KR20090047509A - 융합 헤테로시클릭 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 강력한 키나아제 저해 활성을 가진 융합 헤테로시클릭 유도체 및 이의 용도를 제공한다. 특정 화합물을 제외한, 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 (식 중, 각 기호는 본 명세서에 정의된 바와 같음), 또는 이의 염, 및 키나아제 (VEGFR, VEGFR2, PDGFR, Raf) 저해제, 혈관신생 저해제, 암 예방 또는 치료제, 암 성장 저해제 또는 암 전이 억제제인, 상기 화합물 또는 이의 전구약물을 함유하는 약학적 작용제:

융합 헤테로시클릭 유도체, 키나아제 저해제, VEGFR, VEGFR2, PDGFR, Raf

Description

융합 헤테로시클릭 유도체 및 이의 용도 {FUSED HETEROCYCLIC DERIVATIVE AND USE THEREOF}

본 발명은 융합 헤테로시클릭 유도체 및 이의 용도에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 강력한 키나아제 저해 활성을 가져 암 등의 예방 또는 치료에 유용한 이미다조피리다진 유도체에 관한 것이다.

고형 종양이 일정 크기 이상으로 성장하기 위해서는, 암 세포에 영양분 및 산소의 충분한 공급을 보장하는 혈관신생이 필수적이다(예를 들어, 하기 참조: New England Journal of Medicine, 1971, vol. 285, No. 21, pp. 1182-1186). 종양에 대해 혈관신생을 야기하는 중요한 인자 중 하나인, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 가 공지되어 있다. VEGF 는 혈관 내피 세포 상에 발현된 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR) 에 결합하여, 세포 성장을 위한 신호를 전달한다(예를 들어, 하기 참조: Endocrine Reviews, 1997, vol. 18, No. 1, pp. 4-25). 따라서, VEGF-VEGFR 신호 전달 체계를 저해하면 혈관신생 및 종양 성장을 억제할 수 있는 것으로 고려된다(예를 들어, 하기 참조: Drug Discovery Today, 2001, vol. 6, No. 19, pp. 1005-1024). 나아가, 종양 혈관들이 암 혈행성 전이에 관련되어 있기 때문에, 혈관신생을 저해하는 것은 암 전이 억제에 효과적인 것으로 간주된다.

VEGFR 을 포함하는 수용체-타입 티로신 키나아제를 저해하는 화합물로서는, 프탈라진 유도체 (예를 들어, WO 98/35958 참조), 피롤-치환된 2-인돌리논 유도체 (예를 들어, WO 01/60814 참조), 퀴나졸린 유도체 (예를 들어, WO 01/32651 참조), ω-카르복시아릴-치환된 디페닐우레아 유도체 (예를 들어, WO 00/42012 참조), 퀴놀린 유도체 및 퀴나졸린 유도체 (예를 들어, WO 00/43366 참조), 질소-함유 방향족 고리 유도체 (예를 들어, WO 02/32872 참조) 등이 공지되어 있다.

키나아제에 대한 친화력, 효능 발현, 약동학, 용해도, 다른 약학 제품들과의 상호작용, 안전성 및 안정성이 우수한 키나아제 저해제는 치료상 우수한 효과를 나타낼 것으로 기대된다. 그러나, 현재, 키나아제에 대한 친화력이 우수하고, 효능 발현, 약동학, 용해도, 다른 약학 제품들과의 상호작용, 안전성 및 안정성이 충분히 만족스러운 이러한 저해제는 발견되지 않고 있다. 따라서, 키나아제 저해 활성이 우수하고, 약학 제품으로서 충분히 만족스러운 화합물의 개발이 요구되고 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 키나아제 저해 활성이 우수하고, 독성이 적으며, 약학 제품으로서 충분히 만족스러운 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상기 언급한 문제들을 해결하기 위해 예의 연구하였고, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염이 우수한 키나아제 저해 활성을 가진 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

따라서, 본 발명은 하기를 제공한다.

[1] 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[식 중,

고리 Y 는 임의 치환된 시클릭기이고;

X 는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- 또는 -NR- (이 때, R 은 수소 원자 또는 치환기임) 이고;

R¹ 은 수소 원자 또는 치환기이고;

R² 는 수소 원자 또는 치환기이고;

R³ 은 수소 원자 또는 치환기이고;

R⁴ 는 수소 원자 또는 치환기이고;

단,

R¹ 이 임의 치환된 아미노가 아닌 경우, 고리 Y 는 임의 치환된 아미노로 치환된 시클릭기이고, 이 때, 상기 시클릭기는 임의로 추가 치환되고, 하기는 제외됨:

메틸 [6-(페닐티오)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]카르바메이트,

메틸 [6-(페닐술피닐)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]카르바메이트,

에틸 6-(4-아세트아미도페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트,

에틸 6-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페녹시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트,

N-[1-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일]벤즈아미드,

N-[1-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-7,7-디메틸-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일]벤즈아미드,

N-[1-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-2,5-디옥소-2,5,6,7-테트라히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-일]벤즈아미드,

N-[1-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-7-메틸-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일]벤즈아미드,

N-[(5E)-5-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일히드라조노)-7-메틸-2-옥소-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-크로멘-3-일]벤즈아미드,

4-메톡시벤질 (6R,7R)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일티오)-8-옥소-7-[(페닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트,

4-[(3-메톡시-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)티오]-N,N-디메틸아닐린,

3-메톡시-6-(3-니트로페녹시)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진,

3-[(3-메톡시-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]아닐린, 및

3-[(3-메톡시-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-N,N-디메틸아닐린].

[2] 상기 언급한 [1] 에 있어서, 하기 화학식 (II) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[식 중,

고리 Ya 는 임의 치환된 시클릭기이고;

Xa 는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- 또는 -NR^a- (이 때, R^a 는 수소 원자 또는 치환기임) 이고;

R^1a 는 임의 치환된 아미노이고;

R^2a 는 수소 원자 또는 치환기이고;

R^3a 는 수소 원자 또는 치환기이고;

R^4a 는 수소 원자 또는 치환기이고;

단, 하기는 제외됨:

메틸 [6-(페닐티오)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]카르바메이트 및

메틸 [6-(페닐술피닐)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]카르바메이트].

[3] 상기 언급한 [2] 에 있어서, 식 중, R^1a 가 하기인 화합물:

(1) 아미노,

(2) 임의 치환된 알킬카르보닐아미노,

(3) 임의 치환된 알케닐카르보닐아미노,

(4) 임의 치환된 알키닐카르보닐아미노,

(5) 임의 치환된 시클로알킬카르보닐아미노,

(6) 임의 치환된 시클로알킬-알킬카르보닐아미노,

(7) 임의 치환된 6-원 헤테로시클릴-카르보닐아미노,

(8) 임의 치환된 아미노카르보닐아미노,

(9) 임의 치환된 알콕시카르보닐아미노,

(10) 임의 치환된 알킬술포닐아미노,

(11) 임의 치환된 시클로알킬술포닐아미노,

(12) 임의 치환된 아릴아미노, 또는

(13) 임의 치환된 헤테로시클릴아미노.

[4] 상기 언급한 [2] 에 있어서, R^1a 가 하기인 화합물:

(1) 아미노,

(2) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬-카르보닐아미노

(a) 할로겐 원자,

(b) 히드록시,

(c) C_1-4 알콕시,

(d) C_1-4 알킬-카르보닐옥시,

(e) C_1-4 알킬아미노,

(f) 디-C_1-4 알킬아미노,

(g) C_1-4 알킬술포닐, 및

(h) 1 내지 3 개의 C_1-4 알킬을 임의로 갖는 6-원 헤테로시클릭기,

(3) C_1-4 알콕시를 임의로 갖는 C_2-4 알케닐-카르보닐아미노,

(4) C_2-4 알키닐-카르보닐아미노,

(5) 하기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 C_3-6 시클로알킬-카르보닐아미노

(a) 할로겐 원자,

(b) 히드록시,

(c) 히드록시를 임의로 갖는 C_1-4 알킬,

(d) C_1-4 알콕시,

(e) C_1-4 알콕시-카르보닐, 및

(f) C_1-4 알킬-카르보닐옥시,

(6) C_3-6 시클로알킬-C_1-4 알킬-카르보닐아미노,

(7) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 6-원 헤테로시클릴-카르보닐아미노

(a) 할로겐 원자,

(b) 시아노, 및

(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C_1-4 알킬,

(8) 하기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노카르보닐아미노

(a) 1 내지 3 개의 히드록시를 임의로 갖는 1 내지 3 개의 C_1-4 알콕시를 임의로 갖는 C_1-4 알킬, 및

(b) C_1-4 알콕시,

(9) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C_1-4 알콕시-카르보닐아미노,

(10) C_1-4 알킬술포닐아미노,

(11) C_3-6 시클로알킬술포닐아미노,

(12) C_6-10 아릴아미노, 또는

(13) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로시클릴아미노

(a) 할로겐 원자, 및

(b) C_1-4 알킬아미노.

[5] 상기 언급한 [2] 에 있어서, R^2a 가 수소 원자인 화합물.

[6] 상기 언급한 [2] 에 있어서, R^3a 가 수소 원자인 화합물.

[7] 상기 언급한 [2] 에 있어서, R^4a 가 수소 원자인 화합물.

[8] 상기 언급한 [2] 에 있어서, Xa 가 -O-, -S- 또는 -NH- 인 화합물.

[9] 상기 언급한 [2] 에 있어서, 고리 Ya 가 임의 치환된 방향족 탄화수소기 또는 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기인 화합물.

[10] 상기 언급한 [2] 에 있어서, 고리 Ya 가 하기인 화합물:

(1) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_6-10 아릴

(a) 할로겐 원자,

(b) C_1-4 알킬,

(c) C_1-4 알콕시,

(d) 하기로부터 선택되는 치환기들로 임의 치환된 아미노

(i) 1 내지 3 개의 C_1-4 알킬로 임의 치환된 5-원 방향족 헤테로시클릭기로 임의 치환된 C_1-4 알킬,

(ii) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬-카르보닐

(i') 히드록시,

(ii') C_1-4 알킬술포닐, 및

(iii') 6-원 방향족 헤테로시클릭기,

(iii) C_6-10 아릴로 임의 치환된 C_2-4 알케닐-카르보닐,

(iv) C_6-10 아릴로 임의 치환된 C_2-4 알키닐-카르보닐,

(v) C_3-6 시클로알킬-카르보닐,

(vi) C_3-6 시클로알케닐-카르보닐,

(vii) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_6-10 아릴-카르보닐

(i') 할로겐 원자,

(ii') 할로겐 원자, 시아노, 히드록시 및 C_3-6 시클로알킬로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬,

(iii') 시아노로 임의 치환된 C_3-6 시클로알킬,

(iv') 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C_1-4 알콕시,

(v') C_1-4 알콕시-카르보닐, 및

(vi') 시아노 또는 옥소로 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기,

(viii) 탄소 원자 외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 고리-구성 원자로서 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-카르보닐로서, 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되는 것

(i') 할로겐 원자,

(ii') 할로겐 원자, 시아노, 히드록시 및 C_1-4 알콕시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬,

(iii') C_6-10 아릴,

(iv') C_6-10 아릴-C_1-4 알킬,

(v') C_1-4 알콕시로 임의 치환된 C_1-4 알콕시,

(vi') C_1-4 알킬술포닐,

(vii') C_1-4 알킬-카르보닐, 및

(viii') 옥소,

(ix) 방향족 융합 헤테로시클릴-카르보닐,

(x) C_1-4 알킬-아미노카르보닐,

(xi) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C_1-4 알킬로 임의 치환된 C_6-10 아릴-아미노카르보닐,

(xii) C_1-4 알콕시-아미노카르보닐,

(xiii) C_1-4 알킬 및 C_6-10 아릴로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5-원 헤테로시클릴-아미노카르보닐,

(xiv) C_6-10 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐로 임의 치환된 아미노티오카르보닐, 및

(xv) 1 내지 3 개의 C_1-4 알킬로 임의 치환된 5-원 방향족 헤테로시클릴-술포닐,

(e) C_6-10 아릴을 임의로 갖는 C_1-4 알킬-아미노카르보닐,

(f) C_1-4 알킬 및 C_6-10 아릴로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5-원 헤테로시클릴-아미노카르보닐,

(g) 할로겐 원자 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬로 임의 치환된 C_6-10 아릴-아미노카르보닐,

(h) 카르복시, 및

(i) 니트로,

(2) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 모노시클릭 방향족 헤테로사이클

(a) 할로겐 원자, 및

(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C_1-4 알킬로 임의 치환된 C_6-10 아릴-카르보닐아미노, 또는

(3) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 융합 방향족 헤테로사이클

(a) C_1-4 알킬, 및

(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C_1-4 알킬로 임의 치환된 C_6-10 아릴아미노.

[11] 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:

N-{3-[(2-{[2-(메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;

N-[2-클로로-5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-2,5-디메틸-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드;

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;

N-[3-({2-[(N,N-디메틸글리실)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}술파닐)페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]벤즈아미드;

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;

N-[2-클로로-5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-카르복스아미드;

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-2-에틸-4-메틸-1,3-옥사졸-5-카르복스아미드;

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;

3-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]벤즈아미드;

N-[3-({2-[(N,N-디메틸글리실)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}티오)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 및

N-{6-[3-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)페녹시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}시클로프로판카르복스아미드,

또는 이들의 염.

[12] 상기 언급한 [1] 에 있어서, 하기 화학식 (III) 의 화합물인 화합물 또는 이의 염:

[식 중,

고리 Yb 는 임의 치환된 아미노로 치환된 시클릭기이고, 이 때, 상기 시클릭기는 임의로 추가 치환되고;

Xb 는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- 또는 -NR^b- (이 때, R^b 는 수소 원자 또는 치환기임) 이고;

R^1b 는 수소 원자 또는 치환기 (단, 임의 치환된 아미노는 제외됨) 이고;

R^2b 는 수소 원자 또는 치환기이고;

R^3b 는 수소 원자 또는 치환기이고;

R^4b 는 수소 원자 또는 치환기이고;

단, 하기는 제외됨:

에틸 6-(4-아세트아미도페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트,

에틸 6-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페녹시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트,

N-[1-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일]벤즈아미드,

N-[1-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-7,7-디메틸-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일]벤즈아미드,

N-[1-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-2,5-디옥소-2,5,6,7-테트라히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-일]벤즈아미드,

N-[1-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-7-메틸-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일]벤즈아미드,

N-[(5E)-5-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일히드라조노)-7-메틸-2-옥소-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-크로멘-3-일]벤즈아미드,

4-메톡시벤질 (6R,7R)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일티오)-8-옥소-7-[(페닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트,

4-[(3-메톡시-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)티오]-N,N-디메틸아닐린,

3-메톡시-6-(3-니트로페녹시)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진,

3-[(3-메톡시-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]아닐린, 및

3-[(3-메톡시-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-N,N-디메틸아닐린].

[13] 상기 언급한 [1] 의 화합물의 전구약물.

[14] 상기 언급한 [1] 의 화합물 또는 이의 전구약물을 포함하는 약학적 작용제.

[15] 상기 언급한 [14] 에 있어서, 키나아제 저해제인 약학적 작용제.

[16] 상기 언급한 [14] 에 있어서, 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR) 의 저해제인 약학적 작용제.

[17] 상기 언급한 [14] 에 있어서, 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR) 2 의 저해제인 약학적 작용제.

[18] 상기 언급한 [14] 에 있어서, 혈소판-유래 성장 인자 수용체 (PDGFR) 의 저해제인 약학적 작용제.

[19] 상기 언급한 [14] 에 있어서, Raf 저해제인 약학적 작용제.

[20] 상기 언급한 [14] 에 있어서, 혈관신생 저해제인 약학적 작용제.

[21] 상기 언급한 [14] 에 있어서, 암 예방 또는 치료제인 약학적 작용제.

[22] 상기 언급한 [14] 에 있어서, 암 성장 저해제인 약학적 작용제.

[23] 상기 언급한 [14] 에 있어서, 암 전이 억제제인 약학적 작용제.

[24] 유효량의 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 전구약물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 암의 예방 또는 치료 방법:

[식 중,

고리 Y 는 임의 치환된 시클릭기이고;

X 는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- 또는 -NR- (이 때, R 은 수소 원자 또는 치환기임) 이고;

R¹ 은 수소 원자 또는 치환기이고;

R² 는 수소 원자 또는 치환기이고;

R³ 은 수소 원자 또는 치환기이고;

R⁴ 는 수소 원자 또는 치환기이고;

단,

R¹ 이 임의 치환된 아미노가 아닌 경우, 고리 Y 는 임의 치환된 아미노로 치환된 시클릭기이고, 이 때, 상기 시클릭기는 임의로 추가 치환되고, 하기는 제외됨:

메틸 [6-(페닐티오)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]카르바메이트,

메틸 [6-(페닐술피닐)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]카르바메이트,

에틸 6-(4-아세트아미도페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트,

에틸 6-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페녹시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트,

N-[1-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일]벤즈아미드,

N-[1-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-7,7-디메틸-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일]벤즈아미드,

N-[1-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-2,5-디옥소-2,5,6,7-테트라히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-일]벤즈아미드,

N-[1-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-7-메틸-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일]벤즈아미드,

N-[(5E)-5-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일히드라조노)-7-메틸-2-옥소-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-크로멘-3-일]벤즈아미드,

4-메톡시벤질 (6R,7R)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일티오)-8-옥소-7-[(페닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트,

4-[(3-메톡시-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)티오]-N,N-디메틸아닐린,

3-메톡시-6-(3-니트로페녹시)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진,

3-[(3-메톡시-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]아닐린, 및

3-[(3-메톡시-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-N,N-디메틸아닐린].

[25] 암 예방 또는 치료제의 제조를 위한 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 전구약물의 용도:

[식 중,

고리 Y 는 임의 치환된 시클릭기이고;

X 는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- 또는 -NR- (이 때, R 은 수소 원자 또는 치환기임) 이고;

R¹ 은 수소 원자 또는 치환기이고;

R² 는 수소 원자 또는 치환기이고;

R³ 은 수소 원자 또는 치환기이고;

R⁴ 는 수소 원자 또는 치환기이고;

단,

R¹ 이 임의 치환된 아미노가 아닌 경우, 고리 Y 는 임의 치환된 아미노로 치환된 시클릭기이고, 이 때, 상기 시클릭기는 임의로 추가 치환되고, 하기는 제외됨:

메틸 [6-(페닐티오)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]카르바메이트,

메틸 [6-(페닐술피닐)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]카르바메이트,

에틸 6-(4-아세트아미도페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트,

에틸 6-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페녹시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트,

N-[1-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일]벤즈아미드,

N-[1-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-7,7-디메틸-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일]벤즈아미드,

N-[1-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-2,5-디옥소-2,5,6,7-테트라히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-일]벤즈아미드,

N-[1-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-7-메틸-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일]벤즈아미드,

N-[(5E)-5-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일히드라조노)-7-메틸-2-옥소-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-크로멘-3-일]벤즈아미드,

4-메톡시벤질 (6R,7R)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일티오)-8-옥소-7-[(페닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트,

4-[(3-메톡시-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)티오]-N,N-디메틸아닐린,

3-메톡시-6-(3-니트로페녹시)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진,

3-[(3-메톡시-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]아닐린, 및

3-[(3-메톡시-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-N,N-디메틸아닐린].

본 발명에는 또한 하기가 포함된다.

[26] 하기 화학식 (IV) 의 화합물 또는 이의 염:

[식 중, 고리 Y 는 임의 치환된 시클릭기이고;

X 는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- 또는 -NR- (이 때, R 은 수소 원자 또는 치환기임) 이고;

R¹ 은 수소 원자 또는 치환기이고;

R² 는 수소 원자 또는 치환기이고;

R³ 은 수소 원자 또는 치환기이고;

R⁴ 는 수소 원자 또는 치환기이고;

단,

R¹ 이 임의 치환된 아미노가 아닌 경우, 고리 Y 는 임의 치환된 아미노로 치환된 시클릭기이고, 이 때, 상기 시클릭기는 임의로 추가 치환됨].

[27] 상기 언급한 [26] 의 화합물 또는 이의 전구약물을 포함하는 키나아제 저해제.

[28] 상기 언급한 [27] 에 있어서, 키나아제가 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR) 인 키나아제 저해제.

[29] 상기 언급한 [27] 에 있어서, 키나아제가 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR) 2 인 키나아제 저해제.

[30] 상기 언급한 [27] 에 있어서, 키나아제가 혈소판-유래 성장 인자 수용체 (PDGFR) 인 키나아제 저해제.

[31] 상기 언급한 [27] 에 있어서, 키나아제가 Raf 인 키나아제 저해제.

[32] 상기 언급한 [26] 의 화합물 또는 이의 전구약물을 포함하는 혈관신생 저해제.

[33] 상기 언급한 [26] 의 화합물 또는 이의 전구약물을 포함하는 암 예방 또는 치료제.

[34] 상기 언급한 [26] 의 화합물 또는 이의 전구약물을 포함하는 암 성장 저해제.

[35] 상기 언급한 [26] 의 화합물 또는 이의 전구약물을 포함하는 암 전이 억제제.

[36] 유효량의 상기 언급한 [26] 의 화합물 또는 이의 전구약물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 암의 예방 또는 치료 방법.

[37] 암 예방 또는 치료제의 제조를 위한 상기 언급한 [26] 의 화합물 또는 이의 전구약물의 용도 .

발명의 효과

본 발명의 화학식 (I) 내지 (IV) 로 표시되는 화합물 또는 이들의 염 또는 이들의 전구약물은 혈관 내피 성장 인자 수용체, 혈소판-유래 성장 인자 수용체 등과 같은 키나아제에 대한 강한 저해 활성을 가지며, 강한 혈관신생 저해 활성을 갖는다. 따라서, 이들은 임상적으로 유용한 암 예방 또는 치료제, 암 성장 저해제, 또는 암 전이 억제제를 제공할 수 있다. 나아가, 본 발명의 화학식 (I) 내지 (IV) 로 표시되는 화합물 또는 이들의 염 또는 이들의 전구약물은 만성 류마티스, 당뇨병성 망막병증 등과 같은 암 이외의 질환들에 대해 적용하기 위한 임상적으로 유용한 예방 또는 치료제를 제공할 수 있으며, 효능 발현, 약동학, 용해도, 다른 약학 제품들과의 상호작용, 안전성 및 안정성이 뛰어나다.

이하 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명의 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 (이하, 화합물 (I) 로 지칭함) 및 하기 화학식 (IV) 로 표시되는 화합물 (이하, 화합물 (IV) 로 지칭함) 을 설명한다.

화합물 (I) 및 (IV) 에서, 고리 Y 에 있어서 "임의 치환된 시클릭기"의 "시클릭기"의 예로서는 방향족 탄화수소기, 방향족 헤테로시클릭기 (예컨대, 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 융합 방향족 헤테로시클릭기), 비(非)-방향족 시클릭 탄화수소기, 비(非)-방향족 헤테로시클릭기, 이들의 융합 고리기 등이 있다.

방향족 탄화수소기의 예로서는 C_6-14 아릴 등이 있다. 구체적으로, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 안트릴, 펜안트릴, 아세나프틸레닐 등을 언급할 수 있다.

모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기의 예로서는, 탄소 원자 외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 고리-구성 원자로서 포함하는 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 등을 들 수 있다.

모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기의 예로서는 구체적으로 푸릴 (예컨대, 2-푸릴, 3-푸릴), 티에닐 (예컨대, 2-티에닐, 3-티에닐), 피리딜 (예컨대, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐 (예컨대, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐), 피리다지닐 (예컨대, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐), 피라지닐 (예컨대, 2-피라지닐), 피롤릴 (예컨대, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 이미다졸릴 (예컨대, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 피라졸릴 (예컨대, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 티아졸릴 (예컨대, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 이소티아졸릴, 옥사졸릴 (예컨대, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 (예컨대, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 티아디아졸릴 (예컨대, 1,3,4-티아디아졸-2-일), 트리아졸릴 (예컨대, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일), 테트라졸릴 (예컨대, 테트라졸-1-일, 테트라졸-5-일), 트리아지닐 등이 있다.

융합 방향족 헤테로시클릭기의 예로서는, 탄소 원자 외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 고리-구성 원자로서 포함하는 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 등과 C_6-14 아릴 등의 융합에 의해 형성되는 기; 상기 언급한 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기들의 융합에 의해 형성되는 기, 등이 있다.

융합 방향족 헤테로시클릭기의 예로서는 구체적으로 퀴놀릴 (예컨대, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 이소퀴놀릴), 퀴나졸리닐 (예컨대, 2-퀴나졸리닐, 4-퀴나졸리닐), 퀴녹살리닐 (예컨대, 2-퀴녹살리닐), 벤조푸릴 (예컨대, 2-벤조푸릴, 3-벤조푸릴), 벤조티에닐 (예컨대, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐), 벤족사졸릴 (예컨대, 2-벤족사졸릴), 벤조티아졸릴 (예컨대, 2-벤조티아졸릴, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴), 벤즈이미다졸릴 (예컨대, 벤즈이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-5-일, 벤즈이미다졸-6-일), 인돌릴 (예컨대, 인돌-1-일, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일), 인다졸릴 (예컨대, 1H-인다졸-3-일), 피롤로피라지닐 (예컨대, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일), 이미다조피리딜 (예컨대, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일), 이미다조피라지닐 (예컨대, 1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일), 벤즈이속사졸릴, 벤조트리아졸릴, 피라졸로피리딜, 피라졸로티에닐, 피라졸로트리아지닐 등이 있다.

비(非)-방향족 시클릭 탄화수소기의 예로서는, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알카디에닐 등이 있으며, 이들은 각각 임의로 벤젠 고리와 융합된다.

비(非)-방향족 시클릭 탄화수소기의 예로서는 구체적으로 C_3-10 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실), C_3-10 시클로알케닐 (예컨대, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 시클로노네닐, 시클로데세닐), C_4-10 시클로알카디에닐 (예컨대, 시클로부타디에닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵타디에닐, 시클로옥타디에닐, 시클로노나디에닐, 시클로데카디에닐), 이들 기들과 벤젠 고리의 융합에 의해 형성된 융합 고리 (예컨대, 인다닐 (예컨대, 1-인다닐), 테트라히드로나프틸 (예컨대, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일), 플루오레닐 (예컨대, 9-플루오레닐) 등), 등이 있다.

비(非)-방향족 헤테로시클릭기의 예로서는, 3- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 포화 또는 불포화 (바람직하게는 포화) 비(非)-방향족 헤테로시클릭기 등이 있다.

비(非)-방향족 헤테로시클릭기의 예로서는, 구체적으로 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티올라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 티아닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제파닐, 티아제파닐, 아조카닐, 옥소카닐, 티오카닐, 옥사조카닐, 티아조카닐, 디옥시닐 등이 있다.

고리 Y 에 있어서 "임의 치환된 시클릭기"의 "시클릭기"로서는, 방향족 탄화수소기, 방향족 헤테로시클릭기가 바람직하다. 상기 방향족 탄화수소기로서는, C_6-14 아릴이 바람직하고, C_6-10 아릴이 더욱 바람직하고, 페닐이 특히 바람직하다. 상기 방향족 헤테로시클릭기로서는, 모노시클릭 헤테로시클릭기 또는 융합 방향족 헤테로시클릭기가 바람직하고, 피리딘 고리, 또는, 탄소 원자 이외에 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 고리-구성 원자로서 포함하는 5-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기와 벤젠 고리의 융합에 의해 형성되는 융합 방향족 헤테로시클릭기 (예컨대, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴 등) 이 더욱 바람직하고, 벤조티아졸릴 (예컨대, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴), 벤즈이미다졸릴 (예컨대, 벤즈이미다졸-5-일, 벤즈이미다졸-6-일), 인돌릴 (예컨대, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일) 등이 특히 바람직하다.

고리 Y 에 있어서 "임의 치환된 시클릭기"는 임의의 치환가능한 위치들에 1 개 내지 허용되는 최대 수의 치환기를 가질 수 있다. 상기 시클릭기가 둘 이상의 치환기로 치환된 경우, 해당 치환기들은 동일 또는 상이할 수 있고, 1 내지 5 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 개, 특히 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 것이 바람직하다.

고리 Y 에 있어서 "임의 치환된 시클릭기"의 "치환기"로서는, 예를 들어,

(i) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드),

(ii) 시아노,

(iii) 니트로,

(iv) 임의 치환된 탄화수소기,

(v) 히드록시,

(vi) 임의 치환된 탄화수소-옥시,

(vii) 임의 치환된 아미노술포닐,

(viii) 임의 치환된 아미노카르보닐,

(ix) 아실,

(x) 임의 치환된 아미노,

(xi) 임의 치환된 술파닐,

(xii) 임의 치환된 헤테로시클릭기,

(xiii) 임의 치환된 헤테로시클릴-옥시,

(xiv) 옥소,

(xv) 임의 치환된 술피닐,

(xvi) 임의 치환된 아미노티오카르보닐,

(xvii) 임의 에스테르화된 카르복시,

등 (본 명세서에서, 치환기군 (1) 로 지칭됨) 을 언급할 수 있다.

이하, 치환기군 (1) 에 열거된 치환기들을 설명한다.

치환기군 (1)(iv) 에서의 "임의 치환된 탄화수소기"로서는, 각각 임의 치환된, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 시클로알킬-알킬, 시클로알케닐-알킬, 아릴-알킬, 시클로알칸디에닐 등을 언급할 수 있다.

본 명세서에서, "알킬"의 예로서는 탄소수가 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 등, 구체적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸 등을 들 수 있다. 상기 "알킬"은 하기 치환기들의 군 (이하, "치환기군 (2)"로 약기됨) 으로부터 선택되는 1 개 내지 허용되는 최대 수의 치환기를, 예를 들어, 그의 임의의 치환가능한 위치에 가질 수 있다:

(1) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드);

(2) 시아노;

(3) 니트로;

(4) 히드록시;

(5) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 C_1-6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시 등) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시 등);

(6) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 임의로 갖는 C_2-6 알케닐옥시 (예컨대, 에테닐옥시, 프로페닐옥시, 부테닐옥시, 펜테닐옥시, 헥세닐옥시 등);

(7) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 임의로 갖는 C_2-6 알키닐옥시 (예컨대, 에티닐옥시, 프로피닐옥시, 부티닐옥시, 펜티닐옥시, 헥시닐옥시 등);

(8) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 임의로 갖는 C_3-6 시클로알킬-옥시 (예컨대, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시);

(9) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 임의로 갖는 C_3-6 시클로알케닐옥시 (예컨대, 시클로프로페닐옥시, 시클로부테닐옥시, 시클로펜테닐옥시, 시클로헥세닐옥시 등);

(10) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 임의로 갖는 C_6-10 아릴옥시 (예컨대, 페닐옥시, 1-나프틸옥시, 2-나프틸옥시 등);

(11) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 임의로 갖는 C_3-6 시클로알킬-C_1-6 알콕시 (예컨대, 시클로프로필메틸옥시, 시클로프로필에틸옥시, 시클로부틸메틸옥시, 시클로펜틸메틸옥시, 시클로헥실메틸옥시, 시클로헥실에틸옥시 등);

(12) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 임의로 갖는 C_3-6 시클로알케닐-C_1-6 알콕시 (예컨대, 시클로펜테닐메틸옥시, 시클로헥세닐메틸옥시, 시클로헥세닐에틸옥시, 시클로헥세닐프로필옥시 등);

(13) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 임의로 갖는 C_6-10 아릴-C_1-6 알콕시 (예컨대, 페닐메틸옥시, 페닐에틸옥시 등);

(14) C_1-6 알킬-아미노술포닐 (예컨대, 메틸아미노술포닐, 에틸아미노술포닐, 프로필아미노술포닐 등);

(15) 디-C_1-6 알킬-아미노술포닐 (예컨대, 디메틸아미노술포닐, 디에틸아미노술포닐, 디프로필아미노술포닐 등);

(16) C_1-6 알킬-아미노카르보닐 (예컨대, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐 등);

(17) 디-C_1-6 알킬-아미노카르보닐 (예컨대, 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 디프로필아미노카르보닐 등);

(18) 포르밀;

(19) C_1-6 알킬-카르보닐 (예컨대, 아세틸, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐 등);

(20) C_2-6 알케닐-카르보닐 (예컨대, 에테닐카르보닐, 프로페닐카르보닐, 부테닐카르보닐, 펜테닐카르보닐, 헥세닐카르보닐 등);

(21) C_2-6 알키닐-카르보닐 (예컨대, 에티닐카르보닐, 프로피닐카르보닐, 부티닐카르보닐, 펜티닐카르보닐, 헥시닐카르보닐 등);

(22) C_3-6 시클로알킬-카르보닐 (예컨대, 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐);

(23) C_3-6 시클로알케닐-카르보닐 (예컨대, 시클로프로페닐카르보닐, 시클로부테닐카르보닐, 시클로펜테닐카르보닐, 시클로헥세닐카르보닐 등);

(24) C_6-10 아릴-카르보닐 (예컨대, 벤조일, 1-나프틸카르보닐, 2-나프틸카르보닐 등);

(25) C_3-6 시클로알킬-C_1-6 알킬-카르보닐 (예컨대, 시클로프로필메틸카르보닐, 시클로프로필에틸카르보닐, 시클로부틸메틸카르보닐, 시클로펜틸메틸카르보닐, 시클로헥실메틸카르보닐, 시클로헥실에틸카르보닐 등);

(26) C_3-6 시클로알케닐-C_1-6 알킬-카르보닐 (예컨대, 시클로펜테닐메틸카르보닐, 시클로헥세닐메틸카르보닐, 시클로헥세닐에틸카르보닐, 시클로헥세닐프로필카르보닐 등);

(27) C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-카르보닐 (예컨대, 벤질카르보닐, 페닐에틸카르보닐 등);

(28) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릴-카르보닐 (예컨대, 푸릴카르보닐, 티에닐카르보닐, 피롤릴카르보닐, 옥사졸릴카르보닐, 이속사졸릴카르보닐, 티아졸릴카르보닐, 이소티아졸릴카르보닐, 이미다졸릴카르보닐, 피리딜카르보닐, 피라졸릴카르보닐 등);

(29) 8- 내지 12-원 융합 방향족 헤테로시클릴-카르보닐 (예컨대, 벤조푸릴카르보닐, 이소벤조푸릴카르보닐, 벤조티에닐카르보닐, 이소벤조티에닐카르보닐, 인돌릴카르보닐, 이소인돌릴카르보닐, 1H-인다졸릴카르보닐, 벤즈이미다졸릴카르보닐, 벤족사졸릴카르보닐 등);

(30) 5- 또는 6-원 비(非)-방향족 헤테로시클릴-카르보닐 (예컨대, 옥시라닐카르보닐, 아제티디닐카르보닐, 옥세타닐카르보닐, 티에타닐카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 테트라히드로푸릴카르보닐, 티올라닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐 등);

(31) C_1-6 알킬술포닐 (예컨대, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등);

(32) C_2-6 알케닐술포닐 (예컨대, 에테닐술포닐, 프로페닐술포닐 등);

(33) C_2-6 알키닐술포닐 (예컨대, 에티닐술포닐, 프로피닐술포닐, 부티닐술포닐, 펜티닐술포닐, 헥시닐술포닐 등);

(34) C_3-6 시클로알킬술포닐 (예컨대, 시클로프로필술포닐, 시클로부틸술포닐 등);

(35) C_3-6 시클로알케닐술포닐 (예컨대, 시클로프로페닐술포닐, 시클로부테닐술포닐 등);

(36) C_6-10 아릴술포닐 (예컨대, 페닐술포닐 등);

(37) C_3-6 시클로알킬-C_1-6 알킬-술포닐 (예컨대, 시클로프로필메틸술포닐 등);

(38) C_3-6 시클로알케닐-C_1-6 알킬-술포닐 (예컨대, 시클로펜테닐메틸술포닐 등);

(39) C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-술포닐 (예컨대, 벤질술포닐 등);

(40) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릴-술포닐 (예컨대, 푸릴술포닐, 티에닐술포닐, 피리딜술포닐 등);

(41) 8- 내지 12-원 융합 방향족 헤테로시클릴-술포닐 (예컨대, 벤조푸릴술포닐, 이소벤조푸릴술포닐 등);

(42) 5- 또는 6-원 비(非)-방향족 헤테로시클릴-술포닐 (예컨대, 옥시라닐술포닐, 아제티디닐술포닐 등);

(43) 아미노;

(44) 모노-C_1-6 알킬아미노 (예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, tert-부틸아미노 등);

(45) 디-C_1-6 알킬아미노 (예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 디이소부틸아미노, 디-tert-부틸아미노 등);

(46) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 임의로 갖는 모노-(C_1-6 알킬-카르보닐)아미노 (예컨대, 아세틸아미노, 에틸카르보닐아미노, 프로필카르보닐아미노, tert-부틸카르보닐아미노 등);

(47) 모노-(C_3-6 시클로알킬-카르보닐)아미노 (예컨대, 시클로프로필카르보닐아미노, 시클로부틸카르보닐아미노, 시클로펜틸카르보닐아미노, 시클로헥실카르보닐아미노 등);

(48) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 임의로 갖는 모노-(C_6-10 아릴-카르보닐)아미노 (예컨대, 벤조일아미노 등);

(49) 모노-(5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릴-카르보닐)아미노 (예컨대, 푸릴카르보닐아미노, 티에닐카르보닐아미노, 피롤릴카르보닐아미노, 옥사졸릴카르보닐아미노, 이속사졸릴카르보닐아미노, 티아졸릴카르보닐아미노, 이소티아졸릴카르보닐아미노, 이미다졸릴카르보닐아미노, 피리딜카르보닐아미노, 피라졸릴카르보닐아미노 등);

(50) 모노-(8- 내지 12-원 융합 방향족 헤테로시클릴-카르보닐)아미노 (예컨대, 벤조푸릴카르보닐아미노, 이소벤조푸릴카르보닐아미노, 벤조티에닐카르보닐아미노, 이소벤조티에닐카르보닐아미노 등);

(51) 모노-(5- 또는 6-원 비(非)-방향족 헤테로시클릴-카르보닐)아미노 (예컨대, 옥시라닐카르보닐아미노, 아제티디닐카르보닐아미노, 옥세타닐카르보닐아미노 등);

(52) 티올;

(53) C_1-6 알킬술파닐 (예컨대, 메틸술파닐, 에틸술파닐 등);

(54) C_2-6 알케닐술파닐 (예컨대, 에테닐술파닐, 프로페닐술파닐 등);

(55) C_2-6 알키닐술파닐 (예컨대, 에티닐술파닐, 프로피닐술파닐, 부티닐술파닐, 펜티닐술파닐, 헥시닐술파닐 등);

(56) C_3-6 시클로알킬술파닐 (예컨대, 시클로프로필술파닐, 시클로부틸술파닐 등);

(57) C_3-6 시클로알케닐술파닐 (예컨대, 시클로프로페닐술파닐, 시클로부테닐술파닐 등);

(58) C_6-10 아릴술파닐 (예컨대, 페닐술파닐 등);

(59) C_3-6 시클로알킬-C_1-6 알킬-술파닐 (예컨대, 시클로프로필메틸술파닐 등);

(60) C_3-6 시클로알케닐-C_1-6 알킬-술파닐 (예컨대, 시클로펜테닐메틸술파닐 등);

(61) 1 내지 3 개의 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸 등) 을 임의로 갖는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (예컨대, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피라졸릴 등);

(62) 8- 내지 12-원 융합 방향족 헤테로시클릭기 (예컨대, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴 등);

(63) 5- 또는 6-원 비(非)-방향족 헤테로시클릭기 (예컨대, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티올라닐, 피페리디닐 등);

(64) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릴-옥시 (예컨대, 푸릴옥시, 티에닐옥시, 피롤릴옥시, 옥사졸릴옥시, 이속사졸릴옥시, 티아졸릴옥시, 이소티아졸릴옥시, 이미다졸릴옥시, 피리딜옥시, 피라졸릴옥시 등);

(65) 8- 내지 12-원 융합 방향족 헤테로시클릴-옥시 (예컨대, 벤조푸릴옥시, 이소벤조푸릴옥시, 벤조티에닐옥시, 이소벤조티에닐옥시, 인돌릴옥시, 이소인돌릴옥시, 1H-인다졸릴옥시, 벤즈이미다졸릴옥시, 벤족사졸릴옥시 등);

(66) 5- 또는 6-원 비(非)-방향족 헤테로시클릴-옥시 (예컨대, 옥시라닐옥시, 아제티디닐옥시, 옥세타닐옥시, 티에타닐옥시, 피롤리디닐옥시, 테트라히드로푸릴옥시, 티올라닐옥시, 피페리디닐옥시 등);

(67) 옥소;

(68) C_1-6 알킬술피닐 (예컨대, 메틸술피닐, 에틸술피닐 등);

(69) C_2-6 알케닐술피닐 (예컨대, 에테닐술피닐, 프로페닐술피닐 등);

(70) C_2-6 알키닐술피닐 (예컨대, 에티닐술피닐, 프로피닐술피닐, 부티닐술피닐, 펜티닐술피닐, 헥시닐술피닐 등);

(71) C_3-6 시클로알킬술피닐 (예컨대, 시클로프로필술피닐, 시클로부틸술피닐 등);

(72) C_3-6 시클로알케닐술피닐 (예컨대, 시클로프로페닐술피닐, 시클로부테닐술피닐 등);

(73) C_6-10 아릴술피닐 (예컨대, 페닐술피닐 등);

(74) C_3-6 시클로알킬-C_1-6 알킬-술피닐 (예컨대, 시클로프로필메틸술피닐 등);

(75) C_3-6 시클로알케닐-C_1-6 알킬-술피닐 (예컨대, 시클로펜테닐메틸술피닐 등);

(76) C_1-6 알킬 또는 C_6-10 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐로 치환된 아미노티오카르보닐 (예컨대, 메틸아미노티오카르보닐, 에틸아미노티오카르보닐, 프로필아미노티오카르보닐, 벤질카르보닐아미노티오카르보닐 등);

(77) 디-C_1-6 알킬-아미노티오카르보닐 (예컨대, 디메틸아미노티오카르보닐, 디에틸아미노티오카르보닐, 디프로필아미노티오카르보닐 등);

(78) 카르복시;

(79) C_1-6 알콕시카르보닐 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등);

(80) C_2-6 알케닐옥시-카르보닐 (예컨대, 에테닐옥시카르보닐, 프로페닐옥시카르보닐, 부테닐옥시카르보닐, 펜테닐옥시카르보닐, 헥세닐옥시카르보닐 등);

(81) C_2-6 알키닐옥시-카르보닐 (예컨대, 에티닐옥시카르보닐, 프로피닐옥시카르보닐, 부티닐옥시카르보닐, 펜티닐옥시카르보닐, 헥시닐옥시카르보닐 등);

(82) C_3-6 시클로알킬-옥시-카르보닐 (예컨대, 시클로프로필옥시카르보닐, 시클로부틸옥시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐 등);

(83) C_3-6 시클로알케닐옥시-카르보닐 (예컨대, 시클로프로페닐옥시카르보닐, 시클로부테닐옥시카르보닐, 시클로펜테닐옥시카르보닐, 시클로헥세닐옥시카르보닐 등);

(84) C_6-10 아릴옥시-카르보닐 (예컨대, 페닐옥시카르보닐, 1-나프틸옥시카르보닐, 2-나프틸옥시카르보닐 등);

(85) C_3-6 시클로알킬-C_1-6 알콕시-카르보닐 (예컨대, 시클로프로필메틸옥시카르보닐, 시클로프로필에틸옥시카르보닐, 시클로부틸메틸옥시카르보닐, 시클로펜틸메틸옥시카르보닐, 시클로헥실메틸옥시카르보닐, 시클로헥실에틸옥시카르보닐 등);

(86) C_3-6 시클로알케닐-C_1-6 알콕시-카르보닐 (예컨대, 시클로펜테닐메틸옥시카르보닐, 시클로헥세닐메틸옥시카르보닐, 시클로헥세닐에틸옥시카르보닐, 시클로헥세닐프로필옥시카르보닐 등); 및

(87) C_6-10 아릴-C_1-6 알콕시-카르보닐 (예컨대, 페닐메틸옥시카르보닐, 페닐에틸옥시카르보닐 등).

상기 알킬이 둘 이상의 치환기로 치환된 경우, 해당 치환기들은 동일 또는 상이할 수 있고, 바람직한 치환기의 수는 1 내지 5 이고, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 이다.

"알케닐"로서는, 예를 들어, 탄소수 2 내지 8, 바람직하게는 2 내지 4 인 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 등을 언급할 수 있고, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 부타디에닐 등을 구체적으로 언급할 수 있다. 상기 "알케닐"은, 임의의 치환가능한 위치들에, 상기 언급한 치환기군 (2) 및 C_6-10 아릴 (예컨대, 페닐 등) 로부터 선택되는 1 개 내지 허용되는 최대 수의 치환기를 가질 수 있다. 상기 알케닐이 둘 이상의 치환기로 치환된 경우, 해당 치환기들은 동일 또는 상이할 수 있고, 바람직한 치환기의 수는 1 내지 5 이고, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 이다.

"알키닐"로서는, 예를 들어, 탄소수 2 내지 8, 바람직하게는 2 내지 4 인 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 등을 언급할 수 있고, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐 등을 구체적으로 언급할 수 있다. 상기 "알키닐"은, 임의의 치환가능한 위치들에, 상기 언급한 치환기군 (2) 및 C_6-10 아릴 (예컨대, 페닐 등) 로부터 선택되는 1 개 내지 허용되는 최대 수의 치환기를 가질 수 있다. 상기 알키닐이 둘 이상의 치환기로 치환된 경우, 해당 치환기들은 동일 또는 상이할 수 있고, 바람직한 치환기의 수는 1 내지 5 이고, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 이다.

"시클로알킬"로서는, 예를 들어, 탄소수 3 내지 8, 바람직하게는 3 내지 6 인 시클로알킬 등을 언급할 수 있고, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸 등을 구체적으로 언급할 수 있다. 상기 "시클로알킬"은, 임의의 치환가능한 위치들에, 하기로부터 선택되는 1 개 내지 허용되는 최대 수의 치환기를 가질 수 있다: (a) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 히드록시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C_1-6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등), 및 (b) 상기 언급한 치환기군 (2) 로부터 선택되는 치환기. 상기 시클로알킬이 둘 이상의 치환기로 치환된 경우, 해당 치환기들은 동일 또는 상이할 수 있고, 바람직한 치환기의 수는 1 내지 5 이고, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 이다.

"시클로알케닐"로서는, 예를 들어, 탄소수 3 내지 8, 바람직하게는 3 내지 6 인 시클로알케닐 등을 언급할 수 있고, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐 등을 구체적으로 언급할 수 있다. 상기 "시클로알케닐"은, 임의의 치환가능한 위치들에, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 임의로 갖는 C_1-6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등), 및 상기 언급한 치환기군 (2) 로부터 선택되는 치환기로부터 선택되는 1 개 내지 허용되는 최대 수의 치환기를 가질 수 있다. 상기 시클로알케닐이 둘 이상의 치환기로 치환된 경우, 해당 치환기들은 동일 또는 상이할 수 있고, 바람직한 치환기의 수는 1 내지 5 이고, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 이다.

"아릴"로서는, 예를 들어, 탄소수가 6 내지 18, 바람직하게는 6 내지 14, 더욱 바람직하게는 6 내지 10, 특히 바람직하게는 6 인 아릴 등을 언급할 수 있고, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-안트릴, 펜안트릴, 아세나프틸레닐 등을 구체적으로 언급할 수 있다. 상기 "아릴"은, 임의의 치환가능한 위치들에, 하기로부터 선택되는 1 개 내지 허용되는 최대 수의 치환기를 가질 수 있다: (a) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 시아노, 히드록시 및 C_3-6 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필 등) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등), 및 (b) 상기 언급한 치환기군 (2) 로부터의 치환기 (옥소는 제외). 상기 아릴이 둘 이상의 치환기로 치환된 경우, 해당 치환기들은 동일 또는 상이할 수 있고, 바람직한 치환기의 수는 1 내지 5 이고, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 이다.

"시클로알킬-알킬"로서는, 예를 들어, 탄소수 3 내지 8, 바람직하게는 3 내지 6 인 시클로알킬기 등이 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4 인 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 결합된 기 (예컨대, C_3-8 시클로알킬-C_1-4 알킬) 등을 언급할 수 있고, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸 등을 구체적으로 언급할 수 있다. 상기 "시클로알킬-알킬"은, 임의의 치환가능한 위치들에, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 임의로 갖는 C_1-6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등) 및 상기 언급한 치환기군 (2) 로부터 선택되는 치환기로부터 선택되는 1 개 내지 허용되는 최대 수의 치환기를 가질 수 있다. 상기 시클로알킬-알킬이 둘 이상의 치환기로 치환된 경우, 해당 치환기들은 동일 또는 상이할 수 있고, 바람직한 치환기의 수는 1 내지 5 이고, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 이다.

"시클로알케닐-알킬"로서는, 예를 들어, 탄소수 3 내지 8, 바람직하게는 3 내지 6 인 시클로알케닐이 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4 인 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 결합된 기 (예컨대, C_3-8 시클로알케닐-C_1-4 알킬기) 를 언급할 수 있고, 시클로펜테닐메틸, 시클로헥세닐메틸, 시클로헥세닐에틸, 시클로헥세닐프로필, 시클로헵테닐메틸, 시클로헵테닐에틸 등을 구체적으로 언급할 수 있다. 상기 "시클로알케닐-알킬"은, 임의의 치환가능한 위치들에, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 임의로 갖는 C_1-6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등) 및 상기 언급한 치환기군 (2) 로부터 선택되는 치환기로부터 선택되는 1 개 내지 허용되는 최대 수의 치환기를 가질 수 있다. 상기 시클로알케닐-알킬은 둘 이상의 치환기로 치환된 경우, 해당 치환기들은 동일 또는 상이할 수 있고, 바람직한 치환기의 수는 1 내지 5 이고, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 이다.

"아릴-알킬"로서는, 예를 들어, 탄소수 6 내지 18, 더욱 바람직하게는 6 내지 10, 특히 바람직하게는 6 인 아릴이 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4 인 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 결합된 기 (예컨대, C_6-18 아릴-C_1-4 알킬) 등을 언급할 수 있고, 페닐메틸 (벤질), 페닐에틸 (펜에틸) 등을 구체적으로 언급할 수 있다. 상기 "아릴-알킬"은, 임의의 치환가능한 위치들에, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 임의로 갖는 C_1-6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등) 및 상기 언급한 치환기군 (2) 로부터 선택되는 치환기로부터 선택되는 1 개 내지 허용되는 최대 수의 치환기를 가질 수 있다. 상기 아릴-알킬이 둘 이상의 치환기로 치환된 경우, 해당 치환기들은 동일 또는 상이할 수 있고, 바람직한 치환기의 수는 1 내지 5 이고, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 이다.

"시클로알칸디에닐"로서는, 예를 들어, 2,4-시클로펜타디엔-1-일, 2,4-시클로헥사디엔-1-일, 2,5-시클로헥사디엔-1-일 등과 같은 C_4-6 시클로알칸디에닐기, 등을 언급할 수 있다. 상기 "시클로알칸디에닐"은, 임의의 치환가능한 위치들에, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 임의로 갖는 C_1-6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등) 및 상기 언급한 치환기군 (2) 로부터 선택되는 치환기로부터 선택되는 1 개 내지 허용되는 최대 수의 치환기를 가질 수 있다. 상기 시클로알칸디에닐이 둘 이상의 치환기로 치환된 경우, 해당 치환기들은 동일 또는 상이할 수 있고, 바람직한 치환기의 수는 1 내지 5 이고, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 이다.

치환기군 (1)(vi) 에서의 "임의 치환된 탄화수소-옥시"로서는, 각각 임의 치환된, 알킬-옥시, 알케닐-옥시, 알키닐-옥시, 시클로알킬-옥시, 시클로알케닐-옥시, 아릴-옥시, 시클로알킬-알킬-옥시, 시클로알케닐-알킬-옥시, 아릴-알킬-옥시 등을 언급할 수 있다. 알킬-옥시에 있어서의 "알킬", 알케닐-옥시에 있어서의 "알케닐", 알키닐-옥시에 있어서의 "알키닐", 시클로알킬-옥시에 있어서의 "시클로알킬", 시클로알케닐-옥시에 있어서의 "시클로알케닐", 아릴-옥시에 있어서의 "아릴", 시클로알킬-알킬-옥시에 있어서의 "시클로알킬-알킬", 시클로알케닐-알킬-옥시에 있어서의 "시클로알케닐-알킬", 아릴-알킬-옥시에 있어서의 "아릴-알킬"로서는, 상기 언급한 치환기군 (1)(iv) 에서의 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서 예시된 것들과 유사한 기들을 각각 언급할 수 있다.

치환기군 (1)(vii) 에서의 "임의 치환된 아미노술포닐"은 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있다. 상기 아미노술포닐이 2 개의 치환기로 치환된 경우, 해당 치환기들은 동일 또는 상이할 수 있다.

"임의 치환된 아미노술포닐"의 "치환기"로서는, 예를 들어, 상기 언급한 치환기군 (1)(iv) 에서의 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로 예시된 것들과 유사한 기들 및 상기 언급한 치환기군 (1)(xii) 에서의 "임의 치환된 헤테로시클릭기"로서 하기 언급되는 기들을 언급할 수 있다.

치환기군 (1)(viii) 에서의 "임의 치환된 아미노카르보닐"은 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있다. 상기 아미노카르보닐이 2 개의 치환기로 치환된 경우, 해당 치환기들은 동일 또는 상이할 수 있다.

"임의 치환된 아미노카르보닐"의 "치환기"로서는, 예를 들어, 상기 언급한 치환기군 (1)(iv) 에서의 "임의 치환된 탄화수소기"로 예시된 기, 상기 언급한 치환기군 (1)(vi) 에서의 "임의 치환된 탄화수소-옥시"로 예시된 기, 및 상기 언급한 치환기군 (1)(xii) 에서의 "임의 치환된 헤테로사이클"로서 하기 언급되는 기와 유사한 것들을 언급할 수 있다.

치환기군 (1)(ix) 에서의 "아실"로서는, 예를 들어, 임의 치환된 탄화수소-카르보닐, 임의 치환된 헤테로시클릴-카르보닐, 임의 치환된 탄화수소-술포닐, 임의 치환된 헤테로시클릴-술포닐 등을 언급할 수 있다.

"임의 치환된 탄화수소-카르보닐"의 "임의 치환된 탄화수소"로서는, 상기 언급한 치환기군 (1)(iv) 에서의 "임의 치환된 탄화수소기"로 예시된 기와 유사한 것들을 언급할 수 있다.

"임의 치환된 탄화수소-술포닐"의 "임의 치환된 탄화수소"로서는, 상기 언급한 치환기군 (1)(iv) 에서의 "임의 치환된 탄화수소기"로 예시된 기와 유사한 것들을 언급할 수 있다.

"임의 치환된 헤테로시클릴-카르보닐" 및 "임의 치환된 헤테로시클릴-술포닐"의 "임의 치환된 헤테로사이클"로서는, 상기 언급한 치환기군 (1)(xii) 에서의 "임의 치환된 헤테로시클릭기"로서 하기 언급되는 기와 유사한 것들을 언급할 수 있다.

치환기군 (1)(x) 에서의 "임의 치환된 아미노"는 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있다. 상기 아미노가 2 개의 치환기로 치환된 경우, 해당 치환기들은 동일 또는 상이할 수 있다. "임의 치환된 아미노"의 "치환기"로서는, 예를 들어, 상기 언급한 치환기군 (1)(iv) 에서의 "임의 치환된 탄화수소기"로 예시된 기, 상기 언급한 치환기군 (1)(viii) 에서의 "임의 치환된 아미노카르보닐"로 예시된 기, 상기 언급한 치환기군 (1)(ix) 에서의 "아실"로 예시된 기, 상기 언급한 치환기군 (1)(xii) 에서의 "임의 치환된 헤테로시클릭기"로서 하기 언급되는 기, 및 상기 언급한 치환기군 (1)(xviii) 에서의 "임의 에스테르화된 카르복시"로부터 선택되는 기와 유사한 것들을 언급할 수 있다.

치환기군 (1)(xi) 에서의 "임의 치환된 술파닐"의 "치환기"로서는, 예를 들어, 상기 언급한 치환기군 (1)(iv) 에서의 "임의 치환된 탄화수소기"로 예시된 기와 유사한 것들을 언급할 수 있다.

치환기군 (1)(xii) 에서의 "임의 치환된 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기"로서는, 방향족 헤테로시클릭기 (예컨대, 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 융합 방향족 헤테로시클릭기), 비(非)-방향족 헤테로시클릭기 등을 언급할 수 있고, 예를 들어, 탄소 원자 이외에 산소 원자, 임의 산화된 황 원자 및 질소 원자 등 (바람직하게는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자 등) 으로부터 선택되는 1 내지 3, 바람직하게는 1 또는 2 종의 헤테로원자 중 1 개 이상 (바람직하게는 1 내지 4, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 개) 을 고리-구성 원자로서 갖는, 5- 내지 12-원 방향족 헤테로시클릭기 (모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 또는 융합 방향족 헤테로시클릭기 등), 포화 또는 불포화 비(非)-방향족 헤테로사이클, 등을 언급할 수 있다.

모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기로서는, 예를 들어, 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 등을 언급할 수 있다.

모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기로서는, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴 (예컨대, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴), 푸라자닐, 티아디아졸릴 (예컨대, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴), 트리아졸릴 (예컨대, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴), 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등을 구체적으로 언급할 수 있다.

융합 방향족 헤테로시클릭기로서는, 예를 들어, 8- 내지 12-원 융합 방향족 헤테로시클릭기 를 언급할 수 있고, 상기 언급한 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기와 벤젠 고리의 융합으로 형성된 헤테로시클릭기 또는 상기 언급한 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 중 동일 또는 상이한 2 개의 융합으로 형성된 헤테로시클릭기를 특히 언급할 수 있다.

융합 방향족 헤테로시클릭기의 예로서는, 구체적으로 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 1,2-벤조이소티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퓨리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르볼리닐, β-카르볼리닐, γ-카르볼리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐 등이 있다.

비(非)-방향족 헤테로시클릭기의 예로서는, 3- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 포화 또는 불포화 (바람직하게는 포화) 비(非)-방향족 헤테로시클릭기 등을 들 수 있다.

비(非)-방향족 헤테로시클릭기의 예로서는, 구체적으로 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티올라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 티아닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제파닐, 티아제파닐, 아조카닐, 옥소카닐, 티오카닐, 옥사조카닐, 티아조카닐, 디옥시닐 등을 들 수 있다.

다르게는, 상기 비(非)-방향족 헤테로시클릭기를 벤젠 고리 또는 상기 언급한 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기와 융합시켜 융합 비(非)-방향족 헤테로시클릭기를 형성할 수 있다. 비(非)-방향족 헤테로시클릭기와 벤젠 고리의 융합으로 형성된 융합 비(非)-방향족 헤테로시클릭기로서는, 예를 들어, 벤조디옥시닐, 테트라히드로이소퀴놀릴 등을 언급할 수 있다.

"임의 치환된 헤테로시클릭기"는, 임의의 치환가능한 위치들에, 1 개 내지 허용되는 최대 수의 치환기를 가질 수 있다. 상기 헤테로시클릭기는 둘 이상의 치환기로 치환된 경우, 해당 치환기들은 동일 또는 상이할 수 있고, 바람직한 치환기의 수는 1 내지 5 이고, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 이다.

상기 "임의 치환된 헤테로시클릭기"의 "치환기"의 예로서는 하기를 들 수 있다: (a) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 시아노, 히드록시 및 C_1-4 알콕시 (예컨대, 메톡시) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C_1-6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등), (b) C_6-10 아릴 (예컨대, 페닐), (c) C_6-10 아릴-C_1-4 알킬 (예컨대, 벤질 등) 및 (d) 상기 언급한 치환기군 (2) 로부터 선택되는 기와 유사한 것들.

예를 들어, 상기 언급한 치환기군 (2) 에서 옥소로 치환된 헤테로시클릭기 중에서, 옥소로 치환된 비(非)-방향족 헤테로시클릭기의 특정 예로서는, 2-옥소아제티디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소아제파닐, 2-옥소아조카닐, 2-옥소테트라히드로푸릴, 2-옥소테트라히드로피라닐, 2-옥소티올라닐, 2-옥소티아닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소옥세파닐, 2-옥소옥사제파닐, 2-옥소티에파닐, 2-옥소티아제파닐, 2-옥소옥소카닐, 2-옥소티오카닐, 2-옥소옥사조카닐, 2-옥소티아조카닐, 2-옥소디옥시닐 등을 언급할 수 있다.

치환기군 (1)(xiii) 에서의 "임의 치환된 헤테로시클릴-옥시"의 "임의 치환된 헤테로사이클"로서는, 상기 언급한 치환기군 (1)(xii) 에서의 "임의 치환된 헤테로사이클"로 예시된 기와 유사한 것들을 언급할 수 있다.

치환기군 (1)(xv) 에서의 "임의 치환된 술피닐"의 "치환기"로서는, 예를 들어, 상기 언급한 치환기군 (1)(iv) 에서의 "임의 치환된 탄화수소기"로 예시된 기와 유사한 것들을 언급할 수 있다.

치환기군 (1)(xvi) 에서의 "임의 치환된 아미노티오카르보닐"은 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있다. 상기 아미노티오카르보닐이 2 개의 치환기로 치환된 경우, 해당 치환기들은 동일 또는 상이할 수 있다.

"임의 치환된 아미노티오카르보닐"의 "치환기"로서는, 예를 들어, 상기 언급한 치환기군 (1)(iv) 에서의 "임의 치환된 탄화수소기"로 예시된 기와 유사한 1 또는 2 개의 기를 언급할 수 있다.

치환기군 (1)(xvii) 에서의 "임의 에스테르화된 카르복시"로서는, 예를 들어, 상기 언급한 치환기군 (1)(iv) 에서의 "임의 치환된 탄화수소기"로 예시된 기로 임의 에스테르화된 카르복시를 언급할 수 있다.

고리 Y 에 있어서 "임의 치환된 시클릭기"의 "치환기"는 바람직하게는 하기이다:

(1) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드),

(2) 임의 치환된 알킬,

(3) 임의 치환된 알콕시,

(4) 임의 치환된 아미노카르보닐,

(5) 임의 치환된 아미노,

(6) 임의 에스테르화된 카르복시,

(7) 니트로,

등.

이들 중,

(1) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드),

(2) 임의 치환된 알킬,

(3) 임의 치환된 아미노,

등이 바람직하다.

이하, 상기 언급한 고리 Y 에 있어서 "임의 치환된 시클릭기"의 "치환기"의 바람직한 예를 상세히 예시한다.

(1) 할로겐 원자로서는, 불소, 염소, 브롬 등이 바람직하다.

(2) 임의 치환된 알킬로서는, 임의 치환된 C_1-8 알킬이 바람직하고, 임의 치환된 C_1-4 알킬이 더욱 바람직하고, 비치환된 C_1-4 알킬이 더욱 더 바람직하다. 구체적으로, 메틸, 에틸 등이 바람직하다.

(3) 임의 치환된 알콕시로서는, 임의 치환된 C_1-8 알콕시가 바람직하고, 임의 치환된 C_1-4 알콕시가 더욱 바람직하고, 비치환된 C_1-4 알콕시가 더욱 더 바람직하다. 구체적으로, 메톡시 등이 바람직하다.

(4) 임의 치환된 아미노카르보닐에 있어서의 "치환기"로서는, 예를 들어, 각각 임의 치환된, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, C_3-8 시클로알키닐, C_6-18 아릴, 헤테로시클릭기 등이 바람직하다. 이들 중, 임의 치환된 C_1-4 알킬, 임의 치환된 C_6-12 아릴 및 임의 치환된 5-원 헤테로시클릭기 등이 바람직하다. 특히, (a) C_6-12 아릴 (예컨대, 페닐) 을 임의로 갖는 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸) (구체예는 벤질, 에틸임), (b) C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 및 C_6-12 아릴 (예컨대, 페닐) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5-원 헤테로시클릭기 (예컨대, 피라졸릴), (c) 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) (구체예: 트리플루오로메틸, tert-부틸, 1-시아노-1-메틸에틸) 로 임의 치환된 C_6-12 아릴이 바람직하다.

(5) 임의 치환된 아미노의 "치환기"로서는, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아미노카르보닐, 아실, 임의 치환된 아미노티오카르보닐 등이 바람직하다.

임의 치환된 아미노로서는, (a) 임의 치환된 알킬, (b) 임의 치환된 아미노카르보닐, (c) 아실 및 (d) 임의 치환된 아미노티오카르보닐로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노가 바람직하다.

임의 치환된 알킬로서는, 임의 치환된 C_1-4 알킬이 바람직하다. 이들 중, 1 내지 3 개의 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 로 임의 치환된 5-원 헤테로시클릭기 (예컨대, 피라졸릴) 로 임의 치환된 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) (구체예: 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일메틸) 이 바람직하다.

임의 치환된 아미노카르보닐로서는, 각각 임의 치환된, C_1-8 알킬-아미노카르보닐, C_6-18 아릴-아미노카르보닐, C_6-18 아릴-C_1-4 알킬-아미노카르보닐, 헤테로시클릴-아미노카르보닐, C_3-8 시클로알킬-아미노카르보닐, C_1-8 알콕시-아미노카르보닐 등이 바람직하다. 이들 중, 임의 치환된 C_1-8 알킬-아미노카르보닐, 임의 치환된 C_6-18 아릴-아미노카르보닐, 임의 치환된 헤테로시클릴-아미노카르보닐, 임의 치환된 C_1-8 알콕시-아미노카르보닐 등이 바람직하다. 특히, (i) C_1-4 알킬-아미노카르보닐 (예컨대, 에틸아미노카르보닐), (ii) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 로 임의 치환된 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 로 임의 치환된 C_6-10 아릴-아미노카르보닐 (예컨대, 페닐아미노카르보닐) (구체예: 페닐아미노카르보닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐카르보닐), (iii) C_1-4 알콕시-아미노카르보닐 (예컨대, 메톡시아미노카르보닐, 이소부톡시아미노카르보닐), (iv) C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 및 C_6-10 아릴로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5-원 헤테로시클릴-아미노카르보닐 (예컨대, 피라졸릴) (구체예: 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일-아미노카르보닐) 등이 바람직하다.

아실로서는, 각각 임의 치환된, C_1-8 알킬-카르보닐, C_2-8 알케닐-카르보닐, C_2-8 알키닐-카르보닐, C_3-8 시클로알킬-카르보닐, C_3-8 시클로알케닐-카르보닐, C_6-18 아릴-카르보닐, C_6-18 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐, C_1-8 알킬술포닐, C_6-18 아릴-술포닐, 헤테로시클릴-카르보닐, 헤테로시클릴-술포닐 등이 바람직하다. 이들 중, 각각 임의 치환된, C_1-8 알킬-카르보닐, C_2-8 알케닐-카르보닐, C_2-8 알키닐-카르보닐, C_3-8 시클로알킬-카르보닐, C_3-8 시클로알케닐-카르보닐, C_6-18 아릴-카르보닐, 헤테로시클릴-카르보닐이 바람직하다.

임의 치환된 C_1-8 알킬-카르보닐로서는, 임의 치환된 C_1-4 알킬-카르보닐이 바람직하다. 특히, (a) 히드록시, (b) C_1-4 알킬술포닐 (예컨대, 메틸술포닐) 및 (c) 6-원 헤테로시클릭기 (예컨대, 피리딜) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬-카르보닐 (예컨대, 메틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, 3-메틸부타노일) (구체예: 메틸술포닐메틸카르보닐, 2-피리딜메틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, 3-히드록시-3-메틸부타노일) 이 바람직하다.

임의 치환된 C_2-8 알케닐-카르보닐로서는, 임의 치환된 C_2-4 알케닐-카르보닐이 바람직하다. 특히, C_6-10 아릴 (예컨대, 페닐) 로 임의 치환된 C_2-4 알케닐-카르보닐 (예컨대, 3-메틸-2-부테노일) (구체예: 3-메틸-2-부테노일) 이 바람직하다.

임의 치환된 C_2-8 알키닐-카르보닐로서는, 임의 치환된 C_2-4 알키닐-카르보닐이 바람직하다. 특히, C_6-10 아릴 (예컨대, 페닐) 로 임의 치환된 C_2-4 알키닐-카르보닐 (예컨대, 2-부티노일) (구체예: 2-부티노일) 이 바람직하다.

임의 치환된 C_3-8 시클로알킬-카르보닐로서는, C_3-6 시클로알킬-카르보닐이 바람직하고, 시클로프로필카르보닐, 시클로펜틸카르보닐 및 시클로헥실카르보닐이 특히 바람직하다.

임의 치환된 C_3-8 시클로알케닐-카르보닐로서는, C_3-6 시클로알케닐-카르보닐 (예컨대, 시클로펜텐카르보닐) (구체예: 1-시클로펜텐카르보닐) 이 바람직하다.

임의 치환된 C_6-18 아릴-카르보닐로서는, 임의 치환된 C_6-10 아릴-카르보닐이 바람직하다. 특히, 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_6-10 아릴-카르보닐 (예컨대, 벤조일) 이 바람직하다: (a) 할로겐 원자 (예컨대, 불소), (b) 할로겐 원자 (예컨대, 불소), 시아노, 히드록시 및 C_3-6 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸) (구체예: 트리플루오로메틸), (c) 시아노로 임의 치환된 C_3-6 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실), (d) 1 내지 5 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 로 임의 치환된 C_1-4 알콕시 (예컨대, 이소프로폭시, tert-부톡시), (e) C_1-4 알콕시-카르보닐 (예컨대, 메톡시카르보닐), 및 (f) 시아노 또는 옥소로 임의 치환된 5 또는 6-원 헤테로시클릭기 (예컨대, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐). 구체적으로, 페닐카르보닐 (벤조일), 3-(트리플루오로메틸)페닐카르보닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐카르보닐, 3-플루오로페닐카르보닐, 3-클로로페닐카르보닐, 3-(1-시아노시클로프로필)페닐카르보닐, 3-(1-시아노시클로부틸)페닐카르보닐, 3-(1-시아노시클로헥실)페닐카르보닐, 2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐카르보닐, 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐카르보닐, 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐카르보닐, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐카르보닐, 2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐카르보닐, 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐카르보닐, 3-이소프로폭시페닐카르보닐, 3-(tert-부톡시)페닐카르보닐, 3-(1-시아노-1-메틸에틸)페닐카르보닐, 3-메톡시페닐카르보닐, 3-메톡시카르보닐페닐카르보닐, 3-(트리플루오로메톡시)카르보닐페닐카르보닐, 3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐카르보닐, 3-(4-시아노테트라히드로피란-4-일)페닐카르보닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐카르보닐, 3-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐카르보닐, 4-(tert-부틸)페닐카르보닐, 3-(1-시아노에틸)페닐카르보닐, 3-(1-시아노-2-시클로프로필-1-메틸에틸)페닐카르보닐 등이 바람직하다.

임의 치환된 C_6-18 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐로서는, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐이 바람직하다.

임의 치환된 C_1-8 알킬술포닐로서는, C_1-4 알킬술포닐이 바람직하다.

임의 치환된 C_6-18 아릴-술포닐로서는, C_6-10 아릴-술포닐이 바람직하다.

임의 치환된 헤테로시클릴-카르보닐에 있어서 "헤테로사이클" 부분으로서는, 고리-구성 원자로서, 탄소 원자 외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릭기, 등이 바람직하고, 피리딜, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 디히드로옥사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 디히드로피라졸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 피리미디닐 등이 특히 바람직하다. 임의 치환된 헤테로시클릴-카르보닐에 있어서의 "치환기"로서는, (1) 할로겐 원자 (예컨대, 염소), (2) 할로겐 원자 (예컨대, 불소), 시아노, 히드록시 및 C_1-4 알콕시 (예컨대, 메톡시) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸) (구체예: 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 메톡시에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 이소프로필, tert-부틸), (3) C_6-18 아릴 (예컨대, 페닐), (4) C_6-10 아릴-C_1-4 알킬 (예컨대, 벤질), (5) C_1-4 알콕시 (예컨대, 메톡시) 로 임의 치환된 C_1-4 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시) (구체예: 메톡시, 에톡시, 메톡시에톡시), (6) C_1-4 알킬술포닐 (예컨대, 메틸술포닐, 에틸술포닐), (7) C_1-4 알킬카르보닐 (예컨대, 아세틸), (8) 옥소 등이 바람직하다.

임의 치환된 헤테로시클릴-카르보닐로서는, 2-피리딜카르보닐, 3-피리딜카르보닐, 4-피리딜카르보닐, 2-메틸-6-피리딜카르보닐, 3-메틸-2-피리딜카르보닐, 4-메틸-2-피리딜카르보닐, 2-메틸-3-피리딜카르보닐, 2-(트리플루오로메틸)-3-피리딜카르보닐, 2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜카르보닐, 2-(트리플루오로메틸)-6-피리딜카르보닐, 2-클로로-6-메틸-4-피리딜카르보닐, 2,6-디클로로-4-피리딜카르보닐, 2-푸릴카르보닐, 2,5-디메틸푸란-3-카르보닐, 5-메틸-2-(트리플루오로메틸)-3-푸란카르보닐, 3-메틸티오펜-2-카르보닐, 5-아세틸술포닐티오펜-2-카르보닐, 5-에틸술포닐티오펜-2-카르보닐, 4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르보닐, 이속사졸-5-카르보닐, 1H-피라졸-5-카르보닐, 1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐, 1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐, 1-에틸-1H-피라졸-3-카르보닐, 1-에틸-1H-피라졸-5-카르보닐, 3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐, 3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐, 4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐, 1-메틸-3-메톡시-1H-피라졸-5-카르보닐, 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르보닐, 3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐, 3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐, 3-에톡시-1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐, 3-(2-메톡시에톡시)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐, 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐, 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐, 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-카르보닐, 5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카르보닐, 3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐, 3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐, 3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐, 1-tert-부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐, 3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐, 1-메톡시에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐, 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르보닐, 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐, 1,4-디메틸-1H-피라졸-3-카르보닐, 1,4-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐, 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르보닐, 3-메틸이속사졸-4-카르보닐, 3-메틸이속사졸-5-카르보닐, 5-메틸이속사졸-3-카르보닐, 5-메틸이속사졸-4-카르보닐, 3,5-디메틸이속사졸-4-카르보닐, 1,3-티아졸-2-카르보닐, 2-메틸-1,3-티아졸-4-카르보닐, 4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐, 5-메틸-1,3-티아졸-4-카르보닐, 2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐, 2-클로로-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐, 4-메톡시-2-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐, 2-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-5-카르보닐, 2-(1-시아노-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-5-카르보닐, 2-메틸-1,3-옥사졸-4-카르보닐, 4-메틸-1,3-옥사졸-5-카르보닐, 2-에틸-4-메틸-1,3-옥사졸-5-카르보닐, 2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-카르보닐, 2,5-디메틸-1,3-옥사졸-4-카르보닐, 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르보닐, 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐, 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르보닐, 1-메틸-1H-이미다졸-5-카르보닐, 2-피라지닐카르보닐, 1-메틸피롤-2-카르보닐, 1-벤질피롤-3-카르보닐, 1,2,5-트리메틸피롤-3-카르보닐, 1-메틸피롤리딘-2-카르보닐, 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르보닐 등이 특히 바람직하다.

임의 치환된 헤테로시클릴-술포닐에 있어서 "헤테로사이클" 부분으로서는, 고리-구성 원자로서, 탄소 원자 외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 등이 바람직하고, 티아졸릴 등이 특히 바람직하다. 임의 치환된 헤테로시클릴-카르보닐에 있어서 "치환기"로서는, C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 등이 바람직하다.

임의 치환된 헤테로시클릴-술포닐로서는, 2,5-디메틸-1,3-티아졸-4-술포닐 등이 특히 바람직하다.

임의 치환된 아미노티오카르보닐로서는, C_6-18 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐 (예컨대, 벤질카르보닐) 로 임의 치환된 아미노티오카르보닐 등이 바람직하다.

(6) 임의 에스테르화된 카르복시로서는, 카르복시 및 C_1-6 알콕시-카르보닐 (예컨대, 메톡시카르보닐) 이 바람직하다.

바람직하게는, 고리 Y 는 하기이다:

(1) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_6-10 아릴 (예컨대, 페닐):

(a) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬),

(b) C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸),

(c) C_1-4 알콕시 (예컨대, 메톡시),

(d) 하기로부터 선택되는 치환기로 임의 치환된 아미노

(i) 1 내지 3 개의 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 로 임의 치환된 5-원 방향족 헤테로시클릭기 (예컨대, 피라졸릴) 로 임의 치환된 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸),

(ii) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬-카르보닐 (예컨대, 메틸카르보닐, 이소부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐)

(i') 히드록시,

(ii') C_1-4 알킬술포닐 (예컨대, 메틸술포닐), 및

(iii') 6-원 방향족 헤테로시클릭기 (예컨대, 피리딜),

(iii) C_6-10 아릴 (예컨대, 페닐) 로 임의 치환된 C_2-4 알케닐-카르보닐 (예컨대, 2-메틸-1-프로페닐카르보닐, 비닐카르보닐),

(iv) C_6-10 아릴 (예컨대, 페닐) 로 임의 치환된 C_2-4 알키닐-카르보닐 (예컨대, 아세틸렌카르보닐, 1-프로피닐카르보닐),

(v) C_3-6 시클로알킬-카르보닐 (예컨대, 시클로프로필카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐),

(vi) C_3-6 시클로알케닐-카르보닐 (예컨대, 시클로펜테닐카르보닐),

(vii) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_6-10 아릴-카르보닐 (예컨대, 벤조일)

(i') 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소),

(ii') 할로겐 원자 (예컨대, 불소), 시아노, 히드록시 및 C_3-6 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸),

(iii') 시아노로 임의 치환된 C_3-6 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실),

(iv') 1 내지 5 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 로 임의 치환된 C_1-4 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, tert-부톡시),

(v') C_1-4 알콕시-카르보닐 (예컨대, 메톡시카르보닐), 및

(vi') 시아노 또는 옥소로 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기 (예컨대, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐),

(viii) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되는, 탄소 원자 외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 고리-구성 원자로서 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-카르보닐 (예컨대, 푸릴카르보닐, 테트라히드로푸릴카르보닐, 티에닐카르보닐, 피롤릴카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 이미다졸릴카르보닐, 티아졸릴카르보닐, 티아디아졸릴카르보닐, 디히드로옥사졸릴카르보닐, 옥사졸릴카르보닐, 이속사졸릴카르보닐, 피라졸릴카르보닐, 디히드로피라졸릴카르보닐, 트리아졸릴카르보닐, 피리딜카르보닐, 피리미디닐카르보닐, 피라지닐카르보닐, 피리다지닐카르보닐)

(i') 할로겐 원자 (예컨대, 염소),

(ii') 할로겐 원자 (예컨대, 불소), 시아노, 히드록시 및 C_1-4 알콕시 (예컨대, 메톡시) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸),

(iii') C_6-10 아릴 (예컨대, 페닐),

(iv') C_6-10 아릴-C_1-4 알킬 (예컨대, 벤질),

(v') C_1-4 알콕시 (예컨대, 메톡시) 로 임의 치환된 C_1-4 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시),

(vi') C_1-4 알킬술포닐 (예컨대, 메틸술포닐, 에틸술포닐),

(vii') C_1-4 알킬-카르보닐 (예컨대, 아세틸), 및

(viii') 옥소,

(ix) 방향족 융합 헤테로시클릴-카르보닐 (예컨대, 벤조피라졸릴카르보닐, 인돌릴카르보닐),

(x) C_1-4 알킬-아미노카르보닐 (예컨대, 에틸아미노카르보닐),

(xi) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 로 임의 치환된 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 로 임의 치환된 C_6-10 아릴-아미노카르보닐 (예컨대, 페닐아미노카르보닐),

(xii) C_1-4 알콕시-아미노카르보닐 (예컨대, 메톡시아미노카르보닐, 이소부톡시아미노카르보닐),

(xiii) C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸, tert-부틸) 및 C_6-10 아릴 (예컨대, 페닐) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5-원 헤테로시클릴-아미노카르보닐 (예컨대, 이속사졸릴아미노카르보닐, 피라졸릴아미노카르보닐),

(xiv) C_6-10 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐 (예컨대, 벤질카르보닐)로 임의 치환된 아미노티오카르보닐, 및

(xv) 1 내지 3 개의 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 로 임의 치환된 5-원 방향족 헤테로시클릴-술포닐 (예컨대, 티아졸릴술포닐),

(e) C_6-10 아릴 (예컨대, 페닐) 을 임의로 갖는 C_1-4 알킬-아미노카르보닐 (예컨대, 메틸아미노카르보닐),

(f) C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 및 C_6-10 아릴로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5-원 헤테로시클릴-아미노카르보닐 (예컨대, 피라졸릴아미노카르보닐),

(g) 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸, 이소프로필, tert-부틸) 로 임의 치환된 C_6-10 아릴-아미노카르보닐 (예컨대, 페닐아미노카르보닐),

(h) 카르복시, 및

(i) 니트로,

(2) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (예컨대, 피리딜)

(a) 할로겐 원자 (예컨대, 브롬), 및

(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 로 임의 치환된 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 로 임의 치환된 C_6-10 아릴-카르보닐아미노 (예컨대, 벤조일아미노), 또는

(3) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 융합 방향족 헤테로사이클 (예컨대, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴)

(a) C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸), 및

(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 로 임의 치환된 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 로 임의 치환된 C_6-10 아릴아미노 (예컨대, 페닐아미노),

등.

고리 Y 로서, 3-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아미노카르보닐]-3-페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 3-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}페닐, 4-{[(페닐아미노)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[(페닐아미노)카르보닐]아미노}페닐, 3-({[3-(트리플루오로메틸페닐)아미노]카르보닐}아미노)페닐, 3-({[4-(트리플루오로메틸페닐)아미노]카르보닐}아미노)페닐, 3-[(tert-부틸카르보닐)아미노]페닐, 3-[(시클로프로필카르보닐)아미노]페닐, 3-[(시클로헥실카르보닐)아미노]페닐, 3-[(페닐카르보닐)아미노]페닐, 3-{[3-(트리플루오로메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[3-(플루오로페닐)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[3-(클로로페닐)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[3-(피리딜)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[2-(푸릴)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[3-(2,5-디메틸푸란)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[2-(3-메틸티오펜)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[5-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[5-(이속사졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[5-(1,3-디메틸-1H-피라졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[5-(3-메틸이속사졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[3-(5-메틸이속사졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-({5-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸]카르보닐}아미노)페닐, 5-메틸-2-(트리플루오로메틸)-3-푸란카르보닐아미노페닐, 3-{[5-(2,4-디메틸-1,3-티아졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[4-(2,5-디메틸-1,3-옥사졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[5-(1-메틸-1H-피라졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[3-(1,5-디메틸-1H-피라졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[4-(3,5-디메틸이속사졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[2-(1-메틸-1H-이미다졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[5-(1-메틸-1H-이미다졸)카르보닐]아미노}페닐, 1H-인돌-6-일, 2-메틸-1H-인돌-6-일, 1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일, 1H-인돌-4-일, 2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일, 2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일, 5-아미노-2-메틸페닐, 3-아미노-2-메틸페닐, 3-아미노-4-메틸페닐, 3-아미노-4-클로로페닐, 5-아미노-2-클로로페닐, 5-아미노-2-메톡시페닐, 6-메틸-3-{[5-(1,3-디메틸-1H-피라졸)카르보닐]아미노}페닐, 2-메틸-3-{[5-(1,3-디메틸-1H-피라졸)카르보닐]아미노}페닐, 4-메틸-3-{[5-(1,3-디메틸-1H-피라졸)카르보닐]아미노}페닐, 4-클로로-3-{[5-(1,3-디메틸-1H-피라졸)카르보닐]아미노}페닐, 6-클로로-3-{[5-(1,3-디메틸-1H-피라졸)카르보닐]아미노}페닐, 4-플루오로-3-{[5-(1,3-디메틸-1H-피라졸)카르보닐]아미노}페닐, 6-메톡시-3-{[5-(1,3-디메틸-1H-피라졸)카르보닐]아미노}페닐, 4-클로로-3-(시클로프로필카르보닐아미노)페닐, 3-아미노-4-플루오로페닐, 4-플루오로-3-{[4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸)카르보닐]아미노}페닐 등을 구체적으로 언급할 수 있다.

화합물 (I) 및 (IV) 에서, X 로 정의된 NR 의 R 에 대한 치환기로서는, 상기 언급한 치환기군 (1)(iv) 에서의 "임의 치환된 탄화수소기"로 예시된 기, 상기 언급한 치환기군 (1)(viii) 에서의 "임의 치환된 아미노카르보닐"로 예시된 기, 상기 언급한 치환기군 (1)(ix) 에서의 "아실"로 예시된 기 및 상기 언급한 치환기군 (1)(xii) 에서의 "임의 치환된 헤테로시클릭기"로 예시된 기와 유사한 것들을 언급할 수 있다.

R 에 대한 치환기로서는, 임의 치환된 탄화수소기 등이 바람직하다.

X 는 바람직하게는 -O-, -S- 또는 -NH-, 더욱 바람직하게는 -O- 또는 -S-, 특히 바람직하게는 -O- 이다.

화합물 (I) 및 (IV) 에서, R¹ 은 수소 원자 또는 치환기이다(단, R¹ 이 임의 치환된 아미노가 아닌 경우, 고리 Y 는 임의 치환된 아미노로 치환된 시클릭기이고, 이 때, 상기 시클릭기는 임의로 추가 치환됨).

R¹ 에 대한 "치환기"로서, 상기 언급한 치환기군 (1) 의 치환기와 유사한 것들을 언급할 수 있다. 이들 중, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 아미노카르보닐, 임의 치환된 알킬 등이 바람직하다.

바람직한 R¹ 은 하기이다:

(1) 수소 원자,

(2) 아미노,

(3) 임의 치환된 알킬카르보닐아미노,

(4) 임의 치환된 알케닐카르보닐아미노,

(5) 임의 치환된 알키닐카르보닐아미노,

(6) 임의 치환된 시클로알킬카르보닐아미노,

(7) 임의 치환된 시클로알킬-알킬카르보닐아미노,

(8) 임의 치환된 6-원 헤테로시클릴-카르보닐아미노,

(9) 임의 치환된 아미노카르보닐아미노,

(10) 임의 치환된 알콕시카르보닐아미노,

(11) 임의 치환된 알킬술포닐아미노,

(12) 임의 치환된 시클로알킬술포닐아미노,

(13) 임의 치환된 아릴아미노,

(14) 임의 치환된 헤테로시클릴아미노,

(15) 임의 치환된 아미노카르보닐,

(16) 임의 치환된 알킬,

(17) 임의 에스테르화된 카르복시, 등.

이들 중, 바람직한 R¹ 은 하기이다:

(1) 수소 원자,

(2) 아미노,

(3) (a) 할로겐 원자 (예컨대, 염소), (b) 히드록시, (c) C_1-4 알콕시 (예컨대, 메톡시), (d) C_1-4 알킬-카르보닐옥시 (예컨대, 메틸카르보닐옥시), (e) C_1-4 알킬아미노 (예컨대, 메틸아미노), (f) 디-C_1-4 알킬아미노 (예컨대, 디메틸아미노), (g) C_1-4 알킬술포닐 (예컨대, 메틸술포닐), 및 (h) 1 내지 3 개의 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 을 임의로 갖는 6-원 헤테로시클릭기 (예컨대, 피페라지닐, 모르폴리닐)로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬-카르보닐아미노 (예컨대, 아세틸아미노, 에틸카르보닐아미노, 이소프로필카르보닐아미노, 이소부틸카르보닐아미노, tert-부틸카르보닐아미노) ,

(4) C_1-4 알콕시 (예컨대, 메톡시) 를 임의로 갖는 C_2-4 알케닐-카르보닐아미노 (예컨대, 비닐카르보닐아미노, 2-메틸-1-프로페닐카르보닐아미노),

(5) C_2-4 알키닐-카르보닐아미노 (예컨대, 1-프로페닐카르보닐아미노),

(6) (a) 할로겐 원자 (예컨대, 불소), (b) 히드록시, (c) 히드록시를 임의로 갖는 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸, 이소프로필), (d) C_1-4 알콕시 (예컨대, 메톡시), (e) C_1-4 알콕시-카르보닐 (예컨대, 메톡시카르보닐), 및 (f) C_1-4 알킬-카르보닐옥시 (예컨대, 아세톡시) 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 C_3-6 시클로알킬-카르보닐아미노 (예컨대, 시클로프로필카르보닐아미노, 시클로부틸카르보닐아미노, 시클로펜틸카르보닐아미노, 시클로헥실카르보닐아미노),

(7) C_3-6 시클로알킬-C_1-4 알킬-카르보닐아미노 (예컨대, 시클로프로필메틸카르보닐아미노),

(8) (a) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소), (b) 시아노, 및 (c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 를 임의로 갖는 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 6-원 헤테로시클릴-카르보닐아미노 (예컨대, 테트라히드로피라닐카르보닐아미노, 피리딜카르보닐아미노, 피리미디닐카르보닐아미노, 모르폴리닐카르보닐아미노, 피페라지닐카르보닐아미노),

(9) (a) 1 내지 3 개의 히드록시를 임의로 갖는 1 내지 3 개의 C_1-4 알콕시 (예컨대, 에톡시) 를 임의로 갖는 C_1-4 알킬 (예컨대, 에틸), 및 (b) C_1-4 알콕시 (예컨대, 메톡시) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노카르보닐아미노,

(10) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 염소) 로 임의 치환된 C_1-4 알콕시-카르보닐아미노 (예컨대, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, tert-부톡시카르보닐아미노),

(11) C_1-4 알킬술포닐아미노 (예컨대, 메틸술포닐아미노),

(12) C_3-6 시클로알킬술포닐아미노 (예컨대, 시클로프로필술포닐아미노),

(13) C_6-10 아릴아미노 (예컨대, 페닐아미노),

(14) (a) 할로겐 원자 (예컨대, 염소) 및 (b) C_1-4 알킬아미노 (예컨대, 메틸아미노) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로시클릴아미노 (예컨대, 티아졸릴아미노, 피리미디닐아미노),

(15) C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 로 임의 치환된 아미노카르보닐,

(16) 히드록시로 임의 치환된 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸),

(17) 카르복시,

(18) C_1-6 알콕시-카르보닐 (예컨대, 에톡시카르보닐),

등.

구체적인 R¹ 으로는 하기를 들 수 있다: 수소 원자, 아미노, 아세틸아미노, 클로로아세틸아미노, 4-모르폴리닐아세틸아미노, 메틸카르보닐옥시메틸카르보닐아미노, 메틸아미노메틸카르보닐아미노, 히드록시메틸카르보닐아미노, 메톡시메틸카르보닐아미노, 에틸카르보닐아미노, 이소프로필카르보닐아미노, 디메틸아미노메틸카르보닐아미노, 4-메틸피페라진-1-일아세틸아미노, 메틸술포닐메틸카르보닐아미노, 3-히드록시-3-메틸부타노일아미노, 히드록시에틸카르보닐아미노, 3-메틸-2-부테노일아미노, 3-메톡시-2-프로페노일아미노, 2-부티노일아미노, (시클로프로필카르보닐)아미노, (1-메톡시카르보닐시클로프로필카르보닐)아미노, (1-히드록시시클로프로필카르보닐)아미노, (2-메틸시클로프로필카르보닐)아미노, (2-메톡시시클로프로필카르보닐)아미노, (2-메틸카르보닐시클로프로필카르보닐)아미노, (2-히드록시메틸카르보닐시클로프로필카르보닐)아미노, (2-(1-히드록시-1-메틸에틸)시클로프로필)카르보닐아미노, (2,2-디메틸시클로프로필카르보닐)아미노, (2,2-디플루오로시클로프로필카르보닐)아미노, (2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)아미노, (시클로부틸카르보닐)아미노, (시클로펜틸카르보닐)아미노, (시클로헥실카르보닐)아미노, 시클로프로필메틸카르보닐아미노, (테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)아미노, (3-피리딜카르보닐)아미노, (4-피리딜카르보닐)아미노, (6-메틸-3-피리딜카르보닐)아미노, (6-플루오로-3-피리딜카르보닐)아미노, (6-클로로-3-피리딜카르보닐)아미노, (6-시아노-3-피리딜카르보닐)아미노, (6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜카르보닐)아미노, (5-피리미디닐카르보닐)아미노, 4-모르폴리닐카르보닐아미노, 메톡시우레이도, 에틸우레이도, 2-히드록시에톡시에틸우레이도, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노, tert-부톡시카르보닐아미노, 메틸술포닐아미노, (시클로프로필술포닐)아미노, 페닐아미노, 2-메틸아미노피리미딘-4-일아미노, 2-클로로피리미딘-4-일아미노, 1,3-티아졸-2-일아미노, 메틸아미노카르보닐, 히드록시메틸, 카르복시, 에톡시카르보닐 등을 언급할 수 있다.

화합물 (I) 및 (IV) 에서, R² 에 대한 "치환기"로서는, 상기 언급한 치환기군 (1) 의 치환기들과 유사한 것들을 언급할 수 있다.

이들 중, 바람직한 R² 는 수소 원자이다.

화합물 (I) 및 (IV) 에서, R³ 에 대한 "치환기"로서는, 상기 언급한 치환기군 (1) 의 치환기들과 유사한 것들을 언급할 수 있다.

이들 중, 바람직한 R³ 은 수소 원자이다.

화합물 (I) 및 (IV) 에서, R⁴ 에 대한 "치환기"로서는, 상기 언급한 치환기군 (1) 의 치환기들과 유사한 것들을 언급할 수 있다.

이들 중, 바람직한 R⁴ 는 수소 원자이다.

화합물 (I) 및 (IV) 의 바람직한 예로서, 예를 들어, 하기 화합물들을 언급할 수 있다.

하기인 화합물: 식 중,

고리 Y 는 하기이고:

(1) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_6-10 아릴

(a) 할로겐 원자,

(b) C_1-4 알킬,

(c) C_1-4 알콕시,

(d) 하기로부터 선택되는 치환기들로 임의 치환된 아미노

(i) 1 내지 3 개의 C_1-4 알킬로 임의 치환된 5-원 방향족 헤테로시클릭기로 임의 치환된 C_1-4 알킬,

(ii) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬-카르보닐

(i') 히드록시,

(ii') C_1-4 알킬술포닐, 및

(iii') 6-원 방향족 헤테로시클릭기,

(iii) C_6-10 아릴로 임의 치환된 C_2-4 알케닐-카르보닐,

(iv) C_6-10 아릴로 임의 치환된 C_2-6 알키닐-카르보닐,

(v) C_3-6 시클로알킬-카르보닐,

(vi) C_3-6 시클로알케닐-카르보닐,

(vii) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_6-10 아릴-카르보닐

(i') 할로겐 원자,

(ii') 할로겐 원자, 시아노, 히드록시 및 C_3-6 시클로알킬로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬,

(iii') 시아노로 임의 치환된 C_3-6 시클로알킬,

(iv') 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C_1-4 알콕시,

(v') C_1-4 알콕시-카르보닐, 및

(vi') 시아노 또는 옥소로 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기,

(viii) 고리-구성 원자로서, 탄소 원자 외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하고, 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-카르보닐

(i') 할로겐 원자,

(ii') 할로겐 원자, 시아노, 히드록시 및 C_1-4 알콕시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬,

(iii') C_6-10 아릴,

(iv') C_6-10 아릴-C_1-4 알킬,

(v') C_1-4 알콕시로 임의 치환된 C_1-4 알콕시,

(vi') C_1-4 알킬술포닐,

(vii') C_1-4 알킬-카르보닐, 및

(viii') 옥소,

(ix) 방향족 융합 헤테로시클릴-카르보닐,

(x) C_1-4 알킬-아미노카르보닐,

(xi) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C_1-4 알킬로 임의 치환된 C_6-10 아릴-아미노카르보닐,

(xii) C_1-4 알콕시-아미노카르보닐,

(xiii) C_1-4 알킬 및 C_6-10 아릴로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5-원 헤테로시클릴-아미노카르보닐,

(xiv) C_6-10 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐로 임의 치환된 아미노티오카르보닐, 및

(xv) 1 내지 3 개의 C_1-4 알킬로 임의 치환된 5-원 방향족 헤테로시클릴-술포닐,

(e) C_6-10 아릴을 임의로 갖는 C_1-4 알킬-아미노카르보닐,

(f) C_1-4 알킬 및 C_6-10 아릴로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5-원 헤테로시클릴-아미노카르보닐,

(g) 할로겐 원자 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬로 임의 치환된 C_6-10 아릴-아미노카르보닐,

(h) 카르복시, 및

(i) 니트로,

(2) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 모노시클릭 방향족 헤테로사이클

(a) 할로겐 원자, 및

(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C_1-4 알킬로 임의 치환된 C_6-10 아릴-카르보닐아미노, 또는

(3) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 융합 방향족 헤테로사이클

(a) C_1-4 알킬, 및

(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C_1-4 알킬로 임의 치환된 C_6-10 아릴아미노;

X 는 -O-, -S- 또는 -NH- 이고(더욱 바람직하게는 -O- 또는 -S-, 특히 바람직하게는 -O- 임);

R¹ 은 하기이고:

(1) 수소 원자,

(2) 아미노,

(3) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬-카르보닐아미노

(a) 할로겐 원자,

(b) 히드록시,

(c) C_1-4 알콕시,

(d) C_1-4 알킬-카르보닐옥시,

(e) C_1-4 알킬아미노,

(f) 디-C_1-4 알킬아미노,

(g) C_1-4 알킬술포닐, 및

(h) 1 내지 3 개의 C_1-4 알킬을 임의로 갖는 6-원 헤테로시클릭기,

(4) C_1-4 알콕시를 임의로 갖는 C_2-4 알케닐-카르보닐아미노,

(5) C_2-4 알키닐-카르보닐아미노,

(6) 하기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 C_3-6 시클로알킬-카르보닐아미노

(a) 할로겐 원자,

(b) 히드록시,

(c) 히드록시를 임의로 갖는 C_1-4 알킬,

(d) C_1-4 알콕시,

(e) C_1-4 알콕시-카르보닐, 및

(f) C_1-4 알킬-카르보닐옥시,

(7) C_3-6 시클로알킬-C_1-4 알킬-카르보닐아미노,

(8) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 6-원 헤테로시클릴-카르보닐아미노

(a) 할로겐 원자,

(b) 시아노, 및

(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C_1-4 알킬,

(9) 하기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노카르보닐아미노

(a) 1 내지 3 개의 히드록시를 임의로 갖는 1 내지 3 개의 C_1-4 알콕시를 임의로 갖는 C_1-4 알킬, 및

(b) C_1-4 알콕시,

(10) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C_1-4 알콕시-카르보닐아미노,

(11) C_1-4 알킬술포닐아미노,

(12) C_3-6 시클로알킬술포닐아미노,

(13) C_6-10 아릴아미노,

(14) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로시클릴아미노

(a) 할로겐 원자, 및

(b) C_1-4 알킬아미노,

(15) C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸 등) 로 치환된 아미노카르보닐,

(16) 히드록시로 임의 치환된 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸),

(17) 카르복시, 또는

(18) C_1-6 알콕시-카르보닐 (예컨대, 에톡시카르보닐);

R², R³ 및 R⁴ 는 각각 수소 원자임.

화합물 (I) 및 (IV) 의 구체예로서, 예를 들어, 실시예 1 내지 440, 442 및 445 의 화합물들을 언급할 수 있다.

특히 바람직한 예로서는 하기 화합물 또는 이들의 염을 들 수 있다.

N-{3-[(2-{[2-(메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 70);

N-[2-클로로-5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 97);

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 111);

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (실시예 114);

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-2,5-디메틸-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드 (실시예 117);

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 148);

N-[3-({2-[(N,N-디메틸글리실)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 149);

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}술파닐)페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 150);

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (실시예 161);

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]벤즈아미드 (실시예 165);

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (실시예 173);

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 174);

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 180);

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 208);

N-[2-클로로-5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (실시예 254);

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 287);

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-카르복스아미드 (실시예 289);

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-2-에틸-4-메틸-1,3-옥사졸-5-카르복스아미드 (실시예 314);

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 319);

3-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]벤즈아미드 (실시예 330);

N-[3-({2-[(N,N-디메틸글리실)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 398);

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}티오)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 427);

N-{6-[3-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)페녹시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}시클로프로판카르복스아미드 (실시예 431).

본 발명의 화학식 (II) 로 표시되는 화합물 (이하, 화합물 (II)) 을 설명한다.

고리 Ya 에 대한 "임의 치환된 시클릭기"의 "시클릭기"로서는, 화합물 (I) 의 고리 Y 에 대한 "임의 치환된 시클릭기"의 "시클릭기"로 예시된 기와 유사한 것들을 언급할 수 있다.

고리 Ya 로 나타낸 "임의 치환된 시클릭기"의 "시클릭기"로서는, 방향족 탄화수소기, 방향족 헤테로시클릭기가 바람직하다. 상기 방향족 탄화수소기로서는, C_6-14 아릴이 바람직하고, C_6-10 아릴이 더욱 바람직하고, 페닐이 특히 바람직하다. 상기 방향족 헤테로시클릭기로서는, 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 융합 방향족 헤테로시클릭기가 바람직하고, 피리딘 고리, 및, 벤젠 고리와 고리-구성 원자로서, 탄소 원자 이외에 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 5-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기의 융합으로 형성된 융합 방향족 헤테로시클릭기 (예컨대, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴 등) 가 더욱 바람직하고, 벤조티아졸릴 (예컨대, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴), 벤즈이미다졸릴 (예컨대, 벤즈이미다졸-5-일, 벤즈이미다졸-6-일), 인돌릴 (예컨대, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일) 등이 특히 바람직하다.

고리 Ya 에 대한 "임의 치환된 시클릭기"는 임의의 치환가능한 위치들에 1 개 내지 허용되는 최대 수의 치환기를 가질 수 있다. 상기 시클릭기가 둘 이상의 치환기로 치환된 경우, 해당 치환기들은 동일 또는 상이할 수 있고, 상기 시클릭기는 바람직하게는 1 내지 5 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는다.

고리 Ya 에 대한 "임의 치환된 시클릭기"의 "치환기"로서는, 화합물 (I) 의 고리 Y 에 대한 "임의 치환된 시클릭기"의 "치환기"로 예시된 기와 유사한 것들을 언급할 수 있다.

고리 Ya 에 대한 "임의 치환된 시클릭기"의 "치환기"는 바람직하게는 하기이다:

(1) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드),

(2) 임의 치환된 알킬,

(3) 임의 치환된 알콕시,

(4) 임의 치환된 아미노카르보닐,

(5) 임의 치환된 아미노,

(6) 카르복실,

등.

이들 중,

(1) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드),

(2) 임의 치환된 알킬,

(3) 임의 치환된 아미노,

등이 바람직하다.

이하, 상기 언급한 고리 Ya 에 대한 "임의 치환된 시클릭기"의 "치환기"의 바람직한 예를 상세히 설명한다.

(1) 할로겐 원자로서는, 불소, 염소, 브롬 등이 바람직하다.

(2) 임의 치환된 알킬로서는, 임의 치환된 C_1-8 알킬이 바람직하고, 임의 치환된 C_1-4 알킬이 더욱 바람직하고, 비치환된 C_1-4 알킬이 더욱 바람직하다. 구체적으로, 메틸, 에틸 등이 바람직하다.

(3) 임의 치환된 알콕시로서는, 임의 치환된 C_1-8 알콕시가 바람직하고, 임의 치환된 C_1-4 알콕시가 더욱 바람직하고, 비치환된 C_1-4 알콕시가 더욱 더 바람직하다. 구체적으로, 메톡시 등이 바람직하다.

(4) 임의 치환된 아미노카르보닐에 대한 "치환기"로서는, 예를 들어, 각각 임의 치환된, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, C_3-8 시클로알키닐, C_6-18 아릴, 헤테로시클릭기 등이 바람직하다. 이들 중, 임의 치환된 C_1-4 알킬, 임의 치환된 C_6-12 아릴 및 임의 치환된 5-원 헤테로시클릭기 등이 바람직하다. 특히, (a) C_6-12 아릴을 임의로 갖는 C_1-4 알킬, (b) C_1-4 알킬 및 C_6-12 아릴로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5-원 헤테로시클릭기, (c) 할로겐 원자 및 (d) 시아노로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬로 임의 치환된 C_6-12 아릴이 바람직하다.

(5) 임의 치환된 아미노에 대한 "치환기"로서는, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아미노카르보닐, 아실, 임의 치환된 아미노티오카르보닐, 임의 치환된 헤테로시클릴-술포닐 등이 바람직하다.

임의 치환된 아미노로서는, (a) 임의 치환된 알킬, (b) 임의 치환된 아미노카르보닐, (c) 아실, (d) 임의 치환된 아미노티오카르보닐, 및 (e) 임의 치환된 헤테로시클릴-술포닐로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노가 바람직하다.

임의 치환된 알킬로서는, 임의 치환된 C_1-4 알킬이 바람직하다. 이들 중, 1 내지 3 개의 C_1-4 알킬로 임의 치환된 5-원 헤테로시클릭기로 임의 치환된 C_1-4 알킬이 바람직하다.

임의 치환된 아미노카르보닐로서는, 각각 임의 치환된, C_1-8 알킬-아미노카르보닐, C_6-18 아릴-아미노카르보닐, C_6-18 아릴-C_1-4 알킬-아미노카르보닐, 헤테로시클릴-아미노카르보닐, C_3-8 시클로알킬-아미노카르보닐, C_1-8 알콕시-아미노카르보닐 등이 바람직하다. 이들 중, 임의 치환된 C_1-8 알킬-아미노카르보닐, 임의 치환된 C_6-18 아릴-아미노카르보닐, 임의 치환된 헤테로시클릴-아미노카르보닐, 임의 치환된 C_1-8 알콕시-아미노카르보닐 등이 바람직하다. 특히, (i) C_1-4 알킬-아미노카르보닐, (ii) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C_1-4 알킬로 임의 치환된 C_6-10 아릴-아미노카르보닐, (iii) C_1-4 알콕시-아미노카르보닐, (iv) C_1-4 알킬 및 C_6-10 아릴로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5-원 헤테로시클릴-아미노카르보닐, 등이 바람직하다.

아실로서는, 각각 임의 치환된, C_1-8 알킬-카르보닐, C_2-8 알케닐-카르보닐, C_2-8 알키닐-카르보닐, C_3-8 시클로알킬-카르보닐, C_3-8 시클로알케닐-카르보닐, C_6-18 아릴-카르보닐, C_6-18 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐, C_1-8 알킬술포닐, C_6-18 아릴-술포닐, 헤테로시클릴-카르보닐, 헤테로시클릴-술포닐 등이 바람직하다. 이들 중, 각각 임의 치환된, C_1-8 알킬-카르보닐, C_2-8 알케닐-카르보닐, C_2-8 알키닐-카르보닐, C_3-8 시클로알킬-카르보닐, C_3-8 시클로알케닐-카르보닐, C_6-18 아릴-카르보닐, 헤테로시클릴-카르보닐이 바람직하다.

임의 치환된 C_1-8 알킬-카르보닐로서는, 임의 치환된 C_1-4 알킬-카르보닐이 바람직하다. 특히, (a) 히드록시, (b) C_1-4 알킬술포닐 (예컨대, 메틸술포닐) 및 (c) 6-원 헤테로시클릭기 (예컨대, 피리딜) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬-카르보닐 (예컨대, 메틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, 3-메틸부타노일) (구체예: 메틸술포닐메틸카르보닐, 2-피리딜메틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, 3-히드록시-3-메틸부타노일) 이 바람직하다.

임의 치환된 C_2-8 알케닐-카르보닐로서는, 임의 치환된 C_2-4 알케닐-카르보닐이 바람직하다. 특히, C_6-10 아릴 (예컨대, 페닐) 로 임의 치환된 C_2-4 알케닐-카르보닐 (예컨대, 3-메틸-2-부테노일) (구체예: 3-메틸-2-부테노일) 이 바람직하다.

임의 치환된 C_2-8 알키닐-카르보닐로서는, 임의 치환된 C_2-4 알키닐-카르보닐이 바람직하다. 특히, C_6-10 아릴 (예컨대, 페닐)로 임의 치환된 C_2-4 알키닐-카르보닐 (예컨대, 2-부티노일) (구체예: 2-부티노일) 이 바람직하다.

임의 치환된 C_3-8 시클로알킬-카르보닐로서는, C_3-6 시클로알킬-카르보닐이 바람직하고, 시클로프로필카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐 등이 특히 바람직하다.

임의 치환된 C_3-8 시클로알케닐-카르보닐로서는, C_3-6 시클로알케닐-카르보닐 (예컨대, 시클로펜텐카르보닐) (구체예: 1-시클로펜텐카르보닐) 이 바람직하다.

임의 치환된 C_6-18 아릴-카르보닐로서는, 임의 치환된 C_6-10 아릴-카르보닐이 바람직하다. 특히, 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_6-10 아릴-카르보닐 (예컨대, 벤조일) 이 바람직하다: (a) 할로겐 원자 (예컨대, 불소), (b) 할로겐 원자 (예컨대, 불소), 시아노, 히드록시 및 C_3-6 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸) (구체예: 트리플루오로메틸), (c) 시아노로 임의 치환된 C_3-6 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실), (d) 1 내지 5 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 로 임의 치환된 C_1-4 알콕시 (예컨대, 이소프로폭시, tert-부톡시), (e) C_1-4 알콕시-카르보닐 (예컨대, 메톡시카르보닐), 및 (f) 시아노 또는 옥소로 임의 치환된 5 또는 6-원 헤테로시클릭기 (예컨대, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐). 구체적으로, 페닐카르보닐(벤조일), 3-(트리플루오로메틸)페닐카르보닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐카르보닐, 3-플루오로페닐카르보닐, 3-클로로페닐카르보닐, 3-(1-시아노시클로프로필)페닐카르보닐, 3-(1-시아노시클로부틸)페닐카르보닐, 3-(1-시아노시클로헥실)페닐카르보닐, 2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐카르보닐, 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐카르보닐, 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐카르보닐, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐카르보닐, 2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐카르보닐, 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐카르보닐, 3-이소프로폭시페닐카르보닐, 3-(tert-부톡시)페닐카르보닐, 3-(1-시아노-1-메틸에틸)페닐카르보닐, 3-메톡시페닐카르보닐, 3-메톡시카르보닐페닐카르보닐, 3-(트리플루오로메톡시)카르보닐페닐카르보닐, 3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐카르보닐, 3-(4-시아노테트라히드로피란-4-일)페닐카르보닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐카르보닐, 3-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐카르보닐, 4-(tert-부틸)페닐카르보닐, 3-(1-시아노에틸)페닐카르보닐, 3-(1-시아노-2-시클로프로필-1-메틸에틸)페닐카르보닐 등이 바람직하다.

임의 치환된 C_6-18 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐로서는, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐이 바람직하다.

임의 치환된 C_1-8 알킬술포닐로서는, C_1-4 알킬술포닐이 바람직하다.

임의 치환된 C_6-18 아릴-술포닐로서는, C_6-10 아릴-술포닐이 바람직하다.

임의 치환된 헤테로시클릴-카르보닐에 대한 "헤테로사이클" 부분으로서는, 고리-구성 원자로서, 탄소 원자 외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릭기, 등이 바람직하고, 피리딜, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 디히드로옥사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 디히드로피라졸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 피리미디닐 등이 특히 바람직하다. 임의 치환된 헤테로시클릴-카르보닐에 대한 "치환기"로서는, (1) 할로겐 원자 (예컨대, 염소), (2) 할로겐 원자 (예컨대, 불소), 시아노, 히드록시 및 C_1-4 알콕시 (예컨대, 메톡시) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸) (구체예: 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 메톡시에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 이소프로필, tert-부틸), (3) C_6-18 아릴 (예컨대, 페닐), (4) C_6-10 아릴-C_1-4 알킬 (예컨대, 벤질), (5) C_1-4 알콕시 (예컨대, 메톡시) 로 임의 치환된 C_1-4 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시) (구체예: 메톡시, 에톡시, 메톡시에톡시), (6) C_1-4 알킬술포닐 (예컨대, 메틸술포닐, 에틸술포닐), (7) C_1-4 알킬카르보닐 (예컨대, 아세틸), (8) 옥소, 등이 바람직하다.

임의 치환된 헤테로시클릴-카르보닐로서는, 상기 언급한 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬 등으로 임의 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릴-카르보닐 등이 바람직하다. 구체적으로, 2-피리딜카르보닐, 3-피리딜카르보닐, 4-피리딜카르보닐, 2-메틸-6-피리딜카르보닐, 3-메틸-2-피리딜카르보닐, 4-메틸-2-피리딜카르보닐, 2-메틸-3-피리딜카르보닐, 2-(트리플루오로메틸)-3-피리딜카르보닐, 2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜카르보닐, 2-(트리플루오로메틸)-6-피리딜카르보닐, 2-클로로-6-메틸-4-피리딜카르보닐, 2,6-디클로로-4-피리딜카르보닐, 2-푸릴카르보닐, 2,5-디메틸푸란-3-카르보닐, 5-메틸-2-(트리플루오로메틸)-3-푸란카르보닐, 3-메틸티오펜-2-카르보닐, 5-아세틸술포닐티오펜-2-카르보닐, 5-에틸술포닐티오펜-2-카르보닐, 4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르보닐, 이속사졸-5-카르보닐, 1H-피라졸-5-카르보닐, 1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐, 1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐, 1-에틸-1H-피라졸-3-카르보닐, 1-에틸-1H-피라졸-5-카르보닐, 3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐, 3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐, 4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐, 1-메틸-3-메톡시-1H-피라졸-5-카르보닐, 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르보닐, 3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐, 3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐, 3-에톡시-1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐, 3-(2-메톡시에톡시)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐, 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐, 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐, 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-카르보닐, 5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카르보닐, 3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐, 3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐, 3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐, 1-tert-부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐, 3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐, 1-메톡시에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐, 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르보닐, 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐, 1,4-디메틸-1H-피라졸-3-카르보닐, 1,4-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐, 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르보닐, 3-메틸이속사졸-4-카르보닐, 3-메틸이속사졸-5-카르보닐, 5-메틸이속사졸-3-카르보닐, 5-메틸이속사졸-4-카르보닐, 3,5-디메틸이속사졸-4-카르보닐, 1,3-티아졸-2-카르보닐, 2-메틸-1,3-티아졸-4-카르보닐, 4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐, 5-메틸-1,3-티아졸-4-카르보닐, 2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐, 2-클로로-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐, 4-메톡시-2-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐, 2-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-5-카르보닐, 2-(1-시아노-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-5-카르보닐, 2-메틸-1,3-옥사졸-4-카르보닐, 4-메틸-1,3-옥사졸-5-카르보닐, 2-에틸-4-메틸-1,3-옥사졸-5-카르보닐, 2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-카르보닐, 2,5-디메틸-1,3-옥사졸-4-카르보닐, 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르보닐, 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐, 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르보닐, 1-메틸-1H-이미다졸-5-카르보닐, 2-피라지닐카르보닐, 1-메틸피롤-2-카르보닐, 1-벤질피롤-3-카르보닐, 1,2,5-트리메틸피롤-3-카르보닐, 1-메틸피롤리딘-2-카르보닐, 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르보닐 등이 바람직하다.

임의 치환된 헤테로시클릴-술포닐에 대한 "헤테로사이클" 부분으로서는, 고리-구성 원자로서, 탄소 원자 외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 등이 바람직하고, 티아졸릴 등이 특히 바람직하다. 임의 치환된 헤테로시클릴-카르보닐에 대한 "치환기"로서는, C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 등이 바람직하다.

임의 치환된 헤테로시클릴-술포닐로서는, 2,5-디메틸-1,3-티아졸-4-술포닐 등이 특히 바람직하다.

임의 치환된 아미노티오카르보닐로서는, C_6-18 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐 (예컨대, 벤질카르보닐) 로 임의 치환된 아미노티오카르보닐 등이 바람직하다.

바람직하게는, 고리 Ya 는 하기이다:

(1) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_6-10 아릴 (예컨대, 페닐)

(a) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬),

(b) C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸),

(c) C_1-4 알콕시 (예컨대, 메톡시),

(d) 하기로부터 선택되는 치환기들로 임의 치환된 아미노

(i) 1 내지 3 개의 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 로 임의 치환된 5-원 방향족 헤테로시클릭기 (예컨대, 피라졸릴) 로 임의 치환된 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸),

(ii) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬-카르보닐 (예컨대, 메틸카르보닐, 이소부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐)

(i') 히드록시,

(ii') C_1-4 알킬술포닐 (예컨대, 메틸술포닐), 및

(iii') 6-원 방향족 헤테로시클릭기 (예컨대, 피리딜),

(iii) C_6-10 아릴 (예컨대, 페닐) 로 임의 치환된 C_2-4 알케닐-카르보닐 (예컨대, 2-메틸-1-프로페닐카르보닐, 비닐카르보닐),

(iv) C_6-10 아릴 (예컨대, 페닐) 로 임의 치환된 C_2-4 알키닐-카르보닐 (예컨대, 아세틸렌카르보닐, 1-프로피닐카르보닐),

(v) C_3-6 시클로알킬-카르보닐 (예컨대, 시클로프로필카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐),

(vi) C_3-6 시클로알케닐-카르보닐 (예컨대, 시클로펜테닐카르보닐),

(vii) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_6-10 아릴-카르보닐 (예컨대, 벤조일)

(i') 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소),

(ii') 할로겐 원자 (예컨대, 불소), 시아노, 히드록시 및 C_3-6 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸),

(iii') 시아노로 임의 치환된 C_3-6 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실),

(iv') 1 내지 5 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 로 임의 치환된 C_1-4 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, tert-부톡시),

(v') C_1-4 알콕시-카르보닐 (예컨대, 메톡시카르보닐), 및

(vi') 시아노 또는 옥소로 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기 (예컨대, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐),

(viii) 고리-구성 원자로서, 탄소 원자 외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-카르보닐 (예컨대, 푸릴카르보닐, 테트라히드로푸릴카르보닐, 티에닐카르보닐, 피롤릴카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 이미다졸릴카르보닐, 티아졸릴카르보닐, 티아디아졸릴카르보닐, 디히드로옥사졸릴카르보닐, 옥사졸릴카르보닐, 이속사졸릴카르보닐, 피라졸릴카르보닐, 디히드로피라졸릴카르보닐, 트리아졸릴카르보닐, 피리딜카르보닐, 피리미디닐카르보닐, 피라지닐카르보닐) 로서, 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 것

(i') 할로겐 원자 (예컨대, 염소),

(ii') 할로겐 원자 (예컨대, 불소), 시아노, 히드록시 및 C_1-4 알콕시 (예컨대, 메톡시) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸),

(iii') C_6-10 아릴 (예컨대, 페닐),

(iv') C_6-10 아릴-C_1-4 알킬 (예컨대, 벤질),

(v') C_1-4 알콕시 (예컨대, 메톡시) 로 임의 치환된 C_1-4 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시),

(vi') C_1-4 알킬술포닐 (예컨대, 메틸술포닐, 에틸술포닐),

(vii') C_1-4 알킬-카르보닐 (예컨대, 아세틸), 및

(viii') 옥소,

(ix) 방향족 융합 헤테로시클릴-카르보닐 (예컨대, 벤조피라졸릴카르보닐, 인돌릴카르보닐),

(x) C_1-4 알킬-아미노카르보닐 (예컨대, 에틸아미노카르보닐),

(xi) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 로 임의 치환된 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 로 임의 치환된 C_6-10 아릴-아미노카르보닐 (예컨대, 페닐아미노카르보닐),

(xii) C_1-4 알콕시-아미노카르보닐 (예컨대, 메톡시아미노카르보닐, 이소부톡시아미노카르보닐),

(xiii) C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸, tert-부틸) 및 C_6-10 아릴 (예컨대, 페닐) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5-원 헤테로시클릴-아미노카르보닐 (예컨대, 이속사졸릴아미노카르보닐, 피라졸릴아미노카르보닐),

(xiv) C_6-10 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐 (예컨대, 벤질카르보닐) 로 임의 치환된 아미노티오카르보닐, 및

(xv) 1 내지 3 개의 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 로 임의 치환된 5-원 방향족 헤테로시클릴-술포닐 (예컨대, 티아졸릴술포닐),

(e) C_6-10 아릴 (예컨대, 페닐) 을 임의로 갖는 C_1-4 알킬-아미노카르보닐 (예컨대, 메틸아미노카르보닐),

(f) C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 및 C_6-10 아릴로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5-원 헤테로시클릴-아미노카르보닐 (예컨대, 피라졸릴아미노카르보닐),

(g) 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸, 이소프로필, tert-부틸) 로 임의 치환된 C_6-10 아릴-아미노카르보닐 (예컨대, 페닐아미노카르보닐),

(h) 카르복시, 및

(i) 니트로,

(2) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (예컨대, 피리딜)

(a) 할로겐 원자 (예컨대, 브롬), 및

(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 로 임의 치환된 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 로 임의 치환된 C_6-10 아릴-카르보닐아미노 (예컨대, 벤조일아미노), 또는

(3) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 융합 방향족 헤테로사이클 (예컨대, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴)

(a) C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸), 및,

(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 로 임의 치환된 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 로 임의 치환된 C_6-10 아릴아미노 (예컨대, 페닐아미노).

고리 Ya 로서, (1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아미노카르보닐-3-페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 3-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}페닐, 4-{[(페닐아미노)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[(페닐아미노)카르보닐]아미노}페닐, 3-({[3-(트리플루오로메틸페닐)아미노]카르보닐}아미노)페닐, 3-({[4-(트리플루오로메틸페닐)아미노]카르보닐}아미노)페닐, 3-[(tert-부틸카르보닐)아미노]페닐, 3-[(시클로프로필카르보닐)아미노]페닐, 3-[(시클로헥실카르보닐)아미노]페닐, 3-[(페닐카르보닐)아미노]페닐, 3-{[3-(트리플루오로메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[3-(플루오로페닐)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[3-(클로로페닐)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[3-(피리딜)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[2-(푸릴)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[3-(2,5-디메틸푸란)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[2-(3-메틸티오펜)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[5-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[5-(이속사졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[5-(1,3-디메틸-1H-피라졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[5-(3-메틸이속사졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[3-(5-메틸이속사졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-({5-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸]카르보닐}아미노)페닐, 5-메틸-2-(트리플루오로메틸)-3-푸란카르보닐아미노페닐, 3-{[5-(2,4-디메틸-1,3-티아졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[4-(2,5-디메틸-1,3-옥사졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[5-(1-메틸-1H-피라졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[3-(1,5-디메틸-1H-피라졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[4-(3,5-디메틸이속사졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[2-(1-메틸-1H-이미다졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[5-(1-메틸-1H-이미다졸)카르보닐]아미노}페닐, 1H-인돌-6-일, 2-메틸-1H-인돌-6-일, 1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일, 1H-인돌-4-일, 2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일, 2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일, 5-아미노-2-메틸페닐, 3-아미노-2-메틸페닐, 3-아미노-4-메틸페닐, 3-아미노-4-클로로페닐, 5-아미노-2-클로로페닐, 5-아미노-2-메톡시페닐, 6-메틸-3-{[5-(1,3-디메틸-1H-피라졸)카르보닐]아미노}페닐, 2-메틸-3-{[5-(1,3-디메틸-1H-피라졸)카르보닐]아미노}페닐, 4-메틸-3-{[5-(1,3-디메틸-1H-피라졸)카르보닐]아미노}페닐, 4-클로로-3-{[5-(1,3-디메틸-1H-피라졸)카르보닐]아미노}페닐, 6-클로로-3-{[5-(1,3-디메틸-1H-피라졸)카르보닐]아미노}페닐, 4-플루오로-3-{[5-(1,3-디메틸-1H-피라졸)카르보닐]아미노}페닐, 6-메톡시-3-{[5-(1,3-디메틸-1H-피라졸)카르보닐]아미노}페닐, 4-클로로-3-(시클로프로필카르보닐아미노)페닐, 3-아미노-4-플루오로페닐, 4-플루오로-3-{[4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸)카르보닐]아미노}페닐 등을 구체적으로 언급할 수 있다.

화합물 (II) 에서, Xa 로 정의되는 NR^a 의 R^a 에 대한 치환기로서는, 상기 언급한 치환기군 (1)(iv) 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기"로 예시된 기, 상기 언급한 치환기군 (1)(viii) 에 대한 "임의 치환된 아미노카르보닐"로 예시된 기, 상기 언급한 치환기군 (1)(ix) 에 대한 "아실"로 예시된 기 및 상기 언급한 치환기군 (1)(xii) 에 대한 "임의 치환된 헤테로시클릭기"로 예시된 기로부터 선택되는 치환기와 유사한 것들을 언급할 수 있다.

R^a 에 대한 치환기로서, 임의 치환된 탄화수소기 등이 바람직하다.

Xa 는 바람직하게는 -O-, -S- 또는 -NH-, 더욱 바람직하게는 -O- 또는 -S-, 특히 바람직하게는 -O- 이다.

화합물 (II) 에서 R^1a 에 대한 "임의 치환된 아미노"로서는, 상기 언급한 치환기군 (1)(x) 에서 예시한 "임의 치환된 아미노"와 유사한 것들을 언급할 수 있다.

R^1a 에 대한 "임의 치환된 아미노"로서, (1) 아미노, (2) 임의 치환된 알킬카르보닐아미노, (3) 임의 치환된 알케닐카르보닐아미노, (4) 임의 치환된 알키닐카르보닐아미노, (5) 임의 치환된 시클로알킬카르보닐아미노, (6) 임의 치환된 시클로알킬-알킬카르보닐아미노, (7) 임의 치환된 6-원 헤테로시클릴-카르보닐아미노, (8) 임의 치환된 아미노카르보닐아미노, (9) 임의 치환된 알콕시카르보닐아미노, (10) 임의 치환된 알킬술포닐아미노, (11) 임의 치환된 시클로알킬술포닐아미노, (12) 임의 치환된 아릴아미노 및 (13) 임의 치환된 헤테로시클릴아미노가 바람직하다.

이들 중, 바람직한 R^1a 는 하기이다:

(1) 아미노,

(2) (a) 할로겐 원자 (예컨대, 염소), (b) 히드록시, (c) C_1-4 알콕시 (예컨대, 메톡시), (d) C_1-4 알킬-카르보닐옥시 (예컨대, 메틸카르보닐옥시), (e) C_1-4 알킬아미노 (예컨대, 메틸아미노), (f) 디-C_1-4 알킬아미노 (예컨대, 디메틸아미노), (g) C_1-4 알킬술포닐 (예컨대, 메틸술포닐), 및 (h) 1 내지 3 개의 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 로 임의 치환된 6-원 헤테로시클릭기 (예컨대, 피페라지닐, 모르폴리닐) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬-카르보닐아미노 (예컨대, 아세틸아미노, 에틸카르보닐아미노, 이소프로필카르보닐아미노, 이소부틸카르보닐아미노, tert-부틸카르보닐아미노),

(3) C_1-4 알콕시 (예컨대, 메톡시) 를 임의로 갖는 C_2-4 알케닐-카르보닐아미노 (예컨대, 비닐카르보닐아미노, 2-메틸-1-프로페닐카르보닐아미노),

(4) C_2-4 알키닐-카르보닐아미노 (예컨대, 1-프로페닐카르보닐아미노),

(5) (a) 할로겐 원자 (예컨대, 불소), (b) 히드록시, (c) 히드록시를 임의로 갖는 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸, 이소프로필), (d) C_1-4 알콕시 (예컨대, 메톡시), (e) C_1-4 알콕시-카르보닐 (예컨대, 메톡시카르보닐), 및 (f) C_1-4 알킬-카르보닐옥시 (예컨대, 아세톡시) 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 C_3-6 시클로알킬-카르보닐아미노 (예컨대, 시클로프로필카르보닐아미노, 시클로부틸카르보닐아미노, 시클로펜틸카르보닐아미노, 시클로헥실카르보닐아미노),

(6) C_3-6 시클로알킬-C_1-4 알킬-카르보닐아미노 (예컨대, 시클로프로필메틸카르보닐아미노),

(7) (a) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소), (b) 시아노, 및 (c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 를 임의로 갖는 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 6-원 헤테로시클릴-카르보닐아미노 (예컨대, 테트라히드로피라닐카르보닐아미노, 피리딜카르보닐아미노, 피리미디닐카르보닐아미노, 모르폴리닐카르보닐아미노),

(8) (a) 1 내지 3 개의 히드록시를 임의로 갖는 1 내지 3 개의 C_1-4 알콕시 (예컨대, 에톡시) 를 임의로 갖는 C_1-4 알킬 (예컨대, 에틸), 및 (b) C_1-4 알콕시 (예컨대, 메톡시) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노카르보닐아미노,

(9) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 염소) 로 임의 치환된 C_1-4 알콕시-카르보닐아미노 (예컨대, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, tert-부톡시카르보닐아미노),

(10) C_1-4 알킬술포닐아미노 (예컨대, 메틸술포닐아미노),

(11) C_3-6 시클로알킬술포닐아미노 (예컨대, 시클로프로필술포닐아미노),

(12) C_6-10 아릴아미노 (예컨대, 페닐아미노), 및

(13) (a) 할로겐 원자 (예컨대, 염소), 및 (b) C_1-4 알킬아미노 (예컨대, 메틸아미노) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로시클릴아미노 (예컨대, 티아졸릴아미노, 피리미디닐아미노), 등.

R^1a 로서는, 아미노, 아세틸아미노, 클로로아세틸아미노, 4-모르폴리닐아세틸아미노, 메틸카르보닐옥시메틸카르보닐아미노, 메틸아미노메틸카르보닐아미노, 히드록시메틸카르보닐아미노, 메톡시메틸카르보닐아미노, 에틸카르보닐아미노, 이소프로필카르보닐아미노, 디메틸아미노메틸카르보닐아미노, 4-메틸피페라진-1-일아세틸아미노, 메틸술포닐메틸카르보닐아미노, 3-히드록시-3-메틸부타노일아미노, 히드록시에틸카르보닐아미노, 3-메틸-2-부테노일아미노, 3-메톡시-2-프로페노일아미노, 2-부티노일아미노, (시클로프로필카르보닐)아미노, (1-메톡시카르보닐시클로프로필카르보닐)아미노, (1-히드록시시클로프로필카르보닐)아미노, (2-메틸시클로프로필카르보닐)아미노, (2-메톡시시클로프로필카르보닐)아미노, (2-메틸카르보닐시클로프로필카르보닐)아미노, (2-히드록시메틸카르보닐시클로프로필카르보닐)아미노, (2-(1-히드록시-1-메틸에틸)시클로프로필)카르보닐아미노, (2,2-디메틸시클로프로필카르보닐)아미노, (2,2-디플루오로시클로프로필카르보닐)아미노, (2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)아미노, (시클로부틸카르보닐)아미노, (시클로펜틸카르보닐)아미노, (시클로헥실카르보닐)아미노, 시클로프로필메틸카르보닐아미노, (테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)아미노, (3-피리딜카르보닐)아미노, (4-피리딜카르보닐)아미노, (6-메틸-3-피리딜카르보닐)아미노, (6-플루오로-3-피리딜카르보닐)아미노, (6-클로로-3-피리딜카르보닐)아미노, (6-시아노-3-피리딜카르보닐)아미노, (6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜카르보닐)아미노, (5-피리미디닐카르보닐)아미노, 4-모르폴리닐카르보닐아미노, 메톡시우레이도, 에틸우레이도, 2-히드록시에톡시에틸우레이도, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노, tert-부톡시카르보닐아미노, 메틸술포닐아미노, (시클로프로필술포닐)아미노, 페닐아미노, 2-메틸아미노피리미딘-4-일아미노, 2-클로로피리미딘-4-일아미노, 1,3-티아졸-2-일아미노 등을 구체적으로 언급할 수 있다.

화합물 (II) 에서, R^2a 에 대한 "치환기"로서는, 상기 언급한 치환기군 (1) 의 치환기들과 유사한 것들을 언급할 수 있다.

이들 중, 바람직한 R^2a 는 수소 원자이다.

화합물 (II) 에서, R^3a 에 대한 "치환기"로서는, 상기 언급한 치환기군 (1) 의 치환기들과 유사한 것들을 언급할 수 있다.

이들 중, 바람직한 R^3a 는 수소 원자이다.

화합물 (II) 에서, R^4a 에 대한 "치환기"로서는, 상기 언급한 치환기군 (1) 의 치환기들과 유사한 것들을 언급할 수 있다.

이들 중, 바람직한 R^4a 는 수소 원자이다.

화합물 (II) 의 바람직한 예로서는, 예를 들어, 하기 화합물들을 언급할 수 있다.

하기인 화합물: 식 중,

고리 Ya 는 하기이고:

(1) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_6-10 아릴

(a) 할로겐 원자,

(b) C_1-4 알킬,

(c) C_1-4 알콕시,

(d) 하기로부터 선택되는 치환기들로 임의 치환된 아미노

(i) 1 내지 3 개의 C_1-4 알킬로 임의 치환된 5-원 방향족 헤테로시클릭기로 임의 치환된 C_1-4 알킬,

(ii) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬-카르보닐

(i') 히드록시,

(ii') C_1-4 알킬술포닐, 및

(iii') 6-원 방향족 헤테로시클릭기,

(iii) C_6-10 아릴로 임의 치환된 C_2-4 알케닐-카르보닐,

(iv) C_6-10 아릴로 임의 치환된 C_2-4 알키닐-카르보닐,

(v) C_3-6 시클로알킬-카르보닐,

(vi) C_3-6 시클로알케닐-카르보닐,

(vii) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_6-10 아릴-카르보닐

(i') 할로겐 원자,

(ii') 할로겐 원자, 시아노, 히드록시 및 C_3-6 시클로알킬로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬,

(iii') 시아노로 임의 치환된 C_3-6 시클로알킬 ,

(iv') 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C_1-4 알콕시,

(v') C_1-4 알콕시-카르보닐, 및

(vi') 시아노 또는 옥소로 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기,

(viii) 고리-구성 원자로서, 탄소 원자 외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하고, 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-카르보닐

(i') 할로겐 원자,

(ii') 할로겐 원자, 시아노, 히드록시 및 C_1-4 알콕시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬,

(iii') C_6-10 아릴,

(iv') C_6-10 아릴-C_1-4 알킬,

(v') C_1-4 알콕시로 임의 치환된 C_1-4 알콕시,

(vi') C_1-4 알킬술포닐,

(vii') C_1-4 알킬-카르보닐, 및

(viii') 옥소,

(ix) 방향족 융합 헤테로시클릴-카르보닐,

(x) C_1-4 알킬-아미노카르보닐,

(xi) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C_1-4 알킬로 임의 치환된 C_6-10 아릴-아미노카르보닐,

(xii) C_1-4 알콕시-아미노카르보닐,

(xiii) C_1-4 알킬 및 C_6-10 아릴로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5-원 헤테로시클릴-아미노카르보닐,

(xiv) C_6-10 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐로 임의 치환된 아미노티오카르보닐, 및

(xv) 1 내지 3 개의 C_1-4 알킬로 임의 치환된 5-원 방향족 헤테로시클릴-술포닐,

(e) C_6-10 아릴을 임의로 갖는 C_1-4 알킬-아미노카르보닐,

(f) C_1-4 알킬 및 C_6-10 아릴로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5-원 헤테로시클릴-아미노카르보닐,

(g) 할로겐 원자 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬로 임의 치환된 C_6-10 아릴-아미노카르보닐,

(h) 카르복시, 및

(i) 니트로,

(2) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 모노시클릭 방향족 헤테로사이클

(a) 할로겐, 및

(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C_1-4 알킬로 임의 치환된 C_6-10 아릴-카르보닐아미노, 또는

(3) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 융합 방향족 헤테로사이클

(a) C_1-4 알킬, 및

(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C_1-4 알킬로 임의 치환된 C_6-10 아릴아미노;

Xa 는 -O-, -S- 또는 -NH- 이고(더욱 바람직하게는 -O- 또는 -S-, 특히 바람직하게는 -O- 임);

R^1a 는 하기이고:

(1) 아미노,

(2) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬-카르보닐아미노

(a) 할로겐 원자,

(b) 히드록시,

(c) C_1-4 알콕시,

(d) C_1-4 알킬-카르보닐옥시,

(e) C_1-4 알킬아미노,

(f) 디-C_1-4 알킬아미노,

(g) C_1-4 알킬술포닐, 및

(h) 1 내지 3 개의 C_1-4 알킬을 임의로 갖는 6-원 헤테로시클릭기,

(3) C_1-4 알콕시를 임의로 갖는 C_2-4 알케닐-카르보닐아미노,

(4) C_2-4 알키닐-카르보닐아미노,

(5) 하기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 C_3-6 시클로알킬-카르보닐아미노

(a) 할로겐 원자,

(b) 히드록시,

(c) 히드록시를 임의로 갖는 C_1-4 알킬,

(d) C_1-4 알콕시, 및

(e) C_1-4 알콕시-카르보닐,

(6) C_3-6 시클로알킬-C_1-4 알킬-카르보닐아미노,

(7) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 6-원 헤테로시클릴-카르보닐아미노

(a) 할로겐 원자,

(b) 시아노, 및

(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C_1-4 알킬,

(8) 하기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노카르보닐아미노

(a) 1 내지 3 개의 히드록시를 임의로 갖는 1 내지 3 개의 C_1-4 알콕시를 임의로 갖는 C_1-4 알킬, 및

(b) C_1-4 알콕시,

(9) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C_1-4 알콕시-카르보닐아미노,

(10) C_1-4 알킬술포닐아미노,

(11) C_3-6 시클로알킬술포닐아미노,

(12) C_6-10 아릴아미노, 및

(13) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로시클릴아미노

(a) 할로겐 원자, 및

(b) C_1-4 알킬아미노;

R^2a, R^3a 및 R^4a 는 각각 수소 원자임.

화합물 (II) 의 구체예로서, 예를 들어, 실시예 1 내지 60, 64, 66 내지 72, 74 내지 123, 126 내지 138 및 147 내지 439 의 화합물들을 언급할 수 있다.

이들 중, 하기 화합물 또는 이들의 염이 바람직하다.

N-{3-[(2-{[2-(메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 70);

N-[2-클로로-5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 97);

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 111);

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (실시예 114);

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-2,5-디메틸-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드 (실시예 117);

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 148);

N-[3-({2-[(N,N-디메틸글리실)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 149);

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}술파닐)페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 150);

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (실시예 161);

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]벤즈아미드 (실시예 165);

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (실시예 173);

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 174);

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 180);

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 208);

N-[2-클로로-5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (실시예 254);

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 287);

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-카르복스아미드 (실시예 289);

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-2-에틸-4-메틸-1,3-옥사졸-5-카르복스아미드 (실시예 314);

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 319);

3-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]벤즈아미드 (실시예 330);

N-[3-({2-[(N,N-디메틸글리실)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 398);

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}티오)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (실시예 427);

N-{6-[3-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)페녹시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}시클로프로판카르복스아미드 (실시예 431).

본 발명의 화학식 (III) 으로 표시되는 화합물 (이하, 화합물 (III)) 을 이하에서 설명한다.

고리 Yb 에 있어서 "임의 치환된 아미노로 치환된 시클릭기로서, 임의로 추가 치환되는 시클릭기"의 "시클릭기"로서는, 화합물 (I) 의 고리 Y 에 대한 "임의 치환된 시클릭기"의 "시클릭기"로 예시된 기들과 유사한 것들을 언급할 수 있다.

고리 Yb 에 있어서 "임의 치환된 아미노로 치환된 시클릭기로서, 임의로 추가 치환되는 시클릭기"의 "시클릭기"로서는, 방향족 탄화수소기, 방향족 헤테로시클릭기가 바람직하다. 상기 방향족 탄화수소기로서는, C_6-14 아릴이 바람직하고, C_6-10 아릴이 더욱 바람직하고, 페닐이 특히 바람직하다. 상기 방향족 헤테로시클릭기로서는, 융합 방향족 헤테로시클릭기가 바람직하고, 고리-구성 원자로서, 탄소 원자 이외에 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기와 벤젠 고리의 융합으로 형성된 융합 방향족 헤테로시클릭기 (예컨대, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴 등) 가 더욱 바람직하고, 벤조티아졸릴 (예컨대, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴), 벤즈이미다졸릴 (예컨대, 벤즈이미다졸-5-일, 벤즈이미다졸-6-일), 인돌릴 (예컨대, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일) 등이 특히 바람직하다.

고리 Yb 에 있어서 "임의 치환된 아미노로 치환된 시클릭기로서, 임의로 추가 치환되는 시클릭기"는, 그의 임의의 치환가능한 위치에서, 1 내지 허용되는 최대 수, 바람직하게는 1 내지 5 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기를 임의의 치환가능한 위치(들)에 추가로 가질 수 있는 임의 치환된 아미노로 치환된다. 상기 시클릭기가 둘 이상의 치환기로 치환된 경우, 해당 치환기들은 동일 또는 상이할 수 있다.

고리 Yb 에 있어서 "임의 치환된 아미노로 치환된 시클릭기로서, 임의로 추가 치환되는 시클릭기"의 "임의 치환된 아미노"로서는, 화합물 (I) 의 고리 Y 에 대한 "임의 치환된 시클릭기"의 "치환기"로서 예시된 기들 중에서 "임의 치환된 아미노" (치환기군 (1)(x)) 로 예시된 기와 유사한 것들. 상기 추가 치환에 사용될 수 있는 치환기로서는, 화합물 (I) 의 고리 Y 에 대한 "임의 치환된 시클릭기"의 "치환기"로 예시된 기와 유사한 것들을 언급할 수 있다.

고리 Yb 에 있어서 "임의 치환된 아미노로 치환된 시클릭기로서, 임의로 추가 치환되는 시클릭기"에서 "임의 치환된 아미노"의 "치환기"로서는, 상기 언급 및 예시한 치환기들 중 상기 언급한 치환기군 (1)(viii)의 "임의 치환된 아미노카르보닐", 및 상기 언급한 치환기군 (1)(ix) 의 "아실"이 바람직하다. 이들 중, (1) 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 를 임의로 갖는 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 로 임의 치환된 C_6-18 아릴-아미노카르보닐 (예컨대, 페닐아미노카르보닐 등) (구체예: 페닐아미노카르보닐, 3-트리플루오로메틸페닐아미노카르보닐, 4-트리플루오로메틸페닐아미노카르보닐 등), (2) 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 를 임의로 갖는 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 로 임의 치환된 C_6-18 아릴-카르보닐 (예컨대, 페닐카르보닐 등) (구체예: 페닐카르보닐, 3-트리플루오로메틸페닐카르보닐 등) 및 (3) 고리-구성 원자로서, 탄소 원자 외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하고, C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 등으로 임의 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (예컨대, 피라졸릴 등)-카르보닐 (구체예: 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 등), 등이 바람직하다.

상기 언급 및 예시한 치환기들 중, "시클릭기"를 임의 치환하는 "치환기"는 바람직하게는 하기이다:

(1) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드),

(2) 임의 치환된 알킬,

(3) 임의 치환된 알콕시,

(4) 임의 치환된 아미노카르보닐,

(5) 임의 치환된 아미노,

등.

이들 중,

(1) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드),

(2) 임의 치환된 알킬,

(3) 임의 치환된 아미노,

등이 바람직하다.

이하, 상기 언급한 고리 Yb 에 있어서의 "임의 치환된 아미노로 치환된 시클릭기로서, 임의로 추가 치환되는 시클릭기"의 시클릭기를 추가 치환하는 치환기의 바람직한 예를 상세히 예시한다.

(1) 할로겐 원자로서는, 불소, 염소, 브롬 등이 바람직하다.

(2) 임의 치환된 알킬로서는, 임의 치환된 C_1-8 알킬이 바람직하고, 임의 치환된 C_1-4 알킬이 더욱 바람직하고, 비치환된 C_1-4 알킬이 더욱 더 바람직하다. 구체적으로, 메틸, 에틸 등이 바람직하다.

(3) 임의 치환된 알콕시로서는, 임의 치환된 C_1-8 알콕시가 바람직하고, 임의 치환된 C_1-4 알콕시가 더욱 바람직하고, 비치환된 C_1-4 알콕시가 더욱 바람직하다. 구체적으로 메톡시 등이 바람직하다.

(4) 임의 치환된 아미노카르보닐에 대한 "치환기"로서는, 예를 들어, 각각 임의 치환된, C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알케닐, C_3-8 시클로알키닐, C_6-18 아릴, 헤테로시클릭기 등이 바람직하고, 임의 치환된 헤테로시클릭기 등이 더욱 바람직하고, 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기가 특히 바람직하다. 임의 치환된 아미노카르보닐로서는, C_1-4 알킬로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기로 임의 치환된 아미노카르보닐 등이 바람직하고, 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일-아미노카르보닐 등이 특히 바람직하다.

(5) 임의 치환된 아미노에 대한 "치환기"로서, 임의 치환된 아미노카르보닐, 아실 등이 바람직하다.

임의 치환된 아미노로서는, 비치환된 아미노; 임의 치환된 아미노카르보닐로 임의 치환된 아미노; 아실로 임의 치환된 아미노 등이 바람직하다.

임의 치환된 아미노카르보닐로서는, 각각 임의 치환된, C_1-8 알킬-아미노카르보닐, C_6-18 아릴-아미노카르보닐, C_6-18 아릴-C_1-4 알킬-아미노카르보닐, 헤테로시클릴-아미노카르보닐, C_3-8 시클로알킬-아미노카르보닐 등이 바람직하다. 이들 중, 임의 치환된 C_1-8 알킬-아미노카르보닐 등이 바람직하고, 임의 치환된 C_1-4 알킬-아미노카르보닐이 더욱 바람직하다. 구체적으로, 에틸아미노카르보닐 등이 바람직하다. 대안적으로는, 임의 치환된 C_6-18 아릴-아미노카르보닐 등이 바람직하고, 임의 치환된 C_6-10 아릴-아미노카르보닐이 더욱 바람직하고, 아릴 부분이 비치환된 페닐; 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소), 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸) 등으로 임의 치환된 페닐 등인 것들이 특히 바람직하다. 구체적으로, 페닐아미노카르보닐 (아닐리노카르보닐), 3-트리플루오로메틸페닐아미노카르보닐 (3-트리플루오로메틸아닐리노카르보닐), 4-트리플루오로메틸페닐아미노카르보닐 (4-트리플루오로메틸아닐리노카르보닐) 등이 바람직하다.

아실로서는, 각각 임의 치환된, C_1-8 알킬-카르보닐, C_6-18 아릴-카르보닐, C_6-18 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐, C_1-8 알킬술포닐, C_6-18 아릴-술포닐, 헤테로시클릴-카르보닐, 헤테로시클릴-술포닐, C_3-8 시클로알킬-카르보닐 등이 바람직하다. 이들 중, 각각 임의 치환된, C_1-8 알킬-카르보닐, C_3-8 시클로알킬-카르보닐, C_6-18 아릴-카르보닐, 헤테로시클릴-카르보닐이 바람직하다.

임의 치환된 C_1-8 알킬-카르보닐로서는, C_1-4 알킬-카르보닐이 바람직하고, tert-부틸카르보닐 등이 특히 바람직하다.

임의 치환된 C_3-8 시클로알킬-카르보닐로서는, C_3-6 시클로알킬-카르보닐이 바람직하고, 시클로프로필카르보닐, 시클로헥실카르보닐 등이 특히 바람직하다.

임의 치환된 C_6-18 아릴-카르보닐로서는, 임의 치환된 C_6-10 아릴-카르보닐이 바람직하고, 임의 치환된 페닐-카르보닐이 더욱 바람직하다. 임의 치환된 C_6-18 아릴-카르보닐에 대한 "치환기"로서는, 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소), 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸) 등이 바람직하다. 임의 치환된 C_6-18 아릴-카르보닐로서는, "아릴" 부분이 비치환된 페닐; 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소), 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸) 등으로 임의 치환된 페닐인 것들, 등이 바람직하다. 구체적으로, 페닐카르보닐(벤조일), 3-트리플루오로메틸페닐카르보닐, 3-플루오로페닐카르보닐, 3-클로로페닐카르보닐 등이 바람직하다.

임의 치환된 헤테로시클릴-카르보닐에 대한 "헤테로사이클" 부분으로서는, 고리-구성 원자로서, 탄소 원자 외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 등이 바람직하고, 피리딜, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 피리다지닐 등이 특히 바람직하다. 임의 치환된 헤테로시클릴-카르보닐에 대한 "치환기"로서는, 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸, 트리플루오로메틸) 등이 바람직하다.

임의 치환된 헤테로시클릴-카르보닐로서는, 상기 언급한 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬 등으로 임의 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릴-카르보닐 등이 바람직하다. 구체적으로, 3-피리딜카르보닐, 2-푸릴카르보닐, 2,5-디메틸푸란-3-카르보닐, 3-메틸티오펜-2-카르보닐, 4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르보닐, 이속사졸-5-카르보닐, 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐, 3-메틸이속사졸-5-카르보닐, 5-메틸이속사졸-3-카르보닐, 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르보닐, 5-메틸-2-(트리플루오로메틸)-3-푸란카르보닐, 2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐, 2,5-디메틸-1,3-옥사졸-4-카르보닐, 1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐, 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르보닐, 3,5-디메틸이속사졸-4-카르보닐, 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르보닐, 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐, 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르보닐, 1-메틸-1H-이미다졸-5-카르보닐 등이 바람직하다.

바람직하게는, 고리 Yb 는 하기이다:

(1) (1') 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 를 임의로 갖는 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 로 임의 치환된 C_6-18 아릴-아미노카르보닐 (예컨대, 페닐아미노카르보닐 등) (구체예: 페닐아미노카르보닐, 3-트리플루오로메틸페닐아미노카르보닐, 4-트리플루오로메틸페닐아미노카르보닐 등), (2') 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 를 임의로 갖는 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 로 임의 치환된 C_6-18 아릴-카르보닐 (예컨대, 페닐카르보닐 등) (구체예: 페닐카르보닐, 3-트리플루오로메틸페닐카르보닐 등), 및 (3') 고리-구성 원자로서, 탄소 원자 외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하고, C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 등으로 임의 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (예컨대, 피라졸릴 등)-카르보닐 (구체예: 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 등) 로부터 선택되는 치환기로 임의 치환된 아미노로 치환된 C_6-14 아릴 (예컨대, 페닐 등) 로서, 하기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 추가 치환되는 C_6-14 아릴

(i) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등),

(ii) C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸 등),

(iii) C_1-4 알콕시 (예컨대, 메톡시 등),

(iv) C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸 등) 로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (예컨대, 피라졸릴 등) 로 치환된 아미노카르보닐, 및

(v) 하기로부터 선택되는 치환기로 임의 치환된 아미노

(a) C_1-4 알킬-카르보닐 (예컨대, tert-부틸카르보닐 등),

(b) C_3-6 시클로알킬-카르보닐 (예컨대, 시클로프로필카르보닐, 시클로헥실카르보닐 등),

(c) 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소) 및 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸) 로부터 선택되는 치환기로 임의 치환된 C_6-18 아릴-카르보닐 (예컨대, 페닐카르보닐 등) (구체예: 페닐카르보닐 (벤조일), 3-트리플루오로메틸페닐카르보닐, 3-플루오로페닐카르보닐, 3-클로로페닐카르보닐 등), 및

(d) 고리-구성 원자로서, 탄소 원자 외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 등을 임의로 갖는 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 로 임의 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (예컨대, 피리딜, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 피리다지닐 등)-카르보닐 (구체예: 3-피리딜카르보닐, 2-푸릴카르보닐, 2,5-디메틸푸란-3-카르보닐, 3-메틸티오펜-2-카르보닐, 4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르보닐, 이속사졸-5-카르보닐, 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐, 3-메틸이속사졸-5-카르보닐, 5-메틸이속사졸-3-카르보닐, 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르보닐, 5-메틸-2-(트리플루오로메틸)-3-푸란카르보닐, 2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐, 2,5-디메틸-1,3-옥사졸-4-카르보닐, 1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐, 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르보닐, 3,5-디메틸이속사졸-4-카르보닐, 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르보닐, 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐, 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르보닐, 1-메틸-1H-이미다졸-5-카르보닐 등),

등,

(2) (1') 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 를 임의로 갖는 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 로 임의 치환된 C_6-18 아릴-아미노카르보닐 (예컨대, 페닐아미노카르보닐 등) (구체예: 페닐아미노카르보닐, 3-트리플루오로메틸페닐아미노카르보닐, 4-트리플루오로메틸페닐아미노카르보닐 등), (2') 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 를 임의로 갖는 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 로 임의 치환된 C_6-18 아릴-카르보닐 (예컨대, 페닐카르보닐 등) (구체예: 페닐카르보닐, 3-트리플루오로메틸페닐카르보닐 등), 및 (3') 고리-구성 원자로서, 탄소 원자 외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하고, C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 등으로 임의 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (예컨대, 피라졸릴 등)-카르보닐 (구체예: 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 등) 로 임의 치환된 아미노로 치환된 융합 방향족 헤테로사이클 (예컨대, 벤조티아졸릴 (예컨대, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴), 벤즈이미다졸릴 (예컨대, 벤즈이미다졸-5-일, 벤즈이미다졸-6-일), 인돌릴 (예컨대, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일) 등) 로서, 1 또는 2 개의 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸 등) 을 추가로 갖는 융합 방향족 헤테로사이클, 등.

특히, (1) 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 를 임의로 갖는 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 로 임의 치환된 C_6-18 아릴-아미노카르보닐 (예컨대, 페닐아미노카르보닐 등) (구체예: 페닐아미노카르보닐, 3-트리플루오로메틸페닐아미노카르보닐, 4-트리플루오로메틸페닐아미노카르보닐 등), (2) 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 를 임의로 갖는 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 로 임의 치환된 C_6-18 아릴-카르보닐 (예컨대, 페닐카르보닐 등) (구체예: 페닐카르보닐, 3-트리플루오로메틸페닐카르보닐 등), 및 (3) 고리-구성 원자로서, 탄소 원자 외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하고, C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 등으로 임의 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (예컨대, 피라졸릴 등)-카르보닐 (구체예: 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 등) 로 임의 치환된 아미노로 치환된 C_6-14 아릴 (예컨대, 페닐 등) 로서, 추가의 치환기를 갖지 않는 C_6-14 아릴이 바람직하다.

고리 Yb 로서는, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 3-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}페닐, 4-{[(페닐아미노)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[(페닐아미노)카르보닐]아미노}페닐, 3-({[3-(트리플루오로메틸페닐)아미노]카르보닐}아미노)페닐, 3-({[4-(트리플루오로메틸페닐)아미노]카르보닐}아미노)페닐, 3-[(tert-부틸카르보닐)아미노]페닐, 3-[(시클로프로필카르보닐)아미노]페닐, 3-[(시클로헥실카르보닐)아미노]페닐, 3-[(페닐카르보닐)아미노]페닐, 3-{[3-(트리플루오로메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[3-(플루오로페닐)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[3-(클로로페닐)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[3-(피리딜)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[2-(푸릴)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[3-(2,5-디메틸푸란)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[2-(3-메틸티오펜)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[5-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[5-(이속사졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[5-(1,3-디메틸-1H-피라졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[5-(3-메틸이속사졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[3-(5-메틸이속사졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-({5-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸]카르보닐}아미노)페닐, 5-메틸-2-(트리플루오로메틸)-3-푸란카르보닐아미노페닐, 3-{[5-(2,4-디메틸-1,3-티아졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[4-(2,5-디메틸-1,3-옥사졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[5-(1-메틸-1H-피라졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[3-(1,5-디메틸-1H-피라졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[4-(3,5-디메틸이속사졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[2-(1-메틸-1H-이미다졸)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[5-(1-메틸-1H-이미다졸)카르보닐]아미노}페닐, 5-아미노-2-메틸페닐, 3-아미노-2-메틸페닐, 3-아미노-4-메틸페닐, 3-아미노-4-클로로페닐, 5-아미노-2-클로로페닐, 5-아미노-2-메톡시페닐, 6-메틸-3-{[5-(1,3-디메틸-1H-피라졸)카르보닐]아미노}페닐, 2-메틸-3-{[5-(1,3-디메틸-1H-피라졸)카르보닐]아미노}페닐, 4-메틸-3-{[5-(1,3-디메틸-1H-피라졸)카르보닐]아미노}페닐, 4-클로로-3-{[5-(1,3-디메틸-1H-피라졸)카르보닐]아미노}페닐, 6-클로로-3-{[5-(1,3-디메틸-1H-피라졸)카르보닐]아미노}페닐, 4-플루오로-3-{[5-(1,3-디메틸-1H-피라졸)카르보닐]아미노}페닐, 6-메톡시-3-{[5-(1,3-디메틸-1H-피라졸)카르보닐]아미노}페닐, 4-클로로-3-(시클로프로필카르보닐아미노)페닐, 3-아미노-4-플루오로페닐 등을 구체적으로 언급할 수 있다. 이들 중, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 4-{[(페닐아미노)카르보닐]아미노}페닐, 3-{[(페닐아미노)카르보닐]아미노}페닐, 3-({[3-(트리플루오로메틸페닐)아미노]카르보닐}아미노)페닐, 3-({[4-(트리플루오로메틸페닐)아미노]카르보닐}아미노)페닐, 3-{[5-(1,3-디메틸-1H-피라졸)카르보닐]아미노}페닐, 4-플루오로-3-{[4-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸)카르보닐]아미노}페닐 등이 바람직하다.

화합물 (III) 에서, Xb 로 정의되는 NR^b 의 R^b 에 대한 치환기로서, 상기 언급한 치환기군 (1) 로부터 선택되는 치환기와 유사한 것들을 언급할 수 있다.

R^b 에 대한 치환기로서, 임의 치환된 탄화수소기 등이 바람직하다.

Xb 는 바람직하게는 -O-, -S- 또는 -NH- 이고, 특히 바람직하게는 -O- 이다.

R^1b 에 대한 "치환기(임의 치환된 아미노 제외)" 로서는, "임의 치환된 아미노"를 제외하고는 상기 언급한 치환기군 (1) 의 치환기들의 군과 유사한 것들을 언급할 수 있다. 이들 중, 임의 치환된 아미노카르보닐 등이 바람직하다.

바람직한 R^1b 는 하기이다:

(1) 수소 원자,

(2) 임의 치환된 아미노카르보닐,

(3) 임의 치환된 알킬,

(4) 임의 에스테르화된 카르복시,

등.

이들 중, 더욱 바람직한 R^1b 는 하기이다:

(1) 수소 원자,

(2)임의 치환된 알킬로 임의 치환된 아미노카르보닐,

(3) 히드록시로 임의 치환된 알킬,

(4) 카르복시,

(5) C_1-6 알콕시-카르보닐 (예컨대, 에톡시카르보닐),

등.

이하, R^1b 에 대한 "치환기"의 바람직한 예를 상세히 설명한다.

상기 언급한 (2) 의 "임의 치환된 알킬"의 "알킬"로서는, C_1-8 알킬 등이 바람직하고, C_1-4 알킬 등이 더욱 바람직하고, 메틸 등이 특히 바람직하다.

상기 언급한 (3) 의 "히드록시로 임의 치환된 알킬"의 "알킬"로서는, C_1-8 알킬 등이 바람직하고, C_1-4 알킬 등이 더욱 바람직하고, 메틸 등이 특히 바람직하다.

R^1b 로서는, 히드록시메틸, -C(O)NH-CH₃, 수소 원자, 카르복시, 에톡시카르보닐 등을 구체적으로 언급할 수 있다.

화합물 (III) 에서, R^2b 의 "치환기"로서는, 상기 언급한 치환기군 (1) 의 치환기들과 유사한 것들을 언급할 수 있다.

이들 중, 바람직한 R^2b 는 수소 원자이다.

화합물 (III) 에서, R^3b 에 대한 "치환기"로서는, 상기 언급한 치환기군 (1) 의 치환기들과 유사한 것들을 언급할 수 있다.

이들 중, 바람직한 R^3b 는 수소 원자이다.

화합물 (III) 에서, R^4b 에 대한 "치환기"로서는, 상기 언급한 치환기군 (1) 의 치환기들과 유사한 것들을 언급할 수 있다.

이들 중, 바람직한 R^4b 는 수소 원자이다.

화합물 (III) 의 바람직한 예로서는, 예를 들어, 하기 화합물을 언급할 수 있다.

하기인 화합물: 식 중,

고리 Yb 는 하기로 임의 치환된 아미노로 치환된 C_6-14 아릴 (예컨대, 페닐 등) 로서 추가 치환기를 갖지 않는 C_6-14 아릴이고: (1) 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 를 임의로 갖는 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 로 임의 치환된 C_6-18 아릴-아미노카르보닐 (예컨대, 페닐아미노카르보닐 등) (구체예: 페닐아미노카르보닐, 3-트리플루오로메틸페닐아미노카르보닐, 4-트리플루오로메틸페닐아미노카르보닐 등), (2) 할로겐 원자 (예컨대, 불소) 를 임의로 갖는 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 로 임의 치환된 C_6-18 아릴-카르보닐 (예컨대, 페닐카르보닐 등) (구체예: 페닐카르보닐, 3-트리플루오로메틸페닐카르보닐 등), 및 (3) 고리-구성 원자로서, 탄소 원자 외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하고, C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 등으로 임의 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (예컨대, 피라졸릴 등)-카르보닐 (구체예: 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 등);

Xb 는 -O-, -S- 또는 -NH- (바람직하게는 -O-) 이고;

R^1b 는 하기이고:

(1) 수소 원자,

(2) -C(O)NH-CH₃, 또는

(3) 히드록시메틸;

R^2b, R^3b 및 R^4b 는 각각 수소 원자임.

화합물 (III) 의 구체예로서는 실시예 61 내지 63, 65, 73, 124, 125, 139 내지 146, 440, 442 및 445 가 있다.

화합물 (I) - (IV) 의 염의 예로서는, 금속염, 암모늄염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 있다. 금속염의 바람직한 예로서는 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알칼리금속염; 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등과 같은 알칼리토금속염; 알루미늄염 등이 있다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예로서는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 있다. 무기 산과의 염의 바람직한 예로서는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 있다. 유기 산과의 염의 바람직한 예로서는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 있다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예로서는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염이 있다. 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예로서는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 있다.

이들 중, 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 예를 들어, 화합물이 산성 작용기를 가진 경우, 무기 염, 예컨대 알칼리금속염 (예컨대, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리토금속염 (예컨대, 칼슘염, 마그네슘염 등) 등, 암모늄염 등을 언급할 수 있다. 다르게는, 상기 화합물이 염기성 작용기를 가진 경우, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과 같은 무기 산과의 염, 또는 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기 산과의 염을 언급할 수 있다.

이하, 본 발명의 화합물 (I) - (IV) 의 제조 방법을 설명한다.

본 발명의 화합물 (I) - (IV) 은, 예를 들어, 하기 반응식들에 나타난 방법 또는 이들과 유사한 방법 등에 따라 수득할 수 있다(화합물 (II) 및 (III) 의 제조 방법이 하기에 대표적으로 나타나 있지만, 화합물 (I) 및 (IV) 또한 유사한 반응식으로 나타난 방법 또는 그와 유사한 방법 등에 따라 수득할 수 있다).

하기 반응식에서의 각 화합물에는 염이 포함되며, 이러한 염으로서는, 예를 들어, 화합물 (I) - (IV) 의 염과 유사한 것들 등을 사용할 수 있다.

각 단계에서 수득된 화합물은 반응 혼합물 또는 미정제 생성물의 형태로 다음 반응에 사용될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 반응 혼합물로부터 통상의 방법에 따라 단리될 수 있으며, 재결정화, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제가능하다.

도식적인 반응식들을 하기에 나타내었는데, 이 때 화합물 중의 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.

나아가, 제조 방법들에서의 각 용어는 하기를 의미한다.

"할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.

"임의 치환된 알킬술포닐"은 할로겐 원자, 임의 할로겐화된 C_1-6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸) 및 니트로로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C_1-6 알킬술포닐 (예컨대, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등) 을 의미한다.

"임의 치환된 알킬술포닐옥시"는 할로겐 원자, 임의 할로겐화된 C_1-6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸) 및 니트로로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C_1-6 알킬술포닐옥시 (예컨대, 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시 등) 를 의미한다.

"임의 치환된 아릴술포닐옥시"는 할로겐 원자, 임의 할로겐화된 C_1-6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸) 및 니트로로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C_6-14 아릴술포닐옥시 (예컨대, 페닐술포닐옥시 등) 를 의미한다.

"임의 치환된 아릴옥시"는 할로겐 원자, 임의 할로겐화된 C_1-6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸) 및 니트로로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C_6-14 아릴옥시 (예컨대, 페닐옥시 등) 를 의미한다.

"임의 치환된 알콕시"는 할로겐 원자, 임의 할로겐화된 C_1-6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸) 및 니트로로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C_1-6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시 등) 를 의미한다.

[제조 방법 1]

(반응식 1)

{식 중, L¹ 은 이탈기이고, M 은 수소 원자 또는 금속 원자이고, 나머지 기호들은 상기 정의된 바와 같다}.

L¹ 에 대한 이탈기로서는, 예를 들어, 할로겐 원자, 임의 치환된 알킬술포닐, 임의 치환된 알킬술포닐옥시, 임의 치환된 아릴술포닐옥시 등을 사용할 수 있다.

M 은 주로 수소 원자이나, 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘 등과 같은 알칼리금속, 또는 마그네슘, 칼슘 등과 같은 알칼리토금속일 수도 있다.

화합물 (II) 는 화합물 (V-1) 을 화합물 (VI-1) 과 반응시켜 제조할 수 있다. 화합물 (VI-1) 은 화합물 (V-1) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용된다. 필요한 경우 염기를 첨가할 수 있다. 염기로서는, 무기 염기 또는 유기 염기 등을 사용할 수 있다. 구체적으로, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 중탄산나트륨, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 수소화나트륨, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드 등을 언급할 수 있다. 상기 염기는 화합물 (V-1) 에 대해 1 내지 30 당량, 바람직하게는 1 내지 10 당량으로 사용된다. 당해 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 상기 반응이 진행되는 한 용매는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 2-메틸-2-프로판올 등과 같은 알콜, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산, 헥산 등과 같은 탄화수소, 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등과 같은 케톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈 등과 같은 아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 아세토니트릴 등과 같은 니트릴, 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드, 피리딘, 물 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 상이하나, 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 상이하나, 일반적으로 -100 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 내지 200 ℃ 이다. 상기 반응은 마이크로파 합성기를 사용하여 수행할 수 있다.

본 발명의 범위 내의 화합물은 또한 상기 수득된 본 발명의 화합물 (II) 에 치환기를 도입하고 작용기를 전환시키는 자체 공지된 수단을 적용하여 제조할 수 있다. 치환기들의 전환을 위해서는, 공지된 통상의 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 에스테르의 가수분해에 의한 카르복시로의 전환, 카르복시의 아미드화에 의한 카르바모일로의 전환, 카르복시의 환원에 의한 히드록시메틸로의 전환, 카르보닐의 환원 또는 알킬화에 의한 알콜 화합물로의 전환, 카르보닐의 환원성 아민화, 카르보닐의 옥심화, 아미노의 아실화, 요소화 (ureation), 술포닐화 또는 알킬화, 아민에 의한 활성 할로겐의 치환 및 아민화, 환원에 의한 니트로의 아민화, 히드록시의 알킬화, 히드록시의 치환 및 아민화 등을 언급할 수 있다. 목적하지 않은 반응을 일으키는 반응성 치환기가 치환기들의 도입 및 작용기들의 전환 동안 존재하는 경우, 필요할 경우 미리 자체 공지된 수단에 의해 해당 반응성 치환기 내로 보호기를 도입하고, 목적하는 반응 후에 상기 보호기를 자체 공지된 수단에 의해 제거하여, 본 발명의 범위 내의 화합물을 또한 제조할 수 있다.

화합물 (VI-1) 은 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry, 제 4 판"(Jerry March)], ["Comprehensive Organic Transformations, 제 2 판"(Richard C. Larock)] 등에 기재된 방법 또는 이들과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.

[제조 방법 2]

Ya 가 임의 치환된 아미드로 치환되고, 추가로 임의 치환되는 화합물 (II) 는 또한 예를 들어, 반응식 2 에 나타낸 방법에 따라 제조할 수 있다. 화합물 (II-1), (II-2) 및 (II-3) 은 모두 화합물 (II) 에 포함된다.

(반응식 2)

[식 중, L² 는 이탈기이고, Ya' 는 Ya 의 시클릭기이고, R¹⁰ 은 카르보닐 부분을 제외한 아실의 부분으로 나타낸 기로서, 상기 아실은 화합물 (I) 의 고리 Y 에 대한 "임의 치환된 시클릭기"의 치환기들 중 하나인 "임의 치환된 아미노"의 치환기로 예시되고, 나머지 기호들은 상기 정의된 바와 같다].

L² 에 대한 이탈기로서는, 예를 들어, 할로겐 원자, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 알콕시, 1-이미다졸릴 등을 사용할 수 있다.

방법 A 에서, 화합물 (II-2) 는 화합물 (V-1) 및 화합물 (VI-2) 를 염기의 존재 하에서 반응시키고, 화합물 (II-1) 의 니트로를 환원시켜 제조한다. 화합물 (VI-2) 는 화합물 (V-1) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 염기로서는, 반응식 1 에 예시된 염기와 유사한 것들을 사용할 수 있다. 상기 염기는 화합물 (V-1) 에 대해 1 내지 30 당량, 바람직하게는 1 내지 10 당량으로 사용한다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행된다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 화합물 (VI-2) 는 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry, 제 4 판"(Jerry March)], ["Comprehensive Organic Transformations, 제 2 판" (Richard C. Larock)] 등에 기재된 방법 또는 이들과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다. 수득된 화합물 (II-1) 은 반응 혼합물로서 또는 미정제 생성물로서 다음 반응에 사용할 수 있다. 이를 반응 혼합물로부터 통상의 방법에 따라 단리할 수 있다. 니트로의 환원은 자체 공지된 방법, 예를 들어, 실험화학 제 4 집, vol. 20, 279-280 등에 기재된 방법, 또는 이들과 유사한 방법에 따라 수행할 수 있다.

방법 B 에서, 화합물 (II-2) 는 염기의 존재 하에서 화합물 (V-1) 을 화합물 (VI-3) 과 반응시켜 제조한다. 화합물 (VI-3) 는 화합물 (V-1) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 염기로서는, 반응식 1 에 예시된 염기와 유사한 것들을 사용할 수 있다. 상기 염기는 화합물 (V-1) 에 대해 1 내지 30 당량, 바람직하게는 1 내지 10 당량으로 사용된다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 화합물 (VI-3) 은 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry, 제 4 판" (Jerry March)], ["Comprehensive Organic Transformations, 제 2 판" (Richard C. Larock)] 등에 기재된 방법 또는 이들과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.

방법 C 에서, 화합물 (II-3) 은 화합물 (II-2) 를 식 R¹⁰C(O)L² 로 표시되는 화합물과 반응시켜 제조한다. 식 R¹⁰C(O)L² 로 표시되는 화합물은 화합물 (II-2) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 염기는 화합물 (II-2) 에 대해 0.01 내지 10 당량, 바람직하게는 0.03 내지 5 당량으로 사용할 수 있다. 염기로서는, 반응식 1 에 예시된 염기와 유사한 것들을 사용할 수 있다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 식 R¹⁰C(O)L² 로 표시되는 화합물은 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry, 제 4 판" (Jerry March)], ["Comprehensive Organic Transformations, 제 2 판" (Richard C. Larock)] 등에 기재된 방법 또는 이들과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.

방법 D 에서, (II-3) 은 축합제의 존재 하에서 화합물 (II-2) 를 카르복실산 (R¹⁰CO₂H) 과 반응시켜 제조한다. 화합물 (II-2) 를 축합제의 존재 하에서 카르복실산 (R¹⁰CO₂H) 과 반응시킬 때, 카르복실산 (R¹⁰CO₂H) 은 화합물 (II-2) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 축합제로서는, 예를 들어, 1-에틸-1-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 디에틸 시아노포스페이트, 디페닐포스포릴 아지드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 등을 사용할 수 있다. 상기 축합제는 화합물 (II-2) 에 대해 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량으로 사용한다. 필요할 경우, 적당한 축합 촉진제 (예컨대, 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드 등) 를 사용할 수 있다. 축합 촉진제는 화합물 (II-2) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 상기 반응은 염기를 첨가할 경우 더욱 원활하게 진행될 수도 있다. 염기로서는, 반응식 1 에 예시된 염기들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 상기 염기는 화합물 (II-2) 에 대해 0.01 내지 10 당량, 바람직하게는 0.03 내지 5 당량으로 사용된다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 카르복실산 (R¹⁰CO₂H) 는 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry, 제 4 판" (Jerry March)], ["Comprehensive Organic Transformations, 제 2 판" (Richard C. Larock)] 등에 기재된 방법 또는 이들과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.

[제조 방법 3]

화합물 (II) 에서, 예를 들어, Ya 가 임의 치환된 우레이도로 치환되고, 임의로 추가 치환되는 경우, 상기 화합물은 또한 반응식 3 에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다. 화합물 (II-2), (II-4) 및 (II-5) 는 모두 화합물 (II) 에 포함된다.

(반응식 3)

[식 중, L³ 은 이탈기이고, -NR¹¹R¹² 는 카르보닐 부분을 제외하는 임의 치환된 아미노카르보닐의 부분으로 나타낸 기이고, 상기 임의 치환된 아미노카르보닐은 화합물 (I) 의 고리 Y 에 대한 "임의 치환된 시클릭기"의 치환기들 중 하나인 "임의 치환된 아미노"의 치환기로 예시되어 있고, 나머지 기호들은 상기 정의된 바와 같다].

L³ 에 대한 이탈기로서는, 예를 들어, 할로겐 원자, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 알콕시, 1-이미다졸릴 등을 사용할 수 있다.

방법 E 에서, 화합물 (II-5) 는 화합물 (II-2) 를 이소시아네이트 유도체 (R¹¹NCO) 와 반응시켜 제조한다. 이소시아네이트 유도체 (R¹¹NCO) 는 화합물 (II-2) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 염기는 0.01 내지 10 당량, 바람직하게는 0.01 내지 3 당량으로 사용할 수 있다. 염기로서는, 반응식 1 에 예시된 염기와 유사한 것들을 사용할 수 있다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 이소시아네이트 유도체 (R¹¹NCO) 는 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry, 제 4 판" (Jerry March)], ["Comprehensive Organic Transformations, 제 2 판" (Richard C. Larock)] 등에 기재된 방법 또는 이들과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.

방법 F-1 에서, 화합물 (II-5) 는 먼저 화합물 (II-2) 를 식 L²C(O)L³ 로 표시되는 화합물과 반응시켜 화합물 (II-4) 를 수득하고, 그 후 화합물 (II-4) 를 아민 유도체 (R¹¹R¹²NH) 와 반응시켜 제조한다. 식 L²C(O)L³ 으로 표시되는 화합물은 화합물 (II-2) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 염기는 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용할 수 있다. 염기로서는, 반응식 1 에 예시된 염기와 유사한 것들을 사용할 수 있다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 식 L²C(O)L³ 으로 표시되는 화합물은 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 수득된 화합물 (II-4) 는 반응 혼합물 또는 미정제 생성물의 형태로 다음 반응에 사용될 수 있다. 이는 또한 통상의 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리 및 정제 후 다음 반응에 사용될 수 있다. 아민 유도체 (R¹¹R¹²NH) 는 화합물 (II-4) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 또한, 염기는 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용할 수 있다. 염기로서는, 반응식 1 에 예시된 염기와 유사한 것들을 사용할 수 있다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 아민 유도체 (R¹¹R¹²NH) 는 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry, 제 4 판" (Jerry March)], ["Comprehensive Organic Transformations, 제 2 판" (Richard C. Larock)] 등에 기재된 방법 또는 이들과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.

방법 F-2 에서, 화합물 (II-5) 는 먼저 식 R¹¹R¹²NH 로 표시되는 화합물을 식 L²C(O)L³ 으로 표시되는 화합물, 이어서 화합물 (II-2) 와 반응시켜 화합물 (II-5) 를 수득함으로써 제조한다. 식 L²C(O)L³ 으로 표시되는 화합물은 아민 유도체 (R¹¹R¹²NH) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 염기는 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용할 수 있다. 염기로서는, 반응식 1 에 예시된 염기와 유사한 것들을 사용할 수 있다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 상기 아민 유도체 (R¹¹R¹²NH) 및 식 L²C(O)L³ 으로 표시되는 화합물은 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry, 제 4 판" (Jerry March)], ["Comprehensive Organic Transformations, 제 2 판" (Richard C. Larock)] 등에 기재된 방법 또는 이들과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다. 수득된 식 R¹¹R¹²NC(O)L³ 으로 표시되는 화합물은 반응 혼합물 또는 미정제 생성물의 형태로 다음 반응에 사용될 수 있다. 이는 또한 통상의 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리 및 정제 후 다음 반응에 사용될 수 있다. 상기 화합물 (II-2) 는 식 R¹¹R¹²NC(O)L³ 으로 표시되는 화합물에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 또한, 염기는 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용할 수 있다. 염기로서는, 반응식 1 에 예시된 염기와 유사한 것들을 사용할 수 있다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다.

[제조 방법 4]

화합물 (II) 에서, 예를 들어, Ya 가 임의 치환된 술폰아미드로 치환되고, 임의로 추가 치환되는 경우, 상기 화합물은 또한 반응식 4 에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다. 화합물 (II-6) 은 화합물 (II) 에 포함된다.

(반응식 4)

[식 중, R¹³ 은 카르보닐 부분을 제외하는 아실의 부분으로 나타낸 기이고, 상기 아실은 화합물 (I) 의 고리 Y 에 대한 "임의 치환된 시클릭기"의 치환기들 중 하나인 "임의 치환된 아미노"의 치환기로 예시되어 있고, 나머지 기호들은 상기 정의된 바와 같다].

화합물 (II-6) 은 화합물 (II-2) 를 술폰산의 반응성 유도체 (R¹³SO₂L²) 와 반응시켜 제조할 수 있다. 술폰산의 반응성 유도체 (R¹³SO₂L²) 는 화합물 (II-2) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 본 방법에서, 상기 반응은 일반적으로 염기의 존재 하에서 수행하나, 그것이 항상 필수적인 것은 아니다. 염기로서는, 반응식 1 에 예시된 염기와 유사한 것들을 사용할 수 있다. 염기는 화합물 (II-2) 에 대해 0.01 내지 10 당량, 바람직하게는 0.03 내지 5 당량으로 사용할 수 있다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 술폰산의 반응성 유도체 (R¹³SO₂L²) 는 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry, 제 4 판" (Jerry March)], ["Comprehensive Organic Transformations, 제 2 판" (Richard C. Larock)] 등에 기재된 방법 또는 이들과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.

[제조 방법 5]

반응식 1 및 2 에 나타난 화합물 (V-1) 는, 예를 들어, 하기 반응식에 나타난 방법 또는 이들과 유사한 방법 등에 의해 수득할 수 있다. 화합물 (V-2), (V-3) 및 (V-4) 는 모두 화합물 (V-1) 에 포함된다.

(반응식 5)

[식 중, L⁴ 는 이탈기이고, R¹⁴ 는 임의 치환된 탄화수소기이고, R¹⁵ 는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 시클릭기이고, 나머지 기호들은 상기 정의된 바와 같다].

L⁴ 에 대한 이탈기로서는, 염소, 브롬, 요오드 등을 사용할 수 있다.

R¹⁴ 에 대한 임의 치환된 탄화수소기의 예로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸 등을 들 수 있다.

R¹⁵ 에 대한 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 시클릭기의 예로서는 카르보닐기를 제외하는 아실의 부분으로 나타낸 기를 들 수 있는데, 상기 아실은 화합물 (II) 의 R^1a 에 대한 "임의 치환된 아미노"의 치환기 등으로 예시되어 있다.

방법 G 에서, 화합물 (V-2) 는 화합물 (VII-1) 을 아세틸카르밤산 유도체 (L⁴CHR^2aC(O)NHC(O)OR¹⁴) 와 반응시켜 제조한다. 상기 아세틸카르밤산 유도체는 화합물 (VII-1) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 5 당량으로 사용한다. 염기는 화합물 (VII-1) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 5 당량으로 사용할 수 있다. 염기로서는, 무기 염기 또는 유기 염기 등을 사용할 수 있고, 구체적으로, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 중탄산나트륨, 인산수소이나트륨, 인산수소이칼륨, 인산수소칼슘, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린 등을 사용할 수 있다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 상기 아세틸카르밤산 유도체 (L⁴CHR^2aC(O)NHC(O)OR¹⁴) 는 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 ["Journal of Organic Chemistry, 50, 2480-2499 (1985)"] 등에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.

방법 H 에서, 화합물 (V-3) 은 화합물 (V-2) 를 염기 또는 산으로 처리하여 제조한다. 염기로서는, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 수산화바륨 등을 언급할 수 있다. 염기는 화합물 (V-2) 에 대해 0.01 내지 10 당량, 바람직하게는 0.03 내지 5 당량으로 사용한다. 산으로서는, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산 등을 사용할 수 있다. 산은 화합물 (V-2) 에 대해 0.1 내지 20 당량, 바람직하게는 0.3 내지 10 당량으로 사용한다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다.

방법 I 에서, 화합물 (V-4) 는 화합물 (V-3) 을 식 R¹⁵C(O)L² 로 표시되는 화합물과 반응시켜 제조한다. 식 R¹⁵C(O)L² 로 표시되는 화합물은 화합물 (V-3) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 염기로서는, 반응식 1 에 예시된 염기와 유사한 것들을 사용할 수 있다. 염기는 화합물 (V-3) 에 대해 0.01 내지 10 당량, 바람직하게는 0.03 내지 5 당량으로 사용할 수 있다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 식 R¹⁵C(O)L² 로 표시되는 화합물은 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry, 제 4 판" (Jerry March)], ["Comprehensive Organic Transformations, 제 2 판" (Richard C. Larock)] 등에 기재된 방법 또는 이들과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.

방법 J 에서, (V-4) 는 축합제의 존재 하에서 화합물 (V-3) 을 카르복실산 (R¹⁵CO₂H) 과 반응시켜 제조한다. 화합물 (V-3) 을 축합제의 존재 하에서 카르복실산 (R¹⁵CO₂H) 과 반응시키는 경우, 카르복실산 (R¹⁵CO₂H) 는 화합물 (V-3) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 축합제로서는, 예를 들어, 1-에틸-1-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 디에틸 시아노포스페이트, 디페닐포스포릴 아지드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 등을 사용할 수 있다. 이들 축합제는 화합물 (V-3) 에 대해 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량으로 사용한다. 필요할 경우, 적당한 축합 촉진제 (예컨대, 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드 등) 를 사용할 수 있다. 이들 축합 촉진제들은 화합물 (V-3) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 상기 반응은 염기를 첨가할 경우 더욱 원활하게 진행될 수도 있다. 염기로서는, 반응식 1 에 예시된 염기와 유사한 것들을 사용할 수 있다. 이들 염기는 화합물 (V-3) 에 대해 0.01 내지 10 당량, 바람직하게는 0.03 내지 5 당량으로 사용한다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 카르복실산 (R¹⁵CO₂H) 은 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry, 제 4 판" (Jerry March)], ["Comprehensive Organic Transformations, 제 2 판" (Richard C. Larock)] 등에 기재된 방법 또는 이들과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.

[제조 방법 6]

(반응식 6)

[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다].

화합물 (III) 은 화합물 (V-5) 를 화합물 (VI-4) 와 반응시켜 제조할 수 있다. 화합물 (VI-4) 는 화합물 (V-5) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 필요할 경우, 염기를 첨가할 수 있다. 염기로서는, 반응식 1 에 예시된 염기와 유사한 것들을 사용할 수 있다. 이들 염기는 화합물 (V-5) 에 대해 1 내지 30 당량, 바람직하게는 1 내지 10 당량으로 사용한다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 상이하나, 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 상이하나, 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 상기 반응은 마이크로파 합성기를 사용하여 수행할 수 있다.

본 발명의 범위 내의 화합물은 또한 수득된 본 발명의 화합물 (III) 에 치환기들의 도입 및 작용기들의 전환을 위한 자체 공지된 수단을 적용하여 제조할 수 있다. 치환기들의 전환을 위해서는, 공지된 통상의 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 에스테르의 가수분해에 의한 카르복시로의 전환, 카르복시의 아미드화에 의한 카르바모일로의 전환, 카르복시의 환원에 의한 히드록시메틸로의 전환, 카르보닐의 환원 또는 알킬화에 의한 알콜 화합물로의 전환, 카르보닐의 환원성 아민화, 카르보닐의 옥심화, 아미노의 아실화, 요소화, 술포닐화 또는 알킬화, 아민에 의한 활성 할로겐의 치환 및 아민화, 히드록시의 알킬화, 히드록시의 치환 및 아민화 등을 언급할 수 있다. 목적하지 않은 반응을 일으키는 반응성 치환기가 치환기들의 도입 및 작용기들의 전환 동안 존재하는 경우, 필요할 경우 자체 공지된 수단에 의해 미리 보호기를 반응성 치환기 내로 도입하고, 목적하는 반응 후에 상기 보호기를 자체 공지된 수단에 의해 제거하여, 본 발명의 범위 내의 화합물을 또한 제조할 수 있다.

화합물 (VI-4) 는 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry, 제 4 판" (Jerry March)], ["Comprehensive Organic Transformations, 제 2 판" (Richard C. Larock)] 등에 기재된 방법 또는 이들과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.

[제조 방법 7]

화합물 (III) 에서, 예를 들어, Yb 에 대한 임의 치환된 아미노의 치환기가 아실인 경우, 상기 화합물을 또한 반응식 7 에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다. 화합물 (III-1), (III-2) 및 (III-3) 은 모두 화합물 (III) 에 포함된다.

(반응식 7)

[식 중, Yb' 는 Yb 의 시클릭기이고, 나머지 기호들은 상기 정의된 바와 같다].

방법 K 에서, 화합물 (III-2) 는 먼저 염기의 존재 하에서 화합물 (V-5) 를 화합물 (VI-5) 와 반응시켜 화합물 (III-1) 을 수득하고, 이어서 화합물 (III-1) 의 니트로를 환원시켜 제조한다. 화합물 (VI-5) 는 화합물 (V-5) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 염기로서는, 반응식 1 에 예시된 염기와 유사한 것들을 사용할 수 있다. 염기는 화합물 (V-5) 에 대해 1 내지 30 당량, 바람직하게는 1 내지 10 당량으로 사용한다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 화합물 (VI-5) 는 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry, 제 4 판" (Jerry March)], ["Comprehensive Organic Transformations, 제 2 판" (Richard C. Larock)] 등에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다. 수득된 화합물 (III-1) 은 반응 혼합물 또는 미정제 생성물의 형태로 다음 반응에 사용될 수 있다. 다르게는, 이를 통상의 방법에 따라 상기 반응 혼합물로부터 단리 및 정제 후 다음 반응에 사용할 수 있다. 니트로의 환원은 자체 공지된 방법, 예를 들어, 실험화학 제 4 집, vol. 20, 279-280 등에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 의해 수행될 수 있다.

방법 L 에서, 화합물 (III-2) 는 염기의 존재 하에서 화합물 (V-5) 를 화합물 (VI-6) 과 반응시켜 제조한다. 화합물 (VI-6) 는 화합물 (V-5) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 염기로서는, 반응식 1 에 예시된 염기와 유사한 것들을 사용할 수 있다. 염기는 화합물 (V-5) 에 대해 1 내지 5 당량, 바람직하게는 1 내지 2 당량으로 사용한다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 화합물 (VI-6) 는 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry, 제 4 판" (Jerry March)], ["Comprehensive Organic Transformations, 제 2 판" (Richard C. Larock)] 등에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.

방법 M 에서, 화합물 (III-3) 은 화합물 (III-2) 를 식 R¹⁰C(O)L² 로 표시되는 화합물과 반응시켜 제조한다. 식 R¹⁰C(O)L² 로 표시되는 화합물은 화합물 (III-2) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 염기는 화합물 (III-2) 에 대해 0.01 내지 10 당량, 바람직하게는 0.03 내지 5 당량으로 사용할 수 있다. 염기로서는, 반응식 1 에 예시된 염기와 유사한 것들을 사용할 수 있다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 식 R¹⁰C(O)L² 로 표시되는 화합물은 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry, 제 4 판" (Jerry March)], ["Comprehensive Organic Transformations, 제 2 판" (Richard C. Larock)] 등에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.

방법 N 에서, 화합물 (III-3) 은 축합제의 존재 하에서 화합물 (III-2) 를 카르복실산 (R¹⁰CO₂H) 과 반응시켜 제조한다. 화합물 (III-2) 를 축합제의 존재 하에서 카르복실산 (R¹⁰CO₂H) 과 반응시키는 경우, 카르복실산 (R¹⁰CO₂H) 는 화합물 (III-2) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 축합제로서는, 예를 들어, 1-에틸-1-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 디에틸 시아노포스페이트, 디페닐포스포릴 아지드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 등을 사용할 수 있다. 이들 축합제는 화합물 (III-2) 에 대해 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량으로 사용한다. 필요할 경우, 적당한 축합 촉진제 (예컨대, 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드 등) 를 사용할 수 있다. 이들 축합 촉진제들은 화합물 (III-2) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 상기 반응은 염기를 첨가할 경우 더욱 원활하게 진행될 수도 있다. 염기로서는, 반응식 1 에 예시된 염기와 유사한 것들을 사용할 수 있다. 염기는 화합물 (III-2) 에 대해 0.01 내지 10 당량, 바람직하게는 0.03 내지 5 당량으로 사용한다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 카르복실산 (R¹⁰CO₂H) 은 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry, 제 4 판" (Jerry March)], ["Comprehensive Organic Transformations, 제 2 판" (Richard C. Larock)] 등에 기재된 방법 또는 이들과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.

[제조 방법 8]

식 중, Yb 가 임의 치환된 우레이도로 치환되고, 임의로 추가 치환되는 화합물 (III) 은 또한, 예를 들어, 반응식 8 에 나타난 방법으로 제조할 수 있다. 화합물 (III-2), (III-4) 및 (III-5) 는 모두 화합물 (III) 에 포함된다.

(반응식 8)

[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다].

방법 O 에서, 화합물 (III-5) 는 화합물 (III-2) 를 이소시아네이트 유도체 (R¹¹NCO) 와 반응시켜 제조한다. 상기 이소시아네이트 유도체 (R¹¹NCO) 는 화합물 (III-2) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 또한, 염기는 0.01 내지 10 당량, 바람직하게는 0.01 내지 3 당량으로 사용할 수 있다. 염기로서는, 반응식 1 에 예시된 염기와 유사한 것들을 사용할 수 있다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 상기 이소시아네이트 유도체 (R¹¹NCO) 는 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry, 제 4 판" (Jerry March)], ["Comprehensive Organic Transformations, 제 2 판" (Richard C. Larock)] 등에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.

방법 P-1 에서, 화합물 (III-5) 는 먼저 화합물 (III-2) 를 식 L²C(O)L³ 으로 표시되는 화합물과 반응시켜 화합물 (III-4) 를 수득하고, 그 후 화합물 (III-4) 를 아민 유도체 (R¹¹R¹²NH) 와 반응시켜 제조한다. 식 L²C(O)L³ 으로 표시되는 화합물은 화합물 (III-2) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 염기는 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용할 수 있다. 염기로서는, 반응식 1 에 예시된 염기와 유사한 것들을 사용할 수 있다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 식 L²C(O)L³ 으로 표시되는 화합물은 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 수득된 화합물 (III-4) 는 반응 혼합물 또는 미정제 생성물의 형태로 다음 반응에 사용될 수 있다. 이를 통상의 방법에 따라 상기 반응 혼합물로부터 단리 및 정제 후 다음 반응에 사용할 수도 있다. 아민 유도체 (R¹¹R¹²NH) 는 화합물 (III-4) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 염기는 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용할 수 있다. 염기로서는, 반응식 1 에 예시된 염기와 유사한 것들을 사용할 수 있다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 상기 아민 유도체 (R¹¹R¹²NH) 는 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry, 제 4 판" (Jerry March)], ["Comprehensive Organic Transformations, 제 2 판" (Richard C. Larock)] 등에 기재된 방법 또는 이들과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.

방법 P-2 에서, 화합물 (III-5) 는 아민 유도체 (R¹¹R¹²NH) 를 식 L²C(O)L³ 으로 표시되는 화합물, 이어서 화합물 (III-2) 와 반응시켜 제조한다. 식 L²C(O)L³ 으로 표시되는 화합물은 아민 유도체 (R¹¹R¹²NH) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 염기는 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용할 수 있다. 염기로서는, 반응식 1 에 예시된 염기와 유사한 것들을 사용할 수 있다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 상기 아민 유도체 (R¹¹R¹²NH) 및 식 L²C(O)L³ 으로 표시되는 화합물은 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry, 제 4 판" (Jerry March)], ["Comprehensive Organic Transformations, 제 2 판" (Richard C. Larock)] 등에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다. 수득된 식 R¹¹R¹²NC(O)L³ 으로 표시되는 화합물은 반응 혼합물 또는 미정제 생성물의 형태로 다음 반응에 사용될 수 있다. 이를 통상의 방법에 따라 상기 반응 혼합물로부터 단리 및 정제 후 다음 반응에 사용할 수도 있다. 상기 화합물 (III-2) 는 식 R¹¹R¹²NC(O)L³ 으로 표시되는 화합물에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 염기는 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용할 수 있다. 염기로서는, 반응식 1 에 예시된 염기와 유사한 것들을 사용할 수 있다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다.

[제조 방법 9]

Yb 에 대한 임의 치환된 아미노의 치환기가 술포닐인 화합물 (III) 은 또한, 예를 들어, 반응식 9 에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다. 화합물 (III-6) 은 화합물 (III) 에 포함된다.

(반응식 9)

[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다].

화합물 (III-6) 은 화합물 (III-2) 를 술폰산의 반응성 유도체 (R¹³SO₂L²) 와 반응시켜 제조할 수 있다. 술폰산의 반응성 유도체 (R¹³SO₂L²) 는 화합물 (III-2) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 당해 방법에서, 상기 반응은 일반적으로 염기의 존재 하에서 수행되는데, 이는 항상 필수적인 것은 아니다. 염기로서는, 반응식 1 에 예시된 염기와 유사한 것들을 사용할 수 있다. 염기는 화합물 (III-2) 에 대해 0.01 내지 10 당량, 바람직하게는 0.03 내지 5 당량으로 사용할 수 있다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 술폰산의 반응성 유도체 (R¹³SO₂L²) 는 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry, 제 4 판" (Jerry March)], ["Comprehensive Organic Transformations, 제 2 판" (Richard C. Larock)] 등에 기재된 방법 또는 이들과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.

[제조 방법 10]

반응식 6 및 7 에 나타난 화합물 (V-5) 는, 예를 들어, WO00/23450 에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법 등에 의해 수득가능하다.

(반응식 10)

[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다].

화합물 (V-5) 는 화합물 (VII-2) 를 카르보닐 유도체 (L⁴CHR^2bC(O)R^1b) 와 반응시켜 제조할 수 있다. 카르보닐 유도체는 화합물 (VII-2) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 5 당량으로 사용한다. 염기는 화합물 (VII-2) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 5 당량으로 사용할 수 있다. 염기로서는, 반응식 5 에 예시된 염기와 유사한 것들을 사용할 수 있다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 카르보닐 유도체 (L⁴CHR^2bC(O)R^1b) 는 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry, 제 4 판" (Jerry March)], ["Comprehensive Organic Transformations, 제 2 판" (Richard C. Larock)] 등에 기재된 방법 또는 이들과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.

[제조 방법 11]

화합물 (II) 는 또한 반응식 11 에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다. 화합물 (IX-1), (IX-2) 및 (IX-3) 은 모두 화합물 (III) 에 포함되고, 화합물 (II-7), (II-8), (II-9), (II-10), (II-11), (II-12) 및 (II-13) 은 모두 화합물 (II) 에 포함된다.

(반응식 11)

[식 중, R¹⁶ 은 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, R¹⁷ 은 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬이고, 나머지 기호들은 상기 정의된 바와 같다].

R¹⁶ 은, R¹⁶NH- 로서 상기 언급한 R¹ 에 대한 바람직한 치환기로서 예시된 "임의 치환된 아릴아미노" 또는 "임의 치환된 헤테로시클릴아미노"가 되는 기이다.

R¹⁷ 은, R¹⁷CONH- 로서 상기 언급한 R¹ 에 대한 바람직한 치환기로서 예시된 "임의 치환된 알킬카르보닐아미노" 또는 "임의 치환된 시클로알킬카르보닐아미노"가 되는 기이다.

방법 Q 에서, 화합물 (IX-1) 는 먼저 염기의 존재 하에서 화합물 (V-6) 을 화합물 (VI-2) 와 반응시켜 화합물 (VIII-1) 을 수득하고, 이어서 화합물 (VIII-1) 의 니트로기를 환원시켜 제조한다. 화합물 (VI-2) 는 화합물 (V-6) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 염기로서는, 반응식 1 에 예시된 염기와 유사한 것들을 사용할 수 있다. 염기는 화합물 (V-6) 에 대해 1 내지 30 당량, 바람직하게는 1 내지 10 당량으로 사용한다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 화합물 (VI-2) 는 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 수득된 화합물 (VIII-1) 반응 혼합물 또는 미정제 생성물의 형태로 다음 반응에 사용될 수 있다. 이를 통상의 방법에 따라 상기 반응 혼합물로부터 단리 및 정제 후 다음 반응에 사용할 수 있다. 상기 니트로기는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 실험화학 제 4 집, vol. 20, 279-280 등에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 환원시킬 수 있다.

방법 R 에서, 화합물 (IX-1) 은 염기의 존재 하에서 화합물 (V-6) 을 화합물 (VI-3) 과 반응시켜 제조한다. 화합물 (VI-3) 는 화합물 (V-6) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 염기로서는, 반응식 1 에 예시된 염기와 유사한 것들을 사용할 수 있다. 염기는 화합물 (V-6) 에 대해 1 내지 30 당량, 바람직하게는 1 내지 10 당량으로 사용한다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 화합물 (VI-3) 는 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

방법 S 에서, 화합물 (IX-2) 는 화합물 (IX-1) 을 식 R¹⁰C(O)L² 로 표시되는 화합물과 반응시켜 제조한다. 식 R¹⁰C(O)L² 로 표시되는 화합물은 화합물 (IX-1) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 염기는 화합물 (IX-1) 에 대해 0.01 내지 10 당량, 바람직하게는 0.03 내지 5 당량으로 사용할 수 있다. 염기로서는, 반응식 1 에 예시된 염기와 유사한 것들을 사용할 수 있다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃ 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 식 R¹⁰C(O)L² 로 표시되는 화합물은 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry, 제 4 판" (Jerry March)], ["Comprehensive Organic Transformations, 제 2 판" (Richard C. Larock)] 등에 기재된 방법 또는 이들과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.

방법 T 에서, 화합물 (IX-2) 는 축합제의 존재 하에서 화합물 (IX-1) 을 카르복실산 (R¹⁰CO₂H) 과 반응시켜 제조한다. 화합물 (IX-1) 을 축합제의 존재 하에서 카르복실산 (R¹⁰CO₂H) 과 반응시키는 경우, 카르복실산 (R¹⁰CO₂H) 는 화합물 (IX-1) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 축합제로서는, 예를 들어, 1-에틸-1-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 디에틸 시아노포스페이트, 디페닐포스포릴 아지드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 등을 사용할 수 있다. 이들 축합제는 화합물 (IX-1) 에 대해 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량으로 사용한다. 필요할 경우, 적당한 축합 촉진제 (예컨대, 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드 등) 를 사용할 수 있다. 이들 축합 촉진제들은 화합물 (IX-1) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 상기 반응은 염기를 첨가할 경우 더욱 원활하게 진행될 수도 있다. 염기로서는, 반응식 1 에 예시된 염기와 유사한 것들을 사용할 수 있다. 염기는 화합물 (IX-1) 에 대해 0.01 내지 10 당량, 바람직하게는 0.03 내지 5 당량으로 사용한다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 카르복실산 (R¹⁰CO₂H) 은 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry, 제 4 판" (Jerry March)], ["Comprehensive Organic Transformations, 제 2 판" (Richard C. Larock)] 등에 기재된 방법 또는 이들과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.

방법 U 에서, 화합물 (IX-3) 은 화합물 (IX-2) 를 염기 또는 산으로 처리하여 제조한다. 염기로서는, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 수산화바륨 등을 언급할 수 있다. 염기는 화합물 (IX-2) 에 대해 0.01 내지 10 당량, 바람직하게는 0.03 내지 5 당량으로 사용한다. 산으로서는, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산 등을 사용할 수 있다. 산은 화합물 (IX-2) 에 대해 0.1 내지 20 당량, 바람직하게는 0.3 내지 10 당량으로 사용한다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다.

방법 V 에서, 화합물 (II-7) 은 염기의 존재 하에서 화합물 (IX-3) 을 디페닐포스포릴 아지드와 반응시켜 제조한다. 디페닐포스포릴 아지드는 화합물 (IX-3) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 5 당량으로 사용한다. 염기로서는, 반응식 1 에 예시된 염기들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 상기 방법을 위한 염기로서는, 예를 들어, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린, 피리딘 등이 바람직하다. 상기 방법을 위한 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 2-메틸-2-프로판올 등과 같은 알콜이 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다.

방법 W 에서, 화합물 (II-8) 은 화합물 (II-7) 을 염기 또는 산으로 처리하여 제조한다. 염기로서는, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 수산화바륨 등을 언급할 수 있다. 염기는 화합물 (II-7) 에 대해 0.01 내지 10 당량, 바람직하게는 0.03 내지 5 당량으로 사용한다. 산으로서는, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산 등을 사용할 수 있다. 산은 화합물 (II-7) 에 대해 0.1 내지 20 당량, 바람직하게는 0.3 내지 10 당량으로 사용한다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다.

방법 X 에서, 화합물 (II-9) 는 화합물 (II-8) 을 식 R¹⁵C(O)L² 로 표시되는 화합물과 반응시켜 제조한다. 식 R¹⁵C(O)L² 로 표시되는 화합물은 화합물 (II-8) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 상기 염기는 화합물 (II-8) 에 대해 0.01 내지 10 당량, 바람직하게는 0.03 내지 5 당량으로 사용할 수 있다. 염기로서는, 반응식 1 에 예시된 염기와 유사한 것들을 사용할 수 있다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 식 R¹⁵C(O)L² 로 표시되는 화합물은 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry, 제 4 판" (Jerry March)], ["Comprehensive Organic Transformations, 제 2 판" (Richard C. Larock)] 등에 기재된 방법 또는 이들과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.

방법 Y 에서, 화합물 (II-9) 는 축합제의 존재 하에서 화합물 (II-8) 을 카르복실산 (R¹⁵CO₂H) 과 반응시켜 제조한다. 화합물 (II-8) 을 축합제의 존재 하에서 카르복실산 (R¹⁵CO₂H) 과 반응시키는 경우, 카르복실산 (R¹⁵CO₂H) 은 화합물 (II-8) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 축합제로서는, 예를 들어, 1-에틸-1-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 디에틸 시아노포스페이트, 디페닐포스포릴 아지드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 , O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 등을 사용할 수 있다. 이들 축합제는 화합물 (II-8) 에 대해 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량으로 사용한다. 필요할 경우, 적당한 축합 촉진제 (예컨대, 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드 등) 를 사용할 수 있다. 이들 축합 촉진제들은 화합물 (II-8) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 상기 반응은 염기를 첨가할 경우 더욱 원활하게 진행될 수도 있다. 염기로서는, 반응식 1 에 예시된 염기와 유사한 것들을 사용할 수 있다. 상기 염기는 화합물 (II-8) 에 대해 0.01 내지 10 당량, 바람직하게는 0.03 내지 5 당량으로 사용된다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 카르복실산 (R¹⁵CO₂H) 는 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry, 제 4 판" (Jerry March)], ["Comprehensive Organic Transformations, 제 2 판" (Richard C. Larock)] 등에 기재된 방법 또는 이들과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.

방법 Z 에서, 화합물 (II-10) 은 염기의 존재 하에서 화합물 (II-8) 을 식 R¹⁶L¹ 로 표시되는 화합물과 반응시켜 제조한다. 식 R¹⁶L¹ 로 표시되는 화합물은 화합물 (II-8) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 염기로서는, 반응식 1 에 예시된 염기와 유사한 것들을 사용할 수 있다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 식 R¹⁶L¹ 로 표시되는 화합물은 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry, 제 4 판" (Jerry March)], ["Comprehensive Organic Transformations, 제 2 판" (Richard C. Larock)] 등에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.

방법 Aa 에서, 화합물 (II-12) 는 화합물 (II-11) 을 염기 또는 산으로 처리하여 제조한다. 염기로서는, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 수산화바륨 등을 언급할 수 있다. 염기는 화합물 (II-11) 에 대해 0.01 내지 10 당량, 바람직하게는 0.03 내지 5 당량으로 사용한다. 산으로서는, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산 등을 사용할 수 있다. 산은 화합물 (II-11) 에 대해 0.1 내지 20 당량, 바람직하게는 0.3 내지 10 당량으로 사용한다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다.

방법 Ab 에서, 화합물 (II-13) 은 화합물 (II-12) 를 식 R¹⁵C(O)L² 로 표시되는 화합물과 반응시켜 제조한다. 식 R¹⁵C(O)L² 로 표시되는 화합물은 화합물 (II-12) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 염기는 화합물 (II-12) 에 대해 0.01 내지 10 당량, 바람직하게는 0.03 내지 5 당량으로 사용할 수 있다. 염기로서는, 반응식 1 에 예시된 염기와 유사한 것들을 사용할 수 있다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 식 R¹⁵C(O)L² 로 표시되는 화합물은 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry, 제 4 판" (Jerry March)], ["Comprehensive Organic Transformations, 제 2 판" (Richard C. Larock)] 등에 기재된 방법 또는 이들과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.

방법 Ac 에서, (II-13) 은 축합제의 존재 하에서 화합물 (II-12) 를 카르복실산 (R¹⁵CO₂H) 과 반응시켜 제조한다. 화합물 (II-12) 를 축합제의 존재 하에서 카르복실산 (R¹⁵CO₂H) 과 반응시키는 경우, 카르복실산 (R¹⁵CO₂H) 는 화합물 (II-12) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 축합제로서는, 예를 들어, 1-에틸-1-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 디에틸 시아노포스페이트, 디페닐포스포릴 아지드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 등을 사용할 수 있다. 이들 축합제는 화합물 (II-12) 에 대해 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량으로 사용한다. 필요할 경우, 적당한 축합 촉진제 (예컨대, 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드 등) 를 사용할 수 있다. 이들 축합 촉진제들은 화합물 (II-12) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 상기 반응은 염기를 첨가할 경우 더욱 원활하게 진행될 수도 있다. 염기로서는, 반응식 1 에 예시된 염기와 유사한 것들을 사용할 수 있다. 상기 염기는 화합물 (II-12) 에 대해 0.01 내지 10 당량, 바람직하게는 0.03 내지 5 당량으로 사용된다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 카르복실산 (R¹⁵CO₂H) 는 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry, 제 4 판" (Jerry March)], ["Comprehensive Organic Transformations, 제 2 판" (Richard C. Larock)] 등에 기재된 방법 또는 이들과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.

[제조 방법 12]

식 중, Ya 가 임의 치환된 아미노카르보닐기로 치환되고, 임의로 추가 치환되는 화합물 (II) 는 또한, 예를 들어, 반응식 12 에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다. 화합물 (II-14), (II-15) 및 (II-16) 는 모두 화합물 (II) 에 포함된다.

(반응식 12)

[식 중, R¹⁸ 은 알킬기이고, 나머지 기호들은 상기 정의된 바와 같다].

R¹⁸ 에 대한 알킬로서는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸 등을 언급할 수 있다.

방법 Ad 에서, 화합물 (II-14) 는 화합물 (V-1) 을 화합물 (VI-7) 과 반응시켜 제조할 수 있다. 화합물 (VI-7) 는 화합물 (V-1) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 필요할 경우, 염기를 첨가할 수 있다. 염기로서는, 무기 염기 또는 유기 염기 등을 사용할 수 있다. 구체적으로, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 중탄산나트륨, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 수소화나트륨, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드 등을 사용할 수 있다. 이들 염기는 화합물 (V-1) 에 대해 1 내지 30 당량, 바람직하게는 1 내지 10 당량으로 사용한다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 화합물 (VI-7) 는 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry, 제 4 판" (Jerry March)], ["Comprehensive Organic Transformations, 제 2 판" (Richard C. Larock)] 등에 기재된 방법 또는 이들과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다. 상기 반응은 마이크로파 합성기를 사용하여 수행할 수 있다.

방법 Ae 에서, 화합물 (II-15) 는 화합물 (II-14) 를 염기 또는 산으로 처리하여 제조한다. 염기로서는, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 수산화바륨 등을 언급할 수 있다. 염기는 화합물 (II-14) 에 대해 0.01 내지 10 당량, 바람직하게는 0.03 내지 5 당량으로 사용한다. 산으로서는, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산 등을 사용할 수 있다. 산은 화합물 (II-14) 에 대해 0.1 내지 20 당량, 바람직하게는 0.3 내지 10 당량으로 사용한다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다.

방법 Af 에서, 화합물 (II-16) 은 축합제 하에서 화합물 (II-15) 를 아민 유도체 (R¹¹R¹²NH) 와 반응시켜 제조한다. 상기 아민 유도체 (R¹¹R¹²NH) 는 화합물 (II-15) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 축합제로서는, 예를 들어, 1-에틸-1-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 디에틸 시아노포스페이트, 디페닐포스포릴 아지드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 등을 사용할 수 있다. 이들 축합제는 화합물 (II-15) 에 대해 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량으로 사용한다. 필요할 경우, 적당한 축합 촉진제 (예컨대, 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드 등) 를 사용할 수 있다. 이들 축합 촉진제들은 화합물 (II-15) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 상기 반응은 염기를 첨가할 경우 더욱 원활하게 진행될 수도 있다. 염기로서는, 반응식 1 에 예시된 염기와 유사한 것들을 사용할 수 있다. 이들 염기는 화합물 (II-15) 에 대해 0.01 내지 10 당량, 바람직하게는 0.03 내지 5 당량으로 사용한다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 상기 아민 유도체 (R¹¹R¹²NH) 는 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry, 제 4 판" (Jerry March)], ["Comprehensive Organic Transformations, 제 2 판" (Richard C. Larock)] 등에 기재된 방법 또는 이들과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.

[제조 방법 13]

식 중, Ya 가 임의 치환된 아미드로 치환되고, 임의로 추가 치환되는 화합물 (II) 는 또한 제조 방법 2, 및, 예를 들어, 반응식 13 에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다. 화합물 (II-17) 및 (II-18) 는 모두 화합물 (II) 에 포함된다.

(반응식 13)

[식 중, L⁵ 는 이탈기이고, R¹⁹ 및 R²⁰ 은, -NR¹⁹C(O)R²⁰ 으로서, 각각 상기 언급한 고리 Y 상의 치환기로서 "각각 임의 치환된, C_1-8 알킬-카르보닐, C_2-8 알케닐-카르보닐, C_2-8 알키닐-카르보닐, C_3-8 시클로알킬-카르보닐, C_3-8 시클로알케닐-카르보닐, C_6-18 아릴-카르보닐, C_6-18 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐 또는 헤테로시클릴-카르보닐"로 치환된 아미노가 되는 기이고, 나머지 기호들은 상기 정의된 바와 같다].

L⁵ 에 대한 이탈기로는, 할로겐 원자를 사용할 수 있다.

방법 Ag 에서, 화합물 (II-17) 은 화합물 (V-1) 를 화합물 (VI-8) 과 반응시켜 제조할 수 있다. 화합물 (VI-8) 는 화합물 (V-1) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 필요할 경우, 염기를 첨가할 수 있다. 염기로서는, 무기 염기 또는 유기 염기 등을 사용할 수 있다. 구체적으로, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 중탄산나트륨, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 수소화나트륨, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드 등을 언급할 수 있다. 이들 염기는 화합물 (V-1) 에 대해 1 내지 30 당량, 바람직하게는 1 내지 10 당량으로 사용한다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 화합물 (VI-8) 는 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry, 제 4 판" (Jerry March), ["Comprehensive Organic Transformations, 제 2 판" (Richard C. Larock)] 등에 기재된 방법 또는 이들과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다. 상기 반응은 마이크로파 합성기를 사용하여 수행할 수 있다.

방법 Ah 에서, 화합물 (II-18) 은 구리 촉매 하에서 화합물 (II-17) 을 화합물 (VII-3) 과 반응시켜 제조할 수 있다. 화합물 (II-3) 는 화합물 (VII-17) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 당량으로 사용한다. 구리 촉매로서는, 예를 들어, 요오드화구리 및 트리플루오로메탄술폰산구리(II) 를 사용할 수 있다. 필요할 경우, 염기를 첨가할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 중탄산나트륨, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 제3인산칼륨, 트랜스-1,2-시클로헥산디아민, 1,10-페난트롤린, N,N-디메틸에틸렌디아민 등을 사용할 수 있다. 이들 염기는 화합물 (II-17) 에 대해 1 내지 30 당량, 바람직하게는 1 내지 10 당량으로 사용한다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 화합물 (VII-3) 는 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry, 제 4 판" (Jerry March)], ["Comprehensive Organic Transformations, 제 2 판" (Richard C. Larock)] 등에 기재된 방법 또는 이들과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.

[제조 방법 14]

식 중, Ya 가 임의 치환된 아실티오우레이도로 치환되고, 임의로 추가 치환되는 화합물 (II) 는 또한, 예를 들어, 반응식 14 에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다. 화합물 (II-19) 는 화합물 (II) 에 포함된다.

(반응식 14)

[식 중, R²¹ 은, -C(S)NHC(O)R²¹ 로서, 상기 언급한 고리 Y 상의 치환기로서 "임의 치환된 아미노티오카르보닐로 치환된 아미노"가 되는 기이고, 나머지 기호들은 상기 정의된 바와 같다].

화합물 (II-19) 는 화합물 (II-2) 를 아실티오시아네이트 유도체 (R²¹C(O)NCS) 와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 아실티오시아네이트 유도체 (R²¹C(O)NCS) 는 화합물 (II-19) 에 대해 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 0.5 내지 5 당량으로 사용한다. 상기 반응은 유리하게는 상기 반응에 비활성인 용매를 사용하여 수행한다. 용매로서는, 반응식 1 에 예시된 용매들과 유사한 것들을 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 200 시간, 바람직하게는 10 분 내지 100 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 상기 아실티오시아네이트 유도체 (R²¹C(O)NCS) 는 시중에서 입수가능할 수 있고, 또는 자체 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.

또한 화합물 (I) - (IV) (예컨대, 상기 언급한 방법에 의해 수득되는 화합물 (II) 및 화합물 (III)) 를 자체 공지된 수단에 의해 치환기들의 도입 및 작용기 전환에 적용하여 본 발명의 범위에 포함되는 화합물을 제조하는 것도 가능하다. 치환기 전환을 위해서는, 공지된 통상의 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 에스테르의 가수분해에 의한 카르복시로의 전환, 카르복시의 아미드화에 의한 카르바모일로의 전환, 카르복시의 환원에 의한 히드록시메틸로의 전환, 카르보닐의 환원 또는 알킬화에 의한 알콜 화합물로의 전환, 카르보닐의 환원성 아민화, 카르보닐의 옥심화, 아미노의 아실화, 요소화, 술포닐화 또는 알킬화, 아민에 의한 활성 할로겐의 치환 및 아민화, 니트로의 환원에 의한 아민화, 히드록시의 알킬화, 히드록시의 치환 및 아민화 등을 언급할 수 있다. 치환기들의 도입 및 작용기들의 전환 동안 목적하지 않은 반응을 일으키는 반응성 치환기가 존재하는 경우, 필요할 경우 자체 공지된 수단에 의해 미리 보호기를 반응성 치환기 내로 도입하고, 목적하는 반응 후에 상기 보호기를 자체 공지된 수단에 의해 제거하여, 본 발명의 범위 내의 화합물을 또한 제조할 수 있다.

화합물 (I) - (IV) (예컨대, 상기 언급한 방법에 의해 수득된 화합물 (II) 및 화합물 (III)) 을 자체 공지된 수단, 예컨대 상 전이, 농축, 용매 추출, 분별, 액체 전환, 결정화, 재결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제할 수 있다. 화합물 (I) - (IV) 가 유리 화합물로 수득되는 경우, 자체 공지된 방법 또는 그의 변형에 의해 이들을 목적하는 염으로 전환시킬 수 있고; 반대로, 상기 화합물이 염으로서 수득되는 경우, 자체 공지된 방법 또는 그의 변형에 의해 이들을 유리 형태 또는 다른 목적하는 염으로 전환시킬 수 있다.

화합물 (I) - (IV) (이하, 화합물 (I) 등으로 또한 지칭됨) 은 전구약물로 사용될 수 있다. 화합물 (I) 등의 전구약물은 생체 내 생리학적 조건 하에서 효소, 위산, 등으로 인한 반응에 의해 화합물 (I) 등으로 전환되는 화합물, 즉, 효소에 의한 산화, 환원, 가수분해, 등에 의해 화합물 (I) 등으로 전환되는 화합물; 위산에 기인한 가수분해 등에 의해 화합물 (I) 등으로 전환되는 화합물, 등을 의미한다.

화합물 (I) 등의 전구약물은 화합물 (I) 등에 있는 아미노를 아실화, 알킬화 또는 인산화하여 수득되는 화합물 (예컨대, 화합물 (I) 등에 있는 아미노를 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 또는 tert-부틸화하여 수득되는 화합물); 화합물 (I) 등에 있는 히드록시를 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕산 주입 (boration) 하여 수득되는 화합물 (예컨대, 화합물 (I) 등에 있는 히드록시를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화하여 수득되는 화합물); 화합물 (I) 등에 있는 카르복시를 에스테르화 또는 아미드화하여 수득되는 화합물 (예컨대, 화합물 (I) 등에 있는 카르복시를 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화 또는 메틸아미드화하여 수득되는 화합물) 등일 수 있다. 이들 화합물 중 임의의 것을 자체 공지된 방법에 의해 화합물 (I) 등으로부터 제조할 수 있다.

화합물 (I) 등의 전구약물은 또한 생리학적 조건 하에서 화합물 (I) 등으로 전환되는 것, 예컨대 문헌 [IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol. 7, Design of Molecules, p.163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990)] 에 기재된 것들일 수 있다.

화합물 (I) 등이 광학 이성질체, 입체이성질체, 위치 이성질체, 회전 이성질체 등과 같은 이성질체를 갖는 경우, 임의의 이성질체 및 혼합물은 모두 화합물 (I) 등에 포함된다. 예를 들어, 화합물 (I) 등이 광학 이성질체를 갖는 경우, 라세미체로부터 분리된 광학 이성질체도 또한 화합물 (I) 등에 포함된다. 이들 이성질체들은 자체 공지된 합성 수단 또는 분리 수단 (농축, 용매 추출, 컬럼 크로마토그래피, 재결정화 등) 에 의해 독립적인 생성물들로 수득할 수 있다.

화합물 (I) 등은 결정일 수 있고, 단일 결정 및 결정 혼합물 모두 화합물 (I) 등에 포함된다. 결정은 자체 공지된 결정화 방법에 따른 결정화에 의해 제조할 수 있다.

화합물 (I) 등은 공-결정 (co-crystal) 일 수 있다.

화합물 (I) 등은 용매화물 (예컨대, 수화물 등) 또는 비(非)-용매화물일 수 있고, 이들은 모두 화합물 (I) 등에 포함된다.

동위원소 (예컨대, ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I 등) 로 표지된 화합물도 또한 화합물 (I) 등에 포함된다.

본 발명의 화합물 (I) - (IV), 이들의 염 및 이들의 전구약물 (이하, 때로 본 발명의 화합물로 약기됨) 은, 예를 들어, 인산화 작용을 가진 키나아제에 대항하는 인산화-저해 활성을 갖는다. 본원에 사용된 바, 키나아제는 그 자체가 전체로서 인산화 작용을 갖는 물질뿐 아니라, 그의 일부가 인산화 작용을 갖는 물질도 포함한다. 키나아제들이 가진 인산화 작용은 그 자신에 대한 인산화 작용 및 다른 물질들에 대한 인산화 작용을 모두 포함한다.

키나아제의 예로서는, 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR), 혈소판-유래 성장 인자 수용체 (PDGFR), Raf 등이 있다. 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR) 의 예로서는, 혈관 내피 성장 인자 수용체 1 (VEGFR1, Flt-1), 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (VEGFR2, KDR, Flk-1), 혈관 내피 성장 인자 수용체 3 (VEGFR3, Flt-4) 등이 있다. 이들 중,혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (VEGFR2) 가 바람직하다. 혈소판-유래 성장 인자 수용체 (PDGFR) 의 예로서는, 혈소판-유래 성장 인자 수용체 α (PDGFRα), 혈소판-유래 성장 인자 수용체 β (PDGFRβ) 등이 있다. Raf 의 예로서는, A-Raf, B-Raf, C-Raf 등이 있다. 특히, 키나아제로서, 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (VEGFR2), 혈소판-유래 성장 인자 수용체 (PDGFR) 및 Raf 가 바람직하다.

이들 외에, 키나아제로서, Ig 및 EGF 상동 도메인들을 가진 티로신 키나아제 2 (TIE2), 섬유아세포 성장 인자 수용체 1 (FGFR1), 섬유아세포 성장 인자 수용체 2 (FGFR2), 섬유아세포 성장 인자 수용체 3 (FGFR3), 섬유아세포 성장 인자 수용체 4 (FGFR4), 줄기 세포 인자 수용체 (c-Kit), Aurora A, Aurora B, CDK, MEK1, MEK2, Akt, ERK, MAPK, Src, MET, 상피 세포 성장 인자 수용체 (EGFR), 인간 상피 성장 인자 수용체 2 (HER2), 인간 상피 성장 인자 수용체 4 (HER4), Abl, Fgr, Fms 등을 또한 사용할 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 화합물의 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 저해 활성은 시험예 1 에 따라 측정할 수 있고, 이의 혈관 내피 세포 성장 저해 활성은 시험예 2 에 따라 측정할 수 있고, 이의 항종양 활성은 시험예 3 에 따라 측정할 수 있고, 이의 혈소판-유래 성장 인자 수용체 α 저해 활성은 시험예 4 에 따라 측정할 수 있고, 이의 혈소판-유래 성장 인자 수용체 β 저해 활성은 시험예 5 에 따라 측정할 수 있고, 이의 B-Raf 저해 활성은 시험예 6 에 따라 측정할 수 있다.

본 발명의 화합물은 특히 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR) 에 대한 강력한 저해 활성, 구체적으로 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (VEGFR2, KDR, Flk-1) 에 대한 높은 선택성 및 VEGFR1, PDGFR, 및 Raf 에 대한 강력한 키나아제 저해 활성을 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물은 효능, 약동학 (흡수, 분포, 대사, 배설 등), 용해도 (물-용해도 등), 다른 약학 제품들과의 상호작용, 안전성 (급성 독성, 만성 독성, 유전 독성, 생식 독성, 심근독성, 발암성 등) 및 안정성 (화학적 안정성, 효소에 대한 안정성 등) 이 또한 우수하기 때문에, 이는 약학적 작용제로서 유용하다.

따라서, 본 발명의 화합물은 포유동물 (예컨대, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간 등) 을 위한 키나아제 저해제, 바람직하게는 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR) 저해제, 혈소판-유래 성장 인자 수용체 (PDGFR) 저해제, Raf 저해제, 더욱 바람직하게는 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (VEGFR2, KDR, Flk-1) 저해제로 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 혈관신생 저해제 또는 혈관 내피 세포 성장 저해제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은, 혈관 내피 성장 인자에 의해 영향받을 가능성이 있는 질병, 예를 들어, 암 [예컨대, 결장암 (예컨대, 가족성 결장암, 유전성 비용종성 결장암, 위장관 간질 종양, 등), 폐암 (예컨대, 비(非)-소세포 폐암, 소세포 폐암, 악성 중피종, 등), 중피종, 췌장암 (예컨대, 췌관암, 등), 위암 (예컨대, 유두상 선암종, 점액성 선암종, 선편평상피 암, 등), 유방암 (예컨대, 침윤성 관상 암종, 관상피내암, 염증성 유방암, 등), 난소암 (예컨대, 상피성 난소암, 생식선외 생식 세포 종양, 난소 생식 세포 종양, 난소 저급 악성도 종양, 등), 전립선암 (예컨대, 호르몬-의존성 전립선암, 비(非)-호르몬 의존성 전립선암, 등), 간암 (예컨대, 원발성 간암, 간외 담도암, 등), 갑상선암 (예컨대, 수질 갑상선암, 등), 신장암 (예컨대, 신세포 암종, 신우 및 요관 이행 세포 암, 등), 자궁암, 뇌종양 (예컨대, 송과체 성상세포종 (pineal astrocytoma), 모양세포성 성상세포종 (pilocytic astrocytoma), 확산 성상세포종 (diffuse astrocytoma), 역형성 성상세포종 (anaplastic astrocytoma), 등), 흑색종, 육종, 방광암, 다발성 골수종을 포함하는 혈액암 등], 당뇨병성 망막병증, 류마티스 관절염, 건선, 죽상동맥경화증, 카포시 육종 (Kaposi's sarcoma), COPD, 통증, 천식, 자궁내막증, 신장염, 골관절염 등과 같은 염증 및 고혈압의 예방 또는 치료제, 암 성장 저해제, 암 전이 억제제, 세포사멸 촉진제 등과 같은 약학적 작용제로 유용하다. 이들 중에서도, 이는 예를 들어, 결장암, 폐암, 췌장암, 위암, 유방암, 난소암, 전립선암, 간암, 갑상선암, 신장암, 뇌종양, 흑색종, 방광암 및 혈액암에 효과적이다. 특히, 본 발명의 화합물은 폐암, 결장암, 난소암, 전립선암 또는 신장암을 가진 환자들에 효과적이다.

본 발명의 화합물은 그대로 또는 약리학적으로 허용가능한 담체와의 혼합물로 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.

경구 투여를 위한 본 발명의 화합물의 투여 형태는, 예를 들어, 정제 (당의정, 필름 코팅정 포함), 환제, 과립, 분말, 캡슐 (연질 캡슐, 마이크로캡슐 포함), 시럽, 에멀젼, 현탁제 등이고, 비경구 투여를 위한 투여 형태는, 예를 들어, 주사제, 주입제 (injecting agent), 점적주사, 좌제 등이다. 또한, 상기 화합물을 적당한 기제 (예컨대, 부티르산 중합체, 글리콜산 중합체, 부티르산-글리콜산의 공중합체, 부티르산 중합체 및 글리콜산 중합체의 혼합물, 폴리글리세롤 지방산 에스테르 등) 와 배합하여 서방성 제제를 제조하는 것도 효과적이다.

본 발명의 화합물을 상기 언급한 투여 형태로 제조하는 방법으로서는, 관련 분야에서 일반적으로 이용되는 공지의 제조 방법을 이용할 수 있다. 상기 언급한 투여 형태를 제조하는 경우, 관련 업계에서 일반적으로 사용되는 적당한 양의 첨가제, 예컨대 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 계면활성제, 현탁화제, 유화제 등을 제조에 필요한 대로 적절히 첨가한다.

본 발명의 화합물을 정제로 제조하는 경우, 예를 들어, 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등을 첨가하여 이를 제조할 수 있고, 환제 또는 과립을 제조하고자 하는 경우, 부형제, 결합제, 붕해제 등을 첨가하여 이를 제조할 수 있다. 분말 또는 캡슐을 제조하고자 하는 경우, 부형제 등을 첨가하여 이를 제조할 수 있고, 시럽을 제조하고자 하는 경우, 감미제 등을 첨가하여 이를 제조할 수 있고, 에멀젼 또는 현탁제를 제조하고자 하는 경우, 현탁화제, 계면활성제, 유화제 등을 첨가하여 이를 제조할 수 있다.

부형제의 예로서는, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 전분, 수크로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 감초 분말, 만니톨, 탄산수소나트륨, 인산칼슘, 황산칼슘 등이 있다.

결합제의 예로서는, 5 - 10 중량% 전분 액체 페이스트, 10 - 20 중량% 아라비아고무 용액 또는 젤라틴 용액, 1 - 5 중량% 트라가칸스 용액, 카르복시메틸 셀룰로오스 용액, 알긴산나트륨 용액, 글리세린 등이 있다.

붕해제의 예로서는, 전분, 탄산칼슘 등이 있다.

윤활제의 예로서는, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 스테아르산 칼슘, 정제 탈크 등이 있다.

감미제의 예로서는, 글루코오스, 프룩토오스, 전화당, 소르비톨, 자일리톨, 글리세린, 단미 시럽 등이 있다.

계면활성제의 예로서는, 나트륨 라우릴 술페이트, 폴리소르베이트 80, 소르비탄 모노지방산 에스테르, 폴리옥실 40 스테아레이트 등이 있다.

현탁화제의 예로서는, 아라비아고무, 알긴산나트륨, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 벤토나이트 등이 있다.

유화제의 예로서는, 아라비아고무, 트라가칸스, 젤라틴, 폴리소르베이트 80 등이 있다.

나아가, 본 발명의 화합물을 상기 언급한 투여 형태로 제조할 때, 제제 분야에서 전형적으로 사용되는 적당한 양의 착색제, 보존제, 방향제, 교정제 (corrigent), 안정화제, 증점제 등을 요구되는 대로 첨가할 수 있다.

주사제로서는, 정맥내 주사, 뿐만 아니라 피하 주사, 피내 주사, 근육내 주사, 점적주사 등을 언급할 수 있으며, 서방성 제제로서는, 이온영동 경피성 작용제 등을 언급할 수 있다.

이러한 주사제는 자체 공지된 방법에 의해, 또는 본 발명의 화합물을 멸균 수성 또는 유성 액체 중에 용해, 현탁 또는 에멀젼화하여 제조한다. 주사용 수성 액체로서는, 생리식염수, 글루코오스 또는 기타 보조 약물 (예컨대, D-소르비톨, D-만니톨, 염화나트륨 등) 을 함유한 등장액 등을 언급할 수 있는데, 이들을 적당한 용해 보조제, 예컨대 알콜 (예컨대, 에탄올), 다가알콜 (예컨대, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제 (예컨대, 폴리소르베이트 80, HCO-50) 등과 조합하여 사용할 수 있다. 유성 액체로서는, 참깨유, 대두유 등을 언급할 수 있는데, 이들을 벤질 벤조에이트, 벤질 알콜 등과 같은 용해 보조제와 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 완충제 (예컨대, 인산 완충제, 아세트산 나트륨 완충제), 수딩제 (soothing agent) (예컨대, 염화벤즈알코늄, 염산 프로카인 등), 안정화제 (예컨대, 인간 혈청 알부민, 폴리에틸렌 글리콜 등), 보존제 (예컨대, 벤질 알콜, 페놀 등) 등을 언급할 수 있다. 제조된 주사제는 일반적으로 앰풀에 충전된다.

본 발명의 약학적 작용제에서 본 발명의 화합물의 함량은 약학 제제의 형태에 따라 다양하나, 일반적으로 전체 제제에 대해 약 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 약 2 내지 85 중량%, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 70 중량% 이다.

본 발명의 약학적 작용제에서 첨가제의 함량은 약학 제제의 형태에 따라 다양하나, 일반적으로 전체 제제에 대해 약 1 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 90 중량% 이다.

본 발명의 화합물은 안정하고 독성이 낮아, 안전하게 사용될 수 있다. 1 일 용량은 환자의 상태 및 체중, 화합물의 종류, 투여 경로 등에 따라 다양하나, 예를 들어, 암의 치료를 위해 환자에 경구 투여하는 경우, 성인 (체중 약 60 kg) 에 대한 1 일 용량은 활성 성분 (본 발명의 화합물) 으로서 약 1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 3 내지 300 mg, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 200 mg 이고, 이는 단일 투여로 제공될 수 있고 또는 1 일 2 또는 3 회 분할로 투여될 수도 있다.

본 발명의 화합물을 비경구적으로 투여하는 경우, 이는 일반적으로 액체 (예컨대, 주사제) 의 형태로 투여된다. 이의 용량은 투여 대상, 표적 기관, 증상, 투여 방법 등에 따라 다양하나, 예를 들어, 체중 1 kg 에 대해 주사제의 형태로 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 50 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.01 내지 약 20 mg 이고, 이는 바람직하게는 정맥내 주사로 제공된다.

본 발명의 화합물은 다른 약물과 동시적으로 사용될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 화합물을 호르몬성 치료제, 화학요법제, 면역요법제, 세포 성장 인자 또는 세포 성장 인자 수용체의 작용을 저해하는 약학적 작용제 등과 같은 약제와 함께 사용할 수 있다. 하기에서는, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용할 수 있는 약물을 병용 약물로 약기한다.

"호르몬성 치료제"의 예로서는, 포스페스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 클로로트리아니센, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 시프로테론 아세테이트, 다나졸, 알릴에스트레놀, 게스트리논, 메파르트리신, 랄록시펜, 오르멜록시펜, 레보르멜록시펜, 항-에스트로겐제 (예컨대, 타목시펜 시트레이트, 토레미펜 시트레이트, 등), 환약 제제, 메피티오스탄, 테스트로락톤, 아미노글루테티미드, LH-RH 효현제 (예컨대, 고세렐린 아세테이트, 부세렐린, 류프로렐린, 등), 드롤록시펜, 에피티오스타놀, 에티닐에스트라디올 술포네이트, 아로마타제 저해제 (예컨대, 파드로졸 히드로클로라이드, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 보로졸, 포르메스탄, 등), 항-안드로겐제 (예컨대, 플루타미드, 비카르타미드, 닐루타미드, 등), 5α-환원효소 저해제 (예컨대, 피나스테리드, 에프리스테리드, 등), 부신 피질 호르몬 약물 (예컨대, 덱사메타손, 프레드니솔론, 베타메타손, 트리암시놀론, 등), 안드로겐 합성 저해제 (예컨대, 아비라테론, 등), 레티노이드 및 레티노이드 대사를 지연시키는 약물 (예컨대, 리아로졸, 등), 등이 있다.

"화학요법제"의 예로서는, 알킬화제, 대사길항물질, 항암 항생제, 식물-유래 항암제, 등이 있다.

"알킬화제"의 예로서는, 질소 머스터드, 질소 머스터드-N-옥시드 히드로클로라이드, 클로람부틸, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 티오테파, 카르보쿠온, 임프로술판 토실레이트, 부술판, 니무스틴 히드로클로라이드, 미토브로니톨, 멜팔란, 다카르바진, 라니무스틴, 나트륨 에스트라무스틴 포스페이트, 트리에틸렌멜라민, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 피포브로만, 에토글루시드, 카르보플라틴, 시스플라틴, 미보플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 알트레타민, 암바무스틴, 디브로스피디움 히드로클로라이드, 포테무스틴, 프레드니무스틴, 푸미테파, 리보무스틴, 테모졸로마이드, 트레오술판, 트로포스파미드, 지노스타틴 스티말라메르, 아도젤레신, 시스테무스틴, 비젤레신, 이들의 DDS 제제, 등이 있다.

"대사길항물질"의 예로서는, 메르캅토퓨린, 6-메르캅토퓨린 리보사이드, 티오이노신, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 에노시타빈, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 안시타빈 히드로클로라이드, 5-FU 약물 (예컨대, 플루오로우라실, 테가푸르, UFT, 독시플루리딘, 카르모푸르, 갈로시타빈, 에미테푸르, 카페시타빈 등), 아미노프테린, 넬자라빈, 류코보린 칼슘, 타블로이드, 부토신, 폴리네이트 칼슘, 레보폴리네이트 칼슘, 클라드리빈, 에미테푸르, 플루다라빈, 겜시타빈, 히드록시카르바미드, 펜토스타틴, 피리트렉심, 이독수리딘, 미토구아존, 티아조프린, 암바무스틴, 벤다무스틴, 이들의 DDS 제제 등이 있다.

"항암 항생제"의 예로서는, 악티노마이신-D, 악티노마이신-C, 미토마이신-C, 크로모마이신-A3, 블레오마이신 히드로클로라이드, 블레오마이신 술페이트, 페플로마이신 술페이트, 다우노루비신 히드로클로라이드, 독소루비신 히드로클로라이드, 아클라루비신 히드로클로라이드, 피라루비신 히드로클로라이드, 에피루비신 히드로클로라이드, 네오카르지노스타틴, 미트라마이신, 사르코마이신, 카르지노필린, 미토탄, 조루비신 히드로클로라이드, 미톡산트론 히드로클로라이드, 이다루비신 히드로클로라이드, 이들의 DDS 제제 등이 있다.

"식물-유래 항암제"의 예로서는 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 술페이트, 빈데신 술페이트, 테니포시드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 비노렐빈, 이들의 DDS 제제 등이 있다.

"면역요법제 (BRM)" 의 예로서는 피시바닐, 크레스틴, 시조피란, 렌티난, 우베니멕스, 인터페론, 인터류킨, 대식세포 집락-자극 인자, 과립구-집락 자극 인자, 에리트로포이에틴, 림포톡신, BCG 백신, 코리네박테리움 파르붐, 레바미솔, 폴리사카라이드 K, 프로코다졸, 항-CTLA4 항체 등이 있다.

"세포 성장 인자 또는 세포 성장 인자 수용체의 작용을 저해하는 약학적 작용제"에서 "세포 성장 인자"의 예로서는 세포의 증식을 촉진시키는 임의의 물질이 포함되며, 이들은 통상, 저농도에서 수용체와의 결합에 의해 활성을 나타낼 수 있는 분자량 20,000 이하인 펩티드로서, 이들에는 하기가 포함된다: (1) EGF (상피 성장 인자) 또는 이와 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질 [예컨대, TGFα 등], (2) 인슐린 또는 이와 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질 [예컨대, 인슐린, IGF (인슐린-유사 성장 인자)-1, IGF-2 등], (3) FGF (섬유아세포 성장 인자) 또는 이와 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질 [예컨대, 산성 FGF, 염기성 FGF, KGF (각질세포 성장 인자), FGF-10 등], (4) 기타 세포 성장 인자 [예컨대, CSF (집락 자극 인자), EPO (에리트로포이에틴), IL-2 (인터류킨-2), NGF (신경 성장 인자), PDGF (혈소판-유래 성장 인자), TGFβ(형질변환 성장 인자β), HGF (간세포 성장 인자), VEGF (혈관 내피 성장 인자), 헤레굴린, 안지오포이에틴 등].

상기 "세포 성장 인자 수용체"의 예로서는, EGF 수용체, 헤레굴린 수용체 (HER3, 등), 인슐린 수용체, IGF 수용체-1, IGF 수용체-2, FGF 수용체-1 또는 FGF 수용체-2, VEGF 수용체, 안지오포이에틴 수용체 (Tie2 등), PDGF 수용체, 등을 비롯하여, 상기 언급한 성장 인자들에 결합할 수 있는 임의의 수용체가 포함된다.

"세포 성장 인자 또는 세포 성장 인자 수용체의 작용을 저해하는 약학적 작용제"로서는, EGF 저해제, TGFα 저해제, 헤레굴린 저해제, 인슐린 저해제, IGF 저해제, FGF 저해제, KGF 저해제, CSF 저해제, EPO 저해제, IL-2 저해제, NGF 저해제, PDGF 저해제, TGFβ 저해제, HGF 저해제, VEGF 저해제, 안지오포이에틴 저해제, EGF 수용체 저해제, HER2 저해제, HER4 저해제, 인슐린 수용체, IGF-1 수용체 저해제, IGF-2 수용체 저해제, FGF 수용체-1 저해제, FGF 수용체-2 저해제, FGF 수용체-3 저해제, FGF 수용체-4 저해제, VEGF 수용체 저해제, Tie-2 저해제, PDGF 수용체 저해제, Abl 저해제, Raf 저해제, FLT3 저해제, c-Kit 저해제, Src 저해제, PKC 저해제, Trk 저해제, Ret 저해제, mTOR 저해제, Aurora 저해제, PLK 저해제, MEK(MEK1/2) 저해제, MET 저해제, CDK 저해제, Akt 저해제, ERK 저해제 등이 사용된다. 더욱 구체적으로, 항-VEGF 항체 (베바시주마브 등), 항-HER2 항체 (트라스투주마브, 페르투주마브 등), 항-EGFR 항체 (세툭시마브, 파니투무마브, 마투주마브, 니모투주마브 등), 항-VEGFR 항체, 이마티니브, 에르로티니브, 게피티니브, 소라페니브, 수니티니브, 다사티니브, 라파티니브, 바탈라니브, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]퀴나졸린 (AZD-2171), 레스타우르티니브, 파조파니브, 카네르티니브, 탄두티니브, 3-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질옥시)-5-[3-[4-(1-피롤리디닐)부틸]우레이도]이소티아졸-4-카르복스아미드 (CP-547632), 악시티니브, N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-(피리딘-4-일메틸아미노)피리딘-3-카르복스아미드 (AMG-706), 닐로티니브, 6-[4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)페닐]-N-[1(R)-페닐에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (AEE-788), 반데타니브, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 엔자스타우린, N-[4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(3-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-2-일술파닐]페닐]시클로프로판카르복스아미드 (VX-680), 인산 2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-플루오로페닐)카르바모일메틸]-1H-피라졸-3-일아미노]퀴나졸린-7-일옥시]프로필]-N-에틸아미노]에틸 에스테르 (AZD-1152), 4-[9-클로로-7-(2,6-디플루오로페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일아미노]벤조산 (MLN-8054), N-[2-메톡시-5-[(E)-2-(2,4,6-트리메톡시페닐)비닐술포닐메틸]페닐]글리신 나트륨염 (ON-1910Na), 4-[8-시클로펜틸-7(R)-에틸-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-2-일아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드 (BI-2536), 5-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-4-플루오로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르보히드록삼산 2-히드록시에틸 에스테르 (AZD-6244), N-[2(R),3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)벤즈아미드 (PD-0325901) 등이 사용된다.

상기 언급한 약물들에 더하여, L-아스파라기나아제, 아세글라톤, 프로카르바진 히드로클로라이드, 프로토포르피린-코발트 착염, 수은 헤마토포르피린-나트륨, 토포이소머라제 I 저해제 (예컨대, 이리노테칸, 토포테칸 등), 토포이소머라제 II 저해제 (예컨대, 소부족산 등), 분화 유도제 (예컨대, 레티노이드, 비타민 D 등), 기타 혈관신생 저해제 (예컨대, 후마길린, 상어 추출물, COX-2 저해제 등), α-차단제 (예컨대, 탐술로신 히드로클로라이드 등), 비스포스폰산 (파미드로네이트, 졸레드로네이트, 등), 탈리도미드, 5 아자시티딘, 데시타빈, 보르테조미브, 항-CD20 항체 등과 같은 항종양 항체, 독소 표지된 항체 등을 또한 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물 및 병용 약물을 조합함으로써, 하기와 같은 우수한 효과를 달성할 수 있다:

(1) 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 단일 투여와 비교하여 용량을 감소시킬 수 있음,

(2) 환자의 상태 (경미한 경우, 심한 경우 등) 에 따라 본 발명의 화합물과 조합시킬 약물을 선택할 수 있음,

(3) 치료 기간을 더 길게 설정할 수 있음,

(4) 지속적 치료 효과를 설계할 수 있음,

(5) 본 발명의 화합물 및 병용 약물을 조합하여 사용함에 의해 상승 효과를 수득할 수 있음, 등.

본 명세서에서, 조합적으로 사용되는 본 발명의 화합물 및 병용 약물은 "본 발명의 조합 약제"로 언급된다.

본 발명의 조합 약제의 사용에 있어서, 본 발명의 화합물과 병용 약물의 투여 시기는 제한되지 않고, 본 발명의 화합물과 병용 약물을 투여 대상에 동시에 투여할 수 있고, 또는 상이한 시기에 투여할 수도 있다. 병용 약물의 투여량은, 임상적으로 설정되는 투여량에 따라 결정될 수 있고, 투여 대상, 투여 경로, 질병, 조합 등에 따라 적절하게 선택할 수 있다.

본 발명의 화합물 및 병용 약물의 조합적 사용의 투여 양식의 예로는 하기 방법들이 있다:

(1) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 동시에 제조하여, 단일 제제를 수득하고, 그 후 이를 투여함. (2) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 개별적으로 제조하여, 2 종의 제제를 수득하고, 이들을 동일한 투여 경로로 동시에 투여함. (3) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 개별적으로 제조하여, 2 종의 제제를 수득하고, 이들을 상이한 시기에 동일한 투여 경로로 투여함. (4) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 개별적으로 제조하여, 2 종의 제제를 수득하고, 이들을 상이한 투여 경로로 동시에 투여함. (5) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 개별적으로 제조하여, 2 종의 제제를 수득하고, 이들을 상이한 시기 (예를 들어, 본 발명의 화합물과 병용 약물을 이 순서대로 투여하거나 그 반대 순서로 투여함) 에 상이한 투여 경로로 투여함. 병용 약물의 용량은 그의 임상적 용량에 따라 결정된다. 마지막으로, 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 비율은 대상, 투여 경로, 질병, 증상, 조합, 등에 따라 결정된다. 예를 들어, 상기 대상이 인간인 경우, 병용 약물은 본 발명의 화합물에 대해 0.01 내지 100 (w/w) 로 사용한다.

본 발명의 조합 약제는 독성이 낮으며, 예를 들어, 본 발명의 화합물 및/또는 상기 언급한 병용 약물을, 자체 공지된 방법에 따라, 약리학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여, 약학 조성물, 예컨대 정제 (당의정, 필름 코팅정 포함), 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐 포함), 용액, 주사제, 좌제, 서방성 작용제 등을 수득할 수 있고, 이를 경구적으로 또는 비경구적으로 (예컨대, 국소, 직장, 정맥, 등) 안전하게 투여할 수 있다. 주사제는 정맥내, 근육내, 피하 또는 조직내 투여에 의해 병변으로 직접 투여할 수 있다.

본 발명의 조합 약제의 제제를 제조하는데 사용할 수 있는 약리학적으로 허용가능한 담체로서는, 상기 언급한 약리학적으로 허용가능한 담체와 유사한 것들로서, 본 발명의 약학적 작용제의 제조에 사용될 수 있는 것들을 언급할 수 있다. 필요할 경우, 본 발명의 약학적 작용제의 제조에 사용할 수 있는 상기 언급한 첨가제, 예컨대 보존제, 산화방지제, 착색제, 감미제, 흡착제, 습윤제 등을 또한 적절한 양으로 사용할 수 있다.

본 발명의 조합 약제에서 본 발명의 화합물 대 병용 약물의 배합비는 투여 대상, 투여 경로, 질병 등에 따라 적절히 설정할 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 조합 약제에서 본 발명의 화합물의 함량은 투여 형태에 따라 다양하며, 보통은 제제를 기준으로 약 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 20 중량%이다.

본 발명의 조합 약제에서 병용 약물의 함량은 투여 형태에 따라 다양하며, 보통은 제제를 기준으로 약 0.01 내지 90 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 20 중량%이다.

본 발명의 조합 약제에서 첨가제의 함량은 투여 형태에 따라 다양하며, 보통은 제제를 기준으로 약 1 내지 99.99 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 90 중량%이다.

본 발명의 화합물 및 병용 약물을 개별적으로 제조하는 경우, 동일 함량을 채택할 수 있다.

이들 제제는, 제제 공정에서 일반적으로 이용되는 자체 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 화합물 및 병용 약물을 분산제 (예컨대, Tween 80 (Atlas Powder, US 제조), HCO 60 (Nikko Chemicals 제조), 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 덱스트린 등), 안정화제 (예컨대, 아스코르브산, 피로아황산나트륨, 등), 계면활성제 (예컨대, 폴리소르베이트 80, 마크로골 등), 가용화제 (예컨대, 글리세린, 에탄올 등), 완충제 (예컨대, 인산 및 이의 알칼리금속염, 시트르산 및 이의 알칼리금속염, 등), 등장화제 (예컨대, 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨, 소르비톨, 글루코오스 등), pH 조정제 (예컨대, 염산, 수산화나트륨 등), 보존제 (예컨대, 에틸 p-옥시벤조에이트, 벤조산, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질 알콜 등), 용해제 (예컨대, 농축 글리세린, 메글루민 등), 용해 보조제 (예컨대, 프로필렌 글리콜, 수크로오스 등), 수딩제 (예컨대, 글루코오스, 벤질 알콜 등), 등과 함께 수성 주사제로 만들 수 있고, 또는 올리브유, 참깨유, 면실유, 옥수수유 등과 같은 식물성유 또는 프로필렌 글리콜 등과 같은 용해 보조제 중에 용해, 현탁 또는 에멀젼화하여 유성 주사제로 제조할 수 있는데, 이로써 주사제를 수득한다.

또한, 부형제 (예컨대, 락토오스, 수크로오스, 전분 등), 붕해제 (예컨대, 전분, 탄산칼슘 등), 결합제 (예컨대, 전분, 아라비아고무, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스 등), 윤활제 (예컨대, 탈크, 스테아르산 마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜 6000 등) 등을 자체 공지된 방법에 따라 본 발명의 화합물 또는 병용 약물에 첨가할 수 있고, 상기 혼합물을 압축 성형할 수 있고, 그 후, 바람직할 경우, 맛 차폐, 장용 특성 또는 지속성을 위해, 상기 성형 생성물을 자체 공지된 방법으로 코팅하여, 경구 투여용 제제를 생성할 수 있다. 코팅제로서는, 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌 글리콜, Tween 80, Pluronic F68, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, Eudoragit (메타크릴산·아크릴산 공중합체, Rohm, DE 제조), 안료 (예컨대, 산화철 레드, 이산화티탄, 등) 등을 사용할 수 있다. 경구 투여용 제제는 속방성 제제 및 서방성 제제 중 임의의 것일 수 있다.

나아가, 본 발명의 화합물 및 병용 약물을 유성 기재 (substrate), 수성 기재 또는 수성 겔 기재와 혼합하여 자체 공지된 방법에 따라 이들을 유성 또는 수성 고체, 반고체 또는 액체 좌제로 만들 수 있다. 상기 언급한 유성 기재로서는, 예를 들어, 고급 지방산의 글리세리드 [예컨대, 카카오 버터, Witepsol (Dynamit Nobel, Germany 제조), 등], 중쇄 지방산의 글리세리드 [예컨대, Miglyol (Dynamit Nobel, Germany 제조), 등], 또는 식물성유 (예컨대, 참깨유, 대두유, 면실유 등), 등을 언급할 수 있다. 나아가, 상기 수성 기재로서는, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 등을 언급할 수 있고, 상기 수성 겔 기재로서는, 예를 들어, 천연 고무, 셀룰로오스 유도체, 비닐 중합체, 아크릴산 중합체 등을 언급할 수 있다.

상기 언급한 서방성 제제로서는, 서방성 마이크로캡슐 등을 언급할 수 있다. 상기 서방성 마이크로캡슐은 자체 공지된 방법, 예컨대 하기 [2] 에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물은 바람직하게는 고체 제제 (예컨대, 분말, 과립, 정제, 캡슐) 등과 같은 경구 투여용 제제로 성형되거나, 또는 좌제 등과 같은 직장 투여용 제제로 성형된다. 특히, 경구 투여용 제제가 바람직하다.

병용 약물은 그의 종류에 따라 상기 언급한 약물 형태로 만들 수 있다.

[1] 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 주사제, 및 이의 제조, [2] 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 서방성 제제 또는 속방성 제제, 및 이의 제조, [3] 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 설하, 협측 또는 구강내 속붕해제, 및 이의 제조를 하기에서 구체적으로 기술한다.

[1] 주사제 및 이의 제조

본 발명의 화합물 또는 병용 약물을 물에 용해하여 제조되는 주사제가 바람직하다. 상기 주사제는 벤조에이트 및/또는 살리실레이트를 함유할 수 있다.

상기 주사제는 본 발명의 화합물 또는 병용 약물, 및 바람직할 경우, 벤조에이트 및/또는 살리실레이트를 물에 용해하여 수득한다.

상기 언급한 벤조산 및 살리실산의 염으로서는, 예를 들어, 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리금속의 염, 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리토금속의 염, 암모늄염, 메글루민 염, 트로메타몰 등과 같은 유기 염기와의 염 등을 언급할 수 있다.

주사제에서 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 농도는 0.5 내지 50 w/v%, 바람직하게는 약 3 내지 20 w/v%이다. 벤조에이트 및/또는 살리실레이트의 농도는 0.5 내지 50 w/v%, 바람직하게는 약 3 내지 20 w/v% 이다.

본 발명의 주사제는 이에 통상 사용되는 첨가제, 예컨대 안정화제 (예컨대, 아스코르브산, 피로아황산나트륨 등), 계면활성제 (예컨대, 폴리소르베이트 80, 마크로골 등), 가용화제 (예컨대, 글리세린, 에탄올 등), 완충제 (예컨대, 인산 및 이의 알칼리금속염, 시트르산 및 이의 알칼리금속염, 등), 등장화제 (예컨대, 염화나트륨, 염화칼륨 등), 분산제 (예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 덱스트린), pH 조정제 (예컨대, 염산, 수산화나트륨 등), 보존제 (예컨대, 에틸 p-옥시벤조에이트, 벤조산 등), 용해제 (예컨대, 농축 글리세린, 메글루민 등), 용해 보조제 (예컨대, 프로필렌 글리콜, 수크로오스 등), 수딩제 (예컨대, 글루코오스, 벤질 알콜 등), 등과 적절히 혼합될 수 있다. 이들 첨가제들은 일반적으로 주사제에 보통 사용되는 비율로 블렌딩된다.

주사제의 pH 를 유리하게는 pH 조정제를 첨가하여 pH 2 내지 12, 바람직하게는 pH 2.5 내지 8.0 로 조절한다.

주사제는 본 발명의 화합물 또는 병용 약물 및, 바람직할 경우, 벤조에이트 및/또는 살리실레이트, 및 필요할 경우, 상기 언급한 첨가제들을 물에 용해시켜 수득한다. 이들을 임의 순서로 용해시킬 수 있으며, 주사제의 통상의 제조 방법에서와 동일한 방식으로 적절히 용해시킬 수 있다.

수성 주사 용액을 유리하게는, 통상의 주사제에서와 동일한 방식으로, 가열할 수 있고, 다르게는, 예를 들어, 여과 멸균, 고압 가열 멸균 등에 적용하여 주사제를 생성할 수 있다.

수성 주사 용액을 유리하게는 100 ℃ 내지 121 ℃ 에서 5 내지 30 분간 고압 가열 멸균할 수 있다.

나아가, 다수 회의 분할 투여를 가능하게 하는, 항균 특성의 용액이 부여된 제제를 또한 제조할 수 있다.

[2] 서방성 제제 또는 속방성 제제, 및 이들의 제조

서방성 제제가 바람직한데, 이는, 바람직할 경우, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물을 함유한 핵 (nucleus) 을 수-불용성 물질, 팽윤성 중합체 등과 같은 필름 제제 (film agent) 로 코팅하여 수득한다. 예를 들어, 1일-1회 투여형의 경구 투여용 서방성 제제가 바람직하다.

필름 제제에 사용되는 수-불용성 물질로서는, 예를 들어, 하기를 열거할 수 있다: 셀룰로오스 에테르, 예컨대 에틸셀룰로오스, 부틸셀룰로오스 등, 셀룰로오스 에스테르, 예컨대 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 등, 폴리비닐 에스테르, 예컨대 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 부티레이트 등, 아크릴산/메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트/신나모에틸 메타크릴레이트/아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리메타크릴레이트, 폴리메타크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메타크릴산 무수물), 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체, 특히, 아크릴산-기재 중합체, 예컨대 Eudoragit (Rohm Pharma), 예컨대 Eudoragit RS-100, RL-100, RS-30D, RL-30D, RL-PO, RS-PO (에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/트리메틸 메타크릴로일 클로라이드/암모늄에틸 공중합체), Eudoragit NE-30D (메틸 메타크릴레이트/에틸 아크릴레이트 공중합체), 등, 경화유, 예컨대 경화 피마자유 (예컨대, Lubri 왁스 (Freund Corporation) 등), 왁스류, 예컨대 카르나우바 왁스, 글리세린 지방산 에스테르, 파라핀 등, 폴리글리세린 지방산 에스테르, 등.

팽윤성 중합체로서는, 산성 해리기 (dissociating group) 를 가지며 pH 의존성 팽윤을 나타내는 중합체가 바람직하고, 산성 영역, 예컨대 위에서는 작게 팽윤하고 중성 영역, 예컨대 소장 및 대장에서는 크게 팽윤하는, 산성 해리기를 가진 중합체가 바람직하다.

산성 해리기를 가지며 pH 의존성 팽윤을 나타내는 이러한 중합체로서는, 가교성 폴리아크릴산 공중합체, 예컨대 Carbomer 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342 등, 폴리카르보필, 칼슘 폴리카르보필 (모두 BF Goodrich 제조), Hiviswako 103, 104, 105, 304 (모두 Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 제조), 등을 사용할 수 있다.

서방성 제제에 사용되는 필름 제제는 친수성 물질을 추가로 함유할 수 있다.

친수성 물질로서는, 예를 들어, 술페이트기를 포함할 수 있는 다당류, 예컨대 풀루란, 덱스트린, 알칼리금속 알기네이트 등, 히드록시알킬 또는 카르복시알킬을 가진 다당류, 예컨대 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 등을 언급할 수 있다.

서방성 제제의 필름 제제에서 수-불용성 물질의 함량은 약 30 내지 약 90% (w/w), 바람직하게는 약 35 내지 약 80% (w/w), 더욱 바람직하게는 약 40 내지 약 75% (w/w) 이고, 팽윤성 중합체의 함량은 약 3 내지 약 30% (w/w), 바람직하게는 약 3 내지 약 15% (w/w) 이다. 상기 필름 제제는 추가로 친수성 물질을 함유할 수 있고, 그 경우, 상기 필름 제제에서 친수성 물질의 함량은 약 50% (w/w) 이하, 바람직하게는 약 5 내지 40% (w/w), 더욱 바람직하게는 약 5 내지 35% (w/w) 이다. 상기 % (w/w) 는 필름 제제 용액으로부터 용매 (예컨대, 물, 저급 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 등) 를 제거함으로써 수득되는 필름 제제 조성물을 기준으로 한 중량%를 나타낸다.

상기 서방성 제제는 약물을 함유한 핵을 하기 예시된 바와 같이 제조한 후, 생성된 핵을 수-불용성 물질, 팽윤성 중합체 등을 가열-용해하거나 또는 용매 중에 용해 또는 분산하여 제조한 필름 제제 용액으로 코팅하여 제조한다.

I. 약물을 함유한 핵의 제조

필름 제제로 코팅시킬 약물을 함유한 핵 (이하, 때로 단순히 핵으로 지칭됨) 의 형태는 특별히 제한되지 않으며, 바람직하게는, 상기 핵을 입자, 예컨대 과립 또는 미립자로 형성한다.

상기 핵이 과립 또는 미립자로 구성되는 경우, 이의 평균 입자 크기는 바람직하게는 약 150 내지 약 2000 ㎛, 더욱 바람직하게는, 약 500 내지 약 1400 ㎛ 이다.

상기 핵의 제조는 통상의 제조 방법으로 실시할 수 있다. 예를 들어, 적당한 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 안정화제 등을 약물과 혼합하고, 혼합물을 습식 압출 과립화 방법, 유동층 과립화 방법 등에 적용하여, 핵을 제조한다.

핵에서 약물의 함량은 약 0.5 내지 약 95% (w/w), 바람직하게는 약 5.0 내지 약 80% (w/w), 더욱 바람직하게는 약 30 내지 약 70% (w/w) 이다.

상기 핵에 함유되는 부형제로서는, 예를 들어, 당류, 예컨대 수크로오스, 락토오스, 만니톨, 글루코오스 등, 전분, 결정성 셀룰로오스, 인산칼슘, 옥수수 전분 등이 사용된다. 이들 중에서, 결정성 셀룰로오스, 옥수수 전분이 바람직하다.

결합제로서는, 예를 들어, 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, Pluronic F68, 아라비아고무, 젤라틴, 전분 등이 사용된다. 붕해제로서는, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 (ECG505), 크로스카르멜로오스 나트륨 (Ac-Di-Sol), 가교된 폴리비닐피롤리돈 (크로스포비돈), 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 (L-HPC) 등이 사용된다. 이들 중에서, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스가 바람직하다. 윤활제 및 응집 (coagulation) 저해제로서는, 예를 들어, 탈크, 스테아르산 마그네슘 및 이들의 무기 염이 사용되고, 윤활제로서는, 폴리에틸렌 글리콜 등이 사용된다. 안정화제로서는, 산, 예컨대 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산 등이 사용된다.

핵은 또한, 상기 언급한 것에 더하여, 예를 들어, 물, 저급 알콜 (예컨대, 메탄올, 에탄올 등) 등과 같은 적당한 용매에 용해시킨 결합제를 분무하면서 약물 또는 약물과 부형제, 윤활제 등과의 혼합물을 상기 핵의 중심부인 비활성 담체 입자 상에 분할 첨가하는 압연 (rolling) 과립화 방법, 팬 코팅 방법, 유동층 코팅 방법 또는 용융 과립화 방법으로 제조할 수 있다. 비활성 담체 입자로서는, 예를 들어, 수크로오스, 락토오스, 전분, 결정성 셀룰로오스 또는 왁스류로 제조된 것들을 사용할 수 있고, 이의 평균 입자 크기는 바람직하게는 약 100 ㎛ 내지 약 1500 ㎛ 이다.

핵에 함유된 약물과 필름 제제를 분리하기 위해, 핵의 표면을 보호제로 코팅할 수도 있다. 상기 보호제로서는, 예를 들어, 상기 언급한 친수성 물질, 수-불용성 물질 등이 사용된다. 상기 보호제로서, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜, 및 히드록시알킬 또는 카르복시알킬을 가진 다당류가 사용되며, 더욱 바람직하게는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스가 사용된다. 상기 보호제는 안정화제로서, 산, 예컨대 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산 등, 및 윤활제, 예컨대 탈크 등을 함유할 수 있다. 상기 보호제를 사용하는 경우, 코팅량은 핵을 기준으로 약 1 내지 약 15% (w/w), 바람직하게는 약 1 내지 약 10% (w/w), 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 8% (w/w) 이다.

상기 보호제를 통상의 코팅 방법으로 코팅할 수 있는데, 구체적으로, 상기 핵을, 예를 들어, 유동층 코팅 방법, 팬 코팅 방법 등에 의해 분무-코팅함으로써 상기 보호제를 코팅할 수 있다.

II. 필름 제제로의 핵의 코팅

상기 언급한 단계 I 에서 수득한 핵을 상기 언급한 수-불용성 물질 및 pH-의존성 팽윤성 중합체, 및 친수성 물질을 가열-용해하여, 또는 이들을 용매 중에 용해 또는 분산시켜 수득한 필름 제제 용액으로 코팅하여 서방성 제제를 생성한다.

필름 제제 용액으로의 핵의 코팅 방법으로서는, 예를 들어, 분무 코팅 방법 등을 열거할 수 있다.

필름 제제 용액 내 수-불용성 물질, 팽윤성 중합체 또는 친수성 물질의 조성비는 코팅된 필름 내 이들 성분들의 함량이 각각 상기 언급한 함량이 되도록 적절히 선택한다.

필름 제제의 코팅량은 (보호제의 코팅량을 포함하지 않은) 핵을 기준으로 약 1 내지 약 90% (w/w), 바람직하게는 약 5 내지 약 50% (w/w), 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 35% (w/w) 이다.

필름 제제 용액 중의 용매로서는, 물 또는 유기 용매를 단독으로 또는 이들을 부가혼합하여 사용할 수 있다. 부가혼합하여 사용하는 경우, 유기 용매에 대한 물의 혼합비 (물/유기 용매: 중량비) 는 1 내지 100%, 바람직하게는 1 내지 약 30% 범위에서 다양할 수 있다. 상기 유기 용매는 수-불용성 물질을 용해시키는 것인 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 저급 알콜, 예컨대 메틸 알콜, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, n-부틸 알콜 등, 저급 알카논, 예컨대 아세톤 등, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 등이 사용된다. 이들 중에서, 저급 알콜이 바람직하고, 에틸 알콜 및 이소프로필 알콜이 특히 바람직하다. 물, 및 물과 유기 용매의 혼합물이 필름 제제용 용매로서 바람직하게 사용된다. 이 경우, 필요할 경우, 필름 제제 용액의 안정화를 위해 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산 등과 같은 산을 또한 이에 첨가할 수 있다.

분무 코팅에 의한 코팅 작업은 통상의 코팅 방법으로 실시할 수 있는데, 구체적으로, 이는 유동층 코팅 방법, 팬 코팅 방법 등에 의해 필름 제제 용액을 핵 상에 분무-코팅함으로 실시할 수 있다. 이 경우, 필요할 경우, 탈크, 산화티탄, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 경질 무수 규산 등을 또한 윤활제로 첨가할 수 있고, 글리세린 지방산 에스테르, 경화 피마자유, 트리에틸 시트레이트, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜 등을 또한 가소제로 첨가할 수 있다.

필름 제제로 코팅 후, 필요할 경우, 탈크 등과 같은 대전방지제를 혼합할 수 있다.

속방성 제제는 액체 (용액, 현탁액, 에멀젼 등) 또는 고체 (입자, 환제, 정제 등) 일 수 있다. 속방성 제제로서, 경구제 및 비경구제, 예컨대 주사제 등이 사용되며, 경구제가 바람직하다.

속방성 제제는, 보통, 활성 구성요소 약물에 더하여, 또한 제조 분야에서 통상 사용되는 담체, 첨가제 및 부형제 (이하, 때로 부형제로 약기됨) 를 함유할 수 있다. 사용되는 부형제는 제제 부형제로 통상 사용되는 부형제인 한 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 경구 고체 제제를 위한 부형제로서, 락토오스, 전분, 옥수수 전분, 결정성 셀룰로오스 (Avicel PH101, Asahi Kasei Corporation 제조, 등), 분말 설탕, 그래뉴당, 만니톨, 경질 무수 규산, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, L-시스테인 등을 열거할 수 있고, 바람직하게는, 옥수수 전분 및 만니톨 등을 열거할 수 있다. 이들 부형제들은 단독으로 또는 둘 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 상기 부형제의 함량은, 예를 들어, 상기 속방성 제제의 총량을 기준으로 약 4.5 내지 약 99.4 w/w%, 바람직하게는 약 20 내지 약 98.5 w/w%, 더욱 바람직하게는 약 30 내지 약 97 w/w% 이다.

속방성 제제 중의 약물의 함량은 상기 속방성 제제의 총량을 기준으로 약 0.5 내지 약 95%, 바람직하게는 약 1 내지 약 60% 범위가 되도록 적절히 선택할 수 있다.

상기 속방성 제제가 경구 고체 제제인 경우, 이는 보통, 상기 언급한 구성요소들에 더하여, 또한 붕해제를 함유한다. 상기 붕해제로서는, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 (ECG-505, Gotoku Yakuhin 제조), 크로스카르멜로오스 나트륨 (예를 들어, Actisol, Asahi Kasei Corporation 제조), 크로스포비돈 (예를 들어, Kollidon CL, BASF 제조), 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제조), 카르복시메틸전분 (Matsutani Kagaku K.K. 제조), 카르복시메틸전분 나트륨 (Exprotab, Kimura Sangyo 제조), 부분 사전 호화 전분 (PCS, Asahi Kasei Corporation 제조), 등이 사용되며, 예를 들어, 물과 접촉시 물을 흡수하여, 팽창을 야기하거나, 또는 상기 핵을 구성하는 유효 성분과 부형제 사이에 통로를 만듦으로써 과립을 붕괴시키는 것들을 사용할 수 있다. 이들 붕해제는 단독으로 또는 둘 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 사용되는 붕해제의 양은 사용되는 약물의 종류 및 블렌딩 양, 방출 특성의 설계 등에 따라 적절히 선택되며, 예를 들어, 상기 속방성제의 총량을 기준으로 약 0.05 내지 약 30 w/w%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15 w/w%이다.

상기 속방성 제제가 경구 고체 제제인 경우, 이는, 바람직한 경우, 상기 언급한 조성물에 더하여, 고체 제제에 통상적인 첨가제들을 추가로 함유할 수 있다. 이러한 첨가제로서는, 예를 들어, 결합제 (예컨대, 수크로오스, 젤라틴, 아라비아고무 분말, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 풀루란, 덱스트린 등), 윤활제 (예컨대, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 경질 무수 규산 (예를 들어, Aerosil (Nippon Aerosil)), 계면활성제 (예컨대, 음이온성 계면활성제, 예컨대 나트륨 알킬술페이트 등, 비이온성 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 등), 착색제 (예컨대, 타르 착색 물질, 카라멜, 산화철 레드, 산화티탄, 리보플라빈), 필요할 경우, 미각증진제 (appetizing agent) (예컨대, 감미제, 향신제 등), 흡착제, 보존제, 습윤제, 대전방지제, 등이 사용된다. 나아가, 안정화제로서, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산 등과 같은 유기 산을 또한 첨가할 수 있다.

상기 언급한 결합제로서는, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐피롤리돈 등이 바람직하게 사용된다.

상기 속방성 제제는 제제를 제조하는 통상의 기법에 기초하여, 상기 언급한 구성요소들을 혼합하고, 필요할 경우, 상기 혼합물을 추가로 혼련하고, 이를 성형함으로써 제조할 수 있다. 상기 언급한 혼합은 일반적으로 사용되는 방법, 예를 들어, 혼합, 혼련 등에 의해 수행한다. 구체적으로, 속방성 제제가, 예를 들어, 입자로 형성되는 경우, 이를, 서방성 제제의 핵을 제조하는 상기 언급한 방법에서와 동일한 방법에 따라, 수직형 제립기, 다기능 혼련기 (Hata Tekkosho 제조), 유동층 제립기 FD-5S (Powrex Corporation 제조), 등을 이용하여 구성요소들을 혼합하고, 이어서, 상기 혼합물을 습식 압출 과립화 방법, 유동층 과립화 방법 등에 의해 과립화하여 제조할 수 있다.

이렇게 수득한 속방성 제제 및 서방성 제제는 개별적으로, 통상의 방법에 의해, 그들 자체가 제품으로 제조될 수 있고, 또는 제제 부형제 등과 함께 적절히, 제품들로 제조될 수 있고, 그 후, 동시에 투여되거나 또는 임의의 투여 간격을 두고 조합적으로 투여될 수 있고, 또는 이들은 이들 자체가 하나의 경구 제제 (예컨대, 과립, 미립자, 정제, 캡슐 등) 로 제조될 수 있고, 또는 제제 부형제 등과 함께 적절히 하나의 경구 제제로 제조될 수도 있다. 이들을 과립 또는 미립자로 제조하고, 경구 투여용 제제로 사용할 동일 캡슐 내에 충전하는 것 또한 허용될 수 있다.

[3] 설하, 협측 또는 구강내 속붕해제 및 이의 제조

설하, 협측 또는 구강내 속붕해제는 정제 등과 같은 고체 제제일 수 있고, 또는 구강 점막 패치 (필름) 일 수도 있다.

설하, 협측 또는 구강내 속붕해제로서는, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물 및 부형제를 함유한 제제가 바람직하다. 이는 또한 보조제, 예컨대 윤활제, 등장화제, 친수성 담체, 수-분산성 중합체, 안정화제 등을 함유할 수 있다. 나아가, 흡수 용이성 및 생체내 이용 효율성 증가를 위해, β-시클로덱스트린 또는 β-시클로덱스트린 유도체 (예컨대, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 등) 등을 또한 함유할 수 있다.

상기 언급한 부형제로서는, 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 결정성 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등을 열거할 수 있다. 윤활제로서는, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 탈크, 콜로이드성 실리카 등을 열거할 수 있고, 특히, 스테아르산 마그네슘 및 콜로이드성 실리카가 바람직하다. 등장화제로서는, 염화나트륨, 글루코오스, 프룩토오스, 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 사카로오스, 글리세린, 요소 등을 열거할 수 있고, 특히, 만니톨이 바람직하다. 친수성 담체로서는, 팽윤성 친수성 담체, 예컨대 결정성 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 가교성 폴리비닐피롤리돈, 경질 무수 규산, 규산, 인산이칼슘, 탄산칼슘 등을 열거할 수 있고, 특히, 결정성 셀룰로오스 (예컨대, 미세결정성 셀룰로오스 등) 가 바람직하다. 수-분산성 중합체로서는, 검 (gum) (예컨대, 트라가칸스 검, 아카시아 검, 시아모포시스 검), 알기네이트 (예컨대, 알긴산나트륨), 셀룰로오스 유도체 (예컨대, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스), 젤라틴, 수용성 전분, 폴리아크릴산 (예컨대, Carbomer), 폴리메타실산, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리카르보필, 아스코르브산, 팔미테이트 등을 열거할 수 있고, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리아크릴산, 알기네이트, 젤라틴, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 등이 바람직하다. 특히, 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 바람직하다. 안정화제로서는, 시스테인, 티오소르비톨, 타르타르산, 시트르산, 탄산나트륨, 아스코르브산, 글리신, 아황산나트륨 등을 열거할 수 있고, 특히, 시트르산 및 아스코르브산이 바람직하다.

설하, 협측 또는 구강내 속붕해제는 본 발명의 화합물 또는 병용 약물 및 부형제를 자체 공지된 방법으로 혼합하여 제조할 수 있다. 나아가, 바람직한 경우, 보조제, 예컨대 윤활제, 등장화제, 친수성 담체, 수-분산성 중합체, 안정화제, 착색제, 감미제, 보존제 등을 혼합할 수도 있다. 상기 설하, 협측 또는 구강내 속붕해제는 상기 언급한 구성요소들을 동시에 또는 시간 간격을 두고 혼합한 후, 상기 혼합물을 가압 하에서 정제를 제조하는 성형에 적용하여 수득한다. 적당한 경도를 수득하기 위해, 바람직한 경우 정제 제조 공정 전 및 후에 물, 알콜 등과 같은 용매를 사용하여 상기 물질들을 적시고, 성형 후에, 상기 물질들을 건조하여 생성물을 수득하는 것 또한 허용가능할 수 있다.

점막 패치 (필름) 로 성형하는 경우, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물 및 상기 언급한 수-분산성 중합체 (바람직하게는, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스), 부형제 등을 물 등과 같은 용매에 용해시키고, 생성된 용액을 주조하여 필름을 생성한다. 나아가, 첨가제, 예컨대 가소제, 안정화제, 산화방지제, 보존제, 착색제, 완충제, 감미제 등을 또한 첨가할 수 있다. 상기 필름에 적당한 탄성을 부여하기 위해, 글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 등을 함유시킬 수 있고, 또는 상기 필름의 구강내 점막 내층 (mucosa membrane lining) 에의 점착을 강화하기 위해, 생-점착성 중합체 (예컨대, 폴리카르보필, 카르보폴) 를 또한 함유시킬 수 있다. 주조 단계에서, 용액을 비(非)-점착성 표면에 붓고, 닥터 블레이드 등과 같은 도포 도구를 이용하여 두께가 균일하도록 (바람직하게는, 약 10 내지 1000 미크론) 도말한 후, 상기 용액을 건조시켜 필름이 형성되게 한다. 이렇게 형성한 필름을 실온에서 또는 가열 하에서 건조하고, 원하는 면적으로 절단하는 것이 유리할 수 있다.

바람직한 구강내 속붕해제로서는, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물을 포함하는 망상 체 (network body) 로 구성된 고체 신속 산란 투여제 (quick scattering dose agent), 및 본 발명의 화합물 또는 병용 약물에 비활성인 수용성 또는 수-확산성 담체를 열거할 수 있다. 상기 망상 체는, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물을 적당한 용매에 용해시켜 제조한 용액으로 구성된 고체 조성물로부터 용매를 승화시켜 수득한다.

구강내 속붕해제의 조성물이 본 발명의 화합물 또는 병용 약물에 더하여 매트릭스 형성제 및 부차적 구성요소를 함유하는 것이 바람직하다.

상기 매트릭스 형성제의 예로서는, 젤라틴, 덱스트린, 동물 단백질 또는 식물성 단백질, 예컨대 대두, 밀 및 차전자 (psyllium) 종자 단백질 등; 고무 물질, 예컨대 아라비아고무, 구아 검, 한천, 잔탄 검 등; 다당류; 알긴산; 카르복시메틸셀룰로오스; 카라기난; 덱스트란; 펙틴; 합성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈 등; 젤라틴-아라비아고무 복합체로부터 유래한 물질, 등이 있다. 나아가, 당류, 예컨대 만니톨, 덱스트로스, 락토오스, 갈락토오스, 트레할로스 등; 환식 당류, 예컨대 시클로덱스트린 등; 무기 염, 예컨대 인산나트륨, 염화나트륨 및 규산알루미늄 등; 탄소수가 2 내지 12 인 아미노산, 예컨대 글리신, L-알라닌, L-아스파르트산, L-글루탐산, L-히드록시프롤린, L-이소류신, L-류신, L-페닐알라닌 등이 함유된다.

상기 매트릭스 형성제 중 하나 이상을 응고 전의 용액 또는 현탁액에 도입할 수 있다. 상기와 같은 매트릭스 형성제는 계면활성제에 더하여 존재할 수 있고, 또는 계면활성제가 배제된 상태에서도 존재할 수 있다. 상기 매트릭스 형성제는 매트릭스의 형성에 더하여 본 발명의 화합물 또는 병용 약물이 상기 용액 또는 현탁제 중에 확산 상태로 유지되도록 돕는다.

상기 조성물은 부차적 구성요소, 예컨대 보존제, 산화방지제, 계면활성제, 증점제, 착색제, pH 조절제, 향신제, 감미제, 음식 맛 차폐제 등을 함유할 수 있다. 적당한 착색제로서는, 적색, 흑색 및 황색 산화철, 및 FD & C 염료, 예컨대 FD & C Blue 2, FD & C Red 40 등 (Ellis and Everard 제조) 을 열거할 수 있다. 적당한 향신제의 예로서는 박하, 라즈베리, 감초, 오렌지, 레몬, 자몽, 카라멜, 바닐라, 체리, 포도 향 및 이들의 조합이 있다. 적당한 pH 조절제의 예로서는, 시트르산, 타르타르산, 인산, 염산 및 말레산이 있다. 적당한 감미제의 예로서는 아스파탐, 아세술팜 K 및 타우마틴 등이 있다. 적당한 음식 맛 차폐제의 예로서는, 중탄산나트륨, 이온 교환 수지, 시클로덱스트린-함유 화합물, 흡착제 물질 및 마이크로캡슐화 아포모르핀이 있다.

상기 제제는 본 발명의 화합물 또는 병용 약물을 보통 약 0.1 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 30 중량%의 양으로 함유하며, 바람직한 것은 약 1 내지 약 60 분, 바람직하게는 약 1 내지 약 15 분, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 5 분의 시간 범위 내에 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 90% 이상을 (물에) 용해시킬 수 있는 제제 (예컨대, 상기 언급한 설하제, 협측 등), 및 구강에 놓여진 후 1 내지 60 초, 바람직하게는 1 내지 30 초, 더욱 바람직하게는 1 내지 10 초 범위 내에 붕해되는 구강내 속붕해 제제이다.

전체 제제 중의 상기 언급한 부형제의 함량은 약 10 내지 약 99 중량%, 바람직하게는 약 30 내지 약 90 중량%이다. 전체 제제 중의 β-시클로덱스트린 또는 β-시클로덱스트린 유도체의 함량은 0 내지 약 30 중량%이다. 전체 제제 중의 윤활제의 함량은 약 0.01 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량%이다. 전체 제제 중의 등장화제의 함량은 약 0.1 내지 약 90 중량%, 바람직하게는, 약 10 내지 약 70 중량%이다. 전체 제제 중의 친수성 담체의 함량은 약 0.1 내지 약 50 중량%, 바람직하게는, 약 10 내지 약 30 중량%이다. 전체 제제 중의 수-분산성 중합체의 함량은 약 0.1 내지 약 30 중량%, 바람직하게는, 약 10 내지 약 25 중량%이다. 전체 제제 중의 안정화제의 함량은 약 0.1 내지 약 10 중량%, 바람직하게는, 약 1 내지 5 중량%이다. 상기 언급한 제제는 필요할 경우 첨가제, 예컨대 착색제, 감미제, 보존제 등을 추가로 함유할 수 있다.

본 발명의 조합 약제의 투여량은 본 발명의 화합물의 종류, 연령, 체중, 상태, 약물 형태, 투여 방법, 투여 기간 등에 따라 상이하며, 예를 들어, 1 인의 암 환자 (성인, 체중: 약 60 kg) 에 있어서, 상기 조합 약제는, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물로 각각 환산하여, 약 0.01 내지 약 1000 mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 100 mg/kg/일, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 mg/kg/일, 특히 약 0.1 내지 약 50 mg/kg/일, 특별히 약 1.5 내지 약 30 mg/kg/일의 용량으로 1 일 1 회 또는 수 회 분할로 정맥내로 투여된다. 물론, 상기 기술한 용량은 다양한 조건들에 따라 다양하기 때문에, 때로는 상기 언급한 1회분량보다 더 적은 양이 충분할 수 있고, 나아가, 때로는 상기 범위를 초과하는 양이 투여되어야 한다.

상기 병용 약물의 양은 부작용이 문제가 되지 않는 한 임의의 값으로 설정할 수 있다. 병용 약물로 환산한 1 일 투여량은 대상의 증상의 경중도, 연령, 성별, 체중, 민감도 차이, 투여 기간, 간격, 및 약학 제제의 성질, 조제술, 종류, 유효 성분의 종류, 등에 따라 상이하며, 특별히 제한되지 않고, 약물의 양은, 경구 투여의 경우 예를 들어, 보통 포유동물 1 kg 당 약 0.001 내지 2000 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 500 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 100 mg 이고, 이는 보통은 1 일 1 회 내지 4 회 분할 투여된다.

본 발명의 조합 약제의 투여시, 본 발명의 화합물을 병용 약물의 투여 후 투여할 수 있고, 또는 병용 약물을 본 발명의 화합물의 투여 후 투여할 수도 있으나, 이들을 동시에 투여할 수도 있다. 시간 간격을 두고 투여하는 경우, 상기 간격은 투여되는 유효 성분, 약물 형태 및 투여 방법에 따라 상이하며, 예를 들어, 병용 약물을 먼저 투여하는 경우, 본 발명의 화합물을 병용 약물의 투여 후 1 분 내지 3 일, 바람직하게는 10 분 내지 1 일, 더욱 바람직하게는 15 분 내지 1 시간 의 시간 범위 내에 투여하는 방법이 예시된다. 본 발명의 화합물을 먼저 투여하는 경우, 병용 약물을 본 발명의 화합물의 투여 후 1 분 내지 1 일, 바람직하게는 10 분 내지 6 시간, 더욱 바람직하게는 15 분 내지 1 시간 의 시간 범위 내에 투여하는 방법이 예시된다.

바람직한 투여 방법에서는, 예를 들어, 경구 투여 제제로 성형된 병용 약물을 약 0.001 내지 200 mg/kg 의 1 일 용량으로 경구적으로 투여하고, 약 15 분 후에, 경구 투여 제제로 성형된 본 발명의 화합물을 약 0.005 내지 100 mg/kg 의 1 일 용량으로 경구적으로 투여한다.

나아가, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조합 약제를 비(非)-약물 요법과 함께 사용할 수 있다. 정확히 말해, 본 발명의 화합물 및 본 발명의 조합 약제를 (1) 외과적 처치, (2) 안지오텐신 II 등을 사용하는 고혈압 화학요법, (3) 유전자 치료, (4) 온열요법, (5) 냉동요법, (6) 레이저 부식요법, (7) 방사선요법, 등과 같은 비(非)-약물 요법과 병행할 수 있다.

예를 들어, 외과적 처치 등의 전 또는 후에, 또는 이들 중 2 종 이상의 조합적 치료 전 또는 후에 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조합 약제를 사용함으로써, 예컨대 내성 출현 방지, 무병 생존 (Disease-Free Survival) 의 연장, 암 전이 또는 재발 억제, 수명 연장 등과 같은 효과를 수득할 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조합 약제를 이용한 치료를 지지 요법 [(i) 각종 감염성 질병으로의 합병증에 대한 항생제 (예컨대, 판스포린 등과 같은 β-락탐형, 클라리트로마이신 등과 같은 마크로라이드형 등) 의 투여, (ii) 영양 부족의 개선을 위한 종합 비경구 영양물, 아미노산 제제 또는 일반 비타민 제제의 투여, (iii) 통증 완화를 위한 모르핀 투여, (iv) 부작용, 예컨대 구역질, 구토, 식욕 감퇴, 설사, 백혈구감소증, 혈소판감소증, 헤모글로빈 농도 감소, 탈모, 간장애, 신장병증, DIC, 열 등의 개선을 위한 약학적 작용제 투여 및 (v) 암 등의 다약제내성 억제를 위한 약학적 작용제의 투여] 과 병행하는 것이 가능하다.

바람직하게는, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조합 약제를 상기 기술한 치료 실시 전 또는 후에 경구적으로 (서방성 제제 포함), 정맥내로 (볼루스 (bolus), 주입물 및 클라트레이트 (clathrate) 포함), 피하로 및 근육내로 (볼루스, 주입물 및 서방성 제제 포함), 경피적으로, 종양내로 또는 근위부로 투여한다.

외과적 처치 등의 전에 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조합 약제를 투여하는 기간으로서는, 예를 들어, 외과적 처치 등의 약 30 분 내지 24 시간 전에 1 회, 또는 외과적 처치 등의 약 3 개월 내지 6 개월 전에 1 내지 3 회의 사이클로 투여할 수 있다. 이러한 방식으로, 상기 외과적 처치, 등을 용이하게 실시할 수 있는데, 그 이유는 상기 외과적 처치, 등의 전에 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조합 약제를 투여함으로써, 예를 들어, 암 조직을 축소시킬 수 있기 때문이다.

외과적 처치 등의 후에 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조합 약제를 투여하는 기간으로서는, 예를 들어, 외과적 처치 후 수 주 내지 3 개월마다 반복적으로, 외과적 처치 약 30 분 내지 24 시간 후, 등의 시간에 투여할 수 있다. 이러한 방식으로, 외과적 처치, 등의 후에 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조합 약제를 투여함으로써 이는 상기 외과적 처치, 등의 효과를 강화시킨다.

본 발명은 한정적인 것으로서 해석되지 말아야 할 참고예, 실시예, 제형예, 시험예 및 실험예를 참고하여 하기에 상세하게 설명한다.

실시예에서의 LC/MS 분석은 하기 조건으로 수행하였다.

측정 도구: Waters Corporation ZQ

컬럼 : Shiseido Co., Ltd 제조. CAPCELL PAK C18 UG120 S-3 3 ㎛, 35 X 1.5 mm

용매: 용액 A; 5 mM 수성 암모늄 아세테이트/아세토니트릴=98/2

용액 B; 100 mM 수성 암모늄 아세테이트/아세토니트릴=5/95

구배 주기: 0.00 분 (용액 A/용액 B=100/0), 2.00 분 (용액 A/용액 B=0/100), 3.00 분 (용액 A/용액 B=0/100), 3.01 분 (용액 A/용액 B=100/0), 3.80 분 (용액 A/용액 B=100/0)

유속: 0.5 mL/분, 컬럼 온도는 온도 조절 없이 실온이었다.

이온화 방법: 전자 분무 이온화 (Electron Spray Ionization), ESI 포지티브 및 네거티브 이온 피크를 검출하였다.

UV에서 검출된 피크 면적의 백분율: 220 nm 의 수득된 생성물 피크를 화합물 순도로 하였다.

실시예에서, 제조용 HPLC 는 하기에서와 같이 수행하였다.

제조용 HPLC 도구: Gilson, Inc. High-Throughput 정제 시스템

컬럼: YMC Combiprep Hydrosphere C18 S-5 5 ㎛, 12 nM. 50 X 20 mm

용매: 용액 A; 물

용액 B; 아세토니트릴

구배 주기: 0.00 분 (용액 A/용액 B=98/2), 1.10 분 (용액 A/용액 B=98/2), 5.00 분 (용액 A/용액 B=0/100), 6.40 분 (용액 A/용액 B=0/100), 6.50 분 (용액 A/용액 B=2/98), 6.52 분 (용액 A/용액 B=2/98)

유속: 25 mL/분, 검출법: UV 220 nm

달리 구체적으로 언급되지 않는다면, 참고예 및 실시예에서 컬럼 크로마토그래피에 의한 용리는 TLC (박막 크로마토그래피) 로 관찰하여 수행하였다. TLC 관찰에 있어서, Merck 사의 60F254, 또는 Fuji Silysia Chemical Ltd 사의 NH TLC 플레이트를 TLC 플레이트로 사용하였고, 컬럼 크로마토그래피에서의 용리 용매로서 사용되는 용매를 전개 용매로 사용하였다. 또한, 검출용으로는 UV 검출기를 활용하였다. 컬럼 크로마토그래피용 실리카 겔로서는, 실리카 겔 60 (70-230 mesh) (Merck 사 제조), NH 실리카 겔 (100-200 mesh) (Fuji Silysia Chemical Ltd. 사 제조) 등을 이용하였다. 실온이란 일반적으로 약 10℃ 내지 35℃ 를 의미한다. 추출물 건조를 위해, 무수 황산나트륨 또는 무수 황산마그네슘을 이용하였다.

제형예에서, Japanese Pharmacopoeia 14 판 또는 Japanese Pharmaceutical Excipients 2003 의 호환제품을 제제 첨가제 (예컨대, 락토오스, 옥수수 전분, 스테아르산 마그네슘, 미세결정성 셀룰로오스) 로서 이용하였다. 실시예 및 참고 예에서의 약어는 하기를 의미한다:

LC: 액체 크로마토그래피

MS: 질량 분광

ESI: 전자 분무 이온화

FAB: 고속 원자 빔

M: 분자 이온 피크

NMR: 핵 자기 공명 스펙트럼

Hz: 헤르쯔

J: 커플링 상수

m: 다중항 (multiplet)

q: 사중항 (quartet)

t: 삼중항 (triplet)

d: 이중항 (doublet)

s: 단중항 (singlet)

br: 넓은 (broad)

dt: 이중 삼중항 (double triplet)

brs: 넓은 단중항 (broad singlet)

wt%: 중량 퍼센트

DMSO: 디메틸 술폭시드

참고예 1

tert-부틸 (클로로아세틸)카르바메이트의 제조

2-클로로아세트아미드 (25 g, 267 mmol) 의 1,2-디클로로에탄 (125 mL) 중 현탁액에, 옥살릴 클로라이드 (28 mL, 321 mmol) 를 0℃ 에서 적가하였다. 3 시간 동안 가열 환류한 후, 혼합물을 0℃ 로 냉각하고, tert-부틸 알코올/1,2-디클로로에탄 (75 mL, 1/1) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1,2-디클로로에탄으로 추출하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세정한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 시클로헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (25.6 g, 49%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

참고예 2

tert-부틸 (6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)카르바메이트의 제조

3-아미노-6-요오도피리다진 (10.0 g, 45.2 mmol) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (100 mL) 중 용액에, tert-부틸 (클로로아세틸)카르바메이트 (14.0 g, 72.4 mmol) 및 인산수소이나트륨 (16.1 g, 113 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 120℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 (400 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 침전된 결정을 여과하고, 아세토니트릴 및 석유 에테르로 세정하여 표제 화합물 (10.2 g, 63%) 을 녹색 분말로서 수득하였다.

참고예 3

에틸 (6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)카르바메이트의 제조

3-아미노-6-요오도피리다진 (27.0 g, 122 mmol) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (270 mL) 중 용액에, 에틸 (클로로아세틸)카르바메이트 (32.4 g, 195 mmol) 및 인산수소이나트륨 (43.4 g, 305 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 110℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 (810 mL) 을 첨가하고, 침전된 결정을 여과하고, 아세토니트릴 및 에테르로 세정하여, 표제 화합물 (33.0 g, 81%) 을 암갈색 분말로서 수득하였다.

참고예 4-1

6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-아민의 제조

tert-부틸 (6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)카르바메이트 (10.2 g, 28.3 mmol) 의 에틸 아세테이트 (50 mL) 중 현탁액에, 4N 염산/에틸 아세테이트 (75 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 교반하였다. 디에틸 에테르 (200 mL) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 침전물을 여과하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 여과물을 물, 아세토니트릴 및 디에틸 에테르로 세정하여, 표제 화합물 (4.9 g, 67%) 을 녹색 분말로서 수득하였다.

참고예 4-2

6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-아민의 제조

바륨 히드록시드 옥타히드레이트 (14.5 g, 46.1 mmol) 에, 물 (240 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 15 분 교반하였다. 에틸 (6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)카르바메이트 (10.2 g, 30.7 mmol) 의 N-메틸피롤리돈 (80 mL) 중 용액을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 120℃ 에서 8 시간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 (480 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 2 회 추출하고, 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 여과시켰다. 용매를 감압하 증발시키고, 디이소프로필 에테르를 잔류물에 첨가하고, 침전된 결정을 여과로 수집해, 표제 화합물 (6.1 g, 76%) 을 갈색 분말로서 수득하였다.

참고예 5

N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복스아미드의 제조

6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-아민 (1.0 g, 3.85 mmol) 의 N,N-디메틸아세트아미드 중 용액 (10 mL) 에, 시클로프로필카르보닐 클로라이드 (0.38 mL, 4.23 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (4/1) 로 세정하여, 표제 화합물 (1.01 g, 80%) 을 암갈색 분말로서 수득하였다.

참고예 7

3-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산의 제조

수소화나트륨 (1.62 g, 40.4 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (250 mL) 중 현탁액에, 에틸 3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (5660 mg, 36.8 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 용액을 10 분에 걸쳐 빙냉하에서 적가하였다. 적가 완료 후, 반응 혼합물을 0℃ 에서 10 분 및 실온에서 40 분 교반하였다. 혼합물에, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (9.87 g, 40.4 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 빙냉하, 1N 염산 (36 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 수성 층을 3 회 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출하였다. 수합한 유기 층을 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=5/95→60/40) 로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 에틸 3-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (1.98 g, 23%) 를 백색 결정으로서 수득하였다.

에틸 3-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (1.74 g, 7.36 mmol) 의 테트라히드로푸란 (5.0 mL) 중 용액에, 8N 수산화나트륨 (4.6 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 6N 염산 (6.0 mL) 을 혼합물에 첨가하고 (pH=3), 수성 층을 3 회 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출하였다. 수합한 유기 층을 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 여과시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 여과시키고, 에틸 아세테이트/헥산으로 세정하여, 표제 화합물 (1.28 g, 84%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

참고예 8

에틸 6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트의 제조

3-아미노-6-요오도피리다진 (2.0 g, 9.05 mmol), N,N-디메틸아세트아미드 (20 mL), 에틸 3-브로모-2-옥소프로파네이트 (1.82 mL, 14.5 mmol) 및 인산수소이나트륨 (3.21 g, 22.6 mmol) 을 이용하고, 참고예 3 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (1.2 g, 44%) 을 녹색 분말로서 수득하였다.

참고예 9

6-요오도-N-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복스아미드의 제조

에틸 6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트 (4.5 g, 14.8 mmol) 의 메탄올 (13.5 mL) 중 현탁액에, 메틸아민/테트라히드로푸란 (2 mol/L, 37.1 mL, 74.2 mmol) 의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 96 시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트, 포화 염수 및 물로 세정하여, 표제 화합물 (3.2 g, 71%) 을 암갈색 분말로서 수득하였다.

참고예 10

N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메톡시아세트아미드의 제조

6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-아민 (1.0 g, 3.85 mmol), N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL) 및 메톡시아세틸 클로라이드 (0.46 g, 4.23 mmol) 를 출발 물질로서 이용하고, 참고예 5 와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (1.01 g, 79%) 을 암갈색 분말로서 수득하였다.

참고예 11

N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로판아미드의 제조

6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-아민 (1.0 g, 3.85 mmol), N,N-디메틸아세트아미드 (8.0 mL) 및 이소부티릴 클로라이드 (0.44 mL, 4.23 mmol) 를 출발 물질로서 이용하고, 참고예 5 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (0.93 g, 73%) 을 암갈색 분말로서 수득하였다.

참고예 12

1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산의 제조

에틸 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복실레이트 (1.15 g, 7.41 mmol) 의 메탄올 (17 mL) 중 용액에, 1N 수산화나트륨 (11.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 메탄올을 감압하에서 증발시키고, 1N 염산 (12 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 침전된 결정을 여과로 수집하고 물로 세정하였다. 결정을 90℃ 에서 진공 건조시켜, 표제 화합물 (148 mg, 16%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

참고예 13

1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 제조

에틸 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (1.48 g, 9.54 mmol), 메탄올 (22 mL), 1N 수산화나트륨 (15 mL) 및 1N 염산 (15 mL) 을 출발 물질로서 이용하고 참고예 12 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (605 mg, 50%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

참고예 14

N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)프로판아미드의 제조

6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-아민 (1.0 g, 3.85 mmol), N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL) 및 프로피오닐 클로라이드 (0.37 mL, 4.23 mmol) 를 출발 물질로서 이용하고 참고예 5 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (0.88 g, 72%) 을 암갈색 분말로서 수득하였다.

참고예 15

3-아미노-4-플루오로페놀의 제조

2-클로로-4-플루오로-5-니트로페놀 (3.20 g, 16.7 mmol) 의 메탄올 (60 mL) 중 용액에, 20 중량% 탄소 상 수산화팔라듐 (1.60 g) 을 질소 대기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 수소 대기 하에서 교반하였다. 질소 대체 후, 트리에틸아민 (2.32 mL, 16.7 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 키리야마 (kiriyama) 깔때기를 통해 여과하였다. 포화 염수를 여과액에 첨가하고, 혼합물을 2 회 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르/헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (1.40 g, 66%) 을 담갈색 결정으로서 수득하였다.

참고예 16

N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-N²,N²-디메틸글리신아미드의 제조

6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-아민 (1040 mg, 4.0 mmol) 의 N-메틸피롤리돈 (5.0 mL) 중 용액에, 디메틸아미노아세틸 클로라이드 히드로클로라이드 (948 mg, 6.0 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0→70/30) 로 정제하고, 디이소프로필 에테르로부터 침전시켜, 표제 화합물 (1019 mg, 74%) 을 담황색 분말로서 수득하였다.

참고예 17

2-시클로프로필-N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)아세트아미드의 제조

시클로프로필아세트산 (441 mg, 4.4 mmol) 의 테트라히드로푸란 (8.0 mL) 중 용액에, N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 및 티오닐 클로라이드 (0.32 mL, 4.4 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, N,N-디메틸아세트아미드 (2.0 mL) 중에 용해하였다. 6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-아민 (1.04 g, 4.0 mmol) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (6.0 mL) 중 용액에, 상술한 용액을 빙냉하에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 빙냉하에서, 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 및 여과시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=80/20→100/0) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 (982 mg, 72%) 을 담녹색 결정으로서 수득하였다.

참고예 18

3-아미노-4-플루오로페닐 메틸 카르보네이트 히드로클로라이드의 제조

2-클로로-4-플루오로-5-니트로페닐 메틸 카르보네이트 (1.00 g, 4.0 mmol) 의 메탄올 중 용액 (20 mL) 에, 20% 탄소 상 수산화팔라듐 (0.4 g) 를 질소 대기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기 하, 실온에서 5 일 동안 교반하였다. 질소 대체 후, 촉매를 여과해냈다. 용매를 감압하 여과액으로부터 증발시켰고, 잔류물을 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (759 mg, 86%) 을 담녹색 분말로서 수득하였다.

참고예 19

3-{[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-4-플루오로페닐 메틸 카 르보네이트의 제조

3-아미노-4-플루오로페닐 메틸 카르보네이트 히드로클로라이드 (740 mg, 3.34 mmol) 및 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐클로라이드 (556 mg, 3.51 mmol) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL) 중 용액을 이용하고, 실시예 148 에서와 동일한 방식으로 반응시켜, 표제 화합물 (895 mg, 87%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

참고예 20

N-(2-플루오로-5-히드록시페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

3-{[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-4-플루오로페닐 메틸 카르보네이트 (448 mg, 1.46 mmol) 의 메탄올 (10 mL) 중 용액에, 1N 수산화나트륨 수용액 (2 mL, 2 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 40 분 간 교반하였다. 빙냉하, 1N 염산을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (305 mg, 84%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

참고예 21

1,4-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실산의 제조

에틸 1,4-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (440 mg, 2.62 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 mL, 3 mmol) 및 에탄올 (3 mL) 을 이용하고, 참고예 20 에서와 동일한 방식으로 반응시켜, 표제 화합물 (152 mg, 41%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.

참고예 22

1,4-디메틸-1H-피라졸-5-카르복실산의 제조

에틸 1,4-디메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (565 mg, 3.36 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (4 mL, 4 mmol) 및 에탄올 (4 mL) 을 이용하고, 참고예 20 에서와 동일한 방식으로 반응시켜, 표제 화합물 (261 mg, 55%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.

참고예 23

3-{[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]아미노}-4-메틸페놀의 제조

3-아미노-4-메틸페놀 (930 mg, 7.5 mmol) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL) 중 용액에, 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐클로라이드 (1370 mg, 8.7 mmol) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 20 분간 교반하였다. 혼합물에, 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 수성 층을 4 회 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출하였다. 수합한 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 세정하여, N-(5-히드록시-2-메틸페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (1170 mg, 63%) 을 백색 고체로서 수득하였다. 리튬 알루미늄 히드라이드 (1130 mg, 24 mmol) 의 테트라히드로푸란 (35 mL) 중 현탁액에, N-(5-히드록시-2-메틸페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (1170 mg, 4.8 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 용액을 빙냉하에서 서서히 적가하였다. 적가 후, 반응 혼합물을 5 시간 동안 가열 환류하였다. 황산나트륨 포화 수용액을 냉 하에서 혼합물에 첨가하고, 황산마그네슘을 첨가하고, 불용성 물질을 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 세정하여, 표제 화합물 (570 mg, 52%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

참고예 24

2-메틸-1H-인돌-6-올의 제조

리튬 알루미늄 히드라이드 (3.7 g, 97 mmol) 의 1,4-디옥산 (97 mL) 중 현탁액에, 메틸 6-메톡시-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.0 g, 9.8 mmol) 의 1,4-디옥산 (30 mL) 중 용액을 빙냉하에서 서서히 적가하였다. 적가 후, 반응 혼합물을 24 시간 동안 가열 환류하였다. 황산나트륨 포화 수용액을 혼합물에 냉 하에 첨가하고, 황산마그네슘을 첨가하고, 불용성 물질을 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 헥산으로부터 재결정화하여, 6-메톡시-2-메틸-1H-인돌 (1.0 g, 6.5 mmol) 을 황색 고체로서 수득하였다. 6-메톡시-2-메틸-1H-인돌 (1.0 g, 6.2 mmol) 의 아세트산 (15 mL) 중 용액에, 48% 수성 수소 브로마이드 (31 mL) 를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출하였다 (×3). 수합한 유기 층을 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 세정하여, 표제 화합물 (600 mg, 65%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

참고예 25

4-클로로-3-{[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]아미노}페놀의 제조

참고예 23 에서와 동일한 방식으로 하고, 3-아미노-4-클로로페놀 (920 mg, 6.4 mmol), 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐클로라이드 (1170 mg, 7.4 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (13 mL) 를 출발 물질로서 이용하여, N-(2-클로로-5-히드록시페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (1190 mg, 4.5 mmol) 를 수득하였다. 리튬 알루미늄 히드라이드 (1060 mg, 22 mmol), N-(2-클로로-5-히드록시페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (1190 mg, 4.5 mmol) 및 테트라히드로푸란 (40 mL) 를 출발 물질로서 이용하여, 표제 화합물 (810 mg, 72%) 을 갈색 고체로서 수득하였다.

참고예 26

1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산의 제조

수소화나트륨 (310 mg, 7.8 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 현탁액에, 에틸 3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (1000 mg, 6.5 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 용액을 빙냉하에서 서서히 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 10 분 동안 교반한 다음, 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 1-브로모-2-메톡시에탄 (1090 mg, 7.8 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7 시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 및 물을 잔류물에 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출하였다 (×3). 수합한 유기 층을 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=5/95→70/30) 로 정제하여, 에틸 1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (430 mg, 2.0 mmol) 를 무색 액체로서 수득하였다. 수득된 에틸 1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (430 mg, 2.0 mmol) 의 테트라히드로푸란 (6 mL) 중 용액에, 8N 수산화나트륨 수용액 (1.3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 1N 염산 (13 mL) 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (×3). 수합한 유기 층을 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 세정하여, 표제 화합물 (310 mg, 83%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

참고예 27

N-(3-아미노페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

3-니트로아닐린 (1.0 g, 7.2 mmol) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (6 mL) 중 용액에, 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐클로라이드 (1260 mg, 8.0 mmol) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (2 mL) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 물 (200 mL) 을 빙냉하에서 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 수득된 고체를 물 및 디에틸 에테르로 세정하여 1,3-디메틸-N-(3-니트로페닐)- 1H-피라졸-5-카르복스아미드 (1850 mg, 7.1 mmol) 를 수득하였다. 수득된 1,3-디메틸-N-(3-니트로페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (1850 mg, 7.1 mmol) 의 에탄올 (50 mL) 중 용액에, 10% 팔라듐/탄소 (190 mg) 를 첨가하였다. 히드라진 모노히드레이트 (1090 mg, 22 mmol) 를 실온에서 혼합물에 서서히 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물에, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (×4) 로 추출하였다. 수합한 유기 층을 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 세정하여, 표제 화합물 (1650 mg, 99%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

참고예 28

(2E)-N-(5-히드록시-2-메틸페닐)부트-2-엔 아미드의 제조

실시예 259 에서와 동일한 방식으로 하고, (2E)-부트-2-엔산 (1680 mg, 19 mmol), 테트라히드로푸란 (5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (1670 ㎕, 19 mmol), 3-아미노-4-메틸페놀 (2000 mg, 16 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (35 mL) 를 출발 물질로서 이용하여, 표제 화합물 (1830 mg, 59%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

참고예 29

N-(5-히드록시-2-메틸페닐)-1,4-디메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복스아미드의 제조

(2E)-N-(5-히드록시-2-메틸페닐)부트-2-엔 아미드 (1830 mg, 9.6 mmol) 및 3-메틸-1,2,3-옥사디아졸-3-륨-5-올레이트 (4 mL) 의 혼합물을 150℃ 에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=5/95→60/40) 로 정제해, 표제 화합물 (351 mg, 15%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

참고예 30

메틸 3-(시아노메틸)벤조에이트의 제조

메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트 (10.0 g, 44 mmol) 의 아세토니트릴 (100 mL) 중 용액에, 칼륨 시아나이드 (5.7 g, 87 mmol) 및 18-크라운-6 (1.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=5/95→30/70) 로 정제하였다. 조합된 용액을 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물 (7.0 g, 91%) 을 무색 오일로서 수득하였다.

참고예 31

메틸 3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조에이트의 제조

메틸 3-(시아노메틸)벤조에이트 (7.0 g, 40 mmol) 의 디메틸술폭시드 (80 mL) 중 용액에, 수소화나트륨 (오일 중 60%, 4.8 g, 120 mmol) 을 냉 하, 25℃ 이하에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 혼합물에, 메틸 요오다이드 (7.5 mL, 120 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 빙냉 하에서, 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=5/95→50/50) 로 정제하였다. 조합된 용액을 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물 (6.4 g, 79%) 을 무색 오일로서 수득하였다.

참고예 32

3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조산의 제조

메틸 3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조에이트 (2.8 g, 14 mmol) 의 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 용액에, 리튬 히드록시드·모노히드레이트 (0.98 g, 24 mmol), 메탄올 (10 mL) 및 물 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 물 (15 mL) 로 희석하였다. 1N 염산을 서서히 첨가함으로써, 혼합물을 pH 3 으로 조절하였다. 침전된 백색 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 공기 건조시켜, 표제 화합물 (2.5 g, 98%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

참고예 33

메틸 3-(4-시아노테트라히드로-2H-피란-4-일)벤조에이트의 제조

메틸 3-(시아노메틸)벤조에이트 (1.0 g, 5.7 mmol), 수소화나트륨 (오일 중 60%, 0.69 g, 17 mmol), 비스(2-브로모에틸)에테르 (1.8 g, 6.9 mmol) 및 디메틸 술폭시드 (12 mL) 를 출발 물질로서 이용하고, 참고예 31 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물 (650 mg, 46%) 을 무색 오일로서 수득하였다.

참고예 34

3-(4-시아노테트라히드로-2H-피란-4-일)벤조산의 제조

메틸 3-(4-시아노테트라히드로-2H-피란-4-일)벤조에이트 (0.62 g, 2.5 mmol) 의 테트라히드로푸란 (6.0 mL) 중 용액에, 리튬 히드록시드·모노히드레이트 (0.18 g, 4.3 mmol), 메탄올 (2.0 mL) 및 물 (2.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 물 (5.0 mL) 로 희석하였다. 1N 염산을 서서히 첨가함으로써, 혼합물을 pH 3 으로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출, 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에 증발시켜, 표 제 화합물 (0.48 g, 83%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

참고예 35

5-브로모피리딘-3-올의 제조

3-브로모-5-메톡시피리딘 (5.0 g, 27 mmol) 의 아세트산 (15 mL) 중 용액에, 48% 히드로브롬산 (23 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 8N 수산화나트륨 수용액을 첨가함으로써, 잔류물을 pH 9 - 10 으로 조절하였다. 수득된 수용액을 디에틸 에테르로 세정하고, 6N 염산을 첨가함으로써, pH 를 5 - 6 으로 조절하였다. 수득된 침전물을 여과로 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세정하여, 표제 화합물 (2.8 g, 61%) 을 담황색 분말로서 수득하였다.

참고예 36

메틸 3-(1-시아노시클로프로필)벤조에이트의 제조

메틸 3-(시아노메틸)벤조에이트 (1.5 g, 8.6 mmol), 수소화나트륨 (오일 중 60%, 1.0 g, 26 mmol), 1,2-디브로모에탄 (2.4 g, 13 mmol) 및 디메틸 술폭시드 (30 mL) 를 출발 물질로서 이용하고, 참고예 31 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (1.3 g, 76%) 을 무색 오일로서 수득하였다.

참고예 37

3-(1-시아노시클로프로필)벤조산의 제조

메틸 3-(1-시아노시클로프로필)벤조에이트 (1.3 g, 6.4 mmol) 의 테트라히드로푸란 (12 mL) 중 용액에, 리튬 히드록시드·모노히드레이트 (0.44 g, 11 mmol), 메탄올 (4.0 mL) 및 물 (6.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 교반하 였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 물 (5.0 mL) 로 희석하였다. 1N 염산을 서서히 첨가함으로써, 혼합물을 pH 5 로 조절하였다. 침전된 백색 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 공기 건조시켜 표제 화합물 (0.73 g, 61%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

참고예 38

메틸 3-(1-시아노시클로헥실)벤조에이트의 제조

메틸 3-(시아노메틸)벤조에이트 (1.5 g, 8.6 mmol), 수소화나트륨 (오일 중 60%, 1.0 g, 26 mmol), 1,5-디브로모펜탄 (3.0 g, 13 mmol) 및 디메틸 술폭시드 (30 mL) 를 출발 물질로서 이용하고, 참고예 31 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (1.4 g, 68%) 을 무색 오일로서 수득하였다.

참고예 39

3-(1-시아노시클로헥실)벤조산의 제조

메틸 3-(1-시아노시클로헥실)벤조에이트 (1.3 g, 5.3 mmol), 리튬 히드록시드·모노히드레이트 (0.52 g, 13 mmol), 테트라히드로푸란 (18 mL), 메탄올 (6.0 mL) 및 물 (6.0 mL) 을 출발 물질로서 이용하고, 참고예 37 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (1.1 g, 88%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

참고예 40

메틸 3-(1-시아노시클로부틸)벤조에이트의 제조

메틸 3-(시아노메틸)벤조에이트 (1.8 g, 10 mmol), 수소화나트륨 (오일 중 60%, 1.2 g, 30 mmol), 1,3-디브로모프로판 (3.0 g, 15 mmol) 및 디메틸 술폭시드 (30 mL) 를 출발 물질로서 이용하고, 참고예 31 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (0.91 g, 42%) 을 무색 오일로서 수득하였다.

참고예 41

3-(1-시아노시클로부틸)벤조산의 제조

메틸 3-(1-시아노시클로부틸)벤조에이트 (0.9 g, 4.2 mmol), 리튬 히드록시드·모노히드레이트 (0.26 g, 6.3 mmol), 테트라히드로푸란 (9.0 mL), 메탄올 (3.0 mL) 및 물 (4.0 mL) 을 출발 물질로서 이용하고, 참고예 37 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (0.73 g, 86%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

참고예 42

2-메틸-2-(3-니트로페닐)프로판니트릴의 제조

(3-니트로페닐)아세토니트릴 (5.0 g, 31 mmol) 및 테트라에틸암모늄브로마이드 (600 mg) 의 2N 수성 수산화나트륨 (47 mL, 93 mmol) 및 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 중 2-상 용액에, 메틸 요오다이드 (8.0 mL, 130 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=2/98→10/90) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.38 g, 6.5%) 을 황색 오일로서 수득하였다.

참고예 43

2-(3-아미노페닐)-2-메틸프로판니트릴의 제조

2-메틸-2-(3-니트로페닐)프로판니트릴 (0.35 g, 1.8 mmol) 의 에틸 아세테이트 (10 mL) 중 용액에, 10% 팔라듐/탄소 (35 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 10 시간 동안 수소 대기 하에서 교반하였다. 잔류하는 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물 (0.35 g, 1.8 mmol) 을 담황색 오일로서 수득하였다.

참고예 44

2-메틸-2-(4-니트로페닐)프로판니트릴의 제조

(4-니트로페닐)아세토니트릴 (5.0 g, 31 mmol) 및 테트라에틸암모늄브로마이드 (2.0 g) 의 2N 수성 수산화나트륨 (75 mL, 150 mmol) 및 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 중 2-상 용액에, 메틸 요오다이드 (9.6 mL, 150 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 2N 수산화나트륨 수용액 (10 mL, 20 mmol) 및 메틸 요오다이드 (1.5 mL, 24 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 추가로 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=5/95→10/90) 로 정제하여 표제 화합물 (3.8 g, 65%) 을 담황색 오일로서 수득하였다.

참고예 45

2-(4-아미노페닐)-2-메틸프로판니트릴의 제조

2-메틸-2-(4-니트로페닐)프로판니트릴 (0.95 g, 5.0 mmol) 의 에틸 아세테이트 (10 mL) 중 용액에, 10% 팔라듐/탄소 (100 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소 대기 하에서 14 시간 교반하였다. 잔류 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물 (0.81 g, 99%) 을 담황색 오일로서 수득하였다.

참고예 46

메틸 3-(1-시아노에틸)벤조에이트의 제조

3-(1-시아노에틸)벤조산 (2.0 g, 11 mmol) 의 메탄올 (20 mL) 중 용액에, 진한 황산 (0.2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물 (1.9 g, 89%) 을 무색 오일로서 수득하였다.

참고예 47

메틸 3-(1-시아노-2-시클로프로필-1-메틸에틸)벤조에이트의 제조

메틸 3-(1-시아노에틸)벤조에이트 (1.5 g, 7.9 mmol) 의 아세토니트릴 (20 mL) 중 용액에, 나트륨 메톡시드 (0.95 g, 17 mmol) 및 (브로모메틸)시클로프로판 (1.3 g, 9.5 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 빙냉하에서, 수소화나트륨 (오일 중 60%, 0.7 g, 17 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=5/95→40/60) 로 정제해, 표제 화합물 (129 mg, 6.7%) 을 무색 오일로서 수득하였다.

참고예 48

3-(1-시아노-2-시클로프로필-1-메틸에틸)벤조산의 제조

메틸 3-(1-시아노-2-시클로프로필-1-메틸에틸)벤조에이트 (120 mg, 0.49 mmol) 의 테트라히드로푸란/메탄올/물 (=3.0 mL/1.0 mL/1.0 mL) 중 용액에, 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (40 mg, 0.99 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 1N 염산을 첨가함으로써, 수득된 수용액을 pH 5 로 조절하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=50/50→100/0) 로 정제해, 표제 화합물 (76 mg, 66%) 을 무색 오일로서 수득하였다.

참고예 49

에틸 2-(시아노메틸)-1,3-티아졸-4-카르복실레이트의 제조

에틸 3-브로모-2-옥소프로파네이트 (21 g, 110 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 용액에, 2-시아노에탄티오아미드 (10 g, 100 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 용액을 빙냉하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해하고, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=20/80→60/40) 로 정제하여, 표제 화합물 (5.1 g, 26%) 을 황색 분말로서 수득하였다.

참고예 50

에틸 2-(1-시아노-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-4-카르복실레이트의 제조

에틸 2-(시아노메틸)-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (2.0 g, 10 mmol) 의 디메틸술폭시드 (20 mL) 중 용액에, 수소화나트륨 (오일 중 60%, 1.6 g, 41 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 냉 하에서, 메틸 요오다이드 (2.5 mL, 41 mmol) 의 디메틸술폭시드 (10 mL) 중 용액을 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 교반하였다. 물을 혼합물에 냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=5/95→50/50) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.90 g, 39%) 을 담황색 오일로서 수득하였다.

참고예 51

2-(1-시아노-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-4-카르복실산의 제조

에틸 2-(1-시아노-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (0.9 g, 4.0 mmol) 의 테트라히드로푸란/메탄올/물 (=12 mL/4.0 mL/4.0 mL) 중 용액에, 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (330 mg, 8.0 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10 시간 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 1N 염산을 첨가함으로써 수득된 수용액을 pH 5 로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물 (256 mg, 53%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

참고예 52

5-아미노-2-브로모페놀의 제조

4-브로모-3-메톡시아닐린 (5.0 g, 25 mmol) 을 48% 히드로브롬산 (20 mL) 에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 8N 수산화나트륨 수용액을 첨가함으로써 pH 7-8 로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수득된 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=10/90→100/0) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.0 g, 43%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

참고예 53

2,2,2-트리클로로에틸 (3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)카르바메이트의 제조

3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 (5.0 g, 23 mmol) 의 에틸 아세테이트 (45 mL)/3N 수성 수산화나트륨 (20 mL) 중 2-상 용액에, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로카르보네이트 (4.5 mL, 33 mmol) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 수득된 유기 층을 5% 수성 탄산수소나트륨, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물 (5.0 g, 55%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

참고예 54

(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메탄올의 제조

3-아미노-6-요오도피리다진 (2.0 g, 9.0 mmol) 의 에탄올 (40 mL) 중 용액에, 3-클로로-2-옥소프로필 아세테이트 (2.73 g, 18.1 mmol) 를 첨가하고, 혼합물 을 24 시간 가열 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트/헥산으로 세정해, 표제 화합물 (498 mg, 20%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

참고예 55

메틸 5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트의 제조

메틸 2-아미노-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (2.15 g, 12.5 mmol) 의 테트라히드로푸란 (60 mL) 중 용액에, tert-부틸 니트라이트 (2.23 mL, 18.7 mmol) 를 50℃ 에서 교반과 함께 서서히 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL×2) 로 추출하였다. 유기 층을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그 래피 (헥산/에틸 아세테이트=80/20→0/100) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.17 g, 수율 60%) 을 수득하였다.

참고예 56

5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실산의 제조

메틸 5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (1.17 g, 7.4 mmol) 의 메탄올 (15 mL) 중 용액에, 8N 수산화나트륨 수용액 (2.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 6N 염산 (2.67 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하였다. 침전물을 에틸 아세테이트 (9 mL) 및 에탄올 (1 mL) 의 혼합 용매 중에서 현탁시키고, 혼합물을 80℃ 에서 3 분 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, 표제 화합물 (531 mg, 수율 50%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

참고예 57

메틸 3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조

메틸 3-히드록시-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (2.34 g, 15.0 mmol), 요오도메탄 (3.19 g, 22.5 mmol), 탄산칼륨 (4.15 g, 30.0 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 의 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL×3) 로 추출하였다. 유기 층을 물 (10 mL×2) 로 세정하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=100/0→50/50) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.01 g, 수율 79%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

참고예 58

3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산의 제조

메틸 3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (2.01 g, 11.8 mmol) 의 메탄올 (15 mL) 중 용액에, 8N 수산화나트륨 수용액 (3.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 6N 염산 (4.00 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정 및 공기-건조시켰다. 침전물을 디이소프로필 에테르 중에 현탁하고, 혼합물을 80℃ 에서 15 분간 교반하였다. 실온으로 냉각되게 한 후, 침전물을 여과로 수집, 디이소프로필 에테르로 세정, 및 감압하에서 건조시켜, 표제 화합물 (746 mg, 수율 40%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

참고예 59

메틸 3-에톡시-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조

메틸 3-히드록시-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (2.34 g, 15.0 mmol), 요오도에탄 (3.51 g, 22.5 mmol), 탄산칼륨 (4.15 g, 30.0 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 를 이용하고, 참고예 57 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (2.59 g, 수율 94%) 을 수득하였다.

참고예 60

3-에톡시-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산의 제조

메틸 3-에톡시-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (2.59 g, 14.1 mmol), 메탄올 (15 mL) 및 8N 수산화나트륨 수용액 (3.00 mL) 을 이용하고, 참고예 58 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (1.94 g, 수율 81%) 을 수득하였다.

참고예 61

메틸 3-(2-메톡시에톡시)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조

메틸 3-히드록시-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (2.34 g, 15.0 mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄 (3.13 g, 22.5 mmol), 탄산칼륨 (4.15 g, 30.0 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 을 이용하고, 참고예 57 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (3.03 g, 수율 94%) 을 수득하였다.

참고예 62

3-(2-메톡시에톡시)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산의 제조

메틸 3-(2-메톡시에톡시)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (3.03g, 14.1 mmol), 메탄올 (15 mL) 및 8N 수산화나트륨 수용액 (3.00 mL) 을 이용하고, 참고예 58 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (2.72g, 수율 96%) 을 수득하였다.

실시예 1

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드의 제조

6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-아민 (550 mg, 2.11 mmol), 테트라히드로-2H-피란-4-카르보닐 클로라이드 (320 mg, 2.15 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (5.0 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정 및 공기 건조시켜 N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드를 백색 분말로서 수득하였다.

N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드, 3-아미노페놀 (436 mg, 4.0 mmol), 탄산칼륨 (552 mg, 4.0 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 의 혼합물을 마이크로파 합성기를 이용해 180℃ 에서 15 분 동안 가열하면서 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 제조용 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물 (364 mg, 49%) 을 암갈색 분말로서 수득하였다.

실시예 1 에서와 동일한 방식으로, 실시예 2 내지 5 의 화합물들을 합성하였다. 실시예 2 내지 5 의 화합물의 구조는 표 1 에 나타냈다.

[표 1]

실시예 6

N-(3-{[2-(아세틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}페닐)시클로프로판카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]아세트아미드 (17 mg, 0.06 mmol), 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (9.5 mg, 0.09 mmol) 및 N,N-디메틸 아세트아미드 (0.5 mL) 의 혼합물을 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 제조용 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물 (10.8 mg, 51%) 을 수득하였다.

LC-MS 352(M+H).

실시예 6 에서와 동일한 방식으로, 실시예 7 내지 51 의 화합물들을 합성하였다. 실시예 7 내지 51 의 화합물의 구조는 표 2 내지 7 에 나타낸다.

[표 2]

[표 3]

[표 4]

[표 5]

[표 6]

[표 7]

실시예 52

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (309 mg, 1.00 mmol), 2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (312 mg, 1.50 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (203 mg, 1.50 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (288 mg, 1.50 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 를 출발 물질로서 이용하고, 실시예 106 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (380 mg, 76%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 53

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (309 mg, 1.00 mmol), 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (312 mg, 1.50 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (203 mg, 1.50 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (288 mg, 1.50 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 를 출발 물질로서 이용하고, 실시예 106 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (437 mg, 88%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 54

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (163 mg, 0.50 mmol), 3-(트리플루오로메틸)벤조산 (950 mg, 5.00 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (676 mg, 5.00 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (959 mg, 5.00 mmol) 및 N,N-디메틸 포름아미드 (5.0 mL) 를 출발 물질로서 이용하고, 실시예 106 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (160 mg, 64%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 55

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (309 mg, 1.00 mmol), 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (312 mg, 1.50 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (203 mg, 1.50 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (288 mg, 1.50 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 를 출발 물질로서 이용하고, 실시예 106 과 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (380 mg, 76%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 56

N-[4-클로로-5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

N-[6-(3-아미노-6-클로로-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (181 mg, 0.50 mmol), 3-(트리플루오로메틸)벤조산 (114 mg, 0.60 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (81 mg, 0.60 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (115 mg, 0.60 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 를 출발 물질로서 이용하고, 실시예 106 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (54 mg, 20%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 57

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (309 mg, 1.00 mmol), 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (312 mg, 1.50 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (203 mg, 1.50 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (288 mg, 1.50 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 를 출발 물질로서 이용하고, 실시예 106 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (198 mg, 40%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 58

N-[2-클로로-5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

N-[6-(3-아미노-4-클로로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (103 mg, 0.30 mmol), 3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (75 mg, 0.36 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 (3.0 mL) 의 혼합물을 50℃ 로 가열하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=1/19→에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (131 mg, 85%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 59

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 제조

N-[6-(3-아미노-4-클로로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (103 mg, 0.30 mmol), 2-(트리플루오로메틸)이소니코틴산 (86 mg, 0.45 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (61 mg, 0.45 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (86 mg, 0.45 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 를 출발 물질로서 이용하고, 실시예 106 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (102 mg, 71%) 을 연한 청색 분말로서 수득하였다.

실시예 60

N-[2-브로모-5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

N-[6-(3-아미노-4-브로모페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (178 mg, 0.46 mmol), 3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (92 mg, 0.44 mmol), 트리에틸아민 (0.14 mL, 1.00 mmol) 및 테트라히드로푸란 (5.0 mL) 을 출발 물질로 사용하고, 실시예 96 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (67 mg, 24%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 61

에틸 6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트의 제조

에틸 6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트 (951 mg, 3.00 mmol), 3-아미노페놀 (655 mg, 6.00 mmol), 탄산칼륨 (622 mg, 4.50 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (9.0 mL) 의 혼합물을 150℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 에틸 아세테이트 및 물을 혼합물에 첨가 하고, 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 층을 여과액에서 수집하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/19→에틸 아세테이트 단독) 로 정제하여, 표제 화합물 (350 mg, 39%) 을 수득하였다.

실시예 62

에틸 6-(3-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트의 제조

에틸 6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트 (350 mg, 1.17 mmol), 3-(트리플루오로메틸)벤조산 (342 mg, 1.80 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (243 mg, 1.80 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (345 mg, 1.80 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 를 출발 물질로 이용하고, 실시예 106 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (496 mg, 90%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 63

6-(3-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산의 제조

에틸 6-(3-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트 (470 mg, 1.00 mmol), 8N 수산화나트륨 수용액 (2.0 mL) 및 메탄올 (6.0 mL) 의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 6N 염산 (2.7 mL) 및 물 (25 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물 (425 mg, 96%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 64

tert-부틸 [6-(3-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]카르바메이트의 제조

6-(3-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산 (111 mg, 0.25 mmol), 디페닐포스포릴 아지드 (103 mg, 0.375 mmol), 트리에틸아민 (51 mg, 0.5 mmol) 및 tert-부탄올 (5.0 mL) 의 현탁액을 실온에서 5 분 동안 교반하고, 100℃ 로 가열하고, 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/19→에틸 아세테이트 단독) 로 정제하여, 표제 화합물 (79 mg, 39%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 65

6-(3-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산의 제조

3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조산 (454 mg, 2.40 mmol), 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.01 mL) 의 혼합물에, 옥살릴 클로라이드 (366 mg, 2.88 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 테트라히드로푸란을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 2 회 공비혼합하였다. 잔류물을 N-메틸피롤리돈 (4 mL) 중에 용해시키고, 에틸 6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트 (350 mg, 1.17 mmol) 의 N-메틸피롤리돈 (6 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 여과하였다. 잔류물에, 8N 수산화나트륨 수용액 (4.0 mL) 및 메탄올 (10.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에 서 10 분 동안 교반하였다. 6N 염산 (5.0 mL) 및 물 (60 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 세정하여, 표제 화합물 (828 mg, 94%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 66

tert-부틸 [6-(3-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]카르바메이트의 제조

6-(3-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산 (826 mg, 1.87 mmol), 디페닐포스포릴 아지드 (771 mg, 2.81 mmol), 트리에틸아민 (381 mg, 3.74 mmol) 및 tert-부탄올 (30.0 mL) 을 이용하고, 실시예 64 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (682 mg, 71%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 67

N-[6-(4-아미노-3-니트로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드의 제조

N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (656 mg, 2.00 mmol), 4-아미노-3-니트로페놀 (616 mg, 4.00 mmol), 탄산칼륨 (411 mg, 3.00 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (6.0 mL) 의 혼합물을 150℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 에틸 아세테이트 (100 mL), 테트라히드로푸란 (40 mL) 및 물 (40 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 유기 층을 여과액으로부터 수집하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 여과하였다. 디클로로메탄 (20 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 침전물을 여과로 수집해 표제 화합물 (367 mg, 52%) 을 수득하였다. 여과액을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/19→에틸 아세테이트 단독) 로 정제하여, 표제 화합물 (125 mg, 18%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 68

N-{6-[(2-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-6-일)옥시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}시클로프로판카르복스아미드의 제조

N-[6-(4-아미노-3-니트로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (499 mg, 1.38 mmol), 10% 팔라듐 탄소 (100 mg) 및 메탄올 (20.0 mL) 의 현탁액을 수소 대기 (1 atm 이하) 하 실온에서 하룻밤 교반하였다. 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (10 mL) 중에 용해하고, 4-(트리플루오로메틸)페닐이소티오시아네이트 (120 mg, 0.59 mmol) 를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교 반하였다. 염화철(III) (177 mg, 1.1 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 추가로 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 여과하였다. 디클로로메탄 (20 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 침전물을 여과로 수집해, 표제 화합물 (367 mg, 52%) 을 수득하였다. 여과액을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 단독→에틸 아세테이트/메탄올 = 9 : 1) 로 정제하였다. 에틸 아세테이트를 수득된 오일 물질에 첨가하고, 침전물을 여과로 수집해, 표제 화합물 (116 mg, 32%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 69

N-{3-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

tert-부틸 [6-(3-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페녹시)이미다 조[1,2-b]피리다진-2-일]카르바메이트 (2.37 g, 4.62 mmol), 4N 염산-에틸 아세테이트 용액 (50 mL) 및 메탄올 (50 mL) 의 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 단독→에틸 아세테이트/메탄올 = 4 : 1) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.57 g, 82%) 을 녹색 고체로서 수득하였다.

실시예 70

N-{3-[(2-{[2-(메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

N-[3-({2-[(2-클로로피리미딘-4-일)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥 시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (122 mg, 0.23 mmol), 2M 메틸아민-테트라히드로푸란 용액 (3.0 mL) 및 에탄올 (6.0 mL) 의 혼합물을 70℃ 로 가열하고, 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 여과하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 단독→에틸 아세테이트/메탄올 = 4 : 1) 로 정제하였다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로 세정하여 표제 화합물 (60 mg, 50%) 을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 71

N-[3-({2-[(2-클로로피리미딘-4-일)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

N-{3-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (103 mg, 0.25 mmol) 의 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 용액에, 수 소화나트륨 (오일 중 60%, 80 mg, 2.0 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 2,4-디클로로피리미딘 (149 mg, 1.00 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 60℃ 로 가열하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 거기에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 여과하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/19→에틸 아세테이트 단독) 로 정제하고, 수득된 고체를 에틸 아세테이트/헥산 (=1/2) 으로 세정하여, 표제 화합물 (27 mg, 21%) 을 연한 청색 고체로서 수득하였다.

실시예 72

N-(3-{[2-(1,3-티아졸-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

N-{3-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (165 mg, 0.4 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (37 mg, 0.04 mmol), (9,9-디메틸-9H-잔텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (46 mg, 0.03 mmol), 나트륨 t-부톡시드 (77 mg, 0.8 mmol), 2-브로모티아졸 (98 mg, 0.6 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (2 mL) 의 혼합물을 70℃ 로 질소 대기 하에서 가열하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게한 후, 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 여과하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/19→에틸 아세테이트 단독) 로 정제하여, 표제 화합물 (10 mg, 5%) 을 연한 청색 고체로서 수득하였다.

실시예 73

N-(3-{[2-(히드록시메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메탄올 (400 mg, 1.45 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 중 용액에, N-(3-히드록시페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (504 mg, 2.18 mmol) 및 탄산칼륨 (402 mg, 2.91 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 150℃ 에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출, 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/에탄올=100/0→10/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (70 mg, 13%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 74

N-[4-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복스아미드의 제조

5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 (196 mg, 0.97 mmol), 테트라히드로푸란 (2.0 mL), N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎕, 0.39 mmol), 옥살릴 클로라이드 (85 ㎕, 0.97 mmol), N-[6-(4-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.65 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (4.0 mL) 를 이용하고, 실시예 255 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (223 mg, 70%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 75

N-[4-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-카르복실산 (196 mg, 0.97 mmol), 테트라히드로푸란 (2.0 mL), N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎕, 0.39 mmol), 옥살릴 클로라이드 (85 ㎕, 0.97 mmol), N-[6-(4-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.65 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (4.0 mL) 를 이용하고, 실시예 255 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (209 mg, 65%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 76

1-벤질-N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1H-피롤-3-카르복스아미드의 제조

1-벤질-1H-피롤-3-카르복실산 (276 mg, 1.37 mmol), 테트라히드로푸란 (3.0 mL), N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎕, 0.26 mmol), 옥살릴 클로라이드 (120 ㎕, 1.37 mmol), N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드 (300 mg, 0.92 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (6.0 mL) 를 이용하고 실시예 249 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (114 mg, 24%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 77

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-카르복실산 (294 mg, 1.45 mmol), 테트라히드로푸란 (3.0 mL), N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎕, 0.39 mmol), 옥살릴 클로라이드 (127 ㎕, 1.45 mmol), N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (300 mg, 0.97 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (6.0 mL) 를 이용하고 실시예 255 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (342 mg, 71%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 78

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복스아미드의 제조

5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 (294 mg, 1.45 mmol), 테트라히드로푸란 (3.0 mL), N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎕, 0.39 mmol), 옥살릴 클로라이드 (127 ㎕, 1.45 mmol), N-[6-(4-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (300 mg, 0.97 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (6.0 mL) 를 이용하고, 실시예 255 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (317 mg, 66%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 79

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}티오)페닐]-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-카르복실산 (186 mg, 0.92 mmol), 테트라히드로푸란 (2.0 mL), N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎕, 0.39 mmol), 옥살릴 클로라이드 (80 ㎕, 0.92 mmol), N-{6-[(3-아미노페닐)티오]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.61 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (4.0 mL) 를 이용하고, 실시예 255 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (203 mg, 65%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 80

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}티오)페닐]-5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복스아미드의 제조

5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 (196 mg, 0.97 mmol), 테트라히드로푸란 (2.0 mL), N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎕, 0.39 mmol), 옥살릴 클로라이드 (80 ㎕, 0.92 mmol), N-{6-[(3-아미노페닐)티오]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.61 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (4.0 mL) 를 이용하고, 실시예 255 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (155 mg, 49%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 81

N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드의 제조

3-아미노-4-메틸페놀 (1.08 g, 8.77 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (30.0 mL), 칼륨 tert-부톡시드 (1.02 g, 9.13 mmol), N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸시클로프로판카르복스아미드 (2.5 g, 7.31 mmol) 및 탄산칼륨 (0.51 g, 3.65 mmol) 을 이용하고, 실시예 216 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (1.38 g, 56%) 을 갈색 분말로서 수득하였다.

실시예 82

N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드의 제조

3-아미노-4-플루오로페놀 (0.42 g, 3.29 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (9.0 mL) 중 용액에, N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸시클로프로판카르복스아미드 (0.75 g, 2.19 mmol) 및 탄산칼륨 (0.61 g, 4.38 mmol) 을 첨가 하고, 혼합물을 140℃ 에서 16 시간 교반하였다. 포화 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출하고, 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 단독) 로 정제하고, 수득된 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 세정 및 여과해 표제 화합물 (0.63 g, 88%) 을 갈색 분말로서 수득하였다.

실시예 83

N-[6-(3-아미노-4-클로로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드의 제조

3-아미노-4-클로로페놀 (1.57 g, 11.0 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (25.0 mL), N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸시클로프로판카르복스아미드 (2.50 g, 7.31 mmol) 및 탄산칼륨 (2.02 g, 14.6 mmol) 을 이용하고, 실시예 82 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (1.92 g, 73%) 을 갈색 분말로서 수득하였다.

실시예 84

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-4-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-옥사졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 259 에서와 동일한 방식으로 하고 4-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-옥사졸-5-카르복실산 (159 mg, 1.1 mmol), 테트라히드로푸란 (5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (382 ㎕, 4.44 mmol), N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (300 mg, 0.93 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (7 mL) 를 출발 물질로서 이용하여, 표제 화합물 (145 mg, 35%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 85

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드의 제조

실시예 259 에서와 동일한 방식으로 하고, 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (145 mg, 1.0 mmol), 테트라히드로푸란 (5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (320 ㎕, 4.44 mmol), N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (250 mg, 0.77 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (7 mL) 를 출발 물질로서 이용하여, 표제 화합물 (57 mg, 17%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 86

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-1,3-디메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 278 에서와 동일한 방식으로 하고, 1,3-디메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실산 (120 mg, 0.87 mmol), N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.62 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (330 mg, 0.87 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (240 mg, 1.8 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (7 mL) 를 출발 물질로서 이용하여, 표제 화합물 (199 mg, 72%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 87

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1,3-디메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 278 에서와 동일한 방식으로 하고, 1,3-디메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실산 (170 mg, 1.2 mmol), N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (280 mg, 0.84 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (450 mg, 1.2 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (330 mg, 2.5 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (7 mL) 를 출발 물질로서 이용하여, 표제 화합물 (240 mg, 63%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 88

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-1,4-디메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복스아미드의 제조

N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (300 mg, 0.91 mmol), N-(5-히드록시-2-메틸페닐)-1,4-디메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (290 mg, 1.2 mmol), 탄산세슘 (600 mg, 1.8 mmol) 및 디메틸 술폭시드 (2 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 6 시간 교반하였다. 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트/테 트라히드로푸란 (×4) 로 추출하였다. 수합한 유기 층을 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=40/60→100/0) 로 정제하여, 표제 화합물 (300 mg, 73%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 89

3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)벤조산의 제조

N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (518 mg, 1.58 mmol), 메틸 3-히드록시벤조에이트 (360 mg, 2.37 mmol), 탄산칼륨 (654 mg, 4.73 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 의 혼합물을 110℃ 에서 2 일 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 및 물을 잔류물에 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 3 회 추출하였다. 수합한 유기 층을 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=20/80→85/15) 로 정제해 메틸 3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)벤조에이트 (225 mg, 41%) 를 백색 분말로서 수득하였다.

메틸 3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)벤조에이트 (225 mg, 0.64 mmol) 의 테트라히드로푸란 (5.0 mL) 중 용액에, 1N 수산화나트륨 (2.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 교반하였다. 1N 염산을 혼합물에 첨가하고 (pH=3), 수성 층을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 3 회 추출하였다. 수합한 유기 층을 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 여과하고, 에틸 아세테이트/헥산으로 세정해, 표제 화합물 (150 mg, 69%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 90

N-[6-(5-아미노-2-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드의 제조

수소화나트륨 (56 mg, 1.40 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2.0 mL) 중 현탁액에, 5-아미노-2-메틸페놀 (173 mg, 1.40 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 30 분 교반하였다. 반응 혼합물에, N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (306 mg, 0.933 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 110℃ 에서 24 시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 잔류물에 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 수합한 유기 층을 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=17/83→90/10) 로 정제하여, 표제 화합물 (94 mg, 31%) 을 갈색 분말로서 수득하였다.

실시예 91

N-[6-(3-아미노-4-클로로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드의 제조

N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (800 mg, 2.44 mmol), 3-아미노-4-클로로페놀 (422 mg, 2.93 mmol), 탄산칼륨 (843 mg, 6.10 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (6.0 mL) 의 혼합물을 180℃ 에서 30 분간 마이크로파 합성기를 이용해 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 및 물을 잔류물에 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 3 회 추출하였다. 수합한 유기 층을 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키 고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=17/83→75/25) 로 정제해, 표제 화합물 (610 mg, 73%) 을 갈색 분말로서 수득하였다.

실시예 92

N-[6-(5-아미노-2-클로로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드의 제조

N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (800 mg, 2.44 mmol), 5-아미노-2-클로로페놀 (422 mg, 2.93 mmol), 탄산칼륨 (843 mg, 6.1 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (6.0 mL) 를 출발 물질로 사용하고, 실시예 91 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (226 mg, 27%) 을 갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 93

N-[6-(5-아미노-2-메톡시페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드의 제조

N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (800 mg, 2.44 mmol), 5-아미노-2-메톡시페놀 (408 mg, 2.93 mmol), 탄산칼륨 (843 mg, 6.10 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (6.0 mL) 을 출발 물질로 사용하고, 실시예 91 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (299 mg, 36%) 을 갈색 분말로서 수득하였다.

실시예 94

N-[6-(3-아미노-2-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드의 제조

N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (800 mg, 2.44 mmol), 3-아미노-2-메틸페놀 (380 mg, 2.93 mmol), 탄산칼륨 (843 mg, 6.10 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (6.0 mL) 을 출발 물질로 사용하고, 실시예 91 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (454 mg, 58%) 을 거무스름한 갈색 분말로서 수득하였다.

실시예 95

N-[6-(1H-인돌-6-일옥시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드의 제조

N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (473 mg, 1.44 mmol), 1H-인돌-6-올 (250 mg, 1.87 mmol), 탄산칼륨 (597 mg, 4.32 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 의 혼합물을 110℃ 에서 2 일 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 및 물을 잔류물에 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 3 회 추출하였다. 수합한 유기 층을 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건 조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=20/80→85/15) 로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 침전시켜, 표제 화합물 (48 mg, 10%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 96

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-4-메틸페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

N-[6-(5-아미노-2-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (72.6 mg, 0.224 mmol) 의 테트라히드로푸란 (4.0 mL) 중 용액에, 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 클로라이드 (46.3 mg, 0.29 mmol) 의 테트라히드 로푸란 (0.5 mL) 및 트리에틸아민 (68 mg, 0.672 mmol) 중 용액을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 여과시키고, 에틸 아세테이트/헥산으로 세정해, 표제 화합물 (64 mg, 64%) 을 갈색 분말로서 수득하였다.

실시예 97

N-[2-클로로-5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노-4-클로로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판 카르복스아미드 (128 mg, 0.373 mmol), 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 클로라이드 (77.2 mg, 0.485 mmol), 트리에틸아민 (113 mg, 1.12 mmol) 및 테트라히드로푸란 (5.0 mL) 을 출발 물질로 사용하고, 실시예 96 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (77 mg, 44%) 을 백색 분말로서 수득하였다. 융점 255℃.

실시예 98

N-[4-클로로-3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

N-[6-(5-아미노-2-클로로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (131 mg, 0.382 mmol), 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 클로라이드 (91 mg, 0.573 mmol), 트리에틸아민 (116 mg, 1.15 mmol) 및 테트라히드로푸란 (5.0 mL) 을 출발 물질로 사용하고, 실시예 96 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (163 mg, 92%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 99

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-4-메톡시페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

N-[6-(5-아미노-2-메톡시페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (129 mg, 0.379 mmol), 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 클로라이드 (78.3 mg, 0.493 mmol), 트리에틸아민 (115 mg, 1.14 mmol) 및 테트라히드로푸란 (5.0 mL) 을 출발 물질로 사용하고, 실시예 96 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (124 mg, 71%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 100

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노-2-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (130 mg, 0.402 mmol), 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 클로라이드 (83 mg, 0.523 mmol), 트리에틸아민 (122 mg, 1.21 mmol) 및 테트라히드로푸란 (5.0 mL) 을 출발 물질로 사용하고, 실시예 96 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (146 mg, 82%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 101

N-{6-[(2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}시클로프로판카르복스아미드의 제조

N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (272 mg, 0.830 mmol), 2-메틸-1H-인돌-5-올 (244 mg, 1.66 mmol), 탄산칼륨 (344 mg, 2.49 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 를 출발 물질로 사용하고, 실시예 95 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (56 mg, 19%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 102

N-{6-[(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}시클로프로판카르복스아미드의 제조

N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (254 mg, 0.774 mmol), 1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-올 (163 mg, 1.06 mmol), 탄산칼륨 (267 mg, 1.94 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 를 출발 물질로 사용하고, 실시예 95 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (79 mg, 28%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 103

N-[6-(3-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (160 mg, 0.517 mmol) 의 피리딘 (4.0 mL) 중 용액에, 에틸 이소시아네이트 (409 ㎕, 5.17 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 수합한 유기 층을 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 여과하고, 에틸 아세테이트/헥산으로 세정해, 표제 화합물 (136 mg, 69%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 104

N-[6-(1H-인돌-4-일옥시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드의 제조

N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (353 mg, 1.08 mmol), 1H-인돌-4-올 (241 mg, 1.82 mmol), 탄산칼륨 (446 mg, 3.23 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 를 출발 물질로 사용하고, 실시예 95 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (66 mg, 18%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 105

N-{6-[(2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)옥시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}시클로프로판카르복스아미드의 제조

N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (355 mg, 1.08 mmol), 2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-올 (286 mg, 1.73 mmol), 탄산칼륨 (448 mg, 3.24 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 를 출발 물질로 사용하고, 실시예 95 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (275 mg, 70%) 을 담황색 분말로서 수득하였다.

실시예 106

3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드의 제조

3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)벤조산(121 mg, 0.358 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 중 용액에, 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-아민 (47.8 mg, 0.43 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (58 mg, 0.43 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (82.4 mg, 0.43 mmol) 및 트리에틸아민 (45 mg, 0.43 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 및 물을 잔류물에 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 3 회 추출하였다. 수합한 유기 층을 포화 염수로 세정, 무 수 황산나트륨으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=20/80→90/10 에 이어, 메탄올/에틸 아세테이트=0/100→15/85) 로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 침전시켜 표제 화합물 (116 mg, 75%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 107

N-[2-클로로-5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]시클로프로판카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노-4-클로로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.435 mmol), 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (71.8 mg, 0.652 mmol), 트리에틸아민 (132 mg, 1.30 mmol) 및 테트라히드로푸란 (17 mL) 을 출발 물질로 사용하고, 실시예 96 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (156 mg, 87%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 108

N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드의 제조

N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (743 mg, 2.26 mmol), 3-아미노-4-메틸페놀 (446 mg, 3.62 mmol), 탄산칼륨 (782 mg, 5.66 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 의 혼합물을 180℃ 에서 30 분 동안 마이크로파 합성기를 이용해 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 및 물을 잔류물에 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 3 회 추출하였다. 수합한 유기 층을 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=17/83→75/25) 로 정제하여, 표제 화합물 (424 mg, 58%) 을 갈색 분말로서 수득하였다.

실시예 109

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-메틸이속사졸-5-카르복스아미드의 제조

3-메틸이속사졸-5-카르복실산 (87 mg, 0.679 mmol) 의 테트라히드로푸란 (2.0 mL) 중 용액에, N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 및 옥살릴 클로라이드 (75.8 ㎕, 0.88 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (1 mL) 중에 용해시키고, N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (140 mg, 0.453 mmol) 의 테트라히드로푸란 (12 mL) 중 용액에 첨가하였다. 이어서, 트리에틸아민 (138 mg, 1.36 mmol) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=20/80→80/20) 로 정제하고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 침전시켜 표제 화합물 (42 mg, 22%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 110

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-5-메틸이속사졸-3-카르복스아미드의 제조

5-메틸이속사졸-3-카르복실산 (87 mg, 0.679 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (75.8 ㎕, 0.88 mmol), N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (140 mg, 0.453 mmol), 트리에틸아민 (138 mg, 1.36 mmol) 및 테트라히드로푸란 (15 mL) 을 출발 물질로 사용하고, 실시예 109 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (109 mg, 58%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 111

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (213 mg, 0.659 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 용액에, 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 클로라이드 (136 mg, 0.856 mmol) 의 테트라히드로푸란 (0.5 mL) 및 트리에틸아민 (200 mg, 1.98 mmol) 중 용액을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 여과시키고, 에틸 아세테이트/헥산으로 세정해, 표제 화합물 (222 mg, 77%) 을 백색 분말로서 수득하였다. 융점 223℃.

실시예 112

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 (100 mg, 0.515 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (60 ㎕, 0.7 mmol), N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (122.5 mg, 0.396 mmol), 트리에틸아민 (120 mg, 1.19 mmol) 및 테트라히드로푸란 (15 mL) 을 출발 물질로 사용하고, 실시예 109 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (149 mg, 78%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 113

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)-3-푸란카르복스아미드의 제조

5-메틸-2-(트리플루오로메틸)-3-푸란카르복실산 (133.6 mg, 0.668 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (75 ㎕, 0.868 mmol), N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (159 mg, 0.514 mmol), 트리에틸아민 (156 mg, 1.54 mmol) 및 테트라히드로푸란 (15 mL) 을 출발 물질로 사용하고, 실시예 109 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (145 mg, 58%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 114

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드의 제조

2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 (78.8 mg, 0.50 mmol), N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (129 mg, 0.417 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (68 mg, 0.50 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (96 mg, 0.50 mmol), 트리에틸아민 (50 mg, 0.50 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 을 출발 물질로서 이용하고, 실시예 106 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (133 mg, 71%) 을 백색 분말로서 수득하였다. 융점 249℃.

실시예 115

N-{6-[(2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)옥시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}시클로프로판카르복스아미드의 제조

N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (309 mg, 0.942 mmol), 2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-올 (250 mg, 1.51 mmol), 탄산칼륨 (390 mg, 2.83 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 를 출발 물질로 사용하고, 실시예 95 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (151 mg, 44%) 을 담황색 분말로서 수득하였다.

실시예 116

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

3-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 (175 mg, 0.84 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (91 ㎕, 1.01 mmol), N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.646 mmol), 트리에틸아민 (196 mg, 1.94 mmol) 및 테트라히드로푸란 (15 mL) 을 출발 물질로 사용하고, 실시예 109 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (281 mg, 87%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 117

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥 시)페닐]-2,5-디메틸-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (202 mg, 0.652 mmol) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (4.0 mL) 중 용액에, 2,5-디메틸-1,3-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드 (135 mg, 0.847 mmol) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (1.0 mL) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 교반하였다. 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 3 회 추출하였다. 수합한 유기 층을 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=20/80→90/10) 로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 침전시켜, 표제 화합물 (213 mg, 76%) 을 백색 분말로서 수득하였다. 융점 224℃.

실시예 118

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (106 mg, 0.840 mmol) 의 테트라히드로푸란 (2.0 mL) 중 용액에, N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 및 옥살릴 클로라이드 (91 ㎕, 1.01 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 N,N-디메틸아세트아미드 (1 mL) 중에 용해하고, N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.646 mmol) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (5.0 mL) 중 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=30/70→95/5) 로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 침전시켜 표제 화합물 (241 mg, 89%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 119

N-(3-{[2-(아세틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (109 mg, 0.85 mmol) 의 테트라히드로푸란 중 용액 (4.0 mL) 에, N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎕, 0.39 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (135 ㎕, 1.55 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, N,N-디메틸아세트아미드 (2.0 mL) 중 잔류물의 용액을 N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]아세트아미드 (200 mg, 0.71 mmol) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (2.0 mL) 중 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출하고, 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (182 mg, 67%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 120

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.65 mmol) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (2.0 mL) 중 용액에, 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 클로라이드 (185 mg, 1.16 mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출하고, 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=1/2→에틸 아세테이트) 로 정제하고, 헥산/에틸 아세테이트로부터 침전시켜, 표제 화합물 (70 mg, 25%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 121

1,3-디메틸-N-[3-({2-[(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (200 mg, 0.57 mmol), 트리에틸아민 (237 ㎕, 1.70 mmol), 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 클로라이드 (180 mg, 1.13 mmol) 및 테트라히드로푸란 (6.0 mL) 을 출발 물질로 사용하고, 실시예 96 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (73 mg, 27%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 122

N-[6-(4-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드의 제조

4-아미노페놀 (0.33 g, 3.05 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 용액에, 칼륨 tert-부톡시드 (0.36 g, 3.17 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (0.80 g, 2.44 mmol) 및 탄산칼륨 (0.17 g, 1.22 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 150℃ 에서 30 분간 가열하면서 마이크로파 합성기를 이용해 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 포화 염수를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=1/2→에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (376 mg, 50%) 을 암갈색 분말로서 수득하였다.

실시예 123

N-[4-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

N-[6-(4-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (220 mg, 0.71 mmol), 트리에틸아민 (0.30 mL, 2.13 mmol), 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 클로라이드 (230 mg, 1.42 mmol) 및 테트라히드로푸란 (6.6 mL) 을 출발 물질로 사용하고, 실시예 96 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (84 mg, 27%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 124

6-(3-아미노페녹시)-N-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복스아미드의 제조

6-요오도-N-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복스아미드 (0.30 g, 0.99 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL), 탄산칼륨 (275 mg, 1.99 mmol) 및 3-아미노페놀 (163 mg, 1.49 mmol) 을 출발 물질로 사용하고, 실시예 91 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (0.10 g, 36%) 을 암갈색 분말로서 수득하였다.

실시예 125

6-(3-{[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)카르보닐]아미노}페녹시)-N-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복스아미드의 제조

6-(3-아미노페녹시)-N-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복스아미드 (250 mg, 0.88 mmol) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (2.5 mL) 중 용액에, 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 클로라이드 (253 mg, 1.59 mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하였다. 수득된 잔류물을 물, 아세토니트릴 및 디에틸 에테르로 세정하여 표제 화합물 (262 mg, 73%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 126

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메톡시아세트아미드의 제조

N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메톡시아세트아미드 (0.60 g, 1.81 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (6.0 mL), 탄산칼륨 (499 mg, 3.61 mmol) 및 3-아미노페놀 (296 mg, 2.71 mmol) 을 출발 물질로 사용하고, 실시예 91 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (0.29 g, 51%) 을 암갈색 분말로서 수득하였다.

실시예 127

N-[3-({2-[(메톡시아세틸)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메톡시아세트아미드 (200 mg, 0.64 mmol), 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 클로라이드 (162 mg, 1.02 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (4.0 mL) 를 출발 물질로 사용하고, 실시예 120 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (176 mg, 64%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 128

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드의 제조

1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (109 mg, 0.78 mmol) 의 테트라히드로푸 란 (4.0 mL) 중 용액에, N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎕, 0.39 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (135 ㎕, 1.55 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 테트라히드로푸란 (2.0 mL) 중 잔류물의 용액을 N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로필카르복스아미드 (200 mg, 0.65 mmol) 및 트리에틸아민 (360 ㎕, 2.59 mmol) 의 테트라히드로푸란 (4.0 mL) 중 용액에 적가하였다. 실온에서 2 시간 교반 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=1/4→에틸 아세테이트) 로 정제시켜, 헥산/에틸 아세테이트로부터 침전시켜 표제 화합물 (118 mg, 42%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 129

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로판아미드의 제조

N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로판아미드 (0.60 g, 1.82 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (6.0 mL), 탄산칼륨 (502 mg, 3.63 mmol) 및 3-아미노페놀 (278 mg, 2.54 mmol) 을 출발 물질로 사용하고, 실시예 91 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (0.26 g, 47%) 을 암갈색 분말로서 수득하였다.

실시예 130

N-(3-{[2-(이소부티릴아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (108 mg, 0.77 mmol), 테트라히드로푸란 (3.2 mL), N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎕, 0.39 mmol), 옥살릴 클로라이드 (134 ㎕, 1.54 mmol), N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로판아미드 (200 mg, 0.64 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (4.0 mL) 를 출발 물질로 사용하고, 실시예 119 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (201 mg, 72%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 131

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3,5-디메틸이속사졸-4-카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로필카르복스아미드 (160 mg, 0.52 mmol), N,N-디메틸아세트아미드 (3.2 mL) 및 3,5-디메틸이속사졸-4-카르보닐 클로라이드 (99 mg, 0.62 mmol) 를 이용하고, 실시예 120 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (163 mg, 73%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 132

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드의 제조

1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산 (99 mg, 0.78 mmol), 테트라히드로푸란 (4.0 mL), N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎕, 0.39 mmol), 옥살릴 클로라이드 (135 ㎕, 1.55 mmol), N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로필카르복스아미드 (200 mg, 0.65 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (4.0 mL) 를 출발 물질로 사용하고, 실시예 119 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (182 mg, 67%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 133

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 제조

1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (99 mg, 0.78 mmol), 테트라히드로푸란 (4.0 mL), N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎕, 0.39 mmol), 옥살릴 클로라이드 (135 ㎕, 1.55 mmol), N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로필카르복스아미드 (200 mg, 0.65 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (4.0 mL) 를 출발 물질로 사용하고, 실시예 119 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (189 mg, 70%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 134

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]프로판아미드의 제조

3-아미노페놀 (331 mg, 3.0 mol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (8.0 mL) 중 용액에, 칼륨 tert-부톡시드 (355 mg, 3.16 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에, N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)프로판아미드 (0.80 g, 2.53 mmol) 및 탄산칼륨 (175 mg, 1.27 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 140℃ 에서 16 시간 교반하였다. 포화 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=1/2) 로 정제하고, 헥산/에틸 아세테이트로부터 침전시켜 표제 화합물 (420 mg, 56%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 135

1,3-디메틸-N-(3-{[2-(프로피오닐아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (113 mg, 0.81 mol), 테트라히드로푸란 (4.0 mL), N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎕, 0.39 mmol), 옥살릴 클로라이드 (141 ㎕, 1.61 mmol), N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]프로피오닐 카르복스아미드 (200 mg, 0.67 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (4.0 mL) 를 출발 물질로 사용하고, 실시예 119 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (190 mg, 67%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 136

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복스아미드의 제조

1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 (36.7 mg, 0.29 mol), 테트라히드로푸란 (1.5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎕, 0.39 mmol), 옥살릴 클로라이드 (51 ㎕, 0.58 mmol), N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로필카르복스아미드 (75 mg, 0.24 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (1.5 mL) 를 출발 물질로 사용하고, 실시예 119 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (48 mg, 47%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 137

N-(3-{[2-(아세틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복스아미드의 제조

1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산 (80 mg, 0.64 mol), 테트라히드로푸란 (3.0 mL), N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎕, 0.39 mmol), 옥살릴 클로라이드 (111 ㎕, 1.27 mmol), N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]아세트아미드 (150 mg, 0.53 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (3.0 mL) 를 출발 물질로 사용하고, 실시예 119 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (98 mg, 47%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 138

N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로 판카르복스아미드의 제조

N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (2.62 g, 8.0 mmol), 3-아미노-4-플루오로페놀 (2.03 g, 16.0 mmol), 탄산칼륨 (1.66 g, 12.0 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 의 혼합물을 150℃ 에서 15 시간 교반하였다. 테트라히드로푸란/에틸 아세테이트 및 포화 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과해냈다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=20/80→0/100) 로 정제시키고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 (1.91 g, 73%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.

실시예 139

4-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일옥시)아닐린의 제조

6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (768 mg, 5.0 mmol), 4-아미노페놀 (818 mg, 7.5 mmol), 탄산칼륨 (2073 mg, 15.0 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 (5.0 mL) 의 혼합물을 120℃ 에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 1N 수산화나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=70/30→0/100) 로 정제하고, 디이소프로필 에테르로부터 침전시켜 표제 화합물 (759 mg, 67%) 을 회색 분말로서 수득하였다.

실시예 140

3-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일옥시)아닐린

6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (1536 mg, 10.0 mmol), 3-아미노페놀 (1419 mg, 13.0 mmol), 탄산칼륨 (4146 mg, 30.0 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 (10 mL) 의 혼합물을 120℃ 에서 48 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 1N 수산화나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=70/30→0/100) 로 정제하고, 디이소프로필 에테르로부터 침전시켜 표제 화합물 (932 mg, 41%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 141

N-[4-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일옥시)페닐]-N'-페닐우레아의 제조

4-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일옥시)아닐린 (181 mg, 0.80 mmol) 및 트리에틸아민 (0.011 mL, 0.08 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 용액에, 페닐 이소시아네이트 (0.104 mL, 0.96 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0→90/10) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로부터 침전시켜 표제 화합물 (223 mg, 81%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 142

N-[3-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일옥시)페닐]-N'-페닐우레아의 제조

3-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일옥시)아닐린 (181 mg, 0.80 mmol) 및 트리에틸아민 (0.011 mL, 0.08 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 용액에, 페닐 이소시아네이트 (0.104 mL, 0.96 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0→90/10) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로부터 침전시켜 표제 화합물 (196 mg, 71%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 143

N-[3-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일옥시)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아의 제조

3-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일옥시)아닐린 (181 mg, 0.80 mmol) 및 트리에틸아민 (0.040 mL, 0.29 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 용액에, 3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 (0.154 mL, 1.12 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0→90/10) 로 정제하고, 메탄올로부터 침전시켜 표제 화합물 (205 mg, 62%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 144

N-[3-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일옥시)페닐]-N'-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아의 제조

3-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일옥시)아닐린 (113 mg, 0.50 mmol) 및 트리에틸아민 (0.040 mL, 0.29 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 용액에, 4-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 (0.100 mL, 0.70 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 메탄올로부터 침전시켜 표제 화합물 (103 mg, 50%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 145

N-[3-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일옥시)페닐]벤즈아미드의 제조

3-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일옥시)아닐린 (113 mg, 0.50 mmol) 의 N-메틸피롤리돈 (1.0 mL) 중 용액에, 벤조일 클로라이드 (0.116 mL, 1.00 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 1N 수산화나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0→75/25) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로부터 침전시켜 표제 화합물 (122 mg, 74%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 146

N-[3-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아 미드의 제조

3-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일옥시)아닐린 (113 mg, 0.50 mmol) 의 N-메틸피롤리돈 (1.0 mL) 중 용액에, 3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (0.151 mL, 1.00 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 1N 수산화나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0→75/25) 로 정제하고, 디이소프로필 에테르로부터 침전시켜 표제 화합물 (195 mg, 98%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 147

N-{6-[(3-아미노페닐)술파닐]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}시클로프로판카르복스아미드의 제조

N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (500 mg, 1.52 mmol), 3-아미노벤젠티올 (381 mg, 3.04 mmol), 탄산칼륨 (630 mg, 4.56 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 의 혼합물을 80℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0→80/20) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로부터 침전시켜 표제 화합물 (396 mg, 80%) 을 수득하였다.

실시예 148

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (100 mg, 0.306 mmol) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (4.0 mL) 중 용액에, 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 클로라이드 (51 mg, 0.321 mmol) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (1.0 mL) 중 용액을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 빙냉하에서, 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→5/95) 로 정제하고, 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (88.8 mg, 65%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다. 융점 237℃.

실시예 149

N-[3-({2-[(N,N-디메틸글리실)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-N²,N²-디메틸글리신아미드 (196 mg, 0.6 mmol) 의 N-메틸피롤리돈 (5.0 mL) 중 용액에, 1,3-디메틸피라졸-5-카르보닐 클로라이드 (270 mg, 1.7 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0→60/40) 로 정제해, 에틸 아세테이트로부터 침전시켜 표제 화합물 (131 mg, 49%) 을 백색 분말로서 수득하였다. 융점 210℃.

실시예 150

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}술파닐)페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

N-{6-[(3-아미노페닐)술파닐]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}시클로프로판카르복스아미드 (195 mg, 0.6 mmol) 의 N-메틸피롤리돈 (3.0 mL) 중 용액에, 1,3-디메틸피라졸-5-카르보닐 클로라이드 (159 mg, 1.0 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0→70/30) 로 정제하고, 메탄올로부터 침전시켜 표제 화합물 (245 mg, 91%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

융점 251℃.

실시예 151

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-N²,N²-디메틸글리신아미드의 제조

N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-N²,N²-디메틸글리신아미드 (517 mg, 1.5 mmol), 3-아미노페놀 (491 mg, 4.5 mmol), 탄산칼륨 (415 mg, 3.0 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 의 혼합물을 마이크로파 합성기를 이용해 180℃ 에서 40 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 침전물을 여과로 수집, 물로 세정, 및 감압하 건조하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (410 mg, 84%) 을 갈색 분말로서 수득하였다.

실시예 152

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 p-톨루엔술포네이트의 제 조

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (2.00 g, 4.49 mmol) 에, 에탄올 (80 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 로 가열해, 균일한 용액을 수득하였다. p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (0.90 g, 4.71 mmol) 를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 자연스레 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 수득한 잔류물에, 헥산/에탄올 (3/1, 40 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 침전된 결정을 여과로 수집하고, 헥산/에탄올 (3:1) 로 세정하였다. 수득한 결정을 에탄올 (40 mL) 중에 가열로 용해시키고, 혼합물을 자연스럽게 실온으로 냉각시켰다. 침전된 결정을 여과로 수집하고, 에탄올로 세정하였다. 결정을 70℃ 에서 3 시간 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (2.34 g, 84%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

실시예 153

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 벤젠술포네이트의 제조

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (2.00 g, 4.49 mmol), 에탄올 (100 mL) 및 벤젠술폰산 모노히드레이트 (0.83 g, 4.71 mmol) 를 이용하고, 실시예 152 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (2.02 g, 75%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

원소 분석 (C₂₃H₂₃N₇O₃·C₆H₆O₃S)

계산치 : C, 57.70; H, 4.84 ; N, 16.24.

측정치 : C, 57.73 ; H, 4.80 ; N, 16.30.

실시예 154

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 메탄술포네이트의 제조

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (2.00 g, 4.49 mmol), 에탄올 (80 mL) 및 메탄술폰산 (0.34 mL, 4.71 mmol) 을 이용하고, 실시예 152 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (1.63 g, 67%) 을 백색 결정으로서 수득하 였다.

원소 분석 (C₂₃H₂₃N₇O₃·CH₄O₃S)

계산치 : C, 53.23 ; H, 5.03 ; N, 18.10.

측정치 : C, 53.14 ; H, 5.05 ; N, 18.15.

실시예 155

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 0.5 푸마레이트의 제조

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥 시)-2-메틸페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (2.00 g, 4.49 mmol) 에, 에탄올 (100 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 75℃ 로 가열해 균일한 용액을 수득하였다. 푸마르산 (0.55 g, 4.71 mmol) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 자연스럽게 실온으로 냉각시키고, 3 시간 교반하였다. 침전된 결정을 여과로 수집하고, 에탄올로 세정하였다. 수득한 모액을 감압하에서 농축하고, 에탄올 (30 mL) 을 수득한 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 2 시간 정치하고, 침전된 결정을 여과로 수집했고, 에탄올로 세정하였다. 결정을 감압하, 70℃ 에서 3 시간 건조시켜 표제 화합물 (1.73 g, 77%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

원소 분석 (C₂₃H₂₃N₇O₃·0.5C₄H₄O₄)

계산치: C, 59.63 ; H, 5.00 ; N, 19.47.

측정치: C, 59.58 ; H, 4.98 ; N, 19.47.

실시예 156

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥 시)-2-메틸페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 0.5 숙시네이트의 제조

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (2.00 g, 4.49 mmol), 에탄올 (100 mL) 및 숙신산 (0.56 g, 4.71 mmol) 을 이용하고, 실시예 155 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (1.04 g, 46%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

원소 분석

계산치: C, 59.52 ; H, 5.19 ; N, 19.43.

측정치: C, 59.36 ; H, 5.19 ; N, 19.37.

실시예 157

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 p-톨루엔술포네이트의 제조

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (225 mg, 0.5 mmol) 에, 테트라히드로푸란 (5.0 mL) 및 에탄올 (5.0 mL) 을 첨가, 70℃ 에서 용해, 및 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (95 mg, 0.5 mmol) 를 거기에 첨가하였다. 에탄올 (15.0 mL) 을 추가로 혼합물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과해냈다. 여과액을 농축하고, 거기에 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 에탄올 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 거기에 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 에탄올 (1.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 정치하였다. 침전된 결정을 여과로 수집하고, 소량의 에탄올 및 디에틸 에테르로 순차적으로 세정하고, 80℃ 에서 6 시간 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (285 mg, 92%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

실시예 158

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 벤젠술포네이트의 제조

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (1.00 g, 2.23 mmol) 에, 에탄올 (50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 20 분 동안 교반하였다. 벤젠술폰산 모노히드레이트 (0.41 g, 2.33 mmol) 를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 추가로 10 분 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과로 제거하고, 혼합물을 자 연스럽게 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 실온에서 16 시간 정치하고, 침전된 결정을 여과로 수집하고 에탄올로 세정하였다. 침전된 결정을 감압하, 80℃ 에서 6 시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (1.17 g, 86%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

원소 분석

계산치: C, 55.35 ; H, 4.31 ; N, 16.14.

측정치: C, 55.25 ; H, 4.33 ; N, 16.14.

실시예 159

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 메탄술포네이트의 제조

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (1.00 g, 2.23 mmol) 의 에탄올 (50 mL) 중 용액을 70℃ 에서 20 분 동안 교반하였다. 메탄술폰산 (0.17 mL, 2.33 mmol) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 추가로 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 자연스럽게 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물에 헥산/에탄올 (3:1, 40 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 침전된 침전물을 여과로 수집하고, 헥산/에탄올 (3:1) 로 세정하였다. 수득된 침전물을 에탄올 (40 mL) 중에 가열로써 용해하고, 혼합물을 자연스럽게 실온으로 냉각시켰다. 침전된 결정을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트 (20 mL) 를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 가열로써 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 감압하, 100℃ 에서 3 시간 건조시켜 표제 화합물 (0.32 g, 26%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

원소 분석

계산치: C, 50.64 ; H, 4.43 ; N, 17.97.

측정치: C, 50.63 ; H, 4.38 ; N, 18.11.

실시예 160

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 0.5 푸마레이트의 제조

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (2.00 g, 4.45 mmol) 에, 테트라히드로푸란 (100 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 까지 가열시켜 균일한 용액을 수득하였다. 푸마르산 (0.54 g, 4.67 mmol) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각되게 하였다. 불용성 물질을 여과하고, 에틸 아세테이트 (50 mL) 를 여과액에 첨가하고, 용매를 감압하에서 1/4 에 이르기까지 증발시켰다. 침전된 결정을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정 및 감압 하 80℃ 에서 3 시간 건조하여 표제 화합물 (1.88 g, 83%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

원소 분석

계산치: C, 56.80 ; H, 4.37 ; N, 19.32.

측정치: C, 56.73 ; H, 4.33 ; N, 19.24.

실시예 161

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드의 제조

1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (2.00 g, 13.0 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 방울) 의 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 용액에, 옥살릴 클로라이드 (2.23 mL, 26.0 mmol) 를 빙냉 하 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸아세트아미드 (20 mL) 중에 빙냉 하 교반하면서 용해시키고, 거기에 N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (3.27 g, 10.0 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액 (50 mL) 으로 희석하고, 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 (1:1, 80 mL, 40 mL×2) 의 혼합 용매로 추출하였다. 유기 층을 물 (10 mL×3) 로 세정하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0→70/30) 로 정제해 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물 (2.39 g, 수율 52%) 을 백색 고체로서 수득하였다. 융점 199℃.

실시예 162

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (155 mg, 0.50 mmol) 의 N-메틸피롤리돈 (3 mL) 중 용액에, 피리딘-2-카르보닐클로라이드 히드로클로라이드 (107 mg, 0.60 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 5% 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0→80/20) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로부터 결정화해 표제 화합물 (131 mg, 수율 63%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 163

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]이소니코틴아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (155 mg, 0.50 mmol), N-메틸피롤리돈 (3 mL) 및 피리딘-4-카르보닐클로라이드 히드로클로라이드 (107 mg, 0.60 mmol) 를 이용하고, 실시예 162 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (163 mg, 수율 78%) 을 수득하였다.

실시예 164

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]니코틴아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (155 mg, 0.50 mmol), N-메틸피롤리돈 (3 mL) 및 피리딘-3-카르보닐클로라이드 히드로클로라이드 (107 mg, 0.60 mmol) 를 이용하고, 실시예 162 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (89 mg, 수율 43%) 을 수득하였다.

실시예 165

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]벤즈아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (155 mg, 0.50 mmol), N-메틸피롤리돈 (3 mL) 및 벤조일 클로라이드 (0.070 mL, 0.60 mmol) 를 이용하고, 실시예 162 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (176 mg, 수율 85%) 을 수득하였다. 융점 265℃.

실시예 166

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-1,3-티아졸-2-카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (155 mg, 0.50 mmol), N-메틸피롤리돈 (3 mL) 및 1,3-티아졸-2-카르보닐 클 로라이드 (89 mg, 0.60 mmol) 를 이용하고, 실시예 162 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (136 mg, 수율 65%) 을 수득하였다.

실시예 167

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드의 제조

1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (140 mg, 1.0 mmol) 의 디클로로메탄 (10 mL) 중 현탁액에, N,N-디메틸포름아미드 (2 방울) 에 이어 옥살릴 클로라이드 (0.171 mL, 2.0 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 N-메틸피롤리돈 (5 mL) 으로 희석하고, 거기에 N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (155 mg, 0.50 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 교반 하였다. 반응 혼합물에, 0.5N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0→70/30) 로 정제하였다. 목적 분획물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물 (126 mg, 수율 58%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 168

N-[6-(3-아미노-4-에틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드의 제조

N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (984 mg, 3.0 mmol), 3-아미노-4-에틸페놀 (617 mg, 4.5 mmol), 탄산칼륨 (829 mg, 6.0 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (9 mL) 의 혼합물을 150℃ 에서 24 시간 교반하였 다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 (3:1) 의 혼합 용매로 추출하였다. 유기 층을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=50/50→0/100) 로 정제하고, 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르의 혼합 용매로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (706 mg, 수율 70%) 을 카키색 고체로서 수득하였다.

실시예 169

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-에틸페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노-4-에틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (202 mg, 0.60 mmol) 의 N-메틸피롤리돈 (3 mL) 중 용액에, 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 클로라이드 (143 mg, 0.90 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8 시간 교반하였다. 1N 수산화나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0→80/20) 로 정제하고, 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르의 혼합 용매로부터 재결정화하여 표제 화합물 (167 mg, 수율 61%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 170

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (155 mg, 0.50 mmol), 1H-피라졸-5-카르복실산 (84 mg, 0.75 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (101 mg, 0.75 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 의 혼합물에, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (192 mg, 1.0 mmol), 트리에틸아민 (0.279 mL, 2.0 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란의 혼합 용매로 추출하였다. 유기 층을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0→70/30) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물 (43 mg, 수율 21%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 171

N-{6-[(4-아미노페닐)티오]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}시클로프로판카르복스아미드의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (20.0 mL) 중의 N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸시클로프로판카르복스아미드 (2.0 g, 6.10 mmol) 용액에, 탄산칼륨 (1.27 g, 9.14 mmol) 및 4-아미노티오페놀 (0.92 g, 7.31 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각 후, 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출, 포화 염수로 세정, 및 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 여과에 의해 수집, 및 에틸 아세테이트로 세정하여, 상기 표제 화합물 (1.53 g, 77%)을 갈색 결정으로서 수득하였다.

실시예 172

N-{6-[3-({[(페닐아세틸)아미노]티오카르보닐}아미노)페녹시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}시클로프로판카르복스아미드의 제조

아세토니트릴 (20 mL) 중의 페닐아세틸 클로라이드 (155 mg, 1.0 mmol) 용액에, 칼륨 티오시아네이트 (292 mg, 3.0 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL)으로 희석하였다. N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (155 mg, 0.50 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감 압 하에서 농축시키고, 물을 상기 잔류물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0→70/30)로 정제, 및 디이소프로필 에테르로부터 침전시켜, 상기 표제 화합물 (142 mg, 수율 58%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 173

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드의 제조

테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (140 mg, 1.0 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 방울) 용액에, 옥살릴 클로라이드 (0.171 mL, 2.0 mmol)를 빙냉 하에서, 교반하면서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에 서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 빙냉 하에서, 교반하면서 N-메틸피롤리돈 (5 mL) 중에 용해시키고, N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (164 mg, 0.50 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 희석하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (10 mL) 및 물 (10 mLx3)로 세정하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0→70/30)로 정제, 및 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 상기 표제 화합물 (88 mg, 수율 39%)을 백색 고체로서 수득하였다. 융점 205℃.

실시예 174

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (140 mg, 1.0 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (2 방울), 테트라히드로푸란 (10 mL), 옥살릴 클로라이드 (0.172 mL, 2.0 mmol), N-메틸피롤리돈 (5 mL) 및 N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (164 mg, 0.50 mmol)를 사용하고, 실시예 173 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (119 mg, 수율 53%)을 수득하였다. 융점 209℃.

실시예 175

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드의 제조

3-메틸이속사졸-4-카르복실산 (127 mg, 1.0 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (2 방울), 테트라히드로푸란 (10 mL), 옥살릴 클로라이드 (0.172 mL, 2.0 mmol), N-메 틸피롤리돈 (5 mL) 및 N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (164 mg, 0.50 mmol)를 사용하고, 실시예 173 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (143 mg, 수율 65%)을 수득하였다.

실시예 176

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-5-메틸이속사졸-4-카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (164 mg, 0.50 mmol), N-메틸피롤리돈 (5 mL) 및 5-메틸이속사졸-4-카르보닐 클로라이드 (146 mg, 1.00 mmol)를 사용하고, 실시예 162 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (112 mg, 수율 51%)을 수득하였다.

실시예 177

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드의 제조

1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (140 mg, 1.0 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (2 방울), 테트라히드로푸란 (10 mL), 옥살릴 클로라이드 (0.172 mL, 2.0 mmol), N-메틸피롤리돈 (5 mL) 및 N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (164 mg, 0.50 mmol)를 사용하고, 실시예 173 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (106 mg, 수율 47%)을 수득하였다.

실시예 178

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드의 제조

4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 (143 mg, 1.0 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (2 방울), 테트라히드로푸란 (10 mL), 옥살릴 클로라이드 (0.172 mL, 2.0 mmol), N-메틸피롤리돈 (5 mL) 및 N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (164 mg, 0.50 mmol)를 사용하고, 실시예 173 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (179 mg, 수율 79%) 수득하였다.

실시예 179

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복스아미드의 제조

5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실산 (143 mg, 1.0 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (2 방울), 테트라히드로푸란 (10 mL), 옥살릴 클로라이드 (0.172 mL, 2.0 mmol), N-메틸피롤리돈 (5 mL) 및 N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (164 mg, 0.50 mmol)를 사용하고, 실시예 173 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (107 mg, 수율 47%)을 수득하였다.

실시예 180

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (156 mg, 1.0 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (2 방울), 테트라히드로푸란 (15 mL), 옥살릴 클로라이드 (0.172 mL, 2.0 mmol), N-메틸피롤리돈 (5 mL) 및 N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (164 mg, 0.50 mmol)를 사용하고, 실시예 173 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (85 mg, 수율 36%)을 수득하였다.

실시예 181

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-3-에톡시-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

3-에톡시-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (170 mg, 1.0 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (2 방울), 테트라히드로푸란 (15 mL), 옥살릴 클로라이드 (0.172 mL, 2.0 mmol), N-메틸피롤리돈 (5mL) 및 N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (164 mg, 0.50 mmol)를 사용하고, 실시예 173 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (92 mg, 수율 38%)을 수득하였다.

실시예 182

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-3-(2-메톡시에톡시)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

3-(2-메톡시에톡시)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (200 mg, 1.0 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (2 방울), 테트라히드로푸란 (15 mL), 옥살릴 클로라이드 (0.172 mL, 2.0 mmol), N-메틸피롤리돈 (5 mL) 및 N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (164 mg, 0.50 mmol)를 사용하고, 실시예 173 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (128 mg, 수율 50%)을 수득하였다.

실시예 183

6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-아민의 제조

6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-아민 (390 mg, 1.5 mmol), 3-아미노페놀 (491 mg, 4.5 mmol), 탄산칼륨 (415 mg, 3.0 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL)의 혼합물을 마이크로파 합성기를 사용하여, 180℃ 에서 40 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 (1:1)의 혼합 용매로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0→60/40)로 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0→80/20)로 정제 및 에틸 아세테이트로부터 침전시켜, 상기 표제 화합물 (133 mg, 수율 37%)을 보라색 고체로서 수득하였다.

실시예 184

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-5-메틸이속사졸-4-카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (162 mg, 0.50 mmol), N-메틸피롤리돈 (5 mL) 및 5-메틸이속사졸-4-카르보닐 클로라이드 (146 mg, 1.0 mmol)를 사용하고, 실시예 162 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (174 mg, 수율 80%)을 수득하였다.

실시예 185

N-[6-(3-아미노-4-브로모페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드의 제조

N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (3.28 g, 10 mmol), 3-아미노-4-브로모페놀 (2.82 g, 15 mmol), 탄산칼륨 (2.76 g, 20 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL)의 혼합물을 110℃ 에서 24 시간 동안, 그 후 150℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 (1:1)의 혼합 용매로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에 틸 아세테이트=50/50→0/100)로 정제 및 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 상기 표제 화합물 (1.85 g, 수율 48%)을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 186

N-[2-브로모-5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

N-메틸피롤리돈 (5 mL) 중의 N-[6-(3-아미노-4-브로모페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (582 mg, 1.50 mmol) 용액에, 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 클로라이드 (310 mg, 1.95 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 5% 탄산수소나트륨 수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 (1:1)의 혼합 용매로 추출하였다. 유기 층을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 상기 혼합물을 환류 하에서 가열하면서, 15 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정, 및 감압 하에서 건조시켜, 상기 표제 화합물 (658 mg, 수율 86%)을 크림색 고체로서 수득하였다.

실시예 187

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-메틸피리딘-2-카르복스아미드의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 중의 N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (100 mg, 0.323 mmol), 3-메틸피리딘-2-카르복실산 (66 mg, 0.485 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (71 mg, 0.522 mmol) 용액에, 트리에틸아민 (0.08 mL, 0.549 mmol) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (99 mg, 0.517 mmol)를 빙냉 하에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 빙냉 하에서, 탄 산수소나트륨 수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=80/20→100/0)로 정제 및 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정화하여, 상기 표제 화합물 (98 mg, 71%)을 무색 결정으로서 수득하였다.

실시예 188

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (100 mg, 0.323 mmol), 6-메틸피리딘-2-카르복실산 (66 mg, 0.485 mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (99 mg, 0.517 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (71 mg, 0.522 mmol), 트리에틸아민 (0.08 mL, 0.549 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL)를 사용하고, 실시예 187 에서와 동일한 방법의 반응에 의해, 상기 표제 화합물 (100 mg, 72%)을 무색 결정으로서 수득하였다.

실시예 189

N-[6-(3-{[(메틸술포닐)아세틸]아미노}페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (100 mg, 0.323 mmol), (메틸술포닐)아세트산 (67 mg, 0.485 mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (99 mg, 0.517 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (71 mg, 0.522 mmol), 트리에틸아민 (0.08 mL, 0.549 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL)를 사용하고, 실시예 187 에서와 동일한 방법의 반응에 의해, 상기 표제 화합물 (87 mg, 63%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.

실시예 190

N-(6-{3-[(3-히드록시-3-메틸부타노일)아미노]페녹시}이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (100 mg, 0.323 mmol), 3-히드록시-3-메틸부타노산 (57 mg, 0.485 mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (99 mg, 0.517 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (71 mg, 0.522 mmol), 트리에틸아민 (0.08 mL, 0.549 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL)를 사용하고, 실시예 187 에서와 동일한 방법의 반응에 의해, 상기 표제 화합물 (22 mg, 16%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.

실시예 191

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-시클로프로필아세트아미드의 제조

2-시클로프로필-N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)아세트아미드 (501 mg, 1.46 mmol), 3-아미노페놀 (479 mg, 4.39 mmol), 탄산칼륨 (807 mg, 5.84 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)의 혼합물을 120℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란/에틸 아세테이트 및 포화 염수를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과하였다. 상기 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=20/80→0/100)로 정제하여, 상기 표제 화합물 (156 mg, 33%)을 담황색 분말로서 수득하였다.

실시예 192

N-[5-({2-[(시클로프로필아세틸)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

2-시클로프로필-N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)아세트아미드 (171 mg, 0.5 mmol), N-(2-플루오로-5-히드록시페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (150 mg, 0.6 mmol), 탄산칼륨 (104 mg, 0.75 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL)를 사용하고, 실시예 191 에서와 동일한 방법의 반응에 의해, 상기 표제 화합물 (53 mg, 23%)을 연분홍색 결정으로서 수득하였다.

실시예 193

N-[3-({2-[(시클로프로필아세틸)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-시클로프로필아세트아미드 (100 mg, 0.309 mmol), 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 클로라이드 (64 mg, 0.404 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (5.0 mL)를 사용하고, 실시예 148 에서와 동일한 방법의 반응에 의해, 상기 표제 화합물 (85 mg, 62%)을 무색 결정으로서 수득하였다.

실시예 194

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-4-메틸피리딘-2-카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (120 mg, 0.371 mmol), 4-메틸피리딘-2-카르복실산 (76 mg, 0.557 mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (114 mg, 0.594 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (81 mg, 0.600 mmol), 트리에틸아민 (0.09 mL, 0.631 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (6.0 mL)를 사용하고, 실시예 187 에서와 동일한 방법의 반응에 의해, 상기 표제 화합물 (40 mg, 24%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.

실시예 195

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-2-메틸니코틴아미드의 제조

N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (120 mg, 0.371 mmol), 2-메틸피리딘-3-카르복실산 (76 mg, 0.557 mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (114 mg, 0.594 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (81 mg, 0.600 mmol), 트리에틸아민 (0.09 mL, 0.631 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (6.0 mL)를 사용하고, 실시예 187 에서와 동일한 방법의 반응에 의해, 상기 표제 화합물 (52 mg, 31%)을 연분홍색 결정으로서 수득하였다.

실시예 196

N-(6-{4-메틸-3-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]페녹시}이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복스아미드의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 중의 N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (120 mg, 0.371 mmol) 및 피리딘-2-일아세트산 히드로클로라이드 (129 mg, 0.742 mmol) 용액에, 트리에틸아민 (0.21 mL, 1.484 mmol) 및 디에틸 시아노포스페이트 (0.12 mL, 0.816 mmol)를 빙냉 하에서 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 빙냉 하에서, 탄산수소나트륨 수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0→95/5)로 정제 및 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 상기 표제 화합물 (67 mg, 41%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.

실시예 197

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-3-메틸피리딘-2-카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.611 mmol), 3-메틸피리딘-2-카르복실산 (126 mg, 0.917 mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (187 mg, 0.978 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (133 mg, 0.988 mmol), 트리에틸아민 (0.14 mL, 1.039 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (6.0 mL)를 사용하고, 실시예 187 에서와 동일한 방법의 반응에 의해, 상기 표제 화합물 (128 mg, 47%)을 무색 결정으로서 수득하였다.

실시예 198

N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-시클로프로필아세트아미드의 제조

2-시클로프로필-N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)아세트아미드 (300 mg, 0.877 mmol), 3-아미노-4-메틸페놀 (216 mg, 1.754 mmol), 탄산칼륨 (182 mg, 1.316 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL)를 사용하고, 실시예 191 에서와동일한 방법의 반응에 의해, 상기 표제 화합물 (138 mg, 47%)을 오렌지색 분말로서 수득하였다.

실시예 199

N-[5-({2-[(시클로프로필아세틸)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-시클로프로필아세트아미드 (120 mg, 0.356 mmol), 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 클로라이드 (59 mg, 0.374 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (4.0 mL)를 사용하고, 실시예 148 에서와 동일한 방법의 반응에 의해, 상기 표제 화합물 (99 mg, 61%)을 담황색 분말로서 수득하였다.

실시예 200

N-[6-(4-플루오로-3-{[(메톡시아미노)카르보닐]아미노}페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 중의 1,1'-카르보닐디이미다졸 (297 mg, 1.833 mmol), O-메틸히드록시암모늄 클로라이드 (153 mg, 1.833 mmol) 및 트리에틸아민 (0.25 mL, 1.833 mmol) 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (2.0 mL) 중의 N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.611 mmol) 용액을 추가로 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 빙냉 하에서, 탄산수소나트륨 수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란/에탄올로부터 재결정화하여, 상기 표제 화합물 (67 mg, 27%)을 무색 결정으로서 수득하였다.

실시예 201

N-[6-(4-플루오로-3-{[(이소부톡시아미노)카르보닐]아미노}페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로 판카르복스아미드 (200 mg, 0.611 mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (297 mg, 1.833 mmol), 1-(아미노옥시)-2-메틸프로판 히드로클로라이드 (230 mg, 1.833 mmol), 트리에틸아민 (0.25 mL, 1.833 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (6.0 mL)을 사용하고, 실시예 200 에서와 동일한 방법의 반응에 의해, 상기 표제 화합물 (170 mg, 63%)을 무색 결정으로서 수득하였다.

실시예 202

N-{6-[4-플루오로-3-({[(5-메틸이속사졸-3-일)아미노]카르보닐}아미노)페녹시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}시클로프로판카르복스아미드의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (2.0 mL) 중의 피리딘 (475 mg, 6 mmol) 및 3-아미노-5-메틸이속사졸 (147 mg, 1.5 mmol) 용액에, N,N-디메틸포름아미드 (2.0 mL) 중의 페닐 클로로카르보네이트 (235 mg, 1.5 mmol) 용액을 빙냉 하에서 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (327 mg, 1.0 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃ 에서 15 시간 동안 및 100℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 빙냉 하에서, 탄산수소나트륨 수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=80/20→100/0)로 정제 및 테트라히드로푸란/에탄올로부터 재결정화하여, 상기 표제 화합물 (101 mg, 22%)을 무색 결정으로서 수득하였다.

실시예 203

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1,4-디메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드의 제조

테트라히드로푸란 (2.0 mL) 중의 1,4-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (151 mg, 1.08 mmol) 현탁액에, N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 및 티오닐 클로라이드 (0.08 mL, 1.1 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 50 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, N,N-디메틸아세트아미드 (2.0 mL) 중에 용해시켰다. 반면, N,N-디메틸아세트아미드 (6.0 mL) 중의 N-[6-(3-아미 노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (327 mg, 1.0 mmol) 용액에, 상기 언급한 용액을 빙냉 하에서 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 빙냉 하에서, 탄산수소나트륨 수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=80/20→100/0)로 정제 및 테트라히드로푸란/에탄올로부터 재결정화하여, 상기 표제 화합물 (283 mg, 63%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.

실시예 204

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1,4-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (327 mg, 1.0 mmol), 1,4-디메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (154 mg, 1.1 mmol), 테트라히드로푸란 (2.0 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 티오닐 클로라이드 (0.08 mL, 1.1 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (6.0 mL)를 사용하고, 실시예 203 에서와 동일한 방법의 반응에 의해, 상기 표제 화합물 (300 mg, 67%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.

실시예 205

N-(2-플루오로-5-{[2-(이소부티릴아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

N-{5-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-2-플루오로페닐}-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드 (200 mg, 0.48 mmol), 2-메틸프로파노일 클로라이드 (53 mg, 0.50 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (5.0 mL)을 사용하고, 실시예 148 에서와 동일한 방법의 반응에 의해, 상기 표제 화합물 (98 mg, 45%)을 연청색 결정으로서 수득하였다.

실시예 206

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]피라진-2-카르복스아미드의 제조

N,N-디메틸아세트아미드 (6.0 mL) 중의 N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (327 mg, 1.0 mmol) 및 2-피라진카르보닐클로라이드 (171 mg, 1.2 mmol) 용액을 사용하고, 실시예 148 에서와 동일한 방법의 반응에 의해, 상기 표제 화합물 (113 mg, 26%)을 무색 결정으로서 수득하였다.

실시예 207

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (327 mg, 1.0 mmol), 1-메틸-1H-피롤-2-카르보닐 클로라이드 (151 mg, 1.05 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (6.0 mL)를 사용하고, 실시예 148 에서와 동일한 방법의 반응에 의해, 상기 표제 화합물 (268 mg, 62%)을 무색 결정으로서 수득하였다.

실시예 208

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로 판카르복스아미드 (327 mg, 1.0 mmol), 3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (170 mg, 1.1 mmol), 테트라히드로푸란 (2.0 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 티오닐 클로라이드 (0.08 mL, 1.1 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (6.0 mL)를 사용하고, 실시예 203 에서와 동일한 방법의 반응에 의해, 상기 표제 화합물 (256 mg, 55%)을 무색 결정으로서 수득하였다. 융점 236℃.

실시예 209

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-1,4-디메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (323 mg, 1.0 mmol), 1,4-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (154 mg, 1.1 mmol) 테트라히드로푸란 (2.0 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 티오닐 클로라이드 (0.08 mL, 1.1 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (6.0 mL)를 사용하고, 실시예 203 에서와 동일한 방법의 반응에 의해, 상기 표제 화합물 (208 mg, 47%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.

실시예 210

N-{2-플루오로-5-[(2-{[(메톡시아미노)카르보닐]아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

N-{5-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-2-플루오로페닐}-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드 (200 mg, 0.48 mmol), 1,1'-카르보닐이미다졸 (233 mg, 1.44 mmol), O-메틸히드록시암모늄 클로라이드 (120 mg, 1.44 mmol), 트리에틸아민 (0.27 mL, 1.92 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (6.0 mL)를 사용하고, 실시예 200 에서와 동일한 방법의 반응에 의해, 상기 표제 화합물 (117 mg, 54%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.

실시예 211

N-(2-플루오로-5-{[2-(글리콜로일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (507 mg, 1.13 mmol)에, 10% 염화수소 메탄올 용액 (30 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃ 에서 23 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물에, 아세톡시아세트산 (242 mg, 2.05 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (336 mg, 1.75 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (167 mg, 1.24 mmol), N-에틸디이소프로필아민 (0.60 mL, 3.51 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 62 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (10 mL), 물 (10 mL) 및 포화 탄산나트륨 수용액 (2 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반 및 감압 하에서 농축시켰다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 상기 잔류물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=0/100→100/0→메탄올/에틸 아세테이트=2/98)로 분리 및 정제하고, 에탄올로부터 결정화하여, 상기 표제 화합물 (94 mg, 19%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 212

N-{2-플루오로-5-[(2-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드의 제조

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (1.05 mg, 2.33 mmol)에, 10% 염화수소 메탄올 용액 (120 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃ 에 서 44 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물의 절반에, (4-메틸피페라진-1-일)아세트산 (205 mg, 1.30 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (284 mg, 1.48 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (167 mg, 1.24 mmol), N-에틸디이소프로필아민 (0.60 mL, 3.51 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 11 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=0/100→70/30)로 정제하고, 목적 분획을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 4N 염화수소 에틸 아세테이트 용액으로 처리하여, 상기 표제 화합물 (43 mg, 6%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 213

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드의 제조

1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 (97 mg, 0.78 mmol), 테트라히드로푸란 (4.0 mL), N,N-디메틸포름아미드 (30 μL, 0.39 mmol), 옥살릴 클로라이드 (135 μL, 1.55 mmol), N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로필카르복스아미드 (200 mg, 0.65 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (4.0 mL)를 사용하고, 실시예 119 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (133 mg, 49%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 214

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]시클로펜탄카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.62 mmol), N,N-디메틸아세트아미드 (3.0 mL) 및 시클로펜탄카르보닐 클로라이드 (90 μL, 0.74 mmol)를 사용하고, 실시예 120 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (119 mg, 46%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 215

N-[6-(3-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드의 제조

피리딘 (4.0 mL) 중의 N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다 진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.62 mmol) 용액에, 에틸 이소시아네이트 (490 μL, 6.19 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 물을 상기 잔류물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출하고, 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/에탄올로 세정 및 여과하여, 상기 표제 화합물 (142 mg, 58%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 216

N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]아세트아미드의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (25.0 mL) 중의 3-아미노-4-메틸페놀 (1.22 g, 9.93 mmol) 용액에, 칼륨 tert-부톡시드 (1.16 g, 10.3 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에, N-(6-요오도이미다 조[1,2-b]피리다진-2-일)아세트아미드 (2.5 g, 8.28 mmol) 및 탄산칼륨 (0.57 g, 4.14 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 140℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 포화 염수를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출, 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 단독)로 정제 및 수득한 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 세정, 및 여과하여, 상기 표제 화합물 (1.04 g, 42%)을 갈색 분말로서 수득하였다.

실시예 217

N-(6-페녹시이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복스아미드의 제조

페놀 (69 mg, 0.73 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (25.0 mL), 칼륨 tert-부톡시드 (1.16 g, 10.3 mmol), N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.61 mmol) 및 탄산칼륨 (42 mg, 0.31 mmol)을 사용하 고, 실시예 216 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (98 mg, 54%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 218

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드의 제조

1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 (93 mg, 0.74 mmol), 테트라히드로푸란 (4.0 mL), N,N-디메틸포름아미드 (30 μL, 0.39 mmol), 옥살릴 클로라이드 (135 μL, 1.48 mmol), N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.62 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (4.0 mL)를 사용하고, 실시예 119 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (15 mg, 6%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 219

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-1-메틸-L-프롤린아미드의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 중의 N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로필카르복스아미드 (200 mg, 0.65 mmol) 용액에, 1-메틸-L-프롤린 (167 mg, 1.29 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (736 mg, 1.94 mmol), 히드록시벤조트리아졸 (262 mg, 1.94 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (338 μL, 1.94 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출, 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/에탄올=8/1)로 정제, 및 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 상기 표제 화합물 (86 mg, 32%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 220

N-(5-{[2-(아세틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-2-메틸페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복스아미드의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 중의 N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]아세트아미드 (150 mg, 0.50 mmol) 용액에, 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 (127 mg, 1.01 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (290 mg, 1.51 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (205 mg, 1.51 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물 을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출, 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트/에탄올로부터 재결정화하여, 상기 표제 화합물 (115 mg, 56%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 221

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복스아미드의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 중의 N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.46 mmol) 용액에, 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 (117 mg, 0.93 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (267 mg, 1.39 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (188 mg, 1.39 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출, 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 세정하여, 상기 표제 화합물 (66 mg, 32%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 222

N-(6-{4-메틸-3-[(3-메틸부트-2-에노일)아미노]페녹시}이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.62 mmol), N,N-디메틸아세트아미드 (2.0 mL) 및 3,3-디메틸아크릴로일 클로라이드 (83 μL, 0.74 mmol)를 사용하고, 실시예 120 에서와 동 일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (142 mg, 57%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 223

3-tert-부틸-N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (61 mg, 0.33 mmol), 테트라히드로푸란 (1.8 mL), N,N-디메틸포름아미드 (30 μL, 0.39 mmol), 옥살릴 클로라이드 (44 μL, 0.50 mmol), N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (90 mg, 0.28 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (1.8 mL)를 사용하고, 실시예 119 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (55 mg, 41%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 224

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]시클로펜트-1-엔-1-카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.62 mmol), N,N-디메틸아세트아미드 (4.0 mL), 1-시클로펜텐카르복실산 (139 mg, 1.24 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (704 mg, 1.86 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (251 mg, 1.86 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (323 μL, 1.86 mmol)을 사용하고, 실시예 219 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (69 mg, 21%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 225

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-1,2,5-트리메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드의 제조

테트라히드로푸란 (4.0 mL) 중의 1,2,5-트리메틸피롤-3-카르복실산 (142 mg, 0.93 mmol) 용액에, N,N-디메틸포름아미드 (20 μL, 0.26 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (108 μL, 1.24 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 N,N-디메틸아세트아미드 (4.0 mL) 중의 N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.62 mmol) 및 트리에틸아민 (259 μL, 1.86 mmol) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출, 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물 을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=1/3→에틸 아세테이트 단독)로 정제 및, 헥산/에틸 아세테이트로 세정 및 여과하여, 상기 표제 화합물 (68 mg, 24%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 226

N-[6-(3-아미노-4-메톡시페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드의 제조

3-아미노-4-메톡시페놀 (408 mg, 2.93 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (16 mL), 칼륨 tert-부톡시드 (343 mg, 3.05 mmol), N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)아세트아미드 (800 mg, 2.44 mmol) 및 탄산칼륨 (169 mg, 1.22 mmol)을 사용하고, 실시예 216 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (1.04 g, 42%)을 갈색 분말로서 수득하였다.

실시예 227

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메톡시페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노-4-메톡시페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.59 mmol), N,N-디메틸아세트아미드 (4.0 mL) 및 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 클로라이드 (113 mg, 0.71 mmol)를 사용하고, 실시예 120 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (146 mg, 54%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 228

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복스아미드의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 중의 N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.61 mmol) 용액에, 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 (154 mg, 1.22 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (351 mg, 1.83 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (248 mg, 1.83 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출, 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 단 독)로 정제하여, 상기 표제 화합물 (31 mg, 12%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 229

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 중의 N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.61 mmol) 용액에, 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (171 mg, 1.22 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (351 mg, 1.83 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (248 mg, 1.83 mmol) 및 트리에틸아민 (256 μL, 1.83 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃ 에서 36 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출, 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=3/1→에틸 아세테이트 단독)로 정제하여, 상기 표제 화합물 (72 mg, 26%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 230

N-{6-[3-({[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]카르보닐}아미노)-4-메틸페녹시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}시클로프로판카르복스아미드의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 중의 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-아민 (104 mg, 0.93 mmol) 용액에, N,N-카르보닐디이미다졸 (150 mg, 0.93 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에, N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.62 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였 다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출, 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에탄올/에틸 아세테이트=1/20→1/10)로 정제하여, 상기 표제 화합물 (58 mg, 20%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 231

N-[6-(3-{[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)술포닐]아미노}-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드의 제조

피리딘 (4.0 mL) 중의 N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.62 mmol) 용액에, 2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-술포닐 클로라이드 (157 mg, 0.74 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출, 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=3/1→에틸 아세테이트 단독)로 정제 및 헥산/에틸 아세테이트로 세정하여, 상기 표제 화합물 (196 mg, 64%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 232

N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]아세트아미드의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (120 mL) 중의 N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)아세트아미드 (12 g, 39.7 mmol) 용액에, 3-아미노-4-플루오로페놀 (7.6 g, 59.6 mmol) 및 탄산칼륨 (11.0 g, 79.5 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 140℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각 후, 물을 상기 반 응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출, 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=3/1→에틸 아세테이트 단독)로 정제하여, 상기 표제 화합물 (9.5 g, 79%)을 갈색 분말로서 수득하였다.

실시예 233

N-(5-{[2-(아세틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-2-플루오로페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

N,N-디메틸아세트아미드 (44.8 mL) 중의 N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]아세트아미드 (5.6 g, 18.6 mmol) 용액에, 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 클로라이드 (3.25 g, 20.4 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출, 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/에탄올로 세정하여, 상기 표제 화합물 (6.1 g, 78%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 234

N-[6-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (12 mL) 중의 N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (600 mg, 1.83 mmol) 용액에, 3-아미노-6-클로로-4-플루오로페놀 (443 mg, 2.74 mmol) 및 탄산칼륨 (505 mg, 3.66 mmol)을 첨가하였다. 실시예 232 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (372 mg, 56%)을 갈색 분말로서 수득하였다.

실시예 235

N-[4-클로로-5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

N-[6-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.55 mmol), N,N-디메틸아세트아미드 (4.0 mL) 및 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 클로라이드 (105 mg, 0.66 mmol)를 사용하고, 실시예 120 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (108 mg, 40%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 236

N-{5-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-2-플루오로페닐}-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드·히드로클로라이드의 제조

메탄올 (20 mL) 중의 N-[4-클로로-5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (2.0 g, 4.72 mmol) 현탁액에, 4N 염산/에틸 아세테이트 (16 mL) 용액을 첨가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반 후, 상기 혼합물을 50℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 디이소프로필 에테르/에탄올 (8 mL/2 mL)를 상기 잔류물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세정하여, 상기 표제 화합물 (2.0 g, 정량적)을 갈색 분말로서 수득하였다.

실시예 237

N-(2-플루오로-5-{[2-(프로피오닐아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

N,N-디메틸아세트아미드 (2.0 mL) 중의 N-{5-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-2-플루오로페닐}-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드·히드로클로라이드 (200 mg, 0.48 mmol) 용액에, 프로피오닐 클로라이드 (49.9 μL, 0.57 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출, 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=3/1→에틸 아세테이트 단독)로 정제 및 에틸 아세테이트로 세정하여, 상기 표제 화합물 (78 mg, 37%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 238

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드의 제조

테트라히드로푸란 (4.0 mL) 중의 1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (115 mg, 0.92 mmol) 용액에, N,N-디메틸포름아미드 (20 μL, 0.26 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (80 μL, 0.92 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 N,N-디메틸아세트아미드 (4.0 mL) 중의 N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.62 mmol) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출, 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 에탄올 (10 mL)을 상기 잔류물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 75℃ 에서 가열하면서 교반하고, 실온까지 냉각, 및 침전물을 여과에 의해 수집하여, 상기 표제 화합물 (144 mg, 54%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 239

N-{2-플루오로-5-[(2-{[(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필)카르보닐]아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

테트라히드로푸란 (4.0 mL) 중의 2,2,3,3-테트라메틸시클로프로판카르복실산 (102 mg, 0.72 mmol) 용액에, N,N-디메틸포름아미드 (20 μL, 0.26 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (63 μL, 0.72 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 N,N-디메틸아세트아미드 (4.0 mL) 중의 N-{5-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-2-플루오로페닐}-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드·히드로클로라이드 (200 mg, 0.48 mmol) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출, 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=3/1)로 정제 및 헥산/에틸 아세테이트로부터 침전시 켜, 상기 표제 화합물 (46 mg, 19%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 240

N-[5-({2-[(시클로프로필술포닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

1-메틸-2-피롤리돈 (4.0 mL) 중의 N-{5-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-2-플루오로페닐}-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드·히드로클로라이드 (400 mg, 0.97 mmol) 용액에, 트리에틸아민 (404 μL, 2.90 mmol) 및 시클로프로판술포닐 클로라이드 (204 mg, 1.45 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각 후, 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출, 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아 세테이트 단독)로 정제 및 헥산/에틸 아세테이트로부터 침전시켜, 상기 표제 화합물 (74 mg, 16%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 241

N-{6-[3-(부트-2-이노일아미노)-4-메틸페녹시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}시클로프로판카르복스아미드의 제조

2-부티노산 (78 mg, 0.93 mmol), 테트라히드로푸란 (4.0 mL), N,N-디메틸포름아미드 (20 μL, 0.26 mmol), 옥살릴 클로라이드 (81 μL, 0.93 mmol), N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.62 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (4.0 mL)를 사용하고, 실시예 238 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (47 mg, 20%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 242

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1-에틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드의 제조

1-에틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (128 mg, 0.92 mmol), 테트라히드로푸란 (2.0 mL), N,N-디메틸포름아미드 (20 μL, 0.26 mmol), 옥살릴 클로라이드 (80 μL, 0.92 mmol), N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.61 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (4.0 mL)를 사용하고, 실시예 238 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (111 mg, 40%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 243

N-{2-플루오로-5-[(2-{[(2-메틸시클로프로필)카르보닐]아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

2-메틸시클로프로판카르복실산 (72 mg, 0.72 mmol), 테트라히드로푸란 (2.0 mL), N,N-디메틸포름아미드 (20 μL, 0.26 mmol), 옥살릴 클로라이드 (63 μL, 0.72 mmol), N-{5-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-2-플루오로페닐}-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드·히드로클로라이드 (200 mg, 0.48 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (4.0 mL)를 사용하고, 실시예 239 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (55 mg, 25%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 244

N-{5-[(2-{[(2,2-디메틸시클로프로필)카르보닐]아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-2-플루오로페닐}-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

2,2-디메틸시클로프로판카르복실산 (82 mg, 0.72 mmol), 테트라히드로푸란 (3.0 mL), N,N-디메틸포름아미드 (20 μL, 0.26 mmol), 옥살릴 클로라이드 (63 μL, 0.72 mmol), N-{5-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-2-플루오로페닐}-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드·히드로클로라이드 (200 mg, 0.48 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (4.0 mL)를 사용하고, 실시예 239 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (37 mg, 16%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 245

N-(5-{[2-(아세틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-2-플루오로페닐)-3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (215 mg, 1.39 mmol), 테트라히드로 푸란 (4.5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (30 μL, 0.39 mmol), 옥살릴 클로라이드 (122 μL, 1.39 mmol), N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]아세트아미드 (300 mg, 1.00 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (6.0 mL)를 사용하고, 실시예 238 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (219 mg, 50%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 246

N-[2-클로로-5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (191 mg, 1.22 mmol), 테트라히드로푸란 (4.5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (30 μL, 0.39 mmol), 옥살릴 클로라이드 (107 μL, 1.22 mmol), N-[6-(3-아미노-4-클로로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (300 mg, 0.87 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (6.0 mL)를 사용하고, 실시예 238 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (259 mg, 62%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 247

N-[2-클로로-5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (188 mg, 1.22 mmol), 테트라히드로푸란 (4.5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (30 μL, 0.39 mmol), 옥살릴 클로라이드 (107 μL, 1.22 mmol), N-[6-(3-아미노-4-클로로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (300 mg, 0.87 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (6.0 mL)를 사용하고, 실시예 238 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (268 mg, 64%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 248

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-2,5-디메틸-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드의 제조

N,N-디메틸아세트아미드 (4.0 mL) 중의 N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.61 mmol) 용액에, 2,5-디메틸-1,3-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드 (127 mg, 0.79 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출, 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에탄올로 세정하여, 상기 표제 화합물 (198 mg, 72%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 249

3-에틸-N-{2-플루오로-5-[(2-{[(2-메틸시클로프로필)카르보닐]아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

테트라히드로푸란 (3.8 mL) 중의 3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (158 mg, 1.03 mmol) 용액에, N,N-디메틸포름아미드 (20 μL, 0.26 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (90 μL, 1.03 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 N,N-디메틸아세트아미드 (5.0 mL) 중의 N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드 (250 mg, 0.73 mmol) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출, 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 단 독)로 정제 및 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 상기 표제 화합물 (201 mg, 57%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 250

3-메톡시-1-메틸-N-{2-메틸-5-[(2-{[(2-메틸시클로프로필)카르보닐]아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (194 mg, 1.24 mmol), 테트라히드로푸란 (4.5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (30 μL, 0.39 mmol), 옥살릴 클로라이드 (109 μL, 1.22 mmol), N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드 (300 mg, 0.89 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (6.0 mL)를 사용하고, 실시예 249 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (291 mg, 69%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 251

N-[2-클로로-5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드의 제조

2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 (192 mg, 1.22 mmol), 테트라히드로푸란 (4.5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (30 μL, 0.39 mmol), 옥살릴 클로라이드 (107 μL, 1.22 mmol), N-[6-(3-아미노-4-클로로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (300 mg, 0.87 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (6.0 mL)를 사용하고, 실시예 249 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (206 mg, 49%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 252

N-{2-클로로-5-[(2-{[(2-메틸시클로프로필)카르보닐]아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (181 mg, 1.17 mmol), 테트라히드로푸란 (4.5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (30 μL, 0.39 mmol), 옥살릴 클로라이드 (102 μL, 1.17 mmol), N-[6-(3-아미노-4-클로로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드 (300 mg, 0.84 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (6.0 mL)를 사용하고, 실시예 249 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (207 mg, 50%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 253

N-[5-({2-[(시클로프로필술포닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

1-메틸-2-피롤리돈 (4.0 mL) 중의 N-{5-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-2-플루오로페닐}-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드·히드로클로라이드 (400 mg, 0.97 mmol) 용액에, 트리에틸아민 (404 μL, 2.90 mmol) 및 시클로프로판술포닐 클로라이드 (204 mg, 1.45 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출, 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 단독)로 정제 및 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 상기 표제 화합물 (74 mg, 16%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 254

N-[2-클로로-5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드의 제조

1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (188 mg, 1.22 mmol), 테트라히드로푸란(4.5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (30 μL, 0.39 mmol), 옥살릴 클로라이드 (107 μL, 1.22 mmol), N-[6-(3-아미노-4-클로로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (300 mg, 0.87 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (6.0 mL)를 사용하고, 실시예 249 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (135 mg, 33%)을 백색 분말로서 수득하였다. 융점 200℃.

실시예 255

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

테트라히드로푸란 (3.0 mL) 중의 3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실 산 (144 mg, 0.86 mmol) 용액에, N,N-디메틸포름아미드 (30 μL, 0.39 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (75 μL, 0.86 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 N,N-디메틸아세트아미드 (4.0 mL) 중의 N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.62 mmol) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출, 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하여, 상기 표제 화합물 (216 mg, 74%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 256

N-{2-클로로-5-[(2-{[(2-메틸시클로프로필)카르보닐]아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드의 제조

1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (181 mg, 1.17 mmol), 테트라히드로 푸란 (4.5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (30 μL, 0.39 mmol), 옥살릴 클로라이드 (102 μL, 1.17 mmol), N-[6-(3-아미노-4-클로로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드 (300 mg, 0.84 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (6.0 mL)를 사용하고, 실시예 249 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (118 mg, 28%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 257

N-[6-(3-{[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]아미노}-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드의 제조

N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (210 mg, 0.64 mmol), 3-{[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]아미노}-4-메틸페놀 (220 mg, 0.96 mmol), 탄산칼륨 (220 mg, 1.6 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사(irradiation) 하에서, 150℃ 에서 40 분 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 및 물을 상기 잔류물에 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출하였다 (x4). 수합한 유기 층을 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→5/95)로 정제하여, 상기 표제 화합물 (200 mg, 72%)을 갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 258

N-{6-[(2-메틸-1H-인돌-6-일)옥시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}시클로프로판카르복스아미드의 제조

N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (360 mg, 1.1 mmol), 2-메틸-1H-인돌-6-올 (320 mg, 2.2 mmol), 탄산칼륨 (450 mg, 3.3 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL)의 혼합물을 120℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 및 물을 상기 잔류물에 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출하였다 (x4). 수합한 유기 층을 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=20/80→90/10)로 정제하여, 상기 표제 화합물 (140 mg, 36%)을 갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 259

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (106 mg, 0.84 mmol) 용액에, N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (91 μL, 1.0 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득한 1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐클로라이드를 N,N-디메틸아세트아미드 (2 mL) 중에 용해시켰다. 이를 N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL) 중의 N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (210 mg, 0.65 mmol) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에, 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출하였다 (x4). 수합한 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=30/70→90/10)로 정제하여, 상기 표제 화합물 (230 mg, 83%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 260

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 259 에서와 동일한 방법으로, 및 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (130 mg, 0.84 mmol), 테트라히드로푸란 (5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (91 μL, 1.0 mmol), N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (210 mg, 0.65 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (7 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (220 mg, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 261

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-2-메틸-1,3-티아졸-4-카르복스아미드의 제조

2-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실산 (120 mg, 0.84 mmol), N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (210 mg, 0.65 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (110 mg, 0.84 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (160 mg, 0.84 mmol), 트리에틸아민 (85 mg, 0.84 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 및 물을 상기 잔류물에 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출하였다 (x4). 수합한 유기 층을 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=40/60→100/0)로 정제하여, 상기 표제 화합물 (180 mg, 62%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 262

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-1-메틸-L-프롤린아미드의 제조

1-메틸-L-프롤린 (170 mg, 1.3 mmol), N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (210 mg, 0.65 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (175 mg, 1.3 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (490 mg, 1.3 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (330 mg, 2.6 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안, 및 그 후 40℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 및 물을 상기 잔류물에 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출하였다 (x4). 수합한 유기 층을 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트=0/100→10/90)로 정제하여, 상기 표제 화합물 (15 mg, 5%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 263

N-[6-(4-클로로-3-{[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]아미노}페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드의 제조

실시예 257 에서와 동일한 방법으로, 및 N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (210 mg, 0.65 mmol), 4-클로로-3-{[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]아미노}페놀 (240 mg, 0.97 mmol), 탄산칼륨 (220 mg, 1.6 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (180 mg, 61%)을 갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 264

1-tert-부틸-N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL) 중의 N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (210 mg, 0.65 mmol) 용액에, N,N-디메틸아세트아미드 (1 mL) 중의 1-tert-부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐클로라이드 (160 mg, 0.78 mmol) 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 상기 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출하였다 (x4). 수합한 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=40/60→90/10)로 정제하여, 상기 표제 화합물 (14 mg, 4%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 265

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 259 에서와 동일한 방법으로, 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (150 mg, 0.80 mmol), 테트라히드로푸란 (5mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (83 μL, 0.97 mmol), N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.62 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (7 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (230 mg, 77%)을 담녹색 고체로서 수득하였다.

실시예 266

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2- 메틸페닐]-2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 261 에서와 동일한 방법으로, 및 2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 (130 mg, 0.80 mmol), N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.62 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (110 mg, 0.80 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (150 mg, 0.80 mmol), 트리에틸아민 (94 mg, 0.93 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (120 mg, 41%)을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 267

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 261 에서와 동일한 방법으로, 및 2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 (190 mg, 1.2 mmol), N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.62 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (170 mg, 1.2 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (240 mg, 1.2 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (240 mg, 1.9 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (93 mg, 32%)을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 268

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 259 에서와 동일한 방법으로, 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (150 mg, 0.80 mmol), 테트라히드로푸란 (5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (83 μL, 0.97 mmol), N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.62 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (7 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (230 mg, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 269

N-(5-{[2-(아세틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-2-메틸페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 264 에서와 동일한 방법으로, 및 N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]아세트아미드 (840 mg, 2.8 mmol), 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐클로라이드 (540 mg, 3.4 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (35 mL)를 사용하여, 상기 표제 화합물 (910 mg, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 270

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 259 에서와 동일한 방법으로, 및 4-메틸-1,3-옥사졸-5-카르복실산 (77 mg, 0.60 mmol), 테트라히드로푸란 (10 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (62 μL, 0.72 mmol), N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.46 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (7 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (170 mg, 83%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 271

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-2-메틸-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드의 제조

실시예 259 에서와 동일한 방법으로, 및 2-메틸-1,3-옥사졸-4-카르복실산 (77 mg, 0.60 mmol), 테트라히드로푸란 (10 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (62 μL, 0.72 mmol), N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.46 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (7 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (150 mg, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 272

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 259 에서와 동일한 방법으로, 및 2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-카르복실산 (85 mg, 0.60 mmol), 테트라히드로푸란 (5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (62 μL, 0.72 mmol), N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.46 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (7 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (170 mg, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 273

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 261 에서와 동일한 방법으로, 및 3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (160 mg, 1.2 mmol), N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.62 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (170 mg, 1.2 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (240 mg, 1.2 mmol), 트리에틸아민 (190 mg, 1.9 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (190 mg, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 274

N-{5-[(2-{[(2,2-디플루오로시클로프로필)카르보닐]아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-2-메틸페닐}-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 259 에서와 동일한 방법으로, 및 2,2-디플루오로시클로프로판카르복실산 (88 mg, 0.60 mmol), 테트라히드로푸란 (5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (74 μL, 0.86 mmol), N-{5-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-2-메틸페닐}-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드 (250 mg, 0.60 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (7 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (210 mg, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 275

N-{5-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-2-메틸페닐}-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

메탄올 (10 mL) 중의 N-(5-{[2-(아세틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-2-메틸페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (310 mg, 0.73 mmol) 현탁액에, 4N 염산/에틸 아세테이트 (10 mL, 40 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란, 및 그 후 디에틸 에테르로 세정하여, 상기 표제 화합물 (240 mg, 78%)을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 276

2-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)벤조산 의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중의 에틸 살리실레이트 (1010 mg, 6.1 mmol) 용액에, 0℃ 에서, 칼륨 tert-부톡시드 (840 mg, 6.4 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃ 에서 5 분 동안 및 실온에서 25 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에, N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (1.0 g, 3.1 mmol) 및 탄산칼륨 (420 mg, 3.1 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 및 물을 상기 잔류물에 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출하였다 (x3). 수합한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=40/60→90/10)로 정제하여, 에틸 2-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)벤조에이트 (200 mg, 18%)를 백색 고체로서 수득하였다.

테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 에틸 2-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)벤조에이트 (200 mg, 0.54 mmol) 용액에, 4N 수산화나트륨 수용액 (1.5 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 6N 염산 (1.5 mL) 및 에틸 아세테이트를 상기 반응 혼합물에 첨가 하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (x4). 수합한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 세정하여, 상기 표제 화합물 (130 mg, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 277

2-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}티오)벤조산 의 제조

메틸 2-메르캅토벤조에이트 (1030 mg, 6.1 mmol), N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (1.0 g, 3.1 mmol), 탄산칼륨 (1050 mg, 7.6 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 80℃ 에서 7 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 및 물을 상기 잔류물에 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출하였다 (x3). 수합한 유기 층을 포화 염수로 세정하 고, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=40/60→90/10)로 정제하여, 메틸 2-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}티오)벤조에이트 (200 mg, 18%)를 갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 276 에서와 동일한 방법으로, 및 메틸 2-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}티오)벤조에이트 (390 mg, 1.1 mmol) 및 4N 수산화나트륨 수용액 (2 mL)을 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (340 mg, 92%)을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 278

2-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}티오)-N-메틸벤즈아미드의 제조

2-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}티오)벤조산 (120 mg, 0.35 mmol), 테트라히드로푸란 중의 메틸아민 용액 (2M, 1 mL, 2.0 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (200 mg, 0.53 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL)의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 및 물을 상기 잔류물에 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출하였다 (x4). 수합한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=40/60→90/10)로 정제하여, 상기 표제 화합물 (45 mg, 41%)을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 279

1,3-디메틸-N-{2-메틸-5-[(2-{[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중의 1-메틸시클로프로판카르복실산 (97 mg, 0.97 mmol) 용액에, N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 및 옥살릴 클로라이드 (83 μL, 0.97 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL) 중의 N-{5-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-2-메틸페닐}-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드 (200 mg, 0.48 mmol) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 상기 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출하였다 (x4). 수합한 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=30/70→100/0)로 정제하여, 상기 표제 화합물 (105 mg, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 280

1,3-디메틸-N-{2-메틸-5-[(2-{[(2-메틸시클로프로필)카르보닐]아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 279 에서와 동일한 방법으로, 및 2-메틸시클로프로판카르복실산 (97 mg, 0.97 mmol), 테트라히드로푸란 (1.5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (83 μL, 0.97 mmol), N-{5-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-2-메틸페닐}-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드 (200 mg, 0.48 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (155 mg, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 281

N-[5-({2-[(시클로부틸카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 264 에서와 동일한 방법으로, 및 N-{5-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-2-메틸페닐}-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드 (200 mg, 0.48 mmol), 시클로부탄카르보닐 클로라이드 (86 mg, 0.73 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (170 mg, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 282

1,3-디메틸-N-[2-메틸-5-({2-[(3-메틸부트-2-에노일)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 264 에서와 동일한 방법으로, 및 N-{5-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-2-메틸페닐}-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드 (200 mg, 0.48 mmol), 3-메틸부트-2-에노일클로라이드 (81 μL, 0.73 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (150 mg, 68%)을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 283

N-{5-[(2-{[(2E)-3-메톡시프로프-2-에노일]아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-2-메틸페닐}-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 279 에서와 동일한 방법으로, 및 (2E)-3-메톡시아크릴산 (99 mg, 0.97 mmol), 테트라히드로푸란 (1.5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (83 μL, 0.97 mmol), N-{5-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-2-메틸페닐}-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드 (200 mg, 0.48 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (63 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 284

N-{5-[(2-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-2-메틸페닐}-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

피리딘 (3 mL) 중의 N-{5-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-2-메틸페닐}-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드 (200 mg, 0.48 mmol) 용액에, 에틸 이소시아네이트 (380 μL, 4.8 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 및 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출하였다 (x3). 수합한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=30/70→ 100/0) 로 정제하여, 상기 표제 화합물 (160 mg, 72%)을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 285

1,3-디메틸-N-{2-메틸-5-[(2-{[(메틸술포닐)아세틸]아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 279 에서와 동일한 방법으로, 및 (메틸술포닐)아세트산 (100 mg, 0.73 mmol), 테트라히드로푸란 (1.5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (63 μL, 0.73 mmol), N-{5-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-2-메틸페닐}-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드 (200 mg, 0.48 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상 기 표제 화합물 (91 mg, 38%)을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 286

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 259 에서와 동일한 방법으로, 및 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (120 mg, 0.79 mmol), 테트라히드로푸란 (5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (89 μL, 1.0 mmol), N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.61 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (7 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (150 mg, 53%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 287

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 259 에서와 동일한 방법으로, 및 1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (100 mg, 0.79 mmol), 테트라히드로푸란 (5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (89 μL, 1.0 mmol), N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.61 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (7 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (180 mg, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다. 융점 253℃.

실시예 288

N-[5-({2-[(3-히드록시-3-메틸부타노일)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 278 에서와 동일한 방법으로, 및 3-히드록시-3-메틸부타노산 (74 mg, 0.63 mmol), N-{5-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-2-메틸페닐}-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드 (200 mg, 0.48 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (240 mg, 0.63 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (190 mg, 1.5 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (7 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (150 mg, 66%)을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 289

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 259 에서와 동일한 방법으로, 및 2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-카르복실산 (84 mg, 0.59 mmol), 테트라히드로푸란 (5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (61 μL, 0.71 mmol), N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.46 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (7 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (140 mg, 67%)을 백색 고체로서 수득하였다. 융점 202℃.

실시예 290

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 259 에서와 동일한 방법으로, 및 4-메틸-1,3-옥사졸-5-카르복실산 (76 mg, 0.59 mmol), 테트라히드로푸란 (10 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (61 μL, 0.71 mmol), N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.46 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (7 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (170 mg, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 291

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 259 에서와 동일한 방법으로, 및 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (110 mg, 0.80 mmol), 테트라히드로푸란 (5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (83 μL, 0.97 mmol), N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.62 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (7 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (210 mg, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 292

N-{5-[(2-{[(2-메톡시시클로프로필)카르보닐]아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-2-메틸페닐}-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 278 에서와 동일한 방법으로, 및 2-메톡시시클로프로판카르복실산 (86 mg, 0.74 mmol), N-{5-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-2-메틸페닐}-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드 (200 mg, 0.49 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (280 mg, 0.74 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (190 mg, 1.5 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (7 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (83 mg, 35%)을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 293

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-4-메톡시-2-메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 259 에서와 동일한 방법으로, 및 4-메톡시-2-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 (120 mg, 0.70 mmol), 테트라히드로푸란 (5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (120 μL, 1.4 mmol), N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.46 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (7 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (120 mg, 53%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 294

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드의 제조

실시예 259 에서와 동일한 방법으로, 및 3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (93 mg, 0.60 mmol), 테트라히드로푸란 (5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (61 μL, 0.72 mmol), N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.46 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (7 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (59 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 295

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-4-메톡시-2-메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 259 에서와 동일한 방법으로, 및 4-메톡시-2-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 (100 mg, 0.60 mmol), 테트라히드로푸란 (5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (61 μL, 0.72 mmol), N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.46 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (7 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (89 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 296

1,3-디메틸-N-[2-메틸-5-({2-[(옥시란-2-일카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 279 에서와 동일한 방법으로, 및 옥시란-2-카르복실산 (54 mg, 0.62 mmol), 테트라히드로푸란 (1.5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (53 μL, 0.62 mmol), N-{5-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-2-메틸페닐}-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드 (170 mg, 0.41 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (96 mg, 52%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 297

메틸 2-({[6-(3-{[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]아미노}카르보닐)시클로프로판카르복실레이트의 제조

실시예 279 에서와 동일한 방법으로, 및 2-(메톡시카르보닐)시클로프로판카르복실산 (140 mg, 0.78 mmol), 테트라히드로푸란 (1.5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (69 μL, 0.8 mmol), N-{5-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-2-메틸페닐}-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드 (250 mg, 0.6 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (75 mg, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 298

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 259 에서와 동일한 방법으로, 및 4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 (86 mg, 0.60 mmol), 테트라히드로푸란 (5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (100 μL, 1.2 mmol), N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.46 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (7 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (170 mg, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 299

1-({[6-(3-{[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]아미노}카르보닐)시클로프로필 아세테이트의 제조

실시예 279 에서와 동일한 방법으로, 및 1-아세톡시시클로프로판카르복실산 (90 mg, 0.63 mmol), 테트라히드로푸란 (1.5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (54 μL, 0.63 mmol), N-{5-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-2-메틸페닐}-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드 (200 mg, 0.48 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (180 mg, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 300

N-{5-[(2-{[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-2-메틸페닐}-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 1-({[6-(3-{[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]아미노}카르보닐)시클로프로필 아세테이트 (130 mg, 0.25 mmol) 용액에, 1N 수산화나트륨 수용액 (2 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (2.5 mL) 및 에틸 아세테이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (x3). 수합한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 세정하여, 상기 표제 화합물 (99 mg, 86%)을 담 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 301

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복스아미드의 제조

실시예 259 에서와 동일한 방법으로, 및 5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실산 (74 mg, 0.52 mmol), 테트라히드로푸란 (5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (170 μL, 2.0 mmol), N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (130 mg, 0.40 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (7 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (110 mg, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 302

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 259 에서와 동일한 방법으로, 및 3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (80 mg, 0.52 mmol), 테트라히드로푸란 (5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (170 μL, 2.0 mmol), N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (130 mg, 0.40 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (7 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (160 mg, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다. 융점 224℃.

실시예 303

N-(5-{[2-(부트-2-이노일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-2-메틸페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 279 에서와 동일한 방법으로, 및 부트-2-이노산 (46 mg, 0.54 mmol), 테트라히드로푸란 (1.5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (47 μL, 0.54 mmol), N-{5-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-2-메틸페닐}-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드 (150 mg, 0.36 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (60 mg, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 304

N-(5-{[2-({[2-(히드록시메틸)시클로프로필]카르보닐}아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-2-메틸페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

테트라히드로푸란/에탄올 (2/1, 1 mL) 중의 염화칼슘 (135 mg, 1.1 mmol) 현탁액에, 테트라히드로푸란/에탄올 (2/1, 1 mL) 중의 나트륨 보로히드라이드 (92 mg, 2.2 mmol) 및 메틸 2-({[6-(3-{[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]아미노}카르보닐)시클로프로판카르복실레이트 (180 mg, 0.37 mmol) 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액 및 에틸 아세테이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (x3). 수합한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래 피 (에틸 아세테이트/헥산=40/60→100/0, 및 그 후 메탄올/에틸 아세테이트=0/100→5/95)로 정제하여, 상기 표제 화합물 (35 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 305

N-(5-{[2-({[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)시클로프로필]카르보닐}아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-2-메틸페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 메틸 2-({[6-(3-{[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)카르보닐]아미노}-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]아미노}카르보닐)시클로프로판카르복실레이트 (250 mg, 0.49 mmol) 용액에, 0℃ 에서, 디에틸 에 테르 중의 요오도(메틸)마그네슘 용액 (2M, 540 μL, 1.1 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 0.5N 염산 (3 mL) 및 에틸 아세테이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (x3). 수합한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 세정하여, 상기 표제 화합물 (190 mg, 78%)을 담녹색 고체로서 수득하였다.

실시예 306

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 259 에서와 동일한 방법으로, 및 3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (120 mg, 0.80 mmol), 테트라히드로푸란 (5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (170 μL, 2.0 mmol), N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.62 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (7 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (190 mg, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 307

2-클로로-N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 259 에서와 동일한 방법으로, 및 2-클로로-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 (140 mg, 0.80 mmol), 테트라히드로푸란 (5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (170 μL, 2.0 mmol), N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.62 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (7 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (270 mg, 91%)을 담녹색 고체로서 수득하였다.

실시예 308

2-클로로-N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 259 에서와 동일한 방법으로, 및 2-클로로-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 (140 mg, 0.80 mmol), 테트라히드로푸란 (5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (140 μL, 1.6 mmol), N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.61 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (7 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화 합물 (230 mg, 78%)을 담녹색 고체로서 수득하였다.

실시예 309

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 259 에서와 동일한 방법으로, 및 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 (160 mg, 0.80 mmol), 테트라히드로푸란 (5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (170 μL, 2.0 mmol), N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.62 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (7 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (240 mg, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 310

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 259 에서와 동일한 방법으로, 및 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 (150 mg, 0.79 mmol), 테트라히드로푸란 (5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (140 μL, 1.6 mmol), N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드(200 mg, 0.61 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (7 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (240 mg, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 311

4-클로로-N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드의 제조

실시예 259 에서와 동일한 방법으로, 및 4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (130 mg, 0.80 mmol), 테트라히드로푸란 (5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (170 μL, 2.0 mmol), N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.62 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (7 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (235 mg, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 312

4-클로로-N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드의 제조

실시예 259 에서와 동일한 방법으로, 및 4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (130 mg, 0.79 mmol), 테트라히드로푸란 (5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (170 μL, 2.0 mmol), N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.61 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (7 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (230 mg, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 313

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-2-에틸-4-메틸-1,3-옥사졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 259 에서와 동일한 방법으로, 및 2-에틸-4-메틸-1,3-옥사졸-5-카르복실산 (230 mg, 1.5 mmol), 테트라히드로푸란 (6 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (520 μL, 6.0 mmol), N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (400 mg, 1.2 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (390 mg, 69%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 314

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-2-에틸-4-메틸-1,3-옥사졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 259 에서와 동일한 방법으로, 및 2-에틸-4-메틸-1,3-옥사졸-5-카르복실산 (230 mg, 1.5 mmol), 테트라히드로푸란 (6 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (520 μL, 6.0 mmol), N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (400 mg, 1.2 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (400 mg, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다. 융점 228℃.

실시예 315

3-클로로-N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 259 에서와 동일한 방법으로, 및 3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (60 mg, 0.37 mmol), 테트라히드로푸란 (5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (130 μL, 1.5 mmol), N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (100 mg, 0.31 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (110 mg, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 316

3-클로로-N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

실시예 259 에서와 동일한 방법으로, 및 3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (59 mg, 0.37 mmol), 테트라히드로푸란 (5 mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 옥살릴 클로라이드 (130 μL, 1.5 mmol), N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (100 mg, 0.31 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL)를 출발 물질로서 사용하여, 상기 표제 화합물 (100 mg, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 317

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}아미노)페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제조

N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (330 mg, 1.0 mmol), N-(3-아미노페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (280 mg, 1.2 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (46 mg, 0.050 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (48 mg, 0.10 mmol), 칼륨 tert-부톡시드 (170 mg, 1.5 mmol) 및 tert-부탄올의 혼합물을 환류 하에서 2 일 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 상기 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출하였다 (x4). 수합한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=30/70→100/0)로 정제하여, 상기 표제 화합물 (37 mg, 9%)을 갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 318

4-클로로-N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (6.0 mL) 중의 N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (100 mg, 0.32 mmol) 용액에, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (73 mg, 0.32 mmol), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (65 mg, 0.34 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (46 mg, 0.34 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=30/70→80/20)로 정제하고, 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로부터 침전시켜, 상기 표제 화합물 (130 mg, 77%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 319

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (80 mg, 0.26 mmol), 3-(트리플루오로메틸)벤조산 (54 mg, 0.29 mmol), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (55 mg, 0.29 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (39 mg, 0.29 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL)를 출발 물질로서 사용하고, 실시예 318 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (86 mg, 69%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 320

3-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]벤즈아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (100 mg, 0.32 mmol), 3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조산 (62 mg, 0.33 mmol), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (65 mg, 0.34 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (46 mg, 0.34 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL)를 출발 물질로서 사용하고, 실시예 318 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (120 mg, 77%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 321

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (100 mg, 0.32 mmol), 4-(트리플루오로메틸)벤조산 (63 mg, 0.33 mmol), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (65 mg, 0.34 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (46 mg, 0.34 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL)를 출발 물질로서 사용하고, 실시예 318 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (110 mg, 68%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 322

4-클로로-N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (80 mg, 0.25 mmol), 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (57 mg, 0.25 mmol), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (50 mg, 0.26 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (35 mg, 0.26 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL)를 출발 물질로서 사용하고, 실시예 318 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (83 mg, 63%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 323

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카 르복스아미드 (80 mg, 0.25 mmol), 3-(트리플루오로메틸)벤조산 (57 mg, 0.25 mmol), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (50 mg, 0.26 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (35 mg, 0.26 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL)를 출발 물질로서 사용하고, 실시예 318 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (83 mg, 63%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 324

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-5-(메틸술포닐)티오펜-2-카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (100 mg, 0.32 mmol), 5-(메틸술포닐)티오펜-2-카르복실산 (47 mg, 0.33 mmol), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (65 mg, 0.34 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (46 mg, 0.34 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL)를 출발 물질로서 사용하고, 실시예 318 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (41 mg, 26%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 325

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-2-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.49 mmol), 2-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-5-카르복실산 (96 mg, 0.51 mmol), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (95 mg, 0.50 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (67 mg, 0.50 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (8.0 mL)를 출발 물질로서 사용하고, 실시예 318 에서와 동 일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (99 mg, 43%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 326

3-(4-시아노테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]벤즈아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.49 mmol), 3-(4-시아노테트라히드로-2H-피란-4-일)벤조산 (120 mg, 0.51 mmol), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (95 mg, 0.50 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (67 mg, 0.50 mmol), 트리에틸아민 (130 μL, 0.97 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (8.0 mL)를 출발 물질로서 사용하고, 실시예 318 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (150 mg, 58%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 327

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.49 mmol), 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복실산 (150 mg, 0.83 mmol), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (100 mg, 0.53 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (72 mg, 0.53 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (6.0 mL)를 출발 물질로서 사용하고, 실시예 318 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (130 mg, 54%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 328

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-5-(에틸술포닐)티오펜-2-카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.49 mmol), 5-(에틸술포닐)티오펜-2-카르복실산 (110 mg, 0.50 mmol), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (98 mg, 0.51 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (69 mg, 0.51 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (6.0 mL)를 출발 물질로서 사용하고, 실시예 318 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (180 mg, 71%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 329

5-아세틸-N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]티오펜-2-카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.49 mmol), 5-아세틸티오펜-2-카르복실산 (85 mg, 0.50 mmol), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (98 mg, 0.51 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (69 mg, 0.51 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (6.0 mL)를 출발 물질로서 사용하고, 실시예 318 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (110 mg, 48%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 330

3-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]벤즈아미드의 제조

테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조산 (560 mg, 2.97 mmol) 용액에, 옥살릴 클로라이드 (320 μL, 3.71 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 방울)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 N-메틸피롤리돈 (15 mL) 중에 용해시켰다. N-[6-(3-아미노-4-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (800 mg, 2.47 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1N 염산으로 희석하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였 다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=50/50→100/0)로 정제하여, 무색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 디이소프로필 에테르를 첨가하여 침전시켜, 상기 표제 화합물 (220 mg, 18%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 331

N-{6-[(5-브로모피리딘-3-일)옥시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}시클로프로판카르복스아미드의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (1.7 g, 5.0 mmol) 용액에, 5-브로모피리딘-3-올 (1.7 g, 10 mmol) 및 탄산칼륨 (1.7 g, 13 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 140℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각 후, 상기 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였 다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=50/50→100/0)로 정제하고, 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로부터 침전시켜, 상기 표제 화합물 (1.6 g, 85%)을 황색 분말로서 수득하였다.

실시예 332

N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)피리딘-3-일]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

1,4-디옥산 (3.0 mL) 중의 N-{6-[(5-브로모피리딘-3-일)옥시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.53 mmol), 3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (160 mg, 0.91 mmol), 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (15 mg, 0.13 mmol) 및 탄산칼륨 (220 mg, 1.6 mmol) 용액에, 아르곤 대기 하에서, 요오드화구리(I) (25 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 110℃ 에서 60 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 20% 테트라히드로푸란/에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 혼합물을 물, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용 매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=60/40→100/0)로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 침전시켜, 상기 표제 화합물 (110 mg, 42%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 333

메틸 3-({[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]아미노}카르보닐)벤조에이트의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (250 mg, 0.81 mmol), 3-(메톡시카르보닐)벤조산 (150 mg, 0.83 mmol), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (160 mg, 0.84 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (110 mg, 0.81 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (8.0 mL)를 출발 물질로서 사용하고, 실시예 318 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (270 mg, 72%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 334

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-(1-히드록시-1-메틸에틸)벤즈아미드의 제조

테트라히드로푸란 (5.0 mL) 중의 메틸 3-({[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]아미노}카르보닐)벤조에이트 용액에, 테트라히드로푸란/톨루엔 (0.76 mL, 1.1 mmol) 중의 1.4M 메틸 마그네슘 브로마이드 용액을 빙냉 하에서 적가하였다. 적가 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 1N 염산 (5.0 mL) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=40/60→100/0)로 정제하고, 디이소프로필 에테르/헥산으로부터 침 전시켜, 상기 표제 화합물 (19 mg, 19%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 335

3-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]벤즈아미드의 제조

테트라히드로푸란 (2.0 mL) 중의 3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조산 (100 mg, 0.55 mmol) 용액에, 옥살릴 클로라이드 (59 μL, 0.69 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 N-메틸피롤리돈 (2 mL) 중에 용해시켰다. N-[6-(3-아미노-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.46 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액으로 희석하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=40/60→100/0)로 정제하고, 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로부터 침전시켜, 상기 표제 화합물 (140 mg, 62%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 336

N-[4-클로로-5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤즈아미드의 제조

3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조산 (100 mg, 0.55 mmol), 옥살릴 클로라이드 (59 μL, 0.69 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 테트라히드로푸란 (2.0 mL), N-[6-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (170 mg, 0.46 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 (2.0 mL)을 출 발 물질로서 사용하고, 실시예 335 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (170 mg, 70%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 337

3-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-4-메틸페닐]벤즈아미드의 제조

N-[6-(5-아미노-2-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.46 mmol), 3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조산 (92 mg, 0.49 mmol), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (94 mg, 0.49 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (66 mg, 0.49 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (7.0 mL)를 출발 물질로서 사용하고, 실시예 318 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (160 mg, 70%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 338

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-4-메틸페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

N-[6-(5-아미노-2-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.46 mmol), 3-(트리플루오로메틸)벤조산 (93 mg, 0.49 mmol), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (94 mg, 0.49 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (66 mg, 0.49 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (7.0 mL)를 출발 물질로서 사용하고, 실시예 318 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (166 mg, 72%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 339

3-(1-시아노시클로프로필)-N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]벤즈아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (170 mg, 0.55 mmol), 3-(1-시아노시클로프로필)벤조산 (100 mg, 0.55 mmol), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (110 mg, 0.55 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (74 mg, 0.55 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)를 출발 물질로서 사용하고, 실시예 318 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (122 mg, 47%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 340

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조산 (120 mg, 0.45 mmol), 옥살릴 클로라이드 (48 μL, 0.56 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 테트라히드로푸란 (2.0 mL), N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (120 mg, 0.37 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 (2.0 mL)을 출발 물질로서 사용하고, 실시예 335 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (63 mg, 31%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 341

N-(3-{[2-(아세틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}페닐)-3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤즈아미드의 제조

3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조산 (160 mg, 0.85 mmol), 옥살릴 클로라이드 (90 μL, 1.1 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 테트라히드로푸란 (4.0 mL), N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]아세트아미드 (200 mg, 0.71 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 (5.0 mL)을 출발 물질로서 사용하고, 실시예 335 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (220 mg, 69%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 342

3-(1-시아노시클로헥실)-N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]벤즈아미드의 제조

3-(1-시아노시클로헥실)벤조산 (100 mg, 0.45 mmol), 옥살릴 클로라이드 (48 μL, 0.56 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 테트라히드로푸란 (3.0 mL), N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (120 mg, 0.37 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 (2.0 mL)을 출발 물질로서 사용하고, 실시예 335 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (150 mg, 78%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 343

3-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-4-메톡시페닐]벤즈아미드의 제조

N-[6-(5-아미노-2-메톡시페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.44 mmol), 3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조산 (88 mg, 0.46 mmol), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (87 mg, 0.46 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (62 mg, 0.46 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)를 출발 물질로서 사용하고, 실시예 318 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (160 mg, 71%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 344

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-4-메톡시페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

N-메틸피롤리돈 (6.0 mL) 중의 N-[6-(5-아미노-2-메톡시페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.44 mmol) 용액에, 3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (92 mg, 0.44 mmol)를 빙냉 하에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1N 염산으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출, 및 유기 층을 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=50/50→100/0)로 정제하고, 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로부터 침전시켜, 상기 표제 화합물 (180 mg, 80%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 345

3-(1-시아노시클로프로필)-N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2- b]피리다진-6-일}옥시)-4-메틸페닐]벤즈아미드의 제조

N-[6-(5-아미노-2-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.46 mmol), 3-(1-시아노시클로프로필)벤조산 (91 mg, 0.49 mmol), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (94 mg, 0.49 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (66 mg, 0.49 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (7.0 mL)를 출발 물질로서 사용하고, 실시예 318 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (178 mg, 75%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 346

3-(1-시아노시클로부틸)-N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]벤즈아미드의 제조

3-(1-시아노시클로부틸)벤조산 (110 mg, 0.56 mmol), 옥살릴 클로라이드 (60 μL, 0.70 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 테트라히드로푸란 (3.0 mL), N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.47 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 (3.0 mL)을 출발 물질로서 사용하고, 실시예 335 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (140 mg, 60%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 347

3-(1-시아노시클로부틸)-N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-4-메틸페닐]벤즈아미드의 제조

3-(1-시아노시클로부틸)벤조산 (110 mg, 0.56 mmol), 옥살릴 클로라이드 (60 μL, 0.70 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 테트라히드로푸란 (3.0 mL), N-[6-(5-아미노-2-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.46 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 (3.0 mL)을 출발 물질로서 사용하고, 실시예 335 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (150 mg, 64%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 348

N-[4-클로로-5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-3-(1-시아노시클로부틸)벤즈아미드의 제조

3-(1-시아노시클로부틸)벤조산 (110 mg, 0.56 mmol), 옥살릴 클로라이드 (60 μL, 0.70 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 테트라히드로푸란 (3.0 mL), N-[6-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (170 mg, 0.46 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 (3.0 mL)을 출발 물질로서 사용하고, 실시예 335 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (170 mg, 68%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 349

2-클로로-N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (100 mg, 0.32 mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조일 산 클로라이드 (87 mg, 0.36 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 (3.0 mL) 을 출발 물질로서 사용하고, 실시예 344 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (130 mg, 75%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 350

2-클로로-N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (88 mg, 0.39 mmol), 옥살릴 클로라이 드 (42 μL, 0.49 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 테트라히드로푸란 (3.0 mL), N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (100 mg, 0.32 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 (4.0 mL) 을 출발 물질로서 사용하고, 실시예 335 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (110 mg, 68%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 351

N-[4-클로로-5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-3-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드의 제조

3-(1-시아노시클로프로필)벤조산 (100 mg, 0.50 mmol), 옥살릴 클로라이드 (55 μL, 0.62 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 테트라히드로푸란 (3.0 mL), N-[6-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.42 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 (3.0 mL)을 출 발 물질로서 사용하고, 실시예 335 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (160 mg, 73%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 352

N-[6-(3-아미노-2-클로로-6-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (2.0 g, 6.1 mmol) 용액에, 3-아미노-2-클로로-6-메틸페놀 (1.9 g, 12 mmol) 및 탄산칼륨 (2.1 g, 15 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 140℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각 후, 상기 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=50/50→80/20)로 정제하고, 메탄올/디이소프로필 에테르로부터 침전시켜, 상기 표제 화합물 (1.4 g, 64%)을 담황색 분말 로서 수득하였다.

실시예 353

N-[2-클로로-3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-4-메틸페닐]-3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤즈아미드의 제조

3-(1-시아노시클로프로필)벤조산 (95 mg, 0.50 mmol), 옥살릴 클로라이드 (55 μL, 0.63 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 테트라히드로푸란 (3.0 mL), N-[6-(3-아미노-2-클로로-6-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.42 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 (3.0 mL)을 출발 물질로서 사용하고, 실시예 335 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (110 mg, 51%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 354

N-[2-클로로-3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-4-메틸페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

N-[6-(3-아미노-2-클로로-6-메틸페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.42 mmol), 3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (92 mg, 0.44 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 (5.0 mL)을 출발 물질로서 사용하고, 실시예 344 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (130 mg, 60%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 355

3-(1-시아노시클로프로필)-N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-4-메톡시페닐]벤즈아미드의 제조

3-(1-시아노시클로프로필)벤조산 (40 mg, 0.21 mmol), 옥살릴 클로라이드 (23 μL, 0.27 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 테트라히드로푸란 (2.0 mL), N-[6-(5-아미노-2-메톡시페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (60 mg, 0.18 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 (2.0 mL)을 출발 물질로서 사용하고, 실시예 335 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (67 mg, 74%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 356

3-(1-시아노시클로부틸)-N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-4-메톡시페닐]벤즈아미드의 제조

3-(1-시아노시클로부틸)벤조산 (43 mg, 0.21 mmol), 옥살릴 클로라이드 (23 μL, 0.27 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 테트라히드로푸란 (2.0 mL), N-[6-(5-아미노-2-메톡시페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (60 mg, 0.18 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 (2.0 mL)을 출발 물질로서 사용하고, 실시예 335 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (68 mg, 74%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 357

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드의 제조

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산 (120 mg, 0.58 mmol), 옥살릴 클로라이드 (60 μL, 0.68 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 테트라히드로푸란 (3.0 mL), N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.49 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 (2.0 mL)을 출발 물질로서 사용하고, 실시예 335 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (170 mg, 70%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 358

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드의 제조

3-(트리플루오로메톡시)벤조산 (120 mg, 0.58 mmol), 옥살릴 클로라이드 (60 μL, 0.68 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 테트라히드로푸란 (3.0 mL), N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.49 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 (2.0 mL)을 출발 물질로서 사용하고, 실시예 335 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (130 mg, 54%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 359

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-4-메톡시페닐]-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드의 제조

3-(트리플루오로메톡시)벤조산 (120 mg, 0.58 mmol), 옥살릴 클로라이드 (60 μL, 0.68 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 테트라히드로푸란 (3.0 mL), N-[6-(5-아미노-2-메톡시페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.49 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 (2.0 mL)을 출발 물질로서 사용하고, 실시예 335 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (130 mg, 54%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 360

3-(1-시아노에틸)-N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-4-메톡시페닐]벤즈아미드의 제조

3-(1-시아노에틸)벤조산 (62 mg, 0.35 mmol), 옥살릴 클로라이드 (38 μL, 0.44 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 테트라히드로푸란 (3.0 mL), N-[6-(5-아미노-2-메톡시페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (100 mg, 0.30 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 (2.0 mL)을 출발 물질로서 사용하고, 실시예 335 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (84 mg, 58%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 361

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-메톡시벤즈아미드의 제조

3-메톡시벤조산 (48 mg, 0.32 mmol), 옥살릴 클로라이드 (32 μL, 0.37 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 테트라히드로푸란 (2.0 mL), N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (80 mg, 0.26 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 (2.0 mL)을 출발 물질로서 사용하고, 실시예 335 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (49 mg, 43%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 362

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-이소프로폭시벤즈아미드의 제조

3-(이소프로폭시)벤조산 (56 mg, 0.31 mmol), 옥살릴 클로라이드 (33 μL, 0.39 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 테트라히드로푸란 (3.0 mL), N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (80 mg, 0.26 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (2.0 mL)를 출발 물질로서 사용하고, 실시예 335 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (82 mg, 67%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 363

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤즈아미드의 제조

3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤조산 (74 mg, 0.31 mmol), 옥살릴 클로라이드 (33 μL, 0.39 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 테트라히드로푸란 (3.0 mL), N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (80 mg, 0.26 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 (2.0 mL)을 출발 물질로서 사용하고, 실시예 335 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (46 mg, 34%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 364

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-4-메톡시페닐]-3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤즈아미드의 제조

3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤조산 (85 mg, 0.35 mmol), 옥살릴 클로라이드 (38 μL, 0.44 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 테트라히드로푸란 (3.0 mL), N-[6-(5-아미노-2-메톡시페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (100 mg, 0.30 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 (2.0 mL)을 출발 물질로서 사용하고, 실시예 335 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (110 mg, 64%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 365

3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드의 제조

3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)벤조산 (100 mg, 0.30 mmol), 옥살릴 클로라이드 (100 μL, 1.2 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 테트라히드로푸란 (2.0 mL), 3-(트리플루오로메틸)아닐린 (80 mg, 0.48 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 (1.0 mL)을 출발 물질로서 사용하고, 실시예 335 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (13 mg, 8.9%)을 담황색 분말로서 수득하였다.

실시예 366

3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드의 제조

3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시) 벤조산 (30 mg, 0.089 mmol), 4-(트리플루오로메틸)아닐린 (44 mg, 0.27 mmol), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (26 mg, 0.14 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (17 mg, 0.14 mmol) 및 피리딘 (1.0 mL)을 출발 물질로서 사용하고, 실시예 318 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (18 mg, 42%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 367

3-tert-부톡시-N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]벤즈아미드의 제조

3-tert-부톡시벤조산 (110 mg, 0.58 mmol), 옥살릴 클로라이드 (63 μL, 0.73 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 테트라히드로푸란 (4.0 mL), N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.49 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 (4.0 mL)을 출발 물질로서 사용하고, 실시예 335 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (160 mg, 57%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 368

N-(4-tert-부틸페닐)-3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)벤즈아미드의 제조

3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)벤조산 (100 mg, 0.30 mmol), 4-tert-부틸아닐린 (57 mg, 0.36 mmol), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (68 mg, 0.36 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (43 mg, 0.36 mmol) 및 피리딘 (5.0 mL)을 출발 물질로서 사용하고, 실시예 318 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (70 mg, 50%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 369

N-[3-(1-시아노-1-메틸에틸)페닐]-3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)벤즈아미드의 제조

3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)벤조산 (100 mg, 0.30 mmol), 2-(3-아미노페닐)-2-메틸프로판니트릴 (57 mg, 0.36 mmol), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (68 mg, 0.36 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (43 mg, 0.36 mmol) 및 피리딘 (5.0 mL)을 출발 물질로서 사용하고, 실시예 318 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (64 mg, 45%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 370

N-[4-(1-시아노-1-메틸에틸)페닐]-3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)벤즈아미드의 제조

3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)벤조산 (100 mg, 0.30 mmol), 2-(4-아미노페닐)-2-메틸프로판니트릴 (57 mg, 0.36 mmol), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (63 mg, 0.33 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (54 mg, 0.44 mmol) 및 피리딘 (3.0 mL)을 출발 물질로서 사용하고, 실시예 318 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (81 mg, 57%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 371

3-(1-시아노-2-시클로프로필-1-메틸에틸)-N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-4-메톡시페닐]벤즈아미드의 제조

3-(1-시아노-2-시클로프로필-1-메틸에틸)벤조산 (70 mg, 0.31 mmol), 옥살릴 클로라이드 (33 μL, 0.38 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 테트라히드로푸란 (2.0 mL), N-[6-(5-아미노-2-메톡시페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (86 mg, 0.25 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 (2.0 mL)을 출발 물질로서 사용하고, 실시예 335 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (67 mg, 48%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 372

2-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-4-메톡시페닐]-1,3-티아졸-4-카르복스아미드의 제조

2-(1-시아노-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-4-카르복실산 (104 mg, 0.53 mmol), 옥살릴 클로라이드 (57 μL, 0.66 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 테트라히드로푸란 (5.0 mL), N-[6-(5-아미노-2-메톡시페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.44 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (4.0 mL)를 출발 물질로서 사용하고, 실시예 335 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (179 mg, 78%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 373

N-{3-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}시클로프로판카르복스아미드의 제조

N-{3-[(2-아세트아미도이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}시클로프로판카르복스아미드 (465 mg, 1.32 mmol), 4N 염산-에틸 아세테이트 용액 (10 mL) 및 메탄올 (10 mL)의 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 8N 수산화나트륨 수용액의 첨가에 의해 중화시키고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로 세정하여, 상기 표제 화합물 (376 mg, 92%)을 담녹색 분말로서 수득하였다.

실시예 374

N-[6-(5-아미노-2-브로모페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (60 mL) 중의 N-(6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (2.2 g, 6.7 mmol) 용액에, 5-아미노-2-브로모페놀 (1.9 g, 10 mmol) 및 탄산칼륨 (1.8 g, 13 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 140℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각 후, 상기 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=50/50→100/0)로 정제하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 상기 수득한 고체를 디이소프로필 에테르로 세정하여, 상기 표제 화합물 (0.79 g, 31%)을 황색 분말로서 수득하였다.

실시예 375

N-[4-브로모-3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤즈아미드의 제조

3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조산 (330 mg, 1.8 mmol), 옥살릴 클로라이드 (170 μL, 2.0 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 테트라히드로푸란 (15 mL), N-[6-(5-아미노-2-브로모페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (650 mg, 1.7 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (5.0 mL)를 출발 물질로서 사용하고, 실시예 335 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (800 mg, 85%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 376

N-{6-[3-({[(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)아미노]카르보닐}아미노)페녹시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}시클로프로판카르복스아미드의 제조

디메틸술폭시드/물 (2.0 mL/1.5 mL) 중의 N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (160 mg, 0.52 mmol) 및 2,2,2-트리클로로에틸 (3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)카르바메이트 (200 mg, 0.52 mmol) 용액에, 트리에틸아민 (53 mg, 0.52 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 85℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N 염산, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=50/50→100/0)로 정제하고, 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르/헥산으로부터 침전시켜, 상기 표제 화합물 (285 mg, 99%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 377

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페 닐]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (95 mg, 0.307 mmol) 용액에, 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실산 (65 mg, 0.337 mmol), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (65 mg, 0.337 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (46 mg, 0.337 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출, 및 유기 층을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로 세정하여, 상기 표제 화합물 (126 mg, 85%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 378

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페 닐]-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (95 mg, 0.307 mmol)용액에, 2-(트리플루오로메틸)니코틴산 (65 mg, 0.337 mmol), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (65 mg, 0.337 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (46 mg, 0.337 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 50℃ 까지 가열 및 2 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=20/80→100/0)로 정제하고, 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로부터 침전시켜, 상기 표제 화합물 (79.6 mg, 54%)을 담녹색 분말로서 수득하였다.

실시예 379

2,6-디클로로-N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]이소니코틴아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (95 mg, 0.307 mmol), 2,6-디클로로피리딘-4-카르복실산 (65 mg, 0.337 mmol), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (65 mg, 0.337 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (46 mg, 0.337 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)를 출발 물질로서 사용하고, 실시예 377 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (124 mg, 84%)을 담녹색 분말로서 수득하였다.

실시예 380

2-클로로-N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-6-메틸이소니코틴아미드의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (95 mg, 0.307 mmol) 용액에, 2-클로로-6-메틸피리딘-4-카르복실산 (58 mg, 0.337 mmol), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (65 mg, 0.337 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (46 mg, 0.337 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=3/97→100/0)로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 침전시켜, 상기 표제 화합물 (115 mg, 82%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 381

N-(3-{[2-(프로피오닐아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

N-{3-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (150 mg, 0.363 mmol), 프로피온산 (40 μL, 0.544 mmol), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (104 mg, 0.544 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (73 mg, 0.544 mmol), 트리에틸아민 (76 μL, 0.544 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)를 출발 물질로서 사용하고, 실시예 380 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (116 mg, 68%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 382

N-(3-{[2-(이소부티릴아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

N-{3-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (150 mg, 0.363 mmol), 2-메틸프로판산 (50 μL, 0.544 mmol), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (104 mg, 0.544 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (73 mg, 0.544 mmol), 트리에틸아민 (76 μ L, 0.544 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)를 출발 물질로서 사용하고, 실시예 380 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (74 mg, 42%)을 담녹색 분말로서 수득하였다.

실시예 383

N-{3-[(2-{[(메틸술포닐)아세틸]아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

N-{3-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (150 mg, 0.363 mmol), (메틸술포닐)아세트산 (75 mg, 0.544 mmol), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (104 mg, 0.544 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (73 mg, 0.544 mmol), 트리에틸아민 (76 μL, 0.544 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)를 출발 물질로서 사용하고, 실시예 377 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (171 mg, 88%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 384

N-[3-({2-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

피리딘 (5 mL) 중의 N-{3-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (150 mg, 0.363 mmol) 용액에, 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드 (49 μL, 0.399 mmol)를 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=0/100→50/50)로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 침전시켜, 상기 표제 화합물 (90 mg, 50%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 385

2,2,2-트리클로로에틸 [6-(3-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]카르바메이트의 제조

테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 N-{3-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (400 mg, 0.967 mmol) 용액에, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로카르보네이트 (159 μL, 1.16 mmol) 및 트리에틸아민 (202 μL, 1.45 mmol)을 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르 및 물로 세정하여, 상기 표제 화합물 (436 mg, 76%)을 담황색 분말로서 수득하였다.

실시예 386

N-[6-(3-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2- 일]모르폴린-4-카르복스아미드의 제조

2,2,2-트리클로로에틸 [6-(3-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]카르바메이트 (140 mg, 0.237 mmol), 모르폴린 (31 μL, 0.356 mmol), N,N-디이소프로필프로판-2-아민 (123 μL, 0.713 mmol) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL)의 혼합물을 80℃ 까지 가열하고, 상기 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=50/50→100/0)로 정제하고, 디이소프로필 에테르로부터 침전시켜, 상기 표제 화합물 (92 mg, 73%)을 담녹색 분말로서 수득하였다.

실시예 387

4-메틸-N-[6-(3-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페녹시)이미다조[1,2-b]피리 다진-2-일]피페라진-1-카르복스아미드의 제조

2,2,2-트리클로로에틸 [6-(3-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]카르바메이트 (140 mg, 0.237 mmol), 1-메틸피페라진 (40 μL, 0.356 mmol), N,N-디이소프로필프로판-2-아민 (123 μL, 0.713 mmol) 및 디메틸 술폭시드 (10 mL)를 출발 물질로서 사용하고, 실시예 386 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (65 mg, 50%)을 담황색 분말로서 수득하였다.

실시예 388

N-[3-({2-[(시클로부틸카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 N-{3-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (150 mg, 0.362 mmol) 용액에, 트리에틸아민 (75 μL, 0.544 mmol) 및 시클로부탄카르보닐 클로라이드 (50 μL, 0.435 mmol)를 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=50/50→100/0)로 정제하여, 상기 표제 화합물 (98 mg, 54%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 389

N-[3-({2-[(메틸술포닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

N-{3-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (150 mg, 0.362 mmol), 트리에틸아민 (76 μL, 0.544 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (34 μL, 0.435 mmol) 및 테트라히드로푸란 (5 mL)을 출발 물질로서 사용하고, 실시예 388 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (108 mg, 61%)을 담녹색 분말로서 수득하였다.

실시예 390

6-클로로-N-[6-(3-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]니코틴아미드의 제조

N-{3-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (150 mg, 0.362 mmol), 트리에틸아민 (76 μL, 0.544 mmol), 6-클로로니코티노일 클로라이드 (76 mg, 0.435 mmol) 및 테트라히드로푸란 (5 mL)을 출발 물질로서 사용하고, 실시예 388 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (155 mg, 77%)을 담황색 분말로서 수득하였다.

실시예 391

N-(3-{[2-({[2-(2-히드록시에톡시)에틸]카르바모일}아미노)이미다조[1,2-b]피리다 진-6-일]옥시}페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

2,2,2-트리클로로에틸 [6-(3-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]카르바메이트 (140 mg, 0.237 mmol), 2-(2-아미노에톡시)에탄올 (43 μL, 0.435 mmol), N,N-디이소프로필프로판-2-아민 (76 μL, 0.435 mmol) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL)를 출발 물질로서 사용하고, 실시예 386 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (86 mg, 62%)을 담황색 분말로서 수득하였다.

실시예 392

N-{3-[(2-아세트아미도이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

N-{3-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (150 mg, 0.362 mmol), 아세틸 클로라이드 (31 μL, 0.435 mmol) 및 피리딘 (3 mL) 을 출발 물질로서 사용하고, 실시예 384 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (99 mg, 60%)을 담황색 분말로서 수득하였다.

실시예 393

N-[3-({2-[(시클로펜틸카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

N-{3-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (150 mg, 0.362 mmol), 시클로펜탄카르보닐 클로라이드 (53 μL, 0.435 mmol), 트리에틸아민 (75 μL, 0.544 mmol) 및 테트라히드로푸란 (5 mL)을 출발 물질로서 사용하고, 실시예 388 에서와 동일한 방법으로, 상기 표제 화합물 (105 mg, 57%)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 394

N-[3-({2-[(3-히드록시프로파노일)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 N-{3-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (150 mg, 0.362 mmol) 및 3-히드록시프로판산 (131 mg, 0.435 mmol) 용액에, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴린-4-이움 클로라이드 (160 mg, 0.544 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 및 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=30/70→100/0)로 정제하고, 에탄올로부터 침전시켜, 상기 표제 화합물 (30 mg, 17%)을 담녹색 분말로서 수득하였다.

실시예 395

2-옥소-2-{[6-(3-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페녹시)이미다조[1,2 -b]피리다진-2-일]아미노}에틸 아세테이트의 제조

N-{3-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (300 mg, 0.725 mmol), 트리에틸아민 (152 ㎕, 1.08 mmol), 2-클로로-2-옥소에틸 아세테이트 (94 ㎕, 0.870 mmol) 및 테트라히드로푸란 (7 mL) 을 출발 물질로 사용하고, 실시예 388 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (299 mg, 80%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 396

N-(3-{[2-(글리콜로일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

2-옥소-2-{[6-(3-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페녹시)이미다조[1,2 -b]피리다진-2-일]아미노}에틸 아세테이트 (250 mg, 0.486 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 mL) 및 메탄올 (5 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산을 첨가함으로써 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에탄올로 세정하여, 표제 화합물 (185 mg, 81%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 397

N-[3-({2-[(클로로아세틸)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

N-{3-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (500 mg, 1.20 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 용액에, 클로로아세틸 클로라이드 (168 ㎕, 1.45 mmol) 및 트리에틸아민 (253 ㎕, 1.81 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에탄올로 세정하여 표제 화합물 (418 mg, 71%) 을 담황색 분말로서 수득하였다.

실시예 398

N-[3-({2-[(N,N-디메틸글리실)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

N-[3-({2-[(클로로아세틸)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (120 mg, 0.244 mmol), 디메틸아민 (3 mL) 수용액 및 아세토니트릴 (3 mL) 의 혼합물을 80℃ 로 가열하고, 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에탄올로 세정하여 표제 화합물 (85 mg, 70%) 을 담황색 분말로서 수득하였다.

실시예 399

N-[3-({2-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

N-[3-({2-[(클로로아세틸)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (120 mg, 0.244 mmol), 모르폴린 (1 mL) 및 아세토니트릴 (3 mL) 을 출발 물질로 사용하고, 실시예 398 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (116 mg, 87%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 400

N-{3-[(2-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

N-[3-({2-[(클로로아세틸)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (120 mg, 0.244 mmol), 1-메틸피페라진 (1 mL) 및 아세토니트릴 (2 mL) 을 출발 물질로 사용하고, 실시예 398 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (67 mg, 50%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 401

N-[3-({2-[(N-메틸글리실)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

N-[3-({2-[(클로로아세틸)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (92 mg, 0.187 mmol), 메틸아민/메탄올 (2 mL) 용액 및 아세토니트릴 (1 mL) 을 출발 물질로 사용하고, 실시예 398 에서와 동일한 방식으로 하여 표제 화합물 (22 mg, 25%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 402

N-{3-[(2-아세트아미도이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드의 제조

3-(1-시아노시클로프로필)벤조산 (1.50 g, 8.01 mmol) 의 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 용액에, N,N-디메틸포름아미드 (2 방울) 및 옥살릴 클로라이드 (1.16 mL, 13.3 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물 및 N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]아세트아미드 (1.89 g, 6.67 mmol) 를 N-메틸피롤리돈 (30 mL) 중에 용해하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=0/100→100/0) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.25 g, 75%) 을 담갈색 분말로서 수득하였다.

실시예 403

N-{3-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드의 제조

N-{3-[(2-아세트아미도이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (2.20 g, 4.86 mmol), 4N 염산-에틸 아세테이트 용액 (35 mL) 및 메탄올 (35 mL) 의 혼합물을 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 8N 수산화나트륨 수용액을 첨가함으로써 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세정하여, 표제 화합물 (1.63 g, 82%) 을 황색 분말로서 수득하였다.

실시예 404

6-클로로-N-[6-(3-{[3-(1-시아노시클로프로필)벤조일]아미노}페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]니코틴아미드의 제조

N-{3-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (120 mg, 0.292 mmol), 6-클로로니코티노일 클로라이드 (61 mg, 0.350 mmol), 트리에틸아민 (62 ㎕, 0.438 mmol) 및 테트라히드로푸란 (5 mL) 을 출발 물질로 사용하고, 실시예 385 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (121 mg, 75%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 405

2-{[6-(3-{[3-(1-시아노시클로프로필)벤조일]아미노}페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]아미노}-2-옥소에틸 아세테이트의 제조

N-{3-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(1-시아노시클 로프로필)벤즈아미드 (200 mg, 0.487 mmol), 트리에틸아민 (101 ㎕, 0.730 mmol), 2-클로로-2-옥소에틸 아세테이트 (63 ㎕, 0.584 mmol) 및 테트라히드로푸란 (5 mL) 을 출발 물질로 사용하고, 실시예 385 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (183 mg, 74%) 을 회색 분말로서 수득하였다.

실시예 406

3-(1-시아노시클로프로필)-N-(3-{[2-(글리콜로일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}페닐)벤즈아미드의 제조

2-{[6-(3-{[3-(1-시아노시클로프로필)벤조일]아미노}페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]아미노}-2-옥소에틸 아세테이트 (130 mg, 0.254 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (1.5 mL) 및 메탄올 (3 mL) 을 출발 물질로 사용하고, 실시예 396 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (59 mg, 50%) 을 담황색 분말로서 수득하였다.

실시예 407

N-[3-({2-[(클로로아세틸)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드의 제조

N-{3-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (600 mg, 1.46 mmol), 트리에틸아민 (305 ㎕, 2.19 mmol), 클로로아세틸 클로라이드 (202 ㎕, 1.75 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 을 출발 물질로 사용하고, 실시예 385 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (636 mg, 89%) 을 회색 분말로서 수득하였다.

실시예 408

3-(1-시아노시클로프로필)-N-{3-[(2-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}벤즈아미드의 제조

N-[3-({2-[(클로로아세틸)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (140 mg, 0.287 mmol), 1-메틸피페라진 (1 mL) 및 아세토니트릴 (2 mL) 의 혼합물을 80℃ 에서 4 시간 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=0/100→100/0) 로 정제하여, 표제 화합물 (65 mg, 41%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 409

3-(1-시아노시클로프로필)-N-[3-({2-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]벤즈아미드의 제조

N-[3-({2-[(클로로아세틸)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (140 mg, 0.287 mmol), 모르폴린 (1 mL) 및 아세토니트릴 (2 mL) 을 출발 물질로 사용하고, 실시예 408 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (123 mg, 79%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 410

메틸 [6-(3-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]카르바메이트의 제조

N-{3-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (150 mg, 0.362 mmol), 메틸 클로로카르보네이트 (33 ㎕, 0.435 mmol), 트리에틸아민 (75 ㎕, 0.544 mmol) 및 테트라히드로푸란 (3 mL) 을 출발 물질로 사용하고, 실시예 388 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (104 mg, 61%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 411

에틸 [6-(3-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]카르바메이트의 제조

N-{3-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(트리플루오로 메틸)벤즈아미드 (150 mg, 0.362 mmol), 에틸 클로로카르보네이트 (41 ㎕, 0.435 mmol), 트리에틸아민 (75 ㎕, 0.544 mmol) 및 테트라히드로푸란 (3 mL) 을 출발 물질로 사용하고, 실시예 388 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (109 mg, 62%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 412

N-[6-(3-{[3-(1-시아노시클로프로필)벤조일]아미노}페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]니코틴아미드의 제조

니코틴산 (54 mg, 0.438 mmol) 의 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 용액에, N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 및 옥살릴 클로라이드 (64 ㎕, 0.734 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물 및 N-{3-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (150 mg, 0.365 mmol) 를 N-메틸피롤리돈 (3 mL) 중에 용해하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=20/80→100/0) 로 정제하여, 표제 화합물 (100 mg, 53%) 을 담녹색 분말로서 수득하였다.

실시예 413

N-[6-(3-{[3-(1-시아노시클로프로필)벤조일]아미노}페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-6-메틸니코틴아미드의 제조

N-{3-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (150 mg, 0.365 mmol), 6-메틸니코티노일 클로라이드 (75 mg, 0.548 mmol), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (105 mg, 0.548 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (74 mg, 0.548 mmol) 및 N,N-디 메틸포름아미드 (5 mL) 를 출발 물질로 사용하고, 실시예 380 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (44 mg, 23%) 을 담녹색 분말로서 수득하였다.

실시예 414

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.484 mmol), 2-(트리플루오로메틸)벤조산 (110 mg, 0.581 mmol), 옥살릴 클로라이드 (84 ㎕, 0.969 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 N-메틸피롤리돈 (5 mL) 을 출발 물질로 사용하고, 실시예 412 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (175 mg, 75%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 415

N-[4-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

N-[6-(4-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.484 mmol), 3-(트리플루오로메틸)벤조산 (110 mg, 0.581 mmol), 옥살릴 클로라이드 (84 ㎕, 0.969 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 N-메틸피롤리돈 (5 mL) 을 출발 물질로 사용하고, 실시예 412 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (57 mg, 24%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 416

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-1H-인다졸-3-카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.484 mmol), 1H-인다졸-3-카르복실산 (94 mg, 0.581 mmol), 옥살릴 클로라이드 (84 ㎕, 0.969 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 N-메틸피롤리돈 (5 mL) 을 출발 물질로 사용하고, 실시예 412 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (149 mg, 68%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 417

N-[6-(3-{[3-(1-시아노시클로프로필)벤조일]아미노}페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

N-{3-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (150 mg, 0.365 mmol), 피리딘-2-카르복실산 (54 mg, 0.438 mmol), 옥살릴 클로라이드 (63 ㎕), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 테트라히드로푸란 (3 mL) 및 N-메틸피롤리돈 (5 mL) 을 출발 물질로 사용하고, 실시예 412 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (125 mg, 67%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 418

N-[6-(3-{[3-(1-시아노시클로프로필)벤조일]아미노}페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]이소니코틴아미드의 제조

N-{3-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (150 mg, 0.365 mmol), 피리딘-4-카르복실산 (54 mg, 0.438 mmol), 옥살릴 클로라이드 (63 ㎕, 0.734 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 테트라히드로푸란 (3 mL) 및 N-메틸피롤리돈 (3 mL) 을 출발 물질로 사용하고, 실시예 412 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (111 mg, 59%) 을 담녹색 분말로서 수득하였다.

실시예 419

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.484 mmol), 1H-인돌-2-카르복실산 (93 mg, 0.581 mmol), 옥살릴 클로라이드 (84 ㎕, 0.969 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 N-메틸피롤리돈 (3 mL) 을 출발 물질로 사용하고, 실시예 412 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (153 mg, 70%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 420

6-시아노-N-[6-(3-{[3-(1-시아노시클로프로필)벤조일]아미노}페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]니코틴아미드의 제조

6-클로로-N-[6-(3-{[3-(1-시아노시클로프로필)벤조일]아미노}페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]니코틴아미드 (120 mg, 0.201 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (58 mg, 50.4 μmol), 아연 시아나이드 (26 mg, 0.225 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2.5 mL) 의 혼합물을 아르곤 대기 하, 100℃ 에서 6.5 시간 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=50/50→100/0)로 정제하여, 표제 화합물 (51 mg, 47%) 을 황색 분말로서 수득하였다.

실시예 421

N-{6-[3-(부트-2-이노일아미노)페녹시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}시클로프로판카르복스아미드의 제조

부트-2-이노산 (61 mg, 0.581 mmol) 의 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 용액에, 이소부틸 클로로카르보네이트 (76 ㎕, 0.581 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (80 ㎕, 0.727 mmol) 을 첨가하고, N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.484 mmol) 의 피리딘 (1.5 mL)/N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 용액을 빙냉하에서 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하여, 표제 화합물 (132 mg, 73%) 을 옅은 오렌지색 분말로서 수득하였다.

실시예 422

N-{6-[3-(프로피올로일아미노)페녹시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}시클로프로판카르복스아미드의 제조

프로피올산 (27 mg, 0.387 mmol) 의 테트라히드로푸란 (2 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 용액에, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (100 mg, 0.484 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (100 mg, 0.323 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 4 시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=0/100→100/0) 로 정제하여, 표제 화합물 (24 mg, 21%) 을 옅은 오렌지색 분말로서 수득하였다.

실시예 423

N-(6-{3-[(3-페닐프로프-2-이노일)아미노]페녹시}이미다조[1,2-b]피리다진- 2-일)시클로프로판카르복스아미드의 제조

3-페닐프로프-2-이노산 (85 mg, 0.581 mmol) 의 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 용액에, 이소부틸 클로로카르보네이트 (76 ㎕, 0.581 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (80 ㎕, 0.727 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하고, 거기에 N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.484 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 용액을 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과하고, 물로 세정하여, 표제 화합물 (188 mg, 89%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 424

N-[6-(3-{[3-(1-시아노시클로프로필)벤조일]아미노}페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-6-플루오로니코틴아미드의 제조

N-{3-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (150 mg, 0.365 mmol), 6-플루오로니코틴산 (61 mg, 0.438 mmol), 옥살릴 클로라이드 (64 ㎕, 0.730 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 테트라히드로푸란 (3 mL) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (3 mL) 를 출발 물질로 사용하고, 실시예 412 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (38 mg, 20%) 을 담녹색 분말로서 수득하였다.

실시예 425

N-[6-(3-{[3-(1-시아노시클로프로필)벤조일]아미노}페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드의 제조

N-{3-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (150 mg, 0.365 mmol), 6-(트리플루오로메틸)니코틴산 (83 mg, 0.438 mmol), 옥살릴 클로라이드 (64 ㎕, 0.730 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 테트라히드로푸란 (3 mL) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (3 mL) 를 출발 물질로 사용하고, 실시예 412 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (57 mg, 27%) 을 담황색 분말로서 수득하였다.

실시예 426

N-[6-(3-{[3-(1-시아노시클로프로필)벤조일]아미노}페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]피리미딘-5-카르복스아미드의 제조

N-{3-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (140 mg, 0.313 mmol), 피리미딘-5-카르복실산 (58 mg, 0.471 mmol), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (90 mg, 0.471 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (63 mg, 0.471 mmol), 트리에틸아민 (60 ㎕, 0.471 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 를 출발 물질로 사용하고, 실시예 380 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (42 mg, 26%) 을 담황색 분말로서 수득하였다.

실시예 427

N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}티오)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

N-{6-[(3-아미노페닐)술파닐]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}시클로프로판카르복스아미드 (140 mg, 0.430 mmol), 3-(트리플루오로메틸)벤조산 (98 mg, 0.516 mmol), 옥살릴 클로라이드 (75 ㎕, 0.860 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 테트라히드로푸란 (3 mL) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (3 mL) 를 출발 물질로 사용하고, 실시예 412 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (148 mg, 75%) 을 백 색 분말로서 수득하였다.

실시예 428

3-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}티오)페닐]벤즈아미드의 제조

N-{6-[(3-아미노페닐)술파닐]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}시클로프로판카르복스아미드 (140 mg, 0.430 mmol), 3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조산 (97 mg, 0.516 mmol), 옥살릴 클로라이드 (75 ㎕, 0.860 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 테트라히드로푸란 (3 mL) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (3 mL) 를 출발 물질로 사용하고, 실시예 412 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (108 mg, 51%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 429

3-(1-시아노시클로프로필)-N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}티오)페닐]벤즈아미드의 제조

N-{6-[(3-아미노페닐)술파닐]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}시클로프로판카르복스아미드 (130 mg, 0.399 mmol), 3-(1-시아노시클로프로필)벤조산 (89 mg, 0.479 mmol), 옥살릴 클로라이드 (70 ㎕, 0.799 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울), 테트라히드로푸란 (3 mL) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (3 mL) 를 출발 물질로 사용하고, 실시예 412 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (158 mg, 80%) 을 담갈색 분말로서 수득하였다.

실시예 430

N-{3-[(2-아닐리노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

N-{3-[(2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (100 mg, 0.242 mmol), 요오도벤젠 (32 ㎕, 0.290 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (11 mg, 24.2 μmol), 디시클로헥실 (2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 (23 mg, 48.4 μmol), 나트륨 tert-부톡시드 (34 mg, 0.362 mmol) 및 톨루엔 (2 mL) 의 혼합물을 아르곤 대기 하, 80℃ 에서 5 시간 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세 테이트/헥산=0/100→50/50) 로 정제하여, 표제 화합물 (19 mg, 16%) 을 담녹색 분말로서 수득하였다.

실시예 431

N-{6-[3-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)페녹시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}시클로프로판카르복스아미드의 제조

N-[6-(3-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (300 mg, 0.969 mmol), 3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 (667 ㎕, 4.84 mmol), 톨루엔 (4 mL) 및 테트라히드로푸란 (1 mL) 의 혼합물을 3 시간 환류 하 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로 세정하여, 표제 화합물 (268 mg, 56%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 432

2-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}티오)-N-페닐벤즈아미드의 제조

실시예 278 에서와 동일한 방식으로 하고 2-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}티오)벤조산 (250 mg, 0.71 mmol), 아닐린 (184 mg, 2.0 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (380 mg, 1.0 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (270 mg, 2.0 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (7 mL) 을 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물 (280 mg, 93%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 433

N-벤질-2-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}티오)벤즈아미드의 제조

실시예 278 에서와 동일한 방식으로 하고, 2-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}티오)벤조산 (250 mg, 0.71 mmol), 벤질아민 (212 mg, 2.0 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (380 mg, 1.0 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (270 mg, 2.0 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (7 mL) 를 출발 물질로서 이용해, 표제 화합물 (280 mg, 89%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 434

2-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}티오)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드의 제조

실시예 278 에서와 동일한 방식으로 하고 2-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}티오)벤조산 (150 mg, 0.42 mmol), 3-(트리플루오로메틸)아닐린 (191 mg, 1.2 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (230 mg, 0.6 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (160 mg, 1.3 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 를 출발 물질로서 이용하여, 표제 화합물 (208 mg, 99%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 435

2-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}티오)-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드의 제조

실시예 278 에서와 동일한 방식으로 하고 2-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}티오)벤조산 (150 mg, 0.42 mmol), 4-(트리플루오로메틸)아닐린 (191 mg, 1.2 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (230 mg, 0.6 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (160 mg, 1.3 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 를 출발 물질로서 이용하여, 표제 화합물 (155 mg, 74%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 436

2-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}티오)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드의 제조

실시예 278 에서와 동일한 방식으로 하고 2-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}티오)벤조산 (150 mg, 0.42 mmol), 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-아민 (130 mg, 1.2 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (230 mg, 0.6 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (160 mg, 1.3 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 를 출발 물질로서 이용하여, 표제 화합물 (130 mg, 70%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 437

N-[4-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}티오)페닐]-5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복스아미드의 제조

5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 (186 mg, 0.92 mmol), 테트라히드로푸란 (3.0 mL), N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎕, 0.26 mmol), 옥살릴 클로라이드 (80 ㎕, 0.92 mmol), N-{6-[(4-아미노페닐)티오]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.62 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (4.0 mL) 를 이용하고, 실시예 249 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (201 mg, 64%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 438

N-{6-[4-({[(페닐아세틸)아미노]티오카르보닐}아미노)페녹시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}시클로프로판카르복스아미드의 제조

페닐아세틸 클로라이드 (342 ㎕, 2.59 mmol) 의 아세토니트릴 (8.0 mL) 중 용액에, 칼륨 티오시아네이트 (0.31 g, 3.23 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 포화 염수를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 톨루엔/에탄올 (2.0 mL/2.0 mL) 을 잔류물에 첨가하고, N-[6-(4-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.65 mmol) 를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 포화 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=1/3) 로 정제하여, 표제 화합물 (164 mg, 51%) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

실시예 439

N-[6-(4-{[(2E)-3-페닐프로프-2-에노일]아미노}페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드의 제조

(2E)-3-페닐아크릴산 (135 mg, 0.91 mmol), 테트라히드로푸란 (3.0 mL), N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎕, 0.26 mmol), 옥살릴 클로라이드 (80 ㎕, 0.91 mmol), N-[6-(4-아미노페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.65 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (4.0 mL) 를 이용하고, 실시예 255 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (133 mg, 47%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 440

2-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일옥시)아닐린의 제조

6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (1536 mg, 10.0 mmol), 2-아미노페놀 (1419 mg, 13.0 mmol), 탄산칼륨 (4146 mg, 30.0 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 (10 mL) 의 혼합물을 120℃ 에서 3 일 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=70/30→0/100) 로 정제하였다. 목적 분획물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0→75/25) 로 정제하고, 디이소프로필 에테르로부터 침전시켜 표제 화합물 (307 mg, 1.4 mmol, 수율 14%) 을 담갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 441

메틸 2-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일티오)벤조에이트의 제조

6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (1536 mg, 10.0 mmol), 메틸 2-메르캅토벤조에이트 (1.788 mL, 13.0 mmol), 탄산칼륨 (4146 mg, 30.0 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 의 혼합물을 70℃ 에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 2-메르캅토벤조에이트 (0.963 mL, 7.0 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세정하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=90/10→20/80) 로 정제하고, 디이소프로필 에테르로부터 침전시켜 표제 화합물 (663 mg, 2.3 mmol, 수율 23%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 442

N-[2-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일옥시)페닐]-N'-페닐우레아의 제조

2-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일옥시)아닐린 (90 mg, 0.40 mmol) 및 트리에틸아민 (0.011 mL, 0.08 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 용액에, 페닐 이소시아네이트 (0.061 mL, 0.56 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 메탄올로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (99 mg, 0.29 mmol, 수율 72%) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 443

2-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일티오)벤조산의 제조

메틸 2-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일티오)벤조에이트 (619 mg, 2.17 mmol) 의 메탄올 (20 mL) 중 용액에, 8N 수산화나트륨 수용액 (1.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 6N 염산 (1.33 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하였다. 침전물을 메탄올 (10 mL) 중에서 현탁시키고, 현탁물을 10 분 동안 환류 하 가열하면서 교반하였다. 현탁물을 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과로 수집하고, 메탄올로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, 표제 화합물 (496 mg, 1.83 mmol, 수율 84%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 444

2-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일티오)-N-페닐벤즈아미드의 제조

2-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일티오)벤조산 (109 mg, 0.40 mmol), 아닐린 (75 mg, 0.81 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (61 mg, 0.40 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 의 혼합물에 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (153 mg, 0.80 mmol) 및 트리에틸아민 (0.167 mL, 1.20 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 1N 수산화나트륨 수용액을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0→80/20) 로 정제하고 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로부터 침전시켜 표제 화합물 (110 mg, 0.32 mmol, 수율 79%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 445

N-[4-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일옥시)페닐]벤즈아미드의 제조

4-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일옥시)아닐린 (113 mg, 0.50 mmol), N-메틸피롤리돈 (1 mL) 및 벤조일 클로라이드 (0.116 mL, 1.00 mmol) 를 이용하고, 실시예 145 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (144 mg, 0.44 mmol, 수율 87%) 을 수득하였다.

실시예 446

메틸 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일옥시)벤조에이트의 제조

6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (1536 mg, 10.0 mmol), 메틸 3-히드록시벤조에이트 (1978 mg, 13.0 mmol), 탄산칼륨 (4146 mg, 30.0 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 (10 mL) 의 혼합물을 120℃ 에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세정하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=90/10→20/80) 로 정제하였다. 목적 분획을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=60/40→0/100) 로 정제하고, 디이소프로필 에테르로부터 침전시켜 표제 화합물 (1722mg, 6.4 mmol, 수율 64%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 447

3-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일옥시)벤조산의 제조

메틸 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일옥시)벤조에이트 (1665 mg, 6.18 mmol) 의 메탄올 (30 mL) 중 용액에, 8N 수산화나트륨 수용액 (3.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 및 80℃ 에서 8 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 6N 염산 (4.00 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 물 (30 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하고 물로 세정하였다. 침전물을 메탄올 (10 mL) 중에 현탁시키고, 현탁물을 10 분 동안 환류 하 가열하면서 교반하였다. 현탁물을 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과로 수집하고, 메탄올로 세정하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (1045 mg, 4.09 mmol, 수율 66%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 448

3-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일옥시)-N-페닐벤즈아미드의 제조

3-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일옥시)벤조산 (128 mg, 0.50 mmol), 아닐린 (56 mg, 0.60 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (92mg, 0.60 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 의 혼합물에, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (192 mg, 1.00 mmol) 및 트리에틸아민 (0.209 mL, 1.50 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 1N 수산화나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0→75/25) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로부터 침전시켜 표제 화합물 (122mg, 0.37 mmol, 수율 74%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 449

3-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일옥시)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드의 제조

3-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일옥시)벤조산 (128 mg, 0.50 mmol), 3-(트리플루오로메틸)아닐린 (97 mg, 0.60 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (92mg, 0.60 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (5 mL), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (192mg, 1.00 mmol) 및 트리에틸아민 (0.209 mL, 1.50 mmol) 을 이용하고, 실시예 448 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (114 mg, 0.29 mmol, 수율 57%) 을 수득하였다.

제형예 1

본 발명의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약학적 작용제를 예를 들어 하기 제형법에 따라 제조할 수 있다.

1. 캡슐

(1) 실시예 1 에서 수득한 화합물 40 mg

(2) 락토오스 70 mg

(3) 미세결정성 셀룰로오스 9 mg

(4) 스테아르산 마그네슘 1 mg

1 캡슐 120 mg

(1), (2), (3) 및 1/2 의 (4) 를 블렌딩, 과립화하고, 거기에 (4) 의 나머지를 첨가하였다. 전체 혼합물을 젤라틴 캡슐 내에 밀봉하였다.

2. 정제

(1) 실시예 1 에서 수득한 화합물 40 mg

(2) 락토오스 58 mg

(3) 옥수수전분 18 mg

(4) 미세결정성 셀룰로오스 3.5 mg

(5) 스테아르산 마그네슘 0.5 mg

1 정제 120 mg

(1), (2), (3), 2/3 의 (4), 및 1/2 의 (5) 를 블렌딩 및 과립화하였다. (4) 및 (5) 의 나머지를 상기 과립에 첨가하였다. 상기 혼합물을 압축하여 정제를 형성시켰다.

제형예 2

실시예 1 에서 수득한 화합물 (50 mg) 을 주사용 Japanese Pharmacopeia 증 류수 (50 mL) 에 용해하고, 상기 주사용 Japanese Pharmacopoeia 증류수를 100 mL 에 이르도록 첨가하였다. 상기 용액을 멸균 조건하에서 여과하였다. 용액 (1 mL) 을 취해, 멸균 조건 하에서 주사용 바이알에 채우고, 냉동 건조시킨 후 밀봉하였다.

실험예 1 인간 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (VEGFR2) 유전자의 클로닝 및 재조합 바큘로바이러스 (baculovirus) 의 제조

인간 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (이하, VEGFR2 로 지칭됨) 유전자를 cDNA Libraries Human Placenta (Clontech) 을 주형으로 사용하여 PCR 로 클로닝하였다. PCR 에 사용한 프라이머는, 상기 단백질이 N-말단 플래그 태그를 포함하도록, 플래그 (flag) 펩티드를 인코딩하는 염기 서열 및 제한 효소의 인식 서열을 VEGFR2 세포내 도메인 영역을 인코딩하는 염기 서열 (Genbank Accession AF035121 의 2671-4374) 에 부가함으로써 VEGFR2 유전자의 염기 서열 (Genbank Accession AF035121) 정보로부터 제조하였다. 상기 프라이머 염기 서열은 하기에 나타나 있다.

및

프라이머 VEGFR2-U 의 염기 서열은 서열목록 서열번호: 1 에 나타나 있고, 프라이머 VEGFR2-L 의 염기 서열은 서열목록 서열번호: 2 에 나타나 있다.

상기 PCR 반응은 KOD-plus 키트 (TOYOBO) 를 사용하여 실시하였다. 수득한 PCR 생성물을 아가로오스 겔 (1 %) 상에서 전기영동하고, PCR 에 의해 증폭된 DNA 절편을 상기 겔로부터 회수한 다음, 제한 효소 Sal I 및 Sph I 로 절단하였다. 상기 제한 효소로 처리된 DNA 를 아가로오스 겔 (1 %) 상에서 전기영동하고, 수득한 DNA 절편을 회수하고, 제한 효소 Sal I 및 Sph I 로 절단한 플라스미드 pFASTBAC1 (Invitrogen) 에 결찰하여, 발현 플라스미드 pFB-VEGFR2 를 생성하였다. 상기 삽입 절편의 염기 서열을 확인하였는데, VEGFR2 세포내 도메인의 염기 서열 (Genbank Accession AF035121 의 2671-4374) 과 동일한 것으로 나타났다. 나아가, BAC-TO-BAC 바큘로바이러스 발현 시스템 (Invitrogen) 을 사용하여, 재조합 바큘로바이러스의 바이러스 스탁 (virus stock) BAC-VEGFR2 를 제조하였다.

실험예 2 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (VEGFR2) 세포내 도메인 단백질의 제조

SF-21 세포를 10 % 소태아 혈청 (Trace), 50 mg/L 겐타마이신 (Invitrogen) 및 0.1 % Pluronic F-68 (Invitrogen) 을 함유하는 Sf-900II SFM 배지 (1 L, Invitrogen) 에 1×10⁶ 세포/ml 로 파종하고, 2 L 부피의 Erlenmeyer 플라스크를 27℃ 에서 100 rpm 으로 사용하여 진탕 배양을 실시하였다. 24 시간 동안 배양 후, 상기 혼합물에 재조합 바큘로바이러스 BAC-VEGFR2 (13.4 mL) 를 첨가하고, 상 기 혼합물을 3 일간 추가로 배양하였다. 상기 배양 배지를 2,000 rpm 으로 5 분간 원심분리하여 바이러스에 감염된 세포를 수득하였다. 감염된 세포를 인산염 완충 염수 (Invitrogen) 로 세정하고, 동일한 조건으로 원심분리하고, 세포를 -80℃ 에서 보존하였다. 동결보존된 세포를 얼음 중에서 해동시키고, Complete Protease Inhibitor (Boehringer) 가 보충된 완충액 A (20 % 글리세롤, 0.15 M NaCl 를 함유한 50 mM Tris 완충액 (30 mL, pH 7.4)) 에 현탁시키고, Polytron 균질화기 (Kinematica) 를 이용하여 20,000 rpm 으로 30 초 동안 3 회 파쇄하였다. 파쇄 처리된 배지를 40,000 rpm 에서, 30 분간 원심분리함으로써 청정시키고, 0.45 ㎛ 여과기로 여과하였다. 상기 여과액을 Anti-FLAG M2 Affinity Gel (4 mL, Sigma) 로 채운 컬럼에 약 0.5 mL/분의 유속으로 통과시켰다. 상기 컬럼을 완충액 A 로 세정하고, 100 ㎍/mL 의 FLAG 펩티드를 함유한 완충액 A 로 용출하였다. 상기 용출액을 분획 분자량 (molecular weight cut off) 이 30 K 인 Vivaspin 20 (Vivascience) 으로 농축하였다. 상기 농축액의 완충액을 완충액 A 로 평형화한 NAP^TM 25 컬럼 (Amersham Bioscience) 을 사용하여 교환하였다. VEGFR2 의 세포내 도메인 단백질을 함유한 분획을 수집하고, 글리세롤을 최종농도가 50 % 가 되도록 첨가하고 -80℃ 에서 동결보존하였다.

실험예 3 인간 BRAF (B-Raf) 유전자의 클로닝 및 재조합 바큘로바이러스의 제조

인간 BRAF 유전자를 인간 고환 cDNA 라이브러리 (Clontech) 를 주형으로 사 용하여 PCR 로 클로닝하였다. 상기 PCR 에 사용된 프라이머는, 상기 단백질이 N-말단 플래그를 포함하도록, 플래그 펩티드를 인코딩하는 염기 서열 및 제한 효소의 인식 서열을 BRAF 키나아제 도메인 영역을 인코딩하는 부분에 부가함으로써 BRAF 유전자의 염기 서열 (Genbank Accession NM_004333) 정보로부터 제조하였다. 상기 프라이머 염기 서열은 하기에 나타나 있다.

상기 PCR 반응은 Pyrobest (Takara Shuzo Co., Ltd) 를 사용하여 실시하였다. 수득된 PCR 생성물을 아가로오스 겔 (1%) 상에서 전기영동하고, PCR 로 증폭된 DNA 절편을 상기 겔로부터 회수하고, 이어서 이를 제한 효소 EcoRI 및 SalI 로 절단하였다. 상기 제한 효소들로 처리된 DNA 를 아가로오스 겔 (1%) 상에서 전기영동하고, 수득된 DNA 절편을 회수하고, 제한 효소 EcoRI 및 SalI 로 절단된 플라스미드 pFASTBAC1 (Invitrogen) 에 결찰하여, 발현 플라스미드 pFB-BRAF 를 생성하고, 상기 삽입 절편의 염기 서열을 확인하였다. 또한, Quick change Site Directed Mutagenesis 키트 (Stratagene) 를 사용하여 V600E 내로 변이를 도입하였다. 사용된 프라이머들의 뉴클레오티드 서열은 하기에 나타나 있다.

수득된 플라스미드를 서열분석하여, V600E 내로의 변이의 도입을 확인하였다. 상기 플라스미드를 제한 효소 EcoRI 및 SalI 로 절단하고, DNA 를 아가로오스 겔 (1%) 상에서 전기영동하고, 수득된 DNA 절편을 회수하고, 제한 효소 EcoRI 및 SalI 로 절단한 플라스미드 pFASTBAC1 (Invitrogen) 에 결찰하여, 발현 플라스미드 pFB-V600E 를 생성하였다.

BAC-TO-BAC 바큘로바이러스 발현 시스템 (Invitrogen) 을 사용하여, 재조합 바큘로바이러스의 바이러스 스탁 BAC-V600E 를 제조하였다.

실험예 4 BRAF (V600E) 단백질의 제조

SF-21 세포를 10 % 소태아 혈청 (Trace), 50 mg/L 겐타마이신 (Invitrogen) 및 0.1 % Pluronic F-68 (Invitrogen) 을 함유하는 Sf-900II SFM 배지 (1 L, Invitrogen) 에 1×10⁶ 세포/ml 로 파종하고, 2 L 부피의 Erlenmeyer 플라스크를 27℃ 에서 100 rpm 으로 사용하여 진탕 배양을 실시하였다. 24 시간 동안 배양 후, 상기 혼합물에 재조합 바큘로바이러스 BAC-V600E (13.4 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 3 일간 추가로 배양하였다. 상기 배양 배지를 2,000 rpm 으로 5 분간 원심분리하여 바이러스에 감염된 세포를 수득하였다. 감염된 세포를 인산염 완충 염수 (Invitrogen) 로 세정하고, 동일한 조건으로 원심분리하고, 세포를 -80℃ 에서 보존하였다. 동결보존된 세포를 얼음 중에서 해동시키고, Complete Protease Inhibitor (Boehringer) 가 보충된 완충액 A (20 % 글리세롤, 0.15 M NaCl 를 함유한 50 mM Tris 완충액 (30 mL, pH 7.4)) 에 현탁시키고, Polytron 균질화기 (Kinematica) 를 이용하여 20,000 rpm 으로 30 초 동안 3 회 파쇄하였다. 파쇄 처리된 배지를 40,000 rpm 에서, 30 분간 원심분리함으로써 청정시키고, 0.45 ㎛ 여과기로 여과하였다. 상기 여과액을 Anti-FLAG M2 Affinity Gel (4 mL, Sigma) 로 채운 컬럼에 약 0.5 mL/분의 유속으로 통과시켰다. 상기 컬럼을 완충액 A 로 세정하고, 100 ㎍/mL 의 FLAG 펩티드를 함유한 완충액 A 로 용출하였다. 상기 농축액의 완충액을 완충액 A 로 평형화한 NAP25 컬럼 (Amersham Bioscience) 을 사용하여 교환하고, 분획물을 -80℃ 에서 동결보존하였다.

시험예 1 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (VEGFR2) 키나아제 저해 활성의 측정

디메틸 술폭시드 (DMSO) 에 용해시킨 시험 화합물을 완충액 (50 mM Tris-HCl (pH7.5), 5 mM MgCl₂, 5 mM MnCl₂, 2 mM 디티오트레이톨, 0.01 % Tween-20) 로 희석하였다. 상기 화합물 용액 (5 μL) 에 50 ng/mL 의 VEGFR2 세포내 도메인 단백질 및 250 ng/mL 의 비오틴 표지된 폴리펩티드 비오티닐-폴리-Glu:Tyr (4:1) (CIS bio International) 을 함유한 완충액 (10 μL) 를 첨가하였다. 수득된 혼합물에 ATP (25 μM) 를 함유한 완충액 (10 μL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 25℃ 에서 5 분간 반응되게 하고, 상기 반응을 25 μL 의 정지 용액 (100 mM EDTA 이나트 륨염, 62.5 mM HEPES 완충액 (pH 7.4), 250 mM NaCl, 0.1% 소 혈청 알부민, 10 μg/mL AlphaScreen 검정 스트렙타비딘 공여체 비드 (Streptavidin Donor beads: PerkinElmer), 10 μg/mL AlphaScreen 검정 항-포스포티로신 인지 항체 PY-100 결합 수용체 비드 (항-포스포티로신 (P-Tyr-100) 수용체 비드: PerkinElmer)) 로 중지시켰다. 상기 반응 용액을 25 ℃ 에서 16 시간 동안 정치시키고, 플레이트 판독기 Fusion^TM (PerkinElmer) 를 사용하여 웰들을 계수하였다. 시험 화합물의 키나아제 저해율 (%) 은 하기 식에 의해 계산하였다:

저해율 (%)=(1-(시험 화합물 카운트 - 공백)÷(대조군 - 공백))×100

화합물을 첨가하지 않고 반응시킨 용액의 카운트를 "대조군" 으로 사용했으며, 화합물 및 ATP 가 없는 용액의 카운트를 "공백" 으로서 사용하였다. 1 μM 에서의 실시예 95, 97, 103, 108, 111, 114, 117, 127, 148, 149, 150, 161, 165, 173, 174, 180, 187, 208, 241, 243, 247, 254, 267, 287, 289, 298, 302, 314 및 317 의 화합물들의 저해율은 90% 이상이었다.

시험예 2 혈관 내피 세포 성장 저해 시험

인간 제대 정맥-유래 혈관 내피 세포 (KURABO INDUSTRIES LTD. 로부터 구입한 HUVEC) 를 37 ℃, 5% 이산화탄소의 인큐베이터에서 5% 소 태아 혈청 및 2.5 ng/mL 염기성 섬유아세포 성장 인자를 함유한 혈관 내피 세포 배지 (Invitrogen) 중에서 배양하였다. 구체적으로, HUVEC 를 상기 언급한 5% 소 태아 혈청을 함유한 혈관 내피 세포 배지에 현탁시키고, 96 웰 편평 바닥 플레이트 상에 각 웰당 50 μL (3000 개 세포) 씩 플레이팅하였다. 하룻밤 배양 후, 다양한 농도의 시험 물질 및 120 ng/mL 의 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 를 5% 소 태아 혈청을 함유한 혈관 내피 세포 배지에 용해시키고, 이를 각 웰에 50 μL 씩 첨가하였다. 배양 5 일 후, XTT 시약 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 각 웰에 10 μL 씩 첨가하고, 혼합물을 37 ℃, 5% 이산화탄소의 인큐베이터에서 2-3 시간 동안 반응시켰다. 마이크로티터 플레이트 판독기로 450 nm 에서의 흡광도를 측정하고, 세포 성장 저해 활성을 측정하였다. 각 농도의 시험 물질 첨가에 의한 흡광도를 사용하고 SAS 시스템 NLIN 절차의 로지스틱 곡선 (logistic curve) 을 사용하는 비선형 최소-자승 분석에 기초하여, 상기 시험 물질 첨가 부재시 수득한 값의 50% 를 나타내는데 필요한 시험 물질의 농도 (IC₅₀ 값) 를 계산하였다.

그 결과, 실시예 95, 97, 103, 108, 111, 114, 117, 127, 148, 149, 150, 161, 165, 173, 174, 180, 187, 208, 241, 243, 247, 254, 267, 287, 289, 298, 302, 314 및 317 의 화합물들의 IC₅₀ 값은 500 nM 이하였다.

시험예 3 항종양 시험

암 세포를 37 ℃, 5% 이산화탄소의 인큐베이터에서 10% 소 태아 혈청을 함유한 배양 배지 중에서 배양하였다. 상기 세포를 트립신 처리에 의해 단리하고, HBSS (HANK's Balanced Saline Solution) 로 세정하고, HBSS 로 세포 밀도가 5x10⁷ 세포/mL 가 되도록 조정하였다. 상기 세포 현탁액 (0.1 mL, 5x10⁶ 세포) 을 6- 주령 암컷 누드 마우스 (BALB/c nu/nu, CLEA Japan, Inc.) 의 복부 내로 피하 주사하여 이식하였다. 종양 부피가 100-200 mm³ 에 이르렀을 때, 상기 마우스들을 그룹화하고, 다양한 용량의 시험 물질을 다음날부터 시작하여 연속 14 일간 경구 투여하였다. 종양의 장축의 길이 및 단축의 길이를 시간에 따라 측정하고, 상기 종양 부피를 하기로부터 계산하였다: 종양 부피 = 장축의 길이 × 단축의 길이 × 단축의 길이 × 0.5.

시험예 4 혈소판-유래 성장 인자 수용체 α (PDGFRα) 키나아제 저해 활성의 측정

디메틸 술폭시드 (DMSO) 에 용해시킨 시험 화합물을 완충액 (50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 5 mM MgCl₂, 5 mM MnCl₂, 2 mM 디티오트레이톨, 0.01% Tween-20) 으로 희석시켰다. 상기 화합물 용액 (5 μL) 에, 125 ng/mL 의 PDGFRα 세포내 도메인 단백질 (UPSTATE) 및 250 ng/mL 의 비오틴 표지된 폴리펩티드 비오티닐-폴리-Glu:Tyr (4:1) (CIS bio International) 을 함유한 완충액 (10 μL) 을 첨가하였다. 키나아제 효소 및 상기 화합물 및 비오틴 표지된 폴리펩티드를 혼합한 후 5 분에, 수득된 혼합물에 ATP (25 μM) 를 함유한 완충액 (10 μL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 25℃ 에서 30 분간 반응되게 하고, 상기 반응을 25 μL 의 정지 용액 (100 mM EDTA 이나트륨염, 62.5 mM HEPES 완충액 (pH 7.4), 250 mM NaCl, 0.1% 소 혈청 알부민, 10 μg/mL AlphaScreen 검정 스트렙타비딘 공여체 비드 (Streptavidin Donor beads: PerkinElmer), 10 μg/mL AlphaScreen 검정 항-포스포 티로신 인지 항체 PT-66 결합 수용체 비드 (항-포스포티로신 (P-Tyr-66) 수용체 비드: PerkinElmer)) 으로 중지시켰다. 상기 반응 용액을 25 ℃ 에서 16 시간 동안 정치시키고, 플레이트 판독기 Fusion^TM (PerkinElmer) 를 사용하여 웰들을 계수하였다. 시험 화합물의 키나아제 저해율 (%) 은 하기 식에 의해 계산하였다:

저해율 (%)=(1-(시험 화합물 카운트 - 공백)÷(대조군 - 공백))×100

화합물을 첨가하지 않고 반응시킨 용액의 카운트를 "대조군" 으로 사용했으며, 화합물 및 ATP 가 없는 용액의 카운트를 "공백" 으로서 사용하였다.

실시예 95, 97, 111, 148, 161, 165, 173, 174, 180, 187, 208, 241, 243, 247, 267, 287, 289, 298, 302, 314 및 317 의 화합물들의 IC₅₀ 값은 500 nM 이하이었다.

시험예 5 혈소판-유래 성장 인자 수용체 β (PDGFRβ) 키나아제 저해 활성의 측정

디메틸 술폭시드 (DMSO) 에 용해시킨 시험 화합물을 완충액 (50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 5 mM MgCl₂, 5 mM MnCl₂, 2 mM 디티오트레이톨, 0.01% Tween-20) 으로 희석시켰다. 상기 화합물 용액 (5 μL) 에, 125 ng/mL 의 PDGFRβ 세포내 도메인 단백질 (UPSTATE) 및 250 ng/mL 의 비오틴 표지된 폴리펩티드 비오티닐-폴리-Glu:Tyr (4:1) (CIS bio International) 을 함유한 완충액 (10 μL) 을 첨가하였다. 키나아제 효소 및 상기 화합물 및 비오틴 표지된 폴리펩티드를 혼합한 후 5 분에, 수득된 혼합물에 ATP (25 μM) 를 함유한 완충액 (10 μL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 25℃ 에서 30 분간 반응되게 하고, 상기 반응을 25 μL 의 정지 용액 (100 mM EDTA 이나트륨염, 62.5 mM HEPES 완충액 (pH 7.4), 250 mM NaCl, 0.1% 소 혈청 알부민, 10 μg/mL AlphaScreen 검정 스트렙타비딘 공여체 비드 (Streptavidin Donor 비드: PerkinElmer), 10 μg/mL AlphaScreen 검정 항-포스포티로신 인지 항체 PT-66 결합 수용체 비드 (항-포스포티로신 (P-Tyr-66) 수용체 비드: PerkinElmer)) 로 중지시켰다. 상기 반응 용액을 25 ℃ 에서 16 시간 동안 정치시키고, 플레이트 판독기 Fusion^TM (PerkinElmer) 를 사용하여 웰들을 계수하였다. 시험 화합물의 키나아제 저해율 (%) 은 하기 식에 의해 계산하였다:

저해율 (%)=(1-(시험 화합물 카운트 - 공백)÷(대조군 - 공백))×100

화합물을 첨가하지 않고 반응시킨 용액의 카운트를 "대조군" 으로 사용했으며, 화합물 및 ATP 가 없는 용액의 카운트를 "공백" 으로서 사용하였다.

실시예 97, 103, 111, 114, 117, 127, 148, 149, 150, 161, 165, 173, 174, 180, 187, 208, 241, 243, 247, 254, 267, 287, 289, 298, 302, 314 및 317 의 화합물들의 IC₅₀ 값은 500 nM 이하였다.

시험예 6 BRAF (V600E) 키나아제 저해 활성의 측정

디메틸 술폭시드 (DMSO) 에 용해시킨 시험 화합물 (2.5 μl) 을 BRAF (V600E) 효소 (30 ng) 및 재조합형 단백질 GST-MEK1 (K96R) 250 ng 을 함유한 37.5 μl 의 반응 용액 (25 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM 아세트산 마그네슘, 1 mM 디티오트레이톨) 에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 10 분간 인큐베이션하였다. 수득된 혼합물에 ATP 용액 (10 μl) (2.5 μM ATP, 0.1 μCi [γ-³²P]ATP) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 20 분간 반응시켰다. 상기 반응을 50 μL 의 빙냉 20% 트리클로로아세트산 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 첨가하여 중지시켰다. 상기 반응 용액을 4 ℃ 에서 30 분간 정치시키고, 산-침전성 분획을 세포 수집기 (PerkinElmer) 를 사용하여 GF/C 여과기 플레이트 (Millipore Corporation) 로 옮겼다. 상기 플레이트를 45 ℃ 에서 60 분간 건조시키고, 40 μL 의 MicroScinti 0 (PerkinElmer) 를 거기에 첨가하였다. TopCount (PerkinElmer) 를 사용하여 이의 방사능을 측정하였다. 시험 화합물의 키나아제 저해율 (%) 은 하기 식에 의해 계산하였다:

저해율 (%)=(1-(시험 화합물 카운트 - 공백)÷(대조군 - 공백))×100

화합물을 첨가하지 않고 반응시킨 용액의 카운트를 "대조군" 으로 사용했으며, 화합물 및 효소가 없는 용액의 카운트를 "공백" 으로서 사용하였다.

1 μM 에서 실시예 70, 319, 330, 398, 427 및 431 의 화합물들의 저해율은 90% 이상이었다.

서열목록 자유 설명문

[서열번호: 1]

인간 VEGFR2 를 인코딩하는 DNA 를 증폭시키도록 설계된 올리고뉴클레오티드 프라이머

[서열번호: 2]

인간 VEGFR2 를 인코딩하는 DNA 를 증폭시키도록 설계된 올리고뉴클레오티드 프라이머

[서열번호: 3]

인간 BRAF 를 인코딩하는 DNA 를 증폭시키도록 설계된 올리고뉴클레오티드 프라이머

[서열번호: 4]

인간 BRAF 를 인코딩하는 DNA 를 증폭시키도록 설계된 올리고뉴클레오티드 프라이머

[서열번호: 5]

V600E 변이를 도입하도록 설계된 올리고뉴클레오티드 프라이머

[서열번호: 6]

V600E 변이를 도입하도록 설계된 올리고뉴클레오티드 프라이머

본 발명의 화합물 (I) - (IV), 이들의 염 및 이들의 전구약물은 키나아제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자 수용체 등에 대해 우수한 저해 활성을 나타낸다. 따라서, 생체 내에서 혈관 내피 성장 인자의 작용과 관련된 질병 (예컨대, 암 등) 에 대한 임상적으로 유용한 예방 또는 치료제가 제공될 수 있다. 나아가, 본 발명의 화합물 (I) - (IV), 이들의 염 및 이들의 전구약물은 또한 효능 발현, 약동학, 용해도, 다른 약학 제품들과의 상호작용, 안전성 및 안정성이 우수하기 때문에, 이들은 약학적 작용제로서도 유용하다.

본 출원은 일본에서 제출된 특허 출원 제 2006-213981 호, 2006-331230 호 및 2007-144072 호를 기초로 한 것이며, 이들의 내용은 전체가 참조로서 본원에 포함된다.

<110> Takeda Pharmaceutical Company Limited <120> Fused Heterocyclic Derivative and Use Thereof <130> 091073 <150> JP 2006-213981 <151> 2006-08-04 <150> JP 2006-331230 <151> 2006-12-07 <150> JP 2007-144072 <151> 2007-05-30 <160> 6 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 69 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Designed oligonucleotide primer to amplify DNA encoding human VEGFR2 <400> 1 aattaagtcg acatggacta caaggatgac gatgacaaga agcgggccaa tggaggggaa 60 ctgaagaca 69 <210> 2 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Designed oligonucleotide primer to amplify DNA encoding human VEGFR2 <400> 2 aattaagcat gcttaaacag gaggagagct cagtgtggtc cc 42 <210> 3 <211> 64 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Designed oligonucleotide primer to amplify DNA encoding human BRAF <400> 3 aaagaattca ccatggacta caaggacgac gatgacaaga ccccccctgc ctcattacct 60 ggct 64 <210> 4 <211> 35 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Designed oligonucleotide primer to amplify DNA encoding human BRAF <400> 4 aaaagtcgac tcagtggaca ggaaacgcac catat 35 <210> 5 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Designed oligonucleotide primer to introduce V600E mutation <400> 5 ggtctagcta cagagaaatc tcgatggag 29 <210> 6 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Designed oligonucleotide primer to introduce V600E mutation <400> 6 ctccatcgag atttctctgt agctagacc 29

Claims (25)

1. 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

   

   [식 중,

   고리 Y 는 임의 치환된 시클릭기이고;

   X 는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- 또는 -NR- (이 때, R 은 수소 원자 또는 치환기임) 이고;

   R¹ 은 수소 원자 또는 치환기이고;

   R² 는 수소 원자 또는 치환기이고;

   R³ 은 수소 원자 또는 치환기이고;

   R⁴ 는 수소 원자 또는 치환기이고;

   단,

   R¹ 이 임의 치환된 아미노가 아닌 경우, 고리 Y 는 임의 치환된 아미노로 치 환된 시클릭기이고, 이 때, 상기 시클릭기는 임의로 추가 치환되고, 하기는 제외됨:

   메틸 [6-(페닐티오)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]카르바메이트,

   메틸 [6-(페닐술피닐)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]카르바메이트,

   에틸 6-(4-아세트아미도페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트,

   에틸 6-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페녹시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트,

   N-[1-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일]벤즈아미드,

   N-[1-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-7,7-디메틸-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일]벤즈아미드,

   N-[1-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-2,5-디옥소-2,5,6,7-테트라히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-일]벤즈아미드,

   N-[1-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-7-메틸-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일]벤즈아미드,

   N-[(5E)-5-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일히드라조노)-7-메틸-2-옥소-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-크로멘-3-일]벤즈아미드,

   4-메톡시벤질 (6R,7R)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일티오)-8-옥소-7-[(페닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트,

   4-[(3-메톡시-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)티오]-N,N-디메틸아닐린,

   3-메톡시-6-(3-니트로페녹시)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진,

   3-[(3-메톡시-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]아닐린, 및

   3-[(3-메톡시-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-N,N-디메틸아닐린].
2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (II) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

   

   [식 중,

   고리 Ya 는 임의 치환된 시클릭기이고;

   Xa 는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- 또는 -NR^a- (이 때, R^a 는 수소 원자 또는 치환기임) 이고;

   R^1a 는 임의 치환된 아미노이고;

   R^2a 는 수소 원자 또는 치환기이고;

   R^3a 는 수소 원자 또는 치환기이고;

   R^4a 는 수소 원자 또는 치환기이고;

   단, 하기는 제외됨:

   메틸 [6-(페닐티오)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]카르바메이트 및

   메틸 [6-(페닐술피닐)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]카르바메이트].
3. 제 2 항에 있어서, 식 중, R^1a 가 하기인 화합물:

   (1) 아미노,

   (2) 임의 치환된 알킬카르보닐아미노,

   (3) 임의 치환된 알케닐카르보닐아미노,

   (4) 임의 치환된 알키닐카르보닐아미노,

   (5) 임의 치환된 시클로알킬카르보닐아미노,

   (6) 임의 치환된 시클로알킬-알킬카르보닐아미노,

   (7) 임의 치환된 6-원 헤테로시클릴-카르보닐아미노,

   (8) 임의 치환된 아미노카르보닐아미노,

   (9) 임의 치환된 알콕시카르보닐아미노,

   (10) 임의 치환된 알킬술포닐아미노,

   (11) 임의 치환된 시클로알킬술포닐아미노,

   (12) 임의 치환된 아릴아미노, 또는

   (13) 임의 치환된 헤테로시클릴아미노.
4. 제 2 항에 있어서, R^1a 가 하기인 화합물:

   (1) 아미노,

   (2) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬-카르보닐아미노

   (a) 할로겐 원자,

   (b) 히드록시,

   (c) C_1-4 알콕시,

   (d) C_1-4 알킬-카르보닐옥시,

   (e) C_1-4 알킬아미노,

   (f) 디-C_1-4 알킬아미노,

   (g) C_1-4 알킬술포닐, 및

   (h) 1 내지 3 개의 C_1-4 알킬을 임의로 갖는 6-원 헤테로시클릭기,

   (3) C_1-4 알콕시를 임의로 갖는 C_2-4 알케닐-카르보닐아미노,

   (4) C_2-4 알키닐-카르보닐아미노,

   (5) 하기로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 C_3-6 시클로알킬-카르보닐아미노

   (a) 할로겐 원자,

   (b) 히드록시,

   (c) 히드록시를 임의로 갖는 C_1-4 알킬,

   (d) C_1-4 알콕시,

   (e) C_1-4 알콕시-카르보닐, 및

   (f) C_1-4 알킬-카르보닐옥시,

   (6) C_3-6 시클로알킬-C_1-4 알킬-카르보닐아미노,

   (7) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 6-원 헤테로시클릴-카르보닐아미노

   (a) 할로겐 원자,

   (b) 시아노, 및

   (c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C_1-4 알킬,

   (8) 하기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노카르보닐아미노

   (a) 1 내지 3 개의 히드록시를 임의로 갖는 1 내지 3 개의 C_1-4 알콕시를 임의로 갖는 C_1-4 알킬, 및

   (b) C_1-4 알콕시,

   (9) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C_1-4 알콕시-카르보닐아미노,

   (10) C_1-4 알킬술포닐아미노,

   (11) C_3-6 시클로알킬술포닐아미노,

   (12) C_6-10 아릴아미노, 또는

   (13) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로시클릴아미노

   (a) 할로겐 원자, 및

   (b) C_1-4 알킬아미노.
5. 제 2 항에 있어서, R^2a 가 수소 원자인 화합물.
6. 제 2 항에 있어서, R^3a 가 수소 원자인 화합물.
7. 제 2 항에 있어서, R^4a 가 수소 원자인 화합물.
8. 제 2 항에 있어서, Xa 가 -O-, -S- 또는 -NH- 인 화합물.
9. 제 2 항에 있어서, 고리 Ya 가 임의 치환된 방향족 탄화수소기 또는 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기인 화합물.
10. 제 2 항에 있어서, 고리 Ya 가 하기인 화합물:

    (1) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_6-10 아릴

    (a) 할로겐 원자,

    (b) C_1-4 알킬,

    (c) C_1-4 알콕시,

    (d) 하기로부터 선택되는 치환기들로 임의 치환된 아미노

    (i) 1 내지 3 개의 C_1-4 알킬로 임의 치환된 5-원 방향족 헤테로시클릭기로 임의 치환된 C_1-4 알킬,

    (ii) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬-카르보닐

    (i') 히드록시,

    (ii') C_1-4 알킬술포닐, 및

    (iii') 6-원 방향족 헤테로시클릭기,

    (iii) C_6-10 아릴로 임의 치환된 C_2-4 알케닐-카르보닐,

    (iv) C_6-10 아릴로 임의 치환된 C_2-4 알키닐-카르보닐,

    (v) C_3-6 시클로알킬-카르보닐,

    (vi) C_3-6 시클로알케닐-카르보닐,

    (vii) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_6-10 아릴-카르보닐

    (i') 할로겐 원자,

    (ii') 할로겐 원자, 시아노, 히드록시 및 C_3-6 시클로알킬로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬,

    (iii') 시아노로 임의 치환된 C_3-6 시클로알킬,

    (iv') 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C_1-4 알콕시,

    (v') C_1-4 알콕시-카르보닐, 및

    (vi') 시아노 또는 옥소로 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기,

    (viii) 탄소 원자 외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 고리-구성 원자로서 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-카르보닐로서, 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되는 것

    (i') 할로겐 원자,

    (ii') 할로겐 원자, 시아노, 히드록시 및 C_1-4 알콕시로부 터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬,

    (iii') C_6-10 아릴,

    (iv') C_6-10 아릴-C_1-4 알킬,

    (v') C_1-4 알콕시로 임의 치환된 C_1-4 알콕시,

    (vi') C_1-4 알킬술포닐,

    (vii') C_1-4 알킬-카르보닐, 및

    (viii') 옥소,

    (ix) 방향족 융합 헤테로시클릴-카르보닐,

    (x) C_1-4 알킬-아미노카르보닐,

    (xi) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C_1-4 알킬로 임의 치환된 C_6-10 아릴-아미노카르보닐,

    (xii) C_1-4 알콕시-아미노카르보닐,

    (xiii) C_1-4 알킬 및 C_6-10 아릴로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5-원 헤테로시클릴-아미노카르보닐,

    (xiv) C_6-10 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐로 임의 치환된 아미노티오카르보닐, 및

    (xv) 1 내지 3 개의 C_1-4 알킬로 임의 치환된 5-원 방향족 헤테로시클릴-술포닐,

    (e) C_6-10 아릴을 임의로 갖는 C_1-4 알킬-아미노카르보닐,

    (f) C_1-4 알킬 및 C_6-10 아릴로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5-원 헤테로시클릴-아미노카르보닐,

    (g) 할로겐 원자 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬로 임의 치환된 C_6-10 아릴-아미노카르보닐,

    (h) 카르복시, 및

    (i) 니트로,

    (2) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 모노시클릭 방향족 헤테로사이클

    (a) 할로겐 원자, 및

    (b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C_1-4 알킬로 임의 치환된 C_6-10 아릴-카르보닐아미노, 또는

    (3) 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 융합 방향족 헤테로사이클

    (a) C_1-4 알킬, 및

    (b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C_1-4 알킬로 임의 치환 된 C_6-10 아릴아미노.
11. 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:

    N-{3-[(2-{[2-(메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;

    N-[2-클로로-5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;

    N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;

    N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;

    N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-2,5-디메틸-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드;

    N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;

    N-[3-({2-[(N,N-디메틸글리실)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;

    N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}술파닐)페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;

    N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;

    N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]벤즈아미드;

    N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;

    N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;

    N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;

    N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;

    N-[2-클로로-5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;

    N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;

    N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-카르복스아미드;

    N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-플루오로페닐]-2-에틸-4-메틸-1,3-옥사졸-5-카르복스아미드;

    N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;

    3-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-[5-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)-2-메틸페닐]벤즈아미드;

    N-[3-({2-[(N,N-디메틸글리실)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}옥시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;

    N-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}티오)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 및

    N-{6-[3-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)페녹시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일}시클로프로판카르복스아미드,

    또는 이들의 염.
12. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (III) 의 화합물인 화합물 또는 이의 염:

    

    [식 중,

    고리 Yb 는 임의 치환된 아미노로 치환된 시클릭기이고, 이 때, 상기 시클릭 기는 임의로 추가 치환되고;

    Xb 는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- 또는 -NR^b- (이 때, R^b 는 수소 원자 또는 치환기임) 이고;

    R^1b 는 수소 원자 또는 치환기 (단, 임의 치환된 아미노는 제외됨) 이고;

    R^2b 는 수소 원자 또는 치환기이고;

    R^3b 는 수소 원자 또는 치환기이고;

    R^4b 는 수소 원자 또는 치환기이고;

    단, 하기는 제외됨:

    에틸 6-(4-아세트아미도페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트,

    에틸 6-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페녹시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트,

    N-[1-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일]벤즈아미드,

    N-[1-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-7,7-디메틸-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일]벤즈아미드,

    N-[1-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-2,5-디옥소-2,5,6,7-테트라히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-일]벤즈아미드,

    N-[1-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-7-메틸-2,5-디옥소- 1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일]벤즈아미드,

    N-[(5E)-5-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일히드라조노)-7-메틸-2-옥소-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-크로멘-3-일]벤즈아미드,

    4-메톡시벤질 (6R,7R)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일티오)-8-옥소-7-[(페닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트,

    4-[(3-메톡시-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)티오]-N,N-디메틸아닐린,

    3-메톡시-6-(3-니트로페녹시)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진,

    3-[(3-메톡시-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]아닐린, 및

    3-[(3-메톡시-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-N,N-디메틸아닐린].
13. 제 1 항의 화합물의 전구약물.
14. 제 1 항의 화합물 또는 이의 전구약물을 포함하는 약학적 작용제.
15. 제 14 항에 있어서, 키나아제 저해제인 약학적 작용제.
16. 제 14 항에 있어서, 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR) 의 저해제인 약학적 작용제.
17. 제 14 항에 있어서, 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR) 2 의 저해제인 약학적 작용제.
18. 제 14 항에 있어서, 혈소판-유래 성장 인자 수용체 (PDGFR) 의 저해제인 약학적 작용제.
19. 제 14 항에 있어서, Raf 저해제인 약학적 작용제.
20. 제 14 항에 있어서, 혈관신생 저해제인 약학적 작용제.
21. 제 14 항에 있어서, 암 예방 또는 치료제인 약학적 작용제.
22. 제 14 항에 있어서, 암 성장 저해제인 약학적 작용제.
23. 제 14 항에 있어서, 암 전이 억제제인 약학적 작용제.
24. 유효량의 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 전구약물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 암의 예방 또는 치료 방법:

    

    [식 중,

    고리 Y 는 임의 치환된 시클릭기이고;

    X 는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- 또는 -NR- (이 때, R 은 수소 원자 또는 치환기임) 이고;

    R¹ 은 수소 원자 또는 치환기이고;

    R² 는 수소 원자 또는 치환기이고;

    R³ 은 수소 원자 또는 치환기이고;

    R⁴ 는 수소 원자 또는 치환기이고;

    단,

    R¹ 이 임의 치환된 아미노가 아닌 경우, 고리 Y 는 임의 치환된 아미노로 치환된 시클릭기이고, 이 때, 상기 시클릭기는 임의로 추가 치환되고, 하기는 제외됨:

    메틸 [6-(페닐티오)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]카르바메이트,

    메틸 [6-(페닐술피닐)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]카르바메이트,

    에틸 6-(4-아세트아미도페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트,

    에틸 6-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페녹시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트,

    N-[1-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일]벤즈아미드,

    N-[1-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-7,7-디메틸-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일]벤즈아미드,

    N-[1-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-2,5-디옥소-2,5,6,7-테트라히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-일]벤즈아미드,

    N-[1-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-7-메틸-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일]벤즈아미드,

    N-[(5E)-5-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일히드라조노)-7-메틸-2-옥소-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-크로멘-3-일]벤즈아미드,

    4-메톡시벤질 (6R,7R)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일티오)-8-옥소-7-[(페닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트,

    4-[(3-메톡시-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)티오]-N,N-디메틸아닐린,

    3-메톡시-6-(3-니트로페녹시)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진,

    3-[(3-메톡시-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]아닐린, 및

    3-[(3-메톡시-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-N,N-디메틸아닐린].
25. 암 예방 또는 치료제의 제조를 위한 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 전구약물의 용도:

    

    [식 중,

    고리 Y 는 임의 치환된 시클릭기이고;

    X 는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- 또는 -NR- (이 때, R 은 수소 원자 또는 치환기임) 이고;

    R¹ 은 수소 원자 또는 치환기이고;

    R² 는 수소 원자 또는 치환기이고;

    R³ 은 수소 원자 또는 치환기이고;

    R⁴ 는 수소 원자 또는 치환기이고;

    단,

    R¹ 이 임의 치환된 아미노가 아닌 경우, 고리 Y 는 임의 치환된 아미노로 치환된 시클릭기이고, 이 때, 상기 시클릭기는 임의로 추가 치환되고, 하기는 제외 됨:

    메틸 [6-(페닐티오)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]카르바메이트,

    메틸 [6-(페닐술피닐)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]카르바메이트,

    에틸 6-(4-아세트아미도페녹시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트,

    에틸 6-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페녹시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트,

    N-[1-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일]벤즈아미드,

    N-[1-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-7,7-디메틸-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일]벤즈아미드,

    N-[1-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-2,5-디옥소-2,5,6,7-테트라히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-3-일]벤즈아미드,

    N-[1-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-7-메틸-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일]벤즈아미드,

    N-[(5E)-5-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일히드라조노)-7-메틸-2-옥소-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2H-크로멘-3-일]벤즈아미드,

    4-메톡시벤질 (6R,7R)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일티오)-8-옥소-7-[(페닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트,

    4-[(3-메톡시-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)티오]-N,N-디메틸아닐린,

    3-메톡시-6-(3-니트로페녹시)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진,

    3-[(3-메톡시-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]아닐린, 및

    3-[(3-메톡시-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시]-N,N-디메틸아닐린].