CN1348453A - 嘧啶并[6,1－a] 异喹啉－4－酮衍生物 - Google Patents

嘧啶并[6,1－a] 异喹啉－4－酮衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1348453A
CN1348453A CN00806776A CN00806776A CN1348453A CN 1348453 A CN1348453 A CN 1348453A CN 00806776 A CN00806776 A CN 00806776A CN 00806776 A CN00806776 A CN 00806776A CN 1348453 A CN1348453 A CN 1348453A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
general formula
formula
isoquinoline
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN00806776A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100415743C (zh
Inventor
A·W·牛津
D·杰克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Reynolds pharmaceuticals Ltd.
VerneS Ellis Development Co.,Ltd.
Verona pharmaceutical Public Co.,Ltd.
Original Assignee
VILNALIS Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9907454.4A external-priority patent/GB9907454D0/en
Priority claimed from GBGB9909802.2A external-priority patent/GB9909802D0/en
Application filed by VILNALIS Ltd filed Critical VILNALIS Ltd
Publication of CN1348453A publication Critical patent/CN1348453A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100415743C publication Critical patent/CN100415743C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

通式(I)化合物,其中R1和R2各独立地代表C1－6烷基或C2－7酰基;R5代表氢原子或C1－3烷基,C2－3链烯基或C2－3链炔基;R6代表氢原子或C1－6烷基,C2－6链烯基或C2－6链炔基,氨基,C1－6烷基氨基,二(C1－6)烷基氨基或C2－7酰基氨基;R7和R8各独立地代表氢或卤原子或羟基,三氟甲基,C1－6烷基,C2－6链烯基,C2－6链炔基,C2－7酰基,C1－6烷硫基,C1－6烷氧基,C3－6环烷基;并且R9代表氢或卤原子或羟基,三氟甲基,C1－6烷基,C2－6链烯基,C2－6链炔基,C2－7酰基,C1－6烷硫基,C1－6烷氧基或C3－6环烷基;X代表OCH2或CR3R4基,其中R3和R4各独立地代表氢或C1－3烷基;R10和R11各独立地代表氢原子,C1－3烷基,C3－6环烷基或苯基;Y代表氧原子或CHNO2,NCN,NH或NNO2;n为2－4的整数;或其盐;用于治疗呼吸道疾病如哮喘。本发明化合物的作用持续时间比已知的化合物曲喹新(9,10－二甲氧基－3－甲基－2－(2,4,6－三甲苯基亚氨基)－2,3,6,7－四氢－4H－嘧啶并[6,1－a]异喹啉－4－酮)长并且不具有曲喹新非常苦的味道。

Description

嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮衍生物
技术领域
本发明涉及嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮衍生物及其作为磷酸二酯酶(PDE)同功酶抑制剂的应用。尤其，本发明涉及嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮衍生物及其作为具有抗炎性支气管扩张药的应用。
背景技术
在所有以环AMP(cAMP)作为第二信使的细胞中，cAMP的细胞内浓度通过其形成和降解中所涉及的两个过程调节。刺激细胞外表面的膜结合受体(例如，通过β-肾上腺受体激动剂)导致腺苷酸环化酶激活，使得由ATP产生cAMP。细胞中存在的磷酸二酯酶通过将cAMP水解为一磷酸腺苷(AMP)而降低其浓度。
在疾病如哮喘中，伴发支气管缩小和炎性过程时所涉及的主细胞受到cAMP的抑制。III型磷酸二酯酶抑制剂提高cAMP的细胞内水平，导致支气管平滑肌松弛，而IV型磷酸二酯酶抑制剂抑制前炎性细胞释放损害性介质。因此，原则上，组合PDE III/IV抑制剂应该具有所需要的β-肾上腺受体激动剂加吸入抗炎甾体的作用，它是目前治疗严重哮喘的中流砥柱。而且，通过吸入给予的组合PDE III/IV抑制剂应该获得有益的、类似于β-肾上腺受体激动剂加吸入甾体的作用并且应该非常有效地用于治疗哮喘和其他呼吸道疾病，而且没有不需要所述甾体的糖皮质激素作用如骨质疏松和生长发育不良。
应该用一种通过吸入直接释放到肺中的化合物来避免PDE III/IV抑制剂可能存在的不良作用(例如，恶心和呕吐，胃酸分泌，心血管作用如心收缩力增强，血管舒张和可能的arrhythmogenic activity)。要求所述物质是长效的，无刺激性的并且具有不令人讨厌和对病人的顺从性无任何不良作用的味道。
具有PDE III/IV抑制剂活性和已知具有抗高血压血管舒张药活性的嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮衍生物的实例为曲喹新(9，10-二甲氧基-3-甲基-2-(2，4，6-三甲苯基亚氨基)-2，3，6，7-四氢-4H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮)，De Souzaz et al.，J.Med.Chem.271470-1480(1984)和GB-A-1597717中描述了该化合物。
如De Souzaz et al.和GB-A-1597717中所述，曲喹新具有有价值的药理学特性，并且可以给予患有例如呼吸道疾病的病人。然而，它因为具有苦味并且体外数据表明它的作用持续时间低于所要求的时间，因而不适于吸入给予。
发明内容
现已发现，设计某种与曲喹新相比具有更长作用持续时间和其他有益特性如改善味道的、作为PDE抑制剂的嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮衍生物是可能的。
本发明第一方面是，本发明提供通式I化合物或其盐：
Figure A0080677600091
其中
R1和R2各独立地代表C1-6烷基或C2-7酰基；
R5代表氢原子或C1-3烷基，C2-3链烯基或C2-3链炔基；
R6代表氢原子或C1-6烷基，C2-6链烯基或C2-6链炔基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基或C2-7酰基氨基；
R7和R8各独立地代表氢或卤原子或羟基，三氟甲基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6链炔基，C2-7酰基，C1-6烷硫基，C1-6烷氧基，C3-6环烷基；并且
R9代表氢或卤原子或羟基，三氟甲基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6链炔基，C2-7酰基，C1-6烷硫基，C1-6烷氧基或C3-6环烷基；
X代表OCH2或CR3R4基，其中R3和R4各独立地代表氢或C1-3烷基；
R10和R11各独立地代表氢原予，C1-3烷基，C3-6环烷基或苯基；
Y代表氧原子或CHNO2，NCN，NH或NNO2；
n为2-4的整数。
本文所使用的术语“卤素”或其缩写“卤”是指氟，氯，溴或碘。
本文所使用的术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。所述烷基的实例为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，新戊基和己基。C1-4烷基是优选的。
本文所使用的术语“C2-3链烯基”是指具有2-3个碳原子并且另外具有一个E或Z立体化学双键的直链或支链烃基。该术语包括例如乙烯基和1-丙烯基。
本文所使用的术语“C2-3链炔基”是指具有2-3个碳原子并且另外具有一个三键的直链烃基。该术语将包括例如乙炔基和1-丙炔基。
本文所使用的术语“C2-6链烯基”是指具有2-6个碳原子并且另外具有一个E或Z立体化学双键的直链或支链烃基。该术语将包括例如乙烯基，1-丙烯基，1-和2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基。C2-3链烯基是优选的。
本文所使用的术语“C2-6链炔基”是指具有2-6个碳原子并且另外具有一个三键的直链或支链烃基。该术语将包括例如乙炔基，1-丙炔基，1-和2-丁炔基，2-甲基-2-丙炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基和5-己炔基。C2-3链炔基是优选的。
本文所使用的术语“C1-6烷氧基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基。所述烷氧基的实例为甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，新戊氧基和己氧基。C1-4烷氧基是优选的。
本文所使用的术语“C2-7酰基”是指具有1-7个碳原子的直链或支链酰基。所述酰基的实例为乙酰基，丙酰基，异丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，己酰基和庚酰基。
本文所使用的术语“C2-7酰氧基”是指具有2-7个碳原子的直链或支链酰氧基。所述酰氧基的实例为乙酰氧基，丙酰氧基，异丙酰氧基，丁酰氧基，异丁酰氧基，戊酰氧基，己酰氧基和庚酰氧基。C2-4酰氧基是优选的。
本文所使用的术语“C3-6环烷基”是指具有3-6个碳原子的脂环烃基。所述环烷基的实例为环丙基，环丁基，环戊基和环己基。环戊基和环己基是优选的。
本文所使用的术语“C1-6烷硫基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷硫基。所述烷硫基的实例为甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，异丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，戊硫基，新戊硫基和己硫基。C1-4烷硫基是优选的。
本文所使用的术语“C1-6烷氨基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氨基。所述烷氨基的实例为甲氨基，乙氨基，丙氨基，异丙氨基，丁氨基，异丁氨基，仲丁氨基，叔丁氨基，戊氨基，新戊氨基和己氨基。C1-4烷氨基是优选的。
本文所使用的术语“二(C1-6)烷氨基”是指每个烷基都具有1-6个碳原子的直链或支链二烷氨基。所述二烷氨基的实例为二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，二异丙氨基，二丁氨基，二异丁氨基，二仲丁氨基，二叔丁氨基，二戊氨基，二新戊氨基和二己氨基。二(C1-4)烷氨基是优选的。
本文所使用的术语“C2-7酰氨基”是指具有2-7个碳原子的直链或支链酰氨基。所述酰氨基的实例为乙酰氨基，丙酰氨基，异丙酰氨基，丁酰氨基，异丁酰氨基，戊酰氨基，己酰氨基和庚酰氨基。C2-4酰氨基是优选的。
如果存在提供化合物碱性的取代基，例如当R6是氨基，烷氨基或二烷氨基时，加入酸得到盐。所述酸可以是任何适宜的酸并且可以是无机的或有机的。
优选的通式I化合物包括其中各取代基独立地或以任何适宜的组合形式存在的那些化合物：
R1和R2各代表C1-6烷基，优选C1-4烷基；
R1和R2彼此相同；
R3和R4各代表氢原子；
R5代表氢原子；
R6代表氢原子；
R7和R8各代表C1-6烷基，优选甲基，乙基或异丙基；
R7和R8彼此相同；
R9代表氢原子，卤原子或甲基或乙酰基；
Y代表氧原子或CHNO2；并且
n为2。
实例化合物包括：
1、9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3-(N-氨基甲酰基-2-氨基乙基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮；
2、9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3-[N-(N’-异丙基氨基甲酰基)-2-氨基乙基]-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮；
3、9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3-[N-[1-(N’-甲基-2-硝基乙胺)]-2-氨基乙基]-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮；
4、9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3-[N-[1-(N’-异丙基-2-硝基乙胺)]-2-氨基乙基]-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮；
5、9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3-[N-[1-(N’，N’-二甲基-2-硝基乙胺)]-2-氨基乙基]-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮；
6、9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3-[N-(N’-苯基氨基甲酰基)-2-氨基乙基]-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-2-酮；
7、9，10-二甲氧基-3-[2-胍基乙基]-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮；
8、9，10-二甲氧基-3-[N-(N’-硝基)-2-胍基乙基]-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮；
9、3-[N-(N’-环己基氨基甲酰基)-2-氨基乙基]-9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮；
10、3-(N-氨基甲酰基-2-氨基乙基)-9，10-二甲氧基-2-(2-甲基苯基亚氨基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮；
11、3-(N-氨基甲酰基-2-氨基乙基)-2-(2，6-二异丙基苯基亚氨基)-9，10-二甲氧基-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮；
12、3-(N-氨基甲酰基-4-氨基丁基)-9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮；
13、3-[N-(N’-氰基-N”-甲基)-2-胍基乙基]-9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮。
化合物：9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3-(N-氨基甲酰基氨基乙基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮是特别优选的。
通式I化合物可以通过本领域已知的任何适宜的方法和/或通过下列方法制备，这本身也构成本发明的一部分。
本发明第二方面是，本发明提供制备上述通式I化合物的方法，该方法包括：
(a)、将通式II化合物：
Figure A0080677600141
其中R1，R2，R5，R6，R7，R8，R9，X和n如通式I的定义，与一种或多种能够在氨基烷基部分(-(CH2)n-NH2)的伯胺处反应的化合物反应，形成通式I化合物；或
(b)、当通式中的X代表基团CR3R4，其中R3代表氢原子，R4代表氢原子或C1-3烷基并且R5代表氢原子或C1-3烷基时，将通式III化合物氢化：其中R1，R2，R6，R7，R8，R9，R10，R11，Y和n如通式I的定义，和
(c)、可有可无地将通式I化合物转化为另一通式I化合物。
步骤(a)的反应条件通常是有利于反应的，可以是亲核取代或加成并且在适用于替代反应的溶剂中进行。
所选择的与通式II化合物反应的化合物能够在通式II化合物烷基氨基部分的伯胺处反应，形成通式I化合物。例如：
当Y代表氧原子并且R10和R11各代表氢原子时，用氰酸钠衍生出通式II化合物；
当Y代表氧原子，R10代表氢原子并且R11代表C1-3烷基，C3-6环烷基或苯基时，用通式R11NCO异氰酸酯衍生出通式II化合物；
当Y代表CHNO2，R10代表氢原子并且R11代表C1-3烷基或C3-6环烷基时，用通式CH3SC(＝CHNO2)NR10R11的N-C1-3烷基-或N-C3-6环烷基-1-(甲硫基)-2-硝基乙胺衍生出通式II化合物；
当Y代表CHNO2时，通式II化合物首先与1，1-二(甲硫基)-2-硝基乙烷反应，然后所得到的化合物与其中R10和R11如通式I定义的通式R10R11NH胺反应；
当Y代表NH时，用其中R10和R11如通式I定义的通式CH3SC(＝NH)NR10R11化合物或其盐衍生出通式II化合物；并且
当Y代表NCN时，用其中R10和R11如通式I定义的通式CH3SC(＝NCN)NR10R11化合物或其盐衍生出通式II化合物。
在特定情况下：
对于9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3-(N-氨基甲酰基-2-氨基乙基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮来说，可以选择氰酸钠；
对于9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3-[N-(N’-异丙基氨基甲酰基)-2-氨基乙基]-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮来说，可以选择异丙基异氰酸酯；
对于9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3-[N-[1-(N’-甲基-2-硝基乙胺)]-2-氨基乙基]-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮来说，可以选择N-甲基-1-(甲硫基)-2-硝基乙胺；
对于9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3-[N-[1-(N’-异丙基-2-硝基乙胺)]-2-氨基乙基]-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮来说，可以选择1，1-二(甲硫基)-2-硝基乙烯和异丙胺；
对于9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3-[N-[1-(N’，N”-二甲基-2-硝基乙胺)]-2-氨基乙基]-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮来说，可以选择1，1-二(甲硫基)-2-硝基乙烯和二甲胺；并且
对于9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3-[N-(N’-苯基氨基甲酰基)-2-氨基乙基]-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-2-酮来说，可以选择异氰酸苯酯。
通式II化合物可通过将IV化合物：
Figure A0080677600161
其中R1，R2，R5，R6，R7，R8，R9和X如通式I的定义；与通式V化合物反应：
                    LG-(CH2)n-N-PG
                V其中n如通式I的定义，LG代表离去基团，并且PG代表保护基；然后除掉保护基制备。
通式IV化合物和通式V化合物之间的反应通常在适宜的反应条件下进行，该反应是亲核取代反应。碱如K2CO3可以在NaI存在下使用并且所述反应可在适宜的溶剂如2-丁酮中进行。
通式V中的离去基团LG可以是任何适宜的离去基团，但优选卤原子，如溴。通式V中的保护基PG可以是任何适宜的保护基，如邻苯二甲酰基。如果通式IV和V化合物之间的反应在碱如K2CO3下进行，保护基应该是碱稳定的。适宜的通式V化合物为N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺：
Figure A0080677600171
然后，保护基可通过标准脱保护方法除掉。例如，可使用肼水合物。反应条件通常是有利于反应的，例如，在室温下，在适宜的溶剂如乙醇和/或氯仿中进行反应。
通式IV化合物可通过将通式VI化合物：其中R1，R2，R5，R6和X如通式I的定义并且LG代表离去基团；与通式VII化合物反应制备：其中R7，R8和R9如通式I的定义。
通式VII化合物是取代的苯胺，它本领域已知的并且可通过商业渠道获得或者可以很容易地通过本领域已知的方法制备。
在通式VI中的离去基团可以是氯，硫代烷基(thioalkyl)，优选硫代甲基，或烷基磺酰基，优选甲磺酰基。优选离去基团为氯。
反应条件通常是有利于反应的，所述反应是亲核取代，优选地，在适宜的溶剂如二甲基甲酰胺或异丙醇中，在碱如碳酸钾存在下进行。适宜的反应条件可在GB-A-1597717和EP-A-0124893发现，所述文献中公开了相关化合物的制备。
所述反应通常用于制备通式I化合物，其中R6代表氢原子或C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6链炔基，氨基，C1-6烷基氨基或C2-7酰基氨基并且R1-R5和R7-R9，X，Y和n具有上述含义。
其中LG代表氯原子的通式VI化合物可通过将通式VIII化合物或通式IX化合物与三氯氧化磷反应，或者通过将通式VIII化合物与五氯化磷一起加热制备：其中R1，R2，R5，R6和X如通式I的定义。其中LG代表硫代烷基的通式VI化合物可通过将式VIII化合物与五硫化二磷在溶剂如二噁烷或吡啶中加热制备，开始得到式VIII的硫代衍生物中间体，当在适宜的溶剂如四氢呋喃或乙酸乙酯中用烷化剂烷基碘化物，例如碘甲烷处理时，得到硫代烷基化合物。将该硫代烷基化合物在适宜的溶剂如二氯甲烷中用例如3-氯过苯甲酸氧化，得到烷基砜衍生物。
通式VIII化合物可通过将其中R1，R2，R5和R6如通式I定义的通式IX化合物与环化脱水剂如三氯氧化磷在不太剧烈的条件下，即在比获得其中LG代表氯原子的通式VI化合物时所要求的温度低的温度下反应制备。其他方法在NL-A-6,401,827(Hoffmann-La Roche)中描述，该方法涉及将通式XI(其中R1，R2，R5，R6和X具有上述含义)氨基甲酰基亚甲基-四氢异喹啉与碳酸二乙酯在乙醇制乙醇钠中反应：
Figure A0080677600191
通式IX化合物可通过将通式XII化合物
Figure A0080677600192
其中R1，R2，R5和X如通式I定义，与其中R6如通式I定义的R6CH(CO2Et)2和强碱如乙醇钠在热乙醇溶液中反应制备。或者，在热的甲醇制甲醇钠存在下，可使用相应的二甲酯。
通式XII化合物可通过将通式XIII化合物：
Figure A0080677600193
其中R1，R2，R5和X如通式I定义，与脲在160℃下加热反应制备。或者，通式XIII化合物可以与氰酸钾在乙酸存在下，在适宜的溶剂如乙醇中反应。
通式XIII化合物是本领域已知的或者可以很容易地通过本领域已知的方法制备。例如，1-(3，4-二甲氧基苯乙基)巴比土酸的制备已由B.Lal等在J.Med.Chem.27 1470-1480(1984)中描述。
回到步骤(b)，步骤(b)的反应条件通常有利于氢化反应，并且该反应通常在适宜的溶剂如醇，例如乙醇中，和贵金属催化剂如钯，铂，铑或镍一起，在室温下进行。例如，催化剂可以以炭或铝为载体。
通式III化合物可以从通式XIV化合物制备：
Figure A0080677600201
其中R1，R2和R6如通式I定义，并且R4和R5独立地代表氢原子或C1-3烷基。按照上述通式VIII化合物通过通式VI化合物和通式IV化合物转化为通式II化合物时所描述的反应条件进行反应，因此优选的反应条件符合要求。
通式XIV化合物可通过在300-350℃下，将通式VIII化合物(其中X代表CH2基并且R5代表氢原子或C1-3烷基)与贵金属催化剂如钯，铂，铑或镍一起加热制备。催化剂可以以炭和铝作为载体并且反应可在惰性溶剂如芳香烃，例如对-异丙基甲苯中进行。
在可有可无的步骤(c)中，通式I化合物可以转化为另一通式I化合物。例如，通过标准化学过程，如通过将保护的衍生物如酰基或对甲苯磺酰基衍生物烷基化，然后，如通过酸水解除掉保护基，可以将其中R6代表NH2的通式I化合物转化为其中R6代表C1-6烷基氨基的通式I化合物。其中R6代表二(C1-6)烷基氨基的通式I化合物可通过直接将烷基氨基衍生物烷基化制备。其中R5，R6，R7，R8和/或R9代表C2-3链烯基，C2-6链烯基，C2-3链炔基或C2-6链炔基的通式I化合物可以氢化得到相应的具有饱和键的化合物。氢化反应条件如上步骤(b)所述。
本发明第三方面是，本发明提供包含通式I化合物和可兽用或可药用载体或稀释剂的组合物。优选地，该组合物是人用药物组合物。
本发明化合物是PDE抑制剂并因此具有有价值的药理学特性，如支气管扩张药活性，如可通过抑制荷兰猪离体气管的场-刺激收缩证明，和抗炎活性，如在对PHA(植物血球凝集素)刺激的人单核细胞研究中阐明。体外和体内数据表明，化合物的作用持续时间长，如可通过下列事实证明，即当以干粉形式直接吸入肺中时，它们具有抗组胺诱导的荷兰猪支气管痉挛的保护作用。因此，本发明也涉及患有呼吸道疾病病人的急、慢性治疗或预防性治疗，所述呼吸道疾病尤其包括哮喘，变应性气喘，枯草热、变变应性鼻炎，支气管炎，慢性阻塞性肺病(COPD)，成人呼吸窘迫症(ARDS)和膀胱纤维化。它们也局部用于皮肤病，如特应性皮炎和牛皮癣，或眼睛发炎或任何其他认为增加细胞内cAMP浓度有益的疾病，包括脑局部缺血或自身免疫性疾病。
本发明第一方面中所阐述的一种或多种化合物可以与一种或多种无毒可药用和/或可兽用载体和/或稀释剂和/或助剂和/或推进剂，如果需要和其他活性组分一起存在。适宜的载体或稀释剂是本领域已知的(例如Handbook of Pharmaceutical Excipients(1994)2ndEdition，Eds.A.Wade/PJ Weller，The Pharmaceutical Press，AmericanPharmaceutical Association)。
优选地，本发明化合物和组合物通过吸入给予，例如通过可将药理学活性组分以粉剂形式或以溶液剂或悬浮液形式分散的气雾剂或喷雾剂给予。具有粉剂分散性的药物组合物除活性组分外，通常包含沸点低于室温的液体推进剂，并且如果需要，包含附加剂如液体或固体非离子或阴离子表面活性剂和/或润湿剂形成稳定的分散体。药理学活性组分在溶液中的药物组合物除活性组分外，包含适宜的推进剂，并且如果需要，包含另外的溶剂和/或稳定剂。也可以使用压缩空气代替推进剂，这可按需要由适宜的压缩和膨胀装置产生。药物组合物也可以呼吸激活的吸入装置释放。对于通过吸入给药来说，干粉组合物是优选的。
本发明第四方面是，本发明提供用作药物的通式I化合物或包含通式I化合物的组合物。
本发明化合物用作磷酸二酯酶同功酶抑制剂。本发明化合物或组合物可用于预防或治疗任何使用化合物或组合物有效的疾病，而且特别是需要升高细胞内cAMP浓度的疾病。使用所述化合物有效的疾病的实例包括呼吸道疾病，尤其包括哮喘，支气管炎，慢性阻塞性肺病(COPD)，成人呼吸窘迫症(ARDS)，变应性气喘，枯草热、变变应性鼻炎和膀胱纤维化。它们也局部用于皮肤病如特应性皮炎或牛皮癣，眼睛发炎或任何其他认为增加细胞内cAMP浓度是有益的疾病，包括脑局部缺血或自身免疫性疾病。
本发明该方面尤其涉及人的治疗，而且也适用于兽医业，特别是家养动物如狗和猫以及农场动物如马，猪，牛，羊等的治疗。
在上述疾病的治疗中，大约0.02mg-大约200mg的剂量水平，每天三次服用是有效的。尤其，大约0.2mg-大约20mg的剂量范围，每天三次服用是有效的。然而，特定剂量方案将由主治医师最后决定并且将考虑下列因素，如所使用的药物，年龄，体重，症状的严重性和/或治疗或将要治疗疾病的严重性，给药方法，不良反应和/或其他禁忌。
按照本发明该方面，药物可以与其他活性剂一起给予病人，其中，所述活性剂可以是本发明化合物不同的化合物或其他化合物。其实例包括β2-肾上腺受体，外用糖皮质激素甾族化合物，黄嘌呤衍生物，抗组胺化合物，白三烯拮抗剂，白三烯合成抑制剂和/或其组合物。
本发明第五方面是，本发明提供利用通式I化合物来生产III/IV型磷酸二酯酶同功酶抑制剂的用途。本发明包括利用通式I化合物来生产支气管扩张剂和/或抗哮喘药物和/或预防或治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的药物。
本发明也涉及治疗或预防预期使用磷酸二酯酶同功酶抑制剂和/或支气管扩张剂有益的哺乳动物疾病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效、无毒量通式I化合物。本发明包括治疗或预防哺乳动物哮喘和/或慢性阻塞性肺病(COPD)的方法。
只要细节上作必要的修改，本发明各方面优选的特征可应用于本发明彼此方面。
下文制备1-4中所提到的图1显示的是合成制备1-4化合物的途径；
下文实施例A中所提到的图2是显示过度灌注(superfused)的荷兰猪气管中DMSO对胆碱能收缩反应的作用图，其中“n”为实验号；
下文实施例A中所提到的图3是显示10μM本发明实施例1化合物对电场刺激一段时间的荷兰猪气管收缩的作用图(n＝3)，其中箭头表示冲洗期开始；
下文实施例A中所提到的图4是显示10μM实施例9化合物对电场刺激一段时间的荷兰猪气管收缩的作用图(n＝3)；
下文实施例A中所提到的图5是显示10μM实施例10化合物对电场刺激一段时间的荷兰猪气管收缩的作用图(n＝3)；
下文实施例A中所提到的图6是显示10μM实施例11化合物对电场刺激一段时间的荷兰猪气管收缩的作用图(n＝3)；
下文实施例A中所提到的图7是显示10μM实施例13化合物对电场刺激一段时间的荷兰猪气管收缩的作用图(n＝3)；
下文实施例A中所提到的图8是显示10μM实施例8化合物对电场刺激一段时间的荷兰猪气管收缩的作用图(n＝3)；
下文实施例A中所提到的图9是显示本发明实施例1化合物抗PHA刺激的人单核细胞增殖的作用图，其中各点代表六组实验的平均值，并且垂直线代表平均值的标准差。
制备1：2-氯-6，7-二氢-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮(如图1中(1)所示)的合成
Figure A0080677600241
将按照B.Lal等在J.Med.Chem.27 1470-1480(1984)中描述的方法制备的1-(3，4-二甲氧基苯乙基)巴比土酸(70g，0.24mol)和磷酰氯(300ml，3.22mol)回流2.5小时。通过加温蒸馏(20mmHg)除掉过量的磷酰氯。冷却后，残渣制成二噁烷(100ml)淤浆并小心地加到剧烈搅拌下的冰/水溶液(1L)中。加入氯仿(1L)并并将所得到的混合物用30％氢氧化钠溶液酸化。分离有机层，所得到的水相进一步用氯仿(2×750ml)提取。合并的有机提取液用水(1.5L)洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩得到树胶状物质(90g)。该物质在甲醇搅拌几分钟，过滤并用甲醇(200ml)，乙醚(2×200ml)洗涤，在40℃下真空干燥，得到标题化合物的黄/橙色固体。47g，62％。(300MHz，CDCl3)2.96(2H，t，C(7)H2)；3.96(6H，s，2xOCH3；4.20(2H，t，C(6)H2)；6.61(1H，s，C(1)H)；6.76(1H，s，Ar-H)；7.10(1H，s，Ar-H).制备2：9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮(如图1中(2)所示)
将按照制备1制备的2-氯-9，10-二甲氧基-6，7-二氢-4H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮(38.5g，0.13mol)和2，4，6-三甲基苯胺(52.7g，0.39mol)在丙-2-醇中搅拌并在氮环境下加热回流24h。冷却至室温后，将该溶液真空蒸发，残渣通过在硅胶上进行柱色谱层析纯化，用CH2Cl2/MeOH洗脱，开始以98∶2洗脱，改变至96∶4时，产品开始从柱子上洗脱下来。得到略含杂质(通过tlc检测刚好在产品上面)的标题化合物。收率34.6g，67％。制备3：9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3-(2-N-苯二酰亚氨基乙基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮(如图1中(3)所示)
将9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮(按照制备2制备)(60.0g，0.153mol)，碳酸钾(191g，1.38mol)，碘化钠(137g，0.92mol)和N-(2-溴乙基)邻苯二酰亚胺(234g，0.92mol)在2-丁酮(1500ml)中的混合物搅拌并在氮环境下加热回流4天。冷却至室温后，将该混合物过滤并将滤液真空蒸发。残渣用甲醇(1000ml)处理，将固体过滤出来，用甲醇洗涤并在乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物的淡黄色固体，收率40.0g，46％。蒸发母液并将残渣在硅胶上进行柱色谱层析(CH2Cl2/MeOH95∶5)，再次得到产品11.7g，13.5％。制备4：9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3-(2-氨基乙基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮(如图1中(4)所示)
将按照制备3制备的9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3-(2-N-苯二酰亚氨基乙基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮(22.0g，0.039mol)和肼水合物(11.3g，0.195mol)在氯仿(300ml)和乙醇(460ml)中的混合物在室温氮环境下搅拌18h。再加入肼水合物(2.9g，0.05mol)并将该混合物再搅拌4h。在冰/水中冷却后，通过过滤除掉固体，滤液真空蒸发。残渣溶解在二氯甲烷中，通过过滤除掉不溶物质。滤液干燥(MgSO4)并真空蒸发，得到标题化合物的黄色泡沫物，收率：16.2g，96％。实施例1：9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3-(2-N-氨基甲酰基-2-氨基乙基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮
在80℃搅拌下，将氰酸钠(6.0g，0.092mol)的水(100ml)溶液滴加到按照上述制备4制备的9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3-(2-氨基乙基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮(20.0g，0.046mol)的水(600ml)和1N HCl(92ml)溶液中。在80℃下搅拌2h后，将该混合物在冰浴中冷却并用2N NaOH碱化。用二氯甲烷(3×200ml)提取该混合物，合并的提取液干燥(MgSO4)并真空蒸发。所得到的黄色泡沫物通过在硅胶上柱色谱层析纯化，用CH2Cl2/MeOH(97∶3)洗脱并用乙醚研制得到标题化合物的黄色固体，11.9g，54％。M.p.：234-236℃m/z： C26H31N5O4 要求 M＝477实测值(M+1)＝478HPLC：面积(％)   99.50
    柱         ODS(150×4.6mm)
    MP         pH3 KH2PO4/CH3CN(60/40)
    FR(ml/min) 1.0
    RT(min)    9.25
    检测       250nm1H NMR(300MHz CDCl3)：δ1.92(1H，br s，NH)，2.06(6H，s，2xCH3)，2.29(3H，s，CH3)，2.92(2H，t，CH2)，3.53(2H，m，CH2)，3.77(3H，s，OCH3)，3.91(3H，s，OCH3)，4.05(2H，t，CH2)，4.40(2H，t，CH2)，5.35(2H，br s，NH2)，5.45(1H，s，C＝CH)，6.68(1H，s，ArH)，6.70(1H，s，ArH)，6.89(2H，s，2xArH).实施例2：9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3-[N-(N’-异丙基氨基甲酰基)-2-氨基乙基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮
在室温氮环境下，将异氰酸异丙酯(0.15g，1.77mmol)滴加到搅拌下的9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3-(2-氨基乙基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮(按照上述制备4制备)(0.7g，1.61mmol)的甲苯(6ml)溶液中。2h后，将该溶液真空蒸发，残渣通过在硅胶上柱色谱层析(CH2Cl2/MeOH，97∶3)纯化并用乙醚研制得到灰白色固体，0.42g，50％。M.p.： 181-182℃m/z：  C29H37N5O4要求 M＝519实测值(M+1)＝520HPLC： 面积(％)   94.99
     柱         ODS(150×4.6mm)
     MP.        pH3 KH2PO4/CH3CN(40/60)
     FR(ml/min) 1.0
     RT(min)    7.985
     检测       250nm1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.89(6H，d，2xCH3)，2.05(6H，s，2xCH3)，2.29(3H，s，CH3)，1.94(1H，br s，NH)，2.90(2H，t，CH2)，3.49(2H，m，CH2)，3.77(3H，s，OCH3)，3.91(3H，s，OCH3)，4.05(2H，t，CH2)，4.37(2H，t，CH2)，5.02 (1H，br s，NH)，5.46(1H，s，C＝CH)，6.67(1H，s，ArH)，6.69(1H，s，ArH)，6.87(2H，s，2xArH).实施例3：9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3-[N-[1-(N’-甲基-2-硝基乙胺)]-2-氨基乙基]-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮
Figure A0080677600271
将按照上述制备4制备的9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3-(2-氨基乙基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮(0.8g，1.84mmol)和N-甲基-1-(甲硫基)-2-硝基乙胺(0.30g，2.03mmol)在甲苯(20ml)中的混合物并在氮环境下加热回流2h。冷却至室温后，将溶剂真空蒸发掉，残渣通过在硅胶上柱色谱层析(CH2Cl2/MeOH，97∶3)纯化。得到标题化合物的黄色泡沫物，收率0.61g，62％，用乙醚研制得到黄色固体0.40g，41％。M.p.：  126-130℃m/z：   C28H34N6O5 要求 M＝534 实测值(M+1)＝535HPLC：  面积(％)  98.98
   柱         ODS(150×4.6mm)
   MP         pH4 KH2PO4/CH3CN(45/55)
   FR(ml/min) 1.0
   RT(min)    6.635
   检测       250nm1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.07(6H，s，2xCH3)，2.29(3H，s，CH3)，2.45(3H，d，NHCH3)，2.92(2H，t，CH2)，3.65(2H，m，CH2)，3.77(3H，s，OCH3)，3.90(3H，s，OCH3)，4.08(2H，t，CH2)，4.32(2H，m，CH2)，5.46(1H，s，＝CH)，6.51(1H，s，CHNO2)，6.70(2H，s，2xArH)，6.90(2H，s，2xArH)，8.78(1H，m，NH)，10.35 (1H，m，NH)实施例4：9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3-[N-[1-(N’-异丙基-2-硝基乙胺)]-2-氨基乙基]-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮
将1，1-二(甲硫基)-2-硝基乙烯(5.3g，32.2mmol)和按照上述制备4制备的9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3-(2-氨基乙基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮(1.4g，3.22mmol)的甲苯(20ml)溶液搅拌并在氮环境下加热回流2h。冷却至室温后，将溶剂真空蒸发掉，残渣通过在硅胶上柱色谱层析(CH2Cl2/MeOH，99∶1)纯化。得到中间体化合物(如下文化合物A所示)的油状物，用乙醚研制得到淡米色固体。收率0.95g，53％。
在搅拌下，将异丙胺(5ml)加到(A)(0.7g，1.27mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中并在氮环境下加热回流20h。冷却后，将该溶液真空蒸发，残渣通过在硅胶上柱色谱层析(CH2Cl2/MeOH，98∶12)纯化。得到标题化合物(如下文化合物B所示)的泡沫物，收率0.64g，89％。用乙醚研制得到淡黄色固体(0.38g)。
Figure A0080677600291
M.p.：144-146℃m/z：C30H38N6O5 要求 M＝562 实测值(M+1)＝563HPLC：面积(％)   97.57
    柱         ODS(150×4.6mm)
    MP         pH4 KH2PO4/CH3CN(40/60)
    FR(ml/min) 1.0
    RT(min)    9.028
    检测       250nm1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.87(6H，d，CH(CH3)2)，2.05(6H，s，2xCH3)，2.29(3H，s，CH3)，2.93(2H，m，CH2)，3.48(1H，m CH(CH3)2)，3.68(2H，m，CH2)，3.78(3H，s，OCH3)，3.91(3H，s，OCH3)，4.09(2H，t，CH2)，4.34(2H，m，CH2)，5.48(1H，s，C＝CH)，6.68(1H，s，CHNO2)，6.69(2H，s，2xArH)，6.90(2H，s，2xArH)，7.04(1H，d，NH)，10.75(1H，m，NH).实施例5：9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3-[N-[1-(N’，N’-二甲基-2-硝基乙胺)]-2-氨基乙基]-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮
Figure A0080677600301
将上述实施例4所显示的化合物A(1.0g，1.81mmol)和二甲胺(33％的EtOH溶液，5.0ml，28mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液在35℃氮环境下搅拌18h。然后将该溶剂真空蒸发，残渣通过在硅胶上柱色谱层析(CH2Cl2/MeOH，97∶3)纯化，得到标题化合物的黄色泡沫物，收率0.73g，73％。用乙醚研制得到淡黄色固体(0.60g)。M.p.：187-189℃m/z： C29H36N6O5 要求 M＝548 实测值(M+1)＝549HPLC：面积(％)   97.89
    柱         ODS(150×4.6mm)
    MP         pH4 KH2PO4/CH3CN(45/55)
    FR(ml/min) 1.0
    RT(min)    6.768
    检测       250nm1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.02(6H，s，2xCH3)，2.28(3H，s，CH3)，2.95(2H，m，CH2)，2.95(6H，s，N(CH3)2)，3.78(3H，s，OCH3)，3.81(2H，t，CH2)，3.90(3H，s，OCH3)，4.05(2H，t，CH2)，4.55(2H，t，CH2)，5.43(1H，s，C＝CH)，6.47(1H，s，ArH)，6.67(1H，s，CHNO2)，6.70(1H，s，ArH)，6.89(2H，s，2xArH)，9.35(1H，m，NH).实施例6：9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3-[N-[1-(N’-苯基氨基甲酰基)-2-氨基乙基]-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮
在室温氮环境下，将异氰酸苯酯(0.16g，1.38mmol)滴加到搅拌下的9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3-(2-氨基乙基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮(按照上述制备4制备)(0.6g，1.38mmol)的甲苯(5ml)溶液中。1h后，将溶剂真空蒸发掉，残渣通过在硅胶上柱色谱层析(CH2Cl2/MeOH，95∶5)纯化。用乙醚研制得到标题化合物的淡黄色固体0.61g，80％。M.p.：116-118℃m/z：C32H33N5O4 要求 M＝553 实测值(M+1)＝554HPLC：面积(％)    98.80
     柱         ODS(150×4.6mm)
     MP         0.02M KH2PO4/CH3CN(42/58)
     FR(ml/min) 0.8
     RT(min)    10.622
     检测       254nm1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.05(6H，s，2xCH3)，2.30(3H，s，CH3)，2.92(2H，t，CH2)，3.67(2H，m，CH2)，3.78(3H，s，OCH3)，3.91(3H，s，OCH3)，4.06(2H，t，CH2)，4.47(2H，t，CH2)，5.51(1H，s，C＝CH)，5.60(1H，s br，NH)，6.69(1H，s，ArH)，6.72(1H，s，ArH)，6.89(2H，s，2xArH)，6.90-7.23(5H，m，5xArH)，7.62(1H，br s，NH).实施例7：9，10-二甲氧基-3-[2-胍乙基]-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮
Figure A0080677600321
1，3-二-(叔丁氧基羰基)硫脲(1)
将氰化钠(60％的油溶液，4.7g，0.117mol)用石油醚洗涤以便除掉油，然后在0℃氮环境下分次加到搅拌下的硫脲(2.0g，0.026mol)的四氢呋喃(400ml)溶液中。该混合物在0℃下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌10分钟。冷却至0℃后，滴加二碳酸二叔丁基酯(16.1g，0.0585mol)的四氢呋喃(100ml)溶液并将该混合物在0℃下搅拌30分钟。在室温下再搅拌2h后，反应通过滴加饱和碳酸氢钠溶液(40ml)并倾入水(1L)中骤冷。该溶液用乙酸乙酯(3×200ml)提取，合并的提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发。残留固体用石油醚研制，通过过滤除掉并真空干燥。得到标题化合物(4.3g，60％)的灰白色固体，M.p.124-127℃。3-[N-(N’，N”-二叔丁氧基羰基)-2-胍乙基]-9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮(3)
将1-甲基-2-氯吡啶翁碘化物(0.77g，3.03mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液滴加到搅拌下的N，N’-二(叔丁氧基羰基)硫脲(0.84g，3.03mmol)，3-(2-氨基乙基)-9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮(2)(1.1g，2.53mmol)和三乙胺(0.56g，5.57mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(8ml)混合物中。18h后，该反应通过加入水(40ml)骤冷并用乙酸乙酯(3×25ml)提取。合并提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发。残留油状物通过在硅胶上柱色谱层析(石油醚/乙酸乙酯，2∶1)纯化，得到标题化合物(1.05g，61％)的黄色泡沫物。M/z[ES]+677。9，10-二甲氧基-3-[2-胍乙基]-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮
在室温下，将三氟乙酸(0.35g，3.1mmol)加到搅拌下的3(0.95g，1.4mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。3h后，再加入三氟乙酸(0.35g)并将该混合物再搅拌16h。然后将溶剂真空蒸发掉，残渣用二氯甲烷(20ml)处理并用饱和碳酸氢钠碱化至pH10。分离有机相，干燥(MgSO4)并真空蒸发。残留油状物通过在硅胶上柱色谱层析(CH2Cl2/MeOH，98∶2→90∶10)纯化得到标题化合物，用乙醚研制后得到灰白色固体，0.27g，40％。M.p.：     226-228℃M/z：     C26H32N6O3 要求M＝476，实测值m/z[ES]+＝477HPLC：面积(％)   98.73柱         ODS LUNA 3uC18(2)(100×4.6mm)MP         0.1％CF3CO2H/CH3CN(梯度 90％aq→25％aq over 25min)RT(min)    11.413FR(ml/min) 0.8检测       250nm1H NMR(250MHz，CDCl3，70℃)：δ2.03(6H，s，2xCH3)，2.26(3H，s，CH3)，2.95(2H，t，CH3)，3.57(2H，m，CH2)，3.67(3H，s，OCH3)，3.85(3H，s，OCH3)，3.98(2H，t，CH2)，4.33(2H，t，CH2)，5.40(1H，s，C＝CH)，6.73(1H，s，ArH)，6.91(2H，s，2xArH)，6.98(1H，s，ArH)，7.25(2H，br s，NH2)，7.73(1H，m，NH).
H1NMR在70℃运行获得图形分辨率比较好，因为某些信号在室温下分辨率较差。
Figure A0080677600341
实施例8：9，10-二甲氧基-3-[N-(N’-硝基)-2-胍乙基]-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮
Figure A0080677600342
2-甲基-1-硝基-2-异硫脲(1)
将S-甲基要硫脲硫酸盐在-10-+5℃下分次滴加到搅拌下的发烟硝酸(3ml)和浓硫酸(9ml)的混合物中。在5℃下再搅拌30分钟后，将该溶液在搅拌下倾入冰(120g)上。通过过滤除掉白色固体，用水洗涤并真空干燥得到2-甲基-1-硝基-2-异硫脲(2.0g，69％)。9，10-二甲氧基-3-[N-(N’-硝基)-2-胍乙基]-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮
将2-甲基-1-硝基-2-异硫脲(0.405g，3.0mmol)加到搅拌下的3-(2-氨基乙基)-9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮(1.29g，3.0mmol)的乙醇(12ml)溶液中并加热至70℃30分钟。然后将溶剂真空蒸发掉，残渣通过在硅胶上柱色谱层析(CH2Cl2/MeOH，97∶3)纯化得到标题化合物的淡黄色固体(0.76g，49％)。M.p.：253-256℃M/z： C26H31N7O5 要求M＝521，实测值m/z[ES]+＝522HPLC：面积(％)   99.44
    柱         ODS LUNA 3uC18(2)(100×4.6mm)MP     0.1％CF3CO2H/CH3CN(梯度90％aq→25％aq over 25min)
      RT(min)   16.842
     FR(ml/mm)  1.0
     检测       250nm1H NMR(250MHz，d6-DMSO，70℃)：δ2.02(6H，s，2xCH3)，2.25(3H，s，CH3)，2.94(2H，t，CH2)，3.63(2H，m，CH2)，3.66(3H，s，OCH3)，3.84(3H，s，OCH3)，3.96(2H，t，CH2)，4.37(2H，t，CH2)，5.38(1H，s，C＝CH)，6.72(1H，s，ArH)，6.88(2H，s，2xArH)，6.96(1H，s，ArH)，7.89(1H，br s，NH).H1NMR在70℃运行获得的图形分辨率比较好，因为某些信号在室温下分辨率较差。
Figure A0080677600361
实施例9：3-[N-(N’-环己基氨基甲酰基)-2-氨基乙基]-9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮
在室温氮环境下，将异氰酸环己酯(0.38g，3.04mmol)的甲苯(2ml)溶液滴加到搅拌下的3-(2-氨基乙基)-9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮(1.2g，2.76mmol)的甲苯(8ml)溶液中。搅拌16h后，将该溶液真空蒸发，残渣通过在硅胶上柱色谱层析[CH2Cl2/MeOH，(97∶3)]纯化。产品用乙醚研制得到标题化合物(0.61g，40％)的淡黄色固体。
M.p.：     120-122℃
M/z：      C32H41N5O4 要求M＝559，实测值m/z[ES+]＝560
HPLC：     面积(％)   98.59
           柱         ODS LUNA 3uC18(2)
           MP         0.1M NH4OAc/CH3CN(40/60)
           RT(min)    9.145
           FR(ml/min) 0.7
           检测       250nm1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.7-1.8(11H，m，cyclohexyl)，2.05(6H，s，2xCH3)，2.27(3H，s，CH3)，2.93(2H，t，CH2)，3.49(2H，m，CH2)，3.78(3H，s，OCH3)，3.91(3H，s，OCH3)，4.05(2H，t，CH2)，4.37(2H，t，CH2)，5.49(1H，s，C＝CH)，5.80(1H，br s，NH)，6.69(1H，s，ArH)，6.70(1H，s，ArH)，6.90(2H，s，2xArH).实施例10：3-(N-氨基甲酰基-2-氨基乙基)-9，10-二甲氧基-2-(2-甲基苯基亚氨基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮
9，10-二甲氧基-2-(2-甲基苯基亚氨基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮
将2-甲基苯胺(5.44ml，51mmol)和2-氯-9，10-二甲氧基-6，7-二氢-4H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮(5g，17mmol)悬浮在丙-2-醇(400ml)中并在氮环境下加热回流24h.。冷却至室温后，将该溶液真空浓缩，残渣通过在硅胶上闪式柱色谱层析[CH2Cl2/MeOH，(98∶2-96∶4)]纯化，得到标题化合物(6.2g，定量的产率)的黄/橙色固体。9，10-二甲氧基-2-(2-甲基苯基亚氨基)-3-(N-苯二酰亚氨基乙基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮(2)
将异喹啉1(6.2g，17mmol)，碳酸钾(21.1g，153mmol)，碘化钠(15.3g，102mmol)和N-(2-溴乙基)邻苯二酰亚胺(25.9g，102mmol)在2-丁酮(170ml)中的混合物在氮环境下搅拌回流7天。冷却至室温后，将该混合物过滤，残渣用甲醇(150ml)洗涤。将滤液真空浓缩，残渣用甲醇(100ml)处理并将固体过滤出来，用甲醇洗涤。将该固体用乙醚研制，得到标题化合物(2.67g，30％)的淡黄色固体。3-(2-氨基乙基)-9，10-二甲氧基-2-(2-甲基苯基亚氨基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮(3)
将邻苯二甲酰亚胺2(2.66g，4.96mmol)和肼水合物(1.24g，24.8mmol)在氯仿(35ml)和乙醇(60ml)中的混合物在室温氮环境下搅拌18h。再加入肼水合物(0.25g，5mmol)并将该混合物再搅拌5h。在冰/水浴中冷却至0℃后，通过过滤除掉固体，残渣用少量冷氯仿洗涤，滤液真空浓缩。残渣溶解在二氯甲烷中，通过过滤除掉不溶物质。滤液干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发，得到标题化合物(2.05g，定量产率)的黄色泡沫物。3-(N-氨基甲酰基-2-氨基乙基]-9，10-二甲氧基-2-(2-甲基苯基亚氨基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮
在80℃下，将氰酸钠(0.64g，9.8mmol)的水溶液(13ml)滴加到搅拌下的胺3(2g，4.9mmol)的水(63ml)和1M HCl(9.8ml)溶液中。在80℃下搅拌3h后，将混合物冷却并用2M NaOH碱化。该混合物用CH2Cl2提取直至有机相中没有更多的产物。合并有机相，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残渣通过柱色谱层析[CH2Cl2/MeOH，(97∶3)]纯化，用乙醚研制后得到标题化合物(1.0g，45％)的淡黄色固体。M.p.：   236-238℃m/z：   C24H27N5O4  要求M＝449，实测值(M+1)＝450HPLC：      面积     100％
         柱       ODSLUNA(150 4.6mm)
         MP       pH3 KH2PO4/CH3CN 梯度  90％ aq going to 50％
                  over 25 mins
         FR       1.0mlmin-1
         RT       14.284min
         检测     250nm1H NMR(300MHz；d6-DMSO)：δ2.08(3H，s，CH3)，2.89(2H，t，CH2)，3.60(3H，s，OMe)，3.79(3H，s，OMe)，3.91(2H，t，CH2)，4.14(2H，t，CH2)，5.44(2H，br s，NH2)，5.64(1H，s，vinylic H)，6.07(1H，t，NH)，6.71(1H，s，ArH)，6.73(1H，d，ArH)，6.92(1H，t，ArH)，6.95(1H，s，ArH)，7.13(1H，t，ArH)，7.19(1H，d，ArH).NB.上述质子NMR谱显示一个CH2基的化学位移，相信，该信号在3.31-3.35被d6-DMSO中存在的水信号隐藏。实施例11：3-(N-氨基甲酰基-2-氨基乙基)-2-(2，6-二异丙基苯基亚氨基)-9，10-二甲氧基-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮
Figure A0080677600402
2-(2，6-二异丙基苯基亚氨基)-9，10-二甲氧基-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮(1)
将2，6-二异丙基苯胺(9.62ml，51mmol)和2-氯-9，10-二甲氧基-6，7-二氢-4H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮(5g，17mmol)悬浮在丙-2-醇(400ml)中并在氮气下加热回流4天。冷却至室温后，将该溶液真空浓缩，残渣通过闪式柱色谱层析[CH2Cl2/MeOH，(98∶2-96∶4)]纯化，得到标题化合物(5.8g，79％)的黄/橙色固体。2-(2，6-二异丙基苯基亚氨基)-9，10-二甲氧基-3-(N-苯二酰亚氨基乙基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮(2)
将异喹啉1(5.8g，13.4mmol)，碳酸钾(16.7g，121mmol)，碘化钠(12.1g，80mmol)和N-(2-溴乙基)邻苯二酰亚胺(25.9g，80mmol)在2-丁酮(150ml)中的混合物在氮环境下搅拌回流5天。冷却至室温后，将该混合物过滤，残渣用甲醇(150ml)洗涤。将滤液真空浓缩，残渣用甲醇(100ml)处理并将固体过滤出来，用甲醇充分洗涤。将所得到的固体干燥，得到标题化合物(4.9g，60％)的淡黄色固体。3-(2-氨基乙基)-2-(2，6-二异丙基苯基亚氨基)-9，10-二甲氧基-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮(3)
将邻苯二甲酰亚胺2(4.9g，8.08mmol)和肼水合物(2.01g，40.4mmol)在氯仿(70ml)和乙醇(105ml)中的混合物在室温氮环境下搅拌18h。再加入肼水合物(0.5g，10mmol)并将该混合物再搅拌3h。在冰/水浴中冷却至0℃后，通过过滤除掉固体，残渣用少量冷氯仿洗涤，滤液真空浓缩。残渣溶解在二氯甲烷中，通过过滤除掉不溶物质。滤液干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发，得到标题化合物(3.24g，84％)的黄色泡沫物。3-(N-氨基甲酰基-2-氨基乙基]-2-(2，6-二异丙基苯基亚氨基)-9，10-二甲氧基-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮
在80℃下，将氰酸钠(0.87g，13.4mmol)的水溶液滴加到搅拌下的胺3(3.2g，6.7mmol)的水(100ml)和1M HCl(13.4ml)溶液中。在80℃下搅拌4h后，将混合物冷却并用2M NaOH碱化。该混合物用CH2Cl2提取直至有机相中没有更多的产物。合并有机相，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残渣通过柱色谱层析[CH2Cl2/MeOH，(97∶3)]纯化，分离出的产物溶解在二氯甲烷和乙醚的混合物中，所得到的溶液浓缩后得到标题化合物(0.6g，17％)的淡黄色固体。M.p.：    213-215℃m/z：    C29H37N5O4 要求M＝519，实测值(M+1)＝520HPLC：    面积       97.59％
       柱         ODS LUNA(150  4.6mm)
       MP         pH3 KH2PO4/CH3CN 梯度 90％ aq going to 50％
                  over 25mins
       FR         1.0mlmin-1
       RT         10.723min
       检测       250nm1H NMR(300MHz；DMSO)：1.07(12H，dd，4 CH3)，2.82-2.94(4H，m，CH2and 2 CH(CH3)2，3.55(3H，s，OMe)，3.78(3H，s，OMe)，3.91(2H，t，CH2)，4.17(2H，t，CH2)，5.32(1H，s，vinylic H)，5.45(2H，br s，NH2)，6.13(1H，t，NH)，6.56(1H，s，ArH)，6.95(1H，s，ArH)，7.00(1H，m，ArH)，7.10(1H，s，ArH)，7.12(1H，br s，ArH).NB.上述质子NMR谱显示一个CH2基的化学位移，相信，该信号在3.30-3.33被d6-DMSO中存在的水信号隐藏。实施例12：3-(N-氨基甲酰基-4-氨基丁基)-9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮9，10-二甲氧基-3-(4-N-苯二酰亚氨基丁基)-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮(1)
将9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮(4.0g，10.2mmol)，N-(4-溴丁基)邻苯二酰亚胺(8.6g，30.6mmol)，碳酸钾(12.7g，91.8mmol)和碘化钠(4.6g，30.6mmol)和在2-丁酮(100ml)中的混合物在氮环境下搅拌回流4天。冷却至室温后，通过过滤除掉固体，滤液真空浓缩，残渣通过在硅胶上柱色谱层析[石油醚/乙酸乙酯(2∶1-1∶1)]纯化。得到标题化合物(1.45，24％)的黄色固体。3-(4-氨基丁基)-9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮(2)
将1(1.4g，2.36mmol)的乙醇(30ml)和氯仿(20ml)溶液用肼水合物(0.42g，7.09mmol)处理并在室温氮环境下搅拌。18h后，再加入肼水合物(0.42g)并再搅拌5h。将反应混合物冷却至0℃并通过过滤除掉固体。滤液干燥(MgSO4)并真空蒸发，得到标题化合物(1.0g，92％)的黄色泡沫物。3-(N-氨基甲酰基-4-氨基丁基)-9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮
将氰酸钠(0.28g，4.32mmol)的水溶液在80℃下滴加到搅拌下的2(1.0g，2.16mmol)的水(30ml)和1N HCl(4.3ml)溶液中。在80℃下搅拌2h后，将该混合物冷却并用二氯甲烷(3×20ml)提取，将提取液干燥(MgSO4)并真空蒸发。残渣通过在硅胶上柱色谱层析[二氯甲烷/甲醇(97∶3)]纯化，得到标题化合物(0.70g，64％)的黄色固体。M.p：  234-235℃M/z    C28H35N5O4 要求M＝505，实测值m/z[ES+]＝506HPLC： 面积(％)   98.94
   柱         ODS LUNA 3uC18(2)(100×4.6mm)
   MP         0.02M KH2PO4/CH3CN(梯度 90％aq→50％aq over 25min)
   RT(min)    17.201
   FR(ml/min) 1.0
   检测       250nm1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.64(2H，m，CH2)，1.90(2H，m，CH2)，2.07(6H，s，2xCH3)，2.26(3H，s，CH3)，2.92(2H，t，CH2)，3.30(2H，m，CH2)，3.73(3H，s，OCH3)，3.88(3H，s，OCH3)，4.06(2H，t，CH2)，4.27(4H，m，CH2+NH2)，5.44(1H，s，C＝CH)，6.65(1H，s，ArH)，6.67(1H，s，ArH)，6.89(2H，s，2xArH).实施例13：3-[N-(N’-氰基-N”-甲基)-2-胍乙基]-9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮3-[N-(N’-氰基-S-甲基)-2异硫脲基乙基]-9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮(1)
将二甲基N-氰基二硫代亚氨基碳酸酯(7.45g，46.1mmol)加到3-(2-氨基乙基)-9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮(2.0g，4.61mmol)的甲苯(50ml)溶液中并在90℃氮环境下搅拌。2h后，将溶剂真空除掉，残渣通过在硅胶上柱色谱层析[二氯甲烷/甲醇(100∶0)-(95∶5)]纯化，得到标题化合物(2.30g，94％)的黄色固体。3-[N-(N’-氰基-N”-甲基)-2-胍乙基]-9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮
将1(2.0g，3.76mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液用2M甲胺/THF(9.4ml，18.8mmol)处理并在氮环境下搅拌回流。16h后，再加入2M甲胺/THF(9.4ml)，间隔2h后在加入两份2M甲胺/THF(9.4ml)。回流2h后，将反应物冷却并真空蒸发。残渣通过在硅胶上柱色谱层析[二氯甲烷/甲醇(98∶2)]纯化，用乙醚研制后，得到标题化合物(1.20g，62％)的淡黄色固体。M.p.：    223-224℃M/z：     C28H33N7O3要求 M＝515，实测值m/z[ES+]＝516HPLC：    面积(％)    100
      柱          ODS LUNA 3uC18(2)(100×4.6mm)
      MP  0.02M  KH2PO4/CH3CN(梯度 90％aq→50％aq over 25min)
      RT(min)     17.838
      FR(ml/min)  1.0
      检测        250nm1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.99(6H，s，2xCH3)，2.22(3H，s，CH3)，2.43(3H，d，NHCH3)，2.86(2H，t，CH2)，3.52(2H，m，CH2)，3.69(3H，s，OCH3)，3.83(3H，s，OCH3)，4.02(2H，t，CH2)，4.28(2H，m，CH2)，5.39(1H，s，C＝CH)，6.61(1H，s，ArH)，6.63(1H，s，ArH)，6.82(2H，s，2xArH).
在利用先前由上述实施例合成的化合物进行的研究中证明了本发明化合物的药理学用途。下列结果用于说明本发明化合物的一般应用。实施例A：本发明化合物抗电诱导荷兰猪离体气管收缩的功效
测试实施例1，8，9，10，11和13化合物抗电诱导荷兰猪离体气管收缩的功效。结果证明本发明化合物抑制收缩反应作用持续时间长。方法
将荷兰猪气管按照上述方法(Coleman et al.1996；PulmonaryPharmacology，9，107-117)过度灌注。将荷兰猪气管标本简单地切成环，然后通过逆着平滑肌方向切将气管打开并在1g的张力下悬在两个铂电极之间。将该组织在37℃下以3.25ml/min的速度用包含环加氧酶抑制剂、吲哚美辛(5μM)和通入95％O2和5％CO2气泡的Krebs-Henseleit溶液过度灌注。气管标本在开始电刺激前平衡40分钟，然后通过用生理性矩形波刺激器进行电刺激，释放一连串10秒钟的矩形波脉冲3Hz，0.1ms持续时间并每100秒产生20V(大约400mAmps)。
将实施例1化合物溶解在包含土温80(10％)和蒸馏水(0.01M)的DMSO中，然后，将其加到器官浴中，最终浓度为10μM。其他化合物在DMSO中制备并用Krebs-Henseleit溶液稀释，得到的最终过度灌注浓度为0.05％DMSO，并以0.3ml/min的速度过度灌注；在使用MacLab软件的Macintosh计算机上记录对电场刺激的收缩反应。结果
载体DMSO不能有效地抑制对电场刺激的收缩反应(图2)。实施例1化合物的试验结果显示于图3中；实施例9化合物的试验结果显示于图4中；实施例10化合物的试验结果显示于图5中；实施例11化合物的试验结果显示于图6中；实施例13化合物的试验结果显示于图7中；实施例8化合物的试验结果显示于图8中。
所述化合物完全抑制对电场刺激的收缩反应并且该作用维持时间超过2-4小时。实施例B：本发明化合物抗PHA刺激的人单核细胞增殖的功效
研究实施例1化合物，9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3-(N-氨基甲酰基-2-氨基乙基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮的抗PHA刺激的人单核细胞增殖作用。本发明化合物有效地抑制增殖表明它具有抗炎活性。下列结果用于说明本发明新化合物的一般应用。方法
正常健康志愿者实施放血术并采集25ml血。分离出单核细胞并按照Banner et al.的方法纯化(Banner et al.Br.J.Pharmacol.1163169-3174(1995))。在37℃下，在95％空气，5％CO2大气中，在不存在或存在实施例1化合物(0.001-100μM)的情况下，将人外周单核细胞(每孔100,000个)用植物血球凝集素(PHA，2μg/ml)刺激24h。24小时后，将[3H]-胸腺嘧啶核甙(0.1μCi)加到各孔中并将细胞再孵育24h。然后用细胞采集器(ICN Flow，Buckinghamshire)采集细胞放到玻璃纤维滤光片上并在闪烁计数器上计数。结果
试验化合物引起浓度依赖性抑制PHA刺激的人单核细胞增殖(实验号为6；图8)。这些化合物的IC50值和95％置信限显示于表1中。结果也显示于图8中。表1：实施例1化合物抗PHA刺激的人单核细胞增殖的IC50值
化合物来自 IC50  n
实施例1 0.46μM(0.239-0.897)  6
实施例C：3型和4型磷酸二酯酶(PDE)同功酶的抑制作用
已显示，实施例1化合物，9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3-(N-氨基甲酰基-2-氨基乙基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮是有效的3型和4型磷酸二酯酶(PDE)同功酶抑制剂。IC50值显示于下文中。
PDE3(nM)(人血小板) PDE4(nM)(人嗜中性白细胞)
实施例1化合物 0.43  1479
Rolipram ND  6412
Cilostamide 89  ND
Rolipram是已知的PDE4抑制剂并且Cilostamide是已知的PDE3抑制剂ND-未测定实施例D：实施例1化合物9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3-(N-氨基甲酰基-2-氨基乙基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮对LPS诱导人单核细胞释放TNF-α的功效
                      IC50(nM)实施例1化合物             7.5 n＝6CDP 840(PDE4抑制剂)       92 n＝6Siguazodan(PDE3抑制剂)    ＞100μM
实施例E：体内试验
1、用组胺诱导的支气管痉挛模型测试实施例1化合物，9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3-(N-氨基甲酰基-2-氨基乙基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮。清醒状态下的荷兰猪暴露在干粉(微粒化)化合物中。将药物与乳糖混合至最终浓度为0.25，2.5和25％。在暴露于药物中后的各时间，将动物麻醉并用不同剂量的组胺激发。记录总导气管阻力和平均动脉血压。
暴露干粉(2.5和25％)产生了对抗组胺诱导的支气管痉挛的显著保护作用(超过5.5小时)并在此期间降低了血压。
2、静脉内给予乌拉坦麻醉的荷兰猪化合物(1-100μg/kg)引起平均动脉血压剂量依赖性降低。将化合物溶解在DMSO中，然后用盐水稀释(有化合物从溶液中析出的迹象)。
3、在抗原诱导的卵清蛋白致敏的荷兰猪嗜曙红细胞增多模型中，抗原激发(challenge)前1小时口服给予化合物(10mg/kg)显著地抑制卵清蛋白致敏的荷兰猪在抗原激发(气雾剂)后嗜曙红细胞募集到肺中。在抗原激发前1.5小时暴露到干粉(25％)中有效地抑制嗜曙红细胞募集到肺中(激发后测定24小时)。用其它实验表征该模型的作用期。抗原激发前5.5小时给予化合物(25％)不能显著抑制嗜曙红细胞募集到肺中。实施例F：化合物的味道
对于通过口服给予的药用化合物来说，味道是确保病人具有顺从性非常重要的因素。出乎意料的是本发明化合物基本上无味。因此它们特别适用于口服给药，例如以干粉形式吸入给药。方法
将少量实施例1化合物，曲喹新(9，10-二甲氧基-3-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-2，3，6，7-四氢-4H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮)和脱甲基曲喹新(9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-2，3，6，7-四氢-4H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮)放在被告知实情的健康男性志愿者的舌尖并评估各化合物的味道。结果
下表3的结果显示，与曲喹新或脱甲基曲喹新相比，实施例1化合物具有明显改善的味道。
化合物(来自) 味道1
实施例1 ***
曲喹新 *
脱甲基曲喹新 *
1等级：*   非常苦
    **  苦
    *** 无味

Claims (50)

1、通式I化合物或其盐：
Figure A0080677600021
其中
  R1和R2各独立地代表C1-6烷基或C2-7酰基；
  R5代表氢原子或C1-3烷基，C2-3链烯基或C2-3链炔基；
R6代表氢原子或C1-6烷基，C2-6链烯基或C2-6链炔基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基或C2-7酰基氨基；
R7和R8各独立地代表氢或卤原子或羟基，三氟甲基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6链炔基，C2-7酰基，C1-6烷硫基，C1-6烷氧基，C3-6环烷基；并且
R9代表氢或卤原子或羟基，三氟甲基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6链炔基，C2-7酰基，C1-6烷硫基，C1-6烷氧基或C3-6环烷基；
X代表OCH2或CR3R4基，其中R3和R4各独立地代表氢或C1-3烷基；
R10和R11各独立地代表氢原子，C1-3烷基，C3-6环烷基或苯基；
Y代表氧原子或CHNO2，NCN，NH或NNO2；
n为2-4的整数。
2、通式I化合物，其中独立地或以任何适宜的组合形式存在的：
R1和R2各代表C1-6烷基，优选C1-4烷基；
  R1和R2彼此相同；
  R3和R4各代表氢原子；
R5代表氢原子；
R6代表氢原子；
R7和R8各代表C1-6烷基，优选甲基，乙基或异丙基；
R7和R8彼此相同；
R9代表卤原子或甲基或乙酰基；
Y代表氧原子或CHNO2；并且
n为2。
3、9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3-(N-氨基甲酰基-2-氨基乙基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮。
4、9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3-[N-(N’-异丙基氨基甲酰基)-2-氨基乙基]-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮。
5、9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3-[N-[1-(N’-甲基-2-硝基乙胺)]-2-氨基乙基]-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮。
6、9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3-[N-[1-(N’-异丙基-2-硝基乙胺)]-2-氨基乙基]-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮。
7、9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3-[N-[1-(N’，N’-二甲基-2-硝基乙胺)]-2-氨基乙基]-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮。
8、9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3-[N-(N’-苯基氨基甲酰基)-2-氨基乙基]-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-2-酮。
9、9，10-二甲氧基-3-[2-胍基乙基]-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮。
10、9，10-二甲氧基-3-[N-(N’-硝基)-2-胍基乙基]-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮。
11、3-[N-(N’-环己基氨基甲酰基)-2-氨基乙基]-9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮。
12、3-(N-氨基甲酰基-2-氨基乙基)-9，10-二甲氧基-2-(2-甲基苯基亚氨基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮。
13、3-(N-氨基甲酰基-2-氨基乙基)-2-(2，6-二异丙基苯基亚氨基)-9，10-二甲氧基-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮。
14、3-(N-氨基甲酰基-4-氨基丁基)-9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮。
15、3-[N-(N’-氰基-N”-甲基)-2-胍基乙基]-9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯基亚氨基)-3，4，6，7-四氢-2H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮。
16、一种制备权利要求1所定义的通式I化合物的方法，该方法包括：
(a)、将通式II化合物：
Figure A0080677600041
其中R1，R2，R5，R6，R7，R8，R9，X和n如通式I的定义，与一种或多种能够在氨基烷基部分(-(CH2)n-NH2)的伯胺处反应的化合物反应，形成通式I化合物；或
(b)、当通式中的X代表基团CR3R4，其中R3代表氢原子，R4代表氢原子或C1-3烷基并且R5代表氢原子或C1-3烷基时，将通式III化合物氢化：
其中R1，R2，R6，R7，R8，R9，R10，R11，Y和n如通式I的定义，和
(c)、可有可无地将通式I化合物转化为另一通式I化合物。
17、权利要求16的方法，其中在通式I中，当Y代表氧原子并且R10和R11各代表氢原子时，用氰酸钠衍生出通式II化合物。
18、权利要求16的方法，其中在通式I中，当Y代表氧原子，R10代表氢原子并且R11代表C1-3烷基，C3-6环烷基或苯基时，用通式R11NCO异氰酸酯衍生出通式II化合物。
19、权利要求18的方法，其中所述异氰酸酯为异氰酸异丙酯或异氰酸苯酯。
20、权利要求16的方法，其中在通式I中，当Y代表CHNO2，R10代表氢原子并且R11代表C1-3烷基或C3-6环烷基时，用通式CH3SC(＝CHNO2)NR10R11的N-C1-3烷基-或N-C3-6环烷基-1-(甲硫基)-2-硝基乙胺衍生出通式II化合物。
21、权利要求20的方法，其中所述通式II化合物是用N-甲基-1-(甲硫基)-2-硝基乙胺衍生的。
22、权利要求16的方法，其中在通式I中，当Y代表CHNO2时，通式II化合物首先与1，1-二(甲硫基)-2-硝基乙烯反应，然后所得到的化合物与其中R10和R11如通式I定义的通式R10R11NH胺反应。
23、权利要求22的方法，其中所述胺是异丙胺或二甲胺。
24、权利要求16的方法，其中在通式I中，当Y代表NH时，用其中R10和R11如通式I定义的通式CH3SC(＝NH)NR10R11化合物或其盐衍生出通式II化合物。
25、权利要求16的方法，其中在通式I中，当Y代表NCN时，用其中R10和R11如通式I定义的通式CH3SC(＝NCN)NR10R11化合物或其盐衍生出通式II化合物。2
26、权利要求16-25所要求的任一方法，其中所述通式I化合物如权利要求1-15的任一定义。
27、一种包含通式I化合物和可兽用或药用载体或稀释剂的组合物。
28、权利要求27的组合物，它进一步包含活性剂如β2-肾上腺受体拮抗剂或糖皮质激素甾族化合物。
29、权利要求27或28的组合物，其中该组合物是人用药物组合物。
30、权利要求27，28或29的组合物，适用于通过气雾剂给药。
31、权利要求27-30所要求的任一组合物，其中所述化合物如权利要求1-15的任一定义。
32、一种通式I化合物，用作药物。
33、一种通式I化合物，用作磷酸二酯酶同功酶抑制剂。
34、一种通式I化合物，用于预防或治疗要求升高细胞内cAMP浓度的疾病。
35、一种通式I化合物，用于预防或治疗哮喘。
36、一种通式I化合物，用于预防或治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。
37、权利要求32-36所要求的任一化合物，其中所述化合物如权利要求1-15的任一定义。
38、通式I化合物在生产III/IV型磷酸二酯酶同功酶抑制剂中的应用。
39、通式I化合物在生产支气管扩张药中的应用。
40、通式I化合物在生产抗哮喘药中的应用。
41、通式I化合物在生产用于预防或治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的药物中的应用。
42、权利要求38-41所要求的任一应用，其中所述化合物如权利要求1-15的任一定义。
43、一种治疗或预防预期使用磷酸二酯酶同功酶抑制剂和/或支气管扩张剂有益的哺乳动物疾病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效、无毒量通式I化合物。
44、一种治疗或预防哺乳动物哮喘的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效、无毒量通式I化合物。
45、一种治疗或预防哺乳动物慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效、无毒量通式I化合物。
46、权利要求43，44或45所要求的方法，其中所述化合物如权利要求1-15的任一定义。
47、权利要求43-46所要求的任一方法，其中所述化合物通过气雾剂给予。
48、权利要求43-47所要求的任一方法，其中所述哺乳动物是人。
49、在任一实施例中基本上如上所述的化合物。
50、在任一实施例中基本上如上所述的方法。
CNB008067767A 1999-03-31 2000-03-29 嘧啶并[6,1-a] 异喹啉-4-酮衍生物 Expired - Lifetime CN100415743C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9907454.4 1999-03-31
GBGB9907454.4A GB9907454D0 (en) 1999-03-31 1999-03-31 Compounds
GB9909802.2 1999-04-28
GBGB9909802.2A GB9909802D0 (en) 1999-04-28 1999-04-28 Compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1348453A true CN1348453A (zh) 2002-05-08
CN100415743C CN100415743C (zh) 2008-09-03

Family

ID=26315369

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB008067767A Expired - Lifetime CN100415743C (zh) 1999-03-31 2000-03-29 嘧啶并[6,1-a] 异喹啉-4-酮衍生物

Country Status (16)

Country Link
US (5) US6794391B2 (zh)
EP (1) EP1165558B1 (zh)
JP (1) JP4685243B2 (zh)
CN (1) CN100415743C (zh)
AT (1) ATE250602T1 (zh)
AU (1) AU773504B2 (zh)
BR (1) BRPI0009446B8 (zh)
CA (1) CA2368413C (zh)
DE (1) DE60005493T2 (zh)
DK (1) DK1165558T3 (zh)
ES (1) ES2208310T3 (zh)
MX (1) MXPA01009846A (zh)
NO (1) NO20014728L (zh)
NZ (1) NZ514158A (zh)
PT (1) PT1165558E (zh)
WO (1) WO2000058308A1 (zh)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103313985A (zh) * 2010-08-09 2013-09-18 维罗纳制药Plc公司 嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮化合物的结晶型
CN106794157A (zh) * 2014-09-15 2017-05-31 维罗纳制药公司 包含rpl554的液体吸入制剂
CN109641891A (zh) * 2016-07-28 2019-04-16 维罗纳制药公司 新化合物和方法
WO2020011254A1 (zh) * 2018-07-13 2020-01-16 正大天晴药业集团股份有限公司 作为pde3/pde4双重抑制剂的三并环类化合物
WO2021143841A1 (zh) * 2020-01-15 2021-07-22 正大天晴药业集团股份有限公司 三并环类pde3/pde4双重抑制剂化合物的药物组合物
WO2021143843A1 (zh) * 2020-01-15 2021-07-22 正大天晴药业集团股份有限公司 一种pde3/pde4双重抑制剂的结晶及其应用
WO2022228544A1 (zh) * 2021-04-29 2022-11-03 苏州盛迪亚生物医药有限公司 异喹啉酮类化合物及其用途
WO2023109802A1 (zh) * 2021-12-14 2023-06-22 海思科医药集团股份有限公司 三环稠杂环类pde3/4双重抑制及其用途
WO2023138676A1 (zh) * 2022-01-21 2023-07-27 四川海思科制药有限公司 三环稠杂环类pde3/4双重抑制及其用途
WO2024088402A1 (zh) * 2022-10-28 2024-05-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种异喹啉酮类化合物的晶型及其制备方法

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2368413C (en) * 1999-03-31 2008-07-29 Vernalis Limited Derivatives of pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one
CA2611907A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Mrp iv inhibitors for the treatment of respiratory diseases
EP2138495A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis Substituted pyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one derivatives
US8883857B2 (en) 2012-12-07 2014-11-11 Baylor College Of Medicine Small molecule xanthine oxidase inhibitors and methods of use
EP2968313B1 (en) 2013-03-15 2018-01-31 Verona Pharma PLC Drug combination
HUE048020T2 (hu) * 2014-05-12 2020-05-28 Verona Pharma Plc Új kezelés
GB201502260D0 (en) * 2015-02-11 2015-04-01 Verona Pharma Plc Salt of Pyrimido[6,1-A]Isoquinolin-4-one compound
GB2578093B (en) 2018-10-09 2020-11-18 Verona Pharma Plc Liquid pharmaceutical composition comprising RPL554 and HFA-134A
GB201911517D0 (en) 2019-08-12 2019-09-25 Verona Pharma Plc Pharmaceutical composition
GB202002786D0 (en) 2020-02-27 2020-04-15 Verona Pharma Plc Liquid pharmaceutical composition
GB2594480A (en) * 2020-04-28 2021-11-03 Verona Pharma Plc New treatment
WO2023076205A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of ensifentrine and process for preparation thereof
GB202202297D0 (en) 2022-02-21 2022-04-06 Verona Pharma Plc Formulation production process
WO2024033624A1 (en) 2022-08-08 2024-02-15 Verona Pharma Plc Ensifentrine (rpl-554) for the treatment of moderate chronic obstructive pulmonary disease (copd)
WO2024033627A1 (en) 2022-08-08 2024-02-15 Verona Pharma Plc Liquid pharmaceutical composition
WO2024084212A1 (en) 2022-10-20 2024-04-25 Verona Pharma Plc Treatment of idiopatic pulmonary fibrosis with ensifentrine

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ185900A (en) * 1976-12-10 1981-04-24 Hoechst Ag Pyrimido (6,1-a) isoquinolin-4-ones medicaments intermediate isoquinolines
FI64370C (fi) * 1977-05-05 1983-11-10 Hoechst Ag Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyimido-(6,1-a)isokinolin-2-imino-4-onderivat
DE2847693A1 (de) * 1978-11-03 1980-05-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-2-onen
US4254121A (en) * 1979-08-13 1981-03-03 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. 3-Oxo-5H-pyrimido[2,1-c][1,4 ]benzoxazines
US4307092A (en) * 1979-08-13 1981-12-22 Ayerst Mckenna & Harrison, Inc. 1-Oxo-5H-pyrimido[2,1-C]benzoxazine-2-carboxylic acid esters
US4254118A (en) * 1979-08-13 1981-03-03 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. 1-Oxo-5H-pyrimido[2,1-c][1,4]benzthiazine-2-carboxylic acid esters
CA1237429A (en) * 1983-05-05 1988-05-31 Frank Kienzle Pyrimidone derivatives
CZ280738B6 (cs) * 1988-02-10 1996-04-17 F. Hoffmann - La Roche And Co., Aktiengesellschaft Substituované pyrroly, jejich použití pro výrobu léčiv a léčiva na jejich bázi
DE3816995A1 (de) * 1988-05-19 1989-11-23 Hoechst Ag Verwendung von pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-4-on-derivaten und medizinische zubereitungen auf basis dieser verbindungen
US5728705A (en) * 1993-10-04 1998-03-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method of inducing vasorelaxation to treat pulmonary hypertension
DE4430128A1 (de) * 1994-08-25 1996-02-29 Hoechst Ag Kombinationspräparat mit immunsuppressiven, kardiovaskulären und cerebralen Wirkungen
US5665737B1 (en) * 1994-10-12 1999-02-16 Euro Celtique Sa Substituted benzoxazoles
JPH10287655A (ja) * 1997-04-10 1998-10-27 Kaken Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体
CA2368413C (en) * 1999-03-31 2008-07-29 Vernalis Limited Derivatives of pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103313985B (zh) * 2010-08-09 2016-03-02 维罗纳制药Plc公司 嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮化合物的结晶型
CN103313985A (zh) * 2010-08-09 2013-09-18 维罗纳制药Plc公司 嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮化合物的结晶型
CN106794157B (zh) * 2014-09-15 2021-03-09 维罗纳制药公司 包含rpl554的液体吸入制剂
CN106794157A (zh) * 2014-09-15 2017-05-31 维罗纳制药公司 包含rpl554的液体吸入制剂
CN111249260B (zh) * 2014-09-15 2023-01-10 维罗纳制药公司 包含rpl554的液体吸入制剂
CN110051627A (zh) * 2014-09-15 2019-07-26 维罗纳制药公司 包含rpl554的液体吸入制剂
CN111249260A (zh) * 2014-09-15 2020-06-09 维罗纳制药公司 包含rpl554的液体吸入制剂
CN109641891B (zh) * 2016-07-28 2021-05-04 维罗纳制药公司 新化合物和方法
CN109641891A (zh) * 2016-07-28 2019-04-16 维罗纳制药公司 新化合物和方法
WO2020011254A1 (zh) * 2018-07-13 2020-01-16 正大天晴药业集团股份有限公司 作为pde3/pde4双重抑制剂的三并环类化合物
WO2021143841A1 (zh) * 2020-01-15 2021-07-22 正大天晴药业集团股份有限公司 三并环类pde3/pde4双重抑制剂化合物的药物组合物
WO2021143843A1 (zh) * 2020-01-15 2021-07-22 正大天晴药业集团股份有限公司 一种pde3/pde4双重抑制剂的结晶及其应用
CN114929700A (zh) * 2020-01-15 2022-08-19 正大天晴药业集团股份有限公司 三并环类pde3/pde4双重抑制剂化合物的药物组合物
CN114929701A (zh) * 2020-01-15 2022-08-19 正大天晴药业集团股份有限公司 一种pde3/pde4双重抑制剂的结晶及其应用
WO2022228544A1 (zh) * 2021-04-29 2022-11-03 苏州盛迪亚生物医药有限公司 异喹啉酮类化合物及其用途
WO2023109802A1 (zh) * 2021-12-14 2023-06-22 海思科医药集团股份有限公司 三环稠杂环类pde3/4双重抑制及其用途
WO2023138676A1 (zh) * 2022-01-21 2023-07-27 四川海思科制药有限公司 三环稠杂环类pde3/4双重抑制及其用途
WO2024088402A1 (zh) * 2022-10-28 2024-05-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种异喹啉酮类化合物的晶型及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0009446B1 (pt) 2016-11-01
US20040171828A1 (en) 2004-09-02
CN100415743C (zh) 2008-09-03
CA2368413A1 (en) 2000-10-05
DE60005493T2 (de) 2004-07-01
US7378424B2 (en) 2008-05-27
AU4127400A (en) 2000-10-16
DK1165558T3 (da) 2004-02-09
ES2208310T3 (es) 2004-06-16
AU773504B2 (en) 2004-05-27
BRPI0009446B8 (pt) 2021-05-25
NO20014728D0 (no) 2001-09-28
MXPA01009846A (es) 2003-06-24
JP4685243B2 (ja) 2011-05-18
WO2000058308A1 (en) 2000-10-05
EP1165558B1 (en) 2003-09-24
US6794391B2 (en) 2004-09-21
EP1165558A1 (en) 2002-01-02
DE60005493D1 (de) 2003-10-30
NO20014728L (no) 2001-11-23
US7105663B2 (en) 2006-09-12
JP2002540207A (ja) 2002-11-26
US20040176353A1 (en) 2004-09-09
CA2368413C (en) 2008-07-29
PT1165558E (pt) 2004-02-27
BR0009446A (pt) 2002-01-15
US20030036542A1 (en) 2003-02-20
ATE250602T1 (de) 2003-10-15
US8242127B2 (en) 2012-08-14
NZ514158A (en) 2000-03-29
US20120302533A1 (en) 2012-11-29
US20080206163A1 (en) 2008-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1348453A (zh) 嘧啶并[6,1－a] 异喹啉－4－酮衍生物
CN1113881C (zh) 8－取代的1,3,8－三氮杂螺[4.5]癸烷－4－酮衍生物
CN1036456C (zh) 氨基取代的吡唑
CN1165537C (zh) 作为5-ht2c兴奋剂的吡咯并吲哚、吡啶并吲哚和氮杂�并吲哚
CN1993344A (zh) 可用作香草素拮抗剂的色酮衍生物
CN1681507A (zh) 新的螺稠合喹唑酮和它们作为磷酸二酯酶抑制剂的用途
CN1035508A (zh) 新的取代的喹啉衍生物的制备方法
CN1589264A (zh) 用于治疗恶性肿瘤的方法
CN1639162A (zh) 作为DPP－IV抑制剂的吡啶并(2,1－a)异喹啉衍生物
CN1216982A (zh) 含氮三环化合物和含有该化合物的药物
CN1284948A (zh) 治疗活性化合物中的儿茶酚的吲唑生物等排物置换
CN1270585A (zh) 取代的1,2,3,4－四氢化萘衍生物
JP5663657B2 (ja) １−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリジン−２（１ｈ）−オン誘導体、その調製方法およびその使用
CN1104422C (zh) 用作α－2肾上腺素能受体兴奋剂的胍基杂环化合物
CN1133840A (zh) 吲哚哌啶衍生物
CN1080925A (zh) 吡嗪并吲哚
CN1608050A (zh) 哌嗪衍生物
CN1711249A (zh) 可用作抗痛觉过敏剂的喹唑啉酮衍生物
CN1039996C (zh) N－取代氮杂双环庚烷衍生物及其用途
CN1726196A (zh) 基于吡嗪的微管蛋白抑制剂
CN1097727A (zh) 八氢菲衍生物
CN1202155A (zh) 抗疟的喹啉衍生物
CN1105360A (zh) 1-[2h-1-苯并吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪衍生物
CN1743316A (zh) 2－取代苯基－4,4,5,5－四甲基－1,3－二氧基咪唑啉，它们的制备及在药物制备中的应用
CN1284073A (zh) 5－(2－咪唑啉基氨基)－苯并咪唑衍生物,其制备和作为具有改进的代谢稳定性的a－肾上腺素能受体激动剂的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: VERONA PHARMA PLC

Free format text: FORMER OWNER: VERNALIS DEVELOPMENT LIMITED

Effective date: 20141229

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: VERNALIS DEVELOPMENT LIMITED

Free format text: FORMER NAME: VILNALIS LIMITED

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Burke County, England

Patentee after: VerneS Ellis Development Co.,Ltd.

Address before: Burke County, England

Patentee before: VERNALIS LTD.

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20141229

Address after: London, England

Patentee after: Verona pharmaceutical Public Co.,Ltd.

Address before: British Columbia

Patentee before: Reynolds pharmaceuticals Ltd.

Effective date of registration: 20141229

Address after: British Columbia

Patentee after: Reynolds pharmaceuticals Ltd.

Address before: Burke County, England

Patentee before: VerneS Ellis Development Co.,Ltd.

CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20080903

CX01 Expiry of patent term