol) y trietilamina (0,167 ml_, 1,20 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio se añadió a la mezcla y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol = 100/0?80/20) y se precipitó en acetato de etilo/éter diisopropílico para dar el compuesto del título (110 mg, 0,32 mmol, rendimiento 79%) en forma de un sólido blanco. H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 6,97 (1H, d, J = 9,5Hz), 7,08 (1H, t, J = 7,4Hz), 7,31 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,51 - 7,76 (7H, m), 8,02 (1H, dd, J = 9,5, 0,5Hz), 8,18 (1H, s), 10,51 (1H, s). Ejemplo 445 Producción de N-f4-(imidazof1 ,2-blpiridazin-6-iloxi)fen¡n benzamida Usando 4-(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-iloxi)anilina (113 mg, 0,50 mmol), N-metilpirrolidona (1 mL) y cloruro de benzoílo (0,116 mL, 1,00 mmol), y de la misma manera que en el Ejemplo 145, se obtuvo el compuesto del título (144 mg, 0,44 mmol, rendimiento 87%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 7,12 (1H, d, J = 9,6Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,9Hz), 7,51 - 7,66 (3H, m), 7,65 (1H, d, J = 1,2Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,9Hz), 7,94 - 8,01 (2H, m), 8,06 (1H, s), 8,17 (1H, dd, J = 9,6, 0,3Hz), 10,35 (1H, s). Ejemplo 446 Producción de 3-(imidazoM ,2-blpiridazin-6-iloxi)benzoato de metilo Una mezcla de 6-cloroimidazo[1 ,2-b]píridazina (1536 mg, 10,0 mmol), 3-hidroxibenzoato de metilo (1978 mg, 13,0 mmol), carbonato de potasio (4146 mg, 30,0 mmol) y N-metílpirrolídona (10 mL) se agitó a 120 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice NH (hexano/acetato de etilo = 90/10- 20/80). La fracción objeto se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 60/40->0/100) y se precipitó en éter diisopropílico para dar el compuesto del título (1722mg, 6,4 mmol, rendimiento 64%) en forma de un sólido blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 3,87 (3H, s), 7,16 (1H, d, J = 9,5Hz), 7,60 - 7,68 (3H, m), 7,79 - 7,83 (1H, m), 7,84 - 7,93 (1H, m), 8,05 (1H, s), 8,19 (1H, d, J = 9,5Hz). Ejemplo 447 Producción de ácido 3-(imidazori ,2-bTpiridaz¡n-6-iloxnbenzoico solución de 3-(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-iloxi)benzoato de metilo (1665 mg, 6,18 mmol) en metanol (30 mL) se añadió solución acuosa 8 N de hidróxido de sodio (3,00 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y a 80 °C durante 8 h. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico 6 N (4,00 mL) a la mezcla, y la mezcla se concentró a presión reducida. Se agregó agua (30 mL) al residuo, y el precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. El precipitado se suspendió en metanol (10 mL) y la suspensión se agitó con calentamiento a reflujo durante 10 min. Después de dejar enfriar la suspensión hasta temperatura ambiente, el precipitado se recogió por filtración, se lavó con metanol y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (1045 mg, 4,09 mmol, rendimiento 66%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 7,15 (1H, d, J = 9,9Hz), 7,54 -7,68 (3H, m), 7,74 - 7,80 (1H, m), 7,82 - 7,91 (1H, m), 8,06 (1H, s), 8,19 (1H, d, J = 9,9Hz), 13,17 (1H, br s). Ejem lo 448 Producción de 3-(imidazori ,2-b1piridazin-6-iloxi)-N-fenilbenzamida A una mezcla de ácido 3-(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-iloxi)benzoico (128 mg, 0,50 mmol), anilina (56 mg, 0,60 mmol), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (92 mg, 0,60 mmol) y N,N-dimetilformamida (5 ml_) se añadieron clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (192 mg, 1,00 mmol) y trietilamina (0,209 mL, 1,50 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol = 100/0?75/25) y se precipitó en acetato de etilo para dar el compuesto del título (122 mg, 0,37 mmol, rendimiento 74%) en forma de un sólido blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 7,11 (1H, t, J = 7,4Hz), 7,18 (1H, d, J = 9,6Hz), 7,35 (2H, t, J = 7,9Hz), 7,52 - 7,58 (1H, m), 7,63 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,66 (1H, d, J = 0,9Hz), 7,73 - 7,80 (2H, m), 7,86 - 7,93 (2H, m), 8,07 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 9,6Hz), 10,28 (1H, s). Ejemplo 449 Producción de 3-(¡ mid azoí 1.2-blpirid azi ?-6-i ????)-?-G3-(trifluorometil)feniHbenzamida Usando ácido 3-(imidazo[1 ,2-b]p¡ridazin-6-iloxi)benzoico (128 mg, 0,50 mmol), 3-(trifluorometil)anilina (97 mg, 0,60 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (92 mg, 0,60 mmol), N ,N-d¡metilformamida (5 mL), clorhidrato de 1-[3-(dimetilam¡no)propil]-3-etilcarbodiimida (192 mg, 1,00 mmol) y trietilamina (0,209 mL, 1,50 mmol), y de la misma manera que en el Ejemplo 448, se obtuvo el compuesto del título (114 mg, 0,29 mmol, rendimiento 57%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 7,18 (1H, d, J = 9,9Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,55 - 7,71 (4H, m), 7,89 - 7,95 (2H, m), 8,02 -8,08 (2H, m), 8,19 - 8,25 (2H, m), 10,59 (1H, s). Ejemplo de formulación 1 Un agente farmacéutico que contiene el compuesto de la presente invención como un ingrediente activo se puede producir, por ejemplo, de acuerdo con la siguiente formulación. 1. Cápsula (1) compuesto obtenido en el Ejemplo 1 40 mg (2) lactosa 70 mg (3) celulosa microcristalina 9 mg (4) estearato de magnesio 1 mg 1 cápsula 120 mg (1), (2), (3) y 1/2 de (4) se mezclan, granulan y el resto de (4) se le añade. Toda la mezcla se sella en una cápsula de gelatina. 2. Comprimido (1) compuesto obtenido en el Ejemplo 1 40 mg (2) lactosa 58 mg (3) almidón de maíz 18 mg (4) celulosa microcristalina 3,5mg (5) estearato de magnesio 0,5mg 1 comprimido 120 mg (1), (2), (3), 2/3 de (4), y 1/2 de (5) se mezclan y se granulan. El resto de (4) y (5) se le añade a los gránulos. La mezcla se forma por compresión en un comprimido. Ejemplo de formulación 2 El compuesto (50 mg) obtenido en el Ejemplo 1 se disuelve en agua destilada para inyectables de la Pharmacopoeia japonesa (50 mL), y el agua destilada para inyectables de la farmacopea japonesa se añade a 100 mL. Esta solución se filtra en condiciones de esterilidad. Se toma la solución (1 ml_), se envasa en un vial para inyección en condiciones de esterilidad, se liofiliza y e sella. Ejemplo experimental 1 Clonación del gen humano del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (VEGFR2) y preparación de baculovirus recombinantes Se clonó un gen humano del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (de ahora en adelante, denominado VEGFR2) por PCR usando placenta humana de una biblioteca de ADNc (Clontech) como plantilla. El cebador utilizado para PCR se preparó a partir de información de secuencias de bases (Genbank Accession AF035121) del gen de VEGFR2 por adición de una secuencia de base que codifica un péptido bandera y una secuencia de reconocimiento a una secuencia base (2671-4374 de número de acceso Genbank AF035121) que codifica la región del dominio intracelular de VEGFR2, de modo que la proteina contiene una etiqueta de rótulo en el terminal N. La secuencia base del cebador se indica a continuación. VEGFR2-U: 5 -AATTAAGTCGACATGGACTACAAGGATGACGATGACAAG AAGCGGGCCAATGGAGGGGAACTGAAGACA-3' (SEQ ID NO: 1) y VEGFR2-L: 5'-AATTAAGCATGCTTAAACAGGAGGAGAGCTCAGTGTGGTC CC-31 (SEQ ID NO: 2) La secuencia base del cebador VEGFR2-U se indica en SEQ ID NO: 1 del listado de secuencias, y la secuencia base del cebador VEGFR2-L se indica en SEQ ID NO: 2 del listado de secuencias. La reacción PCR se realizó usando un estuche KOD-plus (TOYOBO). El producto PCR obtenido se sometió a electroforesis en gel de agarosa (1%), el fragmento de ADN amplificado por PCR se recuperó del gel, y luego se digirió con enzimas de restricción Sal I y Sph I. El ADN tratado con enzimas de restricción se sometió a electroforesis en gel de agarosa (1%), y el fragmento de ADN obtenido se recuperó y se ligó al plásmido pFASTBACI (Invitrogen) direrido con enzimas de restricción Sal I y Sph I para dar el plásmido de expresión pFB-VEGFR2. Se confirmó la secuencia base del fragmento insertado y se halló que era idéntica a la secuencia base (2671-4374 de número de acceso a Genbank AF035121) del dominio intracelular de VEGFR2. Adicionalmente, usando el sistema de expresión de baculovirus BAC-TO-BAC (Invitrogen), se preparó una reserva de virus BAC-VEGFR2 de baculovirus recombinante. Ejemplo experimental 2 Preparación de la proteína del dominio intracelular del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (VEGFR2) Se sembraron células SF-21 en cantidad de 1*106 células/mL en medio Sf— 90011 SFM (1 L, Invitrogen) con contenido de suero fetal bovino al 10% (traza), 50 mg/L de gentamicina (Invitrogen) y 0,1% de Pluronic F-68 (Invitrogen), y la agitación del cultivo se llevó a cabo usando un matraz Erlenmeyer de 2 litros en volumen a 27 °C, 100 rpm. Después de cultivar durante 24 hs, se le añádió baculovirus recombinante BAC-VEGFR2 (13,4 ml_) a la mezcla, y la mezcla se siguió cultivando durante 3 días. El medio de cultivo se centrifugó a 2,000 rpm durante 5 min para dar células infectadas por el virus. Las células infectadas se lavaron con un salina amortiguada con fosfato (Invitrogen), se centrifugaron en las mismas condiciones, y las células se conservaron a -80 °C. Las células criopreservadas se descongelaron en hielo, se suspendieron en amortiguador A (50 mM de amortiguador Tris (30 mL, pH 7,4) que contenía 20% de glicerol, NaCI 0,15 M) complementado con inhibidor completo de proteasa (Boehringer), y se dividieron tres veces con un homogeneizador Polytron (Kinematica) a 20.000 rpm durante 30 seg. El medio dividido se clarificó por centrifugación a 40.000 rpm durante 30 min y se filtró con un filtro de 0,45 pm. El filtrado se hizo pasar a través de una columna empaquetada con gel de afinidad Anti-FLAG M2 (4 mL, Sigma) a una velocidad de flujo de aprox. 0,5 mL/min. La columna se lavó con amortiguador A, y se eluyó con amortiguador A que contenía 100 µg/mL de péptido rótulo. El eluido se concentró con Vivaspin 20 (Vivascience) con un corte de peso molecular de 30K. El amortiguador de este concentrado se cambió usando una columna NAP™ 25 (Amersham Bioscience) equilibrada con amortiguador A. Se recogieron las fracciones que contenían la proteína del dominio intracelular de VEGFR2, se le agregó glicerol hasta la concentración final de 50% y se criopreservó a -80 °C. Ejemplo experimental 3 Clonación de gen BRAF humano (B-Raf) y preparación de baculovirus recombinante El gen BRAF humano fue clonado mediante PCR usando como plantilla la biblioteca de ADNc de testículo humano (Clontech). El cebador usado para la PCR se preparó a partir de información de la secuencia de base (N° de acceso a Genbank NM_004333) del gen BRAF añadiendo una secuencia de base que codifica un péptido rótulo y una secuencia de reconocimiento de la enzima de restricción al área codificadora de la región del dominio de BRAF quinasa, de manera tal que la proteína contiene un rótulo en el terminal N. La primera secuencia de base se muestra continuación. BRAF-U: 5'- AAAGAATTCACCATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGA CCCCCCCTGCCTCATTACCTGGCT -3' (SEQ ID NO: 3) y BRAF-L: 5'- AAAAGTCGACTCAGTGGACAGGAAACGCACCATAT-3' (SEQ ID NO: 4) La reacción por PCR se realizó usando Pirobest (Takara Shuzo Co., Ltd). El producto obtenido por PCR se sometió a electroforesís en gel de agarosa (1%), el fragmento de ADN amplificado por PCR se recuperó del gel, y luego se digirió con enzimas de restricción EcoRI y Salí. El ADN tratado con enzimas de restricción se sometió a electroforesís en gel de agarosa (1%), y el fragmento de ADN obtenido se recuperó y se ligó al plásmido pFASTBACI (Invitrogen) y se digirió con enzimas de restricción EcoRI y Salí para obtener el plásmido de expresión pFB-BRAF, y se confirmó la secuencia de base del fragmento insertado. Además, se introdujo una mutación en V600E usando un estuche para cambio rápido de mutagénesis dirigida al sitio (Stratagene). Las secuencias de nucléotidos de los cebadores usados se muestran a continuación. V600E-U: 5'- GGTCTAGCTACAGAGAAATCTCGATGGAG -3' (SEQ ID NO: 5) y V600E-L: 5'- CTCCATCGAGATTTCTCTGTAGCTAGACC - 3' (SEQ ID NO: 6) Se determinó la secuencia del plásmido obtenido para confirmar la introducción de la mutación en V600E. El plásmido se digirió con enzimas de restricción EcoRI y Salí, se sometió el ADN a electroforesis en gel de agarosa (1%), y el fragmento de ADN obtenido se recuperó y se ligó al plásmido pFASTBACI (Invitrogen) que se digirió con enzimas de restricción EcoRI y Salí para obtener el plásmido de expresión pFB-V600E. Usando el sistema de expresión de Baculovirus BAC-TO-BAC (Invitrogen), se preparó una reserva de virus BAC-V600E a partir del baculovirus recombinante. Ejemplo experimental 4 Preparación de proteína BRAF (V600E) Se sembraron células SF-21 en cantidad de 1*106 células/mL en medio Sf— 90011 SFM (1 L, Invitrogen) que contienía suero fetal bovino al 10% (Trace), 50 mg/L de gentamicina (Invitrogen) y 0,1% de Pluronic F-68 (Invitrogen), y se realizó agitación del cultivo en un matraz Erlenmeyer con volumen de 2 litros a 27 °C, con 100 rpm. Después de cultivar durante 24 h, se le añadió a la mezcla baculovirus recombinante BAC-V600E (13,4 mL) y la mezcla se siguió cultivando durante 3 días. El medio de cultivo se centrifugó a 2,000 rpm durante 5 min para dar células infectadas por el virus. Las células infectadas se lavaron con salina amortiguada con fosfato (Invitrogen), se centrifugaron en las mismas condiciones, y las células se preservaron a -80°C. Las células criopreservadas se descongelaron en hielo, se suspendieron en amortiguador A (50 mM de amortiguador Tris (30 mL, pH 7,4) que contenía 20% de glicerol, NaCI 0,15 M) complementado con inhibidor completo de proteasa (Boehringer), y se dividieron tres veces con un homogeneizador Polytron (Kinematica) a 20.000 rpm durante 30 s. El medio separado se clarificó por centrifugación a 40.000 rpm durante 30 min y se filtró con un filtro de 0,45 µ?t?. El filtrado se pasó a través de una columna empaquetada con gel de afinidad Anti-FLAG M2 (4 mL, Sigma) a una velocidad de flujo de aprox. 0,5 mL/min. La columna se lavó con amortiguador A y se eluyó con amortiguador A que contenía 100 µg/mL de péptido de rótulo. El amortiguador de este concentrado se cambió usando columna NAP25 (Amersham Bioscience) equilibrada con amortiguador A y las fracciones se crioconservaron a -80°C.

Ejemplo de prueba 1 Determinación de la actividad inhibidora de quinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (VEGFR2) Un compuesto de prueba disuelto en dimetilsulfóxido (DMSO) se diluyó con amortiguador (50 mM Tris-HCI (pH 7,5), 5 mM MgCI2, 5 mM MnCI2, ditiotreitol 2 mM, Tween-20al 0,01%). A esta solución compuesta (5 µ?_) se añadió amortiguador (10 µ?_) que contenía 50 ng/mL de proteína de dominio intraceiular VEGFR2 y 250 ng/mL de polipéptido biotinil— poli— Glu:Tir (4:1) con rótulo de biotina (CIS bio International). A la mezcla obtenida se añadió amortiguador (10 µ?) que contenía ATP (25 µ?), la mezcla se dejó reaccionar a 25 °C durante 5 min y la reacción se extinguió con 25 µL· de una solución de detención (100 mM EDTA disódico, 62,5 mM amortiguador HEPES (pH 7,4), 250 mM NaCI, 0,1% de albúmina sérica bovina, 10 µg/mL de perlas donantes de estreptavidina de ensayo AlfaScreen (Streptavidin Donor beads: PerkinElmer), 10 µg/mL de perlas aceptoras de fijación de anticuerpo de reconocimiento antifosfotirosina en análisis AlfaScreen PY-100 (perlas aceptoras antifosfotirosina (P-Tir-100): PerkinElmer)). La solución de reacción se dejó reposar a 25 °C durante 16 h, y se contaron las cavidades usando un lector de placas Fusión™ (PerkinElmer). La tasa de inhibición de quinasa (%) del compuesto de prueba se calculó mediante la siguiente fórmula: Tasa de inhibición (%)=(1 -(conteo del compuesto de prueba - blanco)÷(control - blanco))x100 El conteo de la solución que reaccionó sin adición del compuesto se usó como "control", y el conteo de la solución sin el compuesto y ATP se usó como "blanco". La tasa de inhibición de los compuestos de los Ejemplos 95, 97, 103, 108, 111, 114, 117, 127, 148, 149, 150, 161, 165, 173, 174, 180, 187, 208, 241, 243, 247, 254, 267, 287, 289, 298, 302, 314 y 317 en 1 µ? no fue inferior al 90%. Ejemplo de prueba 2 Prueba de inhibición del crecimiento de células endoteliales vasculares Se cultivaron células endoteliales vasculares obtenidas de vena umbilical humana (HUVEC adquiridas de KURABO INDUSTRIES LTD.) en una incubadora a 37 °C, con 5% de dióxido de carbono en un medio para células endoteliales vasculares (Invitrogen) que contenía 5% de suero fetal bovino y 2,5 ng/mL de factor de crecimiento de fibroblastos básico. Para ser específico, se suspendió HUVEC en un medio para células endoteliales vasculares que contenía el antes mencionado 5% de suero fetal bovino y se colocó en placa en una placa de fondo plano de 96 cavidades con 50 µ? (3000 células) en cada cavidad. Después de cultivar durante la noche, se disolvieron diversas concentraciones de la sustancia de prueba y 120 ng/mL de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en un medio para células endoteliales vasculares que contenía 5% de suero fetal bovino y se añadió a cada cavidad 50 µ?. Después de 5 días de cultivo, se le añadió un reactivo XTT (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) a cada cavidad en 10 µ?, y la mezcla se hizo reaccionar en un incubador a 37 °C, con 5% de dióxido de carbono durante 2-3 h. La absorbancia a 450 nm se midió mediante un lector de placa de microtitulación y se determinó la actividad inhibitoria de crecimiento celular. Usando la absorbancia con adición de una sustancia de prueba en cada concentración y sobre la base del análisis no lineal de mínimos cuadrados con una curva log del procedimiento NLIN del sistema SAS, se calculó la concentración de la sustancia de prueba (valor IC50) necesaria para demostrar el 50% del valor obtenido sin adición de la sustancia de prueba. Como consecuencia, el valor IC50 de los compuestos de los Ejemplos 95, 97, 103, 108, 111, 114, 117, 127, 148, 149, 150, 161, 165, 173, 174, 180, 187, 208, 241, 243, 247, 254, 267, 287, 289, 298, 302, 314 y 317 no fue superior a 500 nM. Ejemplo de prueba 3 Prueba antitumor Se cultivaron células cancerosas en una incubadora a 37 °C, con 5% de dióxido de carbono en un medio de cultivo que contenía 10% de suero fetal bovino. Las células se aislaron mediante un tratamiento con tripsina, se lavaron con HBSS (solución salina equilibrada de HANK) y se ajustaron a una densidad celular de 5x107 células/mL con HBSS. La suspensión celular (0,1 mL, 5x106 células) se trasplantó por inyección subcutánea en el abdomen de ratones desnudos hembras de 6 semanas (BALB/c nu/nu, CLEA Japan, Inc.).

Cuando el volumen del tumor alcanzó 100-200 mm3, se agruparon los ratones y se les administraron oralmente diversas dosis de sustancia de prueba durante 14 días consecutivos a partir del día siguiente. La longitud del eje mayor y la longitud del eje menor del tumor se midieron respecto del tiempo y se calculó el volumen del tumor a partir de la fórmula volumen de tumor = longitud del eje mayor ? longitud del eje menor ? longitud del eje menor ? 0,5. Ejemplo de prueba 4 Determinación de la actividad inhibidora de quinasa del receptor a del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRa) Se diluyó un compuesto de prueba disuelto en dimetilsulfóxido (DMSO) con un amortiguador (50 mM Tris-HCI (pH 7,5), 5 mM MgCI2, MnCI25 mM, ditiotreitol 2 mM, Tween-20 al 0,01%). A este compuesto en solución (5 µ?_) se añadió un amortiguador (10 µ?_) que contenía 125 ng/ml de proteína de dominio intracelular PDGFRa (UPSTATE) y 250 ng/mL de polipéptido con rótulo de biotina biotinil- poli— Glu:Tir (4:1) (CIS bio International). A los 5 min de mezclar la enzima quinasa y el compuesto y el polipéptido con rótulo de biotina, se le añadió a la mezcla obtenida amortiguador (10 µ?_) que contenía ATP (25 µ?), la mezcla dejó reaccionar a 25 °C durante 30 min y la reacción se extinguió con 25 µ?. de solución de detención (EDTA disódico 100 mM, amortiguador HEPES 62,5 mM (pH 7,4), NaCI 250 mM, albúmina sérica bovina al 0,1% , 10 µg mL de perlas donantes de estreptavidina de ensayo AlfaScreen (perlas donantes de estreptavidina: PerkinElmer), 10 µg/mL de perlas aceptoras de fijación de anticuerpo de reconocimiento antifosfotirosina en análisis AlfaScreen PT-66 (perlas aceptoras de antifosfotirosina (P-Tir-66): PerkinElmer)). La solución de reacción se dejó reposar a 25 °C durante 16 h, y las cavidades se contaron con un lector de placas Fusión™ (PerkinElmer). La tasa de inhibición de quinasa (%) del compuesto de prueba se calculó mediante la siguiente fórmula: Tasa de inhibición (%)=(1 -(conteo del compuesto de prueba -blanco)÷(control - blanco))x100 El conteo de la solución que reaccionó sin adición del compuesto se usó como "control", y el conteo de la solución sin el compuesto y ATP se usó como "blanco". El valor de IC50 de los compuestos de los Ejemplos 95, 97, 111, 148, 161, 165, 173, 174, 180, 187, 208, 241, 243, 247, 267, 287, 289, 298, 302, 314 y 317 no fue superior a 500 nM. Ejemplo de prueba 5 Determinación de la actividad inhibidora de quinasa del receptor ß del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRB) Se diluyó un compuesto de prueba disuelto en dimetilsulfóxido (DMSO) con un amortiguador (50 mM Tris-HCI (pH 7,5), 5 mM MgCI2, 5 mM MnCI2> ditiotreitol 2 mM, Tween-20 al 0,01%). A esta solución de compuesto (5 µ?) se añadió amortiguador (10 µ?) que conteníae 125 ng/ml de proteína de dominio intracelular PDGFRp (UPSTATE) y 250 ng/mL de polipéptido con rótulo de biotina biotinil- poli-Glu:Tir (4:1) (CIS bio International). 5 min después de mezclar la enzima quinasa y el compuesto y el polipéptido con rótulo de biotina, a la mezcla obtenida se le añadió amortiguador (10 µ?_) que contenía ATP (25 µ?), la mezcla se dejó reaccionar a 25 °C durante 30 min y la reacción se extinguió con 25 µ? de una solución de detención (EDTA disódico 100 mM, amortiguador HEPES 62,5 mM (pH 7,4), NaCI 250 mM, 0,1% de albúmina sérica bovina, 10 µg/mL de perlas donantes de estreptavidina de ensayo AlfaScreen (perlas donantes de estreptavidina: PerkinElmer), 10 µ?/?t?.- de perlas aceptoras de fijación de anticuerpo de reconocimiento antifosfotirosina en análisis AlfaScreen PT-66 (perlas aceptoras de antifosfotirosina (P-Tir-66) perlas aceptoras: PerkinElmer)). La solución de reacción se dejó reposar a 25 °C durante 16 h, y las cavidades se contaron con un lector de placas Fusión™ (PerkinElmer). La tasa de inhibición de quinasa (%) del compuesto de prueba se calculó mediante la siguiente fórmula: Tasa de inhibición (%)=(1 -(conteo de compuesto de prueba - blanco)÷(control - blanco))x100 El conteo de la solución que reaccionó sin adición del compuesto se usó como "control", y el conteo de la solución sin el compuesto y ATP se usó como "blanco". El valor de IC50 de los compuestos de los Ejemplos 97, 103, 111, 114, 117, 127, 148, 149, 150, 161, 165, 173, 174, 180, 187, 208, 241, 243, 247, 254, 267, 287, 289, 298, 302, 314 y 317 no fue superior a 500 nM. Ejemplo de prueba 6 Determinación de la actividad inhibidora de quinasa BRAF (V600E) Se le añadió un compuesto de prueba (2,5 µ?) disuelto en dimetilsulfóxido (DMSO) a 37,5 µ? de una solución de reacción (HEPES 25 mM (pH 7,5), acetato de magnesio 10 mM, ditiotreitol 1 mM) que contenía enzima BRAF (V600E) (30 ng) y proteína de tipo recombinante GST-MEK1 (K96R) 250 ng, y la mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 10 min. Se le añadió solución de ATP (10 µ?) (2,5 µ? ATP, 0,1 µ?? [?-32?]???) a la mezcla obtenida, y la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 20 min. La reacción se extinguió mediante adición de 50 µ?_ de ácido tricloroacético al 20% enfriado con hielo (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.). La solución de reacción se dejó reposar a 4 °C durante 30 min, y la fracción precipitable con ácido se transfirió a una placa de filtro GF/C (Millipore Corporation) con un cosechador de células (PerkinElmer). La placa se secó a 45 °C durante 60 min, y se le añadieron 40 µ? de MicroScinti 0 (PerkinElmer). Se midió la radiactividad con TopCount (PerkinElmer). La tasa de inhibición de quinasa (%) del compuesto de prueba se calculó mediante la siguiente fórmula: Tasa de inhibición (%)=(1 -(conteo del compuesto de prueba-blanco)÷(control - blanco))x100 El conteo de la solución que reaccionó sin adición del compuesto se usó como "control", y el conteo de la solución sin el compuesto y la enzima se usó como "blanco". La tasa de inhibición de los compuestos de los Ejemplos 70, 319, 330, 398, 427 y 431 en 1 µ? no fue inferior a 90%. LISTADO DE SECUENCIAS texto libre [SEQ ID NO: 1] Cebador de oligonucleótido diseñado para amplificar el ADN que codifica VEGFR2 humano [SEQ ID NO: 2] Cebador de oligonucleótido diseñado para amplificar el ADN que codifica VEGFR2 humano [SEQ ID NO: 3] Cebador de oligonucleótido diseñado para amplificar el ADN que codifica BRAF humano [SEQ ID NO: 4] Cebador de oligonucleótido diseñado para amplificar el ADN que codifica BRAF humano [SEQ ID NO: 5] Cebador de oligonucleótido diseñado para introducir la mutación de V600E [SEQ ID NO: 6] Cebador de oligonucleótido diseñado para introducir la mutación de V600E Aplicabilidad Industrial Los compuestos (I) - (IV), una sal de ellos y un profármaco de ellos de la presente invención muestran actividad inhibidora superior con respecto a quinasas tales como el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular y similares. En consecuencia, se puede proveer un agente clínicamente útil para la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la acción del factor de crecimiento endotelial vascular en el cuerpo vivo (por ejemplo, cáncer etc.). Además, dado que los compuestos (I) - (IV), una sal de ellos y un profármaco de ellos de la presente invención también son superiores en eficacia de expresión, farmacocinética, solubilidad, interacción con otros productos farmacéuticos, seguridad y estabilidad, son útiles como agentes farmacéuticos. La presente solicitud se basa en las solicitudes de patente N.° 2006-213981, 2006-331230 y 2007-144072 presentadas en Japón, cuyos contenidos se incorporan en su totalidad en la presente mediante referencia.

Claims

REIVINDICACION ES 1 . Un compuesto representado por la fórmula ( I ): en donde el anillo Y es un grupo cíclico sustituido opcionalmente; X es -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- o -N R- (en donde R es un átomo de hidrógeno o u n sustituyente); R1 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; R2 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; R3 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; R4 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; con la condición de que cuando R1 sea distinto de un ami no sustituido opcionalmente, el anillo Y sea un grupo cíclico sustituido con un amino sustituido opcionalmente , en donde el grupo cíclico también está sustituido opcionalmente, y que se excluyan [6-(feniltio)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-¡l]carbamato de metilo, [6-(fenilsulfinil )imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]carbamato de metilo, 6-(4-acetamidofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridaz¡n-2-carboxilato de etilo, 6-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenox¡]im¡dazo[1 ,2-b]piridazin-2-carboxilato de etilo, N-[1-(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-ilamino)-2,5-dioxo- 1 ,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-il]benzamida, N-[1-(imidazo[1 , 2— b]pi ridazi n— 6— i lamí no)-7,7-dimeti 1-2,5-dioxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-il]benzamida, N-[1-(imidazo[1 , 2-b]pi ridazi ?-6-i lamino )-2,5-d i oxo-2, 5,6,7-tetrahidro-1 H-ciclopenta[b]piridin-3-il]benzamida, N-[1-(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-ilamino)-7-metil-2,5-dioxo-1 ,2 ,5,6 ,7,8-hexahidroquinolin-3-il]benzam¡da, N-[(5E)-5-(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-ilhidrazono)-7-metil-2-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-2H-cromen-3-il]benzamida, (6R,7R)-3-(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-iltio)-8-oxo-7- [(fenilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-en-2-carboxilato de 4-metoxibencilo, 4-[(3-metoxi-2-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)tio]-N,N-dimetilanilina, 3-metoxi-6-(3-nitrofenoxi)-2-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazina, 3-[(3-metoxi-2-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]anilina, y 3-[(3-metox¡-2-fenilimidazo[1 ,2-b]pi ridazi n-6-il)oxi]-N,N- dimetilanilina, o una de sus sales. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado además porque es un compuesto representado por la fórmula ( I I ): en donde el anillo Ya es un grupo cíclico sustituido opcionalmente; Xa es -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- o -N Ra- (en donde Ra es un átomo de hidrógeno o un sustituyente); R a es un amino sustituido opcionalmente; R2a es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; R3a es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; R a es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; con la condición de que se excluyan [6-(feniltio)imidazo[1 ,2-b]pi ridazin-2-¡l]carbamato de metilo y [6-(fenilsulfinil )imidazo[1 ,2-b]pi ridazin-2-il]carbamato de metilo , o una de sus sales. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 , caracterizado además porque R1 a es ( 1 ) amino , (2 ) alquilcarbonilamino sustituido opcionalmente , (3) alquenilcarbonilamino sustituido opcionalmente , (4) alquinilcarbonilamino sustituido opcionalmente, (5) cicloalquilcarbonilamino sustituido opcionalmente, (6) cicloalquil-alquilcarbonilamino sustituido opcionalmente, (7) heterociclil-carbonilamino de 6 miembros sustituido opcionalmente, (8) aminocarbonilamino sustituido opcionalmente, (9) alcoxicarbonilamino sustituido opcionalmente, (10) alquilsulfonilamino sustituido opcionalmente, (11) cicloalquilsulfonilamino sustituido opcionalmente, (12) arilamino sustituido opcionalmente, o (13) heterociclilamino sustituido opcionalmente. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque R1a es (1 ) amino, (2) alquil Ci_4-carbonilamino sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) hidroxi, (c) alcoxi C _4, (d) alquil C1_4-carboniloxi, (e) alquil C1_4-amino, (f) di-alquil Ci_ -amino, (g) alquil C1_4-sulfonilo, y (h) un grupo heterocíclico de 6 miembros que opcionalmente tiene 1 a 3 alquilo C^,,, (3) alquenil C2-4-carbon¡lamino que opcionalmente tiene alcoxi (4) alquinil C2-4-carbonilamino, (5) cicloalquil C3_6-carbonilamino sustituido opcionalmente con a 4 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) hidroxi , (c) alquilo Ci_4 que opcionalmente tiene hid roxi , (d) alcoxi Ci_4, (e) alcoxi C1_4-carbonilo, y (f) alquil Ci_4-carboniloxi, (6) cicloalquil C3_6-alquil Ci_4-carbonilamino , (7) heterociclil-carbonilamino de 6 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) u n átomo de halógeno, (b) ciano , y (c) alq uilo Ci_4 que opcionalmente tiene 1 a 3 átomos de halógeno, (8) aminocarbonilamino sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de (a) alqui lo Ci _4 que opcionalmente tiene 1 a 3 alcoxi Ci _4 que opcionalmente tiene 1 a 3 hidroxi , y (b) alcoxi Ci_4, (9) alcoxi d-4-carbonilami no sustituido opcional mente con 1 a 3 átomos de halógeno , (10) alquil C _4-sulfonilamino, (11) cicloalquil C3_6-sulfonilamino, (12) aril C6_10-amino, o (13) heterociclilamino sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno, y (b) alquil C _4-amino. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado además porque R2a es un átomo de hidrógeno. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado además porque R3a es un átomo de hidrógeno. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque R4a es un átomo de hidrógeno. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque Xa es -O-, -S- o -NH-. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque el anillo Ya es un grupo hidrocarburo aromático sustituido opcionalmente o un grupo heterocíclico aromático sustituido opcionalmente. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque el anillo Ya es (1) arilo C6_i0 sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) alquilo d-4, (c) alcoxi Ci_4, (d) amino sustituido opcionalmente con los sustituyentes seleccionados de (i) alquilo C-,_4 sustituido opcionalmente con un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 alquilo C _4, (ii) alquil C1_ -carbonilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i') hidroxi, (?') alquil C _4-sulfonilo, y (iii') un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros, (iii) alquenil C2-4-carbonilo sustituido opcionalmente con arilo (iv) alquinil C2-4-carbonilo sustituido opcionalmente con arilo (v) cicloalquil C3_6-carbonilo, (vi) cicloalquenil C3_6-carbonilo, (vii) aril C6-io-carbonilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i') un átomo de halógeno, (¡i") alquilo C-i_4 sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, ciano, hidroxi y cicloalquilo C3_6, (iii') cicloalquilo C3_6 sustituido opcionalmente con ciano, (iv') alcoxi CT-4 sustituido opcionalmente con 1 a 5 átomos de halógeno, (?') alcoxi Ci_4-carbonilo, y (vi') un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con ciano u oxo, (viii) heterociclil-carbonilo de 5 ó 6 miembros que contiene, como átomo constitutivo del anillo, 1 a 3 heteroátomos seleccionados de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno además de átomos de carbono, que está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i') un átomo de halógeno, (?') alquilo C-i_4 sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, ciano, hidroxi y alcoxi C^, (Mi") arilo C6_io. (iv') aril C6-io-alqu¡lo Ci_4, (?') alcoxi Ci_4 sustituido opcionalmente con alcoxi Ci_ , (vi') alquil C^-sulfonilo, (??') alquil C1_4-carbonilo, y (viii') oxo, (ix) heterociclil-carbonilo fusionado aromático, (x) alquil C1_4-aminocarbonilo, (xi) aril C6-io-arninocarbonilo sustituido opcionalmente con alquilo C-i_ sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (xii) alcoxi C1_4-aminocarbonilo, (xiii) heterociclil-aminocarbonilo de 5 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo d _4 y arilo C6-i o, (xiv) aminotiocarbonilo sustituido opcionalmente con aril C6-i o-alquil Ci_4-carbonilo, y (xv) heterociclil-sulfonilo aromático de 5 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 alquilo d-4 , (e) alquil Ci_4-aminocarbonilo que opcionalmente tiene arilo (f) heterociclil-aminocarbonilo de 5 miembros sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C-i _4 y arilo C6-i o, (g) aril d-i o-aminocarbonilo sustituido opcionalmente con alqui lo d -4 sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y ciano, (h) carboxi , y (1 ) nitro, (2) heterociclo aromático monocícl ico sustituido opcional mente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) u n átomo de halógeno, y (b) aril C6_i 0-carbonilamino sustituido opcionalmente con alquilo d-4 sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o (3) heterociclo aromático fusionado sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a ) alquilo d_4, y (b) aril C6-io-aniino sustituido opcionalmente con alquilo d_4 sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno. 11. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: N-{3-[(2-{[2-(metilamino)pirimidin-4-il]amino}imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]fenil}-3-(trifluorometil)benzamida; N-[2-cloro-5-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)fenil]-1 ,3— dimetil— 1 H-pirazol-5-carboxamida; N-[5-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)— 2— metilfenit]— 1 ,3— dimetil— 1 H-pirazol-5-carboxamida; N-[3-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)fenil]— 2 ,4— dimetil— ,3-tiazol-5-carboxamida; N-[3-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi )fenil]— 2 ,5— dimetil— 1 ,3-oxazol-4-carboxamida; N-[5-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)-2-fluorofenil]-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida; N-[3-({2-[(N,N-dimetilglicil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)fenil]-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxamida; N-[3-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}sulfanil)fenil]-1 ,3— dimetil— H-pirazol-5-carboxamida; N-[5-({2-[(ciclopropilcarbon¡l)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)-2-fluorofenil]-1 — etil-3-metil— 1 H-pirazol-4-carboxamida; N-[3-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6- il}oxi)fenil]benzamida; N-[5-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6- il}oxi)-2-fluorofenil]-1 ,3-dimetil— H-pirazol-4-carboxamida; N-[5-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-¡l>oxi)— 2— fluorofenil]— 1 — etil— 1 H-pirazol-5-carboxamida; N-[5-({2-[(ciclopropilcarbonM)amino]imidazo[ ,2-b]piridazin-6-il}oxi)-2-fluorofenil]-3-metoxi-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; N-[5-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)-2-fluorofenil]-3-etil-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; N-[2-cloro-5-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)fenil]-1-etil-3-metil-1 H-pirazol-4-carboxamida; N-[5-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)-2-fluorofenil]-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida; N-[5-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)-2-fluorofenil]-2,4-dimetil-1 ,3-oxazol-5-carboxamida; N-[5-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)-2-fluorofenil]-2-etil-4-metil-1 ,3-oxazol-5-carboxamida; N-[3-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[ ,2-b]piridazin-6-il}oxi)fenil]-3-(tnfluorometil)benzamida; 3-( 1 -ci a no- 1 -m et¡ I eti I )-N-[5-({2-[( ciclo pro pil carbón i l)a mino] imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)-2-metilfenil]benzamida; N-[3-({2-[(N,N-dimetilglicil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)fenil]-3-(trifluorometil)benzamida; N-[3-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}tio)fenil]-3-(trifluorometil)benzamida; y N-{6-[3-({[3- (trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenoxi]imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il}ciclopropancarboxamida, o una de sus sales. 1 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es un compuesto de la fórmula ( I I I ): en donde el anillo Yb es un grupo cíclico sustituido con un amino sustituido opcionalmente, en donde el grupo cíclico también está sustituido opcionalmente; Xb es -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- o -N Rb- (en donde Rb es un átomo de hidrógeno o un sustituyente); R1 b es un átomo de hid rógeno o un sustituyente (con la condición de que se excluya un amino sustituido opcionalmente); R2 b es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; R3 b es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; R b es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; con la condición de que se excluyan 6-(4-acetamidofenoxi)imid azo[1 ,2-b]pirídazin-2-carboxilato de etilo, 6-[4-(4-acetilpiperazin-1 -il )fenoxi]imidazo[1 ,2-b]pi ridazi n-2- carboxilato de etilo, N-[1 -(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-ilamino)-2, 5-dioxo- 1 ,2,5,6,7,8-hexahidroquinol¡n-3-¡l]benzamida, N-[1-(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-ilamino)-7,7-dimetil-2,5-dioxo-1 ^.S^^.e-hexahidroquinolin-S-illbenzamida, N-[1-(imidazo[1 , 2-b]p¡ridazin-6-i lamino )-2,5-dioxo-2, 5,6, 7-tetrahidro-1 H-ciclopenta[b]pir¡d¡n-3-il]benzamida, N-[1-(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-i lamino )-7-metil-2,5-d ioxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-il]benzamida, N-[(5E)-5-(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-ilhidrazono)-7-met¡l-2-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-2H-cromen-3-il]benzamida, (6R,7R)-3-(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-iltio)-8-oxo-7-[(fenilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-en-2-carboxilato de 4-metoxibencilo, 4-[(3-metoxi-2-fenilim¡dazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)tio]-N,N-dimetilanilina, 3-metoxi-6-(3-nitrofenoxi)-2-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazina, 3-[(3-metoxi-2-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]an¡lina, y 3-[(3-metoxi-2-fenilim¡dazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]-N,N-dimetilanilina, o una de sus sales. 13. Un profármaco del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1. 14. Un agente farmacéutico que contiene el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o uno de sus profármacos. 15. El agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado además porque es un inhibidor de quinasa. 1 6. El agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 4 , caracterizado además porque es un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEG FR). 1 7. El agente farmacéuti co de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado porque es un inhibidor de receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEG F R) 2. 1 8. El agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 4 , caracterizado además porque es un inhibidor del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDG F R). 1 9. El agente farmacéutico de acuerdo con la reivind icación 14, caracterizado porque es un inhibidor de Raf. 20. El agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 4, caracterizado además porque es un inhi bidor de la angiogénesis. 21 . El agente farmacéuti co de acuerdo con la reivindicación 1 4, caracterizado además porque es un agente para la prevención o el tratamiento del cáncer. 22. El agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 4, caracterizado además porque es un inhi bidor del creci miento del cáncer. 23. El agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado además porque es un supresor de metástasis de cáncer. 24. Un método para la prevención o el tratamiento del cáncer, caracterizado además porque comprende la ad ministración de u na cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I ): en donde el anillo Y es un grupo cíclico sustituido opcionalmente; X es -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- o -N R- (en donde R es un átomo de hidrógeno o un sustituyente); R1 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; R2 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; R3 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; R4 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; con la condición de que cuando R1 sea distinto de un amino sustituido opcional mente, el anillo Y sea un grupo cíclico sustituido con un amino sustituido opcionalmente, en donde el grupo cíclico también está sustituido opcionalmente , y que se excluyan [6-(feniltio)imidazo[1 ,2-b]pi ridazin-2-il]carbamato de metilo, [6-(fenilsulfinil )imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]carbamato de metilo, 6-(4-acetamidofenoxi)imid azo[1 ,2-b]piridazin-2-carboxilato de etilo, 6_[4_(4_acetilpí perazin-1 -¡ l )fenoxi]¡midazo[1 ,2-b]piridazin-2-carboxilato de etilo, N-[1 -(imidazo[1 ,2-b]pi ridazin-6-ilami no)-2, 5-dioxo- 1 ,2,5,6,7,8-hexah¡droqu¡nolin-3-¡l]benzam¡da, N-[1-(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-ilamino)-7,7-dimetil-2,5-dioxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-il]benzamida, N-[1-(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-ilamino)-2,5-dioxo-2, 5,6,7-tetrahidro-1 H-ciclopenta[b]piridin-3-il]benzamida, N-[1 -(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-ilamino)-7-metil-2,5-dioxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-il]benzamida, N-[(5E)-5-(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-ilhidrazono)-7-metil-2-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-2H-cromen-3-i!]benzamida, (6R,7R)-3-(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-iltio)-8-oxo-7- [(fenilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-en-2-carboxilato de 4-metoxibencilo, 4-[(3-metoxi-2-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)tio]-N ,N-dimetilanilina, 3-metoxi-6-(3-nitrofenoxi)-2-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazina, 3-[(3-metox¡-2-fen¡limidazo[1 ,2-b]p¡r¡dazin-6-¡l)oxi]anilina, y 3-[(3-metoxi-2-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]-N,N-dimetilanilina, o una de sus sales o uno de sus profármacos al mamífero. 25. Uso de un compuesto de la fórmula (I) para la producción de un agente para la prevención o el tratamiento del cáncer: en donde el anillo Y es un grupo cíclico sustituido opcionalmente; X es -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- o -NR- (en donde R es un átomo de hidrógeno o un sustituyente); R1 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; R2 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; R3 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; R4 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente; con la condición de que cuando R1 sea distinto de un amino sustituido opcionalmente, el anillo Y sea un grupo cíclico sustituido con un amino sustituido opcionalmente, en donde el grupo cíclico también está sustituido opcionalmente, y que se excluyan [6-(feniltio)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-¡l]carbamato de metilo, [6-(fenilsulfinil)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-íl]carbamato de metilo, 6-(4-acetamidofenoxi)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-carboxilato de etilo, 6-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenoxi]imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-carboxilato de etilo, N-[1-(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-ilamino)-2,5-dioxo- 1 ,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-il]benzamida, N-[1 -(¡m¡dazo[1 , 2— b]pi ridazin— 6-i lamino )-7,7-dímetil-2, 5-dioxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-il]benzamida, N-[1-(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-ilamino)-2,5-dioxo-2,5,6,7- tetrahidro-1 H-c¡clopenta[b]píridin-3-il]benzamida, N-[1-(imidazo[1 ,2-b]p¡ridaz¡n-6-¡lamino)-7-metil-2,5-d¡oxo- ,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-M]benzamida, N-[(5E)-5-(imidazo[1 , 2-b]pirid azi ?-6-ilhid razono )-7-metil-2-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-2H-cromen-3-il]benzamida, (6R,7R)-3-(imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-iltio)-8-oxo-7- [(fenilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo [4,2, 0]oct-2-en-2-carbox¡ lato de 4-metox¡bencilo, 4-[(3-metox¡-2-fenilim¡dazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)tio]-N ,?-dimetilanilina, 3-metoxi-6-(3-n¡trofenoxi)-2-fenilim¡dazo[1 ,2-b]p¡ridaz¡na, 3-[(3-metoxi-2-fenilimidazo[1 ,2-b]p¡ridaz¡n-6-¡l)oxi]an¡lina, y 3-[(3-metoxi-2-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-il)oxi]-N,N-dimetilanilina, o una de sus sales o uno de sus profármacos. RE S U M E N La presente invención provee un derivado heterocíclico fusionado que tiene una potente actividad inhibidora de qui nasa y su uso. U n compuesto representado por ia fórmula (I ): en donde cada símbolo es como se define en la memoria descriptiva, excepto un compuesto particular, o una de sus sales, y un agente farmacéutico que contiene el compuesto o uno de sus profármacos, que es un inhibidor de quinasa (VEG F R, VEGFR2, PDG FR, Raf), un inhibidor de angiogénesis, un agente para la prevención o el tratamiento del cáncer, un inhibidor del crecimiento del cáncer o un supresor de la metástasis del cáncer.