CN116199685A - Her2降解剂及其用途 - Google Patents

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CN116199685A
CN116199685A CN202211528084.7A CN202211528084A CN116199685A CN 116199685 A CN116199685 A CN 116199685A CN 202211528084 A CN202211528084 A CN 202211528084A CN 116199685 A CN116199685 A CN 116199685A
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李瑶
张国彪
张亚明
郑登宇
黄世林
王正
王顺
余彦
张晨
严庞科
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Abstract

本发明公开一种式(I)所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，或含它们的药物组合物，及其作为HER2抑制剂在制备治疗相关疾病的药物中的用途，式(I)所示中各基团如说明书之定义。PTM——L——ULM (I)。

Description

HER2降解剂及其用途
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种具有HER2降解活性的小分子化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，及其在制备治疗相关疾病的药物中的用途。
背景技术
人类表皮生长因子受体(HER,EGFR)是蛋白络氨酸激酶家族的一员，广泛分布于人体各组织细胞膜上，可以调节细胞的增殖、生长、转移和凋亡。其结构由三部分组成：胞外的配体结合区、跨膜区及胞内的络氨酸激酶区。根据受体的结构差异，可以将HER区分为四种亚型，分别为HER1(EGFR,ErbB-1)、HER2(ErbB-2)、HER3(ErbB-3)及HER4(ErbB-4)。大约有15-30％的乳腺癌、10-30％的胃/食管癌中发现有HER2基因的过表达。HER2的过表达也常见于其他肿瘤如卵巢、子宫内膜、肺、膀胱等。HER2已成功成为乳腺癌和胃/食管癌的治疗靶点。在卵巢癌组织中，HER2作为一个潜在的治疗靶点而得到研究。曲妥珠单抗作为首个以HER2为靶点的人源化抗体药物于1998年9月25日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，2002年进入中国市场，从此开创HER2靶向时代。2020年美国FDA在"Orbis计划"框架下批准了西雅图遗传学公司(Seattle Genetics公司)旗下的HER2特异性抑制剂Tukysa(tucatinib)的上市申请，与曲妥珠单抗和卡培他滨联用，用于手术无法切除或转移性经治晚期HER2阳性乳腺癌成人患者的治疗。近年来，研究者不断探索HER2靶点相关通路、作用机制，力求解决耐药难题，进一步提高疗效。
不同于传统的小分子抑制剂和拮抗剂，蛋白降解剂技术由于其能够诱导致病靶蛋白的降解，近年来迅速发展，为新药研发提供了一种新的思路，并不断成为新药研发中的一大利器。与通常抑制蛋白酶活性的小分子抑制剂相比，蛋白降解的作用机制提供众多利于药物开发的优点。首先，作用范围更广、活性更高、可靶向“不可成药”靶点，蛋白降解剂不需要与靶点蛋白的活性位点相结合，因此可以用于靶向传统小分子抑制剂不能靶向的蛋白。其次，传统的小分子抑制剂需要依靠与靶点蛋白的结合才能发挥作用，因此需要药物保持足够的浓度才能维持抑制效果。而蛋白降解剂是靠完成蛋白降解的催化反应来达到抑制效果，在完成一个蛋白靶点的降解后可以与下一个蛋白结合。而且对蛋白功能的抑制效果在新的蛋白合成出来之前不会消失。蛋白降解剂的另一个优势是它可以用于靶向一些作为结构蛋白导致疾病的靶点。通常结构蛋白的功能由于不涉及到酶的活性，难于用小分子抑制剂靶向，而蛋白降解剂可以通过对靶点蛋白的降解来破坏它们的结构功能。
开发具有成药性的HER2-PROTAC仍是临床未满足的需求。
发明内容
本发明开发了一种新颖的HER2-PROTAC降解剂化合物，具有药效好、安全性高、副作用小，良好的药代动力学，具有良好的临床发展前景。
本发明提供一种式(I)的HER2降解剂，其立体异构体或药学上可接受的盐，
Figure BDA0003973555570000021
其中，ULM为E3泛素连接酶结合部分；
L是共价偶联所述PTM和ULM的键或化学连接部分；
PTM为HER2抑制剂，具有式(I-1)、(II)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(III-6)、(III-7)结构，所述L通过与A环、B环、C环或者R1上任意原子形成共价结合；
Figure BDA0003973555570000022
Figure BDA0003973555570000031
X1、X3、X4、X5、X6独立地为N或CR3，X2为N或C，且A环为苯环或者6元杂芳环，B环为6元杂芳环，C环为5-6元杂芳环或者苯环，A环、B环、C环中所述的苯环、杂芳环任选进一步被1-3个选自Ra的取代基取代；在某些实施方案中，X1为N或-CCN，X3、X4、X5、X6独立地为CH，X2为N或C，且A环为苯环或者6元杂芳环，B环为6元杂芳环，C环为5-6元杂芳环或者苯环，A环、B环、C环中所述的苯环、杂芳环任选进一步被1、2或者3个选自Ra的取代基取代；
Ra各自独立地选自卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-SC1-6烷基、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)2C1-6卤代烷基、5-6元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、杂芳基任选进一步被1-3个Raa取代；在某些实施方案中，Ra各自独立地选自F、Cl、氰基、氨基、硝基、羟基、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-SC1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)2C1-4卤代烷基、5-6元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、杂芳基任选进一步被1、2或者3个Raa取代；在某些实施方案中，Ra各自独立地选自F、Cl、氰基、氨基、硝基、羟基、氘、C1-2烷基、C1-2烷氧基，所述的烷基、烷氧基任选进一步被1、2或者3个Raa取代；
Raa选自卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基；在某些实施方案中，Raa选自F、Cl、氰基、氨基、羟基、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基；在某些实施方案中，Raa选自F、Cl、氰基、氨基、羟基、氘、C1-2烷基、C1-2烷氧基；
n选自0、1、2、3或者4；在某些实施方案中，n选自0、1；
Y选自键、-(CH2)t-、-NH(CH2)t-*、-NHC(O)(CH2)t-*、-NHC(O)C2-4烯基-*、-NHC(O)NH(CH2)t-*、-S(CH2)t-*、-O(CH2)t-*、-O(CH2)t-O(CH2)t-*、-O(CH2)t-NH-*、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)t-(5-6元杂芳基)-(CH2)t-、-NHC(＝S)NH-*、-OC(O)(CH2)t-*，所述的CH2任选进一步被1-2个选自烷基、羟基、卤素的取代基取代，*表示Y与R1链接位点；在某些实施方案中，Y选自键、-(CH2)t-、-NH(CH2)t-*、-NHC(O)(CH2)t-*、-NHC(O)C2-4烯基-*、-NHC(O)NH(CH2)t-*、-S(CH2)t-*、-O(CH2)t-*、-O(CH2)t-O(CH2)t-*、-O(CH2)t-NH-*、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)t-(5-6元杂芳基)-(CH2)t-、-NHC(＝S)NH-*、-OC(O)(CH2)t-*，所述的CH2任选进一步被1-2个选自烷基、羟基、卤素的取代基取代，*表示Y与R1链接位点；
t选自0、1、2、3、4、5或者6；
R1选自H、氘、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元单环环烷基、4-7元单环杂环烷基、5-12元双环环烷基、5-12元双环杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C(O)C2-4烯基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)C1-6烷基、-P(＝O)(C1-6烷氧基)2，所述的烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烯基任选进一步被1-3个选自卤素、羟基、氘、氨基、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、氰基、＝O、-S(O)C1-6烷基、-S(O)2C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)C2-4烯基、-C(O)C2-4烯基、
Figure BDA0003973555570000041
-(CH2)t-NH(CH2)t-S(O)2C1-6烷基、-(CH2)t-NH(CH2)t-S(O)2C1-6氘代烷基、-COOH的取代基取代；
R2选自H、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基或者氘代C1-6烷基；
R3选自H、氘、氰基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基；
Ar选自苯基、含1-4个N、O、S杂原子的5-6元单环杂芳基、含1-6个N、O、S杂原子的8-10元双环杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被1～3个选自卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基或者氘代C1-6烷基的取代基取代；
具体而言，本发明第一技术方案，涉及一种式(I)的HER2降解剂，其立体异构体或药学上可接受的盐，
Figure BDA0003973555570000051
其中，ULM为E3泛素连接酶结合部分；
L是共价偶联所述PTM和ULM的键或化学连接部分，或者L选自键；
PTM为HER2抑制剂，具有式(I-1)结构，所述L通过与A环、B环、C环或者R1上任意原子形成共价结合；
Figure BDA0003973555570000052
X1、X3、X4、X5、X6独立地为N或CR3，X2为N或C，且A环为苯环或者6元杂芳环，B环为6元杂芳环，C环为5-6元杂芳环或者苯环，A环、B环、C环中所述的苯环、杂芳环任选进一步被1-3个选自Ra的取代基取代；
Ra各自独立地选自卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-SC1-6烷基、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)2C1-6卤代烷基、5-6元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、杂芳基任选进一步被1-3个Raa取代；
Raa选自卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基；
n选自0、1、2、3或者4；
Y选自键、-(CH2)t-、-NH(CH2)t-*、-NHC(O)(CH2)t-*、-NHC(O)C2-4烯基-*、-NHC(O)NH(CH2)t-*、-S(CH2)t-*、-O(CH2)t-*、-O(CH2)t-O(CH2)t-*、-O(CH2)t-NH-*、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)t-(5-6元杂芳基)-(CH2)t-、-NHC(＝S)NH-*、-OC(O)(CH2)t-*，所述的CH2任选进一步被1-2个选自烷基、羟基、卤素的取代基取代，*表示Y与R1链接位点；
t选自0、1、2、3、4、5或者6；
R1选自H、氘、氨基、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元单环环烷基、4-7元单环杂环烷基、5-12元双环环烷基、5-12元双环杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C(O)C2-4烯基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)C1-6烷基、-P(＝O)(C1-6烷氧基)2，所述的烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烯基任选进一步被1-3个选自卤素、羟基、氘、氨基、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、氰基、＝O、-S(O)C1-6烷基、-S(O)2C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)C2-4烯基、-C(O)C2-4烯基、
Figure BDA0003973555570000061
-(CH2)t-NH(CH2)t-S(O)2C1-6烷基、-(CH2)t-NH(CH2)t-S(O)2C1-6氘代烷基、-COOH的取代基取代；
R2选自H、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基或者氘代C1-6烷基；
R3选自H、氘、氰基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基；
Ar选自苯基、含1-4个N、O、S杂原子的5-6元单环杂芳基、含1-6个N、O、S杂原子的8-10元双环杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被1～3个选自卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基或者氘代C1-6烷基的取代基取代；
式(I-1)不包含如下结构：
Figure BDA0003973555570000062
Figure BDA0003973555570000063
本发明第二技术方案，本发明所述的(I-1)结构，其立体异构体或药学上可接受的盐，所述HER2降解剂具有式(II)的结构：
Figure BDA0003973555570000064
其中，
ULM选自U1、U1-1、U2或U3：
Figure BDA0003973555570000071
r为1、2或3；
R7为H、卤素、CN、NH2、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述烷基或烷氧基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH2、OH的基团取代；
R8、R9为H或共同形成＝O；
其他基团定义与前文任意技术方案一致。
本发明第三技术方案，式(I-1)、(II)所述的降解剂，其立体异构体或药学上可接受的盐，
所述HER2降解剂具有式(III-1)、(III-2)、(III-3)的结构：
Figure BDA0003973555570000072
Figure BDA0003973555570000081
其他基团定义与前文任意技术方案一致。
本发明的第四技术方案，式(I-1)、(II)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(III-6)、(III-7)降解剂，其立体异构体或药学上可接受的盐，
其中，Y选自键、O或N；
Ar选自
Figure BDA0003973555570000082
R2为H、F、Cl、Br、I、C1-3烷氧基或C1-3烷基，所述烷基任选地被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2的基团取代；
R1为H、C1-3烷基、5元杂芳基、-NHC(O)C1-6烷基、4-6元单环杂环烷基，所述的烷基、杂芳基、单环杂环烷基任选进一步被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、C1-3烷基的取代基取代；在一些具体实施方式中，R1为H、C1-3烷基、5元杂芳基、-NHC(O)C1-3烷基、4-6元单环杂环烷基，所述的烷基、杂芳基、单环杂环烷基任选进一步被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基的取代基取代；
n为0或1。
其他基团定义与前文任意技术方案一致。
本发明的第五技术方案，式(I-1)、(II)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(III-6)、
(III-7)降解剂，其立体异构体或药学上可接受的盐，
其中，Y选自键、O或N；
Ar选自
Figure BDA0003973555570000083
R2为H、F、Cl、Br、I、C1-3烷氧基或C1-3烷基，所述烷基任选地被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2的基团取代；
R1为H、C1-3烷基、5元杂芳基，所述的烷基、杂芳基任选进一步被1-3个选自F、Cl、Br、I、C1-3烷基的取代基取代；
n为0或1；
其他基团定义与前文任意技术方案一致。
本发明第六技术方案，式(I-1)、(II)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(III-6)、(III-7)降解剂，其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，
式(I-1)、(II)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(III-6)、(III-7)结构选自如下结构：
Figure BDA0003973555570000091
Figure BDA0003973555570000101
Figure BDA0003973555570000102
表示PTM与L的连接位点。
本发明第七技术方案，式(I-1)、(II)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(III-6)、(III-7)降解剂，其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，
ULM选自
Figure BDA0003973555570000103
Figure BDA0003973555570000111
本发明的第七技术方案，式(I-1)、(II)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(III-6)、(III-7)降解剂，其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，
L选自键、-(La)m1-(Cy1)p-(La)n1-#、-(La)m1-(Cy1)p-(La)v-(Cy2)q-(La)n1-#、或-(La)n1-，其中每个Cy1、Cy2各自独立地选自4-6元杂环烷基、C4-6环烷基、C6-10双环杂环烷基、C6-10双环环烷基、C5-6杂芳基、或苯基，每个La各自独立选自-C(O)-、-C(O)NRL-、-NRL-、-O-、-C＝C-或-CH2-，#表示L与PTM连接的位点，所述的杂环烷基含1、2或3个N原子，所述的杂环烷基、环烷基、杂芳基、苯基任选进一步被1-5个选自卤素、氘、＝O、C1-2烷基、C1-2烷氧基、羟基、氨基、氰基、卤代C1-2烷基、羟基C1-2烷基、氘代C1-2烷基的取代基取代；
RL选自H、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、或氘代C1-6烷基；
每个m1、n1、v各自独立选自0、1、2、3、4、5；
每个p、q各自独立选自1、2、3、4、5；
在某些实施方案中，L选自键、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)-(CH2)n-、-(CH2)m-C4-6环烷基-(CH2)n-、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)-(C2-4烯基)n-、-(CH2)m-C4-6环烷基-(C2-4烯基)n-、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)-(CH2)n-O-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)-(CH2)n-NRL-#、-(CH2)m-C4-6环烷基-(CH2)n-O-#、-(CH2)m-C4-6环烷基-(CH2)n-NRL-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)-(CH2)n-C(O)-#、-(CH2)m-C4-6环烷基-(CH2)n-C(O)-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)-(CH2)n-C(O)NRL-#、-(CH2)m-C4-6环烷基-(CH2)n-C(O)NRL-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)-(CH2)n-OC(O)NRL-#、-(CH2)m-C4-6环烷基-(CH2)n-OC(O)NRL-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-O-#、-NRL-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-O-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-(CH2)v-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(苯基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(5-6元杂芳基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(苯基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(5-6元杂芳基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-O-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-O-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-O-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-O-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-NRL-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-NRL-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-NRL-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-(CH2)v-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-NRL-#、-(CH2)m-(苯基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-NRL-#、-(CH2)m-(5-6元杂芳基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-NRL-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(苯基)q-(CH2)n-NRL-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(5-6元杂芳基)q-(CH2)n-NRL-#、-C(O)-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(5-6元杂芳基)q-(CH2)n-NRL-#、-C(O)-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(5-6元杂芳基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-C(O)-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-C(O)-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-C(O)-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-(CH2)v-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-C(O)-#、-(CH2)m-(苯基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-C(O)-#、-(CH2)m-(5-6元杂芳基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-C(O)-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(苯基)q-(CH2)n-C(O)-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(5-6元杂芳基)q-(CH2)n-C(O)-#、-(CH2)m-(苯基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(苯基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-NRL-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-O-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-O-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-O-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-(CH2)v-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-O-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-NRL-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-NRL-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-NRL-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-NRL-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-#、-NRL-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-NRL-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-#、-NRL-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-NRL-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-(CH2)v-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-#，#表示L与PTM连接的位点，所述的杂环烷基含1、2或3个N原子；
RL选自H、氘、C1-2烷基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷基、或氘代C1-2烷基；
每个p、q各自独立选自1、2、3；
每个m、n、v各自独立选自0、1、2、3；
在某些实施方案中，L选自键、-C(O)(CH2)m-O-、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)-(CH2)n-、-(CH2)m-C4-6环烷基-(CH2)n-、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)-(C2-4烯基)n-、-(CH2)m-C4-6环烷基-(C2-4烯基)n-、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)-(CH2)n-O-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)-(CH2)n-NRL-#、-(CH2)m-C4-6环烷基-(CH2)n-O-#、-(CH2)m-C4-6环烷基-(CH2)n-NRL-#、-NRL-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)-(CH2)n-NRL-#、-NRL-(CH2)m-C4-6环烷基-(CH2)n-NRL-#、-O-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)-(CH2)n-#、-NRL-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)-(CH2)n-#、-O-(CH2)m-C4-6环烷基-(CH2)n-#、-NRL-(CH2)m-C4-6环烷基-(CH2)n-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)-(CH2)n-C(O)-#、-(CH2)m-C4-6环烷基-(CH2)n-C(O)-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)-(CH2)n-C(O)NRL-#、-(CH2)m-C4-6环烷基-(CH2)n-C(O)NRL-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)-(CH2)n-NRLC(O)-#、-(CH2)m-C4-6环烷基-(CH2)n-NRLC(O)-#、-(CH2)m-(5-6元杂芳基)-(CH2)n-NRLC(O)-#、-(CH2)m-苯基-(CH2)n-NRLC(O)-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)-(CH2)n-OC(O)NRL-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)-(CH2)n-O(CH2)n-C(O)NRL-#、-(CH2)m-C4-6环烷基-(CH2)n-OC(O)NRL-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-O-#、-NRL-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-O-#、-O-(CH2)n-C(O)-(4-6元杂环烷基)-(CH2)m-#、-O-(CH2)n-C(O)-(4-6元杂环烷基)-(CH2)m-NRL-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-(CH2)v-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(苯基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(5-6元杂芳基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(苯基)p-(CH2)v-(4-8元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(5-6元杂芳基)p-(CH2)v-(4-8元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(苯基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(5-6元杂芳基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-O-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-O-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-O-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-O-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-NRL-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-NRL-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-NRL-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-(CH2)v-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-NRL-#、-(CH2)m-(苯基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-NRL-#、-(CH2)m-(苯基)p-(CH2)v-(4-8元杂环烷基)q-(CH2)n-NRL-#、-(CH2)m-(5-6元杂芳基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-NRL-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(苯基)q-(CH2)n-NRL-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(5-6元杂芳基)q-(CH2)n-NRL-#、-C(O)-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(5-6元杂芳基)q-(CH2)n-NRL-#、-NRL-C(O)-(CH2)m-(5-6元杂芳基)q-(CH2)n-#、-C(O)-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(5-6元杂芳基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-C(O)-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-C(O)-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-C(O)-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-(CH2)v-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-C(O)-#、-(CH2)m-(苯基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-C(O)-#、-(CH2)m-(5-6元杂芳基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-C(O)-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(苯基)q-(CH2)n-C(O)-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(5-6元杂芳基)q-(CH2)n-C(O)-#、-(CH2)m-(苯基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(苯基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-NRL-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-O-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-O-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-O-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-(CH2)v-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-O-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-O-(CH2)n-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-O-(CH2)n-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-O-(CH2)n-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-(CH2)v-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-O-(CH2)n-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-NRL-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-NRL-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-NRL-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-NRL-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-#、-NRL-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-NRL-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-#、-NRL-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-NRL-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-(CH2)v-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-#、-NRL-(CH2)m-(苯基)p-(CH2)v-(4-8元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-NRL-(CH2)m-(5-6元杂芳基)p-(CH2)v-(4-8元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-NRL-(CH2)m-(4-8元杂环烷基)p-(CH2)v-(苯基)q-(CH2)n-#、-NRL-(CH2)m-(4-8元杂环烷基)p-(CH2)v-(5-6元杂芳基)q-(CH2)n-#，所述的杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自卤素、氘、＝O、C1-2烷基、C1-2烷氧基、羟基、氨基、氰基、卤代C1-2烷基、羟基C1-2烷基、氘代C1-2烷基的取代基取代，#表示L与PTM连接的位点，所述的杂环烷基含1、2或3个N原子；在一些具体实施方式中，杂环烷基为氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁基螺环丁基，环烷基为环丁基、环戊基、环己基，杂芳基为吡唑基、噻唑基、异吡唑基、吡啶基、咪唑基；
RL选自H、氘、C1-2烷基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷基、或氘代C1-2烷基；
每个p、q各自独立选自1、2、3；
每个m、n、v各自独立选自0、1、2、3；
在某些实施方案中，L选自键、或者选自以下结构之一，#为L与PTM连接端：
Figure BDA0003973555570000151
Figure BDA0003973555570000161
Figure BDA0003973555570000173
本发明的式(I-1)、(II)、(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(III-6)、(III-7)的HER2
降解剂，其立体异构体或药学上可接受的盐，所述降解剂选自以下结构之一：
Figure BDA0003973555570000172
Figure BDA0003973555570000181
Figure BDA0003973555570000191
Figure BDA0003973555570000201
本发明还涉及一种药物组合物，其含有前文中任意一项所述的HER2降解剂，其立体异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料和/或载体。
进一步，所述的药物组合物或药物制剂包含1-1500mg的前述任一技术方案所述的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料和/或载体。
本发明还涉及前文中任意一项所述的HER2降解剂，其立体异构体或药学上可接受的盐，或者前文所述的组合物在制备治疗/预防HER2介导的疾病的药物中的用途，其中，所述HER2介导的疾病为癌症。
本发明还提供了一种用于治疗哺乳动物或人的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的前述任一技术方案所述的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料和/或载体，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选HER2介导的疾病。
本发明还提供一种用于治疗哺乳动物或人的疾病的方法，其包括向所述哺乳动物或人给予治疗有效量的本发明所述的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐。一些实施方案中，本发明中所述哺乳动物包括人。
本申请中所述“有效量”或“治疗有效量”是指给予足够量的本申请公开的化合物，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一种或多种症状。在一些实施方案中，结果是减少和/或缓和疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其它希望改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状降低所需的包含本申请公开的化合物的组合物的量。治疗有效量的实例包括但不限于1-1500mg、1-1400mg、1-1300mg、1-1200mg、1-1000mg、1-900mg、1-800mg、1-700mg、1-600mg、1-500mg、1-400mg、1-300mg、1-250mg、1-200mg、1-150mg、1-125mg、1-100mg、1-80mg、1-60mg、1-50mg、1-40mg、1-25mg、1-20mg、5-1500mg、5-1000mg、5-900mg、5-800mg、5-700mg、5-600mg、5-500mg、5-400mg、5-300mg、5-250mg、5-200mg、5-150mg、5-125mg、5-100mg、5-90mg、5-70mg、5-80mg、5-60mg、5-50mg、5-40mg、5-30mg、5-25mg、5-20mg、10-1500mg、10-1000mg、10-900mg、10-800mg、10-700mg、10-600mg、10-500mg、10-450mg、10-400mg、10-300mg、10-250mg、10-200mg、10-150mg、10-125mg、10-100mg、10-90mg、10-80mg、10-70mg、10-60mg、10-50mg、10-40mg、10-30mg、10-20mg；20-1500mg、20-1000mg、20-900mg、20-800mg、20-700mg、20-600mg、20-500mg、20-400mg、20-350mg、20-300mg、20-250mg、20-200mg、20-150mg、20-125mg、20-100mg、20-90mg、20-80mg、20-70mg、20-60mg、20-50mg、20-40mg、20-30mg；50-1500mg、50-1000mg、50-900mg、50-800mg、50-700mg、50-600mg、50-500mg、50-400mg、50-300mg、50-250mg、50-200mg、50-150mg、50-125mg、50-100mg；100-1500mg、100-1000mg、100-900mg、100-800mg、100-700mg、100-600mg、100-500mg、100-400mg、100-300mg、100-250mg、100-200mg。
本发明涉及一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含治疗有效量的本发明所述的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料和/或载体。该药物组合物可以为单位制剂形式(单位制剂中主药的量也被称为“制剂规格”)。在一些实施方案中，该药物组合物包括但不限于1mg、1.25mg、2.5mg、5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、
140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、
240mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、
475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、
725mg、750mg、775mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1100mg、1200mg、
1300mg、1400mg、1500mg的本发明化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐。
一种用于治疗哺乳动物或人的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的本发明化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料和/或载体，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选HER2介导的疾病。
一种用于治疗哺乳动物或人的疾病的方法所述方法包括，将药物本发明化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料和/或载体，以1-1500mg/天的日剂量给予受试者，所述日剂量可以为单剂量或分剂量，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10-1500mg/天、20-1500mg/天、25-1500mg/天、50-1500mg/天、75-1500mg/天、100-1500mg/天、200-1500mg/天、10-1000mg/天、20-1000mg/天、25-1000mg/天、50-1000mg/天、75-1000mg/天、100-1000mg/天、200-1000mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于1mg/天、5mg/天、10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、75mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、400mg/天、600mg/天、800mg/天、1000mg/天、1200mg/天、1400mg/天、1500mg/天。
本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒可以包括单剂量或多剂量形式的组合物，该试剂盒包含本发明化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐，本发明化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐药量与上述药物组合物中其量相同。
本发明中本发明化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐的量在每种情况下以游离碱的形式换算。
“制剂规格”是指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量。
合成路线
WO2017117474A1等专利文献中介绍了Protac技术的制备方法，本领域技术人员可以结合该文献以及已知的有机合成技术制备本发明的化合物，其起始原料为市售化学品和(或)化学文献中所述的化合物。“市售化学品”是从正规商业来源获得的，供应商包括：泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、南京药石、药明康德和百灵威科技等公司。
本领域的参考书和专著，详细介绍了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成，或提供了描述该制备方法的文章以供参考。这些参考书和专著包括：“SyntheticOrganic Chemistry”,John Wiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler et al.,“OrganicFunctional Group Preparations,”2nd Ed.,Academic Press,New York,1983；H.O.House,“Modern Synthetic Reactions”,2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,“Heterocyclic Chemistry”,2nd Ed.,John Wiley&Sons,NewYork,1992；J.March,“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms andStructure”,4th Ed.,Wiley-Interscience,New York,1992；Fuhrhop,J.and Penzlin G.“Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials”,Second,Revised andEnlarged Edition(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V.
“Organic Chemistry,An Intermediate Text”(1996)Oxford UniversityPress,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:AGuide to Functional Group Preparations”2nd Edition(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J.“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure”4th Edition(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(editor)“Modern Carbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S.“Patai’s 1992Guide to the Chemistry of Functional Groups”(1992)InterscienceISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry”7th Edition(2000)JohnWiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”2nd Edition(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；“Industrial OrganicChemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann’s Encyclopedia”(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,in 8volumes；“Organic Reactions”(1942-2000)John Wiley&Sons,in over 55volumes；and“Chemistry of FunctionalGroups”John Wiley&Sons,in 73volumes.
通过美国化学会化学文摘社制备的已知化学物质的索引，可以选择性地识别特定和类似的反应物，这些索引可在大多数公共图书馆和大学图书馆以及在线获得。已知但在目录中不可商购的化学品可选地由定制化学合成工厂制备，其中许多标准化学供应工厂(例如，上面列出的那些)提供定制合成服务。制备和选择本文所述化合物的药用盐的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts”,VerlagHelvetica Chimica Acta,Zurich,2002.
术语
在本发明未特殊说明的情况下，本发明的术语具有以下含义：
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(氘，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“卤素”在本文中是指F、Cl、Br、I、或者它们的同位素。
“卤代”或“卤素取代”是指被一个以上选自F、Cl、Br、I、或者它们的同位素取代，卤素取代基数量的上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代。通常包括1-5个卤素取代、1-3卤素取代、1-2个卤素取代、1个卤素取代的情形。
“氘”是指氢(H)的同位素氘。
“氘代”或“氘代物”是指烷基、环烷基、亚烷基、芳基、杂芳基、巯基、杂环烷基、烯基、炔基等基团上的氢原子被至少一个氘原子取代的情形，氘代的数量上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，氘代数量为1至该上限之间的任意整数，例如1-20个氘原子取代、1-10个氘原子取代、1-6个氘原子取代、1-3个氘原子取代、1-2个氘原子取代或1个氘原子取代。
“Cx-y”基团是指包含x至y个碳原子的基团，比如“C1-6烷基”指包含1-6个碳原子的烷基。
“烷基”是指一价的直链或支链饱和脂肪族烃基。通常为1至20个碳原子的烷基，或者1至8个碳原子的烷基，或者1至6个碳原子的烷基，或者1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等，烷基可以进一步被取代基取代。
“亚烷基”是指二价的直链和支链饱和烷基。亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基等。
“卤代烷基”是指烷基中的一个或多个氢被一个或多个卤素原子(如氟、氯、溴、碘或其同位素)替代的情形，卤素取代基的数量的上限等于烷基中可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数。通常烷基被1-5个卤素取代、或者1-3卤素取代、或者1-2个卤素取代或1个卤素取代；当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代；具体示例包括但不限于-CF3、-CH2Cl、-CH2CF3、-CCl2、CF3等。
“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。例如-O-C1-8烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-4烷基或-O-C1-2烷基。具体的非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基等；所述的烷氧基可以任选被取代基取代。
“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基。例如-O-卤代C1-8烷基、-O-卤代C1-6烷基、-O-卤代C1-4烷基或-O-卤代C1-2烷基；卤素取代基的数量的上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，优选1-5个卤素取代、1-3卤素取代、1-2个卤素取代、1个卤素取代；当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代；非限制性实施例包括一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙基氧基等。
“烯基”是指包含至少一个碳碳双键(C＝C)的直链烃基或支链烃基，通常包含2至18个碳原子，如2至8个碳原子，进一步如2至6个碳原子，再进一步如2至4个碳原子，其示例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的烯基可以任选进一步被取代基取代。
“亚烯基”是指直链或支链的、含有至少一个碳碳双键(C＝C)的二价不饱和烃基，除非特殊说明，亚炔基含有2-6个碳原子，优选含有2-4个碳原子，非限制性实施例包括亚乙炔基，所述的亚烯基可以任选地被取代基取代。
“炔基”是指含有至少一个碳碳三键(C≡C)的直链烃基或支链烃基，通常包含2至18个碳原子，进一步包含2至8个碳原子，进一步包含2至6个碳原子，再进一步包含2至4个的碳原子，其示例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的炔基可以任选地被取代基取代。
“亚炔基”是指直链或支链的、含有碳碳三键(C≡C)的二价不饱和烃基，通常包含2-6个碳原子，进一步包含2-4个碳原子，非限制性实施例包括亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基，所述的亚炔基可以任选地被取代基取代。
“环烷基”是指饱和或部分不饱和的、不含环杂原子的、非芳香性的碳环烃基。环烷基可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是并环、螺环、桥环或其组合形式，双环或多环中可以包括一个及以上的芳环，但环系统整体不具有芳香性，连接位点可以在芳环上或非芳香环上。通常环烷基含有3至20个碳原子，进一步含有3-8个碳原子，更进一步含有3-6个碳原子；当为单环环烷基时，含有3-15个碳原子，或者3-10个碳原子，或者3-8个碳原子，或者3-6个碳原子；当为双环或多环环烷基时，含有5-12个碳原子，或者含有5-11个碳原子，或者含有6-10个碳原子；非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、丁烯基、环戊烯基、环己烯基、
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Figure BDA0003973555570000262
等，环烷基可以任选地被取代基取代。
“亚环烷基”是指环烷基的二价基团。
“芳基”是指具有芳香性不含有杂原子的碳环，包括单环芳基和稠环芳基。通常含有6至13个碳原子，进一步含有6至9个碳原子，进一步为苯基，非限制性实施例包含苯基、萘基、蒽基、菲基，芳基可以任选地被取代基取代。
“碳环”或“碳环基”是指饱和的、部分不饱和的、或芳香的碳环，其含义包括芳基和环烷基。碳环可以是单环、双环或多环，双环或多环包括桥环、并环和螺环以及它们的组合形式。碳环通常有3至12个碳原子，或者3-10个碳原子，或者3-6个碳原子。非限制性实施例中，单环碳环包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或苯基等，双环桥环包括
Figure BDA0003973555570000263
等，双环并环包括
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Figure BDA0003973555570000265
等，双环螺环包括
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Figure BDA0003973555570000267
等，碳环可以任选被取代基所取代。
“杂环烷基”是指包含1、2、3、或4个选自N、S、O杂原子的饱和或部分不饱和的非芳香性碳环。杂环烷基可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是桥环、并环、螺环或其组合形式，双环或多环中可以包括一个及以上的芳环或杂芳环，但环系统整体不具有芳香性，连接位点可以在芳香环上或非芳香环上。通常杂环烷基为3至20元环，当为单环杂环烷基时，通常为3至15元环，或者3-10元环，或者3-8元环，或者3-6元环；当为双环或多环环杂环烷基时，通常为5-12元环，或者5-11元环，或者6-9元环。其中的杂原子N、S包括其氧化态。杂环烷基的非限制性实施例包括氮杂环丁基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、氧杂环丁基、吡喃基、氮杂环戊烯基、氮杂环己烯基、氧杂环戊烯基、氧杂环己烯基等，杂环烷基可以任选地被取代基取代。
“杂芳环”或“杂芳基”未特殊说明时，是指包含1至4个选自N、O或S及其氧化态的杂原子且具有芳香性的环，可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是桥环、并环、螺环以及它们的组合形式；当为双环或多环时，可以是杂芳基与芳基稠和，也可以是杂芳基与杂芳基的稠和，其中杂芳基或芳基均可为连接位点。非限制性实施例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、嘌呤基、
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Figure BDA0003973555570000272
等；所述的杂芳基可以任选被取代基所取代。
“杂环”或“杂环基”是指饱和或不饱和的、芳香或者非芳香的、包含1至4个选自N、O或S及其氧化态的杂原子的环，其含义包括杂芳基和杂环烷基。杂环包括单环杂环、双环桥杂环、双环并杂环和双环螺杂环或其组合形式。通常为3至12元杂环或者5至12元杂环，或者5至7元杂环。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、哌嗪基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、噁唑基、二氢噁唑基、四氢噁唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基、
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Figure BDA0003973555570000281
等，杂环可以任选被取代基所取代。
“亚杂环基”是指取代或未取代、饱和或不饱和、芳香或者非芳香的二价杂环基团。非限制性实施例包括
Figure BDA0003973555570000282
等。
“螺环”是指环与环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以包含0或1个以上的双键或三键，可以含有0至5个选自N、O、S、P、Si及其氧化态的杂原子。通常螺环为6至14元环，或者6至12元环，或者6至10元环。通常螺环为三螺三(表示三元环螺三元环)、三螺四、三螺五、三螺六、四螺四、四螺五、四螺六、五螺五或者五螺六。螺环的其非限定性实例包括
Figure BDA0003973555570000283
Figure BDA0003973555570000284
所述的螺环可以任选被取代基所取代。
“并环”是指环与环共享毗邻的两个环原子和一个化学键的多环基团，可以含有一个或多个双键或三键，并环可以含0至5个选自N、S、O、P、Si及其氧化态的杂原子。通常并环为5至20元环，或者5至14元环，或者5至12元环，或者5至10元环。通常并环为三并四环(表示三元环与四元环形成的并环，根据IUPC命名规则有可能是三元环作为基本环也可能是四元环作为基本环的并环，以下同理)、三并五环、三并六环，四并四环、四并五环、四并六环、五并五环、五并六环、六并六环。并环的非限定性实例包括嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并吡喃、苯并呋喃、苯并噻吩、
Figure BDA0003973555570000291
所述的并环可以任选被取代基所取代。
“桥环”是指两个环之间共享两个不相邻的环原子，可以含有1个或多个双键或三键。桥环可以含0至5个选自N、S、O、P、Si及其氧化态的杂原子。通常桥环的环原子为5至20个，或者5至14个，或者5至12个，或者5至10个。桥环的非限定性实例包括金刚烷、
Figure BDA0003973555570000292
“取代”或“取代基”在未特殊说明时，是指在化学理论允许的位置发生任意取代，取代基个数符合化学键规则。示例性的取代基包括但不限于：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8杂烷基、C5-12芳基、5-12元杂芳基、羟基、C1-6烷氧基、C5-12芳氧基、硫醇基、C1-6烷硫基、氰基、卤素、C1-6烷硫代羰基、C1-6烷氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、硝基、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基、膦酸、-CO2(C1-6烷基)，-OC(＝O)(C1-6烷基)，-OCO2(C1-6烷基)，-C(＝O)NH2，-C(＝O)N(C1-6烷基)2，-OC(＝O)NH(C1-6烷基)，-NHC(＝O)(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)，-NHCO2(C1-6烷基)，-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2，-HC(＝O)NH(C1-6烷基)，-NHC(＝O)NH2，-NHSO2(C1-6烷基)，-SO2N(C1-6烷基)2，-SO2NH(C1-6烷基)，-SO2NH2，-SO2C1-6烷基等。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，与其他组成成分的混合物，其中其他组分包含生理学/药学上可接受的载体和/赋形剂。
“载体”指的是：不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性，并能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系，非限制性的实例包括微囊与微球、纳米粒、脂质体等。
“赋形剂”指的是：其本身并非治疗剂，用作稀释剂、辅料、粘合剂和/或媒介物，用于添加至药物组合物中以改善其处置或储存性质或允许或促进化合物或药物组合物形成用于给药的单位剂型。如本领域技术人员所已知的，药用赋形剂可提供各种功能且可描述为润湿剂、缓冲剂、助悬剂、润滑剂、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂及甜味剂。药用赋形剂的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素及交联羧甲基纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠)；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液(Ringer’ssolution)；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；及(22)其他用于药物制剂中的无毒相容物质。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
本发明的化合物还包括其互变异构体，例如当本发明阐述嘧啶环被OH取代的左侧化合物时，也同时包括右侧的互变异构体化合物。
Figure BDA0003973555570000311
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐与分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂形成的物质。当溶剂为水时，则为水合物。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
本发明合成路线
路线1：
Figure BDA0003973555570000312
路线2：
Figure BDA0003973555570000313
X选自离去基团，比如F、Cl、Br、I、苯磺酸基、对硝基苯磺酸基、对甲苯磺酸基、乙酸基；
其他基团Ar、n、L、PTM定义如本文前文。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明的内容进行详细描述。实施例中未注明具体条件的，按照常规条件的实验方法进行。所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不能理解为本发明的内容仅限于所举实例。本领域常规技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
检测方法
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
实施例1：5-(3-((4-((4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-基氧)-3-甲基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮(化合物1)5-(3-((4-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)amino)-7-methoxyquinazolin-6-yl)oxy)piperidin-1-yl)methyl)azetidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0003973555570000321
第一步：
将化合物1A(2.0g,7.94mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入氨甲醇溶液5mL(7mol/L)，加完后室温继续搅拌反应2小时，将反应液减压浓缩后得到标题化合物1B粗品，无需进一步纯化直接用于下一步(1.30g，78％)。
LC-MS(ESI):m/z＝211.1[M+H]+.
第二步：
室温下，将三苯基膦(3.24g,12.34mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.6mL,9.28mmol)，室温搅拌20分钟。向反应液中加入N-Boc-4-羟基哌啶(1.86g,9.25mmol)，室温继续搅拌20分钟。向反应液中加入1B(1.30g,6.17mmol),将反应升温至70℃，反应16小时。待反应冷至室温，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝4:1)得到1C(1.62g,68％)。
LC-MS(ESI):m/z＝394.2[M+H]+.
第三步：
将化合物1C(1.62g,4.12mmol)溶于异丙醇(30mL)中，依次加入4-([1,2,4]三唑[1,5-A]吡啶-7-氧基)-3-甲基苯胺(1.48g,6.18mmol)，对甲苯磺酸(70.6mg,0.41mmol)，然后升温至80℃继续搅拌16小时。待反应冷至室温，将反应液过滤，滤饼用异丙醇(20mL×3)洗涤，得到的滤液减压浓缩后得到标题化合物1D(2.05g，85％)。
LC-MS(ESI):m/z＝598.3[M+H]+.
第四步：
将1D(2.05g,3.43mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入盐酸甲醇溶液(5mL)，加完后室温反应3小时。减压浓缩除去反应液，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8-10，再用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到标题化合物1E(1.5g,88％)。
LC-MS(ESI):m/z＝498.3[M+H]+.
第五步：
将化合物1E(0.60g,1.20mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入1-BOC-氮杂环丁烷-3-甲醛(0.33g,1.80mmol)，乙酸数滴，加完后室温继续搅拌反应2小时。加入氰基硼氢化钠(0.15g,2.40mmol)，继续搅拌反应2小时。将反应倒入水(30mL)中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝95:5)得到标题化合物1F(0.62g，78％)。
LC-MS(ESI):m/z＝667.3[M+H]+.
第六步：
将1F(0.62g,0.93mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入盐酸甲醇溶液(5mL)，加完后室温反应3小时，浓缩，得到标题化合物1G的盐酸盐(0.53g,100％),无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝567.3[M+H]+.
第七步：
将化合物1G盐酸盐(0.10g，0.18mmol)溶于二甲亚砜(10mL)中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异喹啉-1,3-二酮(0.05g，0.18mmol)，三乙胺(0.1g，1.0mmol)，反应升至100℃下搅拌18小时。待反应冷至室温，将反应倒入50mL水中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶色谱柱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝40:1-20:1)得到标题化合物1(25mg,18％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.47(s,1H),8.94-8.93(m,1H),8.48(s,1H),8.38(s,1H),7.91(s,1H),7.80-7.78(m,2H),7.64-7.62(m,1H),7.22-7.20(m,2H),7.04-7.02(m,1H),6.79-6.78(m,2H),6.66-6.64(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.17-4.13(m,2H),3.95(s,3H),3.72-3.69(m,2H),3.05-2.98(m,1H),2.92-2.77(m,3H),2.67-2.54(m,4H),2.35-2.31(m,2H),2.20(s,3H),2.04-1.99(m,3H),1.91(s,1H),1.77-1.70(m,2H).
LC-MS(ESI):m/z＝823.3[M+H]+.
实施例2：1-(4-((1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-7-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((1s,3s)-金刚烷-1-基乙酮(化合物2)
1-(4-((1-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)amino)quinazolin-7-yl)pi peridin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-2-((1s,3s)-adamantan-1-yl)ethan-1-one
Figure BDA0003973555570000341
第一步：
将金刚烷乙酸(2g,10.3mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，冰浴下依次向其中加入N,N-二异丙基乙胺(2.0g,15.0mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(5.7g,15.0mmol)，搅拌5min后加入化合物1-Boc-哌嗪(2.87g,15.5mmol)，升至室温后继续搅拌反应3小时。将反应倒入水(50mL)中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝70:30)得到2B(2.5g，67％)。
LC-MS(ESI):m/z＝363.3[M+H]+.
第二步：
将2B(2.5g，6.90mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入盐酸甲醇溶液(7mL),加完后室温反应1小时。浓缩，得到标题化合物2C的盐酸盐(1.70g,96％)，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝263.2[M+H]+.
第三步：
将2C的盐酸盐(1.70g,6.61mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛(0.21g,2.0mmol)，乙酸数滴，加完后继续搅拌反应1小时。加入氰基硼氢化钠(0.63mg,9.91mmol)，继续搅拌18h。将反应倒入水(30mL)中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝70:30)得到标题化合物2D(2.0g,0.66％)。
LC-MS(ESI):m/z＝460.3[M+H]+.
第四步：
将2D(2.0g,4.36mmol)溶于二氯甲烷(12mL)中，加入盐酸甲醇溶液(6mL),加完后室温反应1小时。浓缩，得到标题化合物2E的盐酸盐(1.50g,96％),无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝360.3[M+H]+.
第五步：
将2G(5g,20.66mmol)溶于异丙醇(35mL)中，加入4-([1,2,4]三唑[1,5-A]吡啶-7-氧基)-3-甲基苯胺(2F)，温度升至80℃，搅拌过夜，至反应完全，降至室温。过滤，用甲醇(20mL)洗涤固体，浓缩固体得到标题化合物2H(8.10g，88％)。
LC-MS(ESI):m/z＝447.3[M+H]+.
第六步:
将2H(0.5g,1.12mmol),2E(0.60g,1.68mmol)溶于1,4二氧六环/甲苯(4mL:8mL)中，依次向其中加入叔丁醇钠(0.32g,3.36mmol),Pd2(dba)3(0.06g,0.112mmol),XantPhos(0.14g,0.224mmol)。氮气氛围，100℃下反应。TLC与LC-MS监测反应完全，停止反应，待反应冷至室温，减压浓缩除去大部分反应液，向残余物中加入DCM(20mL),硅藻土过滤，将滤液减压浓缩后，残留物经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1-10:1)得到化合物2(0.16g,21％)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.74-8.73(m,1H),8.53-8.07(m,3H),7.88-7.55(m,2H),7.36-7.31(m,1H),7.16-7.11(m,1H),7.10-6.99(m,2H),6.84-6.79(m,1H),3.73-3.55(m,4H),3.30-2.96(m,4H),2.52-2.37(m,4H),2.31-2.15(m,8H),1.98-1.82(m,5H),1.79-1.65(m,10H),1.42-1.26(m,5H).
LC-MS(ESI):m/z＝726.3[M+H]+.
实施例3:5-(4-((4-((4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-基氧)-3-甲基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮(化合物3)
5-(4-((4-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)amino)-7-methoxyquinazolin-6-yl)oxy)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0003973555570000361
第一步：
1E(0.60g,1.20mmol)溶于甲醇(15mL)，加入1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛(0.38g,1.80mmol)，乙酸数滴，加完后室温继续搅拌反应2小时，然后加入氰基硼氢化钠(0.15g,2.40mmol)，继续搅拌反应2小时。将反应倒入水(30mL)中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝95:5)得到标题化合物3A(0.60g，72％)。
LC-MS(ESI):m/z＝695.4[M+H]+.
第二步：
将3A(0.62g,0.89mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入盐酸甲醇溶液(5mL)，加完后室温反应3小时，浓缩，得到标题化合物3B的盐酸盐(0.53g,100％),无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝595.4[M+H]+.
第三步：
将化合物3B盐酸盐(0.10g，0.17mmol)溶于二甲亚砜(10mL)中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异喹啉-1,3-二酮(0.1g，0.17mmol)，三乙胺(0.1g，1.0mmol),室温搅拌反应18小时。将反应倒入50mL水中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用高效制备液相分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝40:1-20:1)得到标题化合物3(0.02g，15％)。
LC-MS(ESI):m/z＝851.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.47(s,1H),8.94-8.93(m,1H),8.48(s,1H),8.38(s,1H),7.91(s,1H),7.80-7.78(m,2H),7.64-7.62(m,1H),7.22-7.20(m,2H),7.04-7.02(m,1H),6.79-6.78(m,2H),6.66-6.64(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.17-4.13(m,2H),4.02-4.01(m,4H),3.95(s,3H),3.14-2.84(m,9H),2.62-2.55(m,2H),2.41-2.38(m,1H),2.20(s,3H),2.04–1.99(m,2H),1.90-1.87(m,2H),1.38-1.25(m,2H).
实施例4：5-(4-(4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-7-基)-1氢-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物4)
5-(4-(4-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)amino)quinazolin-7-yl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0003973555570000371
第一步：
将2H(0.4g,0.9mmol),1-(N-Boc-哌啶4基)吡唑-4-硼酸频哪醇酯(0.45g,1.35mmol)溶于1,4二氧六环(5mL)和水(3mL)中，依次向其中加入碳酸钾(0.37g,2.7mmol),Pd(dppf)Cl2(0.066g,0.09mmol),氮气氛围，100℃下反应。TLC与LC-MS监测反应完全，
停止反应，待反应冷至室温，减压浓缩除去大部分反应液，向残余物中加入DCM(20mL)，硅藻土过滤，将滤液减压浓缩后，残留物经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝90:10)得到标题化合物4A(0.33g,60％)。
LC-MS(ESI):m/z＝618.2[M+H]+.
第二步：
将4A(0.33g，0.53mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入盐酸甲醇溶液(5mL),加完后室温反应1小时，浓缩，得到标题化合物4B的盐酸盐(0.26g,95％)。无需进一步纯化直接进行下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝518.3[M+H]+.
第三步：
将4B(0.26g,0.51mmol)，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异喹啉-1,3-二酮(0.14g,0.51mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)中，加入三乙胺(0.15g,1.53mmol),升至100℃搅拌反应12小时。待反应冷至室温，将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1-10:1)得到化合物4(0.15g,38％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.77(s,1H),8.92-8.79(m,1H),8.63-8.49(m,3H),8.38(s,1H),8.17(s,1H),8.00-7.83(m,4H),7.71-7.69(m,1H),7.44-7.35(m,2H),7.21-7.03(m,2H),6.80-6.77(m,1H),5.07-5.00(m,1H),4.59-4.56(m,1H),3.33-3.14(m,4H),2.83-2.54(m,4H),2.33-1.98(m,7H).
LC-MS(ESI):m/z＝774.2[M+H]+.
实施例5：5-(4-((4-((4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-基氧)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物5)
5-(4-((4-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)amino)quinazolin-6-yl)amino)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0003973555570000381
第一步：
将化合物5A(参考专利CN109942576B描述方法合成)(1.0g,2.61mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.78g,3.92mmol)，乙酸数滴，加完后室温继续搅拌反应2小时，然后加入氰基硼氢化钠(200mg,3.2mmol)，继续搅拌反应18小时。将反应倒入水(30mL)中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝95:5)得到标题化合物5B(1.20g，81.1％)。
LC-MS(ESI):m/z＝567.2[M+H]+.
第二步：
室温下，将化合物5B(0.78g,1.38mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，滴加三氟乙酸(4mL)，室温搅拌2小时。减压浓缩除去反应液中二氯甲烷，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8-10，再用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到5C(0.64g,99.4％)
LC-MS(ESI):m/z＝467.2[M+H]+.
第三步：
将化合物5C(0.25g,0.54mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛(0.17g,0.81mmol)，乙酸数滴，加完后室温继续搅拌反应2小时，然后加入氰基硼氢化钠(41mg,0.65mmol)，继续搅拌反应2小时。将反应倒入水(30mL)中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝95:5)得到标题化合物5D(0.36g,89.3％)。
LC-MS(ESI):m/z＝664.1[M+H]+.
第四步：
将5D(0.32g,0.28mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入盐酸甲醇溶液(5mL)，加完后室温反应3小时，浓缩，得到标题化合物5E的盐酸盐(0.27g,100％)。无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝564.3[M+H]+.
第五步：
将化合物5E盐酸盐(0.27g，0.28mmol)溶于二甲亚砜(10mL)中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异喹啉-1,3-二酮(0.077g，0.28mmol)，三乙胺(0.1g，1.0mmol)，升至100℃搅拌反应12小时。将反应倒入50mL水中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩，残留物用高效制备液相分离提纯得到标题化合物5(0.090g，39.3％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含1％TFA)，梯度洗脱，流动相A含量从10％-50％，流量12ml/min。洗脱时间15min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.32(s,1H),8.94-8.92(m,1H),8.37(s,1H),8.32(s,1H),7.80-7.78(m,2H),7.66-7.64(m,1H),7.53-7.51(m,1H),7.31-7.19(m,5H),7.04-7.01(m,1H),6.79-6.78(m,1H),6.03-6.01(m,1H),5.08-5.04(m,1H),4.06-4.03(m,2H),3.53-3.51(m,1H),3.01-2.95(m,2H),2.92-2.85(m,3H),2.61-2.54(m,2H),2.20(s,3H),2.18-2.11(m,3H),2.03-2.00(m,3H),1.83-1.80(m,3H),1.48-1.45(m,2H),1.24-1.15(m,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝820.3[M+H]+.
实施例6：5-(3-((4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-酰氧基)-3-甲苯基)胺基)喹唑啉-6-基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物6)
5-(3-((4-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)amino)quinazolin-6-yl)piperazin-1-yl)methyl)azetidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0003973555570000401
第一步:
室温下依次将原料6A(参考专利WO2017148391中描述方法合成)(0.4g,1.34mmol)，6B(参考专利CN112010858中描述方法合成)(0.51g,2.01mmol)，Pd2(dba)3(0.12g,0.13mmol)，叔丁醇钠(0.39g,4.02mmol)和Xantphos(0.23g,0.4mmol)加入到甲苯(15mL)中，氮气气氛下，100摄氏度搅拌3h。待反应冷至室温，向反应中加入EA(50mL)，水(30mL),萃取，有机相用水洗，盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到的残余物通过柱层析分离(DCM:MeOH＝50:1～15:1)得到产物6C(0.35g,61.23％)。
LC-MS:m/z＝427.3[M+H]+.
第二步：
将6C(328mg,0.77mmol)，2F(0.2g,0.85mmol)溶于醋酸(10mL)中，向其中加入醋酸异丙酯(10mL)，85℃下反应5h。待反应冷至室温，减压浓缩，向残余物中加入DCM(30mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)调节PH至碱性，萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到的粗产品经硅胶柱分离纯化(DCM/MeOH＝50:1～15:1)得到6D(0.14g,29.24％)。
LC-MS(ESI):m/z＝622.3[M+H]+.
第三步：
室温下，将6D(0.14g,0.23mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，向其中滴加盐酸的二氧六环溶液(10mL),滴加完毕后，继续搅拌1小时。减压浓缩除去大部分反应溶剂，残余物用饱和NaHCO3水溶液调节pH至8-10，加入水(20mL)稀释，DCM(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到6E(117mg,99％)。
LC-MS(ESI):m/z＝522.2[M+H]+.
第四步：
将6E(117mg,0.23mmol)溶于DMSO(10mL)中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异喹啉-1,3-二酮(67mg,0.24mmol)，三乙胺(220mg,2.2mmol)，反应升温至100℃反应8小时。Lc-Mass监测原料消失，结束反应。将反应倒入EA(20mL)中，水洗(20mL×3)，饱和食盐水洗涤(20mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)得到化合物6(25mg,14.61％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.56(s,1H),8.93-8.92(d,1H),8.44(s,1H),8.37(s,1H),7.85-7.84(d,1H),7.82(s,1H),7.71-7.70(d,1H),7.67(s,2H),7.64-7.63(d,1H),7.22-7.21(d,1H),7.03-7.01(m,1H),6.81-6.79(d,2H),6.68-6.66(m,1H),5.05-5.03(m,1H),4.19-4.17(t,2H),3.76-3.74(m,2H),3.41-3.34(m,4H),3.10-3.08(m,1H),2.88-2.86(m,1H),2.72-2.71(d,2H),2.67-2.61(m,4H),2.58-2.53(m,1H),2.35-2.30(m,1H),2.21(s,3H),2.03-1.98(m,1H).
LC-MS(ESI):m/z＝778.3[M+H]+.
实施例7：5-(4-((4-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-基氧)-3-甲基苯基)氨)喹唑啉-6-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物7)
5-(4-((4-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)amino)quinazolin-6-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0003973555570000411
第一步：
将化合物6A(0.4g，1.34mmol)溶于甲苯(15mL)中，加入4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.45g,1.6mmol)，三[二亚苄基丙酮]二钯(0.12g,0.13mmol)，XantPhos(0.16g,0.27mmol)，叔丁醇钠(0.26g,2.68mmol)，氮气保护，升温至100℃下搅拌反应2小时。冷却至室温，反应液通过硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤固体，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝3:97)得到标题化合物7B(0.4g,65.7％)。
LC-MS(ESI):m/z＝455.3[M+H]+.
第二步：
室温下，将化合物7B(0.4g,0.88mmol),4-([1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-基氧)-3-甲基苯胺(0.21g,0.88mmol),溶于醋酸(5mL)中，向其中加入醋酸异丙酯(5mL)，升温至85℃搅拌反应4小时。冷却至室温，减压浓缩除去反应液，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8-10，再用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到7C(0.14g,24.5％)
LC-MS(ESI):m/z＝650.3[M+H]+.
第三步：
将7C(0.14g,0.22mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入盐酸甲醇溶液(5mL)，加完后室温反应3小时，浓缩，得到标题化合物7D的盐酸盐(0.12g,100％)。无需进一步纯化直接进行下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝550.3[M+H]+.
第四步：
将化合物7D盐酸盐(0.21g,0.36mmol)溶于二甲亚砜(10mL)中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异喹啉-1,3-二酮(0.1g,0.36mmol)，三乙胺(0.1g,1.0mmol)，反应升至100℃下搅拌18小时。待反应冷至室温，将反应液倒入50mL水中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用制备HPLC分离提纯得到标题化合物7(0.1g,34.5％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含1％TFA)，梯度洗脱，流动相A含量从10％-60％，流量12ml/min。洗脱时间15min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.36(s,1H),8.94-8.92(m,1H),8.44(s,1H),8.37(s,1H),7.85-7.82(m,2H),7.70-7.65(m,4H),7.33-7.31(m,1H),7.26-7.20(m,2H),7.04-7.02(m,1H),6.80-6.79(m,1H),5.08-5.04(m,1H),4.08-4.04(m,2H),3.38-3.36(m,4H),3.04-2.97(m,2H),2.93-2.84(m,1H),2.61-2.54(m,4H),2.27-2.25(m,2H),2.20(s,3H),2.03-2.00(m,1H),1.89-1.84(m,2H),1.27-1.18(m,5H).
LC-MS(ESI):m/z＝806.3[M+H]+.
实施例8:5-(3-((4-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-基氧)-3-甲基苯基)氨)喹唑啉-6-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物8)
5-(3-(4-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)amino)quinazolin-6-yl)piperazin-1-yl)azetidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0003973555570000431
第一步：
将化合物6A(0.4g，1.34mmol)溶于甲苯(15mL)中，加入1-叔丁氧羰基-3-(1-哌嗪基)氮杂环丁烷(0.39g,1.6mmol)，三[二亚苄基丙酮]二钯(0.12g,0.13mmol)，XantPhos(0.16g,0.27mmol)，叔丁醇钠(0.26g,2.68mmol)，氮气保护，升温至100℃搅拌反应2小时。冷却至室温，反应液通过硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝3:97)得到标题化合物8B(0.33g,60％)。
LC-MS(ESI):m/z＝413.3[M+H]+.
第二步：
室温下，将化合物8B(0.33g,0.80mmol),4-([1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-基氧)-3-甲基苯胺(0.19g,0.80mmol),醋酸(5mL)，溶于醋酸异丙酯(5mL)中，升温至85℃搅拌反应4小时。冷却至室温，减压浓缩除去反应液，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8-10，再用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到8C(0.25g,51％)
LC-MS(ESI):m/z＝608.3[M+H]+.
第三步：
将8C(0.25g,0.41mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入盐酸甲醇溶液(5mL)，加完后室温反应3小时，浓缩，得到标题化合物8D的盐酸盐(0.21g,100％)。无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝508.3[M+H]+.
第四步：
将化合物8D(0.1g，0.20mmol)溶于二甲亚砜(10mL)中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异喹啉-1,3-二酮(0.055g，0.20mmol)，三乙胺(0.1g，1.0mmol)，反应升至100℃下搅拌18小时。待反应冷至室温，将反应倒入50mL水中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝40:1-20:1)得到标题化合物8(0.025g,15％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.58(s,1H),8.94-8.92(m,1H),8.44(s,1H),8.37(s,1H),7.85-7.81(m,2H),7.70-7.66(m,3H),7.22-7.20(m,1H),7.04-7.02(m,1H),6.83-6.80(m,2H),6.71-6.68(m,1H),5.08-5.03(m,1H),4.19-4.15(m,2H),3.99-3.95(m,2H),3.47-3.41(m,4H),2.51-2.49(m,4H),2.20(s,3H),2.04-1.99(m,3H),1.91(s,1H),1.77-1.70(m,2H).
LC-MS(ESI):m/z＝764.3[M+H]+.
实施例9：5-(4-(5-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-7-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物9)
5-(4-(5-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)amino)quinazolin-7-yl)pyri din-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0003973555570000441
第一步：
将2H(0.4g,0.9mmol),6-(4-Boc-哌嗪-1-基)吡啶-3-硼酸(0.45g,1.35mmol)溶于1,4二氧六环(5mL)和水(3mL)中，依次向其中加入碳酸钾(0.37g,2.7mmol),Pd(dppf)Cl2(0.066g,0.09mmol),氮气氛围，100℃下反应。TLC与LC-MS监测反应完全，停止反应，待反应冷至室温，减压浓缩除去大部分反应液，向残余物中加入DCM(20mL)，硅藻土过滤，将滤液减压浓缩后，残留物经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝90:10)得到标题化合物9A(0.36g,65％)。
LC-MS(ESI):m/z＝630.3[M+H]+.
第二步：
将9A(0.36g,0.57mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入盐酸甲醇溶液(5mL),加完后室温反应1小时，浓缩，得到标题化合物9B的盐酸盐(0.29g,96％)。无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝530.3[M+H]+.
第三步：
将9B(0.29g,0.55mmol)，10A(0.17g,0.61mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)中，加入三乙胺(0.16g,1.62mmol),升至100℃搅拌反应12小时。反应完全后，冷至室温，将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1-10:1)得到化合物9(0.16g,37％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93-8.90(m,1H),8.82-8.55(m,3H),8.38(s,1H),8.15-8.12(m,1H),8.08-7.88(m,4H),7.72-7.69(m,1H),7.40-7.37(m,1H),7.31-7.28(m,1H),7.22-7.18(m,1H),7.14-6.97(m,2H),6.81-7.68(m,1H),5.07-5.04(m,1H),3.74-3.71(m,8H),2.71-2.51(m,4H),2.21(s,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝786.4[M+H]+.
实施例10：5-(4-((4-((4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-7-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物10)
5-(4-((4-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)amino)quinazolin-7-yl)am ino)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0003973555570000451
第一步：
将2H(1.0g,2.14mmol),1-Boc-4-氨基哌啶(0.86g,4.29mmol)溶于1,4二氧六环(6mL)和甲苯(12mL)中，依次向其中加入叔丁醇钠(0.62g,6.42mmol),Pd2(dba)3(0.21g,0.21mmol),XantPhos(0.25g,0.43mmol),氮气氛围，100℃下反应。TLC与LC-MS监测反应完全后，停止反应，待反应冷至室温，减压浓缩除去大部分反应液，向残余物中加入DCM(20mL)，硅藻土过滤，将滤液减压浓缩后，残留物经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝90:10)得到标题化合物10A(0.68g,60％)。
LC-MS(ESI):m/z＝567.2[M+H]+.
第二步：
将10A(0.30g，0.53mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入盐酸甲醇溶液(5mL),加完后室温反应1小时，浓缩，得到标题化合物10B的盐酸盐(0.23g,95％)。无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝467.3[M+H]+.
第三步：
将10B(0.23g,0.50mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入10C(参考专利WO2020038415中描述方法合成)(0.25g,0.70mmol)，乙酸数滴，加完后继续搅拌反应1小时。加入氰基硼氢化钠(126mg,2mmol)，继续搅拌18h。将反应倒入水(30mL)中，加入碳酸氢钠水溶液(5mL),用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝90:10)得到化合物10(0.15g,37％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.37(s,1H),8.92-8.89(m,1H),8.41-8.13(m,3H),8.01-7.57(m,3H),7.51-6.86(m,5H),6.78-6.75(m,1H),6.68-6.42(m,2H),5.06-5.03(m,1H),3.49-3.15(m,4H)3.09-2.76(m,5H),2.71-2.50(m,2H),2.27-1.63(m,12H),1.62-0.76(m,4H).
LC-MS(ESI):m/z＝820.3[M+H]+.
实施例11:5-(4-((1-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-基氧)-3-甲基苯基)氨)喹唑啉-6-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物11)
5-(4-((1-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)amino)quinazolin-6-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0003973555570000461
第一步：
将化合物6A(0.4g，1.34mmol)溶于甲苯(15mL)中，依次加入4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯11A(参考专利CN112010858中描述方法合成)(0.5g,1.6mmol),三[二亚苄基丙酮]二钯(0.12g,0.13mmol)，XantPhos(0.16g,0.27mmol)，叔丁醇钠(0.26g,2.68mmol)，氮气保护，升温至100℃搅拌反应2小时。冷却至室温，将反应液硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝3:97)得到标题化合物11B(0.35g,54.52％)。
LC-MS(ESI):m/z＝489.3[M+H]+.
第二步：
室温下，将化合物11B(0.35g,0.72mmol),4-([1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-基氧)-3-甲基苯胺(2F)(0.17g,0.72mmol),醋酸(5mL)，溶于醋酸异丙酯(5mL)中，升温至85℃搅拌反应4小时。冷却至室温，减压浓缩除去反应液，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8-10，再用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到11C(0.3g,60.9％)
LC-MS(ESI):m/z＝684.3[M+H]+.
第三步：
将11C(0.3g,0.44mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入氢溴酸乙酸溶液(1mL)，加完后室温反应3小时。浓缩，得到粗品，粗品溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到黄色固体。向粗产品中加入甲基叔丁基醚(5mL),搅拌15分钟后，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(2mL)洗涤，自然晾干得到标题化合物11D(0.2g,82.7％)。
LC-MS(ESI):m/z＝550.3[M+H]+.
第四步：
将化合物11D(0.2g，0.36mmol)溶于二甲亚砜(10mL)中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异喹啉-1,3-二酮(0.1g，0.36mmol)，三乙胺(0.1g，1.0mmol)，升至100℃搅拌反应12小时。将反应倒入50mL水中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用高效制备液相分离提纯得到标题化合物11(0.041g,13.8％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含1％TFA)，梯度洗脱，流动相A含量从5％-40％，流量12mL/min。洗脱时间15min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.55(s,1H),8.94-8.92(m,1H),8.42(s,1H),8.37(s,1H),7.84-7.82(m,2H),7.70-7.63(m,4H),7.35-7.34(m,1H),7.28-7.25(m,1H),7.22-7.20(m,1H),7.04-7.01(m,1H),6.80-6.79(m,1H),5.09-5.04(m,1H),3.98-3.95(m,2H),3.47-3.45(m,4H),2.90-2.84(m,3H),2.28-2.26(m,2H),2.20(s,3H),2.03-2.00(m,1H),1.91-1.83(m,4H),1.33-1.30(m,5H),0.85-0.83(m,2H).
LC-MS(ESI):m/z＝806.3[M+H]+.
实施例12:5-(3-((4-((4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-基氧)-3-甲基苯基)氨)喹唑啉-6-基)氨)哌啶-1-基)甲基)azetidin-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物12)
5-(3-((4-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)amino)quinazolin-6-yl)amino)piperidin-1-yl)methyl)azetidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0003973555570000481
第一步：
将化合物5C(0.25g,0.54mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.15g,0.81mmol)，乙酸数滴，加完后室温继续搅拌反应2小时，然后加入氰基硼氢化钠(41mg,0.65mmol)，继续搅拌反应2小时。将反应倒入水(30mL)中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝95:5)得到标题化合物12A(0.34g，96.1％)。
LC-MS(ESI):m/z＝624.3[M+H]+.
第二步：
将12A(0.34g,0.54mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入盐酸甲醇溶液(5mL)，加完后室温反应3小时，浓缩，得到标题化合物12B的盐酸盐(0.4g,100％)。无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝524.2[M+H]+.
第三步：
将化合物12B盐酸盐(0.20g，0.27mmol)溶于二甲亚砜(10mL)中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异喹啉-1,3-二酮(0.077g,0.28mmol)，三乙胺(0.1g，1.0mmol)，升至100℃搅拌反应12小时。将反应倒入50mL水中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用高效制备液相分离提纯得到标题化合物12(0.050g，23.4％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含1％TFA)，梯度洗脱，流动相A含量从10％-55％，流量12mL/min。洗脱时间15min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.32(s,1H),8.94-8.92(m,1H),8.37(s,1H),8.32(s,1H),7.80-7.78(m,2H),7.64-7.62(m,1H),7.53-7.51(m,1H),7.29-7.19(m,3H),7.04-7.01(m,1H),6.79-6.78(m,2H),6.66-6.64(m,1H),6.04-6.02(m,1H),5.07-5.02(m,1H),4.17-4.13(m,2H),4.08-4.05(m,2H),3.73-3.69(m,2H),3.54-3.51(m,1H),2.89-2.83(m,3H),2.67-2.66(m,2H),2.20(s,3H),2.03-2.00(m,2H),1.83-1.80(m,3H),1.48-1.45(m,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝792.3[M+H]+.
实施例13：5-(3-(4-(6-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-基氧)-3-甲基苯基)氨)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)吖啶-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物13)
5-(3-(4-(6-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)amino)quinazolin-6-yl)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)azetidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0003973555570000491
第一步：
向250mL单口瓶中，依次将4-([1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-基氧)-3-甲基苯胺13A(6.5g,27.11mmol),6-溴-4-氯喹唑啉13B(6.6g,27.11mmol),加入异丙醇(60mL)中，加完后升温至80℃继续搅拌反应3小时。反应冷却至室温，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，干燥，得到化合物13C(11.5g，94.8％)。
LC-MS(ESI):m/z＝447.2[M+H]+.
第二步：
将化合物13C(0.67g，1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)中，加入4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.7g,1.8mmol)，1,1'-双(二-苯基膦基)二茂铁氯化钯二氯甲烷复合物(0.12g,0.15mmol)，碳酸钾(0.41g,3.0mmol)，氮气保护，升温至100℃搅拌反应2小时。冷却至室温，反应液经硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝3:97)得到标题化合物13D(0.45g,47.6％)。
LC-MS(ESI):m/z＝630.3[M+H]+.
第三步：
室温下，将化合物13D(0.45g,1.38mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，滴加三氟乙酸(3mL),室温搅拌2小时。减压浓缩除去大部分溶剂，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8-10，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到13E(0.4g,99.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝530.2[M+H]+.
第四步：
将化合物13E(0.4g,0.76mmol)溶于二氯乙烷(15mL)中，加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(0.16g,0.91mmol)，乙酸数滴，升温至70℃继续搅拌反应18小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.24g,1.14mmol),继续搅拌反应24小时。将反应倒入水(30mL)中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝95:5)得到标题化合物13F(0.25g,48.04％)。
LC-MS(ESI):m/z＝685.3[M+H]+.
第五步：
将13F(0.32g,0.47mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入盐酸甲醇溶液(5mL)，加完后室温反应3小时，浓缩，得到标题化合物13G的盐酸盐(0.4g,100％)。无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝585.3[M+H]+.
第六步：
将化合物13G盐酸盐(0.32g,0.47mmol)溶于二甲亚砜(10mL)中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异喹啉-1,3-二酮(0.13g，0.47mmol)，三乙胺(0.1g，1.0mmol)，升至100℃搅拌反应12小时。将反应倒入50mL水中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用高效制备液相分离提纯-得到标题化合物13(0.040g，10.1％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含1％TFA)，梯度洗脱，流动相A含量从10％-50％，流量12mL/min。洗脱时间15min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),9.85(s,1H),8.94-8.93(m,1H),8.80(s,1H),8.74-8.73(m,1H),8.60(s,1H),8.38(s,1H),8.21-8.18(m,1H),8.13-8.10(m,1H),7.89-7.83(m,3H),7.67-7.65(m,1H),7.25-7.23(m,1H),7.06-6.99(m,2H),6.82-6.81(m,2H),6.70-6.67(m,1H),5.08-5.04(m,1H),4.17-4.13(m,2H),3.96-3.93(m,2H),3.66-3.61(m,4H),3.44-3.38(m,2H),2.61-2.57(m,3H),2.22(s,3H),2.03-1.99(m,1H),1.27-1.19(m,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝841.3[M+H]+.
实施例14：5-(4-(1-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-基氧)-3-甲基苯基)氨)喹唑啉-7-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物14)
5-(4-(1-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)amino)quinazolin-7-yl)azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0003973555570000511
第一步：
将化合物14A(2.0g，10.2mmol)溶于DMF-DMA(5mL)中，升温至75℃搅拌反应5小时。冷却至室温，将反应液旋干得到标题化合物14B粗品(2.5g,98％)，无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝252.1[M+H]+.
第二步：
将化合物14B(0.50g,1.99mmol)溶于甲苯(15mL)中，依次加入14C(参考专利WO2010124082中描述方法合成)(0.77g,3.0mmol)，三[二亚苄基丙酮]二钯(0.18g,0.2mmol)，XantPhos(0.23g,0.4mmol)，叔丁醇钠(0.57g,6.0mmol)，氮气保护，升温至100℃搅拌反应2小时。冷却至室温，反应液经硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝3:97)得到标题化合物14D(0.6g,70％)。
LC-MS(ESI):m/z＝429.3[M+H]+.
第三步：
室温下，将化合物14D(0.60g,1.40mmol)，4-([1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-基氧)-3-甲基苯胺(2F)(0.34g,1.40mmol),醋酸(5mL)，溶于醋酸异丙酯(5mL)中，升温至85℃搅拌反应4小时。冷却至室温，减压浓缩除去反应液，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8-10，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到14E(0.4g,46％)
LC-MS(ESI):m/z＝624.3[M+H]+.
第四步：
将14E(0.40g,0.64mmol)溶于二氧六环(10mL)中，0℃滴加三氟甲磺酸(1mL)，加完后室温反应3小时，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8-10，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩标题化合物14F(0.32g,100％),无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝508.3[M+H]+.
第五步：
将化合物14F(0.1g,0.20mmol)溶于二甲亚砜(10mL)中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异喹啉-1,3-二酮(0.055g，0.20mmol)，三乙胺(0.1g，1.0mmol)，室温搅拌反应18小时。将反应倒入50mL水中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝40:1-20:1)得到标题化合物14(0.025g,15％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.51(s,1H),8.93-8.91(m,1H),8.44(s,1H),8.37(s,1H),7.87-7.82(m,2H),7.70-7.66(m,1H),7.39-7.38(m,1H),7.33-7.28(m,1H),7.19-7.16(m,1H),7.03-7.01(m,1H),6.87-6.84(m,1H),6.79-6.78(m,1H),6.54-6.53(m,1H),5.10-5.05(m,1H),4.15-4.11(m,2H),3.91-3.88(m,2H),3.53-3.49(m,3H),3.44-3.40(m,1H),2.92-2.84(m,1H),2.58-2.54(m,5H),2.18(s,3H),2.04-2.01(m,1H),1.87(s,1H),1.77-1.70(m,2H).
LC-MS(ESI):m/z＝764.3[M+H]+.
实施例15:5-(3-((4-((4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-基氧)-3-甲基苯基)氨)喹唑啉-7-基)氨)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物15)
5-(3-((4-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)amino)quinazolin-7-yl)amino)piperidin-1-yl)methyl)azetidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0003973555570000531
第一步：
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异喹啉-1,3-二酮(1.0g，3.62mmol)溶于二甲亚砜(20mL)中，加入吖丁啶-3-基甲醇(0.32g,3.62mmol),三乙胺(1.1g,10.86mmol),100℃搅拌反应3小时。待反应冷至室温，将反应液倒入50mL水中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝4:1-2:1)得到标题化合物15A(1.2g，96％)。
LC-MS(ESI):m/z＝342.1[M+H]+.
第二步：
将中间体15A(0.2g,0.59mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入戴斯-马丁试剂(0.38g,0.89mmol)，室温下搅拌反应3小时。向反应加入20mL饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌10分钟后，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝4:1-2:1)得到标题化合物15B(0.15g,76％)。
第三步：
将化合物15B(0.15g,0.44mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入10B(0.21g,0.44mmol)，乙酸数滴，加完后室温继续搅拌反应2小时，然后加入氰基硼氢化钠(56mg,0.88mmol)，继续搅拌反应18小时。将反应倒入水(30mL)中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝90:10)得到标题化合物15(30mg,8.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.39(s,1H),8.93-8.91(m,1H),8.38-8.37(m,2H),8.22-8.19(m,1H),7.86-7.81(m,2H),7.65-7.63(m,1H),7.17-7.15(m,1H),7.03-6.97(m,2H),6.78-6.77(m,2H),6.64-6.63(m,1H),6.48-6.47(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.17-4.13(m,2H),3.72-3.66(m,4H),3.05-2.98(m,2H),2.91-2.84(m,4H),2.65-2.55(m,4H),2.18(s,3H),2.05-1.95(m,2H),1.51-1.43(m,2H)1.43(s,1H).
LC-MS(ESI):m/z＝792.3[M+H]+.
实施例16：5-(4-((1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-酰氧基)-3-甲苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物16)
5-(4-((1-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)amino)quinazolin-6-yl)azetidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0003973555570000541
第一步:
室温下依次将原料13C(1.0g,2.24mmol)，16A(参考专利CN112010858中描述方法合成)(0.97g,3.36mmol)，Pd2(dba)3(0.21g,0.22mmol)，叔丁醇钠(0.65g,6.72mmol)和Xantphos(0.39g,0.67mmol)加入到甲苯(10mL)和1,4-二氧六环(5mL)的混合溶剂中，氮气气氛，100℃反应16小时，TLC监测原料消失，停止反应。待反应冷至室温，将反应液用EA萃取，有机相用水洗两次，盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到的残余物通过柱层析分离(DCM:MeOH＝50:1～10:1)，得到产物16B(0.91g,61.95％)。
LC-MS:m/z＝656.3[M+H]+
第二步：
将16B(200mg,0.3mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，向其中缓慢滴加三氟甲磺酸(1mL,12mmol)，室温反应20min,TLC与LC-MS监测显示原料无剩余，停止反应。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，调节PH至碱性，萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到的粗产品经硅胶柱分离纯化(DCM/MeOH＝10:1～3:1)得到16C(107mg,68.38％)。
LC-MS(ESI):m/z＝522.2[M+H]+.
第三步：
将16C(107mg,0.21mmol)溶于DMSO(10mL)中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异喹啉-1,3-二酮(70mg,0.25mmol)，三乙胺(210mg,2.1mmol)，加完后100℃反应8小时。Lc-Mass监测原料消失，结束反应。待反应冷至室温，将反应液倒入EA(30mL)中，有机相用水洗(20mL×3)，饱和食盐水洗(20mL×3),无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)得到化合物16(45mg,27.55％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.43(s,1H),8.93(d,1H),8.39(d,2H),7.90-7.84(m,2H),7.67(m,2H),7.36(s,1H),7.29(s,1H),7.27(s,1H),7.20(d,1H),7.13(d,1H),7.03(m,1H),6.80(d,1H),5.07(m,1H),4.13(t,2H),3.68(t,2H),3.46(s,4H),3.11-3.03(m,1H),2.95-2.82(m,1H),2.70(d,2H),2.60(s,1H),2.57(s,4H),2.20(s,3H),2.06-1.98(m,1H),1.23(s,1H).
LC-MS(ESI):m/z＝778.3[M+H]+.
实施例17：5-(4-(4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-7-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物17)
5-(4-((1-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)amino)quinazolin-7-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0003973555570000551
第一步：
将2H(0.5g,1.12mmol),4-羟甲基哌啶(0.25g,2.24mmol)溶于1,4二氧六环/甲苯(4mL:8mL)中，依次向其中加入叔丁醇钠(0.32g,3.36mmol),Pd2(dba)3(0.06g,0.112mmol),XantPhos(0.14g,0.224mmol),氮气氛围，100℃下反应。TLC与LC-MS监测反应完全，停止反应，待反应冷至室温，减压浓缩除去大部分反应液，向残余物中加入DCM(20mL)，硅藻土过滤，将滤液减压浓缩后，残留物经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1-10:1)得到标题化合物17A(0.24g,45％)。
LC-MS(ESI):m/z＝482.2[M+H]+.
第二步：
将17A(0.24g，0.5mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入戴斯-马丁试剂(0.32g,0.75mmol),加完后室温反应3小时。加入饱和碳酸氢钠(5mL)和饱和亚硫酸氢钠溶液(5mL)淬灭反应，将反应倒入水(30mL)中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物17B(0.22g,92％)。无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝480.2[M+H]+.
第三步：
将17B(0.11g,0.23mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入17C(参考专利CN112010858中描述方法合成)(0.10g,0.28mmol)，乙酸数滴，加完后继续搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(58mg,0.9mmol)，继续搅拌18h。将反应倒入水(30mL)中，加入碳酸氢钠水溶液(5mL),用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝90:10)得到化合物17(0.90g，49％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.53(s,1H),8.92-8.89(m,1H),8.64-8.23(m,3H),8.05-7.80(m,2H),7.68-7.65(m,1H),7.49-7.32(m,2H),7.29-7.12(m,2H),7.09-6.92(m,2H),6.78-6.75(m,1H),5.07-5.04(m,1H),3.31(s,8H),2.97-2.74(m,4H),2.72-2.50(m,4H),2.21-2.18(m,5H),2.07-1.75(m,5H).
LC-MS(ESI):m/z＝806.2[M+H]+.
实施例18：5-(4-(4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-7-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物18)
5-(4-((4-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)amino)quinazolin-7-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0003973555570000561
第一步：
将2H(0.5g,1.12mmol),1-Boc-哌嗪(0.42g,2.24mmol)溶于1,4二氧六环/甲苯(6mL:12mL)中，依次向其中加入叔丁醇钠(0.32g,3.36mmol),Pd2(dba)3(0.06g,0.112mmol),XantPhos(0.14g,0.224mmol),氮气氛围，100℃下反应。TLC与LC-MS显示反应完全后，停止反应，待反应冷至室温，减压浓缩除去大部分反应液，向残余物中加入DCM(20mL)，硅藻土过滤，将滤液减压浓缩后，残留物经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1-10:1)得到标题化合物18A(0.35g,55％)。
LC-MS(ESI):m/z＝553.2[M+H]+.
第二步：
将18A(0.35g,0.63mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入盐酸甲醇溶液(5mL),加完后室温反应1小时，浓缩，得到标题化合物18B的盐酸盐(0.27g,95％)。无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝452.3[M+H]+.
第三步：
将18B(0.27g,0.60mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入10C(0.33g,0.9mmol)，乙酸数滴，加完后继续搅拌反应1小时。加入氰基硼氢化钠(126mg,2mmol)，继续搅拌18h。将反应倒入水(30mL)中，加入碳酸氢钠水溶液(5mL),用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝90:10)得到化合物18(0.10g，21％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89-8.86(m,1H),8.45(s,1H),8.42-8.30(m,2H),7.83-7.80(m,2H),7.67-7.64(m,1H),7.47-7.35(m,1H),7.35-7.14(m,3H),7.11-6.96(m,2H),6.78-6.75(m,1H),5.04(s,1H),3.61-3.30(m,8H),3.20-2.73(m,4H),2.70-2.52(m,4H),2.20-2.10(m,5H),2.11-1.75(m,5H).
LC-MS(ESI):m/z＝806.3[M+H]+.
实施例19：5-(4-(4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-7-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物19)
5-(4-(1-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)amino)quinazolin-7-yl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0003973555570000571
第一步：
室温下依次将原料2H(0.5g,1.12mmol)，19A(参考专利CN112010858中描述方法合成)(0.97g,3.36mmol)，Pd2(dba)3(0.10g,0.11mmol)，叔丁醇钠(0.32g,3.36mmol)和Xantphos(0.13g,0.22mmol)加入到甲苯(10mL)和1,4-二氧六环(5mL)的混合溶剂中，氮气气氛，100℃反应16小时。TLC监测原料消失，停止反应。待反应冷至室温，将反应中加入EA和水，萃取，有机相用水洗两次，盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到的残余物通过柱层析分离(DCM:MeOH＝50:1～10:1)，得到产物19B(0.31g,40.95％)。
LC-MS(ESI):m/z＝670.2[M+H]+.
第二步：
将19B(310mg,0.46mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，向其中缓慢滴加三氟甲磺酸(1mL)，室温反应20min,TLC与LC-MS监测显示原料无剩余，停止反应。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，调节pH至碱性，萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产品19C(220mg,89.38％)。粗产品直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝535.2[M+H]+.
第三步：
将19C(0.22g,0.42mmol)，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异喹啉-1,3-二酮(0.14g,0.51mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)中，升至100℃搅拌反应12小时。待反应冷至室温，将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1-10:1)得到标题化合物19(0.10g，31％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.92-8.86(m,1H),8.46(s,1H),8.36-8.33(m,2H),8.04-7.79(m,2H),7.68-7.65(m,1H),7.59-7.06(m,4H),7.07-6.97(m,2H),6.78-6.75(m,1H),5.07-5.04(m,1H),3.61-3.10(m,8H),3.02-2.83(m,2H),2.79-2.53(m,7H),2.18(s,3H),2.06-1.84(m,4H).
LC-MS(ESI):m/z＝792.3[M+H]+.
实施例20：5-(3-((1-(4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-基氧)-3-甲基苯基)氨基)-喹唑啉-6-基)哌啶-4-基)氧)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮(化合物20)
5-(3-((1-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)amino)quinazolin-6-yl)piperidin-4-yl)oxy)azetidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0003973555570000581
第一步：
将化合物6A(630mg,2.1mmol)溶于甲苯(40mL)中，加入3-(哌啶-4-基氧)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基(644mg,2.52mmol,1.2eq)，Pd2(dba)3(385mg,0.42mmol,0.2eq)，XantPhos(486mg,0.84mmol,0.4eq)，NaOtBu(605mg,6.3mmol,3eq)，加完后氮气置换3次，升温至100℃下反应3小时。TLC/LCMS显示原料反应完全后，将反应液减压浓缩后得到粗品，硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到20A(325mg,0.76mmol,36％收率)。
LC-MS(ESI):m/z＝428.3[M+H]+.
第二步：
将19A(325mg,0.76mmol)溶于醋酸(5mL)和醋酸异丙酯(15mL)中，加入4-([1,2,4])三唑酮[1,5-a]吡啶-7-基氧)-3-甲基苯胺(183mg,0.76mmol,1eq)，升温至60℃反应3小时。TLC/LCMS显示原料反应完全后，旋蒸除去醋酸和醋酸异丙酯，饱和碳酸氢钠(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL)萃取3次合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝15:1)得到20B(224mg,0.36mmol,47％收率)。
LC-MS(ESI):m/z＝623.3[M+H]+.
第三步：
将化合物20B(224mg,0.36mmol)溶于甲醇(2mL)中，缓慢滴加盐酸二氧六环溶液(4M,6mL)，滴完室温反应0.5小时。TLC/LCMS显示反应完全后，将反应液减压浓缩得到粗品20C(276mg,0.36mmol),不需要进一步纯化直接用于下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝523.2[M+H]+.
第四步：
将粗品20C(276mg,0.36mmol)溶于二甲亚砜(5mL)中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异喹啉-1,3-二酮(100mg，0.36mmol,1eq)和三乙胺(0.5mL)，升温至100℃反应过夜。TLC/LCMS显示反应完全，反应液用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(10mL)洗3次，用饱和食盐水(10mL)洗3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)得到化合物20(80mg,0.1mmol,29％两步收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.56(s,1H),8.93(d,1H),8.43(s,1H),8.38(s,1H),7.83-7.79(m,1H),7.82(s,1H),7.71-7.68(m,1H),7.69-7.63(m,3H),7.21(d,1H),7.03-7.02(m,1H),6.82(d,1H),6.80(d,1H),6.68-6.67(m,1H),5.06(m,1H),4.75-4.67(m,1H),4.39-4.27(m,2H),3.89-3.88(m,2H),3.81-3.79(m,2H),3.69-3.68(m,1H),3.12-3.10(m,2H),2.88-2.87(m,1H),2.63-2.52(m,2H),2.20(s,3H),2.05-1.97(m,3H),1.68-1.66(m,2H).
LC-MS(ESI):m/z＝779.2[M+H]+.
实施例21：(E)-2-((1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧杂吲哚-5-基)哌啶-4-基)氧基)-N-(3-(4-((3-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)烯丙基)乙酰胺(化合物21)
(E)-2-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)oxy)-N-(3-(4-((3-methyl-4-((6-methylpyridin-3-yl)oxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)allyl)acetamide
Figure BDA0003973555570000601
第一步：
将4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯(21A)(3.00g，12.78mmol)溶于THF中(30mL)中，降温至0℃，加入氢化钠(1.02g，25.56mmol)，搅拌5分钟后，加入溴乙酸叔丁酯(3.74g，19.17mmol)，室温反应16小时。0℃加入水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并后的有机相，用饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1-5:1)得到标题化合物21B(1.5g,33.6％)。
LC-MS(ESI):m/z＝294.1[M+H]+.
第二步
将4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)哌啶-1-羧酸苄酯(21B)(1.50g，4.29mmol)溶于MeOH(20mL)中，加入钯碳(0.30g，10％w/w)，氢气氛围下，室温反应16小时，过滤，浓缩，得到标题化合物21C(0.8g,86.6％)。
第三步：
将2-(哌啶-4-基氧基)乙酸叔丁酯(21C)(0.80g，3.72mmol)溶于DMSO(15mL)中，加入2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮(1.03g，3.72mmol)和三乙胺(1.13g，11.16mmol)，100℃反应16小时。反应完全后，冷至室温，加入水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并后的有机相，用饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残留物经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝5:1-1:1)得到标题化合物21D(1.4g,79.8％)。
LC-MS(ESI):m/z＝472.2[M+H]+.
第四步：
将叔丁基-2-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基))-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氧基)乙酸酯(21D)(0.50g，1.06mmol)溶于DCM中(9mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温反应16小时，加入水(30mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并后的有机相，用饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物21E(0.12g,27.3％)。
LC-MS(ESI):m/z＝416.1[M+H]+.
第五步：
将2-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氧基)乙酸(21E)(0.12g，0.29mmol)溶于DCM中(10mL)中，依次加入(21F)(参考OrganicProcess Research&Development,9(4),440-450；2005中描述方法制备)(0.14g，0.35mmol)，DIPEA(0.075g，0.58mmol)，HATU(0.13g，0.34mmol)，室温反应1小时，加入水(30mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并后的有机相，用饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物经硅胶柱层析分离(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝40:1-20:1)得到标题化合物21(0.06g,26.0％)。
LC-MS(ESI):m/z＝795.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28-9.14(m,1H),8.64(s,1H),8.24-8.23(m,1H),8.02-7.90(m,1H),7.83(s,1H),7.77-7.69(m,2H),7.55-7.47(m,3H),7.15-7.01(m,4H),6.95-6.92(m,1H),6.85-6.82(m,1H),6.61-6.57(m,1H),6.35-6.28(m,1H),4.93-4.89(m,1H),4.13-4.07(m,4H),3.71-3.60(m,3H),3.22-3.16(m,2H),2.87-2.67(m,3H),2.54(s,3H),2.11(s,3H),2.10-2.07(m,1H),2.00-1.96(m,2H),1.76-1.69(m,2H).
实施例22：5-(4-(4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-1氢-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物22)
5-(4-(4-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)amino)quinazolin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0003973555570000621
第一步：
将13C(0.45g,1.0mmol),1-(N-Boc-哌啶4基)吡唑-4-硼酸频哪醇酯(0.57g,1.5mmol)溶于1,4二氧六环(5mL)和水(3mL)中，依次向其中加入碳酸钾(0.42g,3.0mmol),Pd(dppf)Cl2(0.073g,0.1mmol),氮气氛围，100℃下反应。TLC与LC-MS显示反应完全后，停止反应，待反应冷至室温，减压浓缩除去大部分反应液，向残余物中加入DCM(20mL)，硅藻土过滤，将滤液减压浓缩后，残留物经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝90:10)得到标题化合物22A(0.56g,91％)。
LC-MS(ESI):m/z＝618.2[M+H]+.
第二步：
将22A(0.56g，0.9mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入盐酸甲醇溶液(5mL),加完后室温反应1小时，浓缩，得到标题化合物22B的盐酸盐(0.47g，100％)。无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝518.3[M+H]+.
第三步：
将22B(0.2g,0.39mmol)，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异喹啉-1,3-二酮(0.16g,0.59mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)中，加入三乙胺(0.12g,1.17mmol,升至100℃搅拌反应12小时。待反应完全后，冷至室温，将反应倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1-10:1)得到化合物22(0.05g，17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.73(s,1H),8.95–8.93(m,1H),8.72-8.70(m,1H),8.57(s,1H),8.41–8.38(m,2H),8.13–8.11(m,2H),7.87–7.85(m,2H),7.79–7.70(m,2H),7.44–7.41(m,1H),7.37–7.34(m,1H),7.25–7.23(m,1H),7.05–7.02(m,1H),6.82-6.81(m,1H),5.10–5.06(m,1H),4.64-4.58(m,1H),3.25–3.22(m,2H),2.94-2.84(m,1H),2.61-2.53(m,5H),2.22(s,3H),2.08-2.01(m,4H).
LC-MS(ESI):m/z＝774.1[M+H]+.
实施例23：(E)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(4-(3-(4-((3-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基))氨基)喹唑啉-6-基)烯丙基)-3-氧代哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物23)
(E)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-(3-(4-((3-methyl-4-((6-methylpyridin-3-yl)oxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)allyl)-3-oxopiperazin-1-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0003973555570000631
第一步：
室温下将原料23A(1.0g,4.99mmol)加入到圆底烧瓶中，加入DMF(5mL)，冷却至0℃，加入NaH(0.24g,5.99mmol)，搅拌30min后，加入3-溴丙烯(0.66g,5.49mmol)，反应4h后，TLC监测原料消失，停止反应。将反应液倒入水中，EA萃取(40mL×3)，合并后的有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(PE:EA＝1:1)得到产物23B(1.0g,83.4％)。
LC-MS:m/z＝185.1[M+H]+.
第二步：
室温下将23B(288mg,1.2mmol)，23C(参考专利WO2004056802中描述方法合成)(468mg,1.0mmol)加入到圆底烧瓶中，加入异丙醇(20mL)，搅拌均匀后，向反应体系中加入Pd2(dba)3(92mg,0.1mmol)，三乙胺(5.06g,50mmol)，氮气气氛，80℃下反应8小时。TLC监测原料消失，停止反应。待反应冷至室温，浓缩，残余物经柱层析(DCM:MeOH＝20:1)分离纯化得到产物23D(0.53g,91.27％)。
LC-MS:m/z＝581.3[M+H]+.
第三步：
室温下将23D(530mg,0.91mmol)溶于DCM(10mL)中，向反应中加入盐酸的1,4-二氧六环溶液，室温反应2小时，TLC监测原料消失，停止反应。将反应液浓缩得产物23E的盐酸盐，无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS:m/z＝481.3[M+H]+.
第四步：
将23E(240mg,0.5mmol)溶于DMSO(5mL)中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异喹啉-1,3-二酮(152mg,0.55mmol)，三乙胺(405mg,4.0mmol)，反应升温至100℃反应8小时。LC-MS监测原料消失，结束反应。待反应冷至室温，将反应倒入EA(40mL)中，有机相用水洗(20mL×3)，饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)得到化合物23(50mg,13.57％)。
LC-MS:m/z＝737.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.76(s,1H),8.58(s,1H),8.54(s,1H),8.18(d,1H),7.97(d,1H),7.77(s,1H),7.74-7.68(m,3H),7.36(s,1H),7.22(m,3H),6.97(d,1H),6.75(d,1H),6.58-6.47(m,1H),5.07(m,1H),4.28(d,2H),4.15(s,2H),3.81(d,2H),3.57(s,2H),2.87(m,1H),2.61(s,1H),2.55(s,1H),2.44(s,3H),2.22(s,3H),2.07-1.97(m,1H).
实施例24：5-(4-(4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物24)
5-(4-(4-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)amino)quinazolin-6-yl)thiazol-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0003973555570000641
第一步：
将原料13C(1.0g,2.24mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，依次加入联硼酸频那醇酯(0.68g,2.69mmol)，醋酸钾(0.66g,6.72mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.16g,0.22mol)，搅拌均匀后，氮气氛围，100℃下反应16小时。TLC监测反应完全，停止反应，待反应冷至室温，将反应液倒入水中，EA萃取(40mL×3)，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物24A，直接用于下一步。
LC-MS:m/z＝495.1[M+H]+.
第二步：
将化合物24A(1.13g,2.29mmol)，24B(参考专利WO2015074064合成)(0.88g,2.52mmol)加入到1,4-二氧六环(30mL)中，依次加入碳酸钠(0.49g,4.62mmol)，Pd(dppf)Cl2-(0.17g,0.23mmol)，水(2mL)，搅拌均匀。氮气氛围，100℃下反应16小时。TLC监测反应完全后，冷至室温，加入EA(30mL)，有机相用水洗(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离(DCM:MeOH＝20:1)得到产物24C(1.1g,75.56％)。
LC-MS:m/z＝636.2[M+H]+.
第三步：
将24C(1.1g,1.73mmol)溶解于DCM(20mL)中，向溶液中加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,5mL)。室温反应2小时，TLC监测反应完全后，停止反应。将反应液浓缩得到24D的盐酸盐，无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS:m/z＝536.2[M+H]+.
第四步：
将24D(300mg,0.56mmol)溶于DMSO(10mL)中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异喹啉-1,3-二酮(230mg,0.83mmol)，三乙胺(227mg,2.24mmol)，反应升温至100℃下搅拌8小时。LC-MS监测反应完全后，冷至室温，将反应倒入EA(20mL)中，有机相用水洗(20mL×3)，饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)得到化合物24(60mg,13.53％)。
LC-MS:m/z＝792.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.99(s,1H),8.98(s,1H),8.94(d,1H),8.60(s,1H),8.38(s,1H),8.36(d,1H),7.87(m,2H),7.83(d,1H),7.81(s,1H),7.74(d,1H),7.50(s,1H),7.45(d,1H),7.35(m,1H),7.24(d,1H),7.04(m,1H),6.81(d,1H),5.09(m,1H),3.72(s,8H),2.96-2.83(m,1H),2.60(m,2H),2.22(s,3H),2.04(m,1H).
实施例25：5-(4-(4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-7-基)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物25)
5-(4-(4-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)amino)quinazolin-7-yl)thiazol-2-yl)piperazin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0003973555570000651
第一步：
参考实施例24第一步描述方法，以2H为原料，得到25A。
第二步：
将化合物25A(0.7g,1.42mmol)，化合物24B(参考专利WO2015074064合成)(0.54g,1.56mmol)溶于1,4-二氧六环中，搅拌均匀后一次加入碳酸钠(0.45g,4.25mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.1g,0.14mmol)，水(2mL)，氮气气氛，100℃下反应16小时。TLC监测反应完全后，停止反应。待反应冷至室温，将EA(30mL)加入到反应体系中，有机相用水洗(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝20:1)得到产物25B(0.42g,46.52％)。
LC-MS:m/z＝636.2[M+H]+.
第三步：
将25B(0.42g,0.66mmol)溶于DCM(20mL)中，向其中加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,2.5mL)。室温反应2小时，TLC监测原料消失，停止反应。浓缩得到25C的盐酸盐，无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS:m/z＝536.2[M+H]+.
第四步：
将25C(340mg,0.63mmol)溶于DMSO(5mL)中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异喹啉-1,3-二酮(210mg,0.76mmol)，三乙胺(260mg,2.53mmol)，反应升温至100℃搅拌8小时。LC-MS监测原料消失，结束反应。待反应冷至室温，倒入EA(30mL)中，水洗(20mL×3)，饱和食盐水洗涤(20mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)得到化合物25(15mg,2.98％)。
LC-MS:m/z＝792.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.98(s,1H),8.94(d,1H),8.68(d,1H),8.62(s,1H),8.38(s,1H),8.28(d,1H),8.17-8.13(m,1H),7.91(m,2H),7.74(t,2H),7.44(d,1H),7.39-7.31(m,1H),7.22(d,1H),7.03(m,1H),6.81(d,1H),5.09(m,1H),3.71(s,8H),2.88(m,1H),2.69-2.55(m,2H),2.21(s,3H),2.05-2.00(m,1H).
实施例26：(E)-2-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)-N-(3-(4-((3-甲基-4)-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)烯丙基)乙酰胺(化合物26)
(E)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)-N-(3-(4-((3-methyl-4-((6-methylpyridin-3-yl)oxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)allyl)acetamide
Figure BDA0003973555570000671
第一步：
将26A(1.09g,4.0mmol)溶解于DMF(6mL)中，加入溴乙酸叔丁酯(0.86g,4.4mmol)搅拌均匀，向溶液中加入碳酸钾(1.11g,8.03mmol)，室温反应16小时。TLC监测原料消失，停止反应。将反应液倒入水中，EA萃取(30mL×3)，合并后的有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(PE:EA＝2:1)分离得到产物26B(1.2g,77.25％)。
LC-MS:m/z＝389.1[M+H]+.
第二步：
将26B(0.4g,1.03mmol)溶于三氟乙酸(5mL)中，搅拌均匀，室温下反应16小时，TLC监测原料消失，停止反应。将反应液浓缩，加入石油醚，再次浓缩得到产物26C的三氟乙酸盐，无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS:m/z＝333.1[M+H]+.
第三步：
将26C(330mg,0.99mmol)，溶解于DMF(6mL)中，向溶液中加入HATU(0.56g,1.48mmol)，DIPEA(0.38g,2.94mmol)，室温下搅拌30min后，加入21F(0.39g,0.99mmol)，室温下反应2小时，TLC监测原料消失，停止反应。将反应液倒入水中，EA萃取(30mL×3)，合并后的有机相，用饱和食盐水洗(15mL×3)，干燥，过滤，浓缩后得到的粗产物经柱层析(DCM:MeOH＝15:1)分离纯化得到化合物26(25mg,3.55％)。
LC-MS:m/z＝712.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),9.93(s,1H),8.72-8.66(m,2H),8.54(s,1H),8.18(d,1H),7.91(m,2H),7.82(s,1H),7.74(m,2H),7.51(s,1H),7.45(m,1H),7.27-7.18(m,2H),6.97(d,1H),6.67(d,1H),6.56(m,1H),5.12(m,1H),4.84(s,2H),4.05(t,2H),2.95-2.81(m,1H),2.64-2.52(m,2H),2.44(s,3H),2.22(s,3H),2.05(m,1H).
实施例27:5-(4-(4-(4-([1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-5-基)氧基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物27)
5-(4-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)amino)quinazolin-5-yl)oxy)piperidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0003973555570000681
第一步：
0℃下，将化合物27A(2g,12.05mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入60％氢化钠(0.58g,14.46mmol)，搅拌5min，加入4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.66g,13.24mmol)，升温至室温反应3小时。加入水淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝3:1-1:1)得到目标化合物27B(2.70g,64.50％)。
LC-MS(ESI):m/z＝292.1[M+H]+.
第二步：
将27B(2.70g,7.77mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入10％钯-碳(0.83g,0.78mmol)，氢气氛围下，室温反应1小时。反应结束后，浓缩反应液，得到目标化合物27C(2.40g,99％)。无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝262.1[M+H]+.
第三步：
将27C(2.40g，7.56mmol)溶于甲苯(20mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3.15g，26.44mmol),室温搅拌10min,随后升温至110℃反应90min。反应完全后，冷至室温，减压浓缩得到目标化合物27D粗品3.60g，无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝373.3[M+H]+.
第四步：
将27D(2.60g,6.98mmol)溶于醋酸异丙酯(15mL)中，加入4-([1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(1.68g,6.98mmol)，然后加入乙酸(5mL)，升温至80℃反应3小时。反应完全后，冷至室温，浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝10:1)得到目标化合物27E(1.20g,30.29％)。
LC-MS(ESI):m/z＝568.3[M+H]+
第五步：
将27E(1g,1.76mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温反应2小时。反应完全后，减压浓缩除去大部分三氟乙酸，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8-10，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝85:15)得到目标化合物27F(0.55g,66.84％)。
LC-MS(ESI):m/z＝268.2[M+H]+
第六步：
将27F(140mg,0.30mmol)溶于二甲亚砜(5mL)中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(83mg,0.30mmol)，三乙胺(0.12mL,0.90mmol)，随后升温至100℃反应过夜。反应完全后，加入20mL水，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝94:6)得到化合物27(35mg,16.12％)。
LC-MS(ESI):m/z＝724.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),10.13(s,1H),8.90-8.93(m,1H),8.55(s,1H),8.37(s,1H),7.81-7.72(m,3H),7.67-7.71(m,1H),7.44-7.30(m,4H),7.21-7.15(m,1H),6.98-7.02(m,1H),6.77-6.79(m,1H),5.14-5.01(m,2H),4.00-4.04(m,2H),3.38-3.44(m,2H),2.94-2.80(m,1H),2.55-2.59(m,2H),2.33-2.36(m,2H),2.15(s,3H),1.97-2.02(m,3H).
实施例28：5-(4-(4-(4-(4-([1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-5-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物28)
5-(3-((4-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)amino)quinaz-olin-5-yl)oxy)piperidin-1-yl)methyl)azetidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoind-oline-1,3-dione
Figure BDA0003973555570000701
第一步：
将27F(300mg,0.64mmol)，3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(119mg,0.64mmol)溶于甲醇(10mL)，加入催化量乙酸，室温搅拌30min，随后加入氰基硼氢化钠(80mg,1.27mmol)，室温反应2小时。反应完全后，减压浓缩除去大部分反应液，加入20mL水，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后，得到28A粗品，无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝637.3[M+H]+.
第二步：
室温下，将化合物28A(450mg,0.71mmol)加入50mL反应瓶中，加入盐酸-1,4-二氧六环溶液(10mL)，室温搅拌2小时。减压浓缩得到28B粗品，无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝537.3[M+H]+.
第三步：
将28B(340mg,0.63mmol)溶于二甲亚砜(5mL)中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(170mg,0.63mmol)，三乙胺(0.26mL,1.89mmol)，随后升温至100℃反应过夜。反应完全后，加入20mL水，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝92:8)得到化合物28(100mg,20.02％)。
LC-MS(ESI):m/z＝397.2[M/2+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),10.18(s,1H),8.89-8.91(m,1H),8.55(s,1H),8.37(s,1H),7.87-7.88(m,1H),7.79-7.70(m,2H),7.58-7.60(m,1H),7.36-7.38(m,1H),7.23-7.28(m,2H),7.00-7.03(m,1H),6.73-6.77(m,2H),6.58-6.61(m,1H),5.02-5.06(m,1H),4.87(s,1H),4.09-4.13(m,2H),3.65-3.69(m,2H),3.04-2.95(m,1H),2.83-2.92(m,1H),2.77(s,2H),2.68-2.52(m,4H),2.42(s,2H),2.21(s,5H),2.05-1.90(m,3H).
实施例29：(E)-2-(4-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)-N-(3-(3-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)烯丙基)乙酰胺(化合物29)
(E)-2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)-N-(3-(4-((3-methyl-4-((6-methylpyridin-3-yl)oxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)allyl)acet
-amide
Figure BDA0003973555570000711
第一步：
将化合物17C(1.1g，3.21mmol)溶于15mL乙腈中，加入2-溴乙酸叔丁酯(630mg，3.23mmol)，N,N-二异丙基乙胺(830mg,6.42mmol)，随后升温至70℃反应过夜。反应完全后，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝95:5)得到化合物29A(340mg,37.4％)。
LC-MS(ESI):m/z＝457.2[M+1]+.
第二步：
将化合物29A(340mg，0.75mmol)溶于10mL三氟乙酸中，室温反应过夜。减压浓缩，得到29B的三氟乙酸盐，无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝401.2[M+1]+.
第三步：
将化合物29B(150mg,0.38mmol)溶于5mL DMF中，加入三乙胺(110mg,1.09mmol)，HATU(170mg,0.45mmol)，室温搅拌15min，随后加入21F(150mg,0.38mmol)，室温反应2小时。反应结束后，加入20mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝95:5)得到化合物29(16mg,5.55％)。
LC-MS(ESI):m/z＝390.7[M/2+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.79(s,1H),8.54-8.55(m,2H),8.23-8.13(m,2H),7.93-7.96(m,1H),7.78-7.79(m,1H),7.75-7.63(m,3H),7.35-7.36(m,1H),7.29-7.19(m,3H),6.97-6.99(m,1H),6.63-6.67(m,1H),6.49-6.56(m,1H),5.04-5.09(m,1H),3.99-4.01(m,2H),3.51-3.53(m,4H),3.08(s,2H),2.93-2.83(m,1H),2.68-2.52(m,6H),2.44(s,3H),2.22(s,3H),2.00-2.07(m,2H).
实施例30：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(4-(4-((3-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物30)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(4-(4-(4-((3-methyl-4-((6-methylpyridin-3-yl)oxy)phenyl)amino)quinazolin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0003973555570000721
第一步：
将化合物23C(1.0g,2.61mmol)，1-(N-Boc-哌啶4基)吡唑-4-硼酸频哪醇酯(0.45g,1.35mmol)溶于1,4二氧六环(5mL)和水(3mL)中，依次向其中加入碳酸钾(0.37g,2.7mmol),Pd(dppf)Cl2(0.066g,0.09mmol),氮气氛围，100℃下反应。TLC与LC-MS监测反应完全，停止反应，待反应冷至室温，减压浓缩除去大部分反应液，向残余物中加入DCM(20mL)，硅藻土过滤，将滤液减压浓缩后，残留物经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝90:10)得到标题化合物30A(0.33g,65％)。
LC-MS(ESI):m/z＝592.3[M+H]+.
第二步：
将化合物30A(0.33g,0.56mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入盐酸甲醇溶液(5mL),加完后室温反应1小时，浓缩，得到标题化合物30B的盐酸盐，无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝492.3[M+H]+.
第三步：
将化合物30B(0.24g,0.49mmol)，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异喹啉-1,3-二酮(0.14g,0.51mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)中，加入三乙胺(0.15g,1.53mmol),升至100℃搅拌反应12小时。待反应冷至室温，将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1-10:1)得到化合物30(0.18g,49％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68-8.64(m,1H),8.51(s,1H),8.39(s,1H),8.20-7.99(m,3H),7.87-7.64(m,4H),7.48-7.20(m,4H),7.01-6.98(m,1H),5.07-5.04(m,1H),4.62-4.59(m,1H),3.37-2.79(m,4H),2.76-2.56(m,4H),2.45(s,3H),2.23(s,5H),2.04-2.01(m,2H).
LC-MS(ESI):m/z＝748.3[M+H]+.
化合物31：5-(4-(4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物31)
5-(3-(4-(4-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)amino)quinazolin-7-yl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidin-1-yl)azetidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0003973555570000731
第一步：
将化合物4B(0.4g,0.77mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(0.26g,1.52mmol)，乙酸数滴，加完后室温继续搅拌反应2小时，然后加入氰基硼氢化钠(255mg,3.04mmol)，继续搅拌反应18小时。将反应倒入水(30mL)中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝95:5)得到标题化合物31A(0.39g，75％)。
LC-MS(ESI):m/z＝673.2[M+H]+.
第二步：
将化合物31A(0.39g，0.59mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入盐酸甲醇溶液(5mL),加完后室温反应1小时，浓缩，得到标题化合物31B的盐酸盐，无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝573.3[M+H]+.
第三步：
将化合物31B盐酸盐(0.30g，0.52mmol)溶于二甲亚砜(10mL)中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异喹啉-1,3-二酮(0.187g，0.68mmol)，三乙胺(0.20g，2.04mmol)，室温搅拌反应18小时。将反应倒入50mL水中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩，残留物用高效制备液相分离提纯得到标题化合物31(0.22g，50％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含1％TFA)，梯度洗脱，流动相A含量从10％-50％，流量12mL/min。洗脱时间15min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89–8.86(m,1H),8.68-8.44(m,3H),8.38(s,1H),8.15(s,1H),8.05-7.78(m,4H),7.67-7.64(m,1H),7.23-7.20(m,1H),7.07-7.04(m,1H),6.76-6.63(m,3H),5.04-5.01(m,1H),4.67(s,1H),4.15-4.12(m,2H),3.89-3.86(m,2H),3.53-3.35(m,1H),3.07-2.79(m,4H),2.72-2.54(m,4H),2.29-1.90(m,7H).
LC-MS(ESI):m/z＝829.2[M+H]+.
化合物32：5-(4-(4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物32)
5-(4-(3-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)amino)quinazolin-7-yl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0003973555570000741
第一步：
将化合物32A(3.0g,9.1mmol)，联硼酸频那醇酯(2.54g,10.1mmol)溶于1,4二氧六环(35mL)和水(13mL)中，依次向其中加入碳酸钾(3.77g,27.3mmol),Pd(dppf)Cl2(0.66g,0.91mmol),氮气氛围，100℃下反应。TLC与LC-MS监测反应完全，停止反应，待反应冷至室温，将反应液乙酸乙酯萃取，有机相用水洗两次，盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到的粗产品32B，无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝378.2[M+H]+.
第二步：
将化合物2H(0.4g,0.9mmol)，化合物32B(0.37g,1.0mmol)溶于1,4二氧六环(5mL)和水(3mL)中，依次向其中加入碳酸钾(0.37g,2.7mmol),Pd(dppf)Cl2(0.066g,0.09mmol),氮气氛围，100℃下反应。TLC与LC-MS监测反应完全，停止反应，待反应冷至室温，减压浓缩除去大部分反应液，向残余物中加入DCM(20mL)，硅藻土过滤，将滤液减压浓缩后，残留物经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝90:10)得到标题化合物32C(0.36g,65％)。
LC-MS(ESI):m/z＝618.2[M+H]+.
第三步：
将化合物32C(0.36g，0.58mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入盐酸甲醇溶液(5mL),加完后室温反应1小时，浓缩，得到标题化合物32D的盐酸盐，无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝518.3[M+H]+.
第四步：
将化合物32D的盐酸盐(0.27g，0.52mmol)溶于二甲亚砜(10mL)中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异喹啉-1,3-二酮(0.187g，0.68mmol)，三乙胺(0.20g，2.04mmol)，室温搅拌反应18小时。将反应倒入50mL水中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩，残留物用高效制备液相分离提纯得到标题化合物32(0.15g，37.3％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含1％TFA)，梯度洗脱，流动相A含量从10％-50％，流量12ml/min。洗脱时间15min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93-8.90(m,1H),8.60-8.56(m,2H),8.38(s,1H),8.23-8.06(m,2H),8.01-7.82(m,3H),7.71-7.68(m,1H),7.55-7.31(m,2H),7.21-7.18(m,1H),7.09-6.95(m,2H),6.81-6.78(m,1H),5.08-5.04(m,1H),4.77-4.55(m,1H),3.24-3.21(m,4H),3.00-2.54(m,4H),2.20(s,3H),2.15-1.92(m,4H).
LC-MS(ESI):m/z＝774.2[M+H]+.
化合物33：5-(4-(4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物33)
5-(3-(3-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)amino)quinazolin-7-yl)-1H-pyrazol-1-yl)azetidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0003973555570000761
第一步：
室温下，将化合物33A(5.0g,28.90mmol)溶于甲苯(30mL)中，依次加入咪唑(2.36g,34.70mmol)，三苯基膦(9.09,34.70mmol)，碘单质(8.81,34.7mmol)，然后升至100℃，搅拌2小时。TLC监测原料消失，停止反应。冷至室温，向反应加入20mL饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌10分钟后，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝4:1-2:1)得到标题化合物33B(6.5g,80％)。
LC-MS(ESI):m/z＝284.2[M+H]+.
第二步：
将原料3-溴吡唑(3.71g,25.3mmol)溶于THF(15mL)中，冰浴下加入氢化钠(1.01g,25.3mmol)，然后缓慢滴加化合物33B(6.5g,22.97mmol)，待滴加完毕升至室温，搅拌1小时后升至60℃，反应过夜。TLC监测原料消失，停止反应，加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗两次，盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1-10:1)得到标题化合物33C(4.14g,60％)。
LC-MS(ESI):m/z＝302.2[M+H]+.
第三步：
将化合物25A(0.5g,1.0mmol)，化合物33C(0.41g,1.35mmol)溶于1,4二氧六环(5mL)和水(3mL)中，依次向其中加入碳酸钾(0.37g,2.7mmol),Pd(dppf)Cl2(0.066g,0.09mmol),氮气氛围，100℃下反应。TLC与LC-MS监测反应完全，停止反应，待反应冷至室温，减压浓缩除去大部分反应液，向残余物中加入DCM(20mL)，硅藻土过滤，将滤液减压浓缩后，残留物经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝90:10)得到标题化合物33D(0.33g,58％)。
LC-MS(ESI):m/z＝590.2[M+H]+.
第四步：
将化合物33D(0.33g，0.56mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入盐酸甲醇溶液(5mL),加完后室温反应1小时，浓缩，得到标题化合物33E的盐酸盐，无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝490.3[M+H]+.
第五步：
将化合物33E盐酸盐(0.24g，0.49mmol)溶于二甲亚砜(10mL)中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异喹啉-1,3-二酮(0.187g，0.68mmol)，三乙胺(0.20g，2.04mmol)，室温搅拌反应18小时。将反应倒入50mL水中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩，残留物用高效制备液相分离提纯得到标题化合物33(0.15g,40％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含1％TFA)，梯度洗脱，流动相A含量从10％-50％，流量12ml/min。洗脱时间15min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93-8.90(m,1H),8.67-8.54(m,2H),8.38(s,1H),8.26-8.04(m,3H),7.95-7.82(m,2H),7.72-7.69(m,1H),7.21-7.18(m,1H),7.10-7.07(m,1H),7.07-6.93(m,2H),6.82-6.79(m,2H),5.58-5.54(m,1H),5.06-5.03(m,1H),4.61-4.58(m,2H),4.48-4.45(m,2H),2.66-2.55(m,4H),2.20(s,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝746.2[M+H]+.
实施例34:4-((4-([1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-基氧)-3-甲基苯基)胺)-N-(1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)喹啉-6-甲酰胺(化合物34)
4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)amino)-N-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)quinazoline-6-carboxamide
Figure BDA0003973555570000781
第一步：
在250mL高压釜中，依次加入化合物13C(1.0g，2.24mmol)，甲醇(30mL)，二氯甲烷(30mL)，Pd(dppf)Cl2(0.16g，0.22mmol)，三乙胺(0.34g，3.36mmol)，通入一氧化碳至2.4MPa，升温至80℃搅拌反应3小时。待反应液冷至室温后，过滤，滤液经过减压浓缩后得到粗品化合物34A，无需进一步纯化可直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝427.2[M+H]+.
第二步：
将化合物34A(0.95g,2.23mmol)溶于甲醇(5mL),四氢呋喃(5mL)和水(10mL)中，加入氢氧化锂(0.56g,23.5mmol)，然后室温下搅拌反应2小时。减压浓缩除去大部分反应液，加入30mL水，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将得到的水相加入稀盐酸调pH至7，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并后的有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物34B，无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝413.1[M+H]+.
第三步：
将化合物34B(0.2g,0.48mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，依次加入1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶(0.11g,0.57mmol)，N-甲基咪唑(0.08g,0.96mmol)，搅拌15分钟，再加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(0.15g,0.53mmol)，室温下搅拌反应1小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，粗品经过中压制备仪Biotage Isolera One(10g硅胶柱，洗脱剂：0-6％MeOH/DCM)纯化得到目标化合物34C(90mg,31.53％)。
LC-MS(ESI):m/z＝595.3[M+H]+.
第四步：
将化合物34C(0.09g,0.15mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入盐酸-1,4二氧六环溶液(4M,2mL)，加完后室温反应3小时，浓缩，得到标题化合物34D的盐酸盐，无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝495.2[M+H]+.
第五步：
将化合物34D盐酸盐(0.1g,0.15mmol)溶于二甲亚砜(10mL)中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异喹啉-1,3-二酮(0.066g,0.24mmol)，三乙胺(0.1g,1.0mmol)，升温至100℃搅拌反应18小时。待反应完全后，冷至室温，将反应倒入50mL水中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并后的有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩，残留物用高效制备液相分离提纯得到标题化合物34(0.050g，33.3％)。
高效制备液相制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含1％TFA)，梯度洗脱，流动相A含量从10％-60％，流量12mL/min。洗脱时间15min。
LC-MS(ESI):m/z＝751.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),10.14(s,1H),9.04(s,1H),8.94-8.93(m,1H),8.65(s,1H),8.48-8.46(m,1H),8.38(s,1H),8.25-8.22(m,1H),7.88-7.81(m,3H),7.70-7.68(m,1H),7.40-7.39(m,1H),7.32-7.30(m,1H),7.23-7.21(m,1H),7.04-7.02(m,1H),6.81-6.80(m,1H),5.10-5.05(m,1H),4.22(s,1H),4.15-4.11(m,2H),3.24-3.18(m,2H),2.89-2.86(m,1H),2.61-2.51(m,2H),2.20(s,3H),2.04-1.97(m,3H),1.69-1.63(m,2H),1.24-1.17(m,3H).
实施例35：2-(4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)乙酰胺(化合物35)
2-(4-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)amino)quinazolin-7-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)acetamide
Figure BDA0003973555570000801
第一步：
将化合物35A(4.0g,27.4mmol)，溴乙酸叔丁酯(6.91g,35.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(35mL)中，依次向其中加入碳酸铯(17.9g,54.8mmol)。室温下搅拌，TLC与LC-MS监测反应完全，停止反应，加入饱和氯化铵溶液(30mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并后的有机相用水洗两次，盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后用硅胶柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝4:1-2:1)得到的35B(5.0g，70％)。
LC-MS(ESI):m/z＝261.2[M+H]+.
第二步：
将化合物35B(0.7g,1.92mmol)，化合物25A(1.14g,2.31mmol)溶于1,4二氧六环(5mL)和水(3mL)中，依次向其中加入碳酸钾(0.79g,5.76mmol),Pd(dppf)Cl2(0.14g,0.19mmol),氮气氛围，100℃下反应。TLC与LC-MS监测反应完全，停止反应，待反应冷至室温，减压浓缩除去大部分反应液，向残余物中加入DCM(20mL)，硅藻土过滤，将滤液减压浓缩后，残留物经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝90:10)得到标题化合物35C(0.68g,65％)。
LC-MS(ESI):m/z＝549.2[M+H]+.
第三步：
将化合物35C(0.68g，1.24mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(3mL),加完后室温反应1小时，浓缩干后加入甲苯(6mL)，然后加入三乙胺调节pH至6-7，浓缩干，得到标题化合物35D粗产物，无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝493.3[M+H]+.
第四步：
将化合物35D(0.30g，0.61mmol)溶于吡啶(8mL)中，加入化合物5-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(0.216g，0.79mmol)，EDCI(0.152g，0.79mmol)，室温搅拌反应12小时。待反应完全后，将反应液浓缩，残留物经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝90:10)得到标题化合物35(0.15g，34％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90-8.48(m,1H),8.77-8.48(m,3H),8.38(s,1H),8.32-8.15(m,2H),8.09-7.78(m,6H),7.23-7.20(m,1H),7.06-7.03(m,1H),6.80-6.76(m,1H),5.31-4.96(m,3H),3.08-2.58(m,4H),2.21(s,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝748.2[M+H]+.
实施例36：5-(4-(4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物36)
5-(4-(4-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)amino)quinazolin-7-yl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoroisoindoline-1,3-dione
Figure BDA0003973555570000811
将4B(0.35g,0.68mmol)，2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5,6-二氟-异吲哚-1,3-二酮(0.24g,0.81mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)中，加入三乙胺(0.21g,2.04mmol,升至100℃搅拌反应12小时。待反应完全后，冷至室温，将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1-10:1)得到化合物36(0.16g,31％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15-8.88(m,2H),8.70-8.66(m,2H),8.41(s,1H),8.32-8.13(m,2H),7.95-7.91(m,1H),7.87-7.68(m,3H),7.56-7.52(m,1H),7.31-7.28(m,1H),7.06-7.04(m,1H),6.85-6.81(m,1H),5.12-5.09(m,1H),4.54-4.51(m,1H),3.79-3.76(m,2H),3.18-3.14(m,2H),3.00-2.53(m,4H),2.34-1.92(m,7H).
LC-MS(ESI):m/z＝792.2[M+H]+.
生物测试例
1、本发明化合物对BT474细胞增殖的抑制效应
乳腺癌细胞BT474购置于ATCC，细胞培养基为Hybri-Care+10％FBS，培养于37℃,5％CO2孵箱中。第一天收集处于指数生长期的细胞，用培养基将细胞悬液调整为相应浓度铺板，使细胞为2000个/孔，次日加入不同浓度的化合物，置于孵箱中培养继续孵育4天。培养结束后，按照CellTiter-Glo试剂盒(Promega，G7573)操作说明，每孔加入50μL预先融化并平衡到室温的CellTiter-Glo溶液，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后用酶标仪(PHERAstar FSX)测定化学发光信号值(RLU)。化学发光读数按照式(1)处理，计算出化合物各个浓度的细胞增殖率％(Cell viability)，其中RLU compound为药物处理组的读数，RLU control为溶剂对照组的平均值。并使用Graphpad Prism 8.0软件，采用非线性四参数函数(Non linear regression(cruve fit))计算化合物抑制细胞增殖的GI50值(表1)，GI50值为细胞增殖率为50％时化合物的浓度。
Cell viability ％ ＝100-(RLU compound-RLU0)/(RLU control- RLU0)×100％ 式(1)
表1化合物对BT474细胞增殖抑制活性
Figure BDA0003973555570000821
结论：本发明化合物对HER2具有较好的抑制活性。

Claims (14)

1.一种式(I)的HER2降解剂，其立体异构体或药学上可接受的盐，
PTM——L——ULM
(I)
其中，ULM为E3泛素连接酶结合部分；
L是共价偶联所述PTM和ULM的键或化学连接部分，或者L选自键；
PTM为HER2抑制剂，具有式(I-1)结构，所述L通过与A环、B环、C环或者R1上任意原子形成共价结合；
Figure FDA0003973555560000011
X1、X3、X4、X5、X6独立地为N或CR3，X2为N或C，且A环为苯环或者6元杂芳环，B环为6元杂芳环，C环为5-6元杂芳环或者苯环，A环、B环、C环中所述的苯环、杂芳环任选进一步被1-3个选自Ra的取代基取代；
Ra各自独立地选自卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-SC1-6烷基、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)2C1-6卤代烷基、5-6元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、杂芳基任选进一步被1-3个Raa取代；
Raa选自卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基；
n选自0、1、2、3或者4；
Y选自键、-(CH2)t-、-NH(CH2)t-*、-NHC(O)(CH2)t-*、-NHC(O)C2-4烯基-*、-NHC(O)NH(CH2)t-*、-S(CH2)t-*、-O(CH2)t-*、-O(CH2)t-O(CH2)t-*、-O(CH2)t-NH-*、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)t-(5-6元杂芳基)-(CH2)t-、-NHC(＝S)NH-*、-OC(O)(CH2)t-*，所述的CH2任选进一步被1-2个选自烷基、羟基、卤素的取代基取代，*表示Y与R1链接位点；
t选自0、1、2、3、4、5或者6；
R1选自H、氘、氨基、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元单环环烷基、4-7元单环杂环烷基、5-12元双环环烷基、5-12元双环杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C(O)C2-4烯基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)C1-6烷基、-P(＝O)(C1-6烷氧基)2，所述的烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烯基任选进一步被1-3个选自卤素、羟基、氘、氨基、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、氰基、＝O、-S(O)C1-6烷基、-S(O)2C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)C2-4烯基、-C(O)C2-4烯基、
Figure FDA0003973555560000021
-(CH2)t-NH(CH2)t-S(O)2C1-6烷基、-(CH2)t-NH(CH2)t-S(O)2C1-6氘代烷基、-COOH的取代基取代；
R2选自H、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基或者氘代C1-6烷基；
R3选自H、氘、氰基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基；
Ar选自苯基、含1-4个N、O、S杂原子的5-6元单环杂芳基、含1-6个N、O、S杂原子的8-10元双环杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被1～3个选自卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基或者氘代C1-6烷基的取代基取代；
式(I-1)不包含如下结构：
Figure FDA0003973555560000022
Figure FDA0003973555560000023
2.根据权利要求1所述的HER2降解剂，其立体异构体或药学上可接受的盐，所述HER2降解剂具有式(II)的结构：
Figure FDA0003973555560000024
其中，
ULM选自U1、U1-1、U2或U3：
Figure FDA0003973555560000031
r为1、2或3；
R7为H、卤素、CN、NH2、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述烷基或烷氧基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH2、OH的基团取代；
R8、R9为H或共同形成＝O。
3.根据权利要求2所述的HER2降解剂，其立体异构体或药学上可接受的盐，所述HER2降解剂具有式(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)、(III-5)、(III-6)、(III-7)的结构：
Figure FDA0003973555560000032
4.根据权利要求3所述的HER2降解剂，其立体异构体或药学上可接受的盐，
其中，Y选自键、O或N；
Ar选自
Figure FDA0003973555560000041
或者
Figure FDA0003973555560000042
R2为H、F、Cl、Br、I、C1-3烷氧基或C1-3烷基，所述烷基任选地被1-3个选自F、
Cl、Br、I、OH、NH2的基团取代；
R1为H、C1-3烷基、5元杂芳基、-NHC(O)C1-6烷基、4-6元单环杂环烷基，所述的烷基、杂芳基、单环杂环烷基任选进一步被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、C1-3烷基的取代基取代；
n为0或1。
5.根据权利要求1所述的HER2降解剂，其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，式(I-1)结构选自如下结构：
Figure FDA0003973555560000043
Figure FDA0003973555560000051
Figure FDA0003973555560000061
Figure FDA0003973555560000062
表示PTM与L的连接位点。
6.根据权利要求1所述的HER2降解剂，其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，
ULM选自
Figure FDA0003973555560000063
7.根据权利要求1所述的HER2降解剂，其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，
L选自键、-(La)m1-(Cy1)p-(La)n1-#、-(La)m1-(Cy1)p-(La)v-(Cy2)q-(La)n1-#、或-(La)n1-，其中每个Cy1、Cy2各自独立地选自4-6元杂环烷基、C4-6环烷基、C6-10双环杂环烷基、C6-10双环环烷基、C5-6杂芳基、或苯基，每个La各自独立选自-C(O)-、-C(O)NRL-、-NRL-、-O-、-C＝C-或-CH2-，#表示L与PTM连接的位点，所述的杂环烷基含1、2或3个N原子，所述的杂环烷基、环烷基、杂芳基、苯基任选进一步被1-5个选自卤素、氘、＝O、C1-2烷基、C1-2烷氧基、羟基、氨基、氰基、卤代C1-2烷基、羟基C1-2烷基、氘代C1-2烷基的取代基取代；
RL选自H、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、或氘代C1-6烷基；
每个m1、n1、v各自独立选自0、1、2、3、4、5；
每个p、q各自独立选自1、2、3、4、5。
8.根据权利要求1所述的HER2降解剂，其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，
L选自键、-C(O)(CH2)m-O-、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)-(CH2)n-、-(CH2)m-C4-6环烷基-
(CH2)n-、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)-(C2-4烯基)n-、-(CH2)m-C4-6环烷基-(C2-4烯基)n-、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)-(CH2)n-O-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)-(CH2)n-NRL-#、-(CH2)m-C4-6环烷基-(CH2)n-O-#、-(CH2)m-C4-6环烷基-(CH2)n-NRL-#、-NRL-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)-(CH2)n-NRL-#、-NRL-(CH2)m-C4-6环烷基-(CH2)n-NRL-#、-O-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)-(CH2)n-#、-NRL-
(CH2)m-(4-6元杂环烷基)-(CH2)n-#、-O-(CH2)m-C4-6环烷基-(CH2)n-#、-NRL-(CH2)m-C4-6环烷基-(CH2)n-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)-(CH2)n-C(O)-#、-(CH2)m-C4-6环烷基-(CH2)n-C(O)-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)-(CH2)n-C(O)NRL-#、-(CH2)m-C4-6环烷基-(CH2)n-C(O)NRL-#、-
(CH2)m-(4-6元杂环烷基)-(CH2)n-NRLC(O)-#、-(CH2)m-C4-6环烷基-(CH2)n-NRLC(O)-#、-
(CH2)m-(5-6元杂芳基)-(CH2)n-NRLC(O)-#、-(CH2)m-苯基-(CH2)n-NRLC(O)-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)-(CH2)n-OC(O)NRL-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)-(CH2)n-O(CH2)n-C(O)NRL-#、-
(CH2)m-C4-6环烷基-(CH2)n-OC(O)NRL-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-O-#、-NRL-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-O-#、-O-(CH2)n-C(O)-(4-6元杂环烷基)-(CH2)m-#、-O-(CH2)n-C(O)-(4-6元杂环烷基)-(CH2)m-NRL-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-
(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-(CH2)v-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(苯基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(5-6元杂芳基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(苯基)p-(CH2)v-(4-8元杂环烷基)q-
(CH2)n-#、-(CH2)m-(5-6元杂芳基)p-(CH2)v-(4-8元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(苯基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(5-6元杂芳基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-O-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-O-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-O-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-O-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-NRL-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-NRL-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-NRL-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-(CH2)v-(C4-6环烷基)q-
(CH2)n-NRL-#、-(CH2)m-(苯基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-NRL-#、-(CH2)m-(苯基)p-
(CH2)v-(4-8元杂环烷基)q-(CH2)n-NRL-#、-(CH2)m-(5-6元杂芳基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-NRL-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(苯基)q-(CH2)n-NRL-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(5-6元杂芳基)q-(CH2)n-NRL-#、-C(O)-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(5-6元杂芳基)q-(CH2)n-NRL-#、-NRL-C(O)-(CH2)m-(5-6元杂芳基)q-(CH2)n-#、-C(O)-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(5-6元杂芳基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-C(O)-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-C(O)-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-C(O)-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-(CH2)v-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-C(O)-#、-(CH2)m-(苯基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-C(O)-#、-(CH2)m-(5-6元杂芳基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-C(O)-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(苯基)q-(CH2)n-C(O)-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(5-6元杂芳基)q-(CH2)n-C(O)-#、-
(CH2)m-(苯基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(苯基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-NRL-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-O-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-O-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-O-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-(CH2)v-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-O-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-O-(CH2)n-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-O-(CH2)n-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-O-
(CH2)n-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-(CH2)v-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-O-(CH2)n-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-NRL-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-NRL-(C4-6环烷基)q-
(CH2)n-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-NRL-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-
NRL-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-#、-NRL-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-
(CH2)n-#、-NRL-(CH2)m-(4-6元杂环烷基)p-(CH2)v-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-#、-NRL-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-(CH2)v-(4-6元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-NRL-(CH2)m-(C4-6环烷基)p-(CH2)v-(C4-6环烷基)q-(CH2)n-#、-NRL-(CH2)m-(苯基)p-(CH2)v-(4-8元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-NRL-(CH2)m-(5-6元杂芳基)p-(CH2)v-(4-8元杂环烷基)q-(CH2)n-#、-NRL-(CH2)m-(4-8元杂环烷基)p-(CH2)v-(苯基)q-(CH2)n-#、-NRL-(CH2)m-(4-8元杂环烷基)p-(CH2)v-(5-6元杂芳基)q-(CH2)n-#，所述的杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自卤素、氘、＝O、C1-2烷基、C1-2烷氧基、羟基、氨基、氰基、卤代C1-2烷基、羟基C1-2烷基、氘代C1-2烷基的取代基取代，#表示L与PTM连接的位点，所述的杂环烷基含1、2或3个N原子；
RL选自H、氘、C1-2烷基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷基、或氘代C1-2烷基；
每个p、q各自独立选自1、2、3；
每个m、n、v各自独立选自0、1、2、3。
9.根据权利要求1任一项所述的HER2降解剂，其立体异构体或药学上可接受的盐，其中L选自键、或者选自以下结构之一，#为L与PTM连接端：
Figure FDA0003973555560000081
Figure FDA0003973555560000091
Figure FDA0003973555560000101
Figure FDA0003973555560000111
10.根据权利要求1所述的HER2降解剂，其立体异构体或药学上可接受的盐，所述降解剂选自以下结构之一：
Figure FDA0003973555560000112
Figure FDA0003973555560000121
Figure FDA0003973555560000131
Figure FDA0003973555560000141
11.一种药物组合物，其含有权利要求1-10任意一项所述的HER2降解剂，其立体异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料和/或载体。
12.权利要求1-10任意一项所述的HER2降解剂，其立体异构体或药学上可接受的盐，或者权利要求11所述的组合物在制备治疗/预防HER2介导的疾病的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其中，所述HER2介导的疾病为癌症。
14.一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含选1-1500mg的权利要求1-10任意一项所述的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料和/或载体。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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